MXPA97001619A

MXPA97001619A - Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene

Info

Publication number: MXPA97001619A
Application number: MXPA/A/1997/001619A
Authority: MX
Inventors: Weichert Andreas; Kleemann Heinzwerner; Schwark Janrobert; Albus Udo; Brendel Joachim; Jochen Lang Hans; Scholz Wolfgang
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-04-01

Abstract

La presente invención se refiere a las benzoilguanidinas sustituidas en posición orto de la fórmula I:en la que R(1) hasta R(4) tienen los significados indicados en las reivindicaciones, son apropiados como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotectora para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto asícomo para el tratamiento de la angina de pecho. Inhiben también a título preventivo los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente.

Description

Benzoiig?anidinas sustituidas en posición orto, procedimiento para su preparación, su utilización como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que las contiene El invento se refiere a benzoilguanidinas de la fórmula en la que significan: R(l) H, F, Cl, Er, 1, CN, N02, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X oxigene, 3, R(5?, a cero o 1 ,- b cero, 1 ó ?. ; ' c cero, i, 2 ó i ¡ R(5) H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó -CdH2dR(6J; d cero, 1, 2, 3 ó 4 ; R(6) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o X ri .11 .O, estando los radicales aromáticos, fenilo, bifenililo o naftilo, sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y N (7)R(8), R(7) y R(8) , independíen amenté, H o alquilo así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, ó X oxígeno ,• a cero o 1 ; c cero , 1 , 2 ó 3 ; o R(l) -SR(10) Ó -OR(IO) ; R(10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero o 1 ,-o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, este último radical unido a través de un átomo de C ó N del anillo, que están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -SR<13), -OR(13), -NHR(13), -NR (13 ) R (14) , -C==CR(18) ó -C[R(19)]=CHR(18) , (R13) y R(14), iguales o diferentes, -(CH2)g-(CHOH)h- (CH^-ÍCHOH) j-R(17) ó -(CH2)g-0- (CH2-CH20)h-R(24) ; (R17) hidrógeno o metilo, g, h e i, iguales o diferentes, cero, 1 ó 2; j 1 Ó 2 ; R(18) feniio, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R{18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de carbono, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; O R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19) hidrógeno o metilo; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo; y el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) alquilo con 1 ó 2 átomos de C, metoxi, F, Cl, Br, CN ó -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n cero o 1; o cero o l; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó -Xa- (CF2)C-CF3; X oxígeno; a cero o 1; c cero o l; o R(l) -SR(10) ó -OR(10) ; R(10) cicloalquilo con 4, 5 ó 6 átomos de C, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) quinolilo, isoquinolilo, piridilo, que están unidos a través de un átomo de C ó N del anillo; y que están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) -CsCR(18) ; R(18) fenilo o cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C; uno de ambos sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo,-y él respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) metilo, metoxi, F, Cl ó CF3; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó CF3 ; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo, y el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) metilo, metoxi, F, Cl ó CF3 ¡ así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, que se seleccionan del grupo que consta de hidrocloruro de 2, 6-dicloro-benzoilguanidina, hidrocloruro de 3 -cloro-2, 6-dimetoxi-benzoilguanidina, hidrocloruro de 4-hidrsxi-2, 3, 5, 6-tetrafluoro-benzoilguanidina, hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 5-bis-trifluorometil-benzoilguanidina e hidrocloruro de 4-hidroxi-2-metil-5-trifluorometil-benzoilguanidina. Por heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C se entienden radicales, que se derivan de fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los cuales por lo menos dos grupos CH contiguos están reemplazados por S, H u O (mediando formación de un anillo aromático de cinco eslabones) . Además, también uno o ambos átomos del sitio de condensación de radicales bicícli-eos (tal como en indolizinilo) puede (n) ser átomos de N. Como heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C se consideran especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo; especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo. Si uno de los sustituyentes R(l) hasta R(4) contiene uno o varios centros de asimetría, éstos pueden estar configurados tanto S como también R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos. Los radicales alquilo señalados pueden ser de cadena lineal o ramificados .

