MXPA97003871A - Benzoilguanidinas bis-orto-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene - Google Patents

Abstract

Benzoilguanidinas bis-orto-sustituidas de la fórmula I, en la que R(1) a R(5) tienen los significados indicados en las reivindicaciones, son adecuadas como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, asícomo para el tratamiento de angina de pecho. Inhiben también de forma preventiva los procesos patofisiológicos en la aparición de lesiones inducidas por isquemias, en particular en el desencadenamiento de arritmias del corazón inducidas por isquemias.

Description

Benzoilguanidinas bis-orto-sustituidas, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que las contiene La invención se refiere a benzoilguanidinas bis-orto--sustituidas de la fórmula I en donde R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-SOa- o R(14)R(15)N-SOa-; a significa cero, 1 o 2 ¡ R(10), R(14) y R(15) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CabH-.ilb-R(16) ; ab significa cero, 1, 2 , 3 o 4; R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi o NR(17)R(18); R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(14) y R(15) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; o R(14) y R(15) significan hidrógeno,-o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, SR(21), -OR(22) , -NR(23)R(24) O -CR (25) R (26) R (27) ; R(21), R(22), R(23) y R(25) significan, independientemente uno de otro, -CbH2b-hete- roarilo (Ci-C,,) , que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3/ CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; b significa cero, 1 o 2; R(24), R(26) y R(27) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o per- fluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa^-C^H^, - (Xb) ?- (CH2) ^-C^F^, alquenilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o -CdfH2dfR(30) ; (Xa) significa oxígeno, azufre o NR(33) ; R(33) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; dg significa cero o 1; (Xb) significa oxígeno, azufre o NR(34) ; R(34) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; dh significa cero o 1; da significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; db significa cero, 1, 2, 3 o 4; de significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; df significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(30) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los componentes aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo no sustituidos o sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(31)R(32); R(31) y R(32) significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, NR(40)R(4l) o -(Xe)-(CH2)ßbR(45) ; R(40) y R(41) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o (CH2).-R(42) ,• e significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(42) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(43)R(44); R(43) y R(44) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(40) y R(41) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; (Xe) significa oxígeno, azufre o NR(47); R(47) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; eb significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(45) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi, NR(50)R(51) y - (Xfa) - (CH2) ßd- (Xfb) R (46) ; Xfa significa CH2, oxígeno, azufre o NR(48) ,- Xfb significa oxígeno, azufre o NR(49); R(48), R(49), R(50) y R(51) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; ed significa 1, 2, 3 o 4; R(46) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CHR(52)R(53) ; R(52) significa - (CH2)g- (CHOH)h- (CH) t- (CH0H)k-R(54) O -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(54) ; R(54) significa hidrógeno o metilo; g, h, i, iguales o diferentes, significan cero, 1, 2, 3 O 4; k significa 1, 2, 3 o 4; R(53) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -C(0H)R(55)R(56) ; R(55) y R(56), iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(55) y R(56) juntos significan cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(55) significa -CH20H; y R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con l, 2, 3 o 4 átomos de C, OH, F, Cl, Br, I, CN, -0n- (CH2) 0- (CF2)p-CF3; n significa cero o 1; o significa cero, 1 o 2; p significa cero, 1 o 2; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la que R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-S0a-; R(10) significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CabH2ab-R(16) ; ab significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi o NR(17)R(18) ; R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2., 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -0R(22), o -CR(25)R(26)R(27) ; R(22) y R(25) significan, independientemente uno de otro, -CbH2b-hete- roarilo (Ci-C,) , que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, me ilamino y dimetilamino; b significa cero, 1 o 2 ,• R(26) y R(27) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, -Odg-CdaH2da+1, -0^- (CH2) db-Cd.F2dß+1, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -Cd£H2dfR(30) ; dg significa cero o 1; dh significa cero o 1; da significa cero, 1, 2, 3 o 4; db significa cero, 1, 2, 3 o 4; de significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; df significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(30) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los componentes aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo no sustituidos o sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo y metoxi ,-o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -O- (CH2),bR(45) ,- eb significa cero, 1 o 2; R(45) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y - (Xfa) - (CH2)ßd- (Xfb) R (46) ; Xfa significa CH2, oxígeno, azufre o NR(48) ; Xfb significa oxígeno, azufre o NR(49); ed significa 1 o 2; R(46) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(48) y R(49) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CHR(52)R(53) ; R(52) significa - (CH2)g- (CHOH)h- (CH2) t- (CH0H)k-R(54) o -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(54) ; R(53) y R(54) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; g, h, i, iguales o diferentes, significan cero, 1 o 2; k significa 1 o 2; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -C(OH)R(55)R(56) ; R(55) y R(56), iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(55) y R(56) juntos significan cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(55) significa -CH2OH; R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, OH, F, Cl, CN, -On-(CF2)p-CF3; n significa cero o 1; p significa cero, 1 o 2; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-SO3-; R(10) significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CabH2ab- R(16) ; R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, CN, CF3, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 o 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -O- (CH2)#bR(45) ; eb significa cero o 1; R(45) significa cicloalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CH(CH3) -CH20H, -C(OH) (CH3)2 O -C(OH) (CH3)-CH2OH; y R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con l, 2, 3 o 4 átomos de C, OH, F, Cl, CN o -CF3; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Por heteroarilo (CÍ-CJ) se entienden en particular radi-cales que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que al menos dos grupos CH contiguos (con formación de un anillo aromático de cinco miembros) están reemplazados por oxígeno, azufre o NH. Además de ello, también uno o los dos átomos del lugar de condensación de radicales bicíclicos (tal como en indolizinilo) pueden ser átomos de N.

