MXPA97006380A

MXPA97006380A - Guanididas de acidos alquenil-carboxilicos sustituidos con fenilo, procedimientos para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como un medicamento que las contiene

Info

Publication number: MXPA97006380A
Application number: MXPA/A/1997/006380A
Authority: MX
Inventors: Weichert Andreas; Kleemann Heinzwerner; Brendel Joachim; Schwark Janrobert; Jochen Lang Hans; Scholz Wolfgang; Jansen Hanswilli
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-08-21
Publication date: 1998-02-01

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:en la que T es igual a y R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x e y con los significados, que se indican, asícomo sus sales farmacéuticamente compatibles, son inhibidores eficaces del antiportador celular entre sodio y protones (intercambiador entre Na+ y H+). Por tanto, son apropiados de manera sobresaliente para el tratamiento de enfermedades que se han de atribuir a un intercambio aumentado entre Na+ y H+.

Description

Guanididas de ácidos alquenil-carboxílicos sustituidos con fenilo, procedimientos para su preparación, su utilización como medicamento o agente de diagnóstico, así como un medicamento que las contiene El invento concierne a guanididas de ácidos alquenil -carboxílicos sustituidos con fenilo, de la fórmula I en la que: T significa R(A) significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), alquilo (Cx-C4) , Or <CH2) aCbF2b+1, cicloalquilo (C3-C8) ó NR(7)R(8) r significa cero o 1; a significa cero, 1, 2, 3 ó 4 ,• b significa 1, 2, 3 ó 4; R(6) significa alquilo (C1-C4) , perfluoroalquilo (C1-C4) , alquenilo (C3-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(9)R(10); R(9) y R(10) significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (Cj^-C^ ; R(7) y R(8) independientemente uno de otro, están definidos tal como R(6) ; o R(7) y R(8) , significan en común 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(B), R(C) y R(D) independientemente unos de otros, están definidos tal como R(A) ¡ x significa cero, 1 ó 2 ,• y significa cero, l ó 2; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), alquilo (C1-Cß) , Op (CH2) fCgF2g+1, cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (Cj^-C8) ; p significa cero o 1; f significa cero, 1, 2, 3 ó 4; g significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(12) significa alquilo (C^Cg) , perfluoroalquilo (C1-C4) , alquenilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14); R(13) y R(14) significan H, alquilo (C?-C4) o perfluoroalquilo (C?~C4) ; R(E) independientemente, está definido tal como R(F); R(l) independientemente, está definido tal como T; o, R(l) significa hidrógeno, -On(CH2)pCqF2q4.?, F, Cl, Br, I,CN, -(C=0)-N=C(NH2)2, -S0rR(17) ,-SOr2NR(31)R(32) ; -Ou(CH2)vC6H5, -O^-heteroarilo (C1-C9) o -S^ -heteroarilo (C1-C9) ; k significa cero o 1; m significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n significa cero o 1; p significa cero, 1, 2, 3 ó 4; q significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; r2 representa cero, 1, 2; R(31) y R(32) representan inependientemente entre ellos hidrógeno, alquilo de Ci a Ce, o bien perfluoralquilo de . a Ce o bien R(31) y R(32) representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxigeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(17) significa alquilo (Ci-Cß) ; u significa cero o 1; u2 significa cero o 1; v significa cero, 1, 2, 3 ó 4; estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustitudo con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, - (CH2)„NR(21)R(22) , NR(18)R(19) y hete. roarilo (C1-C9) ; R(18) , R(19) , R(21) y R(22) independientemente unos de otros, significan alquilo (C?-C4) o perfluoroalquilo (C?-C4) ; w significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroarilo (C1-C9) sin sustituir o sus- tituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(2) , R(3) , R(4) y R(5) Independientemente unos de otros, están definidos tal ceno R(l), o R(l) y (R(2) ó R(2) y R(3) significan en cada caso en ccirain -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)„2NR(24)R(25) y RN(2ß)R(27) ; R(24) , R(25) , R(26) y R(27) significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C?~C4) , w2 significa 1, 2, 3 ó .4; estando presente el radical T en la molécula por lo menos dos veces , pero sólo cdrtio máximo tres veces ; asi como sus sales farmacéuticamente compatibles . Son preferidos los compuestos de la fórmula I , en los que : T significa R(A) significa hidrógeno, F, Cl, CN, OH, OR(6) , alquilo (C?_-C4) , Or (CH2) aCbF2b+1, Cicloalquilo (C3-C8) ? NR(7)R(8); r significa cero o 1; a significa cero, l ó 2 ¡ b significa 1, 2, 3 64; R(6) significa alquilo (C^ j) , perfluoroalquilo (C1-C4) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(9)R(10); R(9) y R(10) independientemente uno de otro, significan H, CH3 ó CF3; R(7) y R(8) independientemente uno de otro, están definidos tal como R(6); o R(7) y R(8) significan en común 4 Ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 ó N-bencilo; R(B), R(C) y R(D) independientemente, están definidos tal como R(A) ,- x significa -cero o í; y significa cero o 1; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, CN, OR(12), alquilo (C?-C4) , Op(CH2) fCgF2g+1, cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C^Cg) ; p significa cero o 1; f significa cero, 1 ó 2; g significa l, 2, 3 64; R(12) significa alquilo (C1-C4) , perfluoroalquilo .Cx-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, siendo ?1 núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido de 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14); R(13) y R(14) independientemente uno de otro, significan H, CH3 ó CF3; R(E) independientemente, está definido tal como RÍF) ; R(l) independientemente, está definido tal como T; o R ( l) significa hidrógeno, -OkC i, F, Cl, Br, I, CN, - (C=0) -N=C (NH2) 2, -SOrR (17) . -SOr2NR (31 ) R (32) ; - CH^ vCeHs, -C -heteroari lo (C1-C9) o -Su2-heteroarilo (C1-C9) ; significa cero o 1; m significa cero, 1, 2, 3 ó 4 ; n significa cero o 1; q significa 1, 2, 3 ó 4 ; r2 representa cero, 1, 2; R(31) y R{32) independientemente entre ellos significan hidrógeno, alquilo de C?~C4, o perfluoralquilo de C_ a C4; o bien R(31) y R(32) representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxigeno, S, NH, N-CH3 0 N-bencilo; R(17) significa alquilo (d- ) ; u significa cero o 1; u2 significa cero o l; v significa cero, 1 ó 2; estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 substitu- yepbes seleo-icnadps entre el grupo que ccnsta de F, Cl, CF3, iretilo, - rp_te?i, -(CH2)v^(21)R(22) , NR(18)R(19) o tetercarilo (C1-C9) ; R(18) , R(19) , R(21) y R(22) significan H, alquilo (Ci- ) o perfluoroalquilo (Cr-C^) ; significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroari - lo (C1-C9) sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, iretilo o metoxi; R(2) , R(3) , R(4) y R(5) i_-_ependiente_rente unos de otros están definidos tal cerno R(l) , o R(l) y RÍ2) ó R(2) y R(3) significan en cada caso en cerrún -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccio nados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi; - (CH2)v_NR(24) R(25) y NR(26) R(27) ; , , y significan H, CH3 ó CF3; w2 significa l, 2, 3 ó 4; estando presente el radical T en la molécula, sin embargo, sólo dos veces; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que T significa x significa cero; y significa cero; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, CN, OR(12), alquilo (C^-C^ , -OpCgF2g+1, cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C^Cg) ; p significa cero o 1; g significa l, 2, 3 ó 4; R(12) significa alquilo (C-L-C^ , CF3, cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, siendo el núcleo de fenilo en cada caso sin sustituir o sustituido dé ' 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14); R(13) y R(14) significan H, CH3 ó CF3 ; R(E) independientemente, está definido tal como R(F) ; R(l) independientemente, está definido tal como T; o R(l) significa hidrógeno, -OkC-H2_+?, -0-CqF2q+1, F, Cl, CN, -(C=0) -N=C (NH2)2, ~ S02CH3, -S02NR(31)R(32), -0U (CH2) vCßHs, -Ou2-heteroarilo {C1-C9) ó -Su2-heteroarilo (C1-C9) ; k significa cero o 1; m significa cero, 1, 2, 3, ó 4; n significa cero ó 1; q significa 1, 2, 3 ó 4; R(31) y R(32) Representan independientemente entre ellos hidrógeno, o bien alquilo de Ci- C4, o bien R(31) y R(32) Representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxigeno, S, NH, N-CH3 ó N-bencilo; u significa cero ó 1; u2 significa cero ó 1; v significa cero ß 1; estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 - sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)WNR(21)R(22) , NR(18)R(19); R(18), R(19) , R(21) y R(22) Independientemente unos de otros, significan H, alquilo (Ci-C*) o perfluoroalquilo (C1-C4); significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroarilo (C1-C9) sin sustituir o substituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF, metilo o metoxi; R(2), R(3), R(4) y R(5) Independientemente unos de otros, están definidos tal como R(l), ó R(l) y R(2) ó R(2) y R(3) Significan en cada caso en. común -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)w2NR(24)R{25) y NR(26) R{27) ; R(24), R(25), R(26) y R(27) Independientemente significan H, alquilo (C1.-C4), ó perfluoroalquilo (Cj-Ci); w2 significa 1, 2, 3 ó 4; estando presente el radical T en la molécula, sin embargo sólo dos veces; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Muy especialmente preferidos son los siguientes compues-tos: dihidrocloruro de l, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 3 -bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 4-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 2, 3 -bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] naftaleno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 1- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] -2- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno, dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] benceno, guanidida de ácido 3- (4-cloro-3-guanidinocarbonil-5-fenil) -fenil-2 -metil-propenoico, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2-metoxi-5-metil-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-metil-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4,5-dicloro-benceno, dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-propenoi-co) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-bromo-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metoxi-fenoxi) benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metil-fenoxi) benceno, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil- propenoico) ] -5-metoxi-benceno, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-t-butil-benceno, dihidrocloruro de 1, 4-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2, 5 -dicloro-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (fenoxi) -benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (metoxi) -benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (etoxi) -benceno y dihidrocloruro de ácido l, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (3-piridiloxi) -benceno. Si uno de los compuestos de la fórmula I contiene uno o varios centros de asimetría, éstos pueden estar configurados tanto S como R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos . La geometría de dobles enlaces de los compuestos de la fórmula I puede ser tanto E como también Z . Los compuestos pueden presentarse como isómeros de dobles enlaces en mezcla.

