MXPA98002506A - Benzoil-guanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene - Google Patents

Abstract

Las benzoil-guanidinas de la fórmula I, en la que R(1) hasta R(4) están definidas como en las reivindicaciones, son apropiadas como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardiprotectora para la profilaxia de infartos y el tratamiento de infartos, asícomo para el tratamiento de la angina de pecho. Estas inhiben también preventivamente los procesos patofisiológicos al producirse lesiones inducidas isquémicamente, especialmente al producirse arritmias cardíacas inducidas isquémicamente.

Description

Benzoil-guanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparación, su utilización como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que las contiene El invento concierne a benzoil -guanidinas de la fórmula en la que significan R(D CF3; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno • y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -C(OH) (CH3) -CH2OH, -CH(CH3) -CH2OH ó -C (OH) (CH3) 2 ; R{4) metilo, metoxi, Cl ó CF3 ; así como sus sales farmacéuticamente compatibles . Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que significan ' R(D CF3; • uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno; y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -C(OH) (CH3) -CH2OH, -CH (CH3 ) -CH2OH ó -C (OH) (CH3) 2 ; R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que significan R(D CF3; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno • y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -CH(CH3) -CH2OH; R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefiere muy especialmente el compuesto de la fórmula I, en el que significan R(l) CF3; R(2) -CH(CH3) -CH2OH; R(3) hidrógeno; R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Si uno de los sustituyentes R(2) ó R(3) contiene un centro de asimetría, éstos pueden estar configurados tanto S como R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos . El invento concierne además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que está caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II, R(1) en la que R(l) hasta R(4) tienen los significados indicados y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de manera nucleófila.

Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo con nitrógeno, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácidos carboxílicos (fórmula II, L = Cl) que se presentan como su fundamento, los cuales pueden ser preparados a su vez, de manera en sí conocida, a partir de los ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH) que se presentan como su fundamento, por ejemplo, con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácidos carboxílicos de la fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos de la fórmula II, de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácido benzoico (fórmula II, L = OH) que se presentan como su fundamento, tal como los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH3 por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II por tratamiento con carbonil-diimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem . edición internacional en inglés 1 , 351 -367 (1962) ] , los anhídridos mixtos II con C1C00C2H5 o cloruro de toluenosulfonilo en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte, así como también l'as activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexil-carbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de O- [ (ciano (etoxicarbonil) metilen) amino) -1,1,3, 3-tetrametil -uronio ("TOTU") [ " Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, compiladores E. Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991] . Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula II se han descritos, con indicación de la bibliografía de fuente, en la cita bibliográfica de ". arc , Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se efectúa de manera en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico prótico o aprótico polar pero inerte. En tal caso, en el caso de la reacción de los esteres metílicos de ácido benzoico (II, L = OMe) con guanidina se han acreditado metanol, isopropanol o THF a temperaturas desde 20 'C hasta la de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajaba ventajosamente en el seno de disolventes apróticos inertes, tales como THF, dimetoxietano o dioxano. Sin embargo, también se puede utilizar agua como disolvente en la reacción del compuesto II con guanidina mediando uso de una base, tal como por ejemplo NaOH. Cuando L significa Cl, se trabaja ventajosamente con adición de un captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina en exceso, para fijar el hidrácido halogenado. Una parte de los derivados de ácido benzoico de la fórmula II, que se presentan como fundamento, es conocida y se describe en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula II se pueden preparar según métodos conocidos de la bibliografía. Los ácidos benzoicos obtenidos se hacen reaccionar según una de las variantes del procedimiento anteriormente descritas para dar los compuestos I conformes al invento . La introducción de los sustituyentes en las posiciones 2, 3, 4 y 5 se consigue mediante métodos conocidos de la bibliografía del acoplamiento cruzado mediado por paladio de halogenuros de arilo o trifluorometilsulfonatos de arilo por ejemplo con organoestannanos, ácidos organoborónicos u organoboranos o compuestos orgánicos de cobre o zinc. Las benzoil-guanidinas I son por lo general bases débiles y pueden fijar a un ácido mediando formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en cuestión sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsul-fonatos y p-toluenosulfonatos . Los compuestos I son acil-guanidinas sustituidas. Compuestos similares a los compuestos de la fórmula I conformes al invento son conocidos del documento de publicación de solicitud de patente europea EP-A 640.588 (HOE 93/ F 254), bajo cuya fórmula general caen los compuestos conformes al invento. Éstos se caracterizan, no obstante, frente a los conocidos compuestos, por una actividad desusada y sorprendentemente mucho más alta en la inhibición del intercambio entre Na1 y H', vinculada con una sobresaliente solubilidad en agua. Estos compuestos, al igual que los compuestos conocidos, no tienen propiedades salidiuréticas indeseadas y desventajosas, pero sí propiedades antiarrítmicas muy buenas, como las que son importantes por ejemplo para el tratamiento de enfermedades, que aparecen en el caso de fenómenos de deficiencia de oxígeno. A causa de sus propiedades farmacoló-gicas como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotectora, los compuestos son sobresalientemente apropiados para la profilaxia de infartos y el tratamiento de infartos, así como para el tratamiento de la angina de pecho, pudiendo éstos inhibir o disminuir grandemente, también de manera preventiva, los procesos patofisiológicos que se presentan al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente al provocarse arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores contra situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compues-tos conformes al invento de la fórmula I, como consecuencia de la inhibición del mecanismo celular de intercambio entre Na+ y H+, se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas provocadas por isquemias o de enfermedades inducidas primaria o secundariamente de esta manera. Esto implica a su utilización como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej . en el caso de trasplantes de órganos, pudiéndose utilizar los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes de y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el caso de su tratamiento con líquidos de baños fisiológicos o en el de su almacenamiento en tales líquidos, así como también al realizar la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son igualmente medicamentos valiosos que actúan de manera protectora en la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas , por ejemplo en el corazón, así como también en vasos perif ricos . Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son apropiados también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo apropiados p. ej . para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además, los compuestos conformes al invento de la fórmula I son apropiados igualmente para tratamientos de formas del choque, tal como por ejemplo de los choques alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además de esto, los compuestos conformes al invento de la fórmula I se distinguen por un intenso efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo sobre la proliferación celular de fibroblastos y la proliferación de las células de músculos vasculares lisos. Por tanto, los compuestos de la fórmula I entran en cuestión como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye un causa primaria o secundaria, y por ello pueden ser utilizados como agentes antiate-roscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de hiperplasia de próstata o en el de hipertrofia de próstata. Los compuestos conformes al invento son inhibidores ef icaces del antiportador celular de sodio y protones ( intercambiador de Na+ /H1' = NHE) , que está aumentado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial , aterosclerosis , diabetes , etc . ) también en las células que son fácilmente accesibles a mediciones , tal como por ej emplo en eritrocitos , tro bocitos o leucocitos . Los compuestos conformes al invento son apropiados por tanto como herramientas científicas sobresalientes y sencillas, por ejemplo en su utilización como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, de enfermedades proliferativas , etc. Además de esto, los compuestos de la fórmula I son apropiados para la terapia preventiva a fin de impedir la génesis de la hipertensión, por ejemplo de la hipertonía esencial . Además, se encontró que los compuestos de la fórmula I demuestran una influencia ventajosa sobre las lipoproteínas del suero. Está reconocido generalmente que para la formación de alteraciones vasculares arterioescleróticas, especialmente de la enfermedad cardíaca coronaria, unos valores demasiado altos de grasas en sangre, las denominadas hiperlipoproteine-mias, constituyen un factor de riesgo esencial. Para la profilaxia y la regresión de alteraciones ateroscleróticas, a la disminución de las lipoproteínas aumentadas en suero le corresponde una importancia extraordinaria. Junto a la reducción del colesterol total en suero, a la disminución de la porción de fracciones lipídicas aterógenas específicas de este colesterol total, especialmente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), le corresponde una importancia especial, puesto que estas fracciones lipídicas constituyen un factor de riesgo aterógeno . En contraposición con ello, a las lipoproteínas de alta densidad se les atribuye una función protectora contra la enfermedad cardíaca coronaria. Correspondientemente, los agentes hipolipidémicos han de estar en situación disminuir no sólo el colesterol total, sino especialmente las fraccio es VLDL y LDL del colesterol en suero. Se encontró por fin que los compuestos de la fórmula I demuestran unas valiosas propiedades terapéuticamente aprovechables, en lo que se refiere a la influencia sobre el nivel de lípidos en el suero. Así, éstos disminuyen de manera significativa la concentración aumentada en el suero de LDL y VLDL, tal como se puede observar por ejemplo por una ingestión dietética aumentada de una comida rica en coleste-rol y lípidos o en el caso de alteraciones patológicas del metabolismo, por ejemplo en hiperlipidemias condicionadas genéticamente. Éstos pueden ser utilizados por consiguiente para la profilaxia y la regresión de alteraciones ateroscle-róticas, eliminando ellos un factor de riesgo causal. Entre ellas se cuentan no sólo las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias, tal como se presentan p. ej . en el caso de la diabetes. Además de esto, los compuestos de la fórmula I conducen a una reducción clara de los infartos inducidos por anomalías del metabolismo y especialmente a una disminución significativa del tamaño inducido de los infartos y de su grado de gravedad. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I conducen a una protección eficaz contra lesiones endoteliales inducidas por anomalías del metabolismo. Con esta protección de los vasos frente al síndrome de la disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I son medicamentos valiosos para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, de la cardiomiopatla dilatada y de enfermedades trombóticas . Los citados compuestos encuentran utilización por tanto ventajosamente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de hipercolesterolemias ; para la prepara-ción de un medicamento destinado a la prevención de la aterogénesis; para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades que son provocadas por un nivel aumentado de colesterol, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades que son provocadas por una disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la hipertonía inducida por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de lesiones isquémicas y lesiones por reperfusión postisquémicas inducidas por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la preven-ción y al tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomio-patías inducidas por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos miocárdicos inducidos por hipercoleste-rolemia y disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las citadas enfermedades en combinaciones con sustancias hipotensoras , preferiblemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y de antagonistas del receptor de angio-tensina, una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con una sustancia activa que reduce el nivel de grasas en sangre, preferiblemente con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa (p. ej . lovastatina o pravastatina) , produciendo este último un efecto hipolipidémico y aumentando con ello las propieda-des hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, se manifiesta como combinación favorable con efecto reforzado y empleo reducido de la sustancia activa. Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio de sodio y protones de la fórmula I como nuevos medicamentos para disminuir un niveles acrecentado de grasa en sangre, así como la combinación de inhibidores del intercambio de sodio y protones con medicamentos que actúan de manera hipotensora y/o hipolipidémica. Los medicamentos, que contienen un compuesto I, pueden ser aplicados en este caso por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, siendo dependiente la aplicación preferida del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad. Los compuestos I pueden pasar a aplicarse en este caso a solas o en común con sustancias coadyuvantes galéni-cas, y ciertamente tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Establecer qué sustancias coadyuvantes son apropiadas para la formulación medicamentosa deseada es conocido para el experto en la materia. Junto a disolventes, gelificantes, bases de supositorios, sustancias coadyuvantes de formación de tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de aplicación por vía oral, se mezclan los compuestos activos con las sustancias aditivas apropiadas para ello, tales como sustancias de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan a las formas de presentación apropiadas mediante los métodos usuales, .tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, se puede efectuar la preparación a la forma tanto de un granulado seco como también de un granulado húmedo. Como sustancias de vehículo oleosas o como disolventes entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes , emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes. Como disolventes entran en cuestión p. ej . : agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, junto a ellos también soluciones de azúcares tales como soluciones de i glucosa o manita, o ;también una mezcla a base de los diferentes disolventes citados. Como formulaciones farmacéuticas para la administración en forma de aerosoles o rociadas son apropiadas p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes . La formulación puede contener, en caso necesario, también otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas impulsor. Tal preparado contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0 , 1 a 10, especialmente de alrededor de 0,3 a 3 % en peso. La dosificación de la sustancia activa a administrar de la fórmula I y la frecuencia de su administración dependen de la intensidad del efecto y de la duración del efecto de los compuestos utilizados,- además, dependen también del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la sensibilidad individual del mamífero que se ha de tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en el caso de un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg, es de por lo menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,01 mg/kg, hasta como máximo 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal . En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de padecerse un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también dosificaciones todavía más altas y sobre todo más frecuentes, por ejemplo, de hasta 4 dosis individuales por día. Especialmente, en el caso de una aplicación por vía intravenosa, por ejemplo en un paciente de infarto en la fase de cuidados intensivos, pueden hacerse necesarios hasta 200 mg por día. Lista de las abreviaturas: MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAc) El impacto de electrones ES ionización por proyección eléctrica p.f. punto de fusión THF tetrahidrofurano eq equivalente MS espectro de masas Parte experimental Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidinas (I) Variante A: a partir de ácidos benzoicos (II, L = OH) Se disuelve o suspende 1,0 eq del derivado de ácido benzoico de la fórmula II en THF anhidro (5 mi / mmol) y se mezcla luego con 1,1 eq de carbonil -diimidazol . Después de haber agitado durante 2 horas a TA, se incorporan 5,0 eq de guanidina en la solución de reacción. Después de haber agitado durante una noche, se separa por destilación el THF bajo presión reducida (evaporador rotatorio), se mezcla con agua, se ajusta con HCl 2 N a un pH de 6 a 7 y se separa por filtración la correspondiente benzoil -guanidina (fórmula I) . Las benzoil-guanidinas así obtenidas se pueden transformar en las correspondientes sales mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo u otros ácidos farmacológicamente compatibles .

Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidinas (I) Variante B: a partir de esteres alquílicos de ácido benzoico (II, L = O-alquilo) 1,0 eq del éster alquílico de ácido benzoico de la fórmula II, así como 5,0 eq de guanidina (base libre) se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF y se calientan a ebullición hasta que se haya completado la reacción (control por cromatografía en capa fina) (período de tiempo típico de reacción 2 a 5 h) . Se separa por destilación el disolvente bajo presión reducida (evaporador rotatorio), se recoge en AE y se lava 3 veces con una solución de NaHCO-,. Se i seca sobre Na2S04, se separa el disolvente por destilación en vacío y se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente apropiado, por ejemplo, AE/MeOH 5:1. (Acerca de la formación de sales, compárese la variante A) Ejemplo: Hidrocloruro de 4- (1' -hidroxi-2' -propíl) -2-metil-5 -trifluorometil-benzoil -guanidina cristales incoloros, descomposición a partir de 100 °C, MS (ES) : M+ + H = 304 Vía de síntesis : ¡ a) Éster metílico de ácido 4-hidroxi-2-cloro-5-yodo-benzoico a partir de éster metílico de ácido 4-hidroxi-2-cloro-benzoico mediante la yodación de Olah con 1 eq de N-yodo-succinimida en 5 eq de ácido trifluorometanosulfónico a TA durante 24 h, cristales incoloros, p.f. 188 - 189°C, MS(EI) : M+ = 312. b) Éster metílico de ácido 4-benciloxi-2-cloro-5-yodo-benzoico a partir de 1 a) por reacción con 1 eq de bromuro de bencilo en presencia de 1,5 eq de carbonato de potasio en DMF absoluta a TA. El tratamiento acuoso seguido por recristalización en i -propanol proporciona cristales incoloros, p.f. 107 - 108'C, MS(ES) : M+ + H = 403. c) Éster metílico de ácido 4-benciloxi-2-cloro-5- rifluorometil-benzoico a partir de 1 b) por reacción con 1 eq de trifluoroacetato de potasio y 1,1 eq de yoduro de cobre (I) en DMF a reflujo. El tratamiento por cromatografía en columna proporciona un material sólido incoloro, p.f. 127 - 128°C MS(ES) : M+ + H = 345 d) Éster metílico de ácido 4-benciloxi-2-metil-5-trifluorometil-benzoico a partir de 1 c) por acoplamiento cruzado con 5 eq de cloruro de metil-zinc en THF / DMF a reflujo en presencia de 0,1 eq de acetato de paladio (II) catalítico, 0,2 eq de trifenilfosfina y 0,11 eq de yoduro de cobre (I), tratamiento acuoso, extracción con acetato de etilo y subsiguiente cromatografía en columna en gel de sílice, se proporciona un material sólido incoloro, p.f. 105"C, MS(ES): M+ + H = 325. e) Éster metílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-5 -trifluorome il -benzoico a partir de 1 d) por hidrogenolisis en presencia de paladio/ carbón (al 10 %) en metanol a TA. La adición de ciciohexano produce una cristalización de un material sólido incoloro, p.f. 162 - 163°C MS(ES): M+ + H = 235. f) Éster metílico de ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-2-me il-5- rifluorometil-benzoico a partir de 1 e) por reacción con 1,1 eq de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico en presencia de 1,1 eq de trietil -amina en cloruro de metileno absoluto a O'C. La cromatografía proporciona un material sólido amorfo. g) Éster metílico de ácido 4-isopropenil-2-metil-5-trifluorome il-benzoico i a partir de 1 f) por acoplamiento cruzado con 5 equivalentes de cloruro de isopropenil-zinc en THF / DMF a reflujo en presencia de 0,1 eq de acetato de paladio (II) catalítico, 0,2 eq de trifenilfosfina y 0,11 eq de yoduro de cobre (I), tratamiento acuoso, extracción con acetato de etilo y subsiguiente cromatografía en columna en gel de sílice se proporciona un aceite incoloro MS(ES): M+ + H = 259. h) Ester metílico de ácido 4- (1' -hidroxi-2' -propil) -2-metil-5- rifluorometil-benzoico a partir de 1 g) por hidroboración con 1,05 eq de un complejo de borano y tetrahidrofurano y subsiguiente realización en condiciones oxidantes de la reacción (peróxido de hidrógeno alcalino) . Después de tratamiento acuoso y purificación por cromatografía en columna, resulta un aceite incoloro, MS(ES): M+ + H = 277. i) Hidrocloruro de 4- (1' -hidroxi-2' -propil) -2-metil-5 -trifluorome il-benzoil-guanidina a partir de 1 h) según la prescripción general, variante B.

