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MX2014010065A - Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. - Google Patents

Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.

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MX2014010065A
MX2014010065A MX2014010065A MX2014010065A MX2014010065A MX 2014010065 A MX2014010065 A MX 2014010065A MX 2014010065 A MX2014010065 A MX 2014010065A MX 2014010065 A MX2014010065 A MX 2014010065A MX 2014010065 A MX2014010065 A MX 2014010065A
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MX
Mexico
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dosage form
pharmaceutical dosage
weight
acid
pharmacologically active
Prior art date
Application number
MX2014010065A
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English (en)
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MX356421B (es
Inventor
Lutz Barnscheid
Sebastian Schwier
Jessica Redmer
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
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Publication of MX356421B publication Critical patent/MX356421B/es

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Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que tiene una fuerza de ruptura de al menos 300 N y que comprende un compuesto farmacológicamente activo, un polímero aniónico que tiene grupos carboxílicos, donde el contenido del polímero aniónico es = de 20% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y un tensoactivo no iónico.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN RESISTENTE A LA MANIPULACION INDEBIDA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO FAMACOLOGICAMENTE ACTIVO Y UN POLÍMERO ANIÓNICO CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una dosificación farmacéutica que tiene una fuerza de ruptura de al menos 300 N y comprende un compuesto farmacológicamente activo, un polímero aniónico que tiene grupos carboxílieos , donde el contenido del polímero aniónico es = 20%, en peso sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y un tensoactivo no iónico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación farmacéutica resistentes a la manipulación indebida que contienen compuestos farmacológicamente activos han sido conocidas desde hace muchos años. El abuso del compuesto farmacológicamente activo con formas de dosificación convencionales es logrado típicamente por (i) pulverización de la forma de dosificación farmacéutica y administración nasal del polvo; (ii) pulverización de la forma de dosificación farmacéutica, y solución del polvo en un líquido adecuado y administración intravenosa de la solución; (iii) pulverización de la forma de dosificación farmacéutica e inhalación al fumar; (iv) extracción líquido del fármaco de la forma de dosificación farmacéutica y administración intravenosa de la solución y similares. En consecuencia, muchos de esos métodos de abuso requieren la destrucción mecánica de la forma de dosificación farmacéutica para hacerla adecuada para el abuso.
En el pasado han sido desarrollados varios métodos diferentes para evitar el abuso de drogas.
Algunos de esos conceptos de convertir las formas de dosificación farmacéutica resistentes a la manipulación indebida dependen de las propiedades mecánicas de las formas de dosificación farmacéutica, particularmente un incremento sustancial de la resistencia a la ruptura (resistencia al aplastamiento) . La ventaja principal de esas formas de dosificación farmacéutica es que la trituración, particularmente la pulverización, por medios convencionales, como la molienda en un mortero o fractura por medio de un martillo, es imposible o es impedida al menos de manera sustancial. De este modo, por medios convencionales que estén disponibles a un abusador, esas formas de dosificación farmacéutica no pueden ser convertidas en una forma adecuada para el abuso, por ejemplo, un polvo para la administración nasal. A este respecto podemos referirnos por ejemplo a las WO 2005/016313, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO .
Esas formas de dosificación farmacéutica resistentes a la manipulación indebida, sin embargo, no son satisfactorias en todos respectos.
La resistencia a la manipulación indebida de esas formas de dosificación farmacéutica conocidas depende de manera sustancial de la presencia de óxido de polialquileno de alto peso molecular, en particular óxido de polietileno, como material de la matriz, y depende además del proceso de fabricación. Para lograr una fuerza de lectura alta, el proceso de fabricaron típicamente incluye la aplicación de calor y presión a una mezcla preformada que comprende óxido de polialquileno y sustancia famrcológicamente activa, requiere la selección cuidadosa de las condiciones de proceso .
En formulaciones de tableta, son usados polímeros de ácido acrílico (carbómeros) en concentraciones de hasta 10% en peso como aglutinantes en seco o en húmedo, y como agentes de control de velocidad. De la WO 2006/082099 se sabe, que pequeñas cantidades de copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo aniónicos (Eudragit®) pueden ser incluidos en las matrices de óxido de polialquileno de formas de dosificación resistentes a la manipulación indebida sin alterar sus propiedades mecánicas. Sin embargo, las formas de dosificación farmacéutica que comprenden grandes cantidades de polímeros aniónicos que no obstante exhiben una resistencia a la ruptura y resistencia al impacto suficientemente altas no son conocidas hasta ahora.
T. Ozeki et al., International Journal of Pharmaceutics, 165 (1998) 239-244 describe dispersiones sólidas de polímero de poli (óxido de etileno) -carboxivinilo preparadas a partir de una mezcla de agua/etanol como solvente. Igualmente, T. Ozeki et al., Journal of Controlled Reléase, 63 (2000) 287-295 se relaciona con la liberación controlada de la dispersión sólida compuesta del complejo interpolimérico poli (óxido de etileno) -Carbopol® con varios grados de reticulación de Carbopol®. El óxido de polietileno empleado en esos estudios tenía un peso molecular promedio solo inferior a 150,00 g/mol. Sin embargo, esas dispersiones sólidas son preparadas por medio de granulación en húmedo usando agua/etanol como el fluido granulante y de este modo no son adecuadas para evitar el abuso de drogas.
La US 2008/069871 describe formas de dosificación oral de agentes terapéuticos que son resistentes al abuso y método para su formulación. En particular, son descritas formas de dosificación oral que son resistentes a la disolución en soluciones acuosas de etanol.
La EP 1 502 592 se relaciona con la forma de dosificación de oxicodona de liberación controlada para administración oral a pacientes humanos, que comprende una sal de oxicodona; una matriz que incorpore la sal de oxicodona; comprendiendo la matriz al menos una resina acrilica; donde la forma de dosificación tiene una velocidad de disolución in vitro cuando es medida por el Método de Paddle de la USP a 100 rpm en 900 mi de amortiguador acuoso (pH entre 1.6 y 7.2) a 37 °C, entre 12.5% y 42.5% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de una hora, entre 25% y 56% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de dos horas, entre 45% y 75% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de cuatro horas entre 55% y 85% (en peso) de sal de oxicodona liberada después de seis horas, siendo la disolución in vitro independiente del pH entre 1.6 y 7.2.
La US 2007/190142 describe una forma de dosificación y un método para la liberación de fármacos, particularmente fármacos o drogas de abuso, caracterizada por la resistencia a la extracción con solvente, manipulación indebida, aplastamiento o molienda, y que proporciona una ráfaga de liberación inicial de fármaco seguida por un periodo prolongado de liberación controlable de fármaco.
La US 2011/097404 se relaciona con una forma de dosificación oral que comprende (i) un agonista opioide en forma liberable y (ii) un opioide secuestrado antagonista que no es liberado cuando la forma de dosificación es administrada oralmente intacta.
La WO 2010/140007 describe una forma de dosificación, particularmente una forma de dosificación resistente a la manipulación indebida, que comprende: partículas extruidas en estado fundido que comprenden un fármaco; y una matriz; donde las partículas extruidas en estado fundido están presente como una fase discontinua en la matriz.
La US 2011/159100 se relaciona con formulaciones de liberación controlada y métodos para preparar formulaciones de liberación controlada para la liberación de las sustancias farmacéuticas activas. Las formulaciones pueden ser empleadas para producir composiciones farmacéuticas, como forma de dosificación de liberación controlada, ajustadas a un esquema de administración específico .
La WO 2012/028318 describe una forma de dosificación farmacéutica que exhibe una resistencia a la ruptura de al menos 500 N, conteniendo la forma de dosificación - un ingrediente farmacológicamente activo (A) ; - un polímero fisiológicamente aceptable (B) obtenible por polimerización de una composición monomérica que comprende un monómero etilénicamente insaturado que contiene un grupo funcional aniónico, en una forma protonada o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; - un óxido de polialquileno (C) que tiene un peso molecular promedio en peso de al menos 200,000 g/mol, donde el contenido del óxido de polialquileno (C) es de al menos 20% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación; donde el ingrediente farmacológicamente activo (A) está presente en una matriz de liberación controlada que comprende el polímero (B) y el óxido de polialquileno (C) .
Existe una demanda de formas de dosificación farmacéutica resistentes a la manipulación indebida que contengan compuestos farmacológicamente activos que tengan ventajas en comparación con las formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación indebida de la técnica anterior.