El invento concierne además a un procedimiento para la preparación del compuesto I, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II, en la que R(l) hasta R(4) posen los significados indicados y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de modo nucleófilo. Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en la que significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltío, metiltío, 2-piridiltio, o un heterociclo nitrogenado, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácidos carboxílicos (fórmula II, L = Cl ) que constituyen su fundamento, los cuales a su vez se pueden preparar, de nuevo de manera en sí conocida, a partir de los ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH) que constituyen su fundamento, por ejemplo con cloruro de tionilo. Junto con los cloruros de ácidos carboxílicos de la fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos de la fórmula II de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados- de ácido benzoico (fórmula II, L = OH) que constituyen su fundamento, tales como los esteres metílicos de la fórmula II en la que L = OCH3 por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II por tratamiento con carbonil-diimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem . edición internacional en inglés 1 , 351 -367 (1962) ] , los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2H5 o cloruro de toluenosulfonilo (tosilo) en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte, así como también las activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexil-carbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil)metilen) amino] -1,1,3, 3-tetrametiluronio ("TOTÜ") [Weiss y Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974) ] . Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula II se señalan, con indicación de la bibliografía de fuente, en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se efectúa de manera en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico, prótico o aprótico polar pero inerte. En tal caso, para la reacción de los esteres metílicos de ácidos benzoicos (II, L = OMe) con guanidina se han acreditado metanol, isopropanol o THF a una temperatura desde 20°C hasta la de ebullición de este disolvente. En la mayor parte de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sal, se trabajaba ventajosamente en el seno de disolventes inertes apróticos tales como THF, dimetoxietano o dioxano. No obstante, también se puede utilizar agua, mediando uso de una base tal como por ejemplo NaOH como disolvente en el caso de la reacción de un compuesto II con guanidina. Cuando L significa = Cl, se trabaja ventajosamente mediando adición de un captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina en exceso para la fijación del hidrácido halogenado. Una parte de los derivados de ácido benzoico de la fórmula II que constituyen su fundamento, es conocida y se describe en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula II se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía. Los ácidos benzoicos obtenidos se hacen reaccionar según una de las variantes del procedimiento antes descritas para formar compuestos I conformes al invento. La introducción de algunos sustituyentes en posiciones 2 , 3 , 4 y 5 se consigue mediante métodos conocidos de la bibliografía del acoplamiento cruzado mediado por paladio de halogenuros o trifluorosulfonatos (triflatos) de arilo, por ejemplo, con organoestannanos, ácidos organoborónicos u organoboranos o compuestos orgánicos de cobre o de zinc. Las benzoilguanidinas I son en general bases débiles y pueden fijar un ácido mediando formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en cuestión las sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos y p-toluenosulfonatos . Los compuestos I son acilguanidinas sustituidas. Compuestos similares a los compuestos I son conocidos del documento de publicación de solicitud de patente europea 612.723 A 1 (HOE 93/F 054). Éstos contienen ya grupos hidroxilo como sustituyentes en el núcleo de fenilo, pero no contienen ningún sustituyente en posición orto. Frente a los compuestos conocidos, los compuestos conformes al invento se distinguen por una actividad extraor-dinariamente alta en la inhibición del intercambio entre Na+ y H+, así como por una solubilidad mejorada en agua. Estos compuestos, al igual que los compuestos conocidos, no tienen propiedades salidiuréticas indeseadas y desventajosas de ningún tipo, pero sí muy buenas propiedades anti-arrítmicas, tal como son importantes para el tratamiento de enfermedades, que aparecen en el caso de fenómenos de defecto de oxígeno. Los compuestos, a causa de sus propiedades farmacológicas, son apropiados sobresalientemente como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotec-tora para la profilaxis de infartos y el tratamiento de infartos así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o disminuyendo ellos fuertemente, también a título preventivo, los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente al provocar-se arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores contra situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la fórmula I conformes al invento, como consecuencia de la inhibición del mecanismo celular de intercambio entre Na+ y H+, son apropiados como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas provocadas por una isquemia o enfermedades inducidas primaria o secundariamente por estas lesiones. Esto concierne a su utilización como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej . en el caso de trasplantes de órganos, pudiéndose utilizar los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos por ejemplo en el caso del tratamiento con líquidos de baños fisiológicos o en el de su almacenamiento en tales líquidos, así como también al efectuar la transferencia al organismo del receptor. Los compuestos son asimismo valiosos medicamentos con efecto protector en la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como también en vasos periféricos . Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son apropiados también para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central p (CNS) , siendo apropiados p. ej . para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes al invento son asimismo apropiados para tratamientos de formas del choque, tal como por ejemplo del choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y bacteriano. Además de ello, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento se distinguen por un intenso efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo de la proliferación celular de fibroblastos y la proliferación de las células de músculos vasculares lisos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa original primaria o secundaria, y por lo tanto se pueden utilizar como agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades - u .-fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de la hiperplasia de próstata o de la hipertrofia de próstata. Los compuestos conformes al invento son valiosos y eficaces inhibidores del antiportador celular de sodio y protones (intercambiador de Na+/H+) , que está aumentado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también en las células que son fácilmente accesibles a mediciones, tal como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Por lo tanto, los compuestos conformes al invento se adecúan como sobresalientes y sencillas herramientas científicas, por ejemplo en su utilización como agentes de diagnóstico, para la determinación y diferen-ciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, de enfermedades proliferativas, etc. Además de ello, los compuestos de la fórmula I son apropiados para la terapia preventiva a fin de impedir la síntesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la hipertonía esencial. Los medicamentos, que contienen un compuesto I, se pueden aplicar en tal caso por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, siendo la aplicación preferida dependiente del cuadro de presentación respectivo de la enfermedad. Los compuestos I pueden pasar a utilizarse en tales casos a solas o en común con materiales coadyuvantes galénicos, y concretamente tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Determinar cuáles sustancias coadyuvantes son apropiadas para la formulación medicamentosa deseada, resulta habitual para un experto en la materia en virtud de sus conocimientos de la especialidad. Junto con disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para la formación de tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, eolubilizantes o colorantes. Para una forma de administración por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los materiales aditivos apropiados para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante los métodos usuales a las formas de presentación y administración apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes pueden utilizarse p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal caso, la preparación puede efectuarse tanto a la forma de un granulado seco como también a la de un granulado húmedo. Como materiales de vehículo oleosos o como disolventes entran en cuestión por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución (solubilizantes) , emulsionantes o otras sustancias coadyuvantes se llevan a la forma de solución suspensión o emulsión. Como disolventes entran en cuestión p. ej . : agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, y junto a ello también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diferentes disolventes mencionados. Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadas, se adecúan p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes. La formulación, en caso necesario, puede contener también todavía otros materiales coadyuvantes farmacéuticos, tales como agentes tensioactivos, emulsionan-tes y estabilizadores así como un gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 10, en especial de aproximadamente 0,3 hasta 3 % en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I que se ha de administrar y la frecuencia de la administración dependen de la intensidad del efecto, así como de la duración de este efecto, de los compuestos utilizados, además, también dependen del tipo y de la intensidad y de la enfermedad que ha de ser tratada así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del mamífero que ha de ser tratado . En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg asciende por lo menos a 0,001 mg/kg, preferiblemente a 0,01 mg/kg, hasta como máximo 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal . En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de haberse sufrido un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también dosificaciones todavía mayores y sobre todo más frecuentes, p. ej . hasta 4 dosis individuales por día. En el caso de administración por vía intravenosa (i.v.) por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la etapa de cuidados intensivos, se pueden necesitar hasta 200 mg por día.