Datos f rmacológicos: Inhibición del in ercambiador entre Na+ y H+ de eritrocitos de conejo Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta normalizada con 2 % de colesterol durante seis semanas, a fin de activar el intercambio entre Na+ y H+ y de este modo poder determinar por fotometría de llamas el aflujo de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio entre Na+ y H+. La sangre se extrajo de las arterias de una oreja y se hizo incoagulable mediante 25 Ul de potasio-heparina. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematócrito mediante centrifugación. Partes alícuotas, en cada caso de 100 µl, sirvieron para la medición del contenido de partida en Na+ de los eritrocitos. Para determinar el aflujo de sodio sensible a amilorida, se incubaron 100 µl de cada muestra de sangre en cada caso en 5 mi de un medio hiperosmolar de sal y sacarosa (mmol/l: 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de sacarosa, 0,1 de ouabaína, 20 de tris-hidroximetil-aminometano) a un pH de 7,4 y a 37 "C. Los eritrocitos se lavaron seguidamente con una solución de MgCl2 y ouabaína enfriada por hielo (mmol/1: 112 de MgCl2, 0,1 de ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 mi de agua destilada. El contenido intracelular de sodio se determinó por fotometría de llamas . El aflujo neto de Na+ se calculó a partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación. El aflujo de sodio inhibible por amilorida se estableció a partir de la diferencia entre los contenidos en sodio de los eritrocitos después de incubación con y sin amilorida 3 x 10"4 mol/1. De esta manera se procedió también en el caso de los compuestos conformes al invento.

