MXPA97000781A - Diguanididas de acidos diarildicarboxilicos sustituidos, un procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente diagnostico,asi como un medicamento que las contiene - Google Patents
Diguanididas de acidos diarildicarboxilicos sustituidos, un procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente diagnostico,asi como un medicamento que las contieneInfo
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Abstract
Diguanididas deácidos diarildicarboxílicos de la fórmula I (Ver Fórmula) en la que R(1) hasta R(10) tienen los significados indicados en las reivindicaciones, son apropiadas como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardiprotectora para la profilaxis de los infartos y el tratamiento de los infartos, asícomo para el tratamiento de la angina de pecho. Estas inhiben también preventivamente los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardiacas inducidas isquémicamente.
Description
Diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos sustituidos, un procedimiento para su preparación, su utilización como medicamento o agente diagnóstico, así como un medicamento que las contiene
El invento concierne a diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos de la fórmula I
en la que significan: uno de los radicales R(l), R(2), R(3) , R(4) y R(5) -C0-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32) , R(33) y R(34) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; los respectivamente otros radicales RJ2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CN, -CF3, -CO-N=C(NH2)2/ alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó - (CH2)mR(14) ,- m cero, 1 ó 2 ; R(14) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo, metoxi y -NR(15)R(16) ;
R{15) y R(16) hidrógeno o -CH3,-o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C8) , alcoxicarbonilo (C2-C8) , formilo, carboxi, -CF3, metilo, metoxi; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) R(22)-S02-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ó R(29)R(30)N-SO2-; R(22) y R(2,8) independientemente uno de otro, metilo o -CF3. R(23), R(24), R(29) y R(30) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, -OR(35) o -NR(35)R(36) ,• R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(35) y R(36) en común 4-7 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH-, -NCH3 ó N-bencilo ,-el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25) , -OR(25), -NR(25)R(26) , -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH , metpxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; ó R(25) heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, como se ha definido R(25) , o bien hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; uno de los radicales R(6), R(7), R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2 los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) ó -CF3; R(132), R(133) y R(134) independientemente unos de otros, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CN, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó - (CH2)mmR(114) ; tnm cero, 1 ó 2; R(114) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo, metoxi y -NR(115)R(116) ; R(115) y R(116) hidrógeno o -CH-»;
los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, pirrol -1- ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C8) , alcoxicarbonilo (C2-C8) , formilo, carboxi, -CF3, metilo y metoxi; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) R(122)-S02-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- ó R(129)R(130)N-SO2-; R(122) y R(128) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(123), R(124), R(129) y R(130) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -OR(135) o -NR(135)R(136) ; R(135) y R(136) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o RÍ135) y R(136) en común 4-7 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH-, -NCH3 ó N-bencilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -SR(125) , -0R(125) , -NR(125)R(126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; o R(125) heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir, o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH , metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, como se ha definido R(125) , o bien .hidrógeno o alquilo con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; A, ausente, -NR(11)-C0-, -NR(12) -C0-NR(13) -, -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02~NR(19) -S02- , -S02-NR(19¡t-CO-, -0-CO-NR(19)-S02- o -CR (20) =CR (21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18), R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: uno de ios radicales R(l), R(2), R(3) , R(4) y R(5) -C0-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32), R(33) y R(34) independientemente unos de otros, hidrógeno o metilo; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 Ó 4 átomos de C, a?quenilo con 2, 3 ó 4 átomos de C ó - (CH2)mR(14) ; m cero, l ó 2 ; R(14) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, - to - el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo y metoxi,-o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilc, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , t alcoxicarbonilo (C2 ~ 5 ) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R{2) y R(4) independientemente uno de otro, R(22)-S02-, R(28)-CO- ó R(29)R(30)N.-SO2-; R(22) y R(28) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(29) y ROO) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, -OR(35) ó -NR(35) R(36) ,- R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,- o R(35) y R(36) en común 4-5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH- Ó -NCH3; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25) , -OR(25), -NR(25)R(26) , -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl , -CF3 , -CH3 , metoxi y dimetilamino; o R (25) heteroarilo (C^Cg) que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,-uno de los radicales R(6) , R(7) , R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2 los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132) , -NR (133) R(134) ó -CF3; R(132), R(133) y R(134) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; loe respectivamente otroß radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquenilo con 2, 3 ó 4 átomos de C ó -(CH2>mmR<114><- mm cero, l ó 2; R(114) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo y metoxi; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, R(122)-S02-, R(128)-C0- Ó R(129)R(130)N-SO2-; R(122) y R(128) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(129) y R(130) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -OR(135) o -NR(135)R(136) ; R(135) y R{136) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo; o R(135) y R(136) en común 4-5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH- Ó -NCH3; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino; o R(125) heteroarilo (C1-C8) , que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dime ilamino; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; A ausente, -NRUD-CO-, -NR(12) -CO-NR(13) -, -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02~ , -S02-NR (19) -S02- , -S02-NR(19)-C0-, -0-CO-NR(19).-S02- Ó -CR(20) =CR(21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19) , R(20) y R(21) independientemente unos de otros, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, así como sus sa^es farmacéuticamente compatibles . Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: uno de los radicales R(l) , R(2), R(3), R(4) y R(5) -C0-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32), R(33) y R(34) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-los respectivamente otros radicales R:(2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, -CF3, -C0-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo;