Este objetivo ha sido logrado por la materia objeto de las reivindicaciones de la patente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N y que comprende - un compuesto farmacológicamente activo, un polímero aniónico que contiene grupos carboxílieos , donde el contenido del polímero aniónico es > 20% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y - un tensoactivo no iónico.
Se ha encontrado, de manera sorprendente, que las formas de dosificación farmacéutica resistentes a la manipulación indebida que tienen una alta resistencia a la ruptura y resistencia al impacto pueden ser preparadas usando un polímero aniónico y opcionalmente un tensoactivo no iónico, y que la presencia del óxido de polialquileno de alto peso molecular no es requerida. Además, se ha encontrado, de manera sorprendente, que la extracción con líquido del compuesto farmacolóqicamente activo y la administración posterior de líquido así obtenido por la ruta parenteral, no prescrita, puede ser impedida de manera sustancial incorporando una cantidad efectiva de polímero aniónico y opcionalmente tensoactivo no iónico en las formas de dosificación farmacéutica. Se ha encontrado además que esos ingredientes pueden tener un efecto estabilizador sobre el ingrediente farmacéutico contenido en la forma de la dosificación.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un compuesto farmacéuticamente activo, preferiblemente un compuesto farmacológicamente activo que tiene actividad psicotrópica, de manera más preferible un opioide. Preferiblemente el compuesto farmacológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste de opiáceos, opioides, estimulantes, tranquilizantes, y otros narcóticos.
Para el propósito de la especificación, el término compuesto farmacológicamente activo también incluye la base libre y las sales fisiológicamente aceptables del mismo .
De acuerdo con el índice ATC, los opioides se dividen en alcaloides de opio natrales, derivados de fenilpiperidina, derivados de difenilpropilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, derivados de morfinano y otros. Los ejemplos de alcaloides de opio naturales son la morfina, opio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, dihidrocodeina, diamorfina, papaveretuma , y codeína. Los compuestos farmacológicamente activos adicionales son, por ejemplo, etilmorfina, hidrocodona, oximorfona y los derivados fisiológicamente aceptables de los mismos o compuestos, preferiblemente las sales y solvatos de los mismos, preferiblemente los clorhidratos de los mismos, enantiómeros , esteriosómeros , diasteriómeros y racematos fisiológicamente aceptables y los derivados fisiológicamente aceptables de los mismos, preferiblemente éteres, ésteres o amidas.
Los siguientes opiáceos, opioides, tranquilizantes u otros narcóticos son sustancias con una acción psicotrópica , es decir que tienen un potencial de abuso, y en consecuencia están preferiblemente contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención: alfentanil, alobarbital, alilprodina, alfaprodina, alprazolam, amfepramona, anfetamina, anfetaminil, amobarbital , anileridina, apocodeína, axomadol, barbital, bemidona, bencilmorfina, bencitramida, bromacepam, brotizolam, buprenorfina, butobarbital , butorfanol, camacepam, carfentanil, catina/D-norpseudoefedrina, clordiacepóxido, clobazam, clofedanol, clonacepam, clonitaceno, cloracepato, clotiacepam, cloxazolam, cocaína, codeína, ciclobarbital , ciclorfano, ciprenorfina, deloracepam, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfina, diacepam, dihidrocodeína, dihidromorfina, dihidromorfona, dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, dronabinol, eptazocina, estazolam, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, loflacepato de etilo, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, faxeladol, fencamfamina, fenetilina, fenpipramida, fenproporex, fentanil, fludiacepam, flunitracepam, fluracepam, halacepam, haloxazolam, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina , isometadona, hidroximetilmorfinano, cetazolam, cetobemidona, levacetilmetadol (LAAM) , levometadona, levorfanol, levofenacilmorfano, levoxemacina, dimesilato de lisdexamfetamina, lofentanil, loprazolam loracepam, lormetacepam, macindol, medacepam, mefenorex meperidina, meprobamato, metapon, meptacinol, metazocina metilmorfina , metanfetamina , metadona, metacualona, 3 metilfentanil , 4-metilfentanil , metilfenidato, metilfenobarbital , metiprilon, metopon, midazolam, modafinil, morfina, mirofina, nabilona, nalbufeno, nalorfina, narceina, nicomorfina, nimetacepam, nitracepam, nordacepam, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxacepam, oxazolam, oxicodona, oximorfona, Papaver somniferum, papaveretum, pernolina, pentazocina, pentobarbital, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina , piminodina, folcodeina, fenmetracina, fenobarbital , fentermina, pinacepam, pipradrol, piritramida, pracepam, profadol, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanil, secbutabarbital , secobarbital , sufentanil, tapentadol, temacepam, tetracepam, tilidina (cis y trans) , tramadol, triazolam, vinilbital, N- ( l-metil-2-piperidinoetil ) -N- ( 2-piridil ) propionamida , (lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil ) fenol, (lR,2R,4S)-2-(dimetilamino) metil-4- (p-fluorobenciloxi ) -1- (m-metoxifenil ) cíclohexanol, (IR, 2R) -3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol, (1S, 2S) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil) fenol, (2R, 3R) - 1-dimetilamino-3 (3-metoxifenil ) -2-metil- pentan-3-ol, (1 S, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxifenil ) -ciclohexan-1 , 3-diol , preferiblemente como racemato, 2- (4-isobutil-fenil) propionato de 3- (2-dimetilaminoetil-l-hidroxi-ciclohexil ) fenilo, 2- (6-metoxi-naftalen-2-il ) propionato de 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil ) fenilo, 2- ( 4 -isobutil-fenil ) propionato de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil-fenil ) -fenilo, 2- (6-metoxi-naftalen-2-il ) propionato de 3- (2-dimetilaminoetil-ciclo-hex-l-enil) -fenilo, 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil ) -fenil éster de ácido (RR-SS ) -2-acetoxi-4-trifluoro-metil-benzoico, 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil ) -fenil éster de ácido (RR-SS ) -2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico, 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil ) -fenil éster de ácido (RR-SS) -4-cloro-2-hidroxi-benzoico, 3- (2-dimetil-aminometil-l-hidroxi-ciclohexil) -fenil éster de ácido (RR-SS) -2-hidroxi-4-metil-benzoico, 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil) -fenil éster de ácido (RR-SS) -2-hidroxi-4-metoxi-benzoico, 3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil) -fenil éster de ácio (RR-SS) -2-hidroxi-5-nitro-benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclohexil ) -fenil éster de ácido (RR-SS) -2' , ' -dif luoro-3-hidroxi-bifenil-4-carboxílico, y los esteroisómeros correspondientes, en cada caso el derivado correspondiente de los mismos, enantiómero, esteroisómeros, diasteriómeros y racematos fisiológicamente aceptables y los derivados fisiológicamente aceptables de los mismos, por ejemplo, éteres, ásteres o amidas, y en cada caso el compuesto fisiológicamente aceptable de los mismos, en particular las sales de adición de ácido o base de los mismos y solvatos, por ejemplo clorhidratos.
En una modalidad preferida de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un opioide seleccionado del grupo que consiste de DPI-125, M6G (CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 y sebacoil dinalbufinéster .
Los compuestos farmacológicamente activos particularmente preferidos incluyen hidromorfona, oximorfona, oxicodona, tapentadol, y las sales fisiológicamente aceptadas de los mismos. En una modalidad preferida la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un compuesto farmacológicamente activo o más compuestos farmacológicamente activos seleccionados del grupo que consiste de oximorfona, hidromorfona y morfina. En otra modalidad preferida, el compuesto farmacológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste de tapentadol, faxeladol y axomadol.
En otra modalidad preferida más de la invención, el compuesto farmacológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste de 1 , 1- ( 3-dimetilamino-3- fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3, 4 , 9- tetrahidropirano[3, 4- b]indol, particularmente su hemicitrato; 1,1- [3- dimetilamino-3- (2-tienil) -pentametilen] -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [ 3, 4-b] indol, particularmente su citrato; y 1,1- [3- dimetilamino-3- ( 2-tienil ) pentametilen ] -1, 3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] -6-fluoroindol, particularmente su hemicitrato. Esos compuestos son conocidos de, por ejemplo, WO 2004/043967, WO 2005/066183.
El compuesto farmacológicamente activo puede estar presente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, por ejemplo sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable.
Las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables comprenden las formas de sal de adición de ácido que pueden ser obtenidas convenientemente tratando la forma básica del ingrediente activo con ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados. Los ingredientes activos que contienen un protón ácido pueden ser convertidos en su sal de metal o adición de amina no tóxica por tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas apropiadas. El término de sal de adición también comprende los hidratos y formas de adición de solvente los cuales los ingredientes activos son capaces de formar. Los ejemplos de esas formas son, por ejemplo, hidratos alcoholatos y similares.
