MX2015006168A - Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Abstract

Compuestos que forman enlaces covalentes con la tirosina quinasa de Bruton (Btk) . También se describen inhibidores irreversibles de Btk, inhibidores reversibles de Btk y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Además se describen métodos para utilizar los inhibidores Btk, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento de enfermedades o condiciones autoinmunes, enfermedades o condiciones heteroinmunes, cáncer, incluido el linfoma, y enfermedades o condiciones inflamatorias.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE QUINASAS REFERENCIA A LAS SOLICITUDES RELACIONAS Esta solicitud invoca el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los titulada DE PIRROLOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE y presentada el 15 de noviembre 15 de cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a modo de referencia a la CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen métodos para hacer dichos composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen dichos y métodos para usar dichos compuestos para tratar enfermedades o condiciones dependientes de andrógenos y composiciones para inhibir la actividad de tirosina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tirosina quinasa de Bruton un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas que no son de es una enzima de señalización clave que es expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas excepto en los linfocitos T y las células asesinas La Btk cumple una función esencial en la señalización de células B que une la estimulación de receptores de células B sobre la superficie celular a las respuestas intracelulares descendentes en la La Btk es un regulador clave del la la señalización y la supervivencia de células B Curr Op Schaeffer y Curr Op Imm la Btk cumple un rol en un gran número adicional de vias de señalización células por en la producción de mediada por el receptor tipo Toll y el receptor de citoquinas en en la señalización del receptor de IgE en en la inhibición de la señalización apoptótica de en células linfoides del linaje B y en la agregación de plaquetas estimulada por por et Journal of Biological Chemistry et The Journal of Experimental Medicine Iwaki et al Journal of Biological Chemistry Vassilev et al Journal of Biological Chemistry y Quek et al Current Biology BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton en la presente se describen inhibidores de Btk En la también se describen inhibidores de Btk se describen inhibidores de Btk irreversibles que forman un enlace covalente con un residuo cisteina de la También se describen en la presente inhibidores irreversibles de otras tirosina en donde dichas otras tirosina quinasas comparten homología con la Btk porque tienen un residuo cisteina un residuo Cys que puede formar un enlace covalente con dicho inhibidor irreversible tirosina quinasas se nombran en la presente como de cisteina en la tirosina quinasa de en la presente se describen métodos para sintetizar dichos inhibidores reversibles o métodos para usar dichos inhibidores reversibles o irreversibles en el tratamiento de enfermedades enfermedades en donde la inhibición de Btk provee un beneficio terapéutico a un paciente que sufre de la Se describen además formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de Btk reversible o En un en la presente se provee un compuesto con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N C o La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente S N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no Cl2arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es y A es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Z es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son y R7 es H o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 es L es un sustituido o no o sustituido o no y J es un sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C12arileno sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde L es un J es y W es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R25 es C6alquilo sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C12arilo sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R25 y R26 son cada uno o donde R25 es CH3 y es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde n es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es o En otro aspecto se provee un compuesto con la estructura de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o La es o A es un arilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido con En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido con En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es heteroarilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es piridinilo sustituido o no o tiazolilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es piridinilo sustituido con o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es piridinilo sustituido con o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es tiazolilo sustituido con alquilo o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es opcionalmente En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es pirrolidina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Z es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son y R7 es H o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 es L es sustituido o no y J es un En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde L es y W es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R25 es sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R25 y R26 son cada uno o donde R25 es CH3 y R26 es o donde R25 y son cada uno o donde R25 es CH3 y R26 es o donde R25 es CH3 y es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 tomados juntos forman un En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde n es En otro en la presente se provee una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula o o una sal farmacéuticamente solvato farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En algunas formas de la composición farmacéutica está formulada para una ruta de administración seleccionada de administración administración administración administración administración o administración En otro aspecto hay un compuesto de Fórmula o para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición En algunas formas de realización la enfermedad autoinmune se selecciona de artritis reumatoidea o En otro aspecto hay un compuesto de Fórmula o para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición En otro aspecto hay un compuesto de Fórmula o para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición Cualquier combinación de los grupos descrita anteriormente para las diferentes variables está contemplada en la Se entiende que una persona con experiencia ordinaria en la presente puede seleccionar sustituyentes o patrones de sustitución en los compuestos provistos en la presente para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden ser sintetizados por téenicas conocidas en el asi como aquellas indicadas en la En un aspecto adicional se proveen composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos en la o una sal farmacéuticamente metabolito farmacéuticamente prodroga farmacéuticamente o solvato farmacéuticamente En ciertas formas de las composiciones provistas en la presente además incluyen un excipiente aglutinante farmacéuticamente Se proveen composiciones farmacéuticas formuladas para la administración por una ruta y medio apropiados que contienen concentraciones eficaces de uno o más compuestos provistos en la o derivados farmacéuticamente eficaces de las que pueden entregar cantidades eficaces para el o mejoría de uno o más de los síntomas de trastornos o condiciones que son modulados o afectados de otro modo por la actividad de tirosina o en los cuales está implicada la actividad de tirosina Las cantidades y concentraciones eficaces son eficaces para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las trastornos o condiciones descritos en la En ciertas formas de en la presente se provee una composición farmacéutica que un excipiente fisiológicamente y uno o más compuestos provistos en la En un en la presente se proveen métodos para el tratamiento de un paciente por administración de un compuesto provisto en la En algunas formas de en la presente se provee un método para inhibir la actividad de tirosina tal como o para el tratamiento de una trastorno o que se podría beneficiar con la inhibición de tirosina tal como en un que incluye la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos en la o sal farmacéuticamente metabolito farmacéuticamente prodroga farmacéuticamente o solvato farmacéuticamente En otro en la presente se provee el uso de un compuesto divulgado en la presente para inhibir la actividad de la tirosina quinasa de Bruton o para el tratamiento de una trastorno o que se podría beneficiar con la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa de Bruton En algunas formas de los compuestos provistos en la presente se administran a un ser En algunas formas de los compuestos provistos en la presente se administran por vía En otras formas de los compuestos provistos en la presente se usan en la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de una tirosina En algunas otras formas de los compuestos provistos en la presente se usan en la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa de Bruton Se proveen artículos para manufactura que incluyen material para un compuesto o composición o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo provisto en la que es eficaz para inhibir la actividad de tirosina tal como dentro del material para y una etiqueta que indica que el compuesto o o sal farmacéuticamente metabolito farmacéuticamente prodroga farmacéuticamente o solvato farmacéuticamente aceptable del se usa para inhibir la actividad de tirosina tal como En otro aspecto hay tirosina quinasas inhibidas que comprenden una tirosina quinasa de Bruton unida covalentemente a un inhibidor que tiene la en donde y n están definidos como en la Fórmula e uw indica el punto de unión entre el inhibidor y la tirosína En otra forma de el inhibidor está unido covalentemente a un residuo de cisteína en la tirosína En otro aspecto hay tirosína quinasas inhibidas que comprenden una tirosína quinasa de Bruton unida covalentemente a un inhibidor que tiene la en donde y n se definen como en la Fórmula indica el punto de unión entre el inhibidor y la tirosina En otra forma de el inhibidor está unido covalentemente a un residuo de cisteina en la tirosina En otro en la presente se provee un método para inhibir la tirosina quinasa de Bruton en un sujeto que tiene necesidad por el mismo por administración al sujeto de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula o En algunas formas de el sujeto con necesidad sufre de una enfermedad por enfermedad inflamatoria de los artritis artritis enfermedad de artritis miastenia tiroiditis de tiroiditis de enfermedad de síndrome de esclerosis síndrome de encefalomielitis diseminada enfermedad de síndrome de espondilitis síndrome de anticuerpo anemia hepatitis enfermedad síndrome de púrpura trombocitopénica neuritis cirrosis biliar síndrome de arteritis de arteritis anemia hemolítica autoinmune tipo granulomatosis de alopecia enfermedad de fatiga cistitis o En otras formas de el sujeto con necesidad sufre de una condición o enfermedad por enfermedad de injerto contra hipersensibilidad tipo conjuntivitis rinitis o dermatitis En ciertas formas de el sujeto con necesidad sufre de una enfermedad por hidradenitis vasculitis o En otras formas de el sujeto con necesidad sufre de un En una forma de el cáncer es un trascorno proliferativo de células por linfoma de células B grandes linfoma linfoma linfocítico leucemia linfocítíca leucemia prolinfocítico de células linfoma de linfoma de zona marginal mieloma de células linfoma de células B de zona marginal linfoma de células B de zona marginal linfoma de célula de linfoma de células B grandes de mediastino linfoma de células B grandes linfoma de efusión linfoma de o granulomatosis En algunas formas de en donde el sujeto sufre de un se administra un agente anticancerígeno al sujeto además de uno de los compuestos mencionados En una forma de el agente anticancerígeno es un inhibidor de la señalización de proteína quinasa activada por por 142886 BAY wortmanina o En otras formas de el sujeto con necesidad sufre de un trastorno tromboe por infarto de angina reoclusión posterior a restenosis posterior a reoclusión posterior a derivación restenosis posterior a derivación ataque isquemia un trastorno oclusivo de arterias embolismo o trombosis venosa En otro en la presente se provee un método para tratar una enfermedad autoinmune por administración a un sujeto con necesidad del mismo una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En una forma de la enfermedad autoinmune es En otra forma de la enfermedad autoinmune es En algunas formas de la enfermedad autoinmune es enfermedad inflamatoria de los intestinos incluye enfermedad de Crohn y colitis artritis artritis enfermedad de artritis miastenia tiroiditis de tiroiditis de enfermedad de síndrome de esclerosis síndrome de encefalomielitis diseminada enfermedad de síndrome de espondilitis síndrome de anticuerpo anemia hepatitis enfermedad síndrome de púrpura trombocitopénica neuritis cirrosis biliar síndrome de arteritis de arteritis anemia hemolítica autoinmune tipo granulomatosis de alopecia enfermedad de fatiga cistitis o En otro en la presente se provee un método para tratar una condición o enfermedad por administración a un sujeto con necesidad del mismo una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En algunas formas de la condición o enfermedad heteroinmune es enfermedad de injerto contra hipersensibilidad tipo conjuntivitis rinitis o dermatitis En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En algunas formas de la enfermedad inflamatoria es enfermedad inflamatoria de los intestinos incluye enfermedad de Crohn y colitis hidradenitis vasculitis o En aún otro en la presente se provee un método para el tratamiento de un cáncer por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En una forma de el cáncer es un trastorno proliferativo de células por linfoma de células B grandes linfoma linfoma linfocitico leucemia linfocitica leucemia prolinfocitico de células linfoma de linfoma de zona marginal mieloma de células linfoma de células B de zona marginal linfoma de células B de zona marginal linfoma de célula de linfoma de células B grandes de mediastino linfoma de células B grandes linfoma de efusión linfoma de o granulomatosis En algunas formas de en donde el sujeto sufre de un se administra un agente anticancerigeno al sujeto además de uno de los compuestos mencionados En una forma de el agente anticancerigeno es un inhibidor de la señalización de proteina quinasa activada por por BAY wortmanina o LY294002 En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En algunas formas de el trastorno tromboembólico es infarto de angina reoclusión posterior a restenosis posterior a reoclusión posterior a derivación restenosis posterior a derivación ataque isquemia un trastorno oclusivo de arterias embolismo o trombosis venosa En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma un enlace covalente con una tirosina quinasa de En una forma de el compuesto forma un enlace covalente con la forma activada de la tirosina quinasa de En formas de realización adicionales o el compuesto inhibe irreversiblemente la tirosina quinasa de Bruton a la cual está unida covalentemente En una forma de realización adicional o el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en la tirosina quinasa de En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de una condición o enfermedad heteroinmune por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina quinasa de En una forma de el compuesto forma una unión covalente con la forma activada de la tirosina quinasa de En otras formas de realización adicionales o el compuesto inhibe irreversiblemente la tirosina quinasa de Bruton a la cual está unida En una forma de realización adicional o el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en la tirosina quinasa de En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma un enlace covalente con tirosina quinasa de En una forma de el compuesto forma una unión covalente con la forma activada de la tirosina quinasa de En formas de realización adicionales o el compuesto inhibe irreversiblemente la tirosina quinasa de Bruton a la cual está unida En una forma de realización adicional o el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en la tirosina quinasa de En aún otro en la presente se provee un método para el tratamiento de un cáncer por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma un enlace covalente con la tirosina quinasa de En una forma de el compuesto forma una unión covalente con la forma activada de tirosina quinasa de En formas de realización adicionales o el compuesto inhibe irreversiblemente la tirosina quinasa de Bruton a la cual está unida En una forma de realización adicional o el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisteina en la tirosina quinasa de En otro en la presente se provee un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico por administración a un sujeto con necesidad del mismo de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que forma un enlace covalente con la tirosina quinasa de En una forma de el compuesto forma una unión covalente con la forma activada de tirosina quinasa de En formas de realización adicionales o el compuesto inhibe irreversiblemente la tirosina quinasa de Bruton a la cual está unida En una forma de realización adicional o el compuesto forma un enlace covalente con un residuo de cisterna en la tirosina quinasa de En otro aspecto se proveen métodos para incluyendo para inhibir de manera irreversible la actividad de Btk u otras tirosina en donde dichas otras tirosina quinasas comparten homología con la Btk por tener un residuo cisteina un residuo Cys que puede formar un enlace covalente con al menos un inhibidor irreversible descrito en la en un que comprende administrar por lo menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas En otro aspecto se proveen métodos para incluyendo inhibir de manera reversible o la actividad de Btk en un mamífero que comprende administrar por lo menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o En otro aspecto se proveen métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de Btk o mediadas por que comprenden administrar por lo menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o En otro aspecto hay métodos para el tratamiento de inflamación que comprende la administración a un mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o Un aspecto adicional comprende métodos para el tratamiento de cáncer que comprende administrar por lo menos una vez a un mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o El tipo de cáncer puede pero en un sentido no cáncer de páncreas y otros tumores sólidos o En otro aspecto hay métodos para el tratamiento de enfermedades respiratorias que comprenden la administración al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula o En otra forma de realización de este la enfermedad respiratoria es En otra forma de realización de este la enfermedad respiratoria a título enunciativo no síndrome de distrés respiratorio del adulto y asma alérgico asma no alérgico asma severo asma asma asma asma inducido por asma sensible a asma inducido por hiperventilación asma de inicio en la asma de inicio en el tos variante del asma asma resistente a asma En otro aspecto se proveen métodos para prevenir artritis reumatoide y osteoartritis que comprende administrar por lo menos una vez a un mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o En otro aspecto se proveen métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel que comprende administrar por lo menos una vez a un mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o Dichas respuestas inflamatorias de la piel a modo de dermatitis por rosácea y formación de En otro aspecto se proveen métodos para reducir lesiones psoriáticas en la articulaciones u otros tejidos u que comprenden administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un primer compuesto que presenta la estructura de las fórmulas o En otro aspecto se encuentra el uso de un compuesto de Fórmula o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria en un animal en el cual la actividad de Btk u otras tirosina en donde las otras tirosina quinasas comparten homología con Btk por tener un residuo de cisteína incluye un residuo Cys que puede formar un enlace covalente con al menos un inhibidor irreversible descrito en la contribuye a la patología síntomas de la enfermedad o En una forma de realización de este la proteína tirosina quinasa es En otra forma de realización o adicional de este las enfermedades o condiciones inflamatorias son enfermedades cardiovasculares o En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay otras formas de realización en las cuales la administración es parenteral o y en donde la cantidad eficaz del compuesto se administra sistémicamente al la cantidad eficaz del compuesto se administra oralmente al la cantidad eficaz del compuesto se administra intravenosamente al la cantidad eficaz del compuesto se administra por la cantidad eficaz del compuesto se administra por administración o la cantidad eficaz del compuesto se administra por inyección al la cantidad eficaz del compuesto se administra tópicamente al la cantidad eficaz del compuesto se administra por administración o la cantidad eficaz del compuesto se administra rectalmente al En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay otras formas de realización que comprenden administraciones simples de la cantidad eficaz del que incluye otras formas de realización en las cuales el compuesto se administra una el compuesto se administra al mamífero múltiples veces en a lo largo de un o En cualquiera de los aspectos mencionados previamente se proveen además formas de realización que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del incluyendo otras formas de realización en las cuales el compuesto es administrado en una sola el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 el compuesto se administra a un mamífero cada 8 En otras formas de realización o el método comprende un descanso de la en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto administrado se reduce al final del descanso de la se restablece la dosificación del La extensión del descanso de la droga puede variar entre 2 dias y 1 En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que involucran el tratamiento de trastornos que incluyen hay otras formas de realización que comprenden la administración de al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de trióxido de asparaginasa o sin tratamiento con compuestos en base a platino tal como tioguanina o clases de drogas que incluyen hormonas un antiandrógeno o análogos de hormona liberadora de interferones tal como alfa mostazas de nitrógeno tal como busulfán o melfalán o retinoides tal como inhibidores de topoiso erasa tal como irinotecan o inhibidores de tirosina quinasa tal como gefinitinib o imatinib o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por dicha terapia que incluye En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de Btk o mediadas por tirosina quinasa hay otras formas de realización que comprenden identificar pacientes por tamizaje de un haplotipo del gen de tirosina En formas de realización adicionales o alternativas el haplotipo del gen de tirosina quinasa es un gen de la via de tirosina mientras que en otras formas de realización adicionales o el haplotipo del gen de tirosina quinasa es un haplotipo En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores reversibles de tirosina quinasa de Bruton mientras que en otras formas de realización adicionales o dichos inhibidores reversibles son selectivos por En aún otras formas de realización adicionales o dichos inhibidores tienen una IC50 por debajo de 10 microM en ensayo En una forma de un inhibidor irreversible de Btk tiene una IC50 menor de 1 y en otra forma de menor de En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula son inhibidores reversibles selectivos de Btk respecto a En formas de realización adicionales o los inhibidores reversibles de Btk también son inhibidores de En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles de tirosina quinasa de Bruton mientras que en otras formas de realización adicionales o dichos inhibidores irreversibles son selectivos de En aún otras formas de realización adicionales o dichos inhibidores tiene una IC50 de 10 microM en ensayo En una forma de un inhibidor irreversible de Btk tiene una IC50 menor de 1 y en otra forma de menor de En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En una forma de realización adicional o los compuestos de Fórmula o son inhibidores irreversibles selectivos de Btk respecto a En formas de realización adicionales o los inhibidores irreversibles de Btk también son inhibidores de Otros aspectos y ventajas de los métodos y las composiciones que se describen en la presente serán evidentes a partir de la siguiente descripción Sin se comprenderá que la descripción detallada y los ejemplos aunque indican formas de realización sólo se ofrecen a modo ya que a partir de esta descripción detallada serán evidentes para un especialista en el arte diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la presente Los encabezados de sección utilizados en la presente solamente sirven a efectos de una mejor organización y no deben considerarse como limitativos del objeto Todos los documentos o porciones de citados en la solicitud que a título enunciativo no solicitudes de y tratados se incorporan expresamente a la presente a modo de referencia en su totalidad para cualquier Algunos términos A menos que se definan de otro todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por una persona con experiencia en el arte al cual pertenece el sujeto En el evento que haya una pluralidad de definiciones para términos en la aquellos en esta sección Cuando se hace referencia a una URL u otra identificación o se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y que la información particular en internet puede aparecer y pero se puede encontrar información equivalente por búsqueda en La referencia a ello evidencia la disponibilidad y diseminación pública de dicha Se debe tener en cuenta que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada solamente se ofrecen a modo de ejemplo y a efectos de una mayor explicación y no restringe el objeto En esta el uso del singular incluye al plural a menos que específicamente se defina de otra Se deberá tener en cuenta tal como se utilizan en la Descripción y en las reivindicaciones las formas en singular y incluyen los referentes al plural a menos que el contexto claramente indique lo En esta el uso de significa a menos que se indique lo uso del término así otras como por ejemplo e no es Las secciones de encabezados usadas en la presente tienen solo propósitos organizativos y no deben ser interpretadas como limitantes del sujeto Todos los documentos o porciones de citados en la solicitud que a título enunciativo no solicitudes de y tratados se incorporan expresamente a la presente a modo de referencia en su totalidad para cualquier La definición de los términos de química estándar pueden encontrarse en trabajos de que incluye y Sundberg Organic Chemistry 4ta A y Plenum Nueva A menos que se indique de otro se emplean métodos convencionales de espectroscopia de química de téenicas de ADN recombinante y dentro del A menos que se provean definiciones la nomenclatura empleada en relación y los procedimientos de laboratorio y técnicas química química orgánica de y química medicinal y farmacéutica descritas en la presente son aquellas conocidas en el Las técnicas estándares pueden usarse para síntesis análisis preparación y y tratamiento de Las téenicas estándares pueden usarse para ADN síntesis de y cultivo de tejidos y transformación Las reacciones y técnicas de purificación pueden realizarse por usando conjuntos de componentes de especificaciones del fabricante o como se realiza comúnmente en el arte o como se describe en la Las técnicas y procedimientos anteriores pueden ser realizador generalmente por métodos convencionales bien conocidos en el arte y como se describe en diferentes referencias generales y más específicas que se citan y se describen a lo largo de la memoria descriptiva Se comprenderá que los métodos y las composiciones descritos en la presente no se limitan a la líneas construcciones y reactivos en particular que se describen en la presente y como tales pueden También se debe tener en cuenta que la terminología usada en la presente solamente sirve para describir las realizaciones y no pretende limitar el alcance de los métodos y las composiciones que se describen la presente invención que solamente es limitada por las reivindicaciones Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan en la presente a modo de referencia en su totalidad para el propósito de describir y por las construcciones y metodologías que se describen en las que pueden ser usadas en relación a los composiciones y compuestos descritos en la Las publications descritas en la presente se proveen solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente Nada en la presente se debe interpretar como una admisión de que los inventores descritos en la presente no tienen derecho a ponerle fecha anterior a dicha divulgación en virtud de la invención previa o por cualquier otra Un se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono y de que no contiene una que tiene entre uno y quince átomos de carbono En determinadas formas de un alquilo comprende entre uno y trece átomos de carbono En determinadas formas de un alquilo comprende entre uno y ocho átomos de carbono En otras formas de un alquilo comprende entre cinco y quince átomos de carbono En otras formas de un alquilo comprende entre cinco y ocho átomos de carbono El alquilo está unido al resto de la molécula por medio de un enlace por metilo etilo y A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria un grupo alquilo está sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o cuando cada Ra es independientemente heteroarilo o El grupo alquilo también podría ser un que tiene entre 1 y 6 átomos de Según se utiliza en la incluye se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e que contiene al menos un doble y que tiene entre dos y doce átomos de En ciertas formas de un alquenilo comprende entre dos y ocho átomos de En otras formas de un alquenilo comprende entre dos y cuatro átomos de El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace por etenilo y A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria un grupo alquenilo está sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente heteroarilo o se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e que contiene al menos un triple que tiene entre dos y doce átomos de En ciertas formas de un alquinilo comprende entre dos y ocho átomos de En otras formas de un alquinilo tiene entre dos y cuatro átomos de El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace por hexinilo y A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente heteroarilo o Un o una de se refiere a una cadena lineal o ramificada divalente de hidrocarburos que une al resto de la molécula con un grupo que consiste solamente de carbono e que no contiene ninguna ínsaturación y que contiene entre uno y doce átomos de por y La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente heteroarilo o o de se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo que consiste solamente de carbono e que contiene al menos un doble enlace y que tiene entre dos y doce átomos de por y La cadena alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un doble enlace o un enlace simple y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical puede ser a través de un carbono o cualquiera de los dos carbonos en la A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria una cadena de alquenileno está opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente arilo sustituido por uno o más grupos heteroarilo o y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no están sustituidos a menos que se indique de otro Un se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburos aromático monocíclico o multicíclico por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del El sistema de anillos de hidrocarburos aromático monocielico o multiciclico solamente contiene hidrógeno y entre seis y dieciocho átomos de donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente es contiene un sistema de electrones p desplazados de acuerdo con la teoría de Los grupos arilo pero en un sentido no grupos tales como fluorenilo y A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria el término o el prefijo como en significa que incluye radiales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de arilo opcionalmente aralquilo opcionalmente aralquenilo opcionalmente aralquinilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente carbociclilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente arilo sustituido por uno o más grupos heteroarilo o cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o y Re es una cadena alquileno o alquenileno lineal o y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de otro se refiere a un radical de la Fórmula en donde Re es una cadena de alquileno como se definió por difenilmetilo y La cadena de alquileno parte del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo se refiere a un radical de la Fórmula en donde Rd es una cadena de alquenileno como se describió La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo se refiere a un radical de la Fórmula en donde Re es una cadena de alquinileno como se describió La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por una cadena de Un se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable monociclico o policiclico que solamente consiste de átomos de carbono y de que incluye sistemas de anillos fusionados o con que tiene entre tres y quince átomos de En determinadas formas de un carbociclilo comprende entre tres y diez átomos de En otras formas de el carbociclilo comprende entre cinco y siete átomos de El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace El carbociclilo está opcionalmente solamente contiene enlaces simples de o insaturado contienen uno o más enlaces dobles o enlaces Un radical carbociclilo completamente aturado también se denomina Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos por icloheptilo y Un carbociclilo insaturado ambién se refiere como Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos por y Los radicales carbociclilos policíclicos por norbornilo y A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria el término tiene como intención incluir radicales carbociclilos que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de arilo opcionalmente aralquilo opcionalmente aralquenilo opcionalmente aralquinilo opcionalmente carbociclilo opcionalmente carbociclilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente heteroarilo o cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de otro o hace referencia a sustituyentes de flúor y Los términos y incluyen estructuras de alquinilo y alcoxilo en donde se reemplaza al menos un hidrógeno por un átomo de En determinadas formas de en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de dichos átomos de halógeno son iguales entre En otras formas de en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de dichos átomos de halógeno no son todos iguales entre Un hace referencia a un radical definido que está sustituido por uno o más radicales definido por y La porción de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar sustituida como se definió previamente para cualquier radical Según se utiliza en la el término no o se refiere a un anillo no en donde uno o más de los átomos que forman el anillo es un Un grupo no o se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y Los radicales se pueden fusionar con un arilo o un Los anillos heterocicloalquilo pueden estar formados por nueve o más que nueve Los anillos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente En ciertas formas de los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tal por grupos que contienen oxo y Los ejemplos de heterocicloalquilos a titulo enunciativo no imidas tioimidas carbamatos ácido ácido tiazolidina y Los ejemplos ilustrativos de grupos también referidos como heterociclos no y El término heteroalicielico también incluye todas las formas de anillos de los hidratos de que incluye a título enunciativo no taxativo los los disacáridos y los oligosacáridos Dependiendo de la un grupo heterocicloalquilo puede ser un monoradical o un diradical un grupo Un se refiere a un radical derivado de un radical de un anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende entre dos y diecisiete átomos de carbono y entre uno y seis heteroátomos seleccionados entre oxigeno y Según se usa en la el radical heteroarilo es un sistema de anillos tricíclico o en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente es contiene un sistema de electrones p desplazados de acuerdo con la teoría de El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o con El o los heteroátomos en el radical heteroarilo está opcionalmente Si están uno o más de los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente El heteroarilo está unido al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de los Los ejemplos de heteroarilos a titulo enunciativo no benzo benzotienilo benzotieno benzo ciclopenta benzo furo tieno y tiofenilo decir A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria el término tiene como intención incluir radicales heteroarilo como se describió anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de arilo opcionalmente aralquilo opcionalmente aralquenilo opcionalmente aralquinilo opcionalmente carbocielilo opcionalmente carbociclilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente donde t es 1 o donde t es 1 o y donde t es 1 o en donde cada Ra es independientemente heteroarilo o cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de otro se refiere a un radical heteroarilo como se describió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical Un radical heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales se refiere a un radical heteroarilo como se describió anteriormente y en donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical Un radical está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente por radicales se refiere a un radical de la Fórmula en donde Re es una cadena de alquileno como se describió Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por una cadena de La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente por un grupo se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere al radical se refiere a the se refiere al radical Un grupo se refiere a un grupo donde el alquilo es como se define en la Un grupo se refiere a un grupo donde el arilo es como se define en la significa un radical como se define en la sustituido con un grupo Los grupos cicloalquilalquilo no limitantes incluyen ciclohexilmetilo y Según se usa en la los términos y incluyen radicales alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en donde uno o más átomos de la cadena del esqueleto es un por fósforo o combinaciones de los El o los heteroátomos se pueden ubicar en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo o en la posición en la cual el grupo heteroalquilo está unido al resto de la Los ejemplos a titulo enunciativo no y hasta dos heteroátomos pueden ser tal a modo de y El término se refiere a un átomo distinto de carbono o Los heteroátomos típicamente se seleccionan de forma independiente entre silicio y pero sin limitaciones a dichos En las formas de realización donde hay dos o más dichos dos o más heteroátomos pueden ser iguales entre sí o parte o todos dichos dos o más heteroátomos pueden ser diferentes entre El término o se refiere a un enlace químico entre dos o dos porciones cuando los átomos unidos por el enlace son consideradas como parte de una subestructura Un grupo se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo El término o se refiere a un segmento o grupo funcional especifico de una Las porciones químicas a menudo son entidades químicas reconocidas incluidas o unidas a una Un grupo o se refiere a un grupo Un grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un Tal como se usa en la el término o se refiere a un grupo de Fórmula significa un radical Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula se refiere al grupo Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula X3CS en donde X es un significa un radical como se define en la sustituido con al menos un grupo Tal como se usa en la el término o se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula se refiere a un radical Tal como se usa en la el término se refiere a un grupo de Fórmula Tal como se usa en la el sustituyente apareciendo como tal y sin una designación de número se refiere a un sustituyente seleccionado entre heteroarilo a través de un carbono de y heterociclo no aromático a través de un carbono de se refiere a un radical como se define en la sustituido con al menos un grupo Los ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo a título enunciativo no 2 dihidroxibutil e se refiere a un radical como se define en la sustituido con un grupo como se define en la Un grupo se refiere a un grupo en donde alquenilo es como se define en la El término se refiere al grupo N en donde x e y se seleccionan entre and Cuando los grupos en conjunto con el átomo de N al cual están pueden opcionalmente formar un sistema de anillo se refiere a un radical como se define en la sustituido con una como se define en la Una es una grupo químico con la Fórmula o en donde R se selecciona entre heteroarilo a través de un carbono del y heteroaliciclico a través de un carbono del Un grupo amida puede formar una unión entre un aminoácido o molécula peptidica y un compuesto descrito en la formando de este modo una Cualquier cadena lateral de amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente pueden ser modificados con Los procedimientos y grupos específicos para hacer dichas amidas son conocidos por aquellos con experiencia en el arte y pueden encontrarse fácilmente en fuetes de referencia tal como Greene y Protective Groups in Organic 3ra John Nueva que se incorpora a la presente a modo de referencia en su El término se refiere a un grupo químico con Fórmula en donde R se selecciona entre heteroarilo a través de un carbono del y heteroaliciclico a través de un carbono del Cualquier cadena lateral de hidroxilo o carboxilo en los compuestos descritos en la presente pueden ser Los procedimientos y grupos específicos para hacer dichos ésteres son bien conocidos por aquellos con experiencia en el arte y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tal como Greene y Protective Groups in Organic 3ra John Wiley Nueva que se incorpora a la presente a modo de referencia en su Tal como se usa en la el término se refiere a cualquier estructura covalentemente Los anillos por carbociclos arilos y heterociclos heteroarilos y heterociclos no aromáticos ejemplo arilos y y no aromáticos cicloalquilos y heterociclos no Los anillos pueden estar opcionalmente Los anillos pueden ser monociclicos o Tal como se usa en la el término de se refiere a un anillo o más de El término con puede abarcar cualquier estructura El término indica la cantidad de átomos del esqueleto que constituye el por pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y furano y tiofeno son anillos de El término se refiere a estructuras en las cuales dos o más anillos comparten uno o más El término o significa que el grupo de referencia puede estar sustituido con uno o más grupos individual e independientemente seleccionados entre incluyendo grupos amino y y los derivados protegidos de los A modo de ejemplo de sustituyente en donde cada Ls se selecciona de manera independiente entre un alquilo sustituido o no o alquenilo sustituido o no y cada Rs se selecciona de manera independiente entre sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo o Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los especialistas en el arte y se pueden consultar en referencias tales como Greene y El término aceptor de se refiere a un grupo funcional que puede participar en una reacción de en donde se forma un nuevo enlace covalente entre una porción del grupo aceptor de Michael y el grupo El grupo aceptor de Michael es un electrófilo y el es un El término o se refiere a un compuesto rico en electrones o grupo del Un ejemplo de un nucleófilo en sentido enunciativo no un residuo de cisteina de una tal por ejemplo Cys 481 de El término o se refiere a una molécula pobre en electrones o deficiente de electrones o grupo de la Los ejemplos de electrófilos a titulo enunciativo no grupos aceptores de El término o con respecto a una composición o según se usa en la significa que no tiene ningún efecto perjudicial persistente sobre el estado de salud general del sujeto bajo tratamiento o que no elimina la actividad o las propiedades biológicas del compuesto y que es relativamente no Tal como se usa en la el término se refiere a un cuya presencia da como resultado una actividad biológica de una proteina que es la misma actividad biológica que es el resultado de la presencia de un ligando de origen natural para la tal por Tal como se usa en la el término se refiere a un compuesto cuya presencia da como resultado una actividad biológica de una proteina que es del mismo tipo que la que es resultado de la presencia de un ligando de origen natural para la pero de menor Tal como se usa en la el término se refiere a un cuya presencia da como resultado una disminución de la magnitud de una actividad biológica de una En ciertas formas de la presencia de un antagonista da como resultado la inhibición completa de una actividad biológica de una tal por En ciertas formas de un antagonista es un Tal como se usa en la de los síntomas de una trastorno o condición particular por administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la retraso en el enlentecimiento de la progresión o acortamiento en la permanente o de larga duración o transitoria que puede ser atribuida o asociada a la administración del compuesto o se refiere al porcentaje del peso de los compuestos descritos en la tal compuestos de cualquiera de las Fórmulas o dosificado que se administra en la circulación general del animal o ser humano La exposición total de una droga cuando se administra intravenosamente se define generalmente como biodisponible se refiere a la medida en la que los compuestos descritos en la tal compuestos de cualquiera de las Fórmulas o son absorbidos a la circulación general cuando la composición farmacéutica es tomada oralmente en comparación a inyección plasmática en se refiere a la concentración de compuestos descritos en la tal compuestos de cualquiera de las Fórmulas o en el componente plasma de la sangre de un Se entiende que la concentración en plasma de compuestos de cualquiera de las Fórmulas o puede variar significativamente entre debido a la variabilidad respecto al metabolismo posibles interacciones con otros agentes De acuerdo a una forma de realización descrita en la la concentración plasmática en sangre de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o puede variar entre sujeto y Del mismo los valores tales como concentración plasmática máxima o tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima o área total bajo la curva de tiempo de la concentración plasmática puede variar entre sujeto y Debido a esta la cantidad necesaria para constituir cantidad terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o puede variar de sujeto a El término quinasa de según se usa en la se refiere a la tirosina quinasa de Bruton de Homo por en la Patente de los Acceso El término de tirosina quinasa de tal como se usa en la se refiere a ortólogos de tirosina quinasa de por los ortólogos de ratón de acceso a GenBank perro de acceso a GenBank rata de acceso a GenBank gallina de acceso a GenBank o pez cebra de acceso a GenBank y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores que exhiben actividad quinasa frente a uno o más sustratos de la tirosina quinasa de Bruton ejemplo un sustrato peptidico que tiene la secuencia de aminoácidos Los términos o según se usan en la pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo y pretende incluir a los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por la misma ruta de administración o por una diferente o al mismo tiempo o en momentos Los términos o terapéuticamente según se usan en la se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que está siendo administrado que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición bajo El resultado puede ser una reducción el alivio de los síntomas o causas de una o cualquier otra alteración deseada de un sistema Por una para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto divulgado en la presente que es necesaria para proveer una reducción clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios La cantidad apropiada en cualquier caso individual se puede determinar usando téenicas tales como un estudio de aumento de la El término terapéuticamente por una cantidad profilácticamente Una de un compuesto divulgado en la presente es una cantidad eficaz para obtener un efecto farmacológico o una mejora terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos Se considera que cantidad o cantidad terapéuticamente puede variar de un sujeto a debido a la variación en el metabolismo del compuesto de cualquiera de las fórmulas o a la el la condición general del la condición bajo la severidad de la condición bajo tratamiento y del buen juicio del médico a A modo de ejemplo las cantidades terapéuticamente eficaces se pueden determinar mediante experimentos de incluyendo pero en un sentido no taxativo un estudio clínico de aumento de la Los términos o significa aumentar o prolongar la potencia o duración de un efecto A modo de el efecto de agentes terapéuticos se refiere a la capacidad de aumentar o la potencia o el efecto de agentes terapéuticos durante el tratamiento de una trastorno o Una eficaz que tal como se usa en la se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de una trastorno o Cuando se usa en un las cantidades eficaces para este uso dependerán de la severidad y curso de la trastorno o previo a la el estado de salud del paciente y la respuesta a las y el juicio del El término tal como se usa en la presente se refiere a un residuo de cisterna encontrado en una posición de la secuencia que es homologa a la de la cisterna 481 de la tirosina quinasa de como se define en la Por la cisterna 482 es la cisterna homologa del ortólogo en rata de la tirosina quinasa de la cisterna 479 es la cisterna homologa del ortólogo en y la cisterna 481 es la cisterna homologa en el ortólogo en pez En otro la cisterna homologa de un miembro de la familia de la quinasa Tec relacionada con la tirosina de es Cys El término tal como se usa en la se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que son las el término tal como se usa en la se refiere a dos o más secuencias que tienen un porcentaje de unidades secuenciales que son las mismas cuando se comparan y alinean para una correspondencia máxima a lo largo de una ventana de comparación o región designada medido por el uso de algoritmos de comparación o por alineamiento manual e inspección Solamente a modo de dos o más secuencias pueden ser si las unidades secuenciales son aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente idénticas o aproximadamente idénticas a lo largo de una región Dichos porcentajes describen la de dos o más La identidad de una secuencia puede existir a lo largo de una región que tiene al menos aproximadamente entre 75 y 100 unidades secuenciales de a lo largo de una región que tiene aproximadamente 50 unidades secuenciales de cuando no se a lo largo de la secuencia Esta definición también se refiere al complemento de una secuencia de Solamente a modo de dos o más secuencias polipeptidicas son idénticas cuando los residuos de aminoácidos son los mientras que dos o más secuencias polipeptidicas son si los residuos de aminoácidos son aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente idénticos o aproximadamente idénticos a lo largo de una región La identidad puede existir a lo largo de una región que tiene al menos aproximadamente entre 75 y 100 aminoácidos de a lo largo de una región que tiene aproximadamente 50 aminoácidos de cuando no se a lo largo de la secuencia completa de una secuencia solamente a modo de dos o más secuencias polinucleotidicas son idénticas cuando los residuos de aminoácidos son los mientras que dos o más secuencias polinucleotidicas son si los residuos de aminoácidos son aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente idénticos o aproximadamente idénticos a lo largo de una región La identidad puede existir a lo largo de una región que tiene al menos aproximadamente entre 75 y 100 residuos de ácido nucleico de a lo largo de una región que tiene aproximadamente 50 residuos de ácido nucleico de cuando no se a lo largo de la secuencia completa de una secuencia Los términos o de una según se usan en la se refieren a la inhibición de la actividad enzimática El término según se usa en la se refiere a un compuesto que al tomar contacto con una proteina blanco una causa la formación de un nuevo enlace covalente con o dentro de la con lo cual disminuye o se anula una o más de las actividades biológicas de la proteina blanco actividad a pesar de la subsiguiente presencia o ausencia de 1 inhibidor Por el un compuesto inhibidor reversible al tomar contacto con una proteina blanco no causa la formación de un nuevo enlace covalente con o dentro de la proteina y por ello puede asociarse y disociarse de la proteina El término de Btk según se usa en la se refiere a un inhibidor de Btk que puede formar un enlace covalente con un residuo de aminoácido de En una forma de el inhibidor irreversible de Btk puede formar un enlace covalente con un residuo Cys de en formas de realización el inhibidor irreversible puede formar un enlace covalente con un residuo Cys 481 homólogo del de Btk o un residuo cisteina en la correspondiente posición homologa de otra tirosina El término según se usa en la se refiere a separar y eliminar un componente de interés de los componentes que no son de Las sustancias aisladas se pueden encontrar en un estado seco o o en solución pero en un sentido no una solución El componente aislado se puede encontrar en un estado homogéneo o el aislado componente puede formar parte de una composición farmacéutica que comprende vehículos excipientes farmacéuticamente aceptables A modo de ejemplo los ácidos nucleicos o proteínas están cuando dichos ácidos nucleicos o proteínas están libres de al menos parte de los componentes celulares con los cuales están asociados en el estado o cuando dicho ácido nucleico o proteína se ha concentrado hasta un nivel mayor que la concentración de su producción in vivo o in a modo de un gen se considera aislado cuando está separado de los marcos de lectura abiertos que flanquean al gen y que codifican una proteína distinta del gen de Un de un compuesto divulgado en la presente es un derivado de dicho compuesto que se forma cuando se metaboliza el El término se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es El término según se usa se refiere a la suma de los procesos pero de manera no reacciones de hidrólisis y reacciones catalizada por tales como reacciones de mediante las cuales una sustancia en particular es cambiada por un las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas en un Por el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras en tanto las uridina difosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula activada de ácido glucurónico en alcoholes alcoholes ácidos aminas y grupos sulfhidrilo Se puede consultar información adicional sobre el metabolismo en The Pharmacological Basis of 9a Los metabolitos de los compuestos divulgados se pueden identificar ya sea por administración de compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejidos del o por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos que se obtienen como Ambos métodos son bien conocidos en el En algunas formas de los metabolitos de un compuesto se forman mediante procesos oxidativos y corresponden al correspondiente compuesto que contiene En algunas formas de un compuesto es metabolizado en metabolitos farmacológicamente El término tal como se usa en la significa interaccionar con un blanco directamente o indirectamente de forma tal de alterar la actividad del que solamente a modo de potenciar la actividad del inhibir la actividad del limitar la actividad del blanco o extender la actividad del Tal como se usa en la el término se refiere a un compuesto que altera una actividad de una Por un modulador puede provocar un aumento o disminución en la magnitud de cierta actividad de una molécula en comparación a la magnitud de la actividad en ausencia del En ciertas formas de un modulador es un el cual disminuye la magnitud de una o más actividades de una En ciertas formas de un inhibidor previene completamente una o más actividades de una En ciertas formas de un modulador es una el cual aumenta la magnitud de al menos una actividad de una En ciertas formas de realización la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se produce en ausencia del El término profilácticamente tal como se usa en la se refiere a la cantidad de una composición aplicada a un paciente que aliviará en cierta medida uno o más de los sintomas de una condición o trastorno que está siendo En dichas aplicaciones dichas cantidades dependerán del estado de salud del peso y Se considera dentro del arte que se determine dichas cantidades profilácticamente eficaces por experimentación de que a titulo enunciativo no un ensayo clínico de escalado de Según se usa en la el término de unión se refiere a un compuesto que se une selectivamente a cualquier porción de una o más proteínas Según se usa en la el término une se refiere a la capacidad de un compuesto de unión selectiva de unirse a una proteína tal por con mayor afinidad que con la que se une a una proteína no En determinadas formas de la unión específica se refiere a la unión a un blanco con una afinidad que es por lo menos aproximadamente 1000 o más veces mayor que la afinidad por un no Tal como se usa en la el término se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad blanco en relación a la actividad no En ciertas formas de modulador especifico se refiere a modular una actividad blanco al menos 1000 veces más que una actividad no El término según se usa en la se refiere a un componente de interés que puede estar sustancialmente o esencialmente libre de los demás componentes que normalmente acompañan o interactúan con el componente de interés antes de la A modo de ejemplo un componente de interés puede estar cuando la preparación del componente de interés contiene menos que un menos que un menos que un menos que un menos que un menos que un menos que un menos que un menos que un aproximadamente o menos que un aproximadamente peso de componentes Por un componente de interés puede tener un nivel de pureza de un un un un un un un un un un aproximadamente o El término según se usa en la se refiere a un animal que es el objeto de observación o A modo de ejemplo el sujeto puede pero en un sentido no un mamífero pero en un sentido no un ser Según se utiliza en la el término de se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador Algunos ejemplos de actividades de interés pero en un sentido no afinidad de transducción de actividad crecimiento tumoral e inflamación o procesos relacionados con una y alivio de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o Según se usa en la el término se refiere a una molécula o a una porción de una proteína a la que se puede unir un compuesto de unión En determinadas formas de la proteína blanco es Los términos o según se usan en la incluyen reducir la intensidad o mejorar los sintomas de una enfermedad o prevenir síntomas mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacente de los inhibir la enfermedad o por detener el desarrollo de la enfermedad o aliviar la enfermedad o causar la regresión de la enfermedad o aliviar una condición causada por la enfermedad o o detener los síntomas de la enfermedad o Los términos o pero en un sentido no tratamientos profilácticos Según se usa en la la IC50 se refiere a una concentración o dosificación de un compuesto de prueba en particular que consigue una inhibición del de una respuesta como por ejemplo inhibición de en un ensayo que mide dicha Tal como se usa en la EC50 se refiere a una concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que presenta una respuesta dependiente de la dosis al de la expresión máxima de una respuesta particular que es provocada o potenciada por el compuesto de prueba DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos que se describen en la presente incluyen administrar a un sujeto que lo necesita composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos inhibidores de Btk reversibles o irreversibles descritos de la Sin considerar la las diversas funciones de la señalización de Btk en las distintas funciones de las células por activación de receptores de células sugieren que las molécula pequeñas de inhibidores de Btk son de utilidad para reducir el riesgo o para el tratamiento de una variedad de enfermedades afectadas por o que afectan muchos tipos de células del linaje hematopoyético por enfermedades condiciones o enfermedades enfermedades cáncer un trastorno proliferativo de células y trastornos los compuestos inhibidor de Btk irreversibles que se describen en la presente se pueden usar para inhibir un pequeño subconjunto de otras tirosina quinasas que comparten homología con la Btk por tener un residuo cisteína un residuo Cys que puede formar un enlace covalente con el inhibidor Por también se espera que un subconjunto de tirosina quinasas distinta de la Btk pueda ser de utilidad como blancos terapéuticos en numerosas condiciones de En algunas formas de los métodos descritos en la presente se pueden usar para tratar una enfermedad que pero en un sentido no artritis artritis enfermedad de artritis miastenia tiroiditis de tiroiditis de enfermedad de síndrome de esclerosis síndrome de encefalomielitis diseminada enfermedad de síndrome espondilitis síndrome de anticuerpos anemia hepatitis enfermedad síndrome de púrpura trombocitopénica neuritis cirrosis biliar síndrome de arteritis de arteritis anemia hemolítica autoinmune granulomatosis de alopecia enfermedad de fatiga cistitis escleroderma y En algunas formas de los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar condiciones o enfermedades las cuales a título enunciativo no taxativo enfermedad de injerto contra alergias alergias a polen de venenos de pelos de caspa de ácaros del polvo o cucarachas hipersensibilidad tipo conjuntivitis rinitis y dermatitis En otras formas de los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar una enfermedad la cual a titulo enunciativo no taxativo enfermedad inflamatoria de los dacrioadenitis epicondilitis hidradenitis vasculitis o En aún otras formas de los métodos que se describen en la presente se pueden usar para tratar un por trastornos proliferativos de células que pero en un sentido no linfoma difuso de células B linfoma linfoma linfocitico leucemia linfocitica leucemia prolinfocitica de células linfoma de linfoma esplénica de la zona mieloma de células linfoma extranodal de células B de la zona linfoma nodal de células B de la zona linfoma de células del linfoma de células B grandes del mediastino linfoma de células B grandes linfoma de efusión de Burkitt y granulomatosis En otras formas de los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar trastornos los cuales a titulo enunciativo no taxativo infarto de infarto de angina pectoris incluye angina reoclusión o restenosis posterior a angioplastia o derivación ataque isquemia trastornos oclusivos de arterias embolismos y trombosis venosa Los pruebas de y pruebas de pronóstico para cada una de las condiciones mencionadas anteriormente son conocidos en el por Principies of Internal 16ta The et Cytojournal y el sistema de clasificación European American por el sitio en internet mantenido por el Instituto Nacional del Existe un número de modelos animales que son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente eficaz de compuestos inhibidores de Btk reversibles o irreversibles para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades Por la dosificación de compuestos inhibidores de Btk reversibles o irreversibles para el tratamiento de una enfermedad autoinmune puede ser evaluada en un modelo de ratón de artritis En este se induce artritis en ratones por administración de anticuerpos y Véase Nandakumar et al Pathol En otro la dosificación de inhibidores de Btk reversibles o irreversibles para el tratamiento de trastornos proliferativos de células B puede ser examinado por un modelo de xenoinjerto de humano a ratón en el cual se implantan células de linfoma de células B humanas ejemplo células en ratones inmunológicamente deficientes ratones como se describe por Pagel et al Clin Cáncer Res Los modelos de animales para el tratamiento de trastornos tromboembólicos también son La eficacia terapéutica del compuesto para una de las enfermedades anteriores puede ser optimizada durante el curso de un Por un sujeto que está siendo tratado puede ser sometido a una evaluación diagnóstica para correlacionar el alivio de los síntomas de la enfermedad o patologías con la inhibición de la actividad de Btk vivo logrado por la administración de una dosis dada de un inhibidor irreversible de Se pueden usar ensayos celulares conocidos en el arte para determinar la actividad in vivo de Btk en presencia o ausencia de un inhibidor irreversible de Por debido a que la Btk activada está fosforilada en la tirosina 223 y tirosina 551 se puede usar una tinción inmunohistoquímica fosfoespecífica de células positivas para o para detectar o cuantificar la activación de Bkt en una población de células por análisis por FACS de células teñidas versus no por Nisitani et al Nati Sel USA Por lo la cantidad del compuesto inhibidor de Btk que se administra a un sujeto puede ser aumentada o disminuida según se necesite para mantener un nivel de inhibición óptima de Btk para el tratamiento del estado de enfermedad del Compuestos En la siguiente descripción de compuestos inhibidores reversibles o irreversibles de Btk adecuados para el uso en los métodos descritos en la se pueden encontrar en trabajos de referencia no se define de otro modo en la definiciones de términos químicos estándares que incluye and Sundberg Organic Chemistry 4ta A y B Plenum Nueva A menos que se indique de otro se emplean métodos convencionales de espectroscopia de química de téenicas de ADN recombinante y dentro del arte ordinario del las secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos para Btk Btk son conocidas en el arte como se describe por Patente de los A menos que se provean definiciones la nomenclatura empleada en relación a y los procedimientos y técnicas de laboratorio química química orgánica de y química medicinal y farmacéutica descritos en la presente son aquellos conocidos en el Las téenicas estándares se pueden usar para la síntesis análisis preparación y y tratamiento de Los compuestos inhibidores de Btk que se describen en la presente son selectivos para Btk y las quinasas que tienen un residuo cisteína en una posición de secuencia de aminoácido de la tirosina quinasa que es homologa de la posición de secuencia de aminoácido de la cisteína 481 en Los compuestos inhibidores que se describen en la presente incluyen una porción aceptora de un compuesto inhibidor reversible o irreversible de Btk usado en los métodos descritos en la presente se identifica o caracteriza en un ensayo in por ejemplo un ensayo bioquímico acelular o a ensayo funcional Dichos ensayos son útiles para determinar una IC50 in vitro para un compuesto inhibidor reversible o irreversible de Por un ensayo de quinasa acelular puede usarse para determinar la actividad de Btk luego de la incubación de la quinasa en ausencia o presencia de un rango de concentraciones de un compuesto inhibidor irreversible de Btk Si el compuesto candidato es realmente un inhibidor irreversible de la actividad de la quinasa Btk no se recuperará por lavados repetidos con medio libre de por et al la formación de complejo covalente entre Btk y un inhibidor irreversible de Btk candidato es un indicador útil de inhibición irreversible de Btk que se puede determinar fácilmente por un número de métodos conocidos en el arte espectrometría de Por algunos compuestos inhibidores de Btk pueden formar un enlace covalente con Cys 481 de Btk por medio de una reacción de Los ensayos funcionales celulares para la inhibición de Btk incluyen medir uno o más puntos de valoración celulares en respuesta a la estimulación de una vía mediada por Btk en una línea celular activación de BCR en células en ausencia o presencia de un rango de concentraciones de un compuesto inhibidor irreversible de Btk Los puntos de valoración útiles para determinar una respuesta a la activación de BCR por autofosforilación de fosforilación de una proteína blanco de Btk y flujo de calcio Los ensayos de alto rendimiento para muchos ensayos bioquímicos acelulares ensayo de y ensayos funcionales celulares flujo de son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en el los sistemas de tamizaje de alto rendimiento se encuentran disponibles comercialmente por Zymark Air Technical Beckman Precisión Estos sistemas típicamente automatizan los procedimientos completos que incluye todas las recolecciones de muestra y reactivo con dispensado de incubaciones con tiempo y lectura final de la microplaca en el detector o detectores apropiados para el Los sistemas automatizados permiten de este forma la identificación y caracterización de un gran número de compuestos inhibidores reversibles o irreversibles de Btk sin Los compuestos inhibidores de Btk reversibles o irreversibles se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para tratar cualquiera de las condiciones mencionadas enfermedades enfermedades trastornos de trastornos proliferativos de células B o trastornos En algunas formas de el compuesto inhibidor reversible o irreversible de Btk usado para los métodos descritos en la presente inhibe la actividad de Btk o de una quinasa homologa a Btk con una IC50 in vitro menor de aproximadamente 10 menor de aproximadamente 1 menor dé aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente menor de aproximadamente o menor de aproximadamente En una forma de el compuesto inhibidor de Btk irreversible inhibe de manera selectiva e irreversible una forma activada de su tirosina quinasa blanco una forma fosforilada de la tirosina Por la Btk activada es transfosforilada en la tirosina Por en estas formas de realización el inhibidor de Btk irreversible sólo inhibe la quinasa blanco en las células una vez que dicha quinasa blanco es activada por los eventos de En la presente se describen compuestos de cualquiera de las fórmulas y También se describen en la presente las sales farmacéuticamente los solvatos farmacéuticamente metabolitos farmacéuticamente activos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dichos Se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de dichos compuesto o una sal farmacéuticamente un solvato farmacéuticamente un farmacéuticamente activo o una prodroga farmacéuticamente aceptable de dicho En algunas formas de cuando los compuestos divulgados en la presente contienen un átomo de nitrógeno es posible convertir el átomo de nitrógeno en un mediante métodos bien conocidos en el En determinadas formas de también se proveen isómeros y formas protegidas químicamente de compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de las fórmulas y En una forma de realización adicional se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N N N La es un N A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquiio sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable de los En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C N o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C4heteroalquilo sustituido o no o C7heterocicloalquilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es C4heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es S N N o N En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es N o R21 y R22 son en forma independiente entre si H o sustituido o no y R23 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no o heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es o En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R24 es En algunas formas de G es no sustituido cuando R24 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no o sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no C4alcoxi sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es C6heteroalquileno opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de Y es C7heterocicloalquileno opcionalmente En una forma de realización Y es En una forma de realización Y es En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Z es o En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son H y R6 es En una forma de realización R6 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son H y R7 es En una forma de realización R7 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde R7 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son R7 es L es un sustituido o no o cicloalquileno sustituido o no y J es un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no o sustituido o no En otras formas de L es un En otras formas de L es C8cicloalquileno sustituido o no En otras formas de L es sustituido o no En otra forma de realización L es En otras formas de J es sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarileno sustituido o no En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es C7heterocicloalquileno sustituido o no En otras formas de J es o En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde es En otra forma de realización de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde W es En una forma de realización R25 es sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 tomados juntos forman un y es En otras formas de es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o En otras formas de R6 es sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es En algunas formas de R6 es C6alquilo En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es alquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es heterocicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es En otras formas de R24 es C1 o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es N sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un C C N o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 es un halógeno o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son en forma independiente un halógeno o o R7 y R8 tomados juntos forman un En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 tomados juntos forman un y R6 es En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En una forma de realización adicional se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente C alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no o heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no o sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no C4alcoxi sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es C6heteroalquileno opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de Y es C7heterocicloalquileno opcionalmente En una forma de realización Y es En una forma de realización Y es En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Z es o En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son H y es En una forma de realización R6 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde R6 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de es sustituido o no En algunas formas de es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son H y R7 es En una forma de realización R7 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde R7 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son R7 es L es un sustituido o no o cicloalquileno sustituido o no y J es un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no o sustituido o no En otras formas de L es un En otras formas de L es C8cicloalquileno sustituido o no En otras formas de L es sustituido o no En otra forma de realización L es En otras formas de J es sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarileno sustituido o no En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es C7heterocicloalquileno sustituido o no En otras formas de J es o En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde W es En otra forma de realización de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde W es En una forma de realización R25 es sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 tomados juntos forman un y es En otras formas de R6 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o En otras formas de es sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de es sustituido o no En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es En algunas formas de R6 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es alquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es heterocicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es En otras formas de R24 es C1 o En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En una forma de realización adicional se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C C N o N cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C o N En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no sustituido o no sustituido o no C4alcoxi sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es C4alquenilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es S N o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es N N o R21 y R22 son en forma independiente entre si H o sustituido o no y R23 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no o sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no C4alcoxi sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es C6heteroalquileno opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de Y es C7heterocicloalquileno opcionalmente En una forma de realización Y es En una forma de realización Y es En otra forma de Y es opcionalmente En otra forma de Y es opcionalmente En una forma de realización Y es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Z es o En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En algunas formas de Z es En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 son H y R6 es En una forma de realización R6 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde R6 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de R6 es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde y R8 son H y R7 es En una forma de realización R7 es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no o En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde R7 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es C6heteroalquilo sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En algunas formas de R7 es sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R6 y R8 son R7 es L es un sustituido o no o cicloalquileno sustituido o no y J es un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no o sustituido o no En otras formas de L es un En otras formas de L es C8cicloalquileno sustituido o no En otras formas de L es sustituido o no En otra forma de realización L es En otras formas de J es sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarileno sustituido o no En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es sustituido o no En otras formas de J es En algunas formas de J es C7heterocicloalquileno sustituido o no En otras formas de J es o En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde W es En otra forma de realización de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde W es En una forma de realización R25 es sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 y R26 son En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es H y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En algunas formas de R25 es y R26 es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R7 y R8 tomados juntos forman un y R6 es En otras formas de R6 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o En otras formas de R6 es sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de R6 es sustituido o no En algunas formas de es sustituido o no En algunas formas de R6 es En algunas formas de R6 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es alquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es heterocicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es En otras formas de R24 es C1 o En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En una forma de realización adicional se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no o sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre sí sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En una forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es En otras formas de La es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no o heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es arilo sustituido o no En otra forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional se provee un compuesto de Fórmula donde A es o En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R3 es sustituido o no sustituido o no o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R3 es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R3 es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R3 es En otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es C7heterocicloalquileno sustituido o no En aun otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o En aun otras formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C12arilo sustituido o no sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es C6alquilo sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es o y R4 es o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es y R4 es o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es y R4 es o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde X es y R4 es o sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no o sustituido o no En otra forma de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es sustituido o no C4alcoxi sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde Rl es En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no o heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es alquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es cicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es heterocicloalquilo sustituido o no En algunas formas de R24 es En otras formas de R24 es Cl o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde R1 es sustituido o no C4alcoxi sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es un C C o En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde G es sustituido o no sustituido o no C8cicloalquileno sustituido no o C7heterocicloalquileno sustituido o no En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde La es o C En algunas formas de realización se provee un compuesto de Fórmula donde A es fenilo o un heteroarilo sustituido o no En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En algunas formas de n es En una forma de realización adicional de las formas de realización mencionadas precedentemente se provee un compuesto de Fórmula donde p es En algunas formas de p es En algunas formas de p es En otro se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En algunas formas de realización de Fórmula La es o En some formas de realización especificas de Fórmula La es y R21 es En algunas formas de realización de Fórmula A es arilo sustituido o no En some formas de realización especificas de Fórmula A es arilo sustituido con En algunas formas de realización de Fórmula A es arilo sustituido con En algunas formas de realización de Fórmula A es heteroarilo sustituido o no En some formas de realización especificas de Fórmula A es piridinilo sustituido o no En algunas formas de realización de Fórmula A es piridinilo sustituido con o En algunas formas de realización de Fórmula A es piridinilo sustituido con o En algunas formas de realización de Fórmula A es tiazolilo sustituido o no En ciertas formas de realización A es tiazolilo sustituido con alquilo o En algunas formas de realización de Fórmula Y es opcionalmente En ciertas formas de realización especificas de Fórmula Y es pirrolidina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente En algunas formas de realización de Fórmula Z es En algunas formas de realización de Fórmula R6 y R8 son y R7 es En some formas de realización especificas de Fórmula L es sustituido o no y J es un En ciertas formas de realización especificas de Fórmula L es y W es En algunas formas de realización de Fórmula W es R25 es sustituido o no o sustituido o no y R26 es sustituido o no C8cicloalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no En ciertas formas de realización especificas de Fórmula R25 y R26 son cada uno En otras formas de realización especificas de Fornula R25 es CH3 y R26 es En otras formas de realización especificas de Fornula R25 y R26 son cada uno En otras formas de realización especificas de Fornula R25 es CH3 y es En otras formas de realización especificas de Fornula R25 es CH3 y R26 es En algunas formas de realización de Fórmula R7 y R8 tomados juntos forman un En ciertas formas de realización especificas de Fórmula R7 y R8 tomados juntos forman un enlace y R6 es En otro se proveen compuestos con la estructura de Fórmula Fórmula R1 es halógeno C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del Cualquier combinación de los grupos descritos precedentemente para las diversas variables está contemplada en la Debe comprenderse que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos provistos en la presente pueden ser seleccionados por un especialista en la materia para dar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse por téenicas conocidas en la así como también aquellas provista en la Otras formas de realización de compuestos de fórmula o sin que esto constituya limitación los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos Otras formas de realización de compuestos descritos en la presente sin que esto constituya limitación los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable de los mismos Otras formas de realización de compuestos descritos en la presente sin que esto constituya limitación alguna o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable de los En el presente los grupos y sustituyentes del mismo pueden ser seleccionados por un especialista en la materia para dar unidades y compuestos En otro aspecto se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula o y un excipiente farmacéuticamente En una forma de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula o se formula para una vía de administración seleccionada entre administración administración administración administración administración o administración En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N C N o La es un o es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es g es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N o cada R24 es cada uno en forma independiente C C N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es y p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o C La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre sí un enlace sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre sí C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula donde Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente S OC N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico autoinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado i y o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En una forma de realización la enfermedad autoinmune se selecciona entre artritis o En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquínílo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N C C N N o La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es g es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N o cada R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente aceptable sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es y p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o C La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre sí sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico heteroinmune que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado y o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula I donde R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N C C N N o La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N N o N cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N N sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n y p es o un solvato f rmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente S N N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre sí un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula donde R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En aun otra forma de realización es un método para tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado y O o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente aceptable o prodroga farmacéuticamente aceptable del En una forma de realización el cáncer es un trastorno proliferativo de células En otra forma de realización el trastorno proliferativo de células B es linfoma difuso de células B linfoma folicular o leucemia linfocitica En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C C N o La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente S OC N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no C1 C4alcoxi sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C N o N cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C N C N N sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es y p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente S N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es 4 Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6aiquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es g es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C8cicloalquileno y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto adicional se provee un método para tratar mastocitosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado l y o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N C C N o La es un S o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente S N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre sí C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N o cada R24 es cada uno en forma independiente N C C N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocícloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquiio sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente N C N N sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es y p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C8cicloalquileno y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto se provee un método para tratar osteoporosis o trastornos de la reabsorción ósea que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado I l y O o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula I donde R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no C C N o La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es en forma independiente N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 es en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es H o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula Rl es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no La es un N o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o Cl2heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula es sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o sustituido o no G es sustituido o no C4alquinilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no N o cada R24 es cada uno en forma independiente N N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no cada R23 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en forma independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquíleno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula es sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no La es un o A es un cicloalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido o no R3 es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no o G es sustituido o no C12heteroarilo sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no o C7heterocicloalquileno sustituido o no X es sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o cada R4 es cada uno en forma independiente C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no o sustituido o no cada R24 es cada uno en forma independiente sustituido o no sustituido o no C6heteroalquilo sustituido o no C7heterocicloalquilo sustituido o no o C8cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no R23 es cada uno en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es y p es o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula R1 es sustituido o no C4alquenilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o C La es o A es un arilo sustituido o no o un heteroarilo sustituido no cada R24 es en forma independiente N N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es 4 Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es o R7 y R8 son en forma independiente o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre si C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no cada R27 y R28 son en forma independiente entre si sustituido o no o sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Fórmula donde R1 es C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no fenilo sustituido o no heteroarilo sustituido o no sustituido o no o Q es sustituido o no o cada R24 es en forma independiente S N N alquilo sustituido o no alcoxi sustituido o no heteroalquilo sustituido o no heterocicloalquilo sustituido o no o cicloalquilo sustituido o no cada R21 y R22 son en forma independiente C6alquilo sustituido o no o sustituido o no cada R23 es en forma independiente sustituido o no o sustituido o no n es Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre y Z es o donde x es 1 o y Ra es sustituido o no o sustituido o no R6 es H o R7 y R8 son en independiente H o o R7 y R8 tomados juntos forman un L y J son en forma independiente entre si un sustituido o no C8cicloalquileno sustituido o no C6heteroalquileno sustituido o no C7heterocicloalquileno sustituido o no C12arileno sustituido o no sustituido o no o W es o y R25 y R26 son en forma independiente entre sí C6alquilo sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no sustituido o no o C12heteroarilo sustituido o no o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En un aspecto adicional se provee un método para tratar una enfermedad o estado clínico inflamatorio que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado I y o un solvato farmacéuticamente sal farmacéuticamente o prodroga farmacéuticamente aceptable del En algunas formas de los compuestos de las fórmulas y inhiben a la Btk de forma reversible y en otras formas de realización se usan para tratar pacientes que sufren de condiciones o enfermedades dependientes de una tirosina quinasa de Bruton o mediadas por una tirosina quinasa de Bruton pero en un sentido no enfermedades autoinmunes y otras enfermedades En algunas formas de los compuestos de las fórmulas y inhiben a la Btk de forma irreversible y en otras formas de realización se usan para tratar pacientes que sufren de condiciones o enfermedades dependientes de una tirosina quinasa de Bruton o mediadas por una tirosina quinasa de Bruton pero en un sentido no enfermedades autoinmunes y otras enfermedades PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de cualquiera de las fórmulas o se pueden sintetizar usando reacciones de síntesis estándar conocidas por los especialistas en el arte o usando métodos conocidos en el Las reacciones se pueden emplear en una secuencia lineal para proveer los compuestos o se pueden usar para sintetizar fragmentos que luego se unen mediante los métodos conocidos en el En la presente se describen compuestos que inhiben la actividad de tirosina tal como Bt y procesos para su En la presente también se describen sales farmacéuticamente solvatos farmacéuticamente metabolitos farmacéuticamente aceptables y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dichos Se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de dichos compuestos o una sal farmacéuticamente solvato farmacéuticamente metabolito farmacéuticamente aceptable o prodroga farmacéuticamente aceptable de dicho El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente puede ser sintetizado o puede obtenerse a partir de fuentes tal a titulo enunciativo no Aldrich Chemical Bachem o Sigma Chemical Los compuestos descritos en la y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes pueden sintetizarse usando téenicas y materiales conocidos por aquellos con experiencia en el tal como se por en Advanced Organic Chemistry 4ta Carey y Advanced Organic Chemistry 4ta A y B Green y Protective Groups in Organic Synthesis 3ra Fieser and Reagents for Organic Volúmenes Wiley y Chemistry of Carbón Volúmenes y Suplementos Elsevier Organic Volúmenes Wiley y y Comprehensive Organic Transíormations Publishers los cuales todos se incorporan en su totalidad a modo de Otros métodos para la síntesis de compuestos descritos en la presente pueden encontrarse en la Publicación de Patente Internacional WO Arnold et al Bloorganic Medicinal Chemistry Letters 10 Burchat et al Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 12 Los métodos generales para la preparación de compuesto como se describe en la presente puede derivarse de reacciones conocidas en el y las reacciones puede ser modificadas por el uso de reactivos y condiciones tal como lo reconocería una persona con para la introducción de diferentes grupos en las fórmulas tal como se proveen en la Los productos de las reacciones se pueden aislar y purificar usando procedimientos pero en un sentido no cromatografía y Estos materiales se pueden caracterizar usando medios incluyendo constantes físicas y datos Los compuestos que se describen en la presente se pueden preparar como un isómero individual o como una mezcla de OTRAS FORMAS DE LOS COMPUESTOS Los compuestos divulgados en la presente tiene una estructura de las fórmulas o Se entiende que cuando se hace referencia a los compuestos que se describen en la se pretende incluir compuestos de cualquiera de las fórmulas o así como a todos los compuestos específicos que se encuentran dentro del alcance de estas fórmulas a menos que se indique lo Los compuestos que se describen en la presente pueden tener uno o más estereocentros y cada centro puede existir en la configuración R o Los compuestos detallados en la presente incluyen todas las formas enantioméricas y asi como las mezclas apropiadas de los Se pueden obtener si se mediante métodos conocidos en el arte por la separación de estereoisómeros utilizando columnas cromatográficas Las mezclas diasteroméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas por métodos por por cromatografía cristalización En una forma de los enantiómeros pueden ser separados por columnas cromatográficas En otras formas de los enantiómeros pueden separarse por conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado separando los diastereómeros y convirtiendo por los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros Todos estos que incluyen enantiómeros y mezclas de los mismos son considerados como parte de las composiciones descritas en la Los métodos y formulaciones que se describen en la presente incluyen el uso de formas cristalinas conocidas como o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos en la asi como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de En algunas los compuestos pueden existir como Todos los están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también son consideradas como descritas en la Los compuestos de cualquiera de las fórmulas o en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de los de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o mediante tratamiento con un agente tal pero en un sentido no dióxido de borohidruro de borohidruro de tricloruro o tribromuro de fósforo o semejantes en un solvente orgánico inerte tal pero en un sentido no dioxano acuoso o semejantes a una temperatura de entre 0 y En algunas formas de los compuestos descritos en la presente son preparados como Una se refiere a un agente que es convertido a la droga parental in Las prodrogas con frecuencia son útiles debido a en algunas pueden ser más fáciles de administrar que la droga Pueden por biodisponibles por administración oral mientras que la parental no lo La prodroga también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas respecto a la droga Un sin de una prodroga podría ser un compuesto descrito en la el cual se administra como un éster para facilitar la transmisión a través de la membrana celular en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero luego una vez dentro de la célula es hidrolizada metabólicamente al ácido la entidad en donde la solubilidad en agua es Otro ejemplo de una prodroga podría ser un péptido corto unido a un grupo ácido en donde el péptido es metabolizado para exponer el grupo En ciertas formas de con la administración in una prodroga es convertida químicamente a la forma farmacéutica o terapéuticamente activa del En ciertas formas de una prodroga es metabolizada enzimáticamente por uno o más pasos o procesos a la forma farmacéutica o terapéuticamente activa del Para producir una un compuesto farmacéuticamente activo es modificado de forma tal que el compuesto activo será regenerado con la administración in La prodroga puede ser diseñada para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de una para ocultar efectos secundarios o para mejorar el sabor de una droga o para alterar otras características o propiedades de una En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y metabolismo de la droga in aquellos con experiencia en el una vez que un compuesto farmacéuticamente activo se pueden diseñar prodrogas del por Nogrady Medicinal Chemistry A Biochemical Oxford University Nueva páginas Silverman The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Academic San páginas Saulnier et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Las formas de prodrogas de los compuestos descritos en la en donde la prodroga es metabolizada in vivo para producir un derivado indicado en la presente están incluidas dentro del alcance de las En algunos algunos de los compuestos que se describen en la presente pueden ser una prodroga para otro derivado o compuesto Las prodrogas son generalmente útiles debido a en algunas pueden ser más fáciles de administrar que la droga Pueden por biodisponibles para la administración oral mientras que la parental no lo La prodroga también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas respecto a la droga Las prodrogas pueden ser diseñadas como derivados de droga para usar como modificadores para potenciar el transporte de una droga en tejidos especifico de En algunas formas de el diseño de una prodroga aumenta la solubilidad eficaz en por Fedorak et A Physiol McLoed et 413 Hochhaus et Larsen y 87 Larsen et Int 103 Sinkula et Sci Higuchi y as Novel Delivery 14 de la serie de Simposios y Edward Bioreversihle Carriers Drug American Pharmaceutical Associatíon y Pergamon todos incorporados en su totalidad a la Hay sitios sobre la porción de anillo aromático de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o que pueden ser susceptibles a diversas reacciones por lo cual la incorporación de los sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo tales a modo de ejemplo puede minimizar o eliminar esta via Los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos marcados con que son idénticos a los indicados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la salvo por el hecho que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico habitualmente presente en la Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de flúor y tal como Ciertos compuestos marcados isotópicamente descritos en la por ejemplo aquellos en los cuales se incorporaron isótopos radiactivos tal como 3H y son útiles en ensayos de distribución en tejidos de droga la sustitución con isótopos tal como es puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación En formas de realización los compuestos que se describen en la presente son metabolizados luego de su administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto incluyendo un efecto terapéutico Los compuestos que se describen en la presente se pueden formar se pueden usar en la forma de las sales farmacéuticamente El tipo de sales farmacéuticamente aceptables pero en un sentido no sales de adición formadas por reacción de la forma de la base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente tal por ácido ácido ácido ácido ácido ácido metafosfórico y o con un ácido tal por ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido butilacético ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido mucónico y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es reemplazado ya sea por un ion de por un ion de un metal alcalino un ion de un metal magnesio o o un ion de o coordinados con una base Las bases orgánicas aceptables incluyen etanola tro eta y Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de hidróxido de hidróxido de carbonato de hidróxido de sodio y Los contraiones correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser analizados e identificados usando diferentes métodos que a titulo enunciativo no cromatografía de intercambio cromatografía electroforesis plasma acoplado espectroscopia de absorción espectroscopia de masas o cualquier combinación de los Las sales se recuperan usando al menos una de las siguientes precipitación con un no solvente seguido por evaporación del solvente en el caso de soluciones Se comprenderá que la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solventes o las formas cristalinas de las en particular solvatos o Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un y se pueden formar durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente tales como etanol y Los hidratos se forman cuando el solvente es agua o se forman alcoholatos cuando el solvente es Los solvatos de los compuestos que se describen en la presente se pueden preparar o formar convenientemente durante los procesos que se describen en la los compuestos provistos en la presente pueden existir en formas no solvatadas asi como En las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de los compuestos y métodos provistos en la Se debe entender que una referencia a una sal incluye las formas de adición de solvente o formas cristalinas de las particularmente solvatos o Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un y con frecuencia se forman durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y Los hidratos se forman cuando el solvente es agua o se forman alcoholatos cuando el solvente es Los polimorfos incluyen los diferentes ordenamientos de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un Los polimorfos tienen habitualmente diferentes patrones de difracción de rayos espectros puntos de forma propiedades ópticas y estabilidad y Hay diversos tales como el solvente de velocidad de cristalización y temperatura de que pueden causar que predomine una sola forma Los compuestos descritos en la presente pueden estar en diferentes que incluyen a titulo enunciativo no formas formas molidas y formas los compuestos descritos en la presente incluyen formas también conocidas como Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos espectro puntos de forma propiedades ópticas y estabilidad y Diferentes factores tales como el solvente de velocidad de y temperatura de almacenamiento pueden provocar que domine una forma cristalina El tamizaje y caracterización de las sales farmacéuticamente polimorfos solvatos puede realizarse usando una variedad de téenicas que a titulo enunciativo no análisis difracción de rayos absorción de vapor y Los métodos de análisis térmico se enfocan en la degradación termoquímica o procesos termofísicos que a título enunciativo no transiciones y dichos métodos se usan para analizar las relaciones entre formas determinar la pérdida de encontrar la temperatura de transición vitrea o para estudios de compatibilidad de Dichos métodos a titulo enunciativo no calorimetría diferencial de barrido calorimetría diferencial de barrido modulada análisis termogravimétrico y análisis termogravimétrico e infrarrojo Los métodos de difracción de rayos X a título enunciativo no difractómetros de cristal único y en polvo y fuentes Las diferentes téenicas espectroscópicas usadas a título enunciativo no y RMN líquido y Las diferentes técnicas de microscopía a título enunciativo no microscopía de luz microscopía electrónica de barrido con análisis de rayos X por dispersión de energía microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX atmósfera de gas o vapor de microscopía IR y microscopía A lo largo de esta memoria los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser seleccionados por una persona con experiencia en el campo para proveer grupos y compuestos formulación farmacéutica Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos aceptables para el uso fisiológico que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el tratamiento de los compuestos activos para dar preparados que se pueden utilizar para el uso Una formulación correcta depende de la ruta de administración Se puede usar cualquiera de las los vehículos y los excipientes bien conocidos por ser adecuados y como se entiende en el Se puede consultar un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la por en The Science and Practice of 19a Ed Mack Publishing John Pharmaceutical Mack Publishing Co Pennsylvania y Pharmaceutical Dosage Marcel Nueva y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery séptima edición Williams Wilkins Incorporadas a la presente a modo de Una composición según se usa en la se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la tal por compuestos de cualquiera de las Fórmulas o con otros componentes como por ejemplo agentes agentes de agentes espesantes La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un En la práctica de los métodos de tratamiento o el uso que se provee en la se administran cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una trastorno o condición a el mamífero es un ser Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la la edad y la salud relativa del la potencia del compuesto usado y otros Los compuestos pueden usarse solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos como componentes de En ciertas formas de las composiciones también pueden incluir uno o más agentes para ajustar el pH o agentes que incluyen ácidos tales como ácido fosfórico y bases tales como hidróxido de fosfato de borato de citrato de acetato de lactato de sodio y y soluciones amortiguadoras tales como bicarbonato de sodio y cloruro de Dichos bases y soluciones amortiguadoras se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango En otras formas de las composiciones también pueden incluir una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolaridad de la composición a un rango Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes potasio o amonio y aniones tiosulfato o las sales adecuadas incluyen cloruro de cloruro de tiosulfato de bisulfito de sodio y sulfato de El término según se usa en la significa un producto que se obtiene como resultado de la mezcla o combinación de más de un ingredientes activos e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes El término significa que los ingredientes por ejemplo uno de los compuestos que se describen en la presente y un co se administran ambos simultáneamente a un paciente en la forma de una única entidad o El término no significa que los ingredientes por ejemplo uno de los compuestos que se describen en la presente y un se administran a un paciente como entidades separadas ya sea de manera concurrente o en forma consecutiva sin limites de tiempo específicos entre donde dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del Esto último también es válido para una terapia de por ejemplo la administración de tres o más ingredientes Las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden ser administradas a un sujeto por múltiples rutas de que incluye a titulo enunciativo no ruta de administración parenteral rectal o Las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente a título enunciativo no dispersiones líquidas dispersiones soluciones dispersiones formas de dosificación formulaciones de liberación formulaciones de liberación formulaciones de fusión formulaciones de liberación formulaciones de liberación formulaciones de liberación formulaciones y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y Las composiciones farmacéuticas que incluye un compuesto descrito en la presente pueden ser fabricadas de una forma tal solamente a modo de por medio de procesos de mezclado fabricación de reducción a atrapado o Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto descrito en la tal por un compuesto de cualquiera de las fórmulas o como un ingrediente activo en una forma de ácido libre o de base o en la forma de una sal farmacéuticamente los métodos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente incluyen el uso de formas cristalinas también se conocen como asi como metabolitos activos de dichos compuestos con el mismo tipo de En algunas los compuestos pueden existir como Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como También se considera que en la presente se divulgan las formas solvatadas de los compuestos presentados Los reducen la formación de espuma durante el procesamiento la cual puede dar como resultado la coagulación de dispersiones burbujas en la película terminada o generalmente deteriorar el Los agentes antiespuma ejemplificativos incluyen emulsiones de silicio o sesquiolato de Los por hidroxitolueno butilado ascorbato de ácido metabisulfito de sodio y En ciertas formas de los antioxidantes potencial la estabilidad química cuando se En ciertas formas de las composiciones provistas en la presente también pueden incluir uno o más conservantes para inhibir la actividad Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfén y dióxido de cloro y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de Las formulaciones descritas en la presente pueden beneficiarse de agentes quelantes de compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes Los ejemplos de dichos agentes a título enunciativo no entre aproximadamente y aproximadamente de peso en volumen de entre aproximadamente y aproximadamente de peso en volumen de entre aproximadamente y aproximadamente de peso en volumen de entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 10 mM de entre aproximadamente y aproximadamente de peso en volumen de ácido entre y aproximadamente de peso en volumen de polisorbato entre y aproximadamente de peso en volumen de polisorbato dextran pentosano polisulfato y otros cationes divalentes tales como magnesio y o combinaciones de los Los imparten cualidades cohesivas e por ácido alginico y sales del derivados de celulosa tales como metilcelulosa hidroxipropilcelulosa etilcelulosa y celulosa microcristalina dextrosa silicato de magnesio y ácidos copolímero de de almidón un tal como sacarosa xilitol y una goma natural o sintética tales como goma mucílago de vainas de polivinilpirrolidona arabogalactano de alginato de sodio y Un o incluyen cualquier excipiente comúnmente usado en la farmacéutica y se debe seleccionar en base a la compatibilidad con los compuestos descritos en la tal compuestos de cualquiera de las Fórmulas o y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación Los materiales transportadores ejemplificativos por agentes de agentes agentes de agentes de diluyentes y Los transportadores farmacéuticamente puede a titulo enunciativo no dióxido de silicio glicerofosfato de lactato de silicato de polivinilpirrolidona ésteres de caseinato de lecitina de ácido cloruro de fosfato de fosfato de celulosa y conjugados de azúcares estearoil lactilato de almidón pregelatinizado y por Remington The Science and Practice of Decimonovena Ed Mack Publishing John Remington s Pharmaceutical Mack Publishing Pensilvania y Pharmaceutical Dosage Marcel Nueva y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Séptima Williams Wilkins Los de moduladores de incluyen materiales que controlan la difusión y homogeneidad de una droga por un medio liquido o un método de granulación o método de En algunas formas de estos agentes también facilitan la eficacia de un recubrimiento o matriz de Los agentes facilitadores de ejemplificativos por polímeros 60 o polivinilpirrolidona comercialmente conocido como y los agentes dispersantes en base a hidratos de carbono tales por hidroxipropilcelulosas y hidroxipropilmetilcelulosas HPMC HPMC HPMC K15M y HPMC carboximetilcelulosa ftalato de acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa celulosa no silicato de magnesio y alcohol polivinilico copolimero de de vinilo polímero de con óxido de etileno y formaldehído conocido como poloxámeros Plurónico y que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de y poloxaminas Tetronic también conocido como Poloxamine que es un copolimero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona copolimero de de vinilo por el polietilenglicol puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 6000 o entre aproximadamente 3350 y aproximadamente 4000 o entre aproximadamente 7000 y aproximadamente carboximetilcelulosa de alginato de tales por goma tragacanto y goma goma que incluyen goma tales por carboximetilcelulosa de carboximetilcelulosa de alginato de monolaurato de sorbitán alcohol polivinilico quitosanos y combinaciones de los Los plastificantes tales como celulosa o trietilcelulosa también pueden usarse como agentes de Los agentes de dispersión particularmente útiles en dispersiones liposomales y dispersiones autoemulsificantes son dimiristoil fosfatidilcolina natural de fosfatidilglicerol natural de colesterol e También se pueden usar combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión usados en las presentes El término se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de la Los diluyentes también pueden usarse para estabilizar compuestos debido a que pueden proveer un ambiente más Las sales disueltas en soluciones amortiguadoras también pueden proveer control o mantenimiento del se utilizan como diluyentes en el que a titulo enunciativo no taxativo una solución salina amortiguada con En ciertas formas de los diluyentes aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear suficiente volumen para la mezcla homogénea para el llenado de Dichos compuestos incluyen por celulosa microcristalina tal como fosfato dibásico de fosfato de dicalcio fosfato de fosfato de lactosa lactosa secada por almidón azúcar tal como acetato estearato de diluyentes en base a azúcar de sulfato monobásico de calcio sulfato de calcio lactato de calcio sólidos de cereal celulosa en carbonato de cloruro de bentonita y El término incluye la disolución y dispersión de la forma de dosificación cuando se pone en contacto con el fluido Los de desintegración o facilitar la ruptura o desintegración de una Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen un por un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o o glicolato sódico de almidón tal como o una celulosa tal como un producto de celulosa por Ming y croscarmelosa o una celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada carboximetilcelulosa entrecruzada o croscarmelosa un almidón entrecruzado tal como glicolato de almidón un polímero entrecruzado tal como una polivinilpirrolidona alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de una arcilla tal como HV de magnesio y una goma tal como goma pectina o glicolato sódico de una esponja un una resina tal como una resina de intercambio pulpa laurilsulfato de laurilsulfato de sodio combinado con almidón y de o típicamente se refiere al proceso de movimiento de droga del sitio de administración de una droga a través de una barrera hacia un vaso sanguíneo o sitio de por una droga moviéndose del tracto gastrointestinal hacia la vena porta o sistema Un es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago pero se disuelve y libera la droga en el intestino delgado o el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que previene la liberación en el ambiente de pH bajo del estómago pero que se ioniza a un pH típicamente un pH de entre y y se disuelve de este modo lo suficiente en el intestino delgado o colon para liberar el agente activo en ese Los de incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido Los facilitadores de erosión son generalmente conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en el Los facilitadores de erosión ejemplificativos por polímeros péptidos y Los de incluyen compuestos tales como carbonato de fosfato de fosfato dibásico de sulfato de celulosa celulosa en almidones almidón cloruro de polietilenglicol y Los útiles en las formulaciones que se describen en la incluyen por jarabe de acesulfame crema de grosella jarabe de citrato de crema de ponche de crema de copo de cereza citrus ponche de jarabe de glicirrhiza crema de glirrhizinato de monoamonio crema de mezcla de neohesperidina menta crema de menta cerveza de crema de crema de sacarina acesulfame de crema cereza xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes por y mezclas de los Los y son compuestos que reducen o inhiben la adhesión o fricción de los Los ejemplos de lubricantes incluyen por a ácido hidróxido de estearil fumarato un hidrocarburo tal como aceite mineral o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalino tales como ácido estearatos de ácido benzoato de acetato de cloruro de un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como oleato de benzoato de behenato de lauril sulfato de sodio o sílice coloidal tal como un almidón tal como almidón de aceite de un y Una medióle en o medible en describe la concentración sanguínea en suero o sanguínea en típicamente medida en o ng de agente terapéutico por di o 1 de suero absorbido por el torrente sanguíneo después de la Tal como se usa en la las concentraciones medióles en plasma típicamente se miden en o se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada en relación a la concentración de droga en el sitio de La se refiere a los factores que determinan la obtención y el mantenimiento de la concentración apropiada de droga en el sitio de Los son compuestos que se usan para hacer más suave el material de microencapsulamiento o los recubrimientos de película para hacerlos menos Los plastificantes apropiados incluyen por polietilenglicoles tales como PEG PEG PEG PEG PEG ácido ácido trietilcelulosa y En algunas formas de los plastificantes también pueden funcionar como agentes dispersantes o agentes Los incluyen compuestos tales como oleato de caprilato de lauril sulfato de docusato de vitamina E hidroxipropilmetil hidroxipropil isopropil sales polietilenglicol y dimetil isosorbida y Los incluyen compuestos tales como cualquier agente de soluciones conservantes y tal como se usa en la es cuando la cantidad de droga que se administra es igual a la cantidad de droga que se elimina dentro de un intervalo de dosificación que resulta en una meseta o exposición a droga plasmática Los de incluyen a compuestos tales como por polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona copolimero de vinil de vinilo por el polietilenglicol puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 6000 o entre aproximadamente 3350 y aproximadamente 4000 o entre aproximadamente 7000 y aproximadamente carboximetilcelulosa de hidroxipropilmetil hidroximetilacetato de celulosa hidroxietil alginato de tales por goma tragacanto y goma goma que incluyen a goma tales por carboximetilcelulosa de carboximetilcelulosa de hidroxipropilmetil hidroxietil alginato de sorbitan monolaureato sorbitan monolaureato povidona y Los incluyen a compuestos tales como lauril sulfato de docusato de Tween 60 u vitamina E sorbitan polioxietileno sorbitan sales monoestearato de copolimero de óxido de etileno y óxido de por y Algunos otros tensioactivos incluyen a glicéridos de polioxietileno y ácidos grasos y aceites por polioxietileno aceite de castor y alquiléteres de polioxietileno y éteres de por octoxinol octoxinol En algunas formas de los tensioactivos se pueden incluir para mejorar la estabilidad física o para otros Los que aumentan la incluyen por etil goma carboximetil hidroxipropil hidroxipropilmetil hidroxipropilmacetato de etilo de celulosa hidroxipropilmetil celulosa alcohol quitosanos y combinaciones de los Los incluyen a compuestos tales como ácido onoestearato de sorbitan sorbitan oleato de polioxietileno sorbitan polioxietileno sorbitan docusato de oleato de lauril sulfato de docusato de Tween vitamina E sales de amonio y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Las composiciones que se describen en la presente se pueden formular para su administración a un sujeto por cualquier medio convencional pero en un sentido no las rutas de administración parenteral subcutánea o rectal o Según se usa en la el término se emplea para designar a un preferiblemente un incluyendo un ser humano o no Los términos paciente y sujeto se pueden usar Aún las composiciones que se describen en la que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas se pueden formular en cualquier forma de dosificación incluyendo pero en un sentido no dispersiones orales suspensiones y para la ingestión oral por un paciente a formas de dosificación orales formulaciones de liberación formulaciones de fusión formulaciones formulaciones formulaciones de liberación formulaciones de liberación formulaciones de liberación formulaciones multiparticuladas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la opcionalmente moliendo la mezcla y tratando la mezcla de luego de agregar auxiliares si se para obtener tabletas o núcleos de Los excipientes adecuados incluyen por rellenos tales como que incluyen a manitol o preparaciones de celulosa tales por almidón de almidón de almidón de almidón de goma celulosa hidroxipropilmetil carboximetilcelulosa de u otros tales polivinilpirrolidona o o fosfato de Si se se pueden agregar agentes tales como croscarmelosa de sodio agar o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de Se proveen núcleos de grageas con recubrimientos Para este se pueden usar soluciones concentradas de que opcionalmente pueden contener goma gel de dióxido de soluciones de y solventes orgánicos adecuados o mezclas de Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o grajeas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar en forma oral incluyen cápsulas a presión de gelatina asi como cápsulas selladas elaboradas con gelatina y un como por glicerol o Las cápsulas a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como aglutinantes tales como lubricantes tales como talco o estearato de magnesio En las cápsulas los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos como por aceites parafina líquida o polietilenglicoles se pueden agregar Todas las formulaciones para la administración oral deberían presentarse en dosificaciones apropiadas para dicha En algunas formas de las formas de dosificación sólidas que se divulgan en la presente se pueden encontrar en la forma de una una tableta de una tableta de fusión una tableta de desintegración por una tableta de desintegración una tableta efervescente o una una un polvo un polvo envasado un polvo dispensadle o un polvo a cápsula cápsulas blandas o por cápsulas elaboradas con gelatina derivada de animales o HPMC de origen o una dispersión una solución una forma de dosificación formulaciones de liberación formas de dosificación de liberación formas de dosificación gránulos o un En otras formas de la formulación farmacéutica se encuentra en la forma de un En aún otras formas de la formulación farmacéutica se encuentra en la forma de una tableta pero en un sentido no una tableta de fusión las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente se pueden administrar como una forma de dosificación en cápsulas individuales o en múltiples En algunas formas de la formulación farmacéutica se administra en dos o tres o cuatro cápsulas o En algunas formas de las formas de dosificación por tabletas efervescente y se preparan mezclando partículas de un compuesto de cualquiera de las fórmulas o con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición mezclada a Cuando se dice que estas composiciones mezcladas a granel son significa que las partículas del compuesto de cualquiera de las fórmulas o se dispersan homogéneamente en toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente tales como pildoras y Las dosificaciones unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de que se desintegran con la ingestión oral o luego del contacto con el Estas formulaciones se pueden elaborar mediante téenicas farmacológicas Las técnicas farmacológicas convencionales por un método o una combinación de mezclado en compresión granulación en seco o no granulación húmeda o por Lachman et The Theory and Practice of Industrial Pharmacy Otros métodos por secado por recubrimiento en granulación por secado o recubrimiento por aspersión en lecho fluido recubrimiento recubrimiento pulverización Top formación de extrusión y Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas que se describen en la presente pueden incluir un compuesto descrito en la presente y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tal como un vehículo un un agente de un agente de un agente un agente un agente un agente un agente un un un un un agente un un un mejorador de la un agente de un agente un un conservante o uno o más o una combinación de los En aún otros se provee un recubrimiento de película usando procedimientos de recubrimiento tales como los que se describen en Pharmaceutical 20a edición que rodea a la formulación del compuesto de cualquiera de las fórmulas o En una forma de se recubren algunas o todas las partículas del compuesto de cualquiera de las fórmulas o En otra forma de se micro encapsulan algunas o todas las partículas del compuesto de cualquiera de las fórmulas o En aún otra forma de las partículas del compuesto de cualquiera de las fórmulas o no están microencapsuladas y no están Los transportadores adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a título enunciativo no dióxido de silicio glicerofosfato de lactato de silicato de caseinato de lecitina de cloruro de trifosfato de fosfato de estearoil lactilato de almidón hidroxipropilmetil hidroxipropilmetilacetato de celulosa celulosa manitol y Los agentes de relleno adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a título enunciativo no carbonato de fosfato de fosfato dibásico de sulfato de celulosa celulosa en almidón hidroxipropilmeticelulosa hidroxipropilmeticelulosa hidroxipropilmetilacetato de celulosa estearato cloruro de y Con el objetivo de liberar el compuesto de cualquiera de las Fórmulas o a partir de una matriz de forma de dosificación sólida tan eficazmente como sea con frecuencia se usan desintegrantes en la en especial cuando las formas de dosificación se comprimen con un Los desintegrantes ayudan en la ruptura de la matriz de la forma de dosificación por dilatación o por acción capilar cuando se absorbe humedad dentro de la forma de Los desintegrantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a titulo enunciativo no almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o o glicolato de almidón sódico tal como o una celulosa tal como un producto derivado de celulosa por Ming y croscarmelosa o una celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada carboximetilcelulosa entrecruzada o croscarmelosa un almidón entrecruzado tal como glicolato de almidón un polímero entrecruzado tal como una polivinilpirrolidona alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de una arcilla tal como HV de magnesio una goma tal como pectina o glicolato de almidón una esponja un una resina tal como una resina de intercambio pulpa de lauril sulfato de lauril sulfato de sodio en combinación de y Los aglutinantes imparten cohesividad a las formulaciones forma de dosificación oral para formulación de cápsula rellena de los mismos ayudan a la formación del aglomerado que puede ser el relleno de cápsulas de cubierta blanda o dura y para la formulación en los mismos aseguran que la tableta permanezca intacta después de la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de un paso de compresión o Los materiales apropiados para usar como aglutinantes en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a titulo enunciativo no metilcelulosa hidroxipropilmetil celulosa ejemplo Hipromelosa USP hidroxipropilmetilacetato de celulosa estearato y hidroxietil hidroxipropil celulosa etilcelulosa y celulosa microcristalina dextrosa silicato de magnesio ácidos de copolimero de de almidón un tal como sacarosa xilitol una goma natural o sintética tal como goma mucilago de cáscaras de polivinilpirrolidona y arabogalactano de alginato de y En se usan niveles de aglutinante de entre 20 y en las formulaciones en cápsula de gelatina rellenas de El nivel de uso de aglutinante en las formulaciones en tableta varia según se haga compresión granulación compactación con rodillos o de acuerdo al uso de otros excipientes tales como rellenos que actúan en si mismos como un aglutinante Los formuladores con experiencia en el arte pueden determinar el nivel de aglutinante para las pero es común un nivel de uso de aglutinante de hasta en las formulaciones en Los lubricantes o fluidificantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a titulo enunciativo no ácido hidróxido de almidón de estearil fumarato sales de metal alcalino o metal alcalino tal como ácido estearatos de estearato de zinc ácido benzoato de acetato de cloruro de a polietilenglicol o a metoxipolietilenglicol tal como PEG PEG PEG oleato de behenato de gliceril gliceril lauril sulfato de sodio o y Los diluyentes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a titulo enunciativo no azúcares incluye y polisacáridos incluyen a dextratos y polioles incluyen a y ciclodextrinas y El término no soluble en representa a compuestos que se usan típicamente en la formulación de tales como fosfato de sulfato de almidones modificados y celulosa y microcelulosa con una densidad de aproximadamente por ejemplo celulosa en y Los agentes humectantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen por ácido monoestearato de sorbitan sorbitan oleato de polioxietileno sorbitan polioxietileno sorbitan compuestos de amonio cuaternario Polyquat oleato de lauril sulfato de estearato de docusato de vitamina E TPGS y Los tensioactivos adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen por lauril sulfato de sorbitan polioxietileno sorbitan sales monoestearato de copolimero de óxido de etileno y óxido de por y Los agentes de suspensión adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen a titulo enunciativo no por polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona por el polietilenglicol puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 6000 o entre aproximadamente 3350 y aproximadamente 4000 o entre aproximadamente 7000 y aproximadamente copolimero de vinil de vinilo carboximetilcelulosa de hidroxipropilmetil hidroxietil alginato de tales por goma tragacanto y goma goma que incluyen a goma azúcares tales por carboximetilcelulosa de carboximetilcelulosa de hidroxipropilmetil hidroxietil alginato de sorbitan monolaureato sorbitan monolaureato povidona y Los antioxidantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente incluyen por por hidroxitolueno butilado ascorbato de y Se debe apreciar que hay un solapamiento considerable entre los aditivos que se usan en las formas de dosificación sólidas que se describen en la Por lo los aditivos listados anteriormente deben tomarse como meramente y no de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formas de dosificación sólidas que se describen en la Las cantidades de dichos aditivos puede ser fácilmente determinada por una persona con experiencia en el de acuerdo a las propiedades En otras formas de uno o más capas de la formulación farmacéutica tienen En forma un plastificante en general es un sólido o liquido de alto punto de Los plastificantes adecuados se pueden agregar entre aproximadamente y aproximadamente en peso de la composición de Los plastificantes incluyen a titulo enunciativo no dietil ésteres de glicéridos citrato de sebacato de ácido y aceite de Las tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas que se preparan mediante compactación de la mezcla a granel de las formulaciones que se describen En diversas formas de las tabletas comprimidas que se diseñan para disolverse en la boca incluirán uno o más agentes En otras formas de las tabletas comprimidas incluirán una película que rodea a la tableta comprimida En algunas formas de el recubrimiento en película puede proveer una liberación retrasada del compuesto de cualquiera de las Fórmulas o a partir de la En otras formas de el recubrimiento en película ayuda a la conformidad del paciente recubrimientos o recubrimientos de Los recubrimientos de película que incluyen a típicamente están en el rango entre aproximadamente y aproximadamente del peso de la En otras formas de las tabletas comprimidas incluyen uno o más La cápsula se puede por ubicando la mezcla a granel de la formulación del compuesto de cualquiera de las fórmulas o descritos dentro de una En algunas formas de las formulaciones y soluciones no se introducen en una cápsula de gelatina En otras formas de las formulaciones se introducen en cápsulas de gelatina estándar o en cápsulas que no son de gelatina tales como cápsulas que comprenden En otras formas de la formulación se introduce en una cápsula en donde dicha cápsula puede ser para deglutir entera o la cápsula se puede abrir y el contenido se puede rociar sobre un alimento de En algunas formas de la dosis terapéutica se divide en múltiples tres o En algunas formas de la dosis completa de la formulación se administra en la forma de una En diversas formas de las partículas del compuesto de cualquiera de las fórmulas o y uno o más excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una tal como una que tiene una dureza suficiente como para proveer una composición farmacéutica que se desintegra sustancialmente dentro de menos que aproximadamente 30 menos que aproximadamente 35 menos que aproximadamente 40 menos que aproximadamente 45 menos que aproximadamente 50 menos que aproximadamente 55 minutos o menos que aproximadamente 60 después de la administración liberando de esa manera la formulación hacia el fluido En otro las formas de dosificación pueden incluir formulaciones En algunas formas de hay presentes uno o más materiales compatibles diferentes en el material de Los ejemplos de materiales incluyen a título enunciativo no modificadores de facilitadores de agentes agentes y materiales transportadores tales como agentes de agentes agentes de agentes y Los materiales útiles para el microencapsulamiento que se describe en la presente incluyen a materiales compatibles con los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o que aíslan suficientemente al compuesto de cualquiera de las Fórmulas o de otros excipientes no Los materiales compatibles con los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o son aquellos que retrasan la liberación de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o in Los ejemplos de materiales de microencapsulamiento útiles para retrasar la liberación de las formulaciones que incluyen compuestos que se describen en la incluyen a título enunciativo no éteres de hidroxipropil celulosa tales como o Nisso éteres de hidroxipropil celulosa de baja sustitución éteres de hidroxipropil metil celulosa tales como Metolose Opadry Benecel y Benecel polímeros de metilcelulosa tales como hidroxipropilmetilacetato de celulosa estearato Aqoat y Etilcelulosas y mezclas de los mismos tales como Polivinil alcohol tal como Opadry hidroxietíl celulosas tales como carboximetil celulosas y sales de carboximetil celulosas tales como copolímeros de alcohol polivinilico y polietilenglicol tales como Kollicoat monoglicéridos triglicéridos almidón alimenticio polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como FS 30D y NE acetato de celulosa sepipelículas tales como mezclas de y ácido y mezclas de estos En aún otras formas de se incorporan plastíficantes tales como por PEG PEG PEG PEG PEG y PEG ácido ácido y triacetina en el material de En otras formas de el material de microencapsulamiento útil para retrasar la liberación de las composiciones farmacéuticas es del USP o de la National Formulary En aún otras formas de el material de microencapsulamiento es En aún otras formas de el material de microencapsulamiento es Los compuestos microencapsulados de cualquiera de las Fórmulas o se pueden formular por métodos conocidos por las personas con experiencia en el Dichos métodos conocidos incluyen por procesos de secado por procesos de solvente en disco procesos de fusión en métodos de congelamiento por lecho deposición extrusión por separación en suspensión polimerización en interface o extrusión por presión o baño de extracción de solvente por Además de también se podrían usar diversas téenicas por coacervación evaporación de incompatibilidad polimerización interfacial en medio polimerización in secado y desolvatación en medio Más también se pueden usar otros métodos tales como compactación en coacervación o recubrimiento con En una forma de las partículas de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o se microencapsulan antes de formularse en una de las formas En aún otra forma de se recubren algunas o la mayoría de las partículas antes de formularse adicionalmente usando procedimientos de recubrimiento tales como los que se describen en Remington Pharmaceutical Edición En otras formas de las formulaciones de dosificación solida de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o se plastifican con una o más En forma un plastificante en general es un sólido o un líquido de alto punto de Los plastificantes adecuados se pueden agregar entre aproximadamente y aproximadamente en peso de la composición de Los plastificantes incluyen a título enunciativo no dietil ésteres de glicéridos citrato de sebacato de ácido y aceite de En otras formas de se puede formular un polco que incluye las formulaciones con un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o que se describen en la para incluir uno o más excipientes y saborizantes Dicho polvo se puede por por mezclado de la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla a Otras formas de realización también incluyen un agente de suspensión un agente Esta mezcla a granel se subdivide uniformemente en empaquetamiento de dosificaciones individuales o unidades de empaquetamiento de dosificaciones En aún otras formas de también se preparan polvos efervescentes de acuerdo con la presente Se han usado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para administración Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla usualmente compuesta de bicarbonato de ácido cítrico ácido Cuando se agregan sales de las composiciones que se describen en la presente a los ácidos y la base reaccionan para liberar dióxido de carbono causando de esa forma Los ejemplos de sales efervescentes incluyen por los siguientes bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de ácido cítrico ácido Se puede usar cualquier combinación ácido base que resulte en la liberación de dióxido de carbono en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y siempre y cuando los ingredientes sean apropiados para uso farmacéutico y resulten en un pH de aproximadamente o En otras formas de las formulaciones que se describen en la presente son dispersiones Los métodos para producir dichas dispersiones sólidas son conocidos en el arte e incluyen a titulo enunciativo no por las Patentes de los y la Solicitud de Publicación de los cada una de las cuales se incorpora específicamente como En aún otras formas de las formulaciones que se describen en la presente son soluciones Las soluciones sólidas incorporan una sustancia junto con el agente activo y otros excipientes de forma que al calentar la mezcla se obtiene una disolución de la droga y la composición resultante se enfría luego para proveer una mezcla sólida que se puede formular adicionalmente o se puede agregar directamente a una cápsula o se puede comprimir en una Los métodos para producir dichas soluciones sólidas son conocidos en el arte e incluyen a título enunciativo no por las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como Las formas de dosificación oral sólidas farmacéuticas que incluyen formulaciones que se describen en la que incluyen un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o se pueden formular adicionalmente para proveer una liberación controlada del compuesto de Fórmula o La liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto de cualquiera de las Fórmulas o a partir de una forma de dosificación en donde se incorpora de acuerdo a un perfil deseado durante un periodo de tiempo Los perfiles de liberación controlada incluyen por perfiles de liberación de liberación de liberación y de liberación En contraste con las composiciones de libración las composiciones de liberación controlada permiten la administración de un agente a un sujeto durante un periodo de tiempo extendido de acuerdo con un perfil Dichas tasas de liberación pueden proveer niveles terapéuticamente eficaces de agente durante un periodo de tiempo extendido y proveer asi un periodo más largo de respuesta farmacológica mientras que se minimizan los efectos colaterales en comparación con formas de dosificación de liberación rápida Dichos periodos más largos de respuesta proveen muchos beneficios inherentes que no se consiguen con las preparaciones correspondientes de corta de liberación En algunas formas de las formas de dosificación sólidas que se describen en la presente se pueden formular como formas de dosificación oral de liberación retrasada con recubrimiento o como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente que utiliza un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado del tracto La forma de dosificación con recubrimiento entérico puede ser una comprimido o moldeado o extrusado recubrimiento o sin que contiene esferas o partículas del ingrediente activo otros componentes de que están en sí mismos con recubrimiento o sin La forma de dosificación oral con recubrimiento entérico también puede ser una cápsula recubrimiento o sin que contiene esferas o gránulos del transportador sólido o la que están en sí mismos con recubrimiento o sin El término tal como se usa en la presente se refiere a la administración de forma que la liberación se puede llevar a cabo en alguna localización en general predecible en el tracto intestinal más distal a la que se habría logrado si no hubiese habido alteraciones de liberación En algunas formas de realización el método para retrasar la liberación es el Se debe aplicar cualquier recubrimiento con un espesor suficiente de forma que no se disuelva el recubrimiento completo en los fluidos gastrointestinales a un pH por debajo de aproximadamente sino que se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y Se espera que se pueda usar cualquier polímero aniónico que exhiba un perfil de solubilidad dependiente del pH como recubrimiento entérico en los métodos y composiciones que se describen en la presente para conseguir una administración al tracto gastrointestinal En algunas formas de realización los polímeros que se describen en la presente son polímeros carboxílicos En otras formas de los polímeros y mezclas compatibles de los y algunas de sus incluyen a título enunciativo no también llamado lac un producto refinado que se obtiene de la secreción resinosa de un Este recubrimiento se disuelve en medio de pH Polímeros El desempeño de los polímeros acrílicos su solubilidad en fluidos puede variar en base al grado y tipo de Los ejemplos de polímeros acrílíeos adecuados incluyen a copolímeros de ácido metacrílico y copolimeros de metacrilato de Las series de Eudragit RS y NE están disponibles como solubilizados en solvente dispersión acuosa o polvos Las series de Eudragit y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal pero son permeables y se usan principalmente para direccionamiento a La serie de Eudragit E se disuelve en el Las series de Eudragit y S son insolubles en el estómago y se disuelven en el Derivados de Los ejemplos de derivados de celulosa apropiados etil mezclas de reacción de ásteres parciales de acetato celulosa con anhídrido El desempeño puede variar en base al grado y tipo de El acetato ftalato de celulosa se disuelve en pH Aquateric es un sistema de base acuosa y es un psuedolátex de CAP secado por atomizado con partículas Otros componentes en Aquateric pueden incluir a y monoglicéridos Otros derivados de celulosa adecuados incluyen acetato trimelitato de celulosa metilcelulosa hidroxipropilmetil celulosa ftalato succinato de hidroxipropilmetil celulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa AQOAT El desempeño puede variar en base al grado y tipo de Por el HPMCP tal como los de grado son El desempeño puede variar en base al grado y tipo de Por los grados adecuados de acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa incluyen a titulo enunciativo no que se disuelve a pH que se disuelve a pH y que se disuelve a pH Estos polímeros se ofrecen como gránulos o como polvos finos para dispersiones Poli vinil acetato ftalato El PVAP se disuelve en pH y es mucho menos permeable al vapor de agua y los fluidos En algunas formas de el recubrimiento y usualmente lo contener un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como estearato de que son bien conocidos en el Los plastificantes adecuados incluyen a citrato de trietilo triacetina de citrato de acetil trietilo Carbowax 400 ftalato de citrato de monoglicéridos ésteres de ácido y ftalato de En los polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos usualmente contendrán entre 10 y en peso de un en especial ftalato de citrato de trietilo y Se emplean téenicas convencionales de recubrimiento tales como atomizado o recubrimiento total para aplicar los El espesor de recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificación oral permanece intacta hasta que se alcance el sitio deseado de administración tópica en el tracto Se pueden agregar agentes lubricantes cera de carnuba o a los recubrimientos además de los plastificantes para solubilizar o dispersar el material de y para mejorar el desempeño del recubrimiento y del producto En otras formas de las formulaciones que se describen en la presente se administran usando una forma de dosificación Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proveer uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de espera controlado o en sitios Las formas de dosificación pulsátiles que incluyen las formulaciones que se describen en la que incluyen un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o se pueden administrar usando una variedad de formulaciones pulsátiles conocidas en el Por dichas formulaciones incluyen a titulo enunciativo no aquellas que se describen en Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como Otras formas de dosificación de liberación pulsátil adecuadas para usar con las presentes formulaciones incluyen a título enunciativo no por las Patentes de los y todas las cuales se incorporan específicamente como En una forma de la forma de dosificación de liberación controlada es una forma de dosificación oral sólida de liberación pulsátil que incluye al menos dos grupos de sea en donde cada una contiene la formulación que se describe en la El primer grupo de partículas provee una dosis sustancialmente inmediata del compuesto de cualquiera de las Fórmulas o ante la ingestión por un El primer grupo de partículas puede ser o bien sin recubrir o incluir un recubrimiento El segundo grupo de partículas incluye partículas que incluye entre aproximadamente y aproximadamente entre aproximadamente y aproximadamente o entre aproximadamente y aproximadamente en peso de la dosis total del compuesto de cualquiera de las Fórmulas o en dicha mezcladas con uno o más El recubrimiento incluye un ingrediente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para proveer un retraso de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 7 horas después de la ingestión antes de la liberación de la segunda Los recubrimientos adecuados incluyen a uno o más recubrimientos diferencialmente degradadles tales solamente a modo de recubrimientos sensibles al pH tales como resinas acrilicas FS 30D y NE ya sea solas o mezcladas con derivados de por etilcelulosa o recubrimientos no entéricos que tienen espesores variables para proveer liberación diferencial de la formulación que incluye un compuesto de cualquiera de las Fórmulas Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada son conocidos por las personas con experiencia en el arte y son adecuados para usar con las formulaciones que se describen en la Los ejemplos de dichos sistemas de administración incluyen por sistemas basados en tales como ácido poliláctico y polianhídridos y matrices sistemas basados en no polímeros que son que incluyen tales como ásteres de colesterol y ácidos grasos o grasas tales como y sistemas de liberación de sistemas sistemas basados en recubrimientos de formas de dosificación tabletas comprimidas usando aglutinantes convencionales y por Liberman y Pharmaceutical Dosage 2 Singh y Enciclopedia de Pharmaceutical 753 las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como En algunas formas de se proveen formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas o descritos en la y al menos un agente dispersante o un agente de suspensión para su administración por vía oral a un Las formulaciones pueden ser un polvo gránulos para la y con la mezcla con se obtiene una suspensión sustancialmente Las formas de dosificación de una formulación liquida para una administración oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que pero en un sentido no geles y jarabes acuosos orales farmacéuticamente por Singh et Encyclopedia of Pharmaceutical 2a páginas Además de las partículas de compuesto de Fórmula o las formas de dosificación liquidas pueden incluir tales agentes agentes agentes al menos un agentes aumentadores de la al menos un agente y al menos un agente En algunas formas de las dispersiones acuosas además pueden incluir un inhibidor Las suspensiones y dispersiones acuosas que se describen en la presente pueden permanecer en un estado como se define en la USP Pharmacopeia capítulo durante al menos 4 La homogeneidad se debe determinar mediante un método de muestreo que sea consistente con respecto a la determinación de homogeneidad de la composición En una forma de se puede resuspender una suspensión acuosa en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos 1 En otra forma de se puede resuspender una suspensión acuosa en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 45 En aún otra forma de se puede resuspender una suspensión acuosa en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 30 En aún otra forma de no se necesita agitación para mantener una dispersión acuosa Los ejemplos de agentes desintegrantes para usar en las suspensiones y dispersiones acuosas incluyen a título enunciativo no un por un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o A o glicolato de almidón sódico tal como o una celulosa tal como un producto derivado de celulosa por Ming y metil croscarmelosa o una celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada carboximetil celulosa entrecruzada o croscarmelosa un almidón entrecruzado tal como glicolato de almidón un polímero entrecruzado tal como una polivinilpirrolidona alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de una arcilla tal como HV de magnesio una goma tal como pectina o glicolato de almidón una esponja un una resina tal como una resina de intercambio pulpa de lauril sulfato de lauril sulfato de sodio en combinación de y En algunas formas de los agentes dispersantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas que se describen en la presente son conocidos en el arte e incluyen por polímeros u polivinilpirrolidona comercialmente conocido como y los agentes dispersantes a base de carbohidratos tales por hidroxipropil celulosa y éteres de hidroxipropil celulosa y hidroxipropil metil celulosa y éteres de hidroxipropil metilcelulosa ejemplo HPMC K100 HPMC HPMC y HPMC carboximetilcelulosa de hidroxietil acetato estearato de hidroxipropilmetil celulosa no silicato de magnesio alcohol polivinilico copolímero de de vinilo por polímero de fenol con óxido de etileno y formaldehído conocido como poloxámeros Pluronics y que son copolimeros en bloque de óxido de etileno y óxido de y poloxaminas Tetronic también conocido como Poloxamína que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenodiamina otras formas de el agente dispersante se elige de un grupo que no comprende uno de los siguientes polímeros Tween u polivinilpirrolidona hidroxipropil celulosa e éteres de hidroxipropil celulosa y hidroxipropil metilcelulosa y éteres de hidroxipropil metilcelulosa ejemplo HPMC HPMC HPMC HPMC y USP 2910 carboximetilcelulosa de hidroxietil acetato estearato de hidroxipropilmetil celulosa no silicato de magnesio alcohol polivinilico polímero de con óxido de etileno y poloxámeros Pluronics y que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de o poloxaminas Tetronic también conocido como Poloxamina Los agentes humectantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas que se describen en la presente son conocidos en el arte e incluyen a título enunciativo no cetil glícerol ésteres de polioxietileno sorbitan ácido graso los comercialmente disponibles tales como por Tween y Tween Specialty y polietilenglicoles Carbowaxs y y Carbopol ácido monoestearato de sorbitan sorbitan oleato de polioxietileno sorbitan polioxietileno sorbitan oleato de lauril sulfato de docusato de vitamina E taurocolato de fosfotidilcolina y similares Los conservantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas que se describen en la presente incluyen por sorbato de parabenos metilparabeno y ácido benzoico y sus otros ásteres de ácido parahidroxibenzoico tales como alcoholes tal como alcohol etílico o alcohol compuestos fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de Se incorporan tales como los se usan en la en la forma de dosificación a una concentración suficiente para inhibir el crecimiento Los agentes aumentadores de la viscosidad adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas que se describen en la presente incluyen a título enunciativo no etil goma carboximetil hidroxipropil hidroxipropilmetil alcohol quitosanos y combinaciones de los La concentración del agente aumentador de la viscosidad dependerá del agente seleccionado y de la viscosidad Los ejemplos de agentes edulcorantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas que se describen en la presente incluyen por jarabe de acesulfame crema de grosella jarabe de citrato de crema de ponche de crema de copo de cereza citrus ponche de jarabe de glicirrhiza crema de glirrhizinato de monoamonio crema de mezcla de neohesperidina menta crema de menta cerveza de crema de crema de sacarina acesulfame de crema cereza xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes por y mezclas de los En una forma de la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente saborizante en una concentración en el rango entre aproximadamente y aproximadamente del volumen de la dispersión En otra forma de la dispersión liquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente saborizante en una concentración en el rango entre aproximadamente y aproximadamente del volumen de la dispersión En aún otra forma de la dispersión liquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente saborizante en una concentración en el rango entre aproximadamente y aproximadamente del volumen de la dispersión Además de los aditivos que se listaron las formulaciones liquidas también pueden incluir diluyentes inertes comúnmente usados en el tales como agua u otros agentes y Los ejemplos de emulsionantes son alcohol alcohol carbonato de acetato de etilo alcohol benzoato de lauril sulfato de docusato de ésteres de ácido tales como aceite de aceite de aceite de germen de aceite de aceite de y aceite de alcohol ésteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas y En algunas formas de las formulaciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden ser sistemas de administración de droga autoemulsionantes Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en usualmente en la forma de En las emulsiones se crean por dispersión mecánica Las contrariamente a las emulsiones o forman espontáneamente emulsiones cuando se agregan a un exceso de agua sin ninguna dispersión mecánica externa o Una ventaja de las SEDDS es que solo se requiere un mezclado suave para distribuir las gotas a través de la se puede agregar agua o la fase acuosa justo antes de la lo que asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o Por las SEDDS proveen un sistema de administración eficaz para administración oral y parenteral de ingredientes activos Las SEDDS pueden proveer mejoras en la biodisponibilidad de los ingredientes activos Los métodos para producir formas de dosificación autoemulsionantes son conocidos en el arte e incluyen a titulo enunciativo no por las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como Se debe apreciar que existe un solapamiento entre los aditivos anteriormente listados que se usan en las dispersiones o suspensiones acuosas que se describen en la debido a que un aditivo dado con frecuencia se clasifica en forma diferente por parte de los diferentes practicantes en el campo o se usa comúnmente para cualquiera de las diversas diferentes Por los aditivos anteriormente listados se deben tomar como meros y no como de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formulaciones que se describen en la Las cantidades de dichos aditivos se pueden determinar fácilmente por parte de una persona con experiencia en el de acuerdo con las propiedades particulares Formulaciones intranasales Las formulaciones intranasales son conocidos en el arte y se describen por las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como Las formulaciones que incluyen un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o que se preparan de acuerdo con estas y otras téenicas bien conocidas en el se preparan como soluciones en solución empleando alcohol bencílico u otros conservantes otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el por y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 6o estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos Estos ingredientes son conocidos para las personas con experiencia en la preparación de formas de dosificación nasal y algunos de estos se pueden hallar en THE SCIENCE AND PRACTICE una referencia estándar en el La elección de transportadores adecuados depende mucho de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal por ungüentos o Las formas de dosificación nasal en genera contienen grandes cantidades de agua además del ingrediente También puede haber presente cantidades menores de de otros ingredientes tales como pH emulsionantes o agentes agentes gelificantes o amortiguadores y otros agentes estabilizantes y La forma de dosificación nasal debe ser isotónica con las secreciones Para la administración por los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o que se describen en la presente pueden estar en la forma de un una neblina o un Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente se administran convenientemente en la forma de una presentación de atomizado en aerosol a partir de envases presurizados o un con el uso de un propelente por dióxido de carbono u otro gas En el caso de un aerosol la unidad de dosificación puede determinarse colocando una válvula para administrar una cantidad Se pueden formular cápsulas y cartuchos tal a modo de ejemplo gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla de polvo del compuesto que se describe en la presente y una base de polvo adecuada tal como lactosa o Formulaciones bucales Se pueden administrar formulaciones bucales que incluyen compuestos de cualquiera de las Fórmulas o usando una variedad de formulaciones conocidas en el Por dichas formulaciones incluyen a titulo enunciativo no las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como las formas de dosificación bucal que se describen en la presente además pueden incluir un transportador polimérico bioerosionable que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa La forma de dosificación bucal se fabrica de manera que se erosione gradualmente a lo largo de un periodo de tiempo en donde se provee la administración del compuesto de cualquiera de las Fórmulas o esencialmente en todo La administración de droga como lo apreciarán las personas con experiencia en el evita las desventajas que se hallan con la administración de droga por absorción degradación del agente activo por fluidos presentes en el tracto gastrointestinal inactivación de primer paso en el Con respeto al transportador polimérico bioerosionable se apreciará que se puede usar virtualmente cualquiera de dichos siempre y cuando no se comprometa el perfil deseado de liberación de la y siempre y cuando el transportador sea compatible con el compuesto de cualquiera de las Fórmulas o y con cualquier otros componente que pueda estar presente en la unidad de dosificación En el transportador imérico comprende polímeros hidrofílíeos en agua y dilatables en que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa Los ejemplos de transportadores poliméricos útiles en la presente incluyen a polímeros y copolí eros de ácido por los que se conocen como que se puede obtener de es uno de dichos Otros componentes que también se pueden incorporar a las formas de dosificación bucales que se describen en la presente incluyen a título enunciativo no y Para la administración bucal o las composiciones puede tomar la forma de pastillas o geles formulados de una manera Formulaciones transdérmicas Las formulaciones transdérmicas que se describen en la presente se pueden administrar usando una variedad de dispositivos que se han descrito en el Por dichos dispositivos incluyen a título enunciativo no las Patentes de los y cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia en su Las formas de dosificación transdérmicas descritas en la presente pueden incorporar determinados excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el En una forma de las formulaciones transdérmicas descritas en la presente incluyen al menos tres una formulación de un compuesto de cualquiera de las fórmulas un mejorador de la y un adyuvante las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales pero en un sentido no agentes bases para cremas y y En algunas formas de las formulaciones transdérmicas además pueden incluir un material de soporte tejido o no tejido para mejorar la absorción y prevenir la eliminación de la formulación transdérmica de la En otras formas de las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden mantener un estado saturado o supersaturado para promover la difusión dentro de la Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos que se describen en la presente puede emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones disueltas dispersadas en un polímero o un Dichos parches se pueden construir para administración pulsátil o a demanda de agentes Aún la transdérmica de los compuestos que se describen en la presente se puede llevar a cabo por medio de parches iontoforéticos y los parches transdérmicos pueden proveer una administración controlada de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas o La tasa de absorción se puede disminuir usando membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o Por el se pueden usar aumentadores de absorción para incrementar la Un aumentador de absorción o transportador puede incluir solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al pasaje a través de la Por los dispositivos transdérmicos tienen la forma de una banda que comprende un miembro de un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la Formulaciones inyectables Las formulaciones que incluyen un compuesto de cualquiera de las Fórmulas o adecuadas para inyección subcutánea o intravenosa pueden incluir soluciones suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables Los ejemplos de solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados que incluye polioles cremofor y mezclas adecuadas de los aceites vegetales como aceite de y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de La fluidez apropiada se puede por mediante el uso de un recubrimiento tal como mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de las y mediante el uso de Las formulaciones adecuadas para inyección subcutánea también pueden contener aditivos tales como agentes y La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diferentes agentes antibacterianos y tales como ácido y También puede ser deseable incluir agentes tales como cloruro de y La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante el uso de agentes que retrasan la tales como monoestearato de aluminio y Para las inyecciones los compuestos que se describen en la presente se pueden formular en soluciones preferentemente en soluciones amortiguadoras fisiológicamente compatibles tales como solución de solución de Ringer o solución salina amortiguada Para la administración en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a Dichos penetrantes en general son conocidos en el Para otras inyecciones las formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no preferentemente con soluciones amortiguadoras o excipientes fisiológicamente Dichos excipientes en general son conocidos en el Las inyecciones parenterales pueden involucrar inyección en bolo o infusión Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación por en ampollas o en recipientes de dosis con un conservante La composición farmacéutica que se describe en la presente puede estar en una forma apropiada para inyección parenteral como soluciones o emulsiones estériles en aceite o vehículos y puede contener agentes de formulación tales como agentes de estabilizantes Las formulaciones farmacéuticas para parenteral administración incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosa Los solventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo o ásteres sintéticos de ácido tales como oleato de etilo o triglicéridos o Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la tales como carboximetil celulosa de sorbitol o la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente Como el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo por agua estéril libre de antes de su Otras formulaciones En ciertas formas de se pueden emplear sistemas de administración para compuestos tales por liposomas y En ciertas formas de las composiciones que se proveen en la presente también pueden incluir un polímero que se elige por de ácido poli copolímero de ácido acrílico de alginato de sodio y En algunas formas de los compuestos que se describen en la presente se pueden administrar por vía tópica y se pueden formular en una variedad de composiciones administradles por vía tales como insertos cremas o Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener agentes aumentadores de la soluciones amortiguadoras y Los compuestos que se describen en la presente también se puede formular en composiciones rectales tales como geles espumas aerosoles supositorios gelatinosos o enemas de que contienen bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros asi como también polímeros sintéticos tales como y En las formas de supositorio de las primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal a titulo enunciativo no una mezcla de glicéridos de ácidos opcionalmente en combinación con manteca de EJEMPLOS DE MÉTODOS DE DOSIFICACIÓN Y REGÍMENES DE TRATAMIENTO Los compuestos que se describen en la presente se pueden usar en la preparación de medicamentos para la inhibición de Btk u homólogo del o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se al menos en con la inhibición de un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones que se describen aquí en un sujeto que necesita dicho incluye la administración a dicho sujeto de composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas o que se describen en la o una sal farmacéuticamente farmacéuticamente metabolitos con actividad prodroga farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del en cantidades terapéuticamente Las composiciones que contienen que se en la presente se pueden administrar para tratamientos profilácticos En aplicaciones las composiciones se administran a un paciente que ya está padeciendo una enfermedad o en una cantidad suficiente para curar o por lo menos causar un arresto parcial de los síntomas de la enfermedad o Las cantidades efectivas para dicho uso dependerán de la gravedad y el transcurso de la enfermedad o de las terapias del estado de salud del del peso y de la respuesta a las y del buen juicio del médico que lo está Se considera propio del conocimiento del arte determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces mediante experimentos de rutina pero en un sentido no un estudio clínico de escalada de En las aplicaciones se administran composiciones que contienen los compuestos que se describen en la presente a un paciente susceptible que tiene o que está en riesgo de tener una trastorno o condiciones Dicha cantidad se define como o dosis profilácticamente En este las cantidades precisas también dependen del estado de salud del el y Se considera bien dentro del arte que uno determine dichas cantidades profilácticamente eficaces mediante experimentación de rutina un ensayo clínico de escalado de Cuando se usan en un las cantidades eficaces para este uso dependerán de la severidad y del curso de la trastorno o de la terapia del estado de salud del paciente y de la respuesta a las y del juicio del médico que realiza el En el caso en donde la condición del paciente no a discreción del doctor los compuestos se pueden administrar de manera es por un período de tiempo incluyendo toda la duración de la vida del paciente con el fin de aliviar o controlar o limitar de otra manera los síntomas de enfermedad o condición del En el caso en donde el estado del paciente de acuerdo a la decisión del la administración de los compuestos se puede hacer en forma como la dosis de droga que se está administrando se puede reducir temporariamente o suspender temporariamente durante una cierta longitud de tiempo una de La longitud de la vacaciones de droga puede variar entre 2 días y 1 que incluye a modo de ejemplo 2 3 4 5 6 7 10 12 15 20 28 35 50 70 100 120 150 180 200 250 280 300 320 350 días o 365 La reducción de dosis durante unas vacaciones de droga puede ser entre y a modo de ejemplo o Una vez que han ocurrido mejoras de las condiciones del se administra una dosis de mantenimiento si es se pueden reducir la dosificación o la frecuencia de administración o en función de los a un nivel al que se retiene la mejora de la trastorno o Los pacientes sin requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los La cantidad de un agente dado que corresponderá a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto la enfermedad o condición y su la identidad el del sujeto o huésped que necesita del pero que no obstante puede determinarse de manera conocida en el arte de acuerdo con las circunstancias particulares del por el agente específico la ruta de la condición bajo tratamiento y el sujeto o huésped bajo Sin en general las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos típicamente se encuentran en el rango de mg por o de aproximadamente mg por La dosis deseada convenientemente se puede presentar en una sola dosis o como dosis divididas que se administran simultáneamente por un periodo de tiempo o a intervalos por ejemplo como cuatro o más subdosis por La composición farmacéutica que se describe en la presente puede ser en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración individual de dosificaciones En una forma de dosificación la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más La dosificación unitaria puede ser en la forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la Son ejemplos no limitantes las tabletas o cápsulas y los polvos en viales o Las composiciones de suspensiones acuosas se pueden envasar en recipientes que no pueden volver a cerrarse con dosis Como se pueden usar recipientes que se pueden volver a cerrar con dosis en cuyo caso es típico incluir un conservante en la Solamente a modo de las formulaciones para inyección parenteral se pueden presentar en forma de dosificación las cuales incluyen a titulo enunciativo no taxativo ampollas o en recipientes de dosis con un conservante Los siguientes rangos son meramente como ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es y son comunes los alejamientos considerables a partir de estos valores Dichas dosificaciones se pueden alterar dependiendo de un número de que no se limitan a la actividad del compuesto la enfermedad o condición a el modo de los requerimientos del sujeto la severidad de la enfermedad o condición que se está y el juicio del La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos regímenes de tratamiento se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivo celular o en animales a título enunciativo no la determinación de la LD50 dosis letal para el de la y la ED50 dosis terapéuticamente eficaz en el de la La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción entre LD50 y Los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos son los Los datos que se obtienen a partir de los ensayos en cultivo celular y en estudios con animales se pueden usar para formular un rango de dosificación para usar en La dosificación de dichos compuestos cae preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la ED50 con toxicidad La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la ruta de administración TRATAMIENTOS COMBINADOS Las composiciones de inhibidores de Btk reversibles o irreversibles que se describen en la presente también se pueden usar en combinación con otros reactivos terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su valor terapéutico para la condición a En las composiciones descritas en la presente en las formas de realización donde se emplea una terapia no se tienen que administrar otros agentes en la misma composición y debido a las diferentes características físicas y es posible que deban administrarse por diferentes La determinación del modo de administración y la conveniencia de la cuando fuera en la misma composición es propia del conocimiento del clínico especialista en el La administración inicial puede efectuarse según los protocolos establecidos conocidos en el arte y basado en los efectos la los modos de administración y los tiempos de puede ser modificada por el En ciertos puede ser apropiado administrar al menos un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible que se describe en la presente en combinación con otro agente Solamente a modo de si uno de los efectos colaterales experimentado por un paciente ante la recepción de uno de los compuestos inhibidores de Btk reversibles o irreversibles que se describen en la presente es entonces puede ser apropiado administrar un agente anti nauseas en combinación con el agente terapéutico a modo de ejemplo la eficacia terapéutica de uno de los compuestos que se describen en la presente puede aumentarse mediante la administración de un adyuvante por sí mismo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico pero en combinación con otro agente el beneficio terapéutico global al paciente está a modo de ejemplo se puede incrementar el beneficio experimentado por un paciente administrando uno de los compuestos que se describen en la presente con otro agente terapéutico también incluye un régimen que también tiene un beneficio En cualquier sin importar la trastorno o condición que se está el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio La elección particular de los compuestos usados dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y su buen juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento Los compuestos se pueden administrar de manera concurrente esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de o dependiendo de la naturaleza de la del trastorno o de la de la condición del paciente y la elección real de los compuestos La determinación del orden de y la cantidad de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento es propia del conocimiento del médico experimentado después de evaluar la enfermedad bajo tratamiento y la condición del Una persona con experiencia en el arte sabe que las dosificaciones terapéuticamente eficaces pueden variar cuando las drogas se usan en combinaciones de Los métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente eficaces de drogas y otros agentes para usar en regímenes de tratamiento por combinación se describen en la Por el uso de dosificación o proveer dosis menores más con el objetivo de minimizar los efectos colaterales se ha descrito extensamente en la El tratamiento por combinación además incluye tratamientos periódicos que comienzan y terminan en momentos diferentes para ayudar con el manejo clínico del Para las terapias por combinación que se describen en la las dosificaciones de los compuestos coadministrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de de la droga específica de la enfermedad o condición que se está tratando y cuando se coadministran con uno o más agentes biológicamente los compuestos que se proveen en la presente se pueden administrar ya sea simultáneamente con el o los agentes biológicamente activos o Si se administra el médico encargado decidirá sobre la secuencia apropiada de administración de proteína en combinación con el o los agentes biológicamente En cualquier los múltiples agentes terapéuticos de los cuales es un compuesto de las fórmulas o descritos en la se pueden administrar en cualquier orden o hasta Si la administración es los múltiples agentes terapéuticos se pueden proveer en una única forma o en múltiples formas como ya sea como una sola píldora o como dos píldoras Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en múltiples dosis o ambos pueden administrarse como múltiples Si no se administran el tiempo entre las múltiples dosis puede variar entre más de cero semanas y menos de cuatro los composiciones y formulaciones que se usan en combinación no se limitan al uso de solo dos aquí también se contempla el uso de múltiples combinaciones Se comprenderá que el régimen de dosificación para prevenir o aliviar la o las condiciones para las que se busca un se pueden modificar de acuerdo con una variedad de Estos factores incluyen el trastorno que sufre el así como también la y condición médica del Por el régimen de dosificación que se emplea realmente puede variar ampliamente y por lo tanto se puede desviar de los regímenes de dosificación que se establecen en la Los agentes farmacéuticos que forman la terapia por combinación que se divulga en la presente pueden ser una forma de dosificación combinada o formas de dosificación por separado pensadas para una administración sustancialmente Los agentes farmacéuticos que forman la terapia por combinación también se pueden administrar con cualquiera de los compuestos terapéuticos administrado mediante un régimen de administración en dos El régimen de administración en dos pasos puede ser una administración secuencial de los agentes activos o una administración espaciada de los agentes activos El periodo de tiempo entre los pasos de administración múltiple puede estar en el rango entre unos pocos minutos y varias dependiendo de las propiedades de cada agente tal como la la la la vida media en plasma y el perfil cinético del agente La variación circadiana de la concentración de la molécula blanco también puede determinar el intervalo óptimo entre los compuestos que se describen en la presente también se pueden usar en combinación con procedimientos que pueden proveer beneficio adicional o sinérgico al Solamente a modo de se espera que los pacientes hallen un beneficio terapéutico profiláctico en los métodos que se describen en la en donde la composición farmacéutica de un compuesto que se divulga en la presente combinaciones con otros terapéuticos se combinan con pruebas genéticas para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que se sabe que se correlaciona con ciertas enfermedades o Los compuestos que se describen en la presente y las terapias de combinación se pueden administrar durante o después de la aparición de una enfermedad o y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto puede Por por los compuestos se pueden usar como un profiláctico y se pueden administrar continuamente a sujetos con propensión para desarrollar condiciones o enfermedades con el objetivo de prevenir la aparición de la enfermedad o Los compuestos y composiciones se pueden administrar a un sujeto o tan pronto como sea después del inicio de los La administración de los compuestos se puede iniciar dentro de las primeras 48 horas después del inicio de los dentro de las primeras horas después del inicio de los síntomas o dentro de las 3 horas después del inicio de los La administración inicial puede ser a través de cualquier tuta tal por una inyección una inyección en infusión entre 5 minutos y aproximadamente 5 un una parche administración y similares o combinación de los Un compuesto se debe administrar tan pronto como pueda practicarse después del inicio de la detección o sospecha de una enfermedad o y durante una longitud de tiempo necesaria para el tratamiento de la tal por entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 3 La longitud del tratamiento puede variar para cada y la longitud se puede determinar usando los criterios Por el compuesto o una formulación que contiene el compuesto se puede administrar durante al menos 2 entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 años o entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 3 EJEMPLOS DE AGENTES TERAPÉUTICOS PARA USAR EN COMBINACIÓN CON UN COMPUESTO INHIBIDOR DE BTK REVERSIBLE O IRREVERSIBLE Cuando el sujeto sufre o tiene riesgo de sufrir de una enfermedad una enfermedad inflamatoria o una enfermedad de se puede usar un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier inmunosupresores micofenolato o glucocorticoides acetato de acetato de acetato de drogas no esteroides ácidos ácido ácidos coxib o inhibidores específicos de celecoxib o tioglucosa de tiomalato de proteínas de unión a etanercept o vacunas contra teofilina o Cuando el sujeto sufre o tiene riesgo de sufrir de un trastorno proliferativo de células B mieloma de células el sujeto puede ser tratado con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible en cualquier combinación con uno o más agentes En algunas formas de uno o más de los agentes son agentes Los ejemplos de agentes pero en un sentido no cualquiera de los polifenol todos los ácidos retinoicos ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral todos los ácidos trans imatinib demetoxigeldanamicina BAY PKC412 o también conocido como que es una droga bien conocida que actúa mejorando y estabilizando la formación de microtúbulos y análogos de tal como También se ha demostrado que los compuestos que presentan el esqueleto básico de taxano como una característica estructural tienen la capacidad para arrestar las células en las fases debido a los microtúbulos estabilizados y pueden ser de utilidad para el tratamiento de cáncer en combinación con los compuestos que se describen en la Otros ejemplos de agentes para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen inhibidores de la señalización de proteína quinasas activada por por BAY wortmanina o inhibidores de inhibidores de y anticuerpos Otros agentes que se pueden emplear en combinación con compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen clorhidrato de acetato de clorhidrato de dimesilato de sulfato de brequinar clorhidrato de mesilato de clorhidrato de mesilato de clorhidrato de citrato de propionato de dro clorhidrato de clorhidrato de clorhidrato de fosfato sódico de etopósido clorhidrato de fosfato de fostriecina clorhidrato de clorhidrato de interleuquina II interleuquina II recombinante o clorhidrato de acetato de acetato de clorhidrato de lometrexol clorhidrato de clorhidrato de acetato de acetato de metotrexato clorhidrato de ácido sulfato de clorhidrato de porfímero clorhidrato de clorhidrato de clorhidrato de esparfosato clorhidrato de tecogalán clorhidrato de citrato de acetato de fosfato de glucuronato de clorhidrato de mostaza de sulfato de sulfato de sulfato de sulfato de sulfato de sulfato de tartrato de sulfato de sulfato de y clorhidrato de Otros agentes que se pueden emplear en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen 25 dihidroxivitamina antagonistas de ácido inhibidores de antagonista antagonista morfogénica dorsalizante carcinoma oligonucleótidos afidicolina moduladores de genes de reguladores de ácido arginina axinastatina axinastatina axinastatina derivados de bacatina antagonistas de derivados de beta betaclamicina ácido inhibidor de bistrateno butionina calfostina derivados de canaripox CaRest CARN inhibidor derivado de inhibidores de caseína quinasa cecropina cloroquinoxalina análogos de colismicina colismicina combretastatina análogo de crambescidina criptoficina derivados de criptoficina curacina citarabina factor dehidrodidemnina didemnina difenil duocarmicina edrecolo análogo de agonistas de antagonistas de etopósido fluorodaunorunicina gadolinio nitrato de inhibidores de inhibidores de hexametileno ácido péptidos inhibidor de receptor de factor de crecimiento similar a agonistas de isohomohalicondrina kahalalida lentinan factor inhibidor de interferón alfa de leva análogo de poliamina disacárido péptido compuestos lipofilicos de lisoclinamida lutetio péptidos anostatina inhibidores de inhibidores de metaloproteinasa de inhibidor de ARN de doble hebra no análogos de factor de crecimiento de con anticuerpo gonadotrofina coriónica lipido monofosforilo sk de pared celular de inhibidor de gen de resistencia a múltiples terapia basada en supresor de tumor múltiple agente mostaza extracto de pared celular de benzamidas ácido endopeptidasa moduladores de óxido antioxidante de inductor oral de ácido pentosan polisulfato de perfosfa alcohol inhibidores de pilocarpina placetina placetina inhibidor de activador de complejo de compuestos de complejo porfímero de propil prostaglandina inhibidores de modulador inmune a base de proteína inhibidor de proteína quinasa inhibidores de proteína quinasa inhibidores de proteína tirosina inhibidores de purina nucleósido conjugado de hemoglobina piridoxilada antagonistas de inhibidores de ras farnesilo proteina inhibidores de inhibidor de reteliptina rhenio Re 186 RII rubiginona sarcofitol miméticos de Sdi inhibidor derivado de senescencia oligonucleótidos inhibidores de transducción de moduladores de transducción de proteína de unión a antígeno de cadena borocaptato de fenilacetato de proteína de unión a ácido espica icina Espongistatina inhibidor de células inhibidores de división de células inhibidores de antagonista de péptido intestinal vasoactivo glicosaminoglicanos tamoxifeno tecogalan de inhibidores de mimético de agonista de receptor de hormona estimulante de estaño etil titanoceno factor de células madres inhibidores de inhibidores de tirosina inhibidores de factor inhibidor de crecimiento urogenital derivado de antagonistas de receptor de variolina sistema de terapia génica en y zinostatina Aún otros agentes anticáncer que se pueden emplear en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen agentes productos u hormonas por mostazas de nitrógeno alquil sulfonatos nitrosoureas o triazenos Los ejemplos de antimetabolitos incluyen a titulo enunciativo no taxativo análogo de ácido fólico o análogos de pirimidina análogos de purina Los ejemplos de productos naturales útiles en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen a titulo enunciativo no a alcaloides vinca epipodofilotoxinas antibióticos enzimas o modificadores de respuesta biológica interferón Los ejemplos de agentes alquilantes que se pueden emplear en combinación un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen a titulo enunciativo no mostazas de nitrógeno etilenimina y metilmelaminas alquil sulfonatos nitrosoureas o triazenos Los ejemplos de antimetabolitos incluyen a titulo enunciativo no análogo de ácido fólico o análogos de pirimidina análogos de purina Los ejemplos de hormonas y antagonistas útiles en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen a titulo enunciativo no adrenocorticoesteroides progestinas hidroxiprogesterona megestrol medroxiprogesterona estrógenos etinil antiestrógeno andrógenos testosterona antiandrógeno análogo de hormona liberadora de gonadotrofina Otros agentes que se pueden usar en los métodos y composiciones que se describen en la presente para el tratamiento o prevención de cáncer incluyen a complejos de coordinación de platino antracenediona urea sustituida derivado de metil hidrazina supresor adrenocortical Los ejemplos de agentes que actúan por arresto de células en las fases debido a microtúbulos estabilizados y que se pueden usar en combinación con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible incluyen a titulo enunciativo no las siguientes drogas comerciales y drogas en Erbulozol conocido como Dolastatina 10 conocida como y Mivobulina isetionato conocido como Discodermolida conocida como también conocida como Altorirtinas como Altorhirtina A y Altorhirtina Espongistatinas como Espongistatina Espongistatina Espongistatina Espongistatina Espongistatina Espongistatina Espongistatina Espongistatina y Espongistatina Cemadotina clorhidrato conocido como y Epotilonas como Epotilona Epotilona Epotilona C conocida como desoxiepotilona A o Epotilona D denominada como y desoxiepotilona B Epotilona Epotilona Epotilona B Epotilona A aminoepotilona B conocida como hidroxiepotilona D conocida como Desoxiepotilona F y Auristatina PE conocida como Soblidotina conocida como también conocido como también conocido como Vincristina también conocido como Academy of también conocido como y Criptoficina 52 conocido como también conocido como y también conocido como y Tubulisina Centaureidina conocida como también conocido como y Hughes también conocido como y H10 State H16 State Oncocidina Al conocida como y Hughes Fijianolida Hughes Hughes también conocido como Sinai School de también conocido como Narcosina conocida como Sinai School de también conocido como State Vanadoceno lnanocina conocida como 1AABE Sinai School de también conocido como 115781 Eleuterobinas como lsoeleuterobina y Halicondrina Diazonamida Taccalonolida conocida como Mioseverina también conocido como conocido como sal de Resverastatina fosfato Health Research y En los casos en que el sujeto sufre está en riesgo de sufrir un trastorno tromboembólico el sujeto se puede tratar con un compuesto inhibidor de Btk reversible o irreversible en cualquier combinación con uno o más de otros agentes Los ejemplos de agentes tromboemboliticos incluyen pero sin limitarse a ninguno de los agentes tromboliticos alteplasa uroquinasa o actvador de plasminógeno dabigatran dabigatran inhibidores de factor Xa LY517717 o ximelagatran o BIBR CONJUNTOS DE DE FABRICACIÓN Para usar en las aplicaciones terapéuticas que se describen en la también se describen en la presente conjuntos de componentes y artículos de Dichos conjuntos de componentes pueden incluir un envase o recipiente que sea compartimentalizado para recibir a uno o más recipientes tales como y en donde cada uno de los recipiente incluye uno de los elementos separados a usar en un método que se describe en la Los recipientes adecuados incluyen por y tubos de Los recipientes pueden estar hechos de una variedad de materiales tales como vidrio o Los artículos de fabricación que se proveen en la presente contienen materiales de Los materiales de envase para usar en el envasado de productos farmacéuticos son bien conocidos para las personas con experiencia en el por las Patentes de los y Los ejemplos de materiales para envasado farmacéutico incluyen a titulo enunciativo no paquetes en y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo pretendido de administración y Está contemplado un amplio conjunto de formulaciones para los compuestos y composiciones que se proveen en la presente como asi también una variedad de tratamientos para cualquier trastorno o condición que se pueda beneficiar con la inhibición de Btk o en donde Btk es un mediador o contribuyente a los síntomas o Por el o los recipientes pueden incluir uno o más compuestos que se describen en la opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se divulga en la El o los recipiente opcionalmente tienen un puerto de acceso estéril ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón que se puede agujerear mediante una aguja de inyección Dichos conjuntos de componentes opcionalmente comprenden un compuesto con una descripción o rótulo de identificación o instrucciones que relacionan su uso en los métodos que se describen en la Un conjunto de componentes típicamente puede incluir uno o más recipientes en donde cada uno tiene uno o más de diversos materiales como opcionalmente en forma deseables desde un punto de vista comercial y del para el uso de un compuesto que se describe en la Los ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen a titulo enunciativo no soluciones rótulos de vial lista de contenidos instrucciones para e insertos de envase con instrucciones para también se incluirá un juego de Un rótulo puede estar sobre el recipiente o asociado a Se puede hacer un rótulo sobre el recipiente con números u otros caracteres que forman el moldeados o grabados en el recipiente se puede asociar un rótulo con un recipiente con el mismo presente a dentro de un receptáculo o portador que también contiene al por como un inserto de Se puede usar un rótulo para indicar que los contenidos son para usar para una aplicación terapéutica El rótulo también puede indicar direcciones para el uso de los tales como en los métodos que se describen en la En ciertas formas de las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto provisto en la El envase por contener una hoja de metal o tal como un envase de El envase o dispositivo dispensador también puede estar acompañado por instrucciones para su El envase o dispensador también puede estar acompañado por una nota asociada con el recipiente en forma prescripta por una agencia gubernamental de regulación de la uso o venta de la cual muestra la aprobación por parte de la agencia de la forma de la droga para administración humana o Dicha por puede ser la rotulación aprobada por la Food y Drug Administration para drogas de prescripción o el inserto de producto Las composiciones que contienen un compuesto provisto en la presente formulado en un transportador farmacéutico compatible también se pueden colocar en un recipiente y rotular para el tratamiento de una condición EJEMPLOS Los siguientes ejemplos específicos y no limitantes deben considerarse como meramente ilustrativos y no limitan la presente divulgación en modo Se considera que sin mayor el especialista en la téenica basado en la descripción ofrecida utilizar la presente divulgación en su grado más Todas las publicaciones que se citan en la presente se incorporan a la presente como referencia en su Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección de ese se comprenderá que dichos identificadores pueden cambiar y que la información particular en internet puede aparecer y aunque se puede hallar información equivalente mediante una búsqueda en La referencia a los mismos evidencia la disponibilidad y la difusión pública de dicha Ejemplo Síntesis de Una solución de de y en dioxano en un tubo sellado se calentó a 120 oC en un reactor de microondas durante 50 El solvente se eliminó al el sólido se lavó con agua y se secó al vacio para dar de crudo como un sólido z Una mezcla de de ácido y Na2C03 en DME y H20 se calentó a 90oC bajo atmósfera de durante la Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM mL Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en éter de petróleo 0 con DCM para dar carboxilato de de como un sólido z Una suspensión de de en MeCN se enfrió a OoC con baño de Se agregó Selectfluor a la mezcla de reacción en una Después de la se retiró el baño de y la agitación se continuó durante lhr a temperatura La mezcla de reacción luego se particionó entre agua y DCM Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM mL X Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en DCM 0 a para dar de de como un sólido z A una solución de carboxilato de en DCM se agregó La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lhr antes de concentrarse hasta Se introdujo DCM y la solución se concentró nuevamente para evaporar adicionalmente el exceso de Se obtuvo la sal de TFA de como un aceite color amarillo que se usó directamente en el siguiente paso sin A una solución de sal de TFA de en DMF se agregó DIPEA sal de de ácido y HBTU La reacción se agitó a temperatura ambiente durante lhr y el solvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografia en columna de MeOH en DCM 0 y luego mediante HPLC preparativa 10 a acetonitrilo en agua para dar de como un sólido 1H RMN d J J ? A Ejemplo Síntesis de l A una solución de pirrolo de en DCM se agregó NCS Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6hr la solución de reacción se particionó entre DCM y agua Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en una mezcla de éter de petróleo y DCM 0 para dar R de de como un aceite color z Se obtuvo sal de TFA de como un aceite color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo RMN d J J Ejemplo Síntesis de I I A una solución de de en DCM se agregó NBS Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la solución de reacción se particionó entre DCM y agua Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto carboxilato de de como un sólido color z Una mezcla de carboxilato de ácido etilborónico triciclohexilfosfina y en tolueno se selló en un tubo para La reacción se purgó con N2 antes de calentarse a 120oC mediante microondas durante Se introdujo otra porción de ácido metilborónico y la reacción se continuó durante otros 30 Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se particionó entre DCM y Las fases se La fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en una mezcla de éter de petróleo y DCM para dar carboxilato de de como un aceite color z Se obtuvo sal de de como un aceite color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de pirrolo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1HRMN d J J J J Ejemplo Sintesis de A una solución de sal de TFA de en DMF se agregó DIPEA sal de de ácido y HBTU Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante el solvente se evaporó al El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de MeOH en DCM 0 seguida por HPLC preparativa para dar de como un sólido z 1H RMN d J Ejemplo Síntesis de Se obtuvo de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de R siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo RMN d J Ejemplo Síntesis de 1 Se obtuvo de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo RMN d J J J J J J J Ejemplo Síntesis de i 22 23 Una mezcla de ácido piridina y tamices moleculares de 4 Á en DCM seco se purgó con 02 antes de agitarse a temperatura ambiente durante 5 La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la amhoadilla de filtrado se lavó extensivamente con El material filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de DCM en PE 0 a durante 15 min y luego acetato de etilo en una mezcla de PE DCM 0 a para dar de como un sólido z Una suspensión de en dioxano y se selló en un recipiente de reacción y se calentó a durante Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar como un sólido color amarillo gue se usó directamente en el paso z A una suspensión de pirrolo en DMF se agregó NCS La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la Se introdujo otra porción de NCS Después de continuar la agitación durante 8 la reacción se detuvo con agua El precipitado blanco resultante se recogió por filtración para dar de como un sólido z Una mezcla de ácido y Na2C03 en DME y H20 se purgó con N2 antes de calentarse a 90oC durante la Después de enfriarse a temperatura la reacción se detuvo con H20 La mezcla resultante se extrajo con DCM que contenia de La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de EA en una mezcla de PE DCM 0 a y luego MeOH en DCM 0 a para dar pirrolo de como un sólido z Una suspensión de en THF seco se purgó con N2 antes de enfriarse a Se agregó LiHMDS 1M en por goteo y la mezcla resultante tomó gradualmente un color rojo Se continuó la agitación a durante 30 min antes de agregar Boc20 por Después de otros 30 min a la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se detuvo con solución saturada de NH4C1 y se extrajo con EA fases orgánicas combinadas se se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de con EA en una mezcla de PE DCM 0 a para dar de de como un sólido z Una suspensión de polvo de hierro y NH4C1 en una mezcla de THF H20 y EtOH se purgó con N2 antes de calentarse a durante 8 La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de La almohadilla de filtrado se lavó extensivamente con El material filtrado se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de con EA en una mezcla de PE DCM 0 a y luego MeOH en DCM 0 a para dar de de como un sólido Una mezcla de de HCHO acuoso y tamices moleculares de 4Á en THF seco se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregó NaBH3CN y se agitó a temperatura ambiente durante lhr antes de detener la reacción con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM mL Las fases orgánicas combinadas se lavó con se secó sobre Na2S04 y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de EA en PE 0 a para dar ilcarbamato de 19 de como un sólido Una suspensión de ácido en MeCN seco se enfrió a Se agregó cloruro de oxalilo y una gota de La mezcla resultante se agitó a durante 2 Después de que la suspensión se tornara gradualmente una solución los solventes se eliminaron bajo presión reducida debajo de 35 Se agregó DCM seco y se evaporó para eliminar el exceso de cloruro de El cloruro de ácido recién generado se disolvió en DCM seco se agregó por goteo a una solución de de m Después de la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 se introdujo TFA La agitación se continuó durante 30min antes de detenerse finalmente con MeOH La mezcla de reacción se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC preparativa acetonitrilo en agua 10 a para dar 39 de como un sólido z 1H RMN d J J J Ejemplo Síntesis de l l 30 Se obtuvo pirrólo de rendimiento como un sólido color amarillo a partir de pirrolo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo 91 de como un sólido color amarillo a partir de m siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo 79 de como un sólido color amarillo a partir de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Una suspensión de pirrolo y NCS en DCE se calentó a reflujo durante La reacción luego se enfrió hasta temperatura antes de detenerse con H20 Las fases se La fase acuosa se extrajo con DCM Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar amina 95 de como un sólido color Se obtuvo de 46 de como un sólido color amarillo a partir de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de 38 de como un sólido color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de 21 de como un sólido color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1H RMN d J Ejemplo Síntesis de i I Se obtuvo 76 de como un sólido blanco a partir de amina siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de butilo 70 de como un sólido color amarillo a partir de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de butilo 43 de como un sólido color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de 16 de como un sólido color amarillo a partir de ilcarbamato de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Se obtuvo de como un sólido color amarillo a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1H RMN d J J Ejemplo Sintesis de I A una solución de carboxilato de de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y usando ácido en DCM se agregó TFA La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr antes de concentrarse hasta secar bajo presión El residuo se disolvió en DMF y se agregó DIPEA ácido HBTU La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 Los solventes se El producto crudo se purificó directamente mediante HPLC preparativa acetonitrilo en agua 10 a para dar de como un sólido z RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 37 39 Se preparó ona a partir de carboxilato de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Ejemplo Síntesis de Se preparó a partir de de siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Ejemplo Síntesis de 41 42 De manera similar a la descrita en los Ejemplos 1 y se preparó a partir del intermediario Ejemplo Síntesis de De manera similar a la descrita en los Ejemplos 3 y 7 se preparó a partir del intermediario Ejemplo Síntesis de De manera similar a la descrita en los Ejemplos 7 y se preparó a partir del intermediario Ejemplo Síntesis de 47 48 De manera similar a la descrita en los Ejemplos 3 y se preparó a partir del intermediario Ej emplo 17 Síntesis de enoxif enil pirrolo De manera similar a la descrita en el Ejemplo se preparó a partir del intermediario 1H RMN d J J J J Ejemplo Síntesis de I 52 53 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo R pirrolo de de a partir del intermediario 1 y ácido De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de rendimiento a partir de de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de de a partir de pirrolo de y ácido metilborónico De manera similar a la descrita en los Ejemplos se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J J J Ej emplo 19 Síntesis de enoxif enil pirrolo De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de y sal clorhidrato de ácido enoico 1H RMN d J Ejemplo Síntesis de pirrolo il 54 56 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de y sal clorhidrato de ácido RMN d J 3 17 2 87 2 37 2 22 2 11 J Ejemplo Sintesis de pirrolo 57 54 57 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como sólido blanco a partir de y sal clorhidrato de ácido RMN d J Ejemplo Síntesis de fenil 59 60 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido color amarillo claro a partir de de y ácido De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido color amarillo claro a partir de de y NCS m De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 10 61 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrólo de como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico 1H RMN d J J J J J J J Ejemplo Síntesis de pirrólo I i I A 1100 ooCC y bajo atmósfera de a una solución agitada de de y PPh3 en THF anhidro se agregó lentamente DIAD a lo largo de una La mezcla de reacción resultante luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 Una vez generado el precipitado la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a oC y se agitó durante la Están la solución aún el precipitado amarillo se filtró rápidamente y se lavó con THF frío para dar de como un sólido z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido color amarillo claro a partir de de m z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo claro a partir de de y ácido z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo a partir de de y NBS z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo a partir de de y ácido metilborónico 2 z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrolo como un sólido blanco a partir de carboxilato de y clorhidrato de ácido enoico z RMN d 573 Ejemplo Síntesis de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo claro a partir de R carboxílato de y ácido De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo a partir de de y NBS De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrolo de como un aceite color amarillo a partir de pirrolo de y ácido metilborónico De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrolo como un sólido blanco a partir de carboxilato de y clorhidrato de ácido E enoico z RMN d J Ejemplo Sintesis de I I De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo claro a partir de carboxilato de y ácido De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo a partir de pirrolo de y NBS z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un aceite color amarillo a partir de de y ácido metilborónico 2 z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo como un sólido blanco a partir de de y clorhidrato de ácido MS RMN d J Ejemplo Síntesis de il Una suspensión de 56 y K2C03 112 en MeCN anhidro se enfrió hasta OoC con un baño de Una solución de de metilo 56 en MeCN anhidro se agregó por goteo a la mezcla de Después de la la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 La mezcla de reacción luego se filtró y el material filtrado se El residuo se purificó mediante cromatografía flash de MeOH en DCM 0 para dar de metilo 78 de como un aceite color Se hidrolizó enoato de metilo 43 con LiOH 130 en THF y H20 para dar ácido como un aceite color De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J J Ej emplo 28 Sintesis de 2 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se preparó de 86 a partir de de y pivalato de z A una solución enfriada de de en DCM se agregó NBS La mezcla resultante se agitó a durante La reacción se detuvo con agua y se extrajo con DCM mL X La fase orgánica combinada se secó sobre El solvente se eliminó bajo vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de MeOH en DCM con TEA 0 a para dar de 60 z A una solución de de en tolueno se agregó ácido metilborónico PCy3 y La mezcla resultante se purgó con N2 tres veces antes de calentarse a durante la Los solventes se eliminaron bajo vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de MeOH en DCM con TEA 0 a para dar de Se preparó pivalato de rendimiento tratando de con TFA de manera similar a la descrita en el Ejemplo z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se preparó pivalato de 94 a partir de de m y sal de de ácido z A una solución de pivalato de en se agregó NaOH 1N a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante Después de se acidificó hasta con la mezcla resultante se purificó mediante HPLC preparativa para dar 32 como un sólido z RMN d J J Ejemplo Síntesis de A una solución de carboxilato de en MeOH se agregó La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante la Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se concentró y el residuo se particionó entre DCM y Las fases se La fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y so concentró bajo presión reducida para dar carboxilato de de co o un sólido z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de fenoxifenil de y ácido RMN d J Ejemplo Síntesis de 87 89 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico RMN d J J J Ejemplo Sintesis de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de 21 de como un aceite color amarillo a partir de de m De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de 100 de como un sólido incoloro a partir de R de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 15 de como un sólido blanco a partir de R de y ácido E RMN d J Ejemplo Síntesis de 94 94 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de de como un sólido color amarillo a partir de carboxilato de 32 y ácido ciclopropilborónico 159 z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido color amarillo a partir de de z RMN d J 97 62 J 66 Ejemplo Sintesis de enoxif enil De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J E emplo 34 Síntesis de pirrolo ona 1 93 96 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo il 18 de como un sólido blanco a parti r de 4 2 d de y ácido MS RMN d J Ej emplo 35 Síntesis de E R enoxif enil R 97 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J Ejemplo 36 Síntesis de luorof enoxi De manera similar a la descrita en el Ejemplo obtuvo de 70 de como un sólido color amarillo a partir de de y ácido ciclopropilborónico De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 45 de como un sólido blanco a partir de de y ácido 1H RMN d J J J 01 90 75 64 84 77 2H 45 37 34 27 23 16 Ej emplo 37 Síntesis de enoxif enil 7 93 100 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de a de y ácido RMN d J J J Ejemplo Síntesis 9 101 102 Una solución de carboxilato de y CuCN en DMF se purgó con N2 tres La mezcla resultante se agitó a 160oC durante la Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía flash de acetato de etilo en éter de petróleo 0 a para dar de 65 de como un sólido miz De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de R carboxilato de z 1H RMN d J J J J Ejemplo Sintesis 101 103 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 101 104 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 46 de como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico 1H RMN d J J J J J J Ejemplo Síntesis de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 36 de como un sólido blanco a partir de de y ácido 1H RMN d J J 4 0 Hz 2 39 s Ej emplo 42 Síntesis de enoil pirro enoxifenil I 101 106 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 36 de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J Ejemplo Sintesis de 101 107 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrolo 17 de como un sólido blanco a partir de R de y ácido RMN d J J J Ejemplo Síntesis de carbonitrilo I 51 108 109 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de 33 de como un aceite color amarillo a partir de de De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 42 de como un sólido blanco a partir de de y ácido RMN d J J J J J Ejemplo Síntesis de Una mezcla de carboxilato de etiniltrimetilsilano Cul y TEA en tolueno se selló en un vial para microondas y se purgó con N2 tres La mezcla resultante se calentó a durante 2 hr antes de diluirse con EA y agua Las fases se La fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía flash de EA en PE 0 a para dar de El producto luego se disolvió en MeOH y se agregó KF a la La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró al El residuo se diluyó con DCM y agua Las fases se La fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar de 39 de como un aceite color De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 115 De manera similar a la descrita en se obtuvo R de de a partir de de y dioxaborolano De manera similar a la descrita en se obtuvo R de de como un aceite marrón a partir de de con al De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 118 1 Una mezcla de carboxilato de tetra tetrakis y Na2C03 solución en agua en dioxano se purgó con N2 antes de calentarse a 8O0C durante la Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en éter de petróleo 0 a para dar de de como un sólido color z Una mezcla de R de y al se purgó con H2 antes de calentarse a 65oC durante la La reacción se monitoreó mediante LCMS hasta que todo el material de partida se hubo convertido al Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró bajo presión reducida para dar R de como un sólido z De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de R de y ácido RMN d J J J J Ejemplo Síntesis de ona l 121 122 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo carboxilato de 77 como un sólido color amarillo claro a partir de carboxilato de z A 78 oC bajo atmósfera de a una solución de de en THF se agregó en por La mezcla resultante se agitó a durante lhr antes de introducir DMF La agitación se continuó durante otra lhr a 78 La reacción se detuvo con NH4C1 antes de extraerse con EA mL X Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre Los solventes se eliminaron bajo vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash de EA en PE 0 a para dar de como un aceite color z A OoC y bajo atmósfera de a una solución de de utilo en DCM se agregó DAST La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de detenerse con NaHC03 acuoso La mezcla se extrajo con DCM Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo El residuo se purificó mediante cromatografía flash de EA en PE 0 a para dar de 96 como un aceite MS De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo 13 como un sólido blanco a partir de de y sal de de ácido m MS RMN d J J J Ejemplo Sintesis de 2 pirimidin 124 I 119 Boc 123 Boc 124 A una suspensión de R de oxazol en dioxano se agregó tetrakis La mezcla resultante se purgó con N2 antes de calentarse a lOOoC bajo atmósfera de N2 durante 30 La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía flash de EA en PE 0 a para dar carboxilato de 42 de como un sólido miz De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo como un sólido blanco a partir de de y ácido enoico RMN d J J Ejemplo Síntesis de Una mezcla de carboxilato de y NaOH 7 en 2 se selló en un tubo de La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó a 125oC en un reactor de microondas durante 45 Luego de enfriar a temperatura la reacción se diluyó con y el sólido resultante se se lavó con se secó bajo Se obtuvo de como un sólido color De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de de 1H RMN d J J J J J Ejemplo Síntesis de ácido 128 101 127 A una mezcla de carboxilato de en mL 5 se agregó NaOH 25 La mezcla de reacción se purgó con N2 antes de calentarse a 150oC durante la Luego de enfriar a temperatura la reacción se diluyó con se neutralizó a pH 7 por adición lenta de La fase acuosa se lavó con se concentró bajo Parte del residuo se purificó mediante HPLC preparativa acetonitrilo en agua 10 a para dar ácido R pirrolo como un sólido miz De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo ácido de como un sólido blanco a partir de ácido y sal clorhidrato de ácido MS RMN d J J J Ejemplo Síntesis de 11 129 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de y sal clorhidrato de ácido 1H RMN d J J J Ejemplo Síntesis de pirrólo 130 De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo E de como un sólido blanco a partir de sal de TFA de y sal clorhidrato de ácido 1H RMN d J J J J Ejemplo Síntesis de Compuestos A una suspensión de 1 áster borónico Ce2C03 en dioxano y agua se agregó La mezcla resultante se purgó con N2 antes de calentarse a durante 4 h bajo atmósfera de La mezcla se enfrió hasta temperatura La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EA mL x La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al El residuo se purificó flash cromatografía usando gel de sílice de para dar g de 131 como un sólido color gris El compuesto 131 se disolvió en TFA La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante durante la noche antes de el solvente bajo presión El residuo se disolvió en EA se ajustó el pH a 7 con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EA mL x La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando gel de sílice MeOH en DCM con para obtener g de 134 como un sólido A una solución de 134 sal de de ácido y trietilamina en DCM se agregó EDCI La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo con EA mL x La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando gel de sílice a para dar mg de 137 como un sólido color amarillo MS HRMN 400 1 4 2 3 4 De manera se preparó el compuesto MS HRMN 400 4 2 3 4 De manera se preparó el compuesto MS HRMN 400 1 4 2 3 4 Ejemplo Síntesis de Í Una mezcla de 1 ácido borónico y Ce2C03 en dioxano y se calentó a bajo atmósfera de N2 durante la Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM mL Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en éter de petróleo con DCM 0 para dar de como un sólido A una solución de 140 en DCM se agregó NBS Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la solución de reacción se particionó entre DCM y agua Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener 144 de como un sólido color Una mezcla de 144 ácido metilborónico triciclohexilfosfina y Ce2C03 en tolueno se selló en un tubo para La reacción se purgó con N2 antes de calentarse a mediante microondas durante Se introdujo otra porción de ácido metilborónico y la reacción se continuó durante otros 30 Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se particionó entre DCM y Las fases se La fase acuosa se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de acetato de etilo en una mezcla de éter de petróleo y DCM para dar 148 de como un aceite color El compuesto 148 se disolvió en TFA La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante durante la noche antes de eliminar el solvente bajo presión El residuo se disolvió en EA se ajustó el pH a 7 con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EA mL x La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando gel de sílice MeOH en DCM con para obtener g de 152 como un sólido blanco A una solución de 152 clorhidrato de ácido y trietilamina en DCM se agregó EDCI La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo con EA mL x La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando gel de sílice a para dar de 156 como un sólido color amarillo MS HRMN 400 1 4 2 3 4 De manera se preparó el compuesto MS HRMN 400 1 4 2 4 De manera se preparó el compuesto MS HRMN 400 1 6 4 De manera se preparó el compuesto MS HRMN 400 1 6 4 162 Se trató de con TFA La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 luego se agregó NaN02 Después de continuar la agitación durante 1 la reacción se concentró bajo Se agregó DCM mL X y se concentró para eliminar el residuo de TFA para dar rendimiento como un aceite color que se usó directamente en el paso siguiente sin De manera similar a la descrita en el Ejemplo se obtuvo pirrolo de como un sólido color amarillo a partir de en DMF El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de metanol en cloruro de metileno 0 a para MS A una solución agitada de en se agregó polvo de hierro y NH4C1 La mezcla resultante se calentó a 50 durante 1 hrs bajo y luego se filtró a través de una almohadilla de El material filtrado se cargó directamente y se purificó mediante HPLC preparativa acetonitrilo en agua 10 a para dar de como un sólido RMN d J J J J J J Ejemplo Actividad inhibidora de Btk in vitro Los valores de IC50 de Btk de los compuestos divulgados en la presente se determinan en un ensayo con quinasas celular y también en un ensayo funcional celular del flujo de calcio inducido por BCR como se describe a La actividad Btk quinasa se determina usando la metodología de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal Las mediciones se llevan a cabo en un volumen de reacción de 50 usando placas de ensayo de 96 Se incuban enzima ATP valor de Km de la y sustrato de péptidos 1 en una solución amortiguadora de reacción compuesta por Tris 20 NaCl 50 MgC12 mM dependiendo de la MnC12 DTT 1 EDTA albúmina de suero bovino y DMSO a pH por una La reacción se detiene por la adición de equivalentes de EDTA relación a un catión en 25 de solución amortiguadora Lance lx Se agrega y anticuerpo TyrlOO marcado con Eu en solución amortiguadora Lance lx en un volumen de 25 DI para dar concentraciones finales de 100 nM y y la mezcla se deja bajo incubación por una La señal se mide sobre un lector de placas multimodal con una longitud de onda excitación de 330 nm y una longitud de onda de detección de 615 y 665 La actividad se determina por la relación de la fluorescencia a 665 nm con la de 615 Para cada se mide la actividad de la enzima a diversas concentraciones de Las reacciones de control negativo se conducen en la ausencia de inhibidor en réplicas s de y se usan dos controles sin enzima para determinar los niveles básales de Las constantes de se obtuvieron usando el programa BatchKi et Los valores de IC50 se obtienen de acuerdo con la IC50 Para todas las total nM y Ejemplo Actividad inhibidora de Btk in vitro La actividad quinasa se mide in vitro usando un ensayo de desplazamiento de movilidad Las reacciones quinasa se reúnen en un volumen total de 25 DI en placas de 384 Las reacciones enzima BTK marcado con de longitud BTK purificada humana del sistema de células de insecto Sf21 la Km aparente para la sustrato de péptido marcado con fluorescencia en una solución amortiguadora de reacción compuesta por HEPES 100 pH MgC12 5 DTT 1 albúmina de suero bovino Tritón y DMSO La reacción se incuba durante una hora y se detiene por la adición de de solución amortiguadora de terminación 100 pH Tritón EDTA 30 Las reacciones terminadas se analizan usando un instrumento de detección microfluida de 12 canales 3000 Life La fosforilación enzimática del péptido resulta en un cambio en la carga permitiendo una separación electroforática del producto del péptido Cuando se separa el sustrato de los péptidos del se observan dos picos de El cambio en la intensidad de fluorescencia relativa de los picos del sustrato y del producto constituye el parámetro que refleja la actividad de la En la presencia de un se altera la relación entre producto y la señal del producto en tanto la señal del sustrato La actividad en cada muestra se determina como la relación de producto a suma donde P es la altura del pico del péptido producto y S es la altura del pico del péptido Para cada se mide la actividad de la enzima a diversas concentraciones concentraciones de compuesto separadas por intervalos de dilución Las muestras de control negativo inhibición en la ausencia de y las muestras de control positivo inhibición en la presencia de EDTA 20 se reúnen en réplicas de cuatro y se usan para calcular el de los valores de inhibición para cada inhibidor a cada El porcentaje de inhibición se determina usando la siguiente Pinh donde PSRinh es la relación de la suma de producto en la presencia de es la proporción de suma de producto promedio en la ausencia de inhibidor y es la relación de suma de producto promedio en las muestras de control de inhibición del Los valores de IC50 de los inhibidores se determinan por el ajuste del modelo de sigmoidal de 4 parámetros de las curvas de inhibición versus concentración de usando el software XLfit Ejemplo Actividad inhibidora de in vitro La Btk quinasa humana Acceso se purificó a partir de células de insecto como una construcción de longitud completa que contiene una marca La actividad Btk quinasa se determinó usando un ensayo de unión con filtro Las mediciones se efectuaron en un volumen de reacción bajo en DI en placas de ensayo de 384 Se incuban la enzima BTK nM final en inhibidor las dosis y sustrato de péptido l relación en una solución amortiguadora de reacción compuesta por Hepes 20 mM MgC12 10 EGTA 1 Brij35 BSA Na3V04 DTT 2 DMSO durante 15 min seguido por adición de ATP 1 para comenzar el Las reacciones con quinasa se realizan durante 120 min a La reacción se detuvo sembrando manchas de la muestra de reacción sobre papel de intercambio catiónico P81 El fosfato no unido se eliminó por lavados extenso de los filtros en de ácido Después de restar en nivel basal de las reacciones control que contienen a la enzima inactiva adición de EDTA a se expresaron los datos de actividad quinasa para cada dosis de compuesto evaluado como el porcentaje de actividad quinasa remanente en las muestras de prueba en comparación con las reacciones con vehículo Los valores de IC50 y los ajustes de curva se obtuvieron usando Prism Ejemplo Inhibición de un panel de quinasas El grado de inhibición de un panel de quinasas se determina usando uno de los métodos que se describe en el ejemplo 17b y IC50 A 100 nM B 1 1 mM C 10 D sin datos Ejemplo Composiciones farmaceuticas Las composiciones que se describen a continuación se indican con un compuesto de las fórmulas o a efectos Ejemplo Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para una administración por se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de las Fórmulas o en DMSO y luego se mezclan con 10 mi de salina estéril La mezcla se incorpora a una forma de dosificación unitaria apropiada para administrar por Ejemplo Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración se mezclan 100 mg de un compuesto de las Fórmulas o con 750 mg de La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación tal como una cápsula de gelatina que es adecuada para una administración Ejemplo Composición sublingual Para preparar una composición farmacéutica para su administración como por ejemplo una pastilla se mezclan 100 mg de un compuesto de las fórmulas o con 420 mg de azúcar en polvo mezclado con mi de jarabe de maíz mi de agua destilada y mi de extracto de Esto se mezcla suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla apropiada para una administración Ejemplo Composición para inhalación Para preparar una composición farmacéutica para administrar por se mezclan 20 mg de un compuesto de las fórmulas o con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mi de solución de cloruro de sodio al La mezcla se incorpora a una unidad para administración por como por ejemplo un que sea apropiado para la administración por Ejemplo Composición de gel rectal Para preparar una composición farmacéutica para administración se mezclan 100 mg de un compuesto de las fórmulas o con g de metilcelulosa 100 mg de 5 g de glicerina y 100 mi de agua la mezcla de resultante se incorpora a unidades para administración como por ejemplo que sean apropiadas para administración Ejemplo Composición de gel tópico Para preparar una composición farmacéutica tópica en se mezclan 100 mg de un compuesto de las Fórmulas o con g de 10 i de 10 i de miristato de isopropilo y 100 i de alcohol USP la mezcla de gel que se obtiene como resultado se incorpora a como por ejemplo que sean apropiadas para la administración Ejemplo Composición de una solución oftálmica Para preparar una composición de una solución farmacéutica se mezclan 100 mg de un compuesto de las fórmulas o con g de NaCl en 100 de agua purificada y se filtraron usando un filtro de La solución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de administración tales como recipientes de gotas que son adecuadas para una administración ensayo clínico para la seguridad y dosis máxima tolerada de un compuesto de Fórmula o en pacientes con linfoma a células B recurrente El propósito de este estudio es determinar la seguridad y la dosis máxima tolerada de un compuesto de Fórmula o en pacientes con linfoma a células B Criterios de inclusión Mujeres y hombres mayores o iguales a 18 años de No hay experiencia con esta droga en una población Peso corporal mayor o igual a 40 Linfoma de no Hodgkin a células B positivo a inmunoglobulina de superficie recurrente de acuerdo con la clasificación de la que incluye a linfoma linfocítico linfocitica crónica y linfoma que incluye a la macroglobulinemia de Waldenstrom Enfermedad medible enfermedad con NHL dimensional mayor o igual a 2 cm de diámetro en al menos una para CLL mayor o igual a 5000 células de y para WM presencia de paraproteina inmunoglobulina M con un nivel mínimo de IgM mayor o igual a 1000 e infiltración de médula ósea por células Haber fallado en más o igual a 1 tratamiento previo para linfoma y sin terapia estándar Los pacientes con linfoma de células B grande difuso deben haber rechazado o no ser elegibles para trasplante de células madres Estado de desempeño en Eastern Cooperative Oncology Group de menos o igual a Capacidad para tragar cápsulas orales sin Desear y ser capaz de firmar un consentimiento informado Criterios de exclusión Más de cuatro terapias sistémicas previas contar el rituximab de excepto para pacientes con La terapia de de condicionamiento que conduce a trasplante de médula ósea autóloga se considera como un Trasplante de médula ósea alogénico radioterapia o terapia experimental dentro de las 4 semanas antes del primer dia de dosificación de droga de Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes del primer día de dosificación de droga en Sistema nervioso central alcanzado por el Infección oportunista activa o tratamiento para infección oportunista dentro de las 4 semanas antes del primer día de dosificación de droga en Historia de Anormalidades de Creatinina veces el límite superior institucional de normalidad Bilirrubina total veces el ULN institucional menos que esté elevada por síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa veces el ULN institucional Conteo de plaquetas menos que el paciente tenga CLL e involucramiento de médula con la condición de que no sea dependiente de Conteo de neutrófilos absolutos menos que el paciente tenga CLL e involucramiento de médula Hemoglobina Enfermedad no controlada que incluye a título enunciativo no infección actual o falla cardiaca congestiva sintomática cardiaca según la New York Heart Association Clase III o angina pectoris arritmia y enfermedad psiquiátrica que limite el cumplimiento de los requerimientos del Factores de riesgo para o uso de medicaciones conocidas que prolonguen el intervalo QTc o que se puedan asociar con Torsades de Pointes dentro de los 7 dias del comienzo del Prolongación de QTc como una QTc 450 u otras anormalidades significativas del ECG que incluyen bloqueo AV de tipo II de 2 bloqueo AV de 3o grado o bradicardia ventricular menor que 50 Si el electrocardiograma de cribado tiene una QTc 450 se puede enviar el ECG para una evaluación cardiológica Historia de infarto de síndromes coronarios agudos incluyen angina angioplastia coronaria stent dentro de los últimos 6 Infección conocida por virus de inmunodeficiencia humana Positivo para sAg de Hepatitis B o Hepatitis Otra enfermedad médica o psiquiátrica o disfunción orgánica según la opinión del comprometa de alguna manera la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación de la seguridad del agente de Mujeres embarazadas o en lactación pacientes mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba sérica de embarazo negativa dentro de los 14 dias del primer dia de dosificación de si es un embarazo descartado por Mujeres con potencial para embarazo o los hombres sexualmente activos que no están dispuestos a usar protección contraceptiva adecuada durante el curso del Historia de cáncer previo 2 años excepto para carcinoma de células básales o de células escamosas de la cáncer cervical in situ u otros carcinomas in Diseño del estudio Se inscribirán quince pacientes con linfoma DLBCL subtipo ABC identificado previamente en el Los pacientes recibirán una dosis fija de un compuesto de Fórmula o a 560 mg 4 x una vez por dia durante 35 dias sin Cada ciclo es de 35 No habrá periodo de descanso entre cada En el cohorte de dosificación continua y el cohorte DLBCL los ciclos de 35 dias pueden continuar sin interrupción hasta progreso de la enfermedad o hasta que el investigador ya no considere que el tratamiento sea Medidas de resultados primarios Establecer la seguridad y la dosis máxima tolerada de un compuesto de Fórmula o administrado por via oral en pacientes con linfoma a células B Determinar la PK de una compuesto de Fórmula o administrado por via Medidas de resultados secundarios Evaluar las respuestas del tumor Se comprenderá que los ejemplos y las formas de realización que se describen en la presente se proveen solamente con fines y a la luz de dichos ejemplos y formas de formas de los especialistas en la téenica podrán sugerir diversas modificaciones y los cuales quedarán incluidos dentro del espíritu y el alcance de esta en función de las reivindicaciones Todas las y solicitudes de patente que se citan en la presente se incorporan a la presente como referencia en su totalidad para todos los insufficientOCRQuality

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto CARACTERIZADO PORQUE tiene la estructura de Fórmula (I): Fórmula (I); donde: R1 es halógeno, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, Cl-C4alcoxi sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; G es C2-C4alquenilo sustituido o no sustituido, C2- C4alquinilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, Cl-C4alcoxi sustituido o no sustituido, Cl-C4heteroalquilo sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -N02, -0R21, -0CF3, -0CH2F, -0CF2H, -CF3, -SCH3, - N (R21)S(=0)2R23, S(=0)2N(R21)(R22), -S(=0)R23, -S(=0)2R23, - C (=0)R23, -0C(=0)R23, -C02R21, N(R21)(R22), C (=0)N (R21)(R22), -N(R21)C(=0)R23, N(R21)C(=0)OR22, N (R21)C(=0)N(R21)(R22), o La-A; La es un enlace, -C(R21)(R22)-, -CR21(0R21)-, -C(0) -co-, -0(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N (R21)C(O) -C(0)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, - S ( O )-, -S(0)2-, -N(R21)S(0)2-, o -S(0)2N(R21) A es un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R24 es en forma independiente halógeno, -CN, -N02, -OH, -0CF3, -0CH2F, -0CF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=0)2R23, S (=0)2N(R21)(R22), -S(=0)R23, -S(=0)2R23, -C(=0)R23, 0C (=0)R23, -C02R21, N(R21)(R22), -C (=0)N (R21)(R22), N (R21)C(=0)R23, N(R21)C(=0)OR22, N (R21)C(=0)N(R21)(R22), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido heteroalquilo sustituido o no sustituido heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada R21 y R22 es en forma independiente H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada R23 es cada uno en forma independiente Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; n es 0-4; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre Cl-C6alquileno, Cl-C6heteroalquileno, C6-C12arileno, C3-C12heteroarileno, Cl-C6alquilenC6-C12arileno, Cl- C6alquilenC3-C12heteroarileno, Cl-C6alquilenC3- C8cicloalquileno, Cl-C6alquilenC2-C7heterocicloalquileno, C3-C8cicloalquileno, C2-C7heterocicloalquileno, C3- C8cicloalquilenC2-C7heterocicloalquileno fusionado, y C3-C8cicloalquilenC2-C7heterocicloalquileno espiro; Z es -C(=0), -N(Ra)C(=0), -S(=0)x, o -N(Ra)S(=0)x, donde x es 1 o 2, y Ra es H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 es H, -CN, halógeno, o L-J-W; R7 y R8 son en forma independiente H, -CN, halógeno, o L-J-W; o R7 y R8 tomados juntos forman un enlace; L y J son en forma independiente entre si un enlace, Cl-C6alquileno sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquileno sustituido o no sustituido, Cl- C6heteroalquileno sustituido o no sustituido, C2- C7heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, C6-C12arileno sustituido o no sustituido, C3-C12heteroarileno sustituido o no sustituido, -C0-, -O-, o -S-; W es H o NR25R26; y R25 y R26 son en forma independiente entre si H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquilo sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, C6-C12arilo sustituido o no sustituido, o C3-C12heteroarilo sustituido o no sustituido; o un solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable, o prodroqa farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque G es La-A.

3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque La es -O-; y A es fenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque Y es C2-C7heterocicloalquileno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque Z es -C(=0).

6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque R6 y R8 son H; y R7 es H o L-J-W.

7. El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque R7 es L-J-W; L es un enlace, Cl-C6alquileno sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquileno sustituido o no sustituido; y J es un enlace, Cl-C6alquileno sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquileno sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquileno sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, C6-C12arileno sustituido o no sustituido, o C3-C12heteroarileno sustituido o no sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque L es un enlace; J es -CH2-; y W es NR25R26.

9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque R25 es H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R26 es Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquilo sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, C6-C12arilo sustituido o no sustituido, o C3-C12heteroarilo sustituido o no sustituido.

10. El compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R25 y R26 son cada uno CH3; o donde R25 es CH3 y R26 es ciclopropilo.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque n es 0.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R1 es -F, -Cl, -CH3, o -OCH3.

13. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula (III): Fórmula (III); donde: R1 es halógeno, -CN, -N(R21)(R21), -C02(R21), -0(R21), -S(R21), Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, C2-C4alquenilo sustituido o no sustituido, C2-C4alquinilo sustituido o no sustituido, Cl-C6haloalquilo, Cl-C4alcoxi sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, o - C (=0)N (R27)(R28); La es -0C(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21) -O-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-; A es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R24 es en forma independiente halógeno, -CN, -N02, -OH, -0CF3, -0CH2F, -0CF2H, -CF3, -SCH3, -N (R21)S(=0)2R23, S(=0)2N (R21)(R22), -S(=0)R23, -S(=0)2R23, -C(=0)R23, OC(=0)R23, -C02R21, N(R21)(R22), -C (=0)N (R21)(R22), N (R21)C(=0)R23, N(R21)C(=0)OR22, N (R21)C(=0)N(R21)(R22), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada R21 y R22 son en forma independiente H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada R23 es en forma independiente Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; n es O-4; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C6-C12arileno y C2-C7heterocicloalquileno; Z es -C(=0) o -N(Ra)C(=0), donde Ra es H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 es H, -CN, halógeno, o L-J-W; R7 y R8 son en forma independiente H, -CN, halógeno, o L-J-W; o R7 y R8 tomados juntos forman un enlace; L y J son en forma independiente entre si un enlace, Cl-C6alquileno sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquileno sustituido o no sustituido, Cl- C6heteroalquileno sustituido o no sustituido, C2- C7heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, C6-C12arileno sustituido o no sustituido, C3-C12heteroarileno sustituido o no sustituido, -CO-, -O-, o -S-; W es H, o NR25R26; y R25 y R26 son en forma independiente entre si H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquilo sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, C6-C12arilo sustituido o no sustituido, o C3-C12heteroarilo sustituido o no sustituido; cada R27 y R28 son en forma independiente entre si H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; o un solvato farmacéuticamente aceptable, sal farmacéuticamente aceptable, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque La es -0CH2-, -C(O)NH-, o -O-.

15. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque A es arilo sustituido o no sustituido.

16. El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque dicho arilo está sustituido con halógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 16, caracterizado porque dicho halógeno es flúor.

18. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque A es heteroarilo sustituido o no sustituido.

19. El compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque dicho heteroarilo es piridinilo sustituido o no sustituido, o tiazolilo sustituido o no sustituido.

20. El compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque dicho heteroarilo es piridinilo sustituido con C1-C6 alquilo, C3-C6cicloalquilo, ciclopropilo, Cl-C6haloalquilo, o -CN.

21. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque dicho piridinilo está sustituido con metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, o -CF3.

22. El compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido con C1-C6 alquilo o -CN.

23. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque Y C2-C7heterocicloalquileno opcionalmente sustituido.

24. El compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque Y es pirrolidina opcionalmente sustituida o piperidina opcionalmente sustituida.

25. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque Z es C(=0).

26. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque R6 y R8 son H; y R7 es H o L-J-W.

27. El compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque R7 es L-J-W, L es Cl-C6alquileno sustituido o no sustituido, y J es un enlace.

28. El compuesto de la reivindicación 27, caracterizado porque L es -CH2-; y W es NR25R26.

29. El compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque R25 es H, Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, o C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R26 es Cl-C6alquilo sustituido o no sustituido, C3-C8cicloalquilo sustituido o no sustituido, Cl-C6heteroalquilo sustituido o no sustituido, C2-C7heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, C6-C12arilo sustituido o no sustituido, o C3-C12heteroarilo sustituido o no sustituido.

30. El compuesto de la reivindicación 29, caracterizado porque R25 y R26 son cada uno CH3; o donde R25 es CH3 y R26 es ciclopropilo; o donde R25 y R26 son cada uno metoxietilo; 0 donde R25 es CH3 y R26 es metoxietilo; o donde R25 es CH3 y R26 es tetrahidrofuranilo.

31. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque R7 y R8 tomados juntos forman un enlace.

32. El compuesto de la reivindicación 31, caracterizado porque R6 es metilo.

33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13-32, caracterizado porque n es 0.

34. Una composición farmacéutica CARACTERIZADA PORQUE comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34 caracterizada porque se formula para una ruta de administración que se elige de administración oral, administración parenteral, administración bucal, administración nasal, administración tópica o administración rectal.

36. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque es para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune.

37. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmune se elige de artritis reumatoidea o lupus.

38. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque es para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición heteroinmune.

39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque es para usar en el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria.