MXPA97001618A - Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene - Google Patents

Abstract

Benzoilguanidinas sustituidas en posición orto de la fórmula I:en la que R(1) hasta R(4) tienen los significados indicados en las reivindicaciones, son apropiadas como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotectora para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, asícomo para el tratamiento de la angina de pecho. Estas inhiben también preventivamente los procesos patofisiológicos al formarse lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente.

Description

Benzoilguanidinas sustituidas en posición orto, un procedimiento para su preparación, su utilización como medicamento o agente diagnóstico, así como medicamento que las contiene El invento concierne a benzoilguanidinas de fórmula general I en la que significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02 , alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloal coxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X oxígeno, S, NR(5) , a cero o 1 ; b cero, 1 ó 2 ,- c cero, 1, 2 ó 3 ; R(5) H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o -CdH2dR(b) : d cero , 1 , 2 , 3 ó 4 ; R(6) cicloaiquilo con 3, i, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los radicales aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(7)R(8); Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02 , alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, A , 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X oxígeno, a cero o 1 ; b cero, 1 ó 2; c cero, 1, 2 ó 3; o R(l) -SR(10) ó -OR(10) ; R{10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero o 1 ,-o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando unido este último a través de un átomo de C o de N del anillo, los cuales están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR (13 ) R (14 ) , -C=CR(18) o -C[R(19) ]=CHR(18) , R(13) y R(14) iguales o diferentes, -(CH2) g- (CHOH)h- (CH2)i- (CHOH) -R(17) O -<CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(24) ; R(17) hidrógeno o metilo, g, h e i iguales o diferentes, cero, 1 ó 2 ,- j 1 6 2; R(18) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; o R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19) hidrógeno o metilo,-R(2) y R(3) como se ha definido R(l) ; R(4) alquilo con 1 ó 2 átomos de C; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren muy especialmente los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 ácomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C o xa" (CF2)C-CF3; X oxígeno, a cero o 1; c cero o 1; R(l) -SR(10) ó -OR(IO) , R(10) cicloalquilo con 4, 5 ó 6 átomos de C, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sus ituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilammo; o R(l) quinolilo, ísoquinolilo, piridilo, los cuales están unidos a través de un átomo de C o de N del anillo; y están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF-, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -CsCR(18) ; R(18) fenilo o cicloalquilo, con cinco o 6 átomos de C; R(2) y R(3) como se ha definido R(l) ; R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren de manera particularmente especial los compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó X-,-CFt,- X oxígeno a cero o 1; R(2) y R(3) como se ha definido R(l); R(4) metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Por heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C se entienden los radicales, que se derivan de fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los cuales por lo menos dos grupos CH contiguos (mediando formación de un anillo aromático de cinco miembros) están reemplazados por S, NH u 0. Por lo demás, también uno o ambos átomos del sitio de condensación de radicales bicíclicos (tal como en el indolizinilo) pueden ser átomos de N. Como heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C se consideran especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, piri ídinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazo-linilo, cinolinilo,- en particular furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo. Si uno de los sustituyentes R{1) hasta R(4) contiene uno o varios centros de asimetría, éstos pueden estar configurados tanto S como R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como disistereoisómeros , como racematos o como mezclas de los mismos. Los radicales alquilo designados pueden ser de cadena lineal o ramificados. El invento concierne además a un procedimiento para la preparación del compuesto I, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II en la que R(l) hasta R(4) poseen el significado indicado y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible nucleofíli-camente . Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo con nitrógeno, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente, de manera en sí conocida, a partir de los cloruros de ácidos carboxílicos que se presentan como su fundamento (fórmula II, L = Cl) , los cuales a su vez se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos que se presentan como su fundamento (fórmula II, L = OH), de manera en sí conocida, por ejemplo con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácidos carboxílicos de la fórmula II (L = Cl) , se pueden preparar también otros derivados de ácidos activados de la fórmula II, de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácido benzoico que se presentan como fundamento (fórmula II, L = OH) , tales como los steres metílicos de la fórmula II en que L = OCH3 mediante tratamiento con HC1 gaseoso en el seno de metanol, las imidazolidas de la fórmula II mediante tratamiento con carbonil-diimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. edi ción internacional en inglés 1 , 351 -367 (1962) ] , los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2H5 o cloruro de tosilo (toluenosulfonilo) en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte, así como también las activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexil-carbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil)metilen) -amino] -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio ( "TOTU" ) [Weiss y Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos activados de la fórmula II se indican mediando señalamiento de la bibliografía de fuente en J. March, Advanced Organi c Che istry, tercera edi ción (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se realiza de manera en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico prótico o aprótico polar, pero inerte. En este caso, en el caso de la reacción de los esteres metílicos de ácido benzoico (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a 20'C hasta la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajó ventajosamente en el seno de disolventes apróticos inertes tales como THF, dimetoxietano y dioxano. Sin embargo, también se puede utilizar agua mediando use de una base tal como por ejemplo NaOH como disolvente en la reacción de II con guanidina. Cuando L significa = Cl , se trabaja ventajosamente mediando adición de un captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina en exceso, para la fijación del halogenuro de hidrógeno. Una parte de los derivados de ácido benzoico de la fórmula II, que se presentan como fundamento, es conocida y se ha descrito en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula II pueden ser preparados según métodos conocidos de la bibliografía. Los ácidos benzoicos obtenidos se hacen reaccionar según una de las variantes de procedimiento anteriormente descritas para dar compuestos I conformes al invento. La introducción de algunos sustituyentes en las posicio-nes 3, 4 y 5 se consigue según métodos conocidos de la bibliografía, del acoplamiento cruzado mediado por paladio de halogenuros de arilo o triflatos (trifluorosulfonatos) de arilo con, por ejemplo, crgano-estapnanos, ácidos organo-borónicos u órgano-boranos o compuestos orgánicos de cobre o zinc. Las benzoilguanidinas I son en general bases débiles y pueden fijar un ácido mediando formación de sales. Como sales por adición de ácidos entran en cuestión las sales de todos los ácidos farmacológicamente compacibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidrocloruros, lactacos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos y p-toluenosulfonatos .