los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) R(22) -S02-; R(22) metilo o -CF3. o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, -OR(35) ó -NR(35)R(36) ; R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,-el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25) , -OR(25), -NR(25)R(26) ó -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C-j^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-uno de los radicales R(6), R(7) , R(8) , R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R"(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132), -NR(133) R(134) ó -CF3; R(132) , R(133) y R(134) independientemente unos de otros, hidrógeno o metilo; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carpoxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) R(122) -S02-; R(122) metilo o -CF3 ; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -0R(135) ó -NR(135)R(136) ; R(135) y R(136) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,-el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con l, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3 o R(125) heteroarilo (C1-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; A ausente, -NR(11)-C0-, -NR(12) -CO-NR(13) -, -NR(17) -CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02-NR (19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-CO-NR(19) -S02- Ó -CR(20) =CR(21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren muy especialmente compuestos de la fórmula I, en los cuales significan: uno de los radicales R(l), R(2) , R(3) , R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó CF3 ,-los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) hidrógeno, OH, -CF3, -CO-N=C (NH2) 2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos ..de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo,-el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -OR(25) ó -CR(25) R(26) R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con l, 2 ó 3 átomos de C, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-uno de los radicales R(6) , R(7), R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C -C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) ,. formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -OR(125) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(125) heteroarilo (C-^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,- A ausente, -NR(ll)-CO-, -NR (12) -CO-NR(13) - , -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02-NR(19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-CO-NR(19)-S02- ó -CR (20) =CR (21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18), RÍ19), R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo, así como sus sales farmacéuticamente compatibles .
Se prefieren en particular compuestos de la fórmula I, en la que significan: uno de los radicales R(l) , R(3) y R(5) -C0-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con
1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; R(2) y R(4) hidrógeno, OH, -CF3, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C -C5) , alcoxicarbonilo (C2~C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -0R(25) ó -CR(25)R(26)R(27) ,- R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C1-C8) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; uno de los radicales R{6), R(8) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; R(7) y R(9) hidrógeno, OH, -CF3, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -OR(125) ó -CR(125)R(126)R(127) ,- R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3,- o R{125) heterQarilo (C1-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-A ausente, -NR(ll)-CO-, -NR (12) -CO-NR (13) - , -NR(17)-CO-NR(18) -S02-, -NR (19) -S02- , -S02-N (19) -S02 - , -S02-NR(19)-CO-, -O-CO-NR (19) -S02- Ó -CR (20) =CR (21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18), R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo, así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son preferidos de manera muy especial los compuestos de la fórmula I, en la que significan: uno de los radicales R(l), R(2), R(3) , R(4) y R(5) -C0-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, 'alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) hidrógeno, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2) 2, alquilo .con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -OR(25) ó -CR(25) R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C-^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-uno de los radicales R(6) , R(7), R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R{6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R"(7) y R(9) hidrógeno, OH, -CF3, -C0-N=C(NH2) 2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo,-el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -0R(125) o -CR(125)R(126)R(127) ;
R(125) hidrógeno, alquilo cjn i, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(125) heteroarilo (C-^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; A -NR(ll)-OK, -NR(12) -CO-NR(13)-, -NR(17) -CO-NR (18) -S02- , -NR(19)-S02-, -S02-NR(19)-S02-, -S02-NR(19) -CO- , -0-CO-NR(19) -S02- o -CR(20)=CR(21)-; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Los radicales alquilo señalados pueden ser lineales o ramificados . Por heteroarilo (C-^-Cg) se entienden los radicales, que se derivan de fenilo o naftilo, en los cuales uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los cuales por lo menos dos grupos CH contiguos están reemplazados por S, NH u 0 (mediando formación de un anillo aromático de cinco miembros) . Además, también uno o ambos átomos del sitio de condensación de radicales bicíclicos pueden ser átomos de N (tal como en el radical indolizinilo) . Como heteroarilo se consideran especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo', quinoxali-nilo, quinazolinilo, cinolinilo. Si uno de los sustituyentes R(l) hasta R(10) contiene uno o varios centros de asimetría, éstos pueden estar configurados, independientemente uno de otro, tanto S como también R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos . Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar unidos tanto cis como también trans . El invento concierne además a un procedimiento para la preparación de los compuestos I, caracterizado porque se hacen reaccionar con guanidina compuestos de la fórmula II
en la que R(l') hasta R(IO') tienen los significados indicados anteriormente para R(l) hasta R(10), de los cuales, sin embargo, por lo menos uno de los sustituyentes R(l') hasta R(5') y por lo menos uno de los sustituyentes R(6') hasta
R(IO') es el grupo COL dibujado, y en la que representa grupos lábiles fácilmente sustituibles de manera nucleófila.