Como heteroarilo son válidos en particular furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, piri idinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxali-nilo, quinazolinilo, cinolinilo. Si uno de los sustituyentes R(l) a R(5) contiene uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden tener la configuración tanto S como también R. Los compuestos pueden presentarse en forma de isómeros ópticos, como diastereoisó-meros, como racematos o como mezclas de los mismos. Los radicales alquilo y perfluoroalquilo nombrados pueden presentarse en forma de cadena lineal o ramificados. La invención concierne, además, a un procedimiento para la preparación del compuesto I, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con guanidina, en donde R(l) a R(5) poseen los significados indicados y L representa un grupo lábil sustituible ligeramente nucleófilo. Los derivados de ácido activados de la fórmula II, en donde L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-pi-ridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferiblemente 1-imi-dazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácido carboxílico en que se fundan (fórmula II, L = Cl) que, por su parte, de nuevo se pueden preparar de manera en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos en que se fundan (fórmula II, L = OH) , por ejemplo con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácido carboxílico de la fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados de ácido activados de la fórmula II, de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácido naftoico en que se fundan (fórmula II, L = OH) , tales como por ejemplo los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH3, por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II, por tratamiento con carbonildiimidazol [L = 1--imidazolilo, Staab, Ange . Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2H5 o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte,-la activación de los ácidos carboxílicos se puede efectuar también con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluo-roborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil)metilen) amino] -1, 1, 3,3--tetrametiluronio ("TOTU") [ eiss y Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)] . Una serie de métodos adecuados para la pre-paración de derivados de ácidos carboxílicos activados de la fórmula II están indicados, con indicación de la fuente bibliográfica, en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985), pág. 350. La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula II con guanidina se realiza, de manera en sí conocida, en un disolvente orgánico prótico o aprótico polar pero inerte. En este caso, en la reacción de los esteres metílicos de ácido benzoico (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a 20°C hasta la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajó ventajosamente en disolventes inertes apró-ticos, tales como THF, dimetoxietano, dioxano o DMF. Sin embargo, también se puede utilizar agua con empleo de una base, tal como por ejemplo NaOH como disolvente en la reacción de II con guanidina.