Lista de las abreviaturas: MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAc) p.f. punto de fusión THF tetrahidrofurano eq. equivalente.

Parte experimental Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidinas (I) Variante A: a partir de ácidos benzoicos (II, L = OH) Se disuelve o suspende 1,0 eq. del derivado de ácido benzoico de la fórmula II en THF anhidro (5 mi/mmol) y luego se mezcla con 1,1 eq. de carbonil-diimidazol . Después de agitar durante 2 horas a TA se incorporan en la solución de reacción 5,0 eq. de guanidina. Después de la agitación durante una noche, se separa por destilación el THF bajo presión reducida (en un evaporador rotatorio) , se mezcla con agua, se ajusta a pH 6 hasta 7 con HCl 2 N, y se separa por filtración la correspondiente benzoilguanidina (fórmula I) . Las benzoilguanidinas así obtenidas se pueden transformar en las correspondientes sales, por tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo, o con otros ácidos farmacológicamente compatibles .

Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidinas (I) Variante B; a partir de esteres alquilicos de ácidos benzoicos (II, L = O-alquilo) Se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF 1,0 eq. del éster alquílico de ácido benzoico de la fórmula II así como 5,0 eq de guanidina (en forma de base libre) y se calientan a ebullición hasta la conversión completa (control en capa fina) (tiempo típico de reacción de 2 a 5 h) . El disolvente es separado por destilación bajo presión reducida (en un evaporador rotatorio) , recogido en AE y lavado 3 veces con una solución de NaHC03. Se seca sobre Na2S04, el disolvente se separa por destilación en vacío y se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente apropiado, p. ej . AE/MeOH 5:1. (Acerca de la formación de sales, compárese la variante A) Ejemplo 1: Hidroc.loruro de 2-cloro-4-hidroxi- benzoilguanidina Cristales incoloros, p.f. 247°C a partir de ácido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico según la variante A.

Ejemplo 2: Hídrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-yodo- benzoilguanidina Cristales incoloros, p.f. 246-247°C.

Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico a partir de ácido 2 -cloro-4-hidroxi-benzoico por esterificación con metanol (en exceso) en presencia de 10 equivalentes de cloruro de acetilo, en el transcurso de 24 h a TA. Después de un tratamiento acuoso se efectúa la cristalización en una mezcla de éter y ciclohexano, cristales incoloros, p. f. 128-130°C. b) Éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-5-yodo-benzoico a partir de a) por reacción con una mezcla de 1,1 equivalentes de N- cloro- succinimida y 2,1 equivalentes de yoduro de potasio en presencia de 10 equivalentes de acetato de sodio, en ácido acético glacial semiconcentrado, a TA en el transcurso de 1,5 h. El tratamiento acuoso y la cromatografía en columna con una mezcla 9:1 de ciclohexano y acetato de etilo proporcionan el deseado producto como un material sólido incoloro, p. f. 191-192°C, pero también éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-3, 5-diyodo-benzoico, material sólido incoloro, p.f. 131-132°C. c) Hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-yodo-benzoilguanidi-na a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-5-yodo-benzoico (compárese 2b) según la variante B.

Ejemplo 3: Hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-3, 5-diyodo- benzoilguanidina Material sólido incoloro, p.f. 205-210°C (con descomposición), a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-3 , 5-diyodo-benzoico (compárese 2b) según el procedimiento B.

Ejemplo 4: Hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi- 5-trifluorometil-benzoilguanidina, material sólido incoloro, amorfo (M+H)+: 282 Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 2-cloro-4-benciloxi-5-yodo-benzoico a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-4-hidroxi-5-yodo-benzoico por reacción con 1,1 equivalentes de bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio, en DMF a 80°C, en el transcurso de 3 h. Después de tratamiento en condiciones acuosas se recristaliza en isopropanol, cristales incoloros, p.f.: 102-108°C. b) Éster metílico de ( ácido 2-cloro-4-benciloxi-5-trifluorometil-benzoico a partir de 4a) por calentamiento a 160°C con 2 equivalentes de trifluoroacetato de potasio en N-metilpirrolid-2-ona en presencia de yoduro de cobre (I) en el transcurso de 5 h. El tratamiento en condiciones acuosas y la cromatografía en columna con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 9:1 proporcionan cristales incoloros, p.f. 126-127°C. c) 2 -Cloro-4-benciloxi-5-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 4b) según el procedimiento B sin ninguna formación de sales, cristales incoloros, p. f. 180°C. d) Hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 4c) por hidrogenación mediante paladio sobre carbón y posterior formación del hidrocloruro, material sólido incoloro, amorfo (M+H)+:282 Ejemplo 5: Hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 5-bis- trifluorometil-benzoilguanidina: Cristales incoloros, p.f. 2ll°C.

Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 4-benciloxi-2, 5-bis-trifluorometil-benzoico a partir de 4b) mediante trifluorome-tilación análoga, pero a temperatura elevada (180°C) y en el transcurso de un período de tiempo de reacción de 5 h, cristales incoloros, p. f. 116°C. b) Hidrocloruro de 4-benciloxi-2 , 5-bis-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 5a) según la prescripción general, cristales incoloros, p.f. 221°C. c) Hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 5-bis-trifluorometil-benzoil-guanidina a partir de 5b) por hidrogenación en presencia de paladio al 10 % sobre carbón en metanol a TA.

Ejemplo 6: Hidrocloruro de 4-hidroxi-2-me il- 5-trifluorometil-benzoilguanidina: Material sólido amorfo.

Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 2-metil-4-benciloxi-5-trifluorometil -benzoico a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-4-benciloxi-5-trifluorometil-benzoico (4b) mediante acoplamiento cruzado con 1,2 equivalentes de cloruro de metil-zinc (a partir de cloruro de metil-magnesio mediante transmetalación con un complejo de zinc (II) y THF) por agitación a 80°C en DMF en presencia de cantidades catalíticas de acetato de paladio(II) y yoduro de cobre(I), cristales incoloros, p.f. 105°C b) Hidrocloruro de 4-bencilox?-2-metil-5-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 6a) según la prescripción general , cristales incoloros, p.f. 255°C. c) Hidrocloruro de 4-hidroxi-2-metil-5-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 6b) análogamente a 5c) .

Datos farmacológicos : Inhibición del intercambiador de Na+/H+ de eritrocitos de conejo Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta normalizada con 2 % de colesterol durante seis semanas, a fin de activar el intercambio entre Na+ y H+ y de esta manera poder determinar mediante fotometría de llama el flujo entrante de Na+ en los eritrocitos mediante intercambio entre Na+ y H+. La sangre fue extraída de las arterias de una oreja y hecha incoagulable mediante 25 Ul de heparina de potasio. Una parte de cada muestra fue utilizada para la doble determinación del hematócrito mediante centrifugación. Unas partes alícuotas, en cada caso de 100 µl, sirvieron para la medición del contenido de partida en Na+ de los eritrocitos . Con el fin de determinar el flujo entrante de sodio sensible a la amilorida, se incubaron 100 µl de cada muestra de sangre en cada caso en 5 mi de un medio hiperosmolar de sal común y sacarosa (mmol/1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacarosa, 0,1 ouabaína, 20 tris-hidroximetil-aminometano) a pH 7,4 y 37°C. Los eritrocitos se lavaron después de ello tres veces con una solución enfriada por hielo de MgCl2 y ouabaína (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 mi de agua destilada. El contenido intracelular en sodio fue determinado mediante fotometría a la llama. El flujo entrante neto de Na+ fue calculado a partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de.los eritrocitos después de incubación.

El flujo entrante de sodio inhibible por amilorida se estableció a partir de la diferencia entre el contenido en sodio de los eritrocitos después de incubación con y sin amilorida 3 x 10 4 mol/1. De este modo se procedió también en el caso de los compuestos conformes al invento.

Resultados Inhibición del intercambiador de N+/H+ Ejemplo 0,24 x 10"6 0, 10 x 10"6 0, 14 x 10"6