Resultados : Inhibición del intercambiador entre Na+ y H+ : Ejemplo CIr,n (mol /l) 1 0,0012 x 10~h

Claims (17)

1. Reivindicaciones 1.- Benzoil-guanidinas de la fórmula I
2. Rd)
3. R(4) en la que significan R(D CF3; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno; y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -C(OH) (CH3) -CH20H, -CH(CH3) -CH20H ó -C (OH) (CH3) 2 ; R(4) metilo, metoxi, Cl ó CF3 ; así como sus sales farmacéuticamente compatibles . 2.- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que significan R(D CF3; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno ; y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -C(OH) (CH3) -CH2OH, -CH(CH3) -CH20H ó -C (OH) (CH3 ) 2 ; R(4) metilo; 3. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en la que significan R(l) CF3; 7 . i uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrógeno ; ] y el respectivamente otro sustituyente R(2) ó R(3) -CH(CH3) -CH20H; R(4) metilo;
4. 4.- Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 , en la que significan R(D CF3; R(2) -CH(CH3) -CH2OH;- R(3) hidrógeno; R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles .
5. 5. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar 'con guanidina un compuesto de la fórmula II en la que R(l) hasta R(4) tienen los significados indicados y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de manera nucleófila.
6. 6.- Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de enfermedades provocadas por estados isquémicos .
7. 7.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaixia del infarto cardíaco.
8. 8.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de la angina de pecho.
9. 9. - Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de estados isquémicos del corazón .
10. 10.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía.
11. 11.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades .
12. 12. - Utilización de un compuesto I según la reivindícación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de choque.
13. 13. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
14. 14.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la conservación y el almacenamiento de trasplantes para medidas quirúrgicas .
15. 15.- Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por consiguiente su utilización para la preparación de un agente antiaterosclerótico, de un agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, e hiperplasia de la próstata.
16. 16.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxia de trastornos del metabolismo de las grasas .
17. 17.- Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4.