Cuando L significa Cl, se trabaja ventajosamente con la adición de un captador de ácidos, por ejemplo en forma de guanidina en exceso para la desunión del hidrácido halogenado. Una parte de los derivados de ácido benzoico de la fórmula II en que se fundan es conocida y está descrita en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula II desconocidos pueden prepararse según métodos conocidos por la bibliografía. Los ácidos benzoicos obtenidos se hacen reaccionar según una de las variantes del procedimiento antes descritas para dar los compuestos I de acuerdo con la invención. La introducción de algunos sustituyentes en el anillo de benceno se consigue mediante métodos conocidos por la bibliografía del acoplamiento cruzado inducido por paladio de haluros de arilo o triflatos de arilo, por ejemplo con orga-noestannanos, ácidos organobóricos u organoboranos o compuestos orgánicos de cobre o de zinc. Las benzoilguanidinas I son por lo general bases débiles y pueden fijar ácidos con formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en consideración sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosul-fonatos . Los compuestos I son acilguanidinas sustituidas. A partir del documento EP-OS 628 543 (HOE 93/F 154 -patente de Nueva Zelanda 260 681) son conocidos compuestos que, asimismo, están sustituidos en las dos posiciones orto, pero que siempre presentan en posición 3 un sustituyente acilo o acilamino que no está presente en los compuestos de acuerdo con la invención. El documento EP-OS 690 048 (HOE 94/F 182 - patente de Nueva Zelanda 272 449) describe asimismo compuestos con sustitución en las dos posiciones orto, pero de las que una siempre es orto-amino. El documento EP-OS 704 431 (documento sudafricano 95 07 161) describe compuestos con una sustitución orto, pero no con sustitución en las dos posiciones orto. Con respecto a los compuestos conocidos, los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una actividad extraordinariamente alta en la inhibición del intercambio de Na+/H+. Al igual que los compuestos conocidos no tienen ninguna propiedad salidiurética indeseada y desventajosa, pero sí muy buenas propiedades antiarrítmicas, tales como las que son importantes por ejemplo para el tratamiento de enfermedades que se manifiestan en el caso de una deficiencia de oxígeno. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son extraordinariamente adecuados como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho, pudiendo inhibir o reducir fuertemente también de forma preventiva los procesos patofisiológicos en la aparición de lesiones inducidas por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias del corazón inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención pueden utilizarse, como consecuencia de la inhibición del mecanismo del intercambio celular de Na+/H+, como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas desencadenadas por la isquemia o de enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por las anteriores . Esto concierne a su empleo como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo en el caso de trasplantes de órganos, pudiendo utilizarse los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el tratamiento con o su almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, como también en la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son asimismo valiosos medicamentos de efecto protector en la realización de operaciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, como también en los vasos periféricos. De manera correspondiente a su efecto protector frente a lesiones inducidas por isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central (SNC) , siendo adecuados por ejemplo para el tratamiento del ataque apopléjico o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención son adecuados asimismo para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo del choque alérgico, cardiógeno, hipovolémico y del choque bacteriano. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de células de fibroblastos y la proliferación de las células de la musculatura lisa de los vasos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en consideración como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, pueden utilizarse como antiateros-cleróticos, agentes contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cancerígenas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, en particular en la hiperplasia de la próstata o en la hipertrofia de la próstata. Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces inhibidores del antiportador celular de protones de sodio (intercambiador Na+/H+) que en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) está también incrementado en células cuyas mediciones son fácilmente accesibles, tales como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados como herramientas científicas extraordinarias y sencillas, por ejemplo en su empleo como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la ate-rosclerosis, diabetes, enfermedades proliferantes, etc. Además de ello, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la terapia preventiva para evitar la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la hipertonía esencial. Se encontró, además, que los compuestos de la fórmula I muestran una influencia favorable de las lipoproteínas del suero. Es generalmente reconocido que la formación de varíaciones arterioescleróticas de los vasos, en particular la enfermedad de corazón coronaria, valores de grasa en sangre demasiado elevados, las denominadas hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial. Para la profilaxis y la regresión de variaciones ateroscleróticas se le otorga por lo tanto una extraordinaria importancia a la reducción de lipoproteínas del suero incrementadas. Junto a la reducción del coles erol total en el suero, se le otorga una particular importancia a la disminución de la proporción de las fracciones de lípidos aterógenas específicas de este colesterol to-tal, en particular