Los radicales alquilo y perfluoroalquilo señalados pueden presentarse tanto con cadena lineal como también con cadena ramificada. Por heteroarilo (C^Cg) se entienden especialmente radicales, que se derivan de fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los cuales por lo menos dos grupos CH contiguos están reemplaza-dos por S, NH u O (mediando formación de un anillo aromático de cinco miembros) . Por lo demás, también uno o ambos átomo (s) del sitio de condensación de los radicales bicícucos (tal como en el indolizinilo) pueden ser átomos de N. Como heteroarilo se consideran especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxali-nilo, quinazolinilo y cinolinilo. El invento concierne además a un procedimiento para la preparación del compuesto I, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II R(4) en la que R(l) , R(2) , R(3) , R(4) , R(5) , R(A) , R(B) , R(C) , R(D), R(E) , R(F) , x e y poseen los significados indicados y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de manera nucleófila. Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo con nitrógeno, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácidos carboxílicos (fórmula II, L = Cl) que se presentan como su fundamento, los cuales, por su parte, pueden ser preparados de una manera en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH) que se presentan como su fundamento, por ejemplo, con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácidos carboxílicos de la fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos de la fórmula II de una manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácidos alquenílieos (fórmula II, L = OH) que se presentan como su fundamento, tal como por ejemplo los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH3 mediante tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II mediante tratamiento con carbonildiimidazol [L = l-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. edición internacional en inglés, 1, 351 - 367 (1962) ] , los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2H5 o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte, así como también las activaciones de ácidos alquenílieos con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil)metilen) amino] -1, 1, 3,3-tetrametiluronio ("TOTU") [Proceedings of the , 21 . European Peptide Symposiu , Peptides 1990, compiladores E. Giral t y D. Andreu, Esco , Leiden, 1991] . Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula II se exponen indicando la bibliografía de . fuente en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se efectúa de manera en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico prótico o aprótico polar pero inerte. En este caso, en la reacción de los esteres metílicos de ácidos alquenílicos (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a temperaturas de 20 "C hasta la de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajaba ventajosamente en el seno de disolventes apróticos inertes, tales como THF, dimetoxietano o dioxano. Pero también se puede utilizar agua mediando uso de una base, tal como por ejemplo NaOH, como disolvente en la reacción del compuesto II con guanidina. Cuando L significa = Cl, se trabaja ventajosamente mediando adición de un captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina en exceso, para fijar el hidrácido halogenado. Una parte de los derivados de ácido alquenílico de la fórmula II, que se presentan como fundamento, es conocida y ha sido descrita en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula II se pueden preparar según métodos conocidos de la bibliografía. Los ácidos alguenílicos obtenidos se hacen reaccionar según una de las variantes del procedimiento descritas anteriormente para dar los compuestos I conformes al invento. La introducción de algunos sustituyentes se consigue mediante métodos conocidos de la bibliografía, del acoplamiento cruzado mediado por paladio de halogenuros de arilo o triflatos de arilo con, por ejemplo, organoestannanos , ácidos organoborónicos u organoboranos , o compuestos orgánicos de cobre o de zinc. Las alquenilguanidinas I son por regla general bases débiles y pueden fijar ácidos mediando formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en cuestión sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos o p-toluenosulfonatos . Los compuestos de la fórmula I son acilguanidinas sustituidas . Los representantes más prominentes de las acilguanidinas son las guanididas del ácido pirazinacarboxí-lico y del ácido benzoico de las fórmulas generales V y VI .

Amilorida: R,R' = H Dimetil-amilorida: R,R' = CH3 Etil-isopropil-amilorida: R = CH(CH3)2, R' = C2H5 Los compuestos de la fórmula V son designados en la bibliografía generalmente como amiloridas. La propia amilori-da (R,R' = H) encuentra utilización en la terapia como agente diurético ahorrador de potasio. Otros numerosos compuestos del tipo de la amilorida se describen en la bibliografía, tales como por ejemplo la dimetil-amilorida o la etil-isopropil-amilorida. Existen investigaciones que apuntan a propiedades antiarrítmicas de la amilorida [Circulation 79, 1 .257-63 (1989) ] . Se opone sin embargo a una amplia utilización como agente antiarrítmico el hecho de que este efecto sólo es débilmente pronunciado y aparece acompañado de un efecto hipotensor y salurético, y estos efectos secundarios son indeseados en el tratamiento de trastornos del ritmo cardía-co. En experimentos con corazones aislados de animales se obtuvieron indicaciones de propiedades antiarrítmicas de la amilorida [Eur. Heart J. 9 (suplemento 1) : 167 (1988) (libro de resúmenes) ] . Así, por ejemplo, en corazones de ratas se encontró que una fibrilación ventricular provocada artificialmente pudo ser reprimida totalmente mediante amilorida. Todavía más potente que la amilorida fue en este modelo el derivado de amilorida, etil-isopropil-amilorida, anteriormente citado. Los compuestos de la fórmula VI son inhibidores selectivos del ubicuitario intercambiador entre sodio y protones (subtipo 1, NHE-l) [NHE es abreviatura de Natrium-Hydrogen-Bxchanger = intercambiador de sodio e hidrógeno] . Representantes conocidos de la bibliografía son el HOE 694 y el HOE 642, que se describen como antiarrítmicos y en condiciones isquémicas como cardioprotectores [a) Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Schólkens BA. Effects of Na*/H* exchange inhibí tors in cardiac ischaemia. J. Mol . Cell . Cardiol . 1992; 24 : 731 - 739; b) Scholz W, Albus U. Na* /H* exchange and its inhibí tion in cardiac ischemia and reperfusion . Basic Res . Cardiol . 1993 ; 88 :443 -455; c) Scholz W, Albus U, Counillon L, Gógelein H, Lang HJ, Linz W, Weichert A, Schólkens BA. Protective effects of HOE 642, a selective sodíum-hydrogen exchange sub type 1 inhibitor, on cardiac ischaemia and reperfusion . Cardiovasc. Res. 1995; 29 :260-268; d) Bugge, E. y Ytrehus, K. Inhibi tion of sodium -hydrogen exchange reduces infarct size in the isolated rat heart - -A protective additive to ischaemic preconditioning . Cardiovasc. Res . 29 : 269-274 , 1995] . Además, se conocen de la bibliografía las guanididas de los ácidos 3-fenil- y 3-tiofenil-propenoicos VII como inhibidores de NHE [documentos US-2.734.904, WO 84/00875, DE-OS-44.21.536.3 (HOE 94/F 168)], pero en estas publicaciones no se describe ni sugiere ningún compuesto de bisguanidi-na de la fórmula I .