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Benzoilguanidinas sustituidas en posición orto de la fórmula I en la que significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó X oxígeno, S, NR(5), a cero o l; b cero, 1 ó 2; c cero, l , 2 ó 3 ,- R(5) H, alquilo cop 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó "cdH2dR(6) ; d cero, 1, 2, 3 ó 4; R(6) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los radicales aromáticos, fenilo, bifenililo o naftilo, sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(7)R(8), R(7) y R(8), independientemente, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(l) •SR(10), -OR(10) ó -CR(10)R(11)R(12) R(10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero , 1 ó 2 ; R(ll) y R(12) independientemente uno de otro, como se ha definido
R(10) , o hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 u 9 átomos de C, este último radical unido a través de un átomo de C o de un átomo de N del anillo, los cuales, en cada caso, están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o (Rl) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13) R(14) , -CHR (13) R (15) , -C[R(15)R(16)OH] , -CsCR(18), -C [R (19) ] =CHR (18) , -C[R(20)R(21)]k- (CO) - [CR(22)R(23)]1-R(24) , cero, 1, 2, 3 ó 4 ; 1 cero, 1 , 2 , 3 Ó 4 ; R(13) y R(14) iguales o diferentes -(CH2)g-(CHOH)h- (CH2)i- (CHOH) j -R (17) Ó - (CH2)g-0- (CH2-CH20)h-R( (24) ; R(17) hidrógeno o metilo; g, h e i, iguales o diferentes, cero, 1, 2, 3 ó 4 ; j 1, 2, 3 Ó 4; R(15) y R(16) , iguales o diferentes, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, o en común con el átomo de carbono que los lleva, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(18) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de carbono, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; o R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19), R(20), R(21), R(22) y R(23), iguales o diferentes, hidrógeno o metilo; R(24) H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C 6 -CmH2m-R(18>'- m 1, 2, 3 Ó 4; uno de ambos sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo; y el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; alcoxi con 1, 2, 3, ó 4 átomos de C; F, Cl, Br, I ó - (CH2) n- (CF2) Q-CF3 ; n cero o 1 ; o cero o 1 ; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. 2. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque en ellos significan:
R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, ó X oxígeno ,- a cero o 1 ; c cero, 1 , 2 ó 3 ; o R(l) -SR(10) Ó -OR(10); R(10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero o 1; o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, este último radical unido a través de un átomo de C ó N del anillo, que están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR (13 ) R (14) , -C-r-CR(18) ó
-C[R(19)]=CHR(18) , (R13) y R(14) , iguales o diferentes, - (CH2) g- (CHOH) h- (CH2) ±- (CHOH) j -R(17) ó -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(24) ; (R17) hidrógeno o metilo, g, h e i, iguales o diferentes, cero, 1 ó 2; j 1 ó 2;
R(18) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de carbono, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; O R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19) hidrógeno o metilo; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidrúxilo; y . el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) alquilo con 1 ó 2 átomos de C, metoxi, F, Cl, Br, CN ó -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n cero o 1 ,• o cero o 1. 3. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación l ó 2, caracterizados porque en ellos significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó -Xa-(CF2)C-CF3; X oxígeno; a cero o 1; c cero o 1 ;
R(l) -SR(10) ó -OR(IO) ; R(10) cicloalquilo con 4, 5 ó 6 átomos de C, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sus ltuyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) quinolilo, isoquinolilo, piridilo, que están unidos a través de un átomo de C ó N del anillo; y que están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl.. CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) -CsCR(18); R(18) fenilo o cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C; uno de ambos sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo; y el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l) ; R(4) metilo, metoxi, F, Cl ó CF3 ; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. 4. - Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ellos significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó CF3 ; uno de los sustituyentes R(2) y R(3) hidroxilo y el respectivo otro de los sustituyentes R(2) y R(3) está definido igual que R(l); R(4) metilo, metoxi, F, Cl ó CF3. 5.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consta de hidrocloruro de 2,6-dicloro-benzoilguanidina, hidrocloruro de 3-cloro-2,6-dimetoxi-benzoilguanidina, hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrafluoro-benzoilguanidina, hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 5-bis-trifluorometil-benzoilguanidina e hidrocloruro de 4-hidroxi-2-metil-5-trifluorometil-benzoilguanidina. 6.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades producidas por estados isquémicos .
7.- Utilización de un compuesto I según la reivindicáción l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis del infarto cardíaco.
8.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la angina de pecho.
9.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón.
10.- Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía.
11.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades.
12.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a un tratamiento de estados de choque .
13.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento destinado a su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
14.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación l, para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.
15.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa original primaria o secundaria, y por consiguiente su utilización para la preparación de un agente antiaterosclerótico, un agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hiperplasia de próstata.
16.- Medicamentos, caracterizados por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5.