a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , ya que estas fracciones de lípidos representan un factor de riesgo aterógeno. Por el contrario, a las lipoproteínas de alta densidad se les otorga una función protectora contra la enfermedad del corazón coronaria. De manera correspondiente, los hipolipidémicos deben estar en condiciones de reducir no sólo el colesterol total, sino en particular las fracciones de colesterol en el suero de VLDL y LDL. Se ha encontrado ahora que compuestos de la fórmula I muestran, en relación con la influencia del nivel de lípidos en el suero, valiosas propiedades terapéuticamente aprovechables. Así, reducen de manera significativa la concentración incrementada en el suero de LDL y VLDL, tales como se pueden observar por ejemplo mediante la ingestión dietética incrementada de un ali-mentó rico en colesterol y en lípidos o en el caso de variaciones patológicas del metabolismo, por ejemplo hiperlipide-mias genéticamente condicionadas. Por lo tanto, se puede recurrir a ellos para la profilaxis y la regresión de varia-ciones ateroscleróticas, suprimiendo un factor de riesgo causal. A ellas no sólo pertenecen las hiperlipidemias prima-rias, sino también determinadas hiperlipidemias secundarias, tales como las que se producen por ejemplo en el caso de la diabetes. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conducen a una clara reducción de los infartos inducidos por anomalías del metabolismo y, en particular, a una importante disminución de la magnitud del infarto inducida y de su grado de gravedad. Además, los compuestos de la fórmula I conducen a una protección eficaz contra lesiones por anomalías en el metabolismo de lesiones del endotelio inducidas. Con esta protección de los vasos contra el síndrome de la disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I son valiosos medicamentos para la prevención y para el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia ventricular izquierda y de la cardiomiopatía dilatada, y de enfermedades trombóticas. Los citados compuestos encuentran por lo tanto ventajosamente aplicación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterinemia; para la fabricación de un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tra-tamiento de la aterosclerosis, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son desencadenadas por un nivel de colesterol incrementado, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son desencadenadas por una disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertonía inducida por aterosclerosis, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para la fabricación de un medica-mentó para la prevención y el tratamiento de lesiones isquémicas y lesiones por reperfusión post-isquémicas inducidas por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tra-tamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las dolencias mencionadas en combinaciones con sustancias hipotensoras sanguíneas, preferentemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y antagonistas de receptores de angiotensina, una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con un principio activo reductor del nivel de grasa en sangre, preferentemente con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo lovas-tatina o pravastatina) , provocando esta última un efecto hi-polipidémico y aumentando con ello las propiedades hipoli-pidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, se manifiesta como una combinación favorable con efecto reforzado y empleo reducido del principio activo. Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio de protones de sodio de la fórmula I como medicamentos nuevos para la reducción de niveles incrementados de grasa en sangre, así como la combinación de inhibido-res del intercambio de protones de sodio con medicamentos hipo-tensores sanguíneos y/o de acción hipolipidémica. Medicamentos que contienen un compuesto I pueden en este caso administrarse por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la administración prefe-rida del respectivo fenotipo de la enfermedad. Los compuestos I pueden en este caso pasar a emplearse solos o junto con sustancias auxiliares galénicas, a saber, tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana . Qué sustancias auxiliares para la formulación medicamen-tosa deseada son adecuadas es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a di-solventes, formadores de geles, bases para supositorios, sustancias auxiliares para comprimidos y otros soportes de principio activo pueden utilizarse por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correcto-res del sabor, agentes conservantes, inductores de disolución o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse por ejemplo goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación puede efectuarse tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, y junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a base de los distintos disolventes mencionados. Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o atomizadores son adecuadas por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener, según sea necesario, tam-bien otras sustancias auxiliares farmacéuticas, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del principio activo de la fórmula I a administrar y la frecuencia de la administración dependen del poder de eficacia y de la duración de la actividad de los compuestos utilizados; además, también del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del mamífero a tratar. En término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de al menos 0,001 mg/kg, de preferencia 0,01 mg/kg hasta a lo sumo 10 mg/kg, de preferencia 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmedia-tamente después de sufrir un infarto de corazón, también pueden ser necesarias dosificaciones todavía más elevadas y, sobre todo, más frecuentes, por ejemplo hasta 4 dosis individuales por día. En particular, en el caso de aplicación i.v., por ejemplo en un paciente de infarto en la unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.