Los compuestos I son acilguanidinas sustituidas. A partir del documento de publicación de solicitud de patente europea EP-640.583.Al (HOE 93/F 254) se conocen compuestos similares a los compuestos I. Sin embargo, los conocidos compuestos no contienen en la posición 2 ningún radical alcoxi, el cual distingue a los compuestos conformes al invento con respecto a los conocidos . Además, del documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE-OS 44.21.495 se conocen compuestos similares, los cuales tienen, sin embargo, siempre un sustituyente heteroariloxi , los compuestos conformes al invento no tienen, por el contrario, este sustituyente heteroariloxi . Frente a los compuestos conocidos, los compuestos conformes al invento se distinguen por una actividad extraordinariamente alta en la inhibición del intercambio entre Na+ y H+. Al igual que los compuestos conocidos, éstos no tienen propiedades salidiuréticas indeseadas y desventajosas de ningún tipo, pero sí muy buenas propiedades antiarrítmicas, tal como son importantes, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades, que aparecen en el caso de fenómenos de deficiencia de oxígeno. Los compuestos, debido a sus propiedades farmacológicas, son sobresalientemente apropiados como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotec-tora para la profilaxis de los infartos y el tratamiento de los infartos, así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o disminuyendo ellos fuertemente también de manera preventiva los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I conformes al invento, como consecuencia de la inhibición del mecanismo celular de intercambio entre Na+ y H+ , pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicar provocadas por una isquemia, o de enfermedades inducidas primaria o secundariamente de esta manera. Esto implica a su utilización como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej . en los casos de trasplantes de órganos, pudiéndose utilizar los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el caso del tratamiento con líquidos de baños fisiológicos o en el de su almacenamiento en ellos, así como también al realizar la transferencia al organismo del receptor. Los compuestos son igualmente unos valiosos medicamentos, que actúan de manera protectora, en la ejecución de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, así como también en vasos periféricos. Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son apropiados también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del SNC (sistema nervioso central) , siendo ellos apropiados p. ej . para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos conformes al invento de la fórmula I son apropiados igualmente para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo de los choques alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además de ello, los compuestos conformes al invento de fórmula I se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo la proliferación celular de fibroblastos y la proliferación de las células musculares lisas de los vasos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, pueden ser utilizados como agentes antiateros-cleróticos, como agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de la hiperplasia de la próstata o la hipertrofia de la próstata. Los compuestos conformes al invento son eficaces inhibidores del antiportador celular de sodio y protones (intercambiador entre Na4 y H+) , que está aumentado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también en células que son fácilmente accesibles a mediciones, tal como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos . Los compuestos conformes al invento son apropiados, por lo tanto, como unas herramientas cientí-ficas sobresalientes y sencillas, por ejemplo en su utilización como agentes diagnósticos para la determinación y la diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, de enfermedades proliferativas, etc.. Además de ello, los compuestos de fórmula I son apropiados para la terapia preventiva con el fin de impedir la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo, la hipertonía esencial. Los medicamentos, que contienen un compuesto I, pueden ser aplicados en tales casos por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o mediante inhalación, dependiendo la aplicación preferida del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad. Los compuestos I pueden ser aplicados en este caso por sí solos o en común con sustancias coadyuvantes galénicas, y ciertamente tanto en la medicina veterinaria como también en la medicine! humana. Un experto en la materia sabe, en virtud de sus conocimientos especializados, cuáles sustancias coadyuvantes son apropiadas para la formulación medicamentosa deseada. Junto a disolventes, agentes formadores de geles, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para tabletas, y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes , correctores del sabor, conservantes, solubi-lizantes o colorantes . Para una forma de aplicación por vía oral se mezclan los compuestos activos con las sustancias coadyuvantes apropiadas para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes de dilución inertes y mediante los métodos usuales se llevan a las formas de presentación y administración apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar a la forma de un granulado tanto seco como también húmedo. Como materiales de vehículo oleosos o como disolventes entran en cuestión por ejemplo aceites animales o vegetales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a disolución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran p. ej . en cuestión: agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, junto a ellos también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diversos disolventes citados . Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadas se adecúan p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes . La formulación puede contener en caso necesario también todavía otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas impulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 10, en especial de aproximadamente 0,3 hasta 3 % en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I que se ha de administrar y la frecuencia de la administración dependen de ia intensidad del efecto y de la duración de tal efecto de los compuestos utilizados; además de ello, también dependen del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, así cono del sexo, la edad, el peso y la capacidad individual de respuesta de] mamífero que se ha de tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente de 75 kg de peso es de por lo menos 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta como máximo de 10 mg/kg, preferiblemente de 1 mg/kg del peso corporal. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de haberse sufrido un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también unas dosificaciones todavía más altas y sobre todo más frecuentes, p. ej . de hasta 4 dosis individuales por día. Especialmente, en el caso de la aplicación por vía i.v. (intravenosa), por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la fase de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.

Lista de las abreviaturas: MeOH metanol DMF N,N-dimetil-formamida TA temperatura ambiente AE acetato de etilo (?tOñc) P.f. punto de fusión THF tetrahidrofurano eq. equivalente Parte experimental Prescripción general para la preparación de bepzoil-guanidinas (I) Variante A: a partir de ácidos benzoicos (II, L = OH) Se disuelve o suspende 1,0 eq. del derivado de ácido benzoico de la fórmula II en THF anhidra Í5 ml/mmol) y se mezcla luego con 1,1 eq. de carbonil-diii'' ^ñ zol . Después de la agitación durante un período de tieipo íe 2 horas a TA, se introducen 5,0 eq. de guanidina en la solución de reacción.

Después de agitar durante una noche, se elimina el THF por destilación bajo presión reducida (en un evaporador rotatorio) , se mezcla con agua, se ajusta a un pH de 6 hasta 7 con HC1 2 N y se separa por filtración la correspondiente benzoilguanidina (fórmula I) . Las benzoilguanidinas obtenidas de esta manera pueden ser transformadas en las correspondientes sales mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo u otros ácidos farmacológicamente compatibles .

Prescripción general para la preparación de benzoilguanidinas (I) Variante B: A partir de esteres alquílicos de ácido benzoico (II, L = O-alquilo) Se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF 1,0 eq. del éster alquílico de ácido benzoico de la fórmula II, así como 5,0 eq. de guanidina (base libre) y se calientan a ebullición hasta que se haya completado la reacción (control por cromatografía en capa fina) (tiempo típico de reacción de 2 a 5 h) . El disolvente se elimina por destilación bajo presión reducida (evaporados rotatorio) , se recoge en AE y se lava 3 veces con una solución de NaHC03. Se seca sobre Na2S04, se elimina el disolvente por destilación en vacío y se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente apropiado, por ejemplo, AE/MeOH 5:1. (formación de la sal, compárese la variante A) Ejemplo 1: Hidrocloruro de 2,3-dimetoxi-5-trifluorometil- benzoilguanidina: cristales incoloros P.f. 166*C (con descomposición) Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 2-cloro-3-yodo-5-trifluorometil-benzoico a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-5-trifluorometil-benzoico mediante reacción con 1 equivalente de N-yodo-succinimida en 5 equivalentes de ácido trifluorome-tanosulfónico a TA durante 24 h, aceite incoloro, (M+H) +:364 b) Ácido 2, 3-dimetoxi-5-trifluorometil-benzoico a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-3-yodo-5- trifluorometil-benzoico (1 a) mediante reacción con 10 equivalentes de una solución de metilato de sodio al 30 % en presencia de 0,25 equivalentes de cloruro de cobre (II) en DMF absoluta a reflujo en el trascurso de 1 h. El tratamiento acuoso y la extracción con AE proporcionan un aceite de color parduzco. (M+H) +:251 c) Hidrocloruro de 2, 3-dimetoxi-5-trifluorometil-benzoilgua-nidina a partir de 1) según el procedimiento A, cristales incoloros, P.f. 166*C (con descompos:.ción) .

Ejemplo 2: Hidrocloruro de 2-metoxi-3-yodo-5-trifluorometil- benzoilguanidina : cristales incoloros, P.f. 150 'C (con descomposición) Vía de síntesis: a) Ácido 2-metoxi-3-yodo-5-trifluorometil -benzoico a partir de 1 a) mediante reacción con 1,1 equivalentes de una solución de metilato de sodio al 30 % en presencia de 0,3 equivalentes de cloruro de cobre (II) en DMF absoluta a temperatura ambiente en el transcurso de 2 h. El tratamiento acuoso y la extracción con AE proporcionan cristales incoloros, P.f. 120-125*C b) Hidrocloruro de 2-metox:.-3-yodo-5-trifluorometil -benzoil-guanidina a partir de 2a) según el procedimiento A, cristales incoloros, P.f. 150 'C (con descomposición) Ejemplo 3: Hidrocloruro de; 2-metoxi-3-ciclopentil- 5 - rifluorome il-benzoilguanidina : cristales incoloros, P.f. 210 "C (con descomposición) Vía de síntesis: a) Éster metílico de ácido 2-cloro-3-ciclopentil-5-trifluorometil-benzoico a partir de 1 a) mediante acoplamiento cruzado con 1,5 equivalentes de cloruro de ciclopentil-zinc (a partir de cloruro de ciclopentil -magnesio mediante transmetalación con cloruro de zinc (II) -eterato en THF) mediante agitación a temperatura ambiente en presencia de cloruro de [1, 1' -bis- (difenilfosfino) -ferroceno] aladio (II) catalítico y yoduro de cobre(I), tratamiento acuoso, extrac-ción con acetato de etilo y cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano (3:7), aceite incoloro (M+H)+: 306 b) Ácido 2-metoxi-3-ciclopentil-5-trifluorometil-benzoico mediante reacción con 10 equivalentes de una solución de metilato de sodio al 30 % en presencia de 0,25 equivalentes de cloruro de cobre (II) en DMF absoluta a reflujo en el transcurso de 1 h. El tratamiento acuoso y la extracción con AE proporcionan un aceite incoloro, (M+H)+:289 c) Hidrocloruro de 2-metoxi-3-ciclopentil-5-trifluorometil-benzoilguanidina a partir de 3b) según el procedimiento A, cristales incoloros, P.f. 210*C (con descomposición) Ejemplo 4: Hidrocloruro de 2-metoxi-5-trifluorometil- benzoilguanidina : cristales incoloros P.f. 208*C (con descomposición) Vía de síntesis: a) Ácido 2-metoxi-5-trifluorometil-benzoico a partir de éster metílico de ácido 2-cloro-5-trifluorometil-benzoico mediante reacción con 10 equivalentes de una solución de metilato de sodio al 30 % en presencia de 0,25 equivalentes de cloruro de cobre (II) en DMF absoluta a 100 *C en el transcurso de 1,5 h.

El tratamiento acuoso y la cromatografía en columna proporcionan cristales incoloros , P.f. 108-110'C b) Hidrocloruro de 2 -metoxi -5 -trifluorometil -benzoilguanidina a partir de 4a) según el procedimiento A, cristales incoloros, P.f. 208 'C (con descomposición) Ejemplo 5: Hidrocloruro de 2-metoxi-4-metil-benzoilguanidina: cristales incoloros P.f. 213'C. Vía de síntesis: a) Ácido 2-metoxi-4-metil-benzoico a partir de éster metílico de 2-cloro-4-metil-benzoico análogamente a 3b) , material sólido incoloro, P.f. 212*C. b) Hidrocloruro de 2-metox:L-4-metil-benzoilguanidina a partir de 5a) según la prescripción general.

Ejemplo 6: Hidrocloruro de 3, 5-bis-t-bu il-2-metoxi- benzoilguanidin : cristales incoloros, P.f. 114*C. Vía de síntesis • a) Éster metílico de ácido 2 , 5-bis-t-butil-2-metoxi-benzoico a partir de éster metílico de ácido 3, 5-bis-t-butil-salicíli-co mediante yoduro de metilo en presencia de carbonato de potasio en DMF, aceite incoloro, vM+H) + = 278. b) Hidrocloruro de 3 , 5-bis-t-butil - 2 -metoxi-benzoilguanidina a partir de 6a) según la prescripción general .

Ejemplo 7: Hidrocloruro de 2, 4-dimetoxi-5-trifluorometil- benzoilguanidina : cristales incoloros, P.f. 207°C. Vía de síntesis : a) Éster metílico de ácido 2 , 4-dimetoxi-5-bromo-benzoico a partir de ácido 5-bromo-2, 4-hidroxi-benzoico mediante yoduro de metilo en DMF en presencia de carbonato de potasio, cristales incoloros, P.f. 115'C. b) Éster metílico de ácido 2 , 4-dimetoxi-5-tpfluorometil-benzoico a partir de 7a) mediante calentamiento a 90 "C con trifluoroacetato de potasio en NMP en presencia de yoduro de cobre (I) , cristales incoloros, P.f . : 125"C. c) Hidrocloruro de 2 , 4-dimetoxi-5-trifluorometil-benzoilgua-nidina a partir de 7a) según la prescripción general.

Datos farmacológicos : Inhibición del intercambiador entre Na+ y H+ de eritrocitos de conejo Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta normalizada con 2 % de colesterol durante seis semanas, a fin de activar el intercambio entre Na+ y H+ y poder determinar así el flujo entrante de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio entre Na+ y H+, por fotometría de llama. La sangre se extrajo de las arterias de una oreja y se hizo incoagulable mediante 25 Ul de heparina-potasio . Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematócrito mediante centrifugación. Unas partes alícuotas en cada caso de 100 µl sirvieron para la medición del contenido de partida en Na+ de los eritrocitos. Para determinar el flujo entrante de sodio sensible a amilorida, se incubaron 100 µl de cada muestra de sangre en cada caso en 5 mi de un medio hiperosmolar de sal común y sacarosa (mmol/l: 140 de NaCl, 3 de KC1 , 150 de sacarosa, 0,1 de ouabaína, 2 de tris-hidroximetil-aminometano) a un pH de 7,4 y 37 "C. Los eritrocitos se lavaron después de ello tres veces con una solución enfriada por hielo de MgCl2 y ouabaína (mmol/1: 112 de MgCl2, 0,1 de ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 mi de agua destilada. El contenido intracelular en sodio se determinó por fotometría de llama. El flujo entrante neto de Na+ se calculó a partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de una incubación. El flujo entrante de sodio inhibible con amilorida se estableció a partir de la diferencia del contenido en sodio de los eritrocitos, después de incubación con y sin amilori-da, 3 x 10~4 mmol/1. De esta manera se procedió también con los compuestos conformes al invento.

Resultados Inhibición del intercambiador de Na+/H+ : Ejemplo Cl50 (mol/l) 1 0,053 x 1 0~6 2 0,01 7 x 1 0~6 5 1 0"6 6 1 x 10"6 7 0,2 x 10"6

Claims (16)

1. Reivindicaciones i.- Benzoilguanidinas sustituidas en posición orto de la fórmula I en la que significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o
2. Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X oxígeno, S, NR(5) , a cero o 1; b cero, 1 ó 2; c cero, 1, 2 ó 3; R(5) H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o -CdH2dR(6) : d cero, 1, 2, 3 ó 4; R(6) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, bifenililo o naftilo, estando los radicales aromáticos fenilo, bifenililo o naftilo sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , metilo, metoxi y NR(7)R(8); R(7) y R(8) , independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(l) -SR(10), -OR(IO) Ó -CR(10)R(11)R(12) ; R(10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero, 1 ó 2 ; R(ll) y R(12) están definidos independientemente uno de otro como R(10) o significan hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando unido este último a través de un átomo de C o de N del anillo, los cuales en cada caso están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -SR(13), -0R(13), -NHR(13), -NR (13) R (14) , -CHR (13 ) R (15) , -C[R(15)R(16)OH] , -C=CR(18), -C [R (19) ] =CHR ( 18) , -C[R(20)R(21)]k- (CO) - [CR(22)R(23) ]?-R(24) , k cero, 1, 2, 3 ó i ; 1 cero, 1, 2, 3 ó 4; R(13) y R(14) iguales o diferentes, - (CH2)g- (CH0H)h- (CH2)i- (CHOH) j-R(17) o - (CH2)g-0- (CH2-CH20)h-R(24) : R(17) hidrógeno o metilo, g, h e i iguales o diferentes, cero, 1, 2, 3 ó 4 ; j cero, 1, 2, 3 ó 4;
3. R(15) y R(16) iguales o diferentes, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o, en común con el átomo de carbono que los lleva, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(18) fenilo, que está ein sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; o R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19), R(20), R(21), R(22) y R(23) iguales o diferentes, hidrógeno o metilo; R(24) H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o
4. -CmH2m-R<18>; m 1, 2, 3 0 4; R(2) y R(3) como se ha definido R(l) ; R(4) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. 2.- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque e. ésta significan: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02 , alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalcoxi cor 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o
5. Xa-(CH2)b-(CF c-CF3; X oxígeno, a cero o 1 ; b cero, 1 ó 2; c cero, 1, 2 ó 3; o R(l) -SR{10) Ó -OR(10); R(10) -CfH2f-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el anillo de cicloalquilo, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; f cero o 1 ; o R(l) fenilo, naftilo, bifenililo o heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando unido este último a través de un átomo de C o de N del anillo, los cuales están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -SR(13), -ORU3), -NHRÜ3), -NR (13 ) R (14) , -CsCR(18) O -C[R(19) ] =CHR(18) , R(13) y R(14) iguales o diferentes, - (CH2) - (CHOH)h- (CH2)i- (CHOH) j-R(17) o - (CH2)g-0- (CH2-CH20)h-R(24) ; R(17) hidrógeno o metilo, g, h e i iguales o diferentes, cero, 1 ó 2 ,• j 1 ó 2;
6. R(18) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F , Cl, CF3 , metilo, metoxi y NR(25)R(26) ; R(25) y R(26) H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(18) heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido igual que fenilo; o R(18) alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 OH; O R(18) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R(19) hidrógeno o metilo,- R(2) y R(3) como se ha definido Rll); R(4) alquilo con 1 ó 2 átomos de C. 3.- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ésta significan: R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C o Xa-(CF2>c-CF3' X oxígeno, a cero o 1 ; c cero o 1 ; o R(l) -SR(10) ó -OR(10) ; R(10) cicloalquilo con 4, 5 ó 6 átomos de C, o fenilo, estando el fenilo sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(l) quinolilo, isoquinolilo, piridilo, los cuales están unidos a través de un átomo de C o de N del anillo; y están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino, o R(l) -C=CR(18) ; R(18) fenilo o cicloalquilo, con cinco o 6 átomos de C;
7. R(2) y R(3) como se ha definido R(l); R(4) metilo. 4. - Compuestos de la f rmula I según una de las reivin-dicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ésta significan:
8. R(l) H, F, Cl, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de C, cicloalcoxi con 5 ó 6 átomos de C ó Xa-CF3; X oxígeno a cero o 1; R(2) y R(3) como se ha definido R(l); R(4) metilo. 5. - Procedimiento para la preparación de un compuesto I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II en la que R(l) hasta R(4) poseen los significados indicados y L representa un grupo lábil fácilmente sustituible de manera nucleofílica. 6. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades provocadas por estados isquémicos. 7.- Utilización de un compuesto I según la reivindicáción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis del infarto cardíaco. 8. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la angina de pecho.
9. 9.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón.
10. 10.- Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía.
11. 11.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades.
12. 12. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de choque.
13. 13.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
14. 14. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.
15. 15. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto su utilización para la preparación de un agente antiaterosclerótico, un agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróti-cas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, e hiperplasia de próstata.
16. 16.- Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4.