El contenido del compuesto farmacológicamente activo en la forma de dosificación farmacéutica no está limitado. El compuesto farmacológicamente activo está presente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo con los ingredientes activos que están siendo usados, a condición que esté siendo tratada, y la severidad de la condición del paciente que esté siendo tratado, y si la forma de dosificación farmacéutica es diseñada para una liberación inmediata o retardada.
Preferiblemente, el contenido del compuesto farmacológicamente activo está dentro del intervalo 0.01 a 80% en peso, de manera más preferible de 0.1 a 50% en peso, de manera más preferible de 1 a 25% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una modalidad preferida, el contenido de compuesto farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 7+6% en peso, de manera más preferible de 7+5% en peso, de manera más preferible de 5±4% en peso, 7±4% en peso o 9±4% en peso, de manera más preferible 5±3% en peso, 7+3% en peso o 9±3% en peso, y en particular 5±2% en peso, 7±2% en peso o 9±2% en peso, sobre la base del peso total de forma de dosificación farmacéutica. En otra modalidad preferida, el contenido del compuesto farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 11±10% en peso, de manera más preferible 11+9% en peso, de manera aún más preferible 9±6% en peso, 11+6% en peso, 13+6% en peso o 15±6% en peso, de manera más preferible 11±4% en peso, 13±4% en peso o 15+4% en peso, y en particular 11±2% en peso, 13+2% en peso o 15±2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una modalidad preferible más, el contenido del compuesto farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 20+6% en peso, de manera más preferible 20±5% en peso, de manera aún más preferible 20±4% en peso, de manera más preferible 20+3% en peso, y en particular 20+2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, la cantidad total del compuesto farmacológicamente activo está contenido en la forma de dosificación farmacéutica que está dentro del intervalo de 0.01 a 200 mg y, de manera más preferible de 0.1 a 190 mg de manera aún más preferible 1.0 a 180 mg, de manera aún más preferible 1.5 a 160 mg, de manera más preferible de 2.0 a 100 mg y en particular 2.5 a 80 mg.
En una modalidad preferida, el compuesto farmacológicamente activo está contenido en la forma de emulsificación farmacéutica en una cantidad de 7.5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40+5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70+5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 11015 mg, 12015 mg, 13015, 140±5 mg, 15015 mg, o 160+5 mg. En otra modalidad preferida, el compuesto farmacológicamente activo está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 5±2.5 mg, 7.512.5 mg, 10+2.5 mg, 15+2.5 mg, 20+2.5 mg, 2512.5 mg, 30+2.5 mg, 3512.5 mg, 4012.5 mg, 45+2.5 mg, 50+2.5 mg, 55+2.5 mg, 6012.5 mg, 65+2.5 mg, 70+2.5 mg, 7512.5 mg, 8012.5 mg, 85+2.5 mg, 9012.5 mg, 95+2.5 mg, 10012.5 mg, 105+2.5 mg, 110+2.5 mg, 115+2.5 mg, 120+2.5 mg, 125+2.5 mg, 130+2.5 mg, 135+2.5 mg, 140+2.5 mg, 145+2.5 mg, 150+2.5 mg, 155+2.5 mg, o 16012.5 mg .
En una modalidad preferida, el compuesto farmacológicamente activo es oximorfona, preferiblemente una sal de clorhidrato y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración dos veces al día. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 5 a 40 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo es oximorfona, preferiblemente sal de clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica es adaptada a la administración una vez al día. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 10 a 80 mg .
En otra modalidad preferida, el compuesto farmacológicamente activo es oxicodona, preferiblemente su sal de clorhidrato y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración dos veces al dia. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 5 a 80 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo es oxicodona, preferiblemente su sal de clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración una vez al dia. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 10 a 320 mg.
En otra modalidad más particularmente preferida el compuesto farmacológicamente activo es hidromorfona, preferiblemente su clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica esta adaptada para la administración dos veces al dia. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 2 a 52 mg . En otra modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo es hidromorfona preferiblemente su sal de clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración una vez al dia. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 4 a 104 mg.
En otra modalidad más particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo es tapentadol, preferiblemente su clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración dos veces al día. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 25 a 250 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo tapentadol, preferiblemente su sal de clorhidrato, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración una vez al día. En esta modalidad, el compuesto farmacológicamente activo está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 50 a 600 mg.
La forma de dosificación farmacéutica que está de acuerdo con la invención, comprende además un polímero aniónico que tiene grupos carboxílicos , donde el contenido del polímero aniónico =20% en peso, sobre la base del peso total sobre la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, el polímero aniónico comprende grupos funcionales aniónicos seleccionados de grupos carboxilo, grupos sulfonilo, grupos sulfato y grupos Preferiblemente, el polímero aniónico es derivado de un monómero etilénicamente insaturado seleccionado de ácidos (alq) acrílicos, anhídridos (alq) acrílicos, (alq) acrilatos de alquilo, o una combinación de los mismos; es decir el polímero aniónico es obtenible preferiblemente por la polimerización de una composición monomérica que comprende uno o más de los monómeros etilénicamente insaturados y opcionalmente al menos la hidrólisis parcial del anhídrido de ácido y/o los grupos de éster carboxilico, opcionalmente presentes.
Preferiblemente, el polímero aniónico es obtenible mediante la polimerización de una composición monomérica que comprende un monómero etilénicamente insaturado seleccionado de ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados, anhídridos de ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados, ácidos sulfónicos etilénicamente insaturados, y mezclas de los mismos.
Los monómeros de ácido carboxilico etilénicamente insaturado y anhídrido de ácido carboxilico etilénicamente insaturados preferidos incluyen los ácidos acrílicos tipificados por el ácido acrílico en sí, ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido alfa-cloracrílico, ácido acrílico alfa-cianoacrílico, ácido beta-metilacrílico (ácido crotónico) , ácido alfa-fenilacrílico, ácido beta-acriloxipropiónico, ácido sórbico, ácido alfa-clorosórbico, ácido angélico, ácido cinámico, ácido p-clorocinámico, ácido beta-estirilacrílico ( l-carboxi-4 -fenil-butadien- 1,3), ácido itacónico, ácido citracónico, ácido mesacónico, ácido glutacónico, ácido aconítico, ácido maleico, ácido fumárico, tricarboxietileno y anhídrido de ácido maleico.
Los ácidos sulfónicos etilénicamente insaturados preferidos incluyen ácidos vinilsulfónicos alifáticos o aromáticos como el ácido vinilsulfónico, ácido alilsulfónico, ácido viniltoluensulfónico y ácido estirensulfónico; ácido acrílico y metacrílico sulfónico como el acrilato de sulfoetilo, metacrilato de sulfoetilo, acrilato de sulfopropilo, metacrilato de sulfopropilo, ácido 2-hidroxi-3-acriloxi propil sulfónico, ácido 2-hidroxi-3-metacriloxipropilsulfónico y ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico .
Preferiblemente, la composición monomérica comprende ácido acrílico, ácido metacrílico, y/o ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico . El ácido acrílico es especialmente preferido.
Para el propósito de la especificación, la frase "obtenible por polimerización de una composición monomérica" no necesariamente requiere que el polímero aniónico haya sido obtenido de esa composición monomérica en realidad. En otras palabras, el polímero aniónico es un polímero que comprende al menos una unidad repetida que resulte de la polimerización de un monómero etilénicamente insaturado que tiene un grupo funcional aniónico, en forma protonada o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
El polímero aniónico puede ser lineal o ramificado o reticulado.
Preferiblemente, el polímero aniónico es hidrofilico, de manera de manera más preferible soluble en agua o hinchable en agua.
El polímero aniónico puede ser un homopolímero o un copolimero. Cuando el polímero aniónico sea un homopolímero, este comprende un solo tipo de unidad repetida, es decir, que es el producto de la polimerización de una composición monomérica que comprende un solo tipo de monómero. Cuando el polímero aniónico sea un copolimero, este puede comprender dos, tres o más unidades repetidas diferentes, es decir, puede ser el producto de la polimerización de una composición monomérica que comprende dos, tres o más monómeros diferente.
En una modalidad preferida, el polímero aniónico es un copolimero, que comprende de aproximadamente 50% mol hasta 99.999% mol, y de manera más preferible aproximadamente 75% mol hasta 99.99% mol de unidades repetidas que contienen grupos funcionales aniónicos, preferiblemente grupos de ácido, de manera más preferible grupos carboxílieos .