Lista de las abreviaturas MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente EE acetato de etilo (EtOAc) p.f. punto de fusión THF tetrahidrofurano eq. equivalente Parte experimental Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidi-nas (I) Variante A: a partir de ácidos benzoicos (II, L = OH) 1,0 eq. del derivado de ácido benzoico de la fórmula II se disuelve o suspende en THF anhidro (5 ml/milimol) y se mezcla acto seguido con 1,1 eq. de carbonildiimidazol . Des-pues de la agitación a lo largo de 2 horas a TA, se incorporan en la solución de reacción 5,0 eq. de guanidina. Después de la agitación durante una noche, el THF se separa por destilación a presión reducida (evaporador rotatorio) , se mezcla con agua, se ajusta a pH 6 a 7 con HCl 2 N y la benzoilguani-dina correspondiente (fórmula I) se separa por filtración. Las benzoilguanidinas, así obtenidas, pueden transformarse en las correspondientes sales mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo u otros ácidos farmacológicamente compatibles.

Prescripción general para la preparación de benzoil-guanidi-nas (I) Variante B: a partir de esteres alquílicos de ácidos benzoicos (II, L = O-alquilo) 1,0 eq. del éster alquílico de ácido benzoico de la fórmula II, así como 5,0 eq. de guanidina (base libre) se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF y se hierven a reflujo (tiempo de reacción típico, 2 a 5 h) hasta la conversión completa (control por capa fina) . El disolvente se separa por destilación a presión reducida (eváporador rotatorio) , se recoge en EE y se lava 3 veces con solución de NaHC03- . Se seca sobre Na2S04, el disolvente se separa por destilación en vacío y se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente adecuado, por ejemplo EE/MeOH 5:1. (Formación de la sal, véase la Variante A) Ejemplo 1: Hidrocloruro de 2, 6-dicloro-benzoilguanidina Cristales incoloros, p.f. > 300°C M+ + H = 269, a partir de ácido 2, 6-dicloro-benzoico según la Variante A.

Ejemplo 2: Hidrocloruro de 3-cloro-2, 6-dimetoxi-benzoilguani-dina Cristales incoloros, p.f. 148°C, a partir de ácido 3-cloro-2, 6-dimetoxi-benzoico según la Variante A.

Ejemplo 3: Hidrocloruro de 4-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrafluoro--benzoilguanidina Material sólido incoloro, p.f. 184°C, a partir de ácido 4-hidroxi-2, 3, 5, 6-tetrafluoro-benzoico según la Variante A.

Ejemplo 4: Hidrocloruro de 2, 6-difluoro-benzoilguanidina Cristales incoloros, p.f. 208-10°C, a partir de ácido 2, 6-difluoro-benzoico según la Variante A.

Ejemplo 5: Hidrocloruro de 2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil-guanidina Material sólido incoloro, p.f. 178-80°C, a partir de ácido 2-fluoro-6-trifluorometil-benzoico según la Variante A.