Los derivados activados de ácidos de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi o un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2 -piridiltio, o un heterociclo con nitrógeno, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente, de manera en sí conocida, a partir de los cloruros de ácidos carboxílicos que se presentan como su fundamento (fórmula II, = Cl) , los cuales a su vez se pueden preparar, de nuevo de manera en sí conocida, a partir de los ácidos carboxílicos que se presentan como su fundamento (fórmula II, L = OH), por ejemplo con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácidos carboxílicos de la fórmula II (L = Cl) , se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos de la fórmula II, de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácidos diarildicarboxílicos que se presentan como su fundamento (fórmula II, L = OH) , tales como por ejemplo los esteres metílicos de la fórmula II en que L = OCH3# mediante tratamiento con HCl gaseoso en el seno de metanol, las imidazolidas de la fórmula II mediante tratamiento con carbonil-diimidazol [L = l-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. edición internacional en inglés 1 , 351 -367 (1962) ] , los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2H5 o cloruro de tosilo (toluenosulfonilo) en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte, así como también las activaciones de ácidos diarildicarboxílicos con diciclohexil-carbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil) metilen) amino] -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptidee 1990, compiladores E. Giral t y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991] . Una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos activados de la fórmula general II se indican mediando señalamiento de la bibliografía de fuente en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se realiza de manera en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico prótico o aprótico polar, pero inerte. En este contexto, en el caso de la reacción de los esteres dimetílicos de ácidos diarildicarboxílicos (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a temperaturas entre 20 *C y la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajó ventajosamente en el seno de disolventes apróticos inertes tales como THF, dimetoxietano, dioxano o isopropanol. Sin embargo, también servir como disolvente el agua. Cuando L significa = Cl, se trabaja ventajosamente mediando adición de un captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina en exceso, para la fijación del halogenuro de hidrógeno . La introducción de los compuestos sustituidos en la parte de fenilo con grupos nucleófilos con azufre, oxígeno o nitrógeno, se consigue mediante métodos conocidos de la bibliografía, de la sustitución nucleófila en derivados de los esteres dialquílicos de ácidos diarildicarboxílicos . Como grupo lábil en el derivado de ácido diarildicarboxílico se han acreditado en el caso de esta .sustitución halogenuros y trifluorometanosulfonatos. Ventajosamente, se trabaja en el seno de un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF ó TMU, a una temperatura de O'C hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente de 80 *C hasta el punto de ebullición del disolvente. Como captador de ácidos sirve vent josamente una sal de un metal alcalino o alcalino-terreo con un anión de alta basicidad y una escasa nucleofilia, por ejemplo K2C03 ó CsC03. La introducción de los sustituyentes alquilo o arilo se consigue mediante métodos conocidos de la bibliografía, del acoplamiento cruzado mediado por paladio, de halogenuros de arilo con, por ejemplo compuestos orgánicos de zinc, organo-estannanos, ácidos organoborónicos u organoboranos . las diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos I son en general bases débiles y pueden fijar un ácido mediando formación de sales . Como sales por adición de ácidos entran en cuestión sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidroclo-ruros, ascorbatos, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos y p-toluenosulfonatos.
En el documento de patente de los Estados Unidos de América 5.091.394 (HOE 89/F 288) y en el documento de publicación de solicitud de patente europea EP-A 0.556.674 (HOE 92/F 034) se describen benzoilguanidinas, pero no diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos. El documento de patente PCT WO 94/26.709 (PCT/JP94/00786) ya describe la posibilidad de situar en la posición meta de una benzoilguanidina un núcleo de fenilo como sustituyente R(2) (junto a muchas otras posibilidades) , y este segundo anillo de fenilo puede llevar (junto a muchas otras posibilidades) también un grupo guanidilo como sustituyente. Estos compuestos conocidos no son, sin embargo, todavía satisfactorios para muchas posibilidades de aplicación. Los compuestos conformes al invento, como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, son sobresalientemente apropiados como medicamentos antiarrítmicos con una componente cardioprotectora para la profilaxis de los infartos y el tratamiento de los infartos, así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o disminuyendo ellos fuerte-mente también de manera preventiva los procesos patofisioló-gicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I conformes al invento, como consecuencia de la inhibición del mecanismo celular de intercambio entre Na+ y H+, pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas provocadas por una isquemia, o de enfermedades inducidas primaria o secundariamente de esta manera. Esto implica a su utilización como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, p. ej . en los casos de trasplantes de órganos, pudiéndose utilizar los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el caso del tratamiento con líquidos de baños fisiológicos o en el de su almacenamiento en ellos, así como también al realizar la transferencia al organismo del receptor. Los compuestos son igualmente unos valiosos medicamentos, que actúan de manera protectora, en la ejecución de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, así como también en vasos periféricos.
- 2? - Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son apropiados también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del SNC, siendo ellos apropiados p . ej . para el tratamiento de la apoplej ía o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos conformes al invento de la fórmula I son apropiados igualmente para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo de los choques alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteria-no. Además de ello, los compuestos conformes al invento de fórmula I se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo la proliferación celular de fibroblastos y la proliferación de las células musculares lisas de los vasos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula Jf entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto pueden ser utilizados como agentes antiateros-cleróticos, como agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de la hiperplasia de la próstata o la hipertrofia de la próstata. Los compuestos conformes al invento son eficaces inhibidores del antiportador celular de sodio y protones (intercambiador entre Na+ y H+) , que está aumentado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también en las células que son fácilmente accesibles a mediciones, tal como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos . Los compuestos conformes al invento son apropiados, por lo tanto, como unas herramientas científicas sobresalientes y sencillas, por ejemplo en su utiliza-ción como agentes diagnósticos para la determinación y la diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, de la diabetes, de enfermedades proliferativas, etc. Además de ello, ios compuestos de fórmula I son apropiados para la terapia preventiva con el fin de impedir la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la hipertonía esencial. Frente a la mayoría de los compuestos conocidos, los compuestos conformes al invento tienen una solubilidad en agua mejorada de manera significativa. Por lo tanto, son esencialmente mejor apropiados para la aplicación por vía intravenosa (i.v.). Los compuestos conformes al invento se distinguen frente a los compuestos conocidos, que son bien solubles en agua, por sus mejores biodisponibilidad y farmacocinética. Los medicamentos, que contienen un compuesto I, pueden ser aplicados en tales casos por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o mediante inhalación, dependiendo la aplicación preferida del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad. Los compuestos I pueden ser aplicados en este caso por sí solos o en común con sustancias coadyuvantes galénicas, y ciertamente tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Un experto en la materia sabe, en virtud de sus conocimientos especializados, cuáles sustancias coadyuvantes son apropiadas para la formulación medicamentosa deseada. Junto a disolventes, agentes formadores de geles, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para tabletas, y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,' conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de aplicación por vía oral se mezclan los compuestos activos con las sustancias coadyuvantes apropiadas para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes de dilución inertes y mediante los métodos usuales se llevan a las formas de presentación y administración apropiadas, tales como table-tas, grageas, cápsulas eneajabíes y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magne-sio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar a la forma de un granulado tanto seco como también húmedo. Como materiales de vehículo oleosos o como disolventes entran en cuestión por ejemplo aceites animales o vegetales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a disolución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran, p. ej . en cuestión: agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, junto a ellos también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diversos disolventes citados . Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadas se adecúan p. ej.' soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener en caso necesario también todavía otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas impulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 10, en particular de aproximadamente 0,3 hasta 3 % en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I que se ha de administrar y la frecuencia de la administración dependen de la intensidad del efecto y de la duración de tal efecto de los compuestos utilizados; además de ello, también dependen del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad individual de respuesta del mamífero que se ha de tratar. En promedio, la- dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en el caso de un paciente de 75 kg de peso, es de por lo menos 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta como máximo de 10 mg/kg, preferiblemente de 1 mg/kg del peso corporal. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de haberse sufrido un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también unas dosificaciones todavía más altas y sobre todo más frecuentes, p. ej . de hasta 4 dosis individuales por día. Especialmente, en el caso de la aplicación por vía i.v. (intravenosa), por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la fase de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.
Lista de las abreviaturas: AIBN c.,Q!-azo-bis-isobutironitrilo Bn bencil^o Salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio
CH2C1 diclorometano DCI ionización química por desorción DIP diisopropil-éter DMA dimetilacetamida DME dimetoxietano DMF N,N-dimetil-formamida AE acetato de etilo (EtOAc) El impacto de electrones eq equivalente EM espectro de masas ES ionización por pulverización electrónica Et etilo FAB bombardeo con átomos rápidos HEP n-heptano HOAc ácido acético Me metilo MeOH metanol P.f. punto de fusión MTB metil-t-butil-éter NBS N-bromo-succinimida •- ¿ <a - NMP N-metil-pirrolidona TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TMU N,N,N' ,N' -tetrametil-urea Tol tolueno SNC sistema nervioso central
Parte experimental Prescripción general para la preparación de diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos (I) a partir de esteres dialquílicos de ácidos bencenodicarboxílieos (II, L = O-alquilo) Se disuelven 5 mmol del éster dialquílico de ácido bencenodicarboxílico de la fórmula II, así como 50 mmol de guanidina (base libre) en 5 ml de isopropanol y se hierven bajo reflujo hasta que la reacción se haya completado (control por cromatografía en capa fina) (tiempo típico de reacción, dependiendo de la actividad del carbonilo del derivado de ácido carboxílico, de 5 minutos a 10 h) . A continuación, se diluye con 150 ml de agua y se filtra con succión el producto. Eventualmente, se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente apropiado, p. ej . una mezcla de AE y MeOH 5:1 o de acetona y agua 10:1.
Ejemplo 1: 3- (4-Guanidinocarbonil) fenil-benzoilguanidina
a. Éster etílico de ácido 3- (4-formil) fenil-benzoico Se hierven a reflujo bajo argón durante 2 h 3,4 g de éster etílico de ácido 3-bromo-benzoico, 170 mg de acetato de paladio(II), 390 mg de trifenilfosfina, 2,5 g de ácido 4-formil-fenilborónico, 15 ml de una solución acuosa 2 N de Na2C03, 90 ml de tolueno y 25 ml de etanol. A continuación, se añaden 150 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y se elimina el disolvente en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:8 proporciona 2,4 g de cristales de color blanco, p.f. 81'C. Rf (DIP) = 0,55 EM (DCI) : 255 (M+H) +
b. éster etílico de ácido 3- (4-etoxicarbonil) fenil-benzoico
Se disuelven 2,4 g de éster etílico de ácido 3- (4-formil) fenil-benzoico en 190 ml de etanol y a TA se añaden 2,3 g de NaCN así como 1,1 ml de ácido acético glacial. Después de 15 minutos se obtiene una solución transparente, a la que se añaden a TA 18,9 g de Mn02. Se agita durante 7 h a TA, se separa por filtración el precipitado y se vierte el material filtrado sobre 300 ml de una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrae 3 veces, cada vez con 300 ml de AE. Se seca sobre Na2C03 y se elimina el disolvente en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:4 proporciona 2,5 g de un aceite incoloro. Rf (DIP) = 0,59 EM (ES) : 299 (M+H) +
c) 3- (4-Guanidinocarbonil) fenil-benzoilguanidina Se hacen reaccionar 1,1 g de éster etílico de ácido 3-(4-etoxicarbonil) fenil-benzoico según la prescripción general para la preparación de diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos y se obtienen 760 mg de cristales incoloros, p.f. 113*C. Rf (acetona/agua 10:1) = 0,21 EM (FAB) : 325 (M+H) +
El compuesto del título del Ejemplo 2 se sintetizó análogamente al Ejemplo 1.
Ejemplo 2 : 2- (4-Guanidinocarbonil) fenil-benzoilguanidina
P.f.: 283'C Rf (acetona/agua 10:1) = 0,25 EM (FAB) : 325 (M+H)
Ejemplo 3 : 4- (4-Guanidinocarbonil) fenilsulfamoil-benzoilguanidina
a. Ester etílico de ácido 4-sulfamoil-benzoico Se disuelven 20 g de ácido 4-sulfamoil-benzoico en 500 ml de etanol, se añaden gota a gota 36 ml de S0C12 y se hierve bajo reflujo durante 5 h. A continuación, se eliminan los componentes volátiles en vacío, se ajusta a pH = 9 con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrae 3 veces, cada vez con 200 ml de AE. Se seca sobre Na2S04, se elimina el disolvente en vacío y se obtienen 21 g de cristales incoloros, p.f. 108* C. Rf (DIP) = 0,24 EM (DCI) : 230 (M+H) +
b. Éster etílico de ácido 4- (4-etoxicarbonil) - fenilsulfamoil- enzoico Se agitan 1,1 g de éster etílico de ácido 4-sulfamoil-benzoico, 840 mg de éster etílico de ácido 4-fluoro-benzoico y 4,9 g de Cs2C03 en 10 ml de NMP durante 10 h a 130 *C. A continuación, se deja enfriar a TA, se añaden 200 ml de AE y se lava 3 veces, cada vez con 100 ml de agua. Se seca sobre Na2S04 y se elimina el disolvente en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:1 proporciona 2,6 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:1) = 0,38 EM (DCI) : 378 (M+H) +
c. 4- (4-Guanidinocarbonil) fenilsulfamoil-benzoilguanidina
Se hacen reaccionar 2,5 g de éster etílico de ácido 4- (4-etoxicarbonil) -fenil-sulfamoil-benzoico según la prescripción general para la preparación de diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos (tiempo de reacción 10 h) , y se obtienen 560 mg de un material sólido amorfo de color blanco. íf (acetona/agua, 10:1) = 0,16 EM (FAB) : 446 (M+H) +
El compuesto del título del Ejemplo 4 se sintetizó según la prescripción general para la preparación de diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos a partir de éster dimetílico de ácido bifenil-4, 4' -dicarboxílico:
Ejemplo 4: Diguanidida de ácido bifenil-4,4' -dicarboxílico
Rf (acetona/agua 10:1) = 0,09 EM (FAB) : 325 (M+H) Ejemplo 5: 4- [3-Guanidinocarbonil) fenilaminocarbonil-aminosulfonil] benzoilguanidina
a) Éster metílico de ácido 4-etoxicarbonilaminosulfonil- benzoico Se hierven bajo reflujo 6,0 g de éster metílico de ácido 4-aminosulfonil-benzoico y 7,7 g de K2C0 en 100 ml de DME anhidro durante 5 minutos. A continuación, se añaden por inyección 5,3 ml de éster metílico de ácido clorofórmico, y se hierve bajo reflujo durante otras 2 h. Se deja enfriar, se filtra con succión el material sólido y se pone en libertad el producto mediante agitación con 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHS04 y 200 ml de agua. El producto se filtra con succión y se seca en vacío a 50 *C. 7,1 g de cristales incoloros, p.f. 146*C Rf(AE) 0,41 EM (DCI) : 288 (M+H) +
b) Ácido 4-etoxicarbonilaminosulfonil-benzoico Se agitan durante 24 h a TA 6 g de éster metílico de ácido 4-etoxi-carbonilaminosulfonil-benzoico y 42 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH en 50 ml de MeOH. Se eliminan en vacío los disolventes, se recoge con 100 ml de agua, se ajusta a pH = 1-2 con una solución acuosa diluida de HCl y se filtra con succión el producto. Se seca en vacío, y se obtienen 5,5 g de cristales incoloros, f . : 189*C r (DIP/2 % HOAc) = 0,28 EM (ES) : 274 (M+H)
c) Ácido 4- [3- (hidroxicarbonil)fenilaminocarbonilamino- sulfonil] -benzoico Se hierven a reflujo durante 10 h 2 g de ácido 4-etoxi-carbonil-aminosulfonil-benzoico y 1 g de ácido 3-amino-benzoico en 50 ml de tolueno anhidro. Se elimina en vacío el disolvente, y se obtienen 2,8 g de un producto crudo, que se emplea ulteriormente de manera directa.
d ) 4- [3- (Guanidinocarbonil) fenilaminocarbonilamino- sulfonil] -benzoilguanidina Se disuelven 1,4 g de ácido 4- [3- (hidroxicarbonil) -fenilaminocarbonilaminosulfonil] -benzoico y 1,4 g de carbonil-diimid^zol en 60 ml de una mezcla a base de THF anhidro y DMF anhidra y se agita durante 24 h a TA. A continuación, se añaden 2,5 g de guanidina, y se agita durante otras 24 h a TA. Se eliminan los disolventes en vacío, el producto se suspende en 100 ml de agua, luego se ajusta a un pH = 7 con una solución acuosa diluida de HCl, y se agita durante 1 h a TA. El producto se filtra con succión y se seca en vacío. Se obtienen 820 mg de cristales incoloros, p.f. : 207'C Rf (CH2Cl2/MeOH/agua/HOAc 8:4:1:1) = 0,56 EM(ES) 447 (M+H)
Datos farmacológicos: Inhibición del intercambiador entre Na+ y H+ de eritrocitos de conejo Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta normalizada con 2 % de colesterol durante seis semanas, a fin de activar el intercambio entre Na+ y H+ y poder determinar así el flujo entrante de Na+ en los eritro-citos a través del intercambio entre Na+ y H+, por fotometría de llama. La sangre se extrajo de las arterias de una oreja y se hizo incoagulable mediante 25 Ul de heparina-potasio.
Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematócrito mediante centrifugación. Unas partes alícuotas, en cada caso de 100 µl, sirvieron para la medición del contenido de partida en Na+ de los eritrocitos. Para determinar el flujo entrante de sodio sensible a amilorida, se incubaron 100 µl de cada muestra de sangre en cada caso en 5 ml de un medio hiperosmolar de sal común y sacarosa (mmol/1: 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de sacarosa, 0,1 de ouabaína, 20 de tris-hidroximetil-aminometano) a un pH de 7,4 y 37 'C. Los eritrocitos se lavaron después de ello tres veces con una solución enfriada por hielo de MgCl y ouabaína (mmol/l: 112 de MgCl2, 0,1 de ouabaína) y se hemolizaron en 2,0 ml de agua destilada. El contenido intracelular en sodio se determinó por fotometría de llama. El flujo entrante neto de Na+ se calculó a partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de una incubación. El flujo entrante de sodio inhibible con amilorida se estableció a partir de la diferencia del contenido en sodio de los eritrocitos, después de incubación con y sin amilorida, 3 x 10-4 mmol/1. De esta manera se procedió también con los compuestos conformes al invento.
Resultados Inhibición del intercambiador de Na+/H+:
Claims (20)
- Reivindicaciones l.- Diguanididas de ácidos diarildicarboxílicos de la fórmula I en la que significan: uno de los radicales R(l) , R(2) , R(3) , R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32) , R(33) y R(34) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con i, 2, 3 ó 4 átomos de C; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CN, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó - (CH2)mR(14) ; m cero, 1 ó 2 ; R(14) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo, metoxi y -NR(15)R(16) ; R(15) y R(16) hidrógeno o -CH3; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-Cg) , alcoxicarbonilo (C2-C ) , formilo, carboxi, -CF3, metilo, metoxi; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) R(22)-S02-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- Ó R(29)R(30)N-SO2-; R(22) y R(28) independientemente uno de otro, metilo o -CF3. R(23), R(24), R(29) y R(30) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, -OR(35) o -NR(35)R(36) ,- R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno o alguilo con l, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C ¡ o R(35) y R(36) en común 4-7 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH-, -NCH3 Ó N-bencilD; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) , -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 susticuyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; Ó R(25) heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, como se ha definido R(25), o bien hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; uno de los radicales R(6), R(7) , R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2 los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132), -NR(133)R( 34) Ó -CF3; R(132), R(133) y R(134) independientemente unos de otros, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CN, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, alquenilo con 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó - (CH2)-nmR(114) ; mm cero, 1 ó 2 ; R(114) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo, metoxi y -NR(115)R(116) ; R(115) y R(116) hidrógeno o -CH3 ,-o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C8) , alcoxicarbonilo (C2-C8) , formilo, carboxi, -CF3, metilo y metoxi; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) R(122)-S02-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- ó R(129)R(130)N-SO2-; R(122) y R(128) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(123), R(124), R(129) y R(13.0) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -OR(135) o -NR(135)R(136) ; R(135) y R(136) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con l, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(135) y R(136) en común 4-7 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH-, -NCH3 ó N-bencilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino;
- R(125) heteroarilo (C1-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, como se ha definido R(125), o bien hidrógeno o alquilo con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; A ausente, -NR(11)-C0-, -NR(12) -CO-NR(13) - , -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR (19) -S02- , -S02-NR (19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-C0-NR(19) -S02- o -CR (20) =CR(21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, así como sus sales farmacéuticamente compatibles. 2.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación l, caracterizado porque en ella significan: uno de los radicales R(l), R(2), R(3), R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32), R(33) y R(34) independientemente unos de otros, hidrógeno o metilo,-los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquenilo con 2, 3 ó 4 átomos de C ó - (CH2)---R(14) ,- m cero, l ó 2 , R(14) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo y metoxi; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro., R(22)-S02-, R(28)-CO- ó R(29»R(30)N-SO2-; R(22) y R(28) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(29) y RCjO) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, -OR(35) ó -NR(35)R(36) ,- R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,- o R(35) y R(36) en común 4-5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH- Ó -NCH3; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25), -ORÍ25) , -NR(25)R(26) , -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con l, 2, 3 ó 4 átomos de C, fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino; o R(25) heteroarilo (C^ ) que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; uno de los radicales R(6) , R(7) , R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2 los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132), -NR (133) R (134) ó -CF3; R(132) , R(133) y R(134) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, -CF3, -C0-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquenilo con 2, 3 ó 4 átomos de C ó -<CH2>mmR(114)'- mm cero, 1 ó 2; R(114) cicloalquilo (C3-C8) o fenilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F y Cl, -CF3, metilo y metoxi; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, R(122)-S02-, R(128)-C0- Ó R(129)R(130)N-S02-,- R(122) y R(128) independientemente uno de otro, metilo o -CF3; R(129) y R(130) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -OR(135) o -NR(135)R(136) ; R(135) y R(136) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,- o R(135) y R(136) en común 4-5 grupos metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, -S-, -NH- ó -NCH3; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -SR(125), -OR(125), -NR (125) R (126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino ; o R(125) heteroarilo (C-j_-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, -CF3, -CH3, metoxi y dimetilamino; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con l, 2, 3 ó 4 átomos de C; A ausente, -NR(11)-C0-, -NR(12) -C0-NR(13) -, -NR(17)-CO-NR(18) -S02-, -NR(19) -S02~ , -S02-NR(19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-C0-NR(19)-S02- Ó -CR(20) =CR(2l) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19), R(20) y R(21) independientemente unos de otros, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4.átomos de C.
- 3. - Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en la que significan: uno de los radicales R(l) , R(2), R(3), R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ó -CF3; R(32) , R(33) y R(34) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2)2, alquilo con l, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) R(22)-S02-; R(22) metilo o -CF3. los respectivamente otros radicales R{2) y R(4) independientemente uno de otro, --0R{35) ó -NR(35)R(36) ,- R(35) y R(36) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -SR(25) , -OR(25), -NR(25)R(26) ó -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heter?arilo (C^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-uno de los radicales R(6), R(7), R(8), R(9) y R(10) -CO-N-C(NH2)2/ los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl, -OR(132), -NR (133) R (134) ó -CF3; R(132) , R(133) y R(134) independientemente unos de otros, hidrógeno o metilo,-los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OH, -CF3, -C0-N=C(NH2)2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) R(122) -S02-; R(122) metilo o -CF3; o los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, -OR(135) ó -NR(135)R(136) ; R(135) y R(136) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo,-el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, ,-SR(125) , -OR(125) , -NR(125)R(126) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3 o R(125) heteroarilo (C-j^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-A ausente, -NR(n)-CO-, -NR(12) -CO-NR(13) -, , -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02-NR(19) -S02- , -S02-NR(19)-C0-, -0-CO-NR (19) -S02- ó -CR (20) =CR (21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo.
- 4.- Compuesto de la fórmula I según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que significan: uno de los radicales R(l), R(2) , R(3) , R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2: los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó CF3; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) hidrógeno, OH, -CF3# -CO-N=C(NH2) 2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R{3) hidrógeno, -OR(25) ó -CR(25) R(26) R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo,-uno de los radicales R(6), R(7) , R(8), R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) independientemente uno de otro, hidrógeno, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2) , alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, o pirrol-1-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -OR(125) Ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(125) heteroarilo (C-^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; A ausente, -NR(ll)-CO-, -NR(12) -CO-NR (13) - , -NR(17)-CO-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02-NR (19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-C0-NR(19) -S02- ó -CR(20) =CR(21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo.
- 5. - Compuesto de la fórmula I según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: uno de los radicales R(l) , R(3) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1 , 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3 ; R (2 ) y R (4) hidrógeno, OH, -CF3, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -0R(25) ó -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con .1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que Consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(25) heteroarilo (C^Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; uno de los radicales R(6), R(8) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con l, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; R(7) y R(9) hidrógeno, OH, -CF3, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo; el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -OR(125) ó -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3,- o R(125) heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; A ausente, -NR(ll)-CO-, -NR(12) -CO-NR(13) -, -NR(17)-C0-NR(18)-S02-, -NR(19) -S02- , -S02-NR (19) -S02- , -S02-NR(19) -CO-, -0-CO-NRÍ19) -S02- ó -CR (20) =CR (21) - ; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18) , R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo.
- 6. - Compuesto de la fórmula I según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: uno de los radicales R(l) , R(2), R(3), R(4) y R(5) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R(l) y R(5) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R(2) y R(4) hidrógeno, OH, -CF3, -C0-N=C(NH2) 2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo,-el respectivamente otro radical R(3) hidrógeno, -OR(25) ó -CR(25)R(26)R(27) ; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3,- o R(25) heteroarilo (C-]_-Cg) que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF- y -CH3; R(26) y R(27) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; uno de los radicales R(6), R(7), R(8) , R(9) y R(10) -CO-N=C(NH2)2; los respectivamente otros radicales R{6) y R(10) independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, ó F, Cl ó -CF3; los respectivamente otros radicales R(7) y R(9) hidrógeno, OH, -CF3, -CO-N=C(NH2) 2, alguilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o pirrol-l-ilo, el cual está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de F, Cl, Br, I, -CN, alcanoílo (C2-C5) , alcoxicarbonilo (C2-C5) , formilo, carboxi, -CF3 y metilo,-el respectivamente otro radical R(8) hidrógeno, -OR(125) o -CR(125)R(126)R(127) ; R(125) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, Cl, -CF3 y -CH3; o R(125) heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de F, ?, -CF, y •CH, R(126) y R(127) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo; A -NR(ll)-CO-, -NR(12) -CO-NR (13)-, -NR (17) -CO-NR(18) -S02- , -NR(19) -S02-, -S02-NR(19) -S02-, -S02-NR (19) -CO- , -0-CO-NR(19)-S02- o -CR(20)=CR(21) -; R(ll), R(12), R(13), R(17) , R(18), R(19) , R(20) y R(21) independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo.
- 7. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar con guanidina un compuesto de la fórmula II en la que R(l') hasta R(IO') tienen los significados indicados en la reivindicación 1 para R(l) hasta R(10) , de los cuales, sin embargo, por lo menos uno de los sustituyentes R(l') hasta R(5') y por lo menos uno de los sustituyentes R(6') hasta R(IO') es el grupo COL dibujado, y en la que L representa grupos lábiles fácilmente sustituibles de manera nucleófila.
- 8.- Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades provocadas por estados isquémicos.
- 9.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de arritmias . 10.- Método para el tratamiento de arritmias, caracteri-zado porque se administra una cantidad eficaz de un compuesto
- I según la reivindicación 1 junto con los materiales aditivos usuales, y se administra en una forma de presentación apropiada.
- 11.- Utilización de un compuesto I según la reivindícación i para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis del infarto cardíaco.
- 12.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la angina de pecho.
- 13. - Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la >.preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón.
- 14. - Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía.
- 15.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades .
- 16.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de choque.
- 17.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento destinado al empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos .
- 18.- Utilización de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.
- 19. - Utilización de un compuesto I según la reivindica-ción 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto su utilización para la preparación de un agente antiaterosclerótico, un agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróti-cás, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, e hiperplasia de próstata.
- 20.- Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| MX9700781A MX9700781A (es) | 1997-01-30 | 1997-01-30 | Diguanididas de acidos diarildicarboxilicos sustituidos, un procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente diagnostico, asi como un medicamento que las contiene. |
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- 1997-01-30 MX MX9700781A patent/MX9700781A/es unknown
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