Preferiblemente, el polímero aniónico tiene un peso equivalente promedio de 76+50 g/mol, de manera más preferible de 76±30 g/mol, de manera aún más preferible de 76+20 g/mol y de manera más preferible de 76110 g/mol por grupo carboxilo.
En una modalidad preferida, la composición monomérica a partir del cual el polímero aniónico es derivable comprende además un agente reticulante, es decir, en esta modalidad el polímero aniónico está reticulado.
Los agentes de reticulación adecuados incluyen compuestos que tienen al menos dos enlaces dobles polimerizables, por ejemplo, grupos funcionales etilénicamente insaturados; compuestos que tienen al menos un enlace doble polimerizable, por ejemplo, un grupo funcional etilénicamente insaturado, y al menos un grupo funcional que sea capaz de reaccionar con otro grupo funcional de una o más de las unidades repetidas del polímero aniónico; compuestos que tengan al menos dos grupos funcionales que sean capaces de reaccionar con otros grupos funcionales de una o más de las unidades repetidas del polímero aniónico; y - compuestos de metal polivalente que puedan formar reticulaciones iónicas, por ejemplo, a través de los grupos funcionales aniónicos.
Los agentes reticulantes que tienen al menos dos enlaces dobles polimerizables , preferiblemente grupos alilo, son particularmente preferidos.
Los agentes reticulantes que tienen al menos dos enlaces dobles polimerizables incluyen (i) compuestos de di o polivinilo como divinilbenceno y diviniltolueno; (ii) di o poliésteres de ácidos mono o policarboxílieos insaturados con polioles incluyendo, por ejemplo, ésteres de ácido di o triacrilico de polioles como etilenglicol , trimetilolpropano, glicerina, o polioxietilenglicoles ; (iii) bisacrilamidas como la N, N-metilenbisacrilamida ; (iv) ésteres de carbamilo que puedan ser obtenidos haciendo reaccionar poliisocianatos con monómeros que contengan grupos hidroxilo; (v) di o polialiléteres de polioles; (vi) di o polialilésteres de ácidos policarboxilicos como el ftalato de dialilo, adipato de dialilo, y similares; (vii) ésteres de ácidos mono o policarboxilicos insaturados con ésteres de monoalilo de polioles como el éster de ácido acrilico de polietilenglicolmonoaliléter; y (viii) di o trialil amina.
En una modalidad preferida, el divinilglicol (1, 5-hexadien-3 , -diol) está contenido como agente reticulante, mientras que los derivados de alilo o vinilos de polioles, como la alilsucrosa o alilpentaeritritol, son menos preferidos. Esta modalidad es realizada preferiblemente por polímeros de ácido poliacrílico del tipo del policarbofil de acuerdo con USP.
En otra modalidad preferida, los derivados de alilo de polioles, como la alilsucrosa o alilpentaeritritol , están contenidos como agente reticulante, mientras que divinilglicol ( 1, 5-hexadien-3, -diol) es menos preferido. Esta modalidad es realizada preferiblemente por polímeros de ácido poliacrílico del tipo del carbómero de acuerdo con la USP la Farmacopea Europoea .
Los agentes reticulantes que tienen al menos un enlace doble polimerizable y al menos un grupo funcional capaz de reaccionar con otros grupos funcionales de una o más de las unidades repetidas del polímero aniónico incluyen N-metilolacrilamida, acrilato de glicidilo, y similares .
Los agentes reticulantes adecuados que tienen al menos dos grupos funcionales capaces de reaccionar con otros grupos funcionales de una o más de las unidades repetidas del polímero aniónico incluyen glioxal; polioles como el etilenglicol ; poliaminas como alquilendiaminas (por ejemplo, etilendiaminas ) , polialquilenpoliaminas, poliepóxidos , di o poliglicidiléteres y similares.
Los agentes reticulantes de metal polivalente adecuados que pueden formar reticulaciones iónicas incluyen óxidos, hidróxidos y sales de ácidos débiles (por ejemplo, carbonato, acetato y similares) de metal alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y zinc, incluyendo, por ejemplo, óxido de calcio y diacetato de zinc.
De todos esos tipos de agentes reticulantes , el más preferido para usarse aquí son los derivados de diol y derivados de poliol, de manera más especifica aquellos seleccionados del grupo que consiste en alilsucrosa, alilpentaeritritol, divinilglicol , divinilpolietilenglicol y ésteres de ácido (met ) acrilico de dioles.
En una modalidad preferida, la composición monomérica de la cual el polímero aniónico es derivable comprende el agente de reticulante en una cantidad a lo más de 1.0% mol, de manera preferible a lo más de 0.1% mol, de manera aún más preferible a lo más de aproximadamente 0.01% mol, y de manera más preferible a lo más 0.005% mol sobre la base de todos los monómeros que forman el polímero aniónico .
En una modalidad preferida, el polímero aniónico es un homopolímero de ácido acrilico, opcionalmente reticulado, preferiblemente con alilsucrosa o alilpentaeritritol, en particular con alilpentaeritritol. En otra modalidad preferida, el polímero aniónico es un copolímero de ácido acrilico y acrilato de alquilo de C10-C30, opcionalmente reticulado, preferiblemente con alilpentaeritritol . En otra modalidad preferida, el polímero aniónico es un llamado interpolímero, es decir un homopolímero de ácido acrílico, opcionalmente reticulado, preferiblemente con alilsucrosa o alilpentaeritritol; o un copolímero de ácido acrílico y acrilato de alquilo de Ci0-C30, opcionalmente reticulado, preferiblemente con alilpentaeritritol; el cual contiene un copolímero de bloques de polietilenglicol y un ácido alquilo de cadena larga, preferiblemente un ácido alquílico de C8-C3o. Los polímeros de este tipo se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo bajo la marca comercial Carbopol®.
Cuando el polímero aniónico es un interpolímero, este preferiblemente exhibe una viscosidad dentro del intervalo de 2000 a 60000 mPa-s, de manera más preferible de 2500 a 40000 mPa-s, de manera aún más preferible 3000 a 15000 mPa-s, medida por medio de un viscosímetro Brookfield (RVF, 20 rpm, aguja 5) en solución acuosa al 0.5% en peso a pH 7.5 y 25 °C.
Preferiblemente, al menos uno de los grupos funcionales aniónicos contenidos en el polímero aniónico están presentes en forma neutralizada, es decir, que no están presentes en sus formas protonadas, pero son sales con cationes que forman sal en su lugar. Los cationes que forman sal adecuados incluyen metales alcalinos, amonio, amonio sustituido y aminas. De manera más preferible, al menos alguno de los grupos funcionales aniónicos, por ejemplo los aniones carboxilato y/o sulfonato, son sales de cationes de sodio o potasio.
Este porcentaje de grupos funcionales aniónicos neutralizados, es decir el porcentaje de grupos funcionales aniónicos que estén presentes en forma neutralizada, sobre la base de la cantidad total de los grupos funcionales aniónicos, es referido aquí como "grado de neutralización". En una modalidad preferida, el grado de neutralización está dentro del intervalo de 2.5±2.4%, de manera más preferible de 2.5+2.0%, de manera aún más preferible de 2.5±1.5%, de manera aún más preferible de 2.5+1.0%, y de manera más preferible 2.5+0.5%. En otra modalidad preferida, el grado de neutralización está dentro del intervalo de 35±30%, de manera más preferible 35±25%, de manera aún más preferible 35±20%, de manera aún más preferible 35115%, de manera más preferible 35±10%, y en particular, 35±5%. En otra modalidad preferida más, el grado de neutralización está dentro del intervalo de 65±30%, de manera más preferible 65±25%, de manera aún más preferible 65±20%, de manera aún más preferible 65115%, de manera más preferible 65110%, y en particular 65±5%.
En una modalidad preferida, el polímero aniónico tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de al menos 100,000 g/mol, preferiblemente al menos 200,000 g/mol o al menos 400,000 g/mol, de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 500,000 g/mol hasta aproximadamente 5,000,000 g/mol, y de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 600, 000 g/mol hasta aproximadamente 2,000,000 g/mol. Los métodos adecuados para determinar el Mw son conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, el Mw puede ser determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC) .