Ejemplo 6: Hidrocloruro de 3-trifluorometil-2, 6-dimetoxi-ben-zoilguanidina Cristales incoloros, p.f. 189°C, a partir de ácido 3-bromo-2, 6-dimetoxi-benzoico, por reacción con trifluoroacetato de potasio en presencia de yoduro de cobre (I) en dimetilformamida y subsiguiente reacción según la Variante A.

Datos farmacológicos: Inhibición del intercambiador de Na+/H+ de eritrocitos de conejo Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta estándar con 2% de colesterol durante seis semanas con el fin de activar el intercambio de Na+/H+ y, así, poder determinar por fotometría a la llama el influjo de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio de Na+/H+. La sangre se tomó de las arterias de la oreja y se hizo no coagulable me-diante 25 Ul/ml de heparina de potasio. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematocri-to por centrifugación. Partes alícuotas de en cada caso 100 µl servían para la medición del contenido de partida de Na+ de los eritrocitos. Con el fin de determinar el influjo de sodio sensible a Amilorida, se incubaron a pH 7,4 y 37 °C 100 µl de cada muestra de sangre en cada caso en 5 mi de un medio de sal-sacarosa hiperosmolar (milimoles/1 : 140 de NaCl, 3 de KC1# 150 de sacarosa, 0,1 de uabaína, 20 de Tris-hidroximetilaminometa-no) . Después, los eritrocitos se lavaron tres veces con solución de MgCl2-uabaína enfriada con hielo (milimoles/1 : 112 de MgCl2, 0,1 de uabaína) y se hemolizaron en 2,0 mi de agua destilada. El contenido intracelular de sodio se determinó por fotometría a la llama. El influjo neto de Na* se calculó a partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación. El influjo de sodio inhibible por Amilorida se deducía de la diferencia del contenido de sodio de los eritrocitos después de la incubación con y sin Amilorida 3 x 10"" moles/1. De este modo, se procedió también en los compuestos de acuerdo con la « invención.

Resultados para la inhibición del intercambiador de Na*/H+: Ejemplo CIS0 (µmol/1) 1 10 2 8,5 3 0,3 4 > 10 5 10 6 > 10

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1.- Benzoilguanidinas bis-orto-sustituidas de la fórmula I en donde R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-SOa- o R(14)R(15)N-S02-; a significa cero, 1 o 2; R(10), R(14) y R(15) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CabH2,b-R(16) ; ab significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3/ metilo, metoxi o NR(17)R(18) ; R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o < R(14) y R(15) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; o R(14) y R(15) significan hidrógeno; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, SR(21), -0R(22), -NR(23)R(24) O -CR (25) R (26) R (27) ; R(21), R(22), R(23) y R(25) significan, independientemente uno de otro, -CbH2b-hete- roarilo (C^C,,) , que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino,• b significa cero, 1 o 2 ; R(24), R(26) y R(27) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa)dg-CdaH2dß+1, - (Xb) ?- (CH^-C.F^, alquenilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o -CdfH2dfR(30) ; (Xa) significa oxígeno, azufre o NR(33) ,• R(33) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; dg significa cero o 1; (Xb) significa oxígeno, azufre o NR(34) ; R(34) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; dh significa cero o 1; da significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; db significa cero, 1, 2, 3 o 4; de significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; df significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(30) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los componentes aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo no sustituidos o susti- tuidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(31)R(32) ; R(31) y R(32) significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, NR(40)R(41) o -(Xe)-(CH2)ßbR(45) ; R(40) y R(41) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o (CH2) ß-R(42) ; e significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(42) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(43)R(44) ¡ R(43) y R(44) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(40) y R(41) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; (Xe) significa oxígeno, azufre o NR(47); R(47) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; eb significa cero, l, 2, 3 o 4; R(45) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes del grupo con- sistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi, NR(50)R(51) y - (Xfa) - (CH2) ßd- (Xfb) R(46) ; Xfa significa CH2, oxígeno, azufre o NR(48) ; Xfb significa oxígeno, azufre o NR(49) ; R(48), R(49), R(50) y R(51) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; ed significa l, 2, 3 o 4; R(46) significa hidrógeno, alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CHR(52)R(53) ; R(52) significa - (CH2)g- (CH0H)h- (CH) ¿- (CHOH) k-R(54) o -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(54) ; R(54) significa hidrógeno o metilo; g, h, i, iguales o diferentes, significan cero, 1, 2, 3 O 4; k significa 1, 2, 3 o 4; R(53) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -C(OH)R(55)R(56) ; R(55) y R(56) , iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; O R(55) y R(56) juntos significan cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(55) significa -CH20H; y R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, OH, F, Cl, Br, I, CN, -On- (CH2)0- (CF2)p-CF3; n significa cero o 1; o significa cero, 1 o 2 ; p significa cero, 1 o 2; así como sus sales farmacéuticamente compatibles.