O NH- VII R(l) = fenilo, tiofenilo Sorprendentemente, los compuestos conformes al invento de la fórmula I inhiben al intercambiador entre sodio y protones del subtipo 3. Los inhibidores de NHE conocidos hasta ahora apenas son activos en este subtipo. Los compuestos reivindicados de la fórmula I actúan hipotensoramente y son apropiados por consiguiente como medicamentos para el tratamiento de las hipertonías primaria y secundaria. A causa de su efecto salidiurético son apropiados como agentes diuréticos. Además, los compuestos actúan anti-isquémicamente por sí solos o en unión con inhibidores de NHE con otra especificidad para substratos. Estos compuestos protegen a órganos insuficientemente abastecidos con oxígeno aguda- o crónicamente por disminución o evitación de lesiones inducidas isquémicamente, y son apropiados por consiguiente como medicamentos, por ejemplo en el caso de trombosis, espasmos vasculares, aterosclerosis o en el de intervenciones quirúr-gicas (por ejemplo, en el caso de trasplantes de órganos, de riñon e hígado, pudiéndose utilizar los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el tratamiento con, o en su almacenamiento en, líquidos de baños, así como también en la transferencia^ al organismo receptor) o fallas crónicas o agudas en los ríñones . Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos se adecúan también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del SNC (sistema nervio-sos central), siendo apropiados p. ej . para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de esto, los compuestos conformes al invento de la fórmula I se adecúan igualmente para el tratamiento de formas del choque, tal como por ejemplo de los choques alérgico, cardiógeno, hipovolémico y bacteriano. Además, los compuestos inducen un mejoramiento de la impulsión respiratoria y se emplean por ello para el tratamiento de estados respiratorios en los siguientes estados clínicos y enfermedades: impulsión respiratoria central trastornada (p. ej . apneas centrales durante el sueño, muerte repentina de niños, hipoxia postoperatoria) , trastornos respiratorios condicionados por músculos, trastornos respiratorios después de una respiración artificial a largo plazo, trastornos respiratorios en la adaptación a la alta montaña, formas obstructivas y mixtas de las apneas durante el sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia. Una combinación de un inhibidor del NHE con un inhibidor de carboanhidrasa (p. ej . acetazolamida) , provocando este último una acidosis metabólica y aumentando con ello ya la actividad respiratoria, se manifiesta como favorable combinación con efecto reforzado y empleo disminuido de sustancias activas . Además de esto, los compuestos conformes al invento de la fórmula I se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo sobre la proliferación de fibroblastos y la proliferación de las células de músculos lisos vasculares. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto pueden ser utilizados como agentes antiateroscleróticos, como agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, disfunción endotelial, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en la hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Además, los compuestos producen una disminución del nivel de colesterol y con ello son apropiados como medicamentos para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis. Los compuestos ..conformes al invento son inhibidores eficaces del antiportador celular entre sodio y protones (intercambiador entre Na+ y H+) , subtipos l y 3, que está aumentado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también en aquellas células que son fácilmente accesibles a mediciones, tal como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos conformes al invento son apropiados por tanto como herramientas científicas sobresalientes y sencillas, por ejemplo en su utilización como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de aterosclerosis, diabetes, enfermedades proliferativas, etc. Además de esto, los compuestos de la fórmula son apropiados para la terapia preventiva a fin de evitar la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo, de la hipertonía esencial. Además, se encontró que los compuestos de la fórmula I presentan una influencia favorable sobre las lipoproteínas del suero. Está reconocido generalmente que para la formación de alteraciones vasculares arterioscleróticas, especialmente de la enfermedad cardíaca coronaria, unos valores demasiado altos de grasas en sangre, las denominadas hiperlipoproteine-mias, constituyen un factor de riesgo esencial. Para la profilaxis y la regresión de alteraciones ateroscleróticas, corresponde por tanto una importancia extraordinaria a la disminución de cantidades elevadas de lipoproteínas en suero. Junto a la reducción del colesterol total en el suero, a la disminución de la proporción de fracciones lipídicas ateróge-nas específicas de este colesterol total, especialmente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) le corresponde una importancia especial, puesto que estas fracciones lipídicas constitu-yen un factor de riesgo aterógeno. Por el contrario, a las proteínas de alta densidad se les atribuye una función protectora contra la enfermedad cardíaca coronaria. Correspondientemente, los agentes hipolipidémicos han de estar en situación de disminuir no sólo el colesterol total, sino especialmente las fracciones de colesterol LDL y VLDL en suero. Se descubrió por fin que los compuestos de la fórmula I muestran propiedades valiosas, aprovechables terapéuticamente, en relación con la influencia sobre el nivel de lípidos en suero. Así, éstos disminuyen significativamente la concentración en suero aumentada de LDL y VLDL, tal como se observa por ejemplo debido a una ingestión dietética aumentada de una comida rica en colesterol y lípidos o en el caso de alteraciones patológicas del metabolismo, por ejemplo hiperlipidemias condicionadas genéticamente. Por lo tanto, pueden ser aprovechados para la profilaxis y la regresión de alteraciones ateroscleróticas, suprimiendo ellos un factor de riesgo causal. A ello pertenecen no sólo las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias, tal como se presentan p. ej . en el caso de la diabetes. Además de esto, los compuestos de la fórmula I conducen a una reducción manifiesta de los infartos inducidos por anomalías metabólicas, y especialmente a una disminución significativa de la magnitud inducida de un infarto y de su grado de gravedad. Además, los compuestos de la fórmula I conducen a una protección eficaz contra lesiones epiteliales inducidas por anomalías metabólicas. Con esta protección de los vasos contra el síndrome de la disfunción endotelial, los compues- tos de la fórmula I son medicamentos valiosos para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia ventricular izquierda y de la cardiomiopatía dilatada, así como de enfermedades trombóticas. Los mencionados compuestos encuentran utilización, por consiguiente, ventajosamente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipercolesterole-mia; para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de la aterogénesis; para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades, que son provocadas por un nivel aumentado de colesterol, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades que son provocadas por disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la hipertonía inducida por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de lesiones isquémicas inducidas por hipercolesterolemia y disfunción endotelial y de lesiones postisquémicas por reperfusión, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de los males citados en combinaciones con sustancias hipotensoras , preferiblemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, abreviatura de Angiotensin Converting Enzyme) y con antagonistas del receptor de angiotensina, una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con una sustancia depresora del nivel de grasas en sangre, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (p. ej . lovastatina o pravastatina) , provocando este último un efecto hipolipidémico y aumentando con ello las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, se manifiesta como una combinación favorable con un efecto acrecentado y empleo disminuido de sustancias activas . Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio entre sodio y protones de la fórmula I como medicamentos nuevos para disminuir el nivel aumentado de grasas en sangre, así como la combinación de inhibidores del intercambio entre sodio y protones con medicamentos con efectos hipotensores y/o hipolipidémicos. Los medicamentos, que contienen un compuesto I, pueden ser administrados, en tal caso, por las vías oral, parenteral, intravenosa, rectal o mediante inhalación, dependiendo la aplicación preferida del respectivo cuadro clínico de la enfermedad. Los compuestos I pueden ser aplicados, en tal caso, por sí solos o en común con sustancias coadyuvantes galénicas, y concretamente tanto en la medicina veterinaria como también en la humana. Establecer qué sustancias coadyuvantes son apropiadas para la formulación medicamentosa deseada, es conocido para un experto en la materia en virtud de sus conocimientos en la especialidad. Junto a disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes de compresión de tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de aplicación por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los materiales aditivos apropiados para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan mediante los métodos usuales a las formas de presentación apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal caso, la preparación se puede efectuar a la forma de un granulado tanto seco como también húmedo. Como materiales de vehículo oleosos o disolventes entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a la forma de una solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran en cuestión p. ej . : agua, una solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, junto a éstos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diferentes disolventes citados . Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o nebulizaciones son apropiadas p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener, según sea necesario, también todavía otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en especial de aproximadamente 0,3 a 3 % en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I que se ha de administrar y la frecuencia de la administración dependen de la intensidad del efecto, y de la duración de este efecto, de los compuestos utilizados; además, también dependen del tipo y de la intensidad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad individual de respuesta del mamífero a tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en el caso de un paciente de 75 kg de peso, es desde por lo menos 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta como máximo 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de brotes agudos de las enfermedades pueden ser necesarias también dosificaciones todavía más altas y sobre todo más frecuentes, p. ej . de hasta 4 dosis individuales por día. Especialmente en el caso de la aplicación por vía intravenosa (i. v.), por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la etapa de vigilancia intensiva, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.

Lista de las abreviaturas : MeOH metanol DMF N, N-dimetilformamida El impacto de electrones DCI ionización con desorción química TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAC) p. f. punto de fusión HEP n-heptano DME dimetoxietano ES proyección de electrones FAB bombardeo con átomos rápidos CH2C12 diclorometano THF tetrahidrofurano eq. equivalente (s) EM espectro de masas Parte experimental Prescripciones generales para la preparación de guanidinas de ácidos alquenilcarboxílicos (I) Variante 1 A: a partir de ácidos alquenilcarboxílicos (II, L = OH) 1,0 eq. del derivado de ácido carboxílico de la fórmula II se disuelve o suspende en THF anhidro (5 ml/mmol) y se mezcla luego con 1,1 eq. de carbonildiimidazol . Después de haber agitado durante 2 horas a TA, se introducen 5,0 eq. de guanidina en la solución de reacción. Después de haber agitado durante una noche, se elimina el THF por destilación a presión reducida (en un evaporador rotatorio) , se mezcla con agua, se ajusta a un pH de 6 a 7 con HCl 2 N y se separa por filtración la correspondiente guanidida (fórmula I) . Las guanididas de ácidos carboxílicos así obtenidas pueden ser transformadas mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo, u otros ácidos farmacológicamente compatibles, en las correspondientes sales.