En una modalidad preferida, el pKA del polímero aniónico es 6.0±2.0, de manera más preferible 6.011.5, de manera aún más preferible 6.0+1.0, y de manera más preferible 6.0+0.5. En otra modalidad preferida, el pKA del polímero aniónico es 7.0±2.0, de manera más preferible 7.011.5, de manera aún más preferible 7.011.0, y de manera más preferible 7.0+0.5. En otra modalidad preferida más, el pKA del polímero aniónico es de entre 8.012.0, de manera más preferible 8.011.5, de manera aún más preferible 8.0+1.0, y de manera más preferible 8.0+0.5.
En una modalidad preferida, el pH (en dispersión acuosa al 1% en peso) del polímero aniónico es 3.013.0, de manera más preferible 3.0+2.0, de manera aún más preferible 3.011.5, y de manera más preferible 3.011.0.
En otra modalidad preferida, el pH (en dispersión acuosa al 1% en peso) del polímero aniónico es 6.013.0, de manera más preferible 6.0+2.0, de manera aún más preferible 6.011.5, y de manera más preferible 6.0±1.0.
El polímero aniónico preferiblemente exhibe una viscosidad de 2, 000 a 100,000 mPa s (cp), de manera más preferible de 3, 000 a 80,000 mPa s, de manera aún más preferible 4,000 a 60,000 mPa s, medida por medio de un viscosímetro Brookfield (RVF, 20 rpm, aguja 5) en una solución acuosa al 0.5 % en peso a pH 7.5 y 25 °C.
En una modalidad preferida, el polímero aniónico exhibe una viscosidad de a lo más 30,000 mPas (cp) , preferiblemente a lo más 28,000 mPas, de manera más preferible a lo más 25,000 mPas, de manera aún más preferible a lo más 20, 000 mPas o a lo más 15, 000 mPas, medida por medio de un viscosímetro Brookfield (RVF, 20 rpm, aguja 5) en una solución acuosa al 0.5 % en peso a pH 7.5 y 25°C.
Preferiblemente, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 20 a 95% en peso, de manera más preferible 20 a 90% en peso, de manera más preferible 25 a 75% en peso, y en particular 25 a 50% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una modalidad preferida, el contenido total de polímero aniónico es de al menos 21% en peso, de manera más preferible al menos 22% en peso, de manera aún más preferible al menos 23% en peso o al menos 24% en peso, de manera más preferible al menos 26% en peso o 28% en peso, y en particular al menos 30% en peso o al menos 32% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
En una modalidad preferida, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 20 a 50% en peso, de manera más preferible 20 a 45% en peso, de manera aún más preferible 20 a 40% en peso, de manera más preferible 20 a 35% en peso, y en particular preferiblemente de 20 a 30% en peso. En otra modalidad preferida, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 20 a 50% en peso, de manera más preferible 20 a 45% en peso, de manera aún más preferible 20 a 40% en peso, de manera más preferible 20 a 35 o 25 a 40% en peso, y en particular preferiblemente de 25 a 35% en peso. En otra modalidad preferida más, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 35115% en peso, de manera más preferible 35±10¾ en peso, y de manera más preferible 35±5% en peso. En otra modalidad preferida más, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 40±20% en peso, de manera más preferible 40115% en peso, de manera más preferible 40110% en peso, y en particular 40±5% en peso. En una modalidad preferida más, el contenido total de polímero aniónico está dentro del intervalo de 50120% en peso, de manera más preferible 50+15% en peso, de manera más preferible 50±10% en peso, y en particular 50±5% en peso.
Preferiblemente, la relación en peso relativa del polímero aniónico al compuesto farmacológicamente activo es de al menos 0.5:1, de manera más preferible al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1 o al menos 9:1 . En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del polímero aniónico al compuesto farmacológicamente activo está dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera más preferible 4:1 a 2:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del ingrediente farmacológicamente activo al polímero aniónico es a lo más 4.5:1, de manera más preferible a lo más 4.0:1, de manera aún más preferible a lo más de 3.5:1, de manera aún más preferible a lo más de 3.0:1, de manera aún más preferible a lo más de 2.5:1, de manera más preferible a lo más de 2.0:1 y en particular a lo más de 1.5:1. En una modalidad particularmente preferida, la relación en peso relativa del ingrediente farmacológicamente activo al polímero aniónico es a lo más de 1.4:1, de manera más preferible a lo más 1.3:1, de manera aún más preferible a lo más 1.2:1, de manera aún más preferible a lo más 1.1:1, de manera aún más preferible a lo más 1.0:1, de manera más preferible a lo más 0.9:1 y en particular a lo más de 0.8:1.
Preferiblemente, la relación en peso relativa del ingrediente farmacológicamente activo a la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico es a lo más 3.0:1, de manera más preferible a lo más 2.8:1, de manera aún más preferible a lo más 2.6:1, de manera aún más preferible a lo más 2.4:1, de manera aún más preferible a lo más 2.2:1, de manera más preferible a lo más 2.0:1 y en particular a lo más 1.8:1. En una modalidad particularmente preferida, la relación en peso relativa del ingrediente farmacológicamente activo a la suma de polímero aniónico y tensoactivo no iónico es a lo más 1.6:1, de manera más preferible a lo más 1.4:1, de manera aún más preferible a lo más 1.2:1, de manera aún más preferible a lo más 1.0:1, de manera aún más preferible a lo más 0.8:1, de manera más preferible a lo más 0.6:1 y en particular a lo más 0.4:1.
En una modalidad preferida, el polímero aniónico es distribuido homogéneamente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. Preferiblemente, el polímero aniónico forma una matriz en la cual el compuesto farmacológivamente activo es incluido. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo y el polímero aniónico son distribuidos de manera íntimamente homogénea en la forma de dosificación farmacéutica, de modo que la forma de dosificación farmacéutica no contenga ningún segmento donde el compuesto farmacológicamente activo esté presente en la ausencia de polímero aniónico, o donde el polímero aniónico esté presente en ausencia de compuesto farmacológicamente activo .
Cuando la forma de dosificación farmacéutica sea recubierta con una película, el polímero aniónico es preferiblemente distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica, es decir, que el recubrimiento de película preferiblemente no contiene polímero aniónico. No obstante el recubrimiento de película puede por supuesto contener uno o más polímeros, los cuales sin embargo, preferiblemente difieren del polímero aniónico contenido en el núcleo.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener únicamente uno, o dos o más polímeros aniónicos de varios tipos.
El polímero aniónico puede ser combinado con uno o más polímeros diferentes seleccionados del grupo que consiste de óxido de polialquileno, preferiblemente óxido de polimetileno, óxido de polietileno, de óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli (ácidos hidroxigrasos) , como por ejemplo poli ( 3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopol®) , poli (ácido hidroxivalérico) ; policaprolactona, alcohol polivinilo, poliesteramida , succinato de polietileno, polilactona, poliglicolida , poliuretano, poliamida, polilactida, poliacetal (por ejemplo polisacáridos opcionalmente con cadenas laterales modificadas) , polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoéster, polianhidrido, polímeros de bloques o polietilenglicol y tereftalato de polibutileno (Poliactive®) , polianhidrido (Polifeprosan) , copolímeros de los mismos, copolímeros de bloques de los mismos, o con mezclas de al menos de dos de los polímeros establecidos.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no contiene ningún óxido de polialquileno que tenga un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol, preferiblemente al menos 150,000 g/mol, de manera más preferible al menos 100,000 g/mol, de manera aún más preferible al menos 75,000 g/mol, de manera aún más preferible al menos 50,000 g/mol, y de manera más preferible al menos 25,000 g/mol.
Si, sin embargo el polímero aniónico es combinado con uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste de óxidos de polialquileno, preferiblemente óxido de polimet i-leno , óxido de polietileno y óxido de polipropileno; el contenido total de óxidos de polialquileno que tengan un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol es preferiblemente < 35% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene al menos un óxido de polialquileno que tiene un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol, preferiblemente al menos 150,000 g/mol, de manera más preferible al menos 100,000 g/mol, de manera aún más preferible al menos 75,000 g/mol, de manera aún más preferible al menos 50,000 g/mol, y de manera más preferible al menos 25,000 g/mol. En esta modalidad, el contenido total del óxido de polialquileno contenido en la forma de dosificación y que tiene el peso molecular promedio mínimo es preferiblemente < 35% en peso, de manera más preferible < 30% en peso, de manera aún más preferible < 25% en peso, de manera aún más preferible < 20% en peso, de manera aún más preferible < 15% en peso, de manera más preferible < 10% en peso, y en particular < 5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
Para el propósito de la especificación, un óxido de polialquileno puede comprender un solo óxido de polialquileno que tenga un peso molecular promedio particular, o una mezcla (combinación de diferentes polímeros, como dos, tres, cuatro o cinco polímeros, por ejemplo, polímeros de la misma naturaleza química pero diferente peso molecular promedio, polímeros de diferente naturaleza química pero el mismo peso molecular promedio, o polímeros de diferente naturaleza química así como diferente peso molecular.