2.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-SO,-; R(10) significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CabH2ab-R(16) ; ab significa cero, l, 2, 3 o 4; R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 ^tornos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi o NR(17)R(18) ; R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidróge- no, CF3 o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -OR(22), o -CR(25)R(26)R(27) ; R{22) y R(25) significan, independientemente uno de otro, -CbH2b-hete- roarilo (Ci-C,) , que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, CH3/ metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; b significa cero, 1 o 2; R(26) y R(27) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, -Odg-CdaH2da+1, -Odh-(CH2)db-Cd.F2dß+1, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o -CdfH2dfR(30) ; dg significa cero o 1; dh significa cero o 1; da significa cero, 1, 2, 3 o 4; db significa cero, 1, 2, 3 o 4; de significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; df significa cero, 1, 2, 3 o 4; R(30) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los componentes aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo no sustituidos o sustituidos con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -O- (CH2).bR(45) ; eb significa cero, 1 o 2; R(45) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo, metoxi y - (Xfa) - (CH2)ßd- (Xfb)R(46) ; Xfa significa CH2, oxígeno, azufre o NR(48) ; Xfb significa oxígeno, azufre o NR(49) ; ed significa 1 o 2; R(46) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(48) y R(49) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CHR(52)R(53) ; R(52) significa - (CH2)g- (CH0H)h- (CH2) 4- (CHOH) k-R(54) O -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(54) ; R(53) y R(54) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; g, h, i, iguales o diferentes, significan cero, 1 o 2; k significa 1 o 2; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -C(OH)R(55)R(56) ; R(55) y R(56) , iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(55) y R(56) juntos significan cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(55) significa -CH20H; R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo (C^C o alcoxi (CÍ-C , OH, F, Cl, CN, -On- (CF2)p-CF3; n significa cero o 1; p significa cero, 1 o 2.

3. - Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 y 2, en la que R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, R(10)-SO2-; R(10) significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alquenilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C o R(16) ,- R(16) significa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, CN, CF3, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 o 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -0- (CH2),bR(45) ; eb significa cero o 1; R(45) significa cicloalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 3 sustituyentes elegidos del grupo que consiste en F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R(l), R(2) y R(3) significan, independientemente uno de otro, -CH(CH3) -CH20H, -C(OH) (CH3)2 o -C(OH) (CH3) -CH20H; y R(4) y R(5) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, OH, F, Cl, CN o -CF3.

4.- Procedimiento para la preparación de un compuesto I según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II en donde R(l) a R(5) poseen los significados indicados y L representa un grupo lábil sustituible ligeramente nucleófilo se hace reaccionar con guanidina, y porque eventualmente se transforma en una sal farmacológicamente compatible.

5. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades provocadas por estados isquémicos

6. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del infarto de corazón.

7. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la angina de pecho.

8. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón.

9. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y del ataque de apoplejía.

10.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y miembros .

11.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de choque.

12. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.

13. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la conservación y el almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.

14.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y, por consiguiente, su empleo para la preparación de un antiaterosclerótico, un agente contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cancerígenas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hiperplasia de la próstata.

15. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del metabolismos de grasas.

16.- Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones l a 4.