Variante IB: a partir de esteres alquílicos de ácidos alquenilcarboxílicos (II, L = O-alquilo) 1,0 eq. del éster alquílico de ácido carboxílico de la fórmula II, así como 5,0 eq. de guanidina (base libre) se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF, y se hierve a reflujo hasta la conversión completa (según un control por cromatografía en capa fina) (tiempo típico de reacción de 2 a 5 h) . El disolvente se separa por destilación bajo presión reducida (evaporador rotatorio) , se recoge en AE y se lava 3 veces con una solución de NaHC03". Se seca sobre Na2S04, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se cromato-grafía en gel de sílice con un agente eluyente apropiado, p . ej . AE/MeOH 5 : 1. (acerca de la formación de una sal, véase la Variante A) Ejemplo 1: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ]benceno l a) l eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a O'C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y se mezcló seguidamente a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído, se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: l,2-di-[3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno. Aceite incoloro; EM (DCI) : 303 (M+l+) 1 b) El éster procedente de 1 a) se saponificó de acuerdo con un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,2 -di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno. Material sólido incoloro; P.f.: > 187'C; EM (DCI) : 246 (M+) 1 c) El ácido dicarboxílico procedente de 1 b) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: > 200*C; EM (DCI) : 329 (M+l) + Ejemplo 2: Dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno 2 a) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y seguidamente se mezcló a TA con 0,5 eq. del l, 3-isoftalodial-dehído. Después de reacción completa del dialdehído, se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: l,3-di-[3-(éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno. Aceite incoloro; EM (DCI) : 303 (M+l+) 2 b) El éster procedente de 2 a) se saponificó de acuerdo con un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 3-di- [3- (ácido E-2.-metil-propenoico) ] benceno. Material sólido incoloro,-P.f.: > 190*C; EM (DCI) : 247 (M+l+) 2 c) El ácido dicarboxílico procedente de 2 b) se transformó según la Variante l A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 175 'C; EM (DCI) : 329 (M+l)+ Ejemplo 3: Dihidrocloruro de 1, -bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno 3 a) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a O'C con l eq. de n-butil-litio en hexano y seguidamente se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,4-tereftalo-dialdehído. Después de reacción completa del dialdehído, se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: l, 4-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno . Material sólido incoloro; P.f.: 41°C; EM (DCI) : 303 (M+l+) 3 b) El éster procedente de 3 a) se saponificó de acuerdo con un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,4-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno. Material sólido incoloro,-P.f.: > 190*C; EM (DCI) : 247 (M+l*) 3 c) El ácido dicarboxílico procedente de 3 b) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido amarillo,-P.f.: 255'C; EM (DCI) : 329 (M+l)+ Ejemplo 4: Dihidrocloruro de 2, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] naftaleno 4 a) l eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a O'C con l eq. de n-butil-litio en hexano y seguidamente se mezcló a TA con 0,5 eq. del 2, 3-naftaleno-dialdehído. Después de reacción completa del dialdehído, se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de secar las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 2,3-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -naf aleno. Aceite incoloro: EM (DCI) : 353 (M+l+) 4 b) El éster procedente de 4 a) se saponificó de acuerdo con un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 2, 3-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] naftaleno. Material sólido incoloro; P.f.: > 210 #C; EM (DCI) : 295 (M-H) " 4 c) El ácido dicarboxílico procedente de 4 b) se transformó según la variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro; P.f.: > 200*C; EM (DCI) : 379 (M+l)+ Ejemplo 5: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ]benceno a) Con ayuda de un procedimiento conocido de la bibliografía (Cousseau et al . , Tetrahedron Letters 34, 1993, 6.903) , partiendo de 1, 2-ftalodialdehído, se preparó el l,2-di-[3-(éster etílico de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ]benceno y se purificó en gel de sílice con mezclas de AE y HEP y se aisló. Material sólido incoloro P.f.: amorfo; EM (DCI) : 311 (M+l)+ b) El diéster procedente de 5 a) se hizo reaccionar según la Variante 1 B para dar la diguanidida y se transformó en el dihidrocloruro . P.f.: > 235 *C; EM (DCI) : 337 (M+l) + Ejemplo 6: Dihidrocloruro de 1- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoi?o) ] -2- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno 6 a) El monoaldehído-monoéster 6 a) aislado igualmente e? la preparación de 7 a) se transformó en el diéster 6 b) con ayuda de 4 a) . aceite amarillento aceite amarillento EM (Cl) : 223 (M+l) + EM (Cl) : 307 (M+l) + 6 c) El diéster procedente de 6 b) se hizo reaccionar según la Variante 1 B para dar la diguanidida y se transformó en el dihidrocloruro . P.f.: > 200'C; EM (ES): 333 (M+l)+ Ejemplo 7 : Dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ]benceno 7 a) Con ayuda de un procedimiento conocido de la bibliografía (Cousseau et al . , Tetrahedron Letters 34 , 1993 , 6.903) , partiendo del 1, 3-isoftalodialdehído, se preparó el 1,3-di- [3- (éster etílico de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] benceno y se purificó en gel de sílice con mezclas de AE y HEP y se aisló. Material sólido incoloro P.f.: amorfo; EM (Cl) : 311 (M+l)+ 7 b) El diéster procedente de 7 a) se hizo reaccionar según la Variante 1 B para dar la diguanidida y se transformó en el dihidrocloruro. Material sólido de color amarillo/anaranjado P.f.: > 180'C; EM (Cl) : 337 (M+l) + Ejemplo 8: Guanidida de ácido 3- {4-cloro-3-gruanidinocarbonil-5-fenil) fenil-2-metil-propenoico 8 a) Ácido 3-bromo-2-cloro-5-metil-benzoico Se disolvieron 25 g de ácido 2-amino-3-bromo-5-metil-benzoico en 500 ml,de una solución acuosa 6 N de HCl, se mezclaron a O'C con 8,25 g de NaN02 y se diazotaron durante 30 minutos a esta temperatura. Esta solución de sal de diazonio se vertió gota a gota a continuación sobre una solución caliente a 40*C de 22 g de CuCl en 200 ml de una solución acuosa saturada de HCl y se agitó posteriormente durante 20 minutos a esta temperatura. El producto se filtró con succión, se lavó con 500 ml de agua y se secó a 40 "C en vacío fino. Se obtuvieron 23,3 g de cristales blancos. P.f. 170-172*C; Rf : (AE/MeOH 5:1)= 0,51; EM (DCI): 249 (M+H) + 8 b) Ácido 3-bromo-2-cloro-5-dibromometil-benzoico Se disolvieron 10 g de ácido 3-bromo-2-cloro-5-metil-benzoico en 150 ml de clorobenceno y se calentaron a reflujo. A esta temperatura se añadieron una primera vez 7,2 g de N-bromo-succinimida y 0,5 de peróxido de benzoílo, y se hirvió a reflujo durante 30 minutos. A continuación se añadieron una segunda vez 7,2 g de N-bromo-succinimida y 0,5 g de peróxido de benzoílo y se hirvió a reflujo durante otras 3 horas. Después de haber enfriado, se añadieron 200 ml de AE, se lavó con 50 ml de una solución acuosa saturada de Na2S03 y 300 ml de una solución acuosa saturada de KH2P04 y se extrajo la fase acuosa 2 veces, cada vez con 200 ml de AE. Se secó sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente en vacío. Se obtuvieron 14,1 g de un aceite amarillo. Rf (DIP/2 % de HOAc) = 0,32 8 c) Ácido 3-bromo-2-cloro-5-formil-benzoico Se disolvieron 11,7 g de AgN03 en 150 ml de agua y 150 ml de MeOH y se añadió gota a gota una solución de 14 g de ácido 3 -bromo-2-cloro-5-dibromometil-benzoico en 100 ml de MeOH. Se agitó posteriormente durante 30 minutos a TA, se añadieron 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se filtraron con succión las sales de plata y se eliminaron los disolventes en vacío. El residuo se recogió con 200 ml de una solución acuosa al 5 % de KHS04 y se extrajo 3 veces, cada vez con 200 ml de AE. Se secó sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente en vacío^. La cromatografía en gel de sílice con DIP/2 % de HOAc proporcionó 3,6 g de cristales incoloros. P.f.: 148*C; Rf (DIP/2 % de HOAc) = 0,12; EM (DCI) : 263 (M+H) + 8 d) Ester etílico de ácido 3-bromo-2-cloro-5-formil-benzoico Se disolvieron 3,6 g de ácido 3-bromo-2-cloro-5-formil-benzoico en 100 ml de EtOH, se añadieron gota a gota 2,9 ml de S0C12, y se hirvió a reflujo durante 5 horas. A continuación, se eliminaron los componentes volátiles en vacío y se cromatografió el residuo en gel de sílice con AE/HEP 1:8. Se obtuvieron 2,7 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:8) = 0,24; EM (DCI) : 291 (M+H) + 8 e) Éster etílico de ácido 3- (3-bromo-4-cloro-5-etoxi-carbonil) fenil-2-metil-propenoico Se sometieron 2,7 g del éster etílico de ácido 3-bromo-2-cloro-5-formil-benzoico, análogamente al Ejemplo 4 a) , a una reacción de Wittig-Horner y se obtuvieron 3,4 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:8) = 0,24; EM (DCI) : 374 (M+H) + 8 f) Éster etílico de ácido 3- (4-cloro-3-etoxicarbonil-5-fenil) fenil-2-raetil-propenoico Se disolvieron 3,3 g de éster etílico de ácido 3- (3-bromo-4-cloro-5-etoxicarbonil) fenil -2 -metil-propenoico, 1,23 g de ácido fenilborónico, 2,14 g de Na2C03, 576 mg de trifenilfosfina y 227 mg de Pd(0Ac)2 en 150 ml de tolueno y 40 ml de agua y se calentaron a reflujo durante 7 horas. A continuación, se enfrió a TA, se mezcló con 200 ml de AE y se lavó dos veces, cada vez con 100 ml de una solución acuosa saturada de Na2C03 así como con 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente en vacío. La cromatografía en gel de sílice con AE/HEP 1:8 proporcionó 800 mg de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:8) = 0,25 EM (DCI) : 372 (M+H) + 8 g) Guanidida de ácido 3- (4-cloro-3-guanidinocarbonil-5-fenil) fenil-2-metil-propenoico Se disolvieron 1,8 g de t-butilato de potasio en 100 ml de DMF, se añadieron a ello 1,82 g de hidrocloruro de guanidina y se agitó durante l hora a TA. A continuación, se añadieron 700 mg de éster etílico de ácido 3- (4-cloro-3-etoxicarbonil-4-fenil) fenil-2 -metil-propenoico y se agitó durante 5 horas a 100 'C. La mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de agua y se extrajo 3 veces, cada vez con 200 ml de AE. Se secó sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente en vacío. La cromatografía en gel de sílice con acetona/agua 10:1 proporcionó 170 mg de una espuma amorfa. Rf (acetona/agua 10:1) = 0,23; EM (FAB) : 399 (M+H) + Ejemplo 9: Hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2-metoxi-5-metil-benceno 9 a) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a O'C con 1 eq. de n-butil -litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 2-metoxi-5-metil-l, 3-isoftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído, se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 3-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2-metoxi-5-metil-benceno. Aceite incoloro; EM (Cl) : 347 (M+l+) 9 b) El diéster procedente de 9 a) se saponificó de acuerdo con un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 3-di- [3- (ácido E-2 -metil-propenoico) ] -2-metoxi-5-metil-benceno . Material sólido incoloro; P.f.: 196'C; EM (DCI) : 290 (M+) 9 c) El ácido dicarboxílico procedente de 9 b) se transformó de acuerdo con la Variante 1 A en la diguanidida y se aisló como hidrocloruro. Material sólido incoloro; P.f.: 279*C; EM (NBA): 373 (M+l) + Ejemplo 10: Hidrocloruro de 1, 2-bis- (3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-metil-benceno a,b) El diéster de ácido 4-metil-ftálico se transformó según un método clásico (p. ej . reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 10 a) . A continuación, se oxidó el alcohol en .condiciones clásicas (p. ej . por oxidación de S ern) para dar el dialdehído 10 b) .

Dialcohol 10 a) : aceite incoloro: EM (DCI) : 153 (M+l+) y 135 (M+l-H-O) . Dialdehído 10 b) : aceite oscuro, EM (Cl) : 149 (M+l+) c) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil -litio en hexano y seguidamente se mezcló a TA con 0,5 eq. del 4-metil-1,2-ftalodialdehído 10 b) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 4-metil-l, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno . Aceite incoloro; EM (Cl) .- 317 (M+l+) d) El éster procedente de 10 c) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 4-metil-1, 2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno.

Material sólido incoloro; P.f.: 194-198*C; EM (Cl) : 260 (M+) e) El ácido dicarboxílico procedente de 10 d) se transfor-mó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 190 "C EM (ES): 342 (M+l)+ Ejemplo 11: Dihidrocloruro de 1, 2-bis [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4, 5-dicloro-benceno 11 a,b) El éster dietílico de ácido 4, 5-dicloro-ftálico se transformó según un método clásico (p. ej . reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 11 a) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas (p. ej . por oxidación de Swern) para dar el dialdehído 11 b) .

Dialcohol 11 a) : material sólido incoloro, P.f. 147 "C; EM (Cl) : 207 (M+l+) Dialdehído 11 b) : material sólido amorfo, EM (Cl) : 203 (M+l+) 11 c) 1 eq. del éster etílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 4, 5-dicloro-1, 2-ftalodialdehído 11 b) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgáni- cas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 4, 5-dicloro-l, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno. Aceite incoloro; P.f. > 230°C; EM (Cl) : 371 (M+l+) 11 d) El diéster procedente de 11 c) se transformó según la Variante 1 B en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro; P.F.: > 220*C; EM (ES): 397 (M+l) + Ejemplo 12: Dihidrocloruro de l, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-propenoico) ]benceno 12 a) 1 eq. de fosfonoacetato de trietilo se desprotonó a,0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y seguidamente se mezcló a TA con 0,5 eq. del l, 3-isoftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 3-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno. Aceite incoloro; EM (Cl) .- 275 (M+l+) 12 b) El diéster procedente de 12 a) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,3-di- [3- (ácido E-propenoico) ] benceno. Material sólido incoloro; P.f.: > 200*C; EM (DCI) : 217 (M-l+) 12 c) El ácido dicarboxílico procedente de 12 b) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro; P.f.: 296*C; EM (ES): 301 (M+l) + Ejemplo 13: Di idrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-bromo-benceno 13 a,b) El éster dimetílico de ácido 4-bromo-ftálico se transformó según un método clásico (p. ej . por reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 13 a) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas (p. ej . por oxidación de S ern) para dar el dialdehído 13 b) .

Dialcohol 13 a) : aceite incoloro; EM (DCI) : 217 (M+l+) y 199 (M+l-H-O) . Dialdehído 13 b) : material sólido amorfo, EM (Cl) : 213 (M+l+) 13 c) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a O'C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a temperatura ambiente con 0,5 eq. del 4-bromo-l,2-ftalodialdehído 13 b) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 4-bromo-l, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno. Aceite incoloro; EM (Cl) : 381 (M,+l+) 13 d) El éster procedente de 13 c) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 4-bromo-l,2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno. Material sólido amorfo e incoloro,- EM (ES) : 325 (M+l+) 13 e) El ácido dicarboxílico procedente de 13 e) se transfor-mó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 240'C; EM (FAB) : 407 (M+l)+ Ejemplo 14: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metoxi-fenoxi) -benceno 14 a) El éster dimetílico de ácido 4-nitro-ftálico se hizo reaccionar análogamente a un procedimiento conocido de la bibliografía (J. Org. Chem. tomo 42, N° 21 , 1977, 3.419-3.425) en DMF con la sal sódica de 4-metoxi-fenolato para dar el éster dimetílico de ácido 4- (4-metoxi-fenoxi) ftálico. Después de tratamiento clásico y de cromatografía con hexano/AE, se aisló el diéster como un aceite parduzco. EM (Cl) : 316 (M+) ; 317 (M+l+) . 14 b,c) El diéster 14 a) se transformó según un método clásico (p. ej . reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 14 b) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas (p. ej . por oxidación de Swern) para dar el dialdehído 14 c) .

Dialcohol 14 b) : aceite parduzco; EM (Cl) : 260 (M+) . Dialdehído 14 c) : aceite parduzco; EM (Cl) : 257 (M+l+) . 14 d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0"C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo-dialdehído 14 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metoxi-fenoxi) benceno. Aceite ligeramente parduzco; EM (NBA) : 424 (M+) 14 e) El diéster procedente de 14 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metoxi-fenoxi) -benceno . Material sólido amarillo claro; P.f.: 112°C; EM (ES): 368 (M+) 14 f) El ácido dicarboxílico procedente de 14 e) se transfor-mó según la Variante l A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 212*C; EM (ES): 451 (M+l)+ Ejemplo 15: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-me il-fenoxi) -benceno a) El éster dimetílico de ácido 4-nitro-ftálico se hizo reaccionar análogamente a un procedimiento conocido de la bibliografía (J. Org. Chem. tomo 42, N° 21, 1977, 3.419-3.425) en DMF con la sal sódica de 4-metil-fenolato para dar el éster dimetílico de ácido 4- (4-metil-fenoxi) ftálico. Después de tratamiento clásico y de cromatografía con hexano/AE, se aisló el diéster como un aceite amarillento. EM (Cl) : 301 (M+l+) . b,c) El diéster 15 a) se transformó según un método clásico (p. ej . reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 15 b) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas (p . ej . por oxidación de Swern) para dar el dialdehído 15 c) .

Dialcohol 15 b) : aceite amarillento, EM (Cl) : 244 (M+) , 245 (M+l+) . Dialdehído 15 c) : aceite parduzco, EM (Cl) : 241 (M+l+) . d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil -litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo-dialdehído 15 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metil-fenoxi) benceno. Aceite ligeramente parduzco; EM (NBA) : 408 (M+) , 409 (M+l+) e) El diéster procedente de 15 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metil -fenoxi) -benceno. Material sólido incoloro,- P.f.: 185'C; EM (NBA): 352 (M+) f) El ácido dicarboxílico procedente de 15 e) se transfor-mó según la Variante l A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 186*C; EM (ES): 435 (M+l)+ Ejemplo 16 : Hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2 -metil -propenoico) ] -5 -metoxi -benceno 16 a) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a O'C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 5-metoxi-l, 3-ftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 3-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-metoxi-benceno. Aceite incoloro; EM (Cl) : 333 (M+l+) 16 b) El diéster procedente de 16 a) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 3-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-metoxi-benceno. Material sólido incoloro; P.f.: > 200'C; EM (DCI) : 276 (M+) 16 c) El ácido dicarboxílico procedente de 16 b) se transformó según la Variante l A en la diguanidida y se aisló como hidrocloruro. Material sólido incoloro; P.f.: 124*C; EM (NBA): 359 (M+l) + Ejemplo 17: Hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-t-butil-benceno 17 a) 1 eq. del éster trietílico ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 5-t-butil-l, 3-isoftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolventé se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 3-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-t-butil-benceno. Aceite incoloro; EM (Cl) : 359 (M+l+) 17 b) El diéster procedente de 17 a) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 3-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-t-butil-benceno. Material sólido incoloro; P.f.: > 200'C; EM (DCI) : 302 (M+) 17 c) El ácido dicarboxílico procedente de 17 b) se transformó según la Variante 1 A en la diguanidida y se aisló como hidrocloruro. Material sólido incoloro; P.f.: 115*C; EM (NBA): 385 (M+l+) Ejemplo 18: Dihidrocloruro de 1, 4-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2, 5-dicloro-benceno 18 a) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,4- (2, 5-dicloro) -tereftalodialdehído. Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: l, 4-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2, 5-dicloro-benceno. Material sólido incoloro,-P.f.: amorfo; EM (DCI) : 371 (M+l+) 18 b) El diéster procedente de 18 a) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,4-di- [3- (ácido E-2 -metil-propenoico) ] -2, 5-dicloro-benceno. Material sólido incoloro,- EM (DCI) : 315 (M+l+) 18 c) El ácido dicarboxílico procedente de 18 b) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido amarillo P.f.: > 200*C; EM (DCI) : 397 (M+l)+ Ejemplo 19: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (fenoxi) -benceno 19 a) El éster dimetílico de ácido 4 -nitro- ftálico se hizo reaccionar análogamente a un procedimiento conocido de la bibliografía (J. Orgr. Chem. tomo 42, Nc 21 , 1977, 3. 419-3 .425) en DMF con la, sal sódica de fenolato para dar el éster dimetílico de ácido 4-fenoxi-ftálico. Después de tratamiento clásico y de cromatografía con hexano/AE, se aisló el diéster como un aceite amarillento. EM <CI) : 287 (M+l+) . 19 b,c) El diéster 19 a) se transformó según un método clásico (p. ej . reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 19 b) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas (p. ej . por oxidación de Swern) para dar el dialdehído 19 c) .

Dialcohol 19 b) : aceite amarillento, EM (Cl) : 230 (M+) , 231 (M+l+) . Dialdehído 19 c) : aceite parduzco, EM (Cl) : 227 (M+l+) . 19 d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a 0"C con l eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo-dialdehído 19 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (fenoxi) benceno. Aceite ligeramente parduzco; EM (NBA) : 394 (M+) , 395 (M+l+) 19 e) El diéster procedente de 19 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (fenoxi) benceno. Material sólido incoloro; P.f.: 160'C; EM (NBA): 338 (M+) 13 f) El ácido dicarboxílico procedente de 19 e) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,- P . f . : 170 * C; EM (ES) : 421 (M+l) + Ejemplo 20 : Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil -propenoico) ] -4- (metoxi) benceno Análogamente al Ejemplo 19 se preparó el compuesto del Ejemplo 20 mediante sustitución aromática nucleófila del éster de ácido 4-nitro-ftálico con metilato de sodio, y subsiguientes reducción/oxidación/reacción de olefinación, saponificación y guanidación del diácido. a) Diéster de ácido 4-metoxi-ftálico EM (Cl) : 225 (M+l+) Dialcohol 20 b) : aceite amarillo-parduzco; EM (Cl) : 169 (M+l+) - Dialdehído 20 c) : aceite oscuro, EM (Cl) ; 165 (M+l+) . Diéster 20 d) : aceite oscuro; EM (NBA) : 333 (M+l+) . 20 e) 1, 2-di [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (metoxi) -benceno material sólido incoloro; P.f.: > 200'C; EM (NBA): 276 (M+) f) El ácido dicarboxílico procedente de 20 e) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro; P.f.: 170*C; EM (ES): 359 (M+l)+.

Ejemplo 21: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (etoxi) -benceno 21 a) El éster dietílico de ácido 4-etoxi-ftálico se preparó por etilación de ácido 4-hidroxi-ftálico con 3,5 equivalentes de yoduro de etilo y 3,1 equivalentes de carbonato de potasio en DMF a 70 *C. A continuación, se preparó mediante reducción/oxidación/reacción de olefinación el diéster, el cual se transformó según la Variante l B en la diguanidida 21. 21 a) Éster dietílico de ácido 4-etoxi-ftálico,-aceite oscuro; EM (Cl) : 267 (M+l+) Dialcohol 21 b) : aceite amarillo-parduzco; EM (Cl) : 183 (M+l") . Dialdehído 21 c) : aceite oscuro, EM (Cl) ; 179 (M+l+) Diéster 21 d) : aceite amarillento; EM (NBA) : 347 (M+l+) 21 f) El diéster 20 d) se transformó según la Variante 1 B en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 245'C; EM (ES): 373 (M+l)+ Ejemplo 22: Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (3-piridiloxi) -benceno 22 a) El éster dimetílico de ácido 4-nitro-ftálico se hizo reaccionar análogamente a un procedimiento conocido de la bibliografía (J. Org. Chem. tomo 42, N° 21 , - 1977, 3. 419-3 .425) en DMF con la sal sódica de 3 -hidroxi-piridina para dar el éster dimetílico de ácido 4- (3-piridiloxi) ftálico. Después de tratamiento clásico y de cromatografía con hexano/AE, se aisló el diéster como un aceite amarillen-to. EM: 288 (M+l+) 22 b,c) El diéster 22 a) se transformó según un método clásico (por ejemplo, reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 22 b) . A continuación, se oxidó el alcohol en condiciones clásicas para dar el dialdehído 22 c) (p. ej . por oxidación de Swern) Dialcohol 22 b) : aceite amarillento, EM: 232 (M+l+) . Dialdehído 22 c) : aceite amarillo-parduzco, EM: 228 (M+l+) . 22 d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo-dialdehído 22 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1, 2-di- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (3 -piridiloxi) benceno. Aceite ligeramente parduzco; EM: 396 (M+l+) 22 e) El diéster procedente de 22 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1,2-di- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (3-piridiloxi) -benceno. Material sólido incoloro; P.f. : 210°C; EM: 339 (M+) 22 f) El ácido dicarboxílico procedente de 22 e) se transfor-mó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. Material sólido incoloro,-P.f.: 176'C; EM: 422 (M+l) + Ejemplo 23: Dihidrocloruro de l, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- [4- (2-dimetilamino-etilen) -fenoxil -benceno 23 a) El éster dimetílico de ácido 4-nitro-ftálico se hizo reaccionar análogamente a un procedimiento conocido de la bibliografía (J. Org. Chem. tomo 42, N" 21 , 1977, 3.419-3.425) en DMF con la sal sódica de 4- (2-dimetilamino-etilen) -fenol para dar el éster dimetílico de ácido 4- [4- (2-dimetilamino-etilen) -fenoxi] -ftálico. Después de tratamiento clásico y cromatografía con hexano/AE, se aisló el diéster. EM: 358 (M+1+) . 23 b,c) El diéster 23 a) se transformó según un método clásico (reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 23 b) . A continuación, se oxidó el alcohol de acuerdo con Dess-Martin (véase la oxidación de Dess-Martin; JOC, 1994, 59, 7.549-7. 552) para dar el dialdehído 23 c) .

Dialcohol 23 b) : aceite amarillo-pardo, EM: 340 (M+l+) . Dialdehído 23 c) : aceite amarillento, EM: 269 (M+l+) . 23 d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propióni-co se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo- dialdehído 23 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1,2-bis- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil- propenoico) ] -4- [4- (2-dimetilamino-etilen) -fenoxi] -benceno. Aceite amarillento; EM: 466 (M+l+) . 23 e) El diéster procedente de 23 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 2-bis- [3- (ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- [4- (2-dimetil- amino-etilen) -fenoxi] -benceno. Material sólido incoloro,- P.f.: > 220*C; EM: 409 (M+) 23 f) El ácido dicarboxílico procedente de 23 e) se transfor- mó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. EM: 410 (M+l)+ Ejemplos 24 y 25 : Dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil -propenoico) ] -4- [4-metoxi-benciloxi) benceno y dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3 - (guanidida de ácido E-2-metil- propenoico) ] -4 -hidroxi -benceno 24 a) 1 eq. del éster dimetílico de ácido 4-hidroxi-ftálico, 1,1 eq. de carbonato de potasio y 1,1 eq. de cloruro de 4-metoxi-bencilo se agitaron en DMF a TA. Después de 4 días, se trató según una prescripción clásica. Se aisló el éster dimetílico de ácido 4- (4-metoxi-benciloxi) ftálico como un aceite incoloro. EM: 331(M+1+) 24 b,c) El diéster 24 a) se transformó según un método clásico (reducción con hidruro de litio y aluminio) en el dialcohol 24 b) . A continuación, se oxidó el alcohol según una prescripción clásica (oxidación de Swern) para dar el dialdehído 24 c) .

Dialcohol 24 b) : material sólido amorfo,- EM: 275 (M+l+) . Dialdehído 24 c) : aceite amarillento, EM: 271 (M+l+) . 24 d) 1 eq. del éster trietílico de ácido 2-fosfono-propiónico se desprotonó a 0*C con 1 eq. de n-butil-litio en hexano y a continuación se mezcló a TA con 0,5 eq. del 1,2-ftalo-dialdehído 24 c) . Después de reacción completa del dialdehído se trató con agua y se extrajo por agitación tres veces con tolueno. Después de haber secado las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto remanente se separó por cromatografía en gel de sílice con mezclas de AE y HEP como eluyente. Se aisló: 1,2-bis- [3- (éster etílico de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- [4-metoxi-benciloxi) -benceno como un aceite amarillento. EM: 439 (M+l+) 24 e) El diéster procedente de 24 d) se saponificó según un método clásico (hidróxido de sodio en metanol) . Se aisló: 1, 2-bis- [3- (ácido E-2 -metil -propenoico) ] -4- [4-metoxi-benciloxi] -benceno, material sólido incoloro. P.f.: 206-220'C; EM : 382 (M+) 24 f) El ácido dicarboxílico procedente de 24 e) se transformó según la Variante 1 A en el dihidrocloruro de diguanidida. P.f.: 210 'C; EM: 465 (M+l)+ Ejemplo 25: Dihidrocloruro de 1,2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-hidroxi-benceno El ácido dicarboxílico procedente de 24 e) se hizo reaccionar según la Variante 1 A para dar el dihidrocloruro de diguanidida. Aparte del compuesto del Ejemplo 24, se aisló el Producto 25. EM: 345 (M+l)+ Datos farmacológicos : Inhibidores del intercambiador entre Na+ y H+ de eritrocitos de conejo (subtipo l; NHE-l) : Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta clásica con 2 % de colesterol durante seis semanas, para activar el intercambio entre Na+ y H+ y determinar así mediante fotometría de llamas la afluencia de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio entre Na+ y H+. La sangre se extrajo de las arterias de una oreja y se hizo incoagulable con 25 Ul/ml de heparina-potasio. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematócrito mediante centrifugación. Partes alícuotas, en cada caso de 100 µl, sirvieron para la medición del contenido inicial en Na+ de los eritrocitos. Para determinar la afluencia de sodio sensible a la amilorida, se incubaron 100 µl de cada muestra de sangre cada vez en 5 ml de un medio de sal y sacarosa hiperosmolar (mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacarosa, 0,1 ouabaína, 20 tris-hidroximetil-aminometano) a un pH de 7,4 y 37*C. Los eritrocitos se lavaron después de ello tres veces con una solución enfriada por hielo de MgCl2 y ouabaína (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 ml de agua destilada. El contenido intracelular de sodio se determinó por fotometría de llamas. La afluencia neta de Na+ se calculó a partir de la diferencia entre los valores iniciales de sodio y del contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación. La afluencia de sodio inhibible por amilorida se estableció a partir de la diferencia de los contenidos en sodio de los eritrocitos después de incubación con y sin amilorida 3 x 10"4 mol/1. De esta manera se procedió también en el caso de los compuestos conformes al invento.

Resultados de la inhibición del intercambiador entre Na+ y H+ (subtipo 1; NHE-1) : Ejemplo (véase la parte experimental) CI50 (µmol) 4 4 [CI50 = concentración inhibitoria del 50 %] La mayoría de las técnicas de biología molecular siguen protocolos tomados de las obras "Current Protocols in Molecular Biology (compiladores Ausubel , F.M. , Brent, R . , Kingston, R. E. , Moore, D.D. , Seidman, J. G. Smith, J.A. y Struhl , K, ; John Wiley & Sons) " o bien : "Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambroock, J. , Fristsch, E. F. y Manía -tis, T. ; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) ) " . En el marco de los trabajos de los presentes autores se produjeron líneas celulares transfectadas establemente, que expresan en cada caso uno de los siguientes subtipos de NHE: NHEl de ser humano (Sardet et al . ; Cell 56, 271 -280 (1989) ) ; NHE2 de conejo (Tse et al . ; J. Biol . Chem. 268, 11.917-11.924 (1993) ) o NHE3 de rata (Orlowski et al . ; J. Biol . Chem. 267, 9. 331 -9.339 (1992) ) . Los clones de ADNc, obtenidos por el catedrático Pouysségur, de los respectivos subtipos de NHE se introdujeron mediante clonación, después de haberles añadido secuencias de engarzador apropiadas, en el plásmido de expresión pMAMneo (obtenible p. ej . a través de la entidad CLONTECH, Heidelberg) de tal manera que la secuencia de reconocimiento de NHE 1 del plásmido está situada aproximadamente a 20 - 100 pares de bases delante del codón de iniciación del respectivo subtipo de NHE y que la secuencia codificadora entera esté presente en la construcción (ente artificial) . Con el denominado "método del fosfato de calcio" (descrito en el capítulo 9.1 de "Current Protocols in Molecular Biology") se transfectó la línea celular LAP1 deficiente en NHE (Franchi et al . ; Proc. Nati . Acad. Sci . USA 83, 9.388-9.392 (1986) ) con los plásmidos, que obtienen las respectivas secuencias codificadoras de los subtipos de NHE. Después de selección en cuanto a células transfectadas a través del crecimiento en un medio que contiene G418 (sólo las células, que han obtenido mediante transfección un neo-gen, pueden sobrevivir en estas condiciones) se seleccionó respecto a una expresión funcional de NHE. Para ello, se utilizó la técnica "Acid Load" descrita por Sardet (_7ardet eü al . ; Cell 56, 271 -280 (1989) ) . Las células, que expresan un subtipo de NHE funcional pueden compensar, también en ausencia de C02 y HC03"' la acidificación llevada a cabo en este ensayo y, en cambio, las células LAP1 no transfectadas, no pueden compensarla. Después de repetición en múltiples veces de la selección por "Acid Load" , se sembraron las células sobrevivientes en placas de microtitulación de tal manera que, estadísticamente, debería presentarse una célula por pocilio. Bajo un microscopio se comprobó, después de aproximadamente 10 días, cuántas colonias crecieron por pocilio. Las poblaciones celulares procedentes de colonias individuales se investigaron con el estuche de proliferación XTT (entidad Boehringer Mannheim) en cuanto a su capacidad para sobrevivir según "Acid Load" . Las mejores líneas celulares se utilizaron para los ensayos posteriores y, a fin de evitar una pérdida de la secuencia transfectada, se cultivaron bajo presión constante de selección en un medio que contenía G418. Para la determinación de valores de CI50 para la inhibición de los subtipos individuales de NHE por sustancias específicas, se modificó ligeramente un ensayo desarrollado por S. Faber (Faber et al . ; Cell . Physiol . Biochem. 6, 39-49 (1996) ) , que está basado en la técnica "Acid Load" .

En este ensayo se determinó la recuperación del pH intracelular (pH^ después de una acidificación, que se establece en el caso de un NHE funcional también en condiciones libres de bicarbonato. Para ello, se determinó el pHi con el colorante fluorescente, sensible al pH, BCECF (entidad Calbiochem, se emplea el compuesto precursor BCECF-AM) . Las células se cargaron primeramente con BCECF. La fluorescencia de BCECF se determinó en un "Ratio Fluorescence Spectrometer = Espectrómetro de Relación de Fluorescencia" (entidad Photon Technology International, South Brunswick, N.J., EE.UU.) con longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm y se convirtió por cálculo en el pH¿ mediante curvas de calibración. Desviándose del protocolo descrito, se incubaron las células ya al cargar con BCECF en un tampón de NH4C1 (pH 7,4) (tampón de NH4C1: NaCl 115 mM, NH4C1 20 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, BSA 1 mg/ml; con NaOH 1 M se ajusta un pH de 7,4) . La acidificación intracelular se indujo por adición de 975 µl de un tampón libre de NH4C1 a partes alícuotas de 25 µl de las células incubadas en tampón de NH4C1. La subsiguiente velocidad de la recuperación del valor de pH se registró en el caso de NHEl a los 2 minutos, en el caso de NHE2 a los 5 minutos y en el caso de NHE3 a los 3 minutos . Para el cálculo de la potencia inhibitoria de las sustancias ensayadas, se investigaron las células primeramente en tampones, en los cuales tuvo lugar una recuperación total del pH o no tuvo lugar ninguna recuperación en absoluto del pH. Para la recuperación total del pH (100 %) , se incubaron las células en un tampón que contenía Na+ (NaCl 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, Na2HP02 0,97 mM, NaH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se ajusta un pH de 7,0 con NaOH 1 M) . Para la determinación del valor de 0 % se incubaron las células en un tampón libre de Na+ (cloruro de colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,25 mM, MgCl2 1,25 mM, K2HP02 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, ajustado a un pH de 7,0 con NaOH 1 M) . Las sustancias a ensayar se formularon en el tampón que contenía Na+. La recuperación del pH intracelular con cada concentración ensayada de una sustancia se expresó en porcentaje de la recuperación máxima. A partir de los valores porcentuales de la recuperación del pH se calculó mediante el programa SigmaPlot el valor de Cl50 de la respectiva sustancia para los subtipos de NHE individuales.

CI50, NHE-3 Ejemplo 1 0,7 Ejemplo 6 3,2 Ejemplo 9 1,75 Ejemplo 3 1,1

Claims

Reivindicaciones

1.- Guanididas de ácidos alquenil-carboxílicos sustituidos con fenilo de la fórmula I en la que: T significa R(A) significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6) , alquilo (Cx-C4) , Or (CH2) aCbF2b+1, cicloalquilo (C3-C8) ó NR(7)R(8) r significa cero o 1; a significa cero, 1, 2, 3 ó 4; b significa 1, 2, 3 ó 4 ,- R(6) significa alquilo (C-L-C^ , perfluoroalquilo (C^Cj) , alquenilo (C3-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(9)R(10) ; R(9) y R(10) significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4) ; R(7) y R(8) independientemente uno de otro, están definidos tal como R(6) ; o R(7) y R(8) significan en común 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(B), R(C) y R(D) independientemente unos de otros, están definidos tal como R(A) ; x significa cero, 1 ó 2,-y significa cero, 1 ó 2; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, 0R(12) , alquilo ( -C8) , Op(CH2) fCgF2g+1, cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C^Cg) ; p significa cero o l; f significa cero, 1, 2, 3 ó 4; g significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(12) significa alquilo (C-L-C8) , perfluoroalquilo (C-L-C^ , alquenilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14); R(13) y R(14) significan H, alquilo (C^Cj) o perfluoroalquilo (Cx-C4) ,-R(E) independientemente, está definido tal como R(F) ; R(l) independientemente, está definido tal como T; ó R(l) significa hidrógeno, -OkC-H2-+?, -On (CH2) pCqF2q+1, F, Cl, Br, I, Cn, -(C=0)-N«C(NH2)2, -SOrR(17), -SOr2NR(31) R(32 ) ; -Ou(CH2) VC6H5, -Ou2- heteroarilo (C1-C9) ó -Su2-heteroarilo (C?-C9) ; significa cero ó 1; m significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n significa cero ó 1; p significa cero, 1, 2, 3 ó 4; q significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; r2 representa cero, 1, 2; R(31) y R(32) representan independientemente entre ellos hidrógeno, alquilo de Ci a C8, o bien perfluoralquilo de Ci a Cß o bien R(31) y R(32) representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxigeno, S, NH, N-CH3 o N- bencilo; R(17) significa alquilo (C?-C8) ; u significa cero ó 1; u2 significa cero ó 1; v significa cero, 1, 2, 3 ó 4; estando el núcleo de fenilo sin sustituir ó sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, - (CH2) WNR(21) R(22) , NR(18)R(19) y heteroarilo (C_-C9) ; R(18), R(19), R(21) y R(22) Independientemente unos de otros, significan alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4); w significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroarilo (C^Cg) sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, 'metilo o metoxi; R(2), R(3), R(4) y R(5) Independientemente unos de otros, están definidos tal como R(l), ó R(l), R(2) ó R(2) y R(3) significan en cada caso en común -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)w2NR(24)R(25) y NR(26)R(27); R(24), R(25), R(26) y R(27) significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4) , w2 significa 1, 2, 3 ó 4,-estando presente el radical T en la molécula por lo menos dos veces, pero sólo como máximo tres veces; así como sus sales farmacéuticamente compatibles.

2.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación l, en la que T significa R(A) significa hidrógeno, F, Cl, CN, OH, OR(6) , alquilo ( -d), Or(CH2)aCbF2b+1, cicloalquilo (C3-C8) o NR(7)R(8); r significa cero o 1; a significa cero, 1 ó 2; b significa 1, 2, 3 ó 4; R(6) significa alquilo (C1-C4) , perfluoroalquilo (C1-C4) , fenilo o bencilo, estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(9)R(10) ; R(9) y R(10) independientemente uno de otro, significan H, CH3 ó CF3; R(7) y R(8) independientemente uno de otro, están definidos tal como R(6) ,- o R(7) y R(8) significan en común 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH, N-CH3 ó N-bencilo; R(B)# R(C) y R(D) independientemente, están definidos tal como R(A); x significa cero o 1; y significa cero o 1; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, CN, OR(12) , alquilo ( -C^ , Op (CH2) fCgF2g+1, cicloalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C^Cg) ,- p significa cero o 1; f significa cero, l ó 2; g significa 1, 2, 3 ó 4; R(12) significa alquilo (C-L-C^) , perfluoroalquilo (^- ^) , cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, siendo el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido de 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14); R(13) y R(14) independientemente uno de otro, significan H, CH3 ó CF3; R(E) independientemente, está definido tal como R(F) ,-R(l) independientemente, está definido tal como T,-o R(l) significa hidrógeno, -Oj-Cy^,.^, -OnCqF2q+1, F, Cl, Br, I, CN, - (C=0) -N=C (NH2)2, -SOrR(17), -SOr2NR(31)R(32) , -0_(CH2) .C^s, -0u2-heteroarilo (C^Cg) o -Su2-heteroariio (Ci-Cg) ; k significa cero o 1; significa cero, 1, 2, 3 ó 4; n significa cero o 1; q significa 1, 2 , 3 ó 4; r2 representa cero, 1, 2; R(31) y R(32) independientemente entre ellos significan hidrógeno, alquilo de C1-C4, o perfluoroalquilo de Ci a C4; o bien R(31) y R(32) representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(17) significa alquilo (C1-C4) u significa cero o 1; u2 significa cero o .1; v significa cero, 1 ó 2; estando el núcleo de fenilo sin sustituir o substituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, - (CH2)„NR(21) R(22) , NR(18)R(19) o heteroarilo (C1-C9) ; R(18), R(19), R(21) y R(22) significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4) ; w significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroarilo (C1-C9) sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(2), R(3), R(4) y R(5) independientemente unos de otros, están definidos tal como R ( 1 ) , ó R(l) y R(2) ó R(2) y R(3) significan en cada caso en común -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)„2NR(24)R(25) y NR(26)R(27); R(24), R(25), R(26) y R(27) significan H, CH3, ó CF3; 2 significa 1, 2, 3 ó 4; estando presente el radical T en la molécula, sin embargo, sólo dos veces.

3.- Compuesto de la fórmula según la reivindicación 1 ó 2, en la que T significa x significa cero; y significa cero; R(F) significa hidrógeno, F, Cl, CN OR(12), alquilo (C?-C4) , -OpCgF2g+?, cicloalquilo (C3-C8) heteroarilo (C1-C9) ; p significa cero o 1; g significa 1, 2, 3 ó 4; R(12) significa alquilo (C1-C4) , CF3, cicloalquilo (C3-C8) , fenilo o bencilo, siendo el núcleo de fenilo en cada caso sin sustituir o sustituido de 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(13)R(14) ; R(13) y R(14) significan H, CH3 ó CF3; R(E) independientemente, está definido tal como R(F) ; R(l) independientemente, está definido tal como T; o R(l) significa hidrógeno, -OkC i, -0„CqF2<I+1, F, Cl, CN, -(C=0)-N=C(NH2)2 , -S02CH3, -S02NR (31) R(32) , -Ou (CH2) VC6H5, -0__-heteroarilo (C1-C9) o -S^-heteroarilo (C1-C9) ; significa cero o 1; significa cero, 1, 2, 3 ó 4; n significa cero o 1; q significa 1, 2, 3 ó 4; R(31) y R(32) representan independientemente entre ellos hidrógeno, o bien alquilo de C1-C4, o bien R(31) y R(32) representan conjuntamente 4 a 5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar substituido por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; u significa cero o 1; u2 significa cero o 1; v significa cero o 1; estando el núcleo de fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)„NR(21)R(22), NR(18)R(19); R(18), R(19), R(21) y R(22) independientemente unos de otros, significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4) ; w significa 1, 2, 3 ó 4; estando el heterociclo del heteroarilo (C1-C9) sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(2), R(3), R(4) y R(5) independientemente unos de otros, están definidos tal como R (1 ) , ó R(l) y R(2) ó R(2) y (R3) significan en cada caso en común -CH-CH=CH-CH-, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi, -(CH2)w2NR(24)R(25) y NR(26)R(27); R(24), R(25), R(26) y R(27) independientemente significan H, alquilo (C1-C4) o perfluoroalquilo (C1-C4) ; w2 significa 1, 2, 3 ó 4; estando presente el radical T en la molécula, sin embargo, sólo dos veces.

4.- Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, los cuales son: dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidina de ácido E-2-metil-propenóico) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 4-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 2, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] naftaleno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] benceno, dihidrocloruro de 1- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] -2- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -benceno, dihidrocloruro de l, 3-bis- [3- (guanidida de ácido Z-2-fluoro-propenoico) ] benceno, guanidida de ácido 3- (4-cloro-3-guanidinocarbonil-5-fenil) -fenil-2-metil-propenoico, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2-metoxi-5-metil-benceno, dihidrocloruro de 1,2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-metil-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4, 5-dicloro-benceno, dihidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-propenoi-co) ] benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-bromo-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metoxi-fenoxi) benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (4-metil-fenoxi) benceno, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -5-metoxi-benceno, hidrocloruro de 1, 3-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4-t-butil-benceno, dihidrocloruro de 1, 4-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -2 , 5-dicloro-benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (fenoxi) -benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (metoxi) -benceno, dihidrocloruro de 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (etoxi) -benceno y dihidrocloruro de ácido 1, 2-bis- [3- (guanidida de ácido E-2-metil-propenoico) ] -4- (3-piridiloxi) -benceno.

5.- Procedimiento para la preparación de un compuesto I, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II en la que R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) , R(B), R(C) , R(D) , R(E) y R(F) poseen los significados indicados y X e y, L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de manera nucleófila.

6. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de arritmias.

7.- Método para el tratamiento de arritmias, caracterizado porque se mezcla una cantidad eficaz de un compuesto I según la reivindicación 1 con los materiales aditivos usuales y se administra en una forma de presentación apropiada.

8. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis del infarto cardíaco.

9.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la angina de pecho.

10. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón.

11 . - Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 , para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía .

12 . - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los órganos periféricos y de las extremidades .

13 . - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de choque .

14 . - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento destinado a su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos .

15 . - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas .

16. - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria.

17 . - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de trastornos de metabolismo de las grasas.

18 . - Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la pro-filaxis de trastornos de la impulsión respiratoria trastornada.

19. - El empleo de un compuesto I de acuerdo con la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades agudas y crónicas de los ríñones, especialmente para una inoperación aguda o crónica de los riñones.

20 . - Medicamento, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto 1, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.