Para el propósito de la especificación, un polialquilenglicol tiene un peso molecular de hasta 20,000 g/mol mientras que un óxido de polialquileno tiene un peso molecular de más de 20, 000 g/mol. Los polialquilenglicoles , si los hay, preferiblemente no son tomados en consideración cuando se determina el peso molecular promedio del óxido de polialquileno .
En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, el polímero aniónico es combinado con al menos un polímero adicional, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste de polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poli (ácidos hidroxigrasos) , policaprolactona, alcohol polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, pol iglicolida, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, polilactida, polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoéster, polianhídrido, polímeros de bloques de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno, polianhidrido, poliacetal, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y copolímeros de los mismos. Los ésteres de celulosa y éteres de celulosa son particularmente preferidos, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa, y similares.
En una modalidad preferida, el polímero adicional es un polímero aniónico no un polialquilenglicol ni un óxido de polialquileno . No obstante, la forma de dosificación farmacéutica puede contener polialquilenglicol, por ejemplo, como plastificante, o un óxido de polialquileno, pero entonces, la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente es al menos una mezcla ternaria de polímeros: polímero aniónico + polímero adicional + plastificante o polímero aniónico + polímero adicional + óxido de polialquileno. Una mezcla ternaria de polímero aniónico + polímero adicional + plastificante es particularmente preferida.
En una modalidad particularmente preferida, el polímero adicional es un éster de celulosa o éter de celulosa hidrofílico, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxietilcelulosa (HEC) , que tenga preferiblemente una viscosidad promedio (medida preferiblemente por viscosimetría capilar o viscosimetria de rotacional) de 1,000 a 150,000 mPas, de manera más preferible de 3,000 a 150,000. En una modalidad preferida, la viscosidad promedio está dentro del intervalo de 110 , 000±50 , 000 mPas, de manera más preferible 110,000+40,000 mPas, de manera aún más preferible 110,000+30,000 mPas, de manera más preferible 110, 000±20, 000 mPas, y en particular 100,000110,000 mPas.
En una modalidad preferida, el polímero adicional es un éster de celulosa o éter de celulosa, preferiblemente HPMC, que tenga un contenido dentro del intervalo de 10±8% en peso, de manera más preferible 10±6% en peso, de manera aún más preferible 10±5% en peso, de manera aún más preferible 10+4% en peso, de manera más preferible 10±3% en peso, y en particular de 10±2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida más, el polímero adicional es un éster de celulosa o éter de celulosa, preferiblemente HPMC, que tenga un contenido dentro del intervalo de 15±8% en peso, De manera más preferible 15±6% en peso, se manera más preferible 15±5% en peso, de manera aún más preferible 15+4% en peso, de manera todavía más preferible 15±3% en peso, y en particular 15±2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
Preferiblemente, la relación en peso relativa de la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico al polímero adicional está dentro del intervalo de 1:10 a 10:1, de manera más preferible de 2:1 a 8:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa de la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico al polímero adicional es de al menos 2.0:1, de manera más preferible al menos 2.5:1, de manera todavía más preferible al menos 3.0:1, de manera aún más preferible al menos 3.5:1, de manera aún más preferible al menos 4.0:1, de manera más preferible al menos 4.5:1, y en particular al menos 5.0:1.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende además un tensoactivo no iónico.
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico tiene un balance hidrofílico-lipofilico (HLB) de al menos 10, preferiblemente al menos 12, de manera más preferible al menos 14, de manera aún más preferible al menos 16, de manera todavía más preferible al menos 18, de manera aún más preferible al menos 20, de manera más preferible al menos 22, y en particular al menos o más de 24.
El balance hidrofílico-lipofilico (valor de HLB) puede ser estimado de acuerdo con el método de Griffin (Griffin, W. C . ; J. Soc. Cosmet. Chem. 1 (1949) 311).
Preferiblemente, sin embargo, el valor de HLB es calculado por el método creciente, es decir agregando incrementos de HLB individuales de todos los grupos hidrofóbicos e hidrofilicos presentes en la molécula. Los elementos de HLB de muchos grupos hidrofóbicos e hidrofilicos pueden ser encontrados, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Encyclopedia de Excipients, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 6a edición, 2007. El valor de HLB puede además ser determinado experimentalmente , por ejemplo, por cromatografía de partición o HPLC.
En otra modalidad preferida, el tensoactivo no iónico exhibe una tensión superficial en solución acuosa al 0.1% a 25°C de al menos 35 dinas/cm, de manera más preferible al menos 40 dinas/cm, de manera todavía más preferible al menos 43 dinas/cm, de manera aún más preferible al menos 45 dinas/cm, de manera todavía más preferible al menos 47 dinas/cm, en particular al menos 50 dinas/cm.
En otra modalidad preferida, el tensoactivo no iónico exhibe una viscosidad a lo más de 4000 mPa-s, de manera más preferible a lo más 3500 mPa-s, de manera todavía más preferible a lo más 3000 mPa-s, de manera todavía más preferible a lo más 2500 mPa-s, de manera aún más preferible a lo más 2000 mPa-s, de manera más preferible a lo más 1500 mPa-s, y en particular a lo más 1000 mPa-s, medida a 70°C usando un viscosimetro Brookfield modelo LVF o LVT .
Los tensoactivos no iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a - copolimeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) , preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) en donde a y c son cada uno independientemente un número entero de 5 a 250, y b es un número entero de 10 a 100; preferiblemente, a = c ? b; y/o a = c > b; o de acuerdo a la fórmula general (Ib) donde e, f, g y h son cada uno independientemente un número entero de 1 a 150, e i, j, k y 1 son cada uno independientemente un entero de 2 a 50; y preferiblemente, la relación (f + e + g + h) / (i + j + k + 1) es un entero de 0.015 a 30; alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados, como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearílico, 2-octildodecan-l-ol y 2-hexildecan-l-ol ; - esteróles, como el colesterol; - ésteres de ácido graso parciales de sorbitán como el monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, esquioleato de sorbitán y trioleato de sorbitán; - ésteres de ácido graso parciales de polioxietilensorbitán (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán) , preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitán; por ejemplo, mono y tri-lauril, palmitil, estearil y oleil ésteres, como los del tipo conocido bajo el nombre de "polisorbato" y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Tween" incluyendo Tween® 20 [monolaurato de polioxietilen (20 ) sorbitán] , Tween® 21 [monolaurato de polioxietilen ( 4 ) sorbitán] , Tween® 40 [monopalmitato de polioxietilen (20 ) sorbitán] , Tween® 60 [monoestearato de polioxietilen (20 ) sorbitán] , Tween® 65 [ triestearato de polioxietilen (20 ) sorbitán] , Tween® 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitán] , Tween 81 [monooleato de polioxietilen (5) sorbitán] , y Tween® 85 [trioleato de polioxietilen (20 ) sorbitán] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso o polioxietilensorbitán de acuerdo con la fórmula general (I-c) Alquileno CH3 (l-c) donde (w + x + y + z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferiblemente 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera todavía más preferible de 18 a 40 y de manera más preferible 19 a 21; y el alquileno es un grupo alquileno opcionalmente insaturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible de 8 a 24 átomos de carbono y de manera más preferible de 10 a 16 átomos de carbono ; - ésteres de ácido graso de polioxietilenglicerol como mezclas de mono, di y triésteres de glicerol y di y monoésteres de macrogoles que tengan pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo, caprilocaprato de macrogolglicerol, laurato de macrogolglicerol, cocoato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, monoestearato de macrogol-20-glicerol, caprilocaprato de macrogol-6-glicerol, oleato de macrogolglicerol; estearato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol (por ejemplo, (por ejemplo Cremophor® RH 40), y ricinoleato de macrogolglicerol (por ejemplo, Cremophor® EL) ; - ésteres de ácido polioxietilen graso, teniendo el ácido graso preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo, oleato de macrogol, estearato de macrogol, macrogol-15-hidroxiestearato, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico, como el tipo conocido y comercialmente disponible y bajo el nombre comercial de "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-d) CH3CH2- (OCH2CH3)n-0-CO- (CH2)mCH3 (1-d) donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera todavía más preferible de 9-75, de manera aún más preferible de 10 a 50, de manera aún más preferible de 11 a 30, de manera más preferible 12 a 25, y en particular de 13 a 20; y donde m es un número entero de 6 a 28, de manera más preferible de 6 a 26, de manera todavía más preferible de 8 a 24, de manera aún más preferible de 10 a 22, y de manera aún más preferible de 12 a 20, de manera más preferible de 14 a 18 y en particular 16; - éteres de alcohol graso de polioxoetileno, por ejemplo macrogolcetilesteariléter, macrogolauriléter, macrogololetiléter, macrogolesteariléter; ésteres de ácido graso de sacarosa, por ejemplo, diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; - ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; - ésteres de polioxietileno de succinato alfa-tocoferilo, por ejemplo, D-alfa-tocoferil-PEG-1000 succinato (TPGS) ; glicéridos poliglicolizados , como los tipos conocidos y comercialmente disponibles bajo nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol". - productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, como los diferentes tensoactivos conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de "Cremophor"; y - ésteres de ácido graso parciales de alcoholes multifuncionales, como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo, ésteres de mono- y tri- laurilo, palmitilo, estearilo y olei!o, por ejemplo monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, por ejemplo, monooleato de glicerilo 40, conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de "Peceol"; d behenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monoestearato de etilenglicol , monopalmitoestearato de etilenglicol , monoestearato de pentaeritritol .
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico es un polímero termosensible, en particular un polímero termosensible inverso, es decir un polímero que es soluble en agua a una temperatura comparativamente baja, por ejemplo, inferior a o de aproximadamente 20°C, pero gelifica (forma un gel) a temperaturas más altas, por ejemplo, superiores a 35°C.
Para el propósito de la especificación, un "polímero termosensible inverso" es preferiblemente un polímero que exhibe una dependencia atípica de la viscosidad de temperatura; mientras la dispersión acuosa de los polímeros convencionales típicamente muestran menores viscosidades a temperaturas incrementadas, como la viscosidad en una solución acuosa de un polímero termosensible inverso de acuerdo con la invención se incrementa al incrementar la temperatura, al menos de un cierto intervalo de temperatura por encima de la temperatura ambiente. Preferiblemente, el incremento de la viscosidad que es inducido por un incremento de la temperatura conduce a la formación de gel, de modo que una dispersión acuosa de un polímero termosensible inverso de acuerdo con la invención preferiblemente forma una solución líquida a temperatura ambiente, pero un gel viscoso a temperatura elevada. Los tensoactivos no iónicos poliméricos que exhiben estas propiedades son conocidos por los expertos en la técnica.
Un experto que conoce que la viscosidad y fuerza de gelificación pueden disminuir nuevamente, una vez que se excede una cierta temperatura. De este modo, una dispersión acuosa de un polímero termosensible inverso de acuerdo con la invención preferiblemente tiene una viscosidad máxima, la cual a una concentración de 25% en peso, con relación al peso total de la dispersión acuosa, esta preferiblemente en el intervalo de 45±20°C, o 55±20°C, o 65±20°C, o 75±20°C.
De este modo, un tensoactivo no iónico de acuerdo con la invención preferiblemente forma una solución liquida en agua a temperatura ambiente, y cuando la temperatura se incremente, como el tensoactivo forma un gel acuoso, al menos dentro de un cierto intervalo de temperatura por encima de la temperatura ambiente.
Preferiblemente, en agua pura a una concentración del 25% en peso el tensoactivo no iónico forma una dispersión acuosa que tiene una viscosidad ? a una temperatura i de 20 °C y una viscosidad n2 a una temperatura T2 de más de 20°C (es decir T2>Ti) , donde ??>?2. Esto no necesariamente significa que la viscosidad n2 a cualquier temperatura T2 por encima de 20 °C debe ser mayor que la viscosidad ?? a 20°C. En su lugar, esto significa que existe al menos una temperatura T2 por encima de 20 °C a la cual la viscosidad ?2 de la dispersión acuosa es mayor que la viscosidad ?? a TI (=20°C).
Preferiblemente, una solución acuosa que comprende al menos 20% en peso o al menos 25% en peso de tensoactivo no iónico muestra un comportamiento termorreversible, es decir que la viscosidad de la solución se incrementa con el incremento de la temperatura y disminuye con la disminución de la temperatura, y el calentamiento y enfriamiento repetidos no afectan esta propiedad. Preferiblemente, la solución acuosa exhibe un comportamiento termorreversible de una viscosidad máxima entre 30 y 80°C.
En una modalidad especialmente preferida, la solución acuosa es un liquido a 20°C y forma un gel semisólido tras calentar a una temperatura de a lo más 80°C, de manera más preferible 60°C, de manera más preferible a lo más de 45°C, y en particular a lo más de 37°C.
Preferiblemente, la temperatura de transición del sol-gel, es decir la temperatura a la cual ocurre la transición de fase, está dentro del intervalo de 10°C a 80°C, de manera más preferible dentro del intervalo de 15°C a 75 °C, y de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20°C a 60°C.
Por ejemplo, varias poloxaminas y poloxámeros, incluyendo el poloxámero 407 y el poloxámero 188, muestran termosensibilidad inversa.
De manera particularmente preferible, el tensoactivo no iónico es un copolimero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, seleccionado por preferiblemente de poloxámeros y poloxaminas, y en particular el copolimero de bloques polioxipropileno-polioxietileno de acuerdo con la fórmula general (I-a) y copolimero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno de acuerdo con la fórmula general (I-b) .
En una modalidad particular preferida, el tensoactivo no iónico es un copolimero de bloques de polioxipropileno-polioxietileno de acuerdo con la fórmula general ( I-a ) .
(I-a) donde a y c son cada uno independiente un número de 5 a 250, y b es un número entero de 10 a 100; y preferiblemente, a = c ? b; y/o a = c > b. De manera más preferible, a y c son cada una independientemente un número entero de 10 a 120 y b es un número entero de 15 a 75; y preferiblemente, a = c > b. Los copolimeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno de este tipo también son conocidos como poloxámeros y se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Pluronics.
En una modalidad preferida, a, b y c son cada una independientemente un número entero como especifica como modalidad preferida de N1 a N32 en la siguiente tabla: En otra modalidad preferida, el tensoactivo n iónico de copolimero de bloques de polioxipropileno polioxietileno de acuerdo con la fórmula general (I-b) (I-b) donde e, f, g y h son cada uno independientemente un número entero de 1 a 150, e i, j, k y 1 son cada uno independientemente un número entero de 2 a 50; y preferiblemente, la relación (e + f + g + h)/(i + j + k + l)es de 0.015 a 30, en particular de 1 a 10. De manera más preferible, e, f, g y h son cada uno independientemente un entero de 3 a 50, e i, j, k y 1 son cada uno independientemente un entero de 2 a 30. Los copolimeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno tetrafuncionales de este tipo también son conocidos como poloxaminas y se encuentran comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Tetronics.
Preferiblemente, el tensoactivo no iónico, preferiblemente con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un peso molecular promedio de al menos 2,000 g/mol, de manera más preferible al menos 3,000 g/mol, de manera todavía más preferible al menos 4,000 g/mol, de manera aún más preferible al menos 5, 000 g/mol, y de manera todavía más preferible al menos 6,000 g/mol, de manera más preferible al menos 7,000 g/mol, y en particular al menos 7,500 g/mol.
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico, preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un peso molecular promedio a lo más de 30,000 g/mol, de manera más preferible a lo más de 25,000 g/mol, de manera todavía más preferible a lo más de 20,000 g/mol, de manera aún más preferible a lo más de 15,000 g/mol, y de manera aún más preferible a lo más de 12,500 g/mol, de manera más preferible a lo más de 10, 000 g/mol, y en particular a lo más de 9,500 g/mol.
Preferiblemente, el tensoactivo no iónico, preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un peso molecular promedio de acuerdo a lo especificado como en las modalidades preferidas de O1 a O32 en la siguiente tabla: Preferiblemente, el tensoactivo no iónico, preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un contenido de oxietileno, de acuerdo a lo determinado por la USP o la Farmacopea Europea, de al menos 60%, de manera más preferible al menos 70%, de manera todavía más preferible al menos 72%, de manera aún más preferible al menos 74%, y de manera todavía más preferible al menos 76%, de manera más preferible al menos 78%, y en particular al menos 80%.
Preferiblemente, el tensoactivo no iónico, preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un contenido de oxietileno, de acuerdo a lo determinado por la USP o la Farmacopea Europea, de a lo más de 90%, de manera más preferible a lo más de 89%, de manera todavía más preferible a lo más de 88%, de manera aún más preferible a lo más de 87%, y de manera aún más preferible a lo más de 86%, de manera más preferible a lo más de 85%, y en particular a lo más de 84%.
Preferiblemente, el tensoactivo no iónico, preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (I-a) o de acuerdo con la fórmula general (I-b) tiene un contenido de oxietileno, de acuerdo a lo determinado por la USP o la Farmacopea Europea, como se especifica en las modalidades preferidas de P1 a P32 en la siguiente tabla: El contenido de tensoactivo no iónico en la forma de dosificación farmacéutica no está limitado.
Preferiblemente, el contenido de tensoactivo no iónico en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es tal que la extracción con líquido del compuesto farmacológicamente activo y de este modo, la administración parenteral del extracto liquido, es impedida .
Preferiblemente, el contenido de tensoactivo no iónico es de al menos 0.1% en peso, de manera más preferible al menos 1.0% en peso, de manera aún más preferible al menos 5% en peso, de manera aún más preferible al menos 10% en peso, y de manera más preferible al menos 15% en peso, y en particular al menos 20% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
Preferiblemente, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 0.1 a 60% en peso, de manera más preferible de 5 a 50% en peso, de manera todavía más preferible de 10 a 45% en peso, de manera más preferible de 15 a 40% en peso, y en particular de 20 a 35% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una modalidad preferida, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 15112% en peso, de manera más preferible 15110% en peso, de manera más preferible 15±7% en peso, y en particular 15±5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En otra modalidad preferida, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 20118% en peso, de manera más preferible 20+15% en peso, de manera todavía más preferible 20±12% en peso, de manera más preferible 20110% en peso, 20±7% en peso, y en particular 20±5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una modalidad preferida más, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 25±20% en peso, de manera más preferible 25+17% en peso, de manera aún más preferible 25115% en peso, y de manera todavía más preferible 25+10% en peso, de manera más preferible 25+7% en peso, y en particular 25±5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una modalidad preferida, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 30+20% en peso, de manera más preferible 30+17% en peso, de manera todavía más preferible 30115% en peso, y de manera todavía más preferible 30110% en peso, de manera más preferible 30±7% en peso, y en particular 30±5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En otra modalidad preferida más, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 35+20% en peso, de manera más preferible 35117% en peso, de manera todavía más preferible 35+15% en peso, y de manera aún más preferible 35+10% en peso, de manera más preferible 35±7% en peso, y en particular 35+5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una modalidad preferida más, el contenido de tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 40125% en peso, de manera más preferible 40115% en peso, de manera todavía más preferible 40110% en peso, de manera más preferible 40+7% en peso, y en particular 40±5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, la cantidad total del tensoactivo no iónico que está contenida en la composición farmacéutica está dentro del intervalo de 0.1 a 750 mg, de manera más preferible 10 a 500 mg, de manera aún más preferible 25 a 400 mg, de manera aún más preferible 50 a 350 mg, de manera más preferible 75 a 300 mg y en particular 100 a 250 mg.
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 100195 mg, 100190 mg, 100180 mg, 100170 mg, 100+60 mg, 100+50 mg, 100140 mg, 100+30 mg, 100120 mg, o 100+10 mg . En otra modalidad preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 120+115 mg, 1201100 mg, 120+90 mg, 120+80 mg, 120+70 mg, 120+60 mg, 120+50 mg, 120+40 mg, 120+30 mg, 120+20 mg, o 120+10 mg. En otra modalidad todavía preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 1401135 mg, 140±120 mg, 1401110 mg, 140±100 mg, 140±90 mg, 140±80 mg, 140170 mg, 140±60 mg, 140+50 mg, 140±40 mg, 140+30 mg, 140120 mg, o 140+10 mg . En otra modalidad preferida más, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 160+155 mg, 1601140 mg, 160+130 mg, 1601120 mg, 160+110 mg, 160+100 mg, 160+90 mg, 160+80 mg, 160+70 mg, 160+60 mg, 160+50 mg, 160+40 mg, 160+30 mg, 160+20 mg, o 160+10 mg.
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 180+175 mg, 180+160 mg, 1801150 mg, 180+140 mg, 180+130 mg, 1801120 mg, 180+110 mg, 1801100 mg, 180+90 mg, 180+80 mg, 180+70 mg, 180160 mg, 180150 mg, 180140 mg, 180+30 mg, 180+20 mg, o 180+10 mg. En otra modalidad preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 200+190 mg, 200+180 mg, 200+170 mg, 200+160 mg, 200+150 mg, 200+140 mg, 200+130 mg, 200+120 mg, 200+110 mg, 2001100 mg, 200+90 mg, 200+80 mg, 200170 mg, 200+60 mg, 200150 mg, 200+40 mg, 200130 mg, 200+20 mg, o 200+10 mg . En otra modalidad preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 220+210 mg, 220+200 mg, 220+180 mg, 220+160 mg, 2201150 mg, 220+140 mg, 220+130 mg, 220+120 mg, 220+110 mg, 2201100 mg, 220+90 mg, 220180 mg, 220170 mg, 220+60 mg, 220±50 mg, 220±40 mg, 220±30 mg, 220±20 mg, o 220±10 mg. En otra modalidad todavía preferida, el tensoactivo no iónico está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 2401210 mg, 240±200 mg, 2401180 mg, 2401160 mg, 2401150 mg, 240+140 mg, 2401130 mg, 240+120 mg, 24011 10 mg, 2401100 mg, 240190 mg, 240180 mg, 240+70 mg, 240160 mg, 240+50 mg, 240+40 mg, 240130 mg, 240120 mg, o 240+10 mg .
Preferiblemente, la relación en peso relativa del compuesto farmacológicamente activo y el tensoactivo no iónico está dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, de manera más preferible 15:1 a 1:15, de manera todavía más preferible 10:1 a 1:10, de manera aún más preferible 5:1 a 1:10, y de manera todavía más preferible 2:1 a 1:5, de manera más preferible 1:1 a 1:4, y en particular 1:1.5 a 1:3.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del compuesto farmacológicamente activo y el tensoactivo no iónico es a lo más de 6.5:1, de manera más preferible a lo más de 5.0:1, de manera todavía más preferible a lo más de 4.0:1, de manera aún más preferible a lo más de 3.0:1, y de manera todavía más preferible a lo más de 2.5:1 , de manera más preferible a lo más de 2.0:1, y en particular a lo más de 1.5:1. En una modalidad particularmente preferida, la relación en peso relativa del compuesto farmacológicamente activo y el tensoactivo no iónico es a lo más de 1.4:1, de manera más preferible a lo más de 1.3:1, de manera todavía más preferible a lo más de 1.2:1, de manera aún más preferible a lo más de 1.1:1, y de manera aún más preferible a lo más de 1.0:1, de manera más preferible a lo más de 0.9:1, y en particular a lo más de 0.8:1.
Preferiblemente, la relación en peso relativa del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, de manera más preferible de 15:1 a 1:15, de manera todavía más preferible de 10:1 a 1:10, de manera aún más preferible de 5:1 a 1:5, de manera más preferible 5:1 a 1:3, de manera más preferible de 3:1 a 1:2, y en particular de 2:1 a 1:2.
En una modalidad preferida, el tensoactivo no iónico distribuye homogéneamente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, el compuesto farmacológicamente activo, el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico se encuentran distribuidos homogéneamente en la forma de dosificación farmacéutica o, cuando la forma de dosificación farmacéutica comprende un recubrimiento de película, en el núcleo recubierto de la forma de dosificación farmacéutica.
En una modalidad particularmente preferida, el compuesto farmacológicamente activo, el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico se encuentran mezclados íntimamente entre sí, modo que la forma de dosificación farmacéutica no contiene ningún segmento en el que ningún compuesto farmacológicamente activo esté presente en ausencia de polímero aniónico y/o el tensoactivo no iónico, o donde el polímero aniónico está presente en ausencia de compuesto farmacológicamente activo y/o el tensoactivo.
Preferiblemente, el compuesto farmacológicamente activo y el tensoactivo no iónico se encuentran dispersos homogéneamente en el polímero aniónico, preferiblemente en forma molecular dispersa o en forma de sólido disperso. En otras palabras, el compuesto farmacológicamente activo y el tensoactivo no iónico preferiblemente forman una solución sólida o una dispersión sólida en el polímero aniónico.
Preferiblemente, el compuesto farmacológicamente activo está incluido en una matriz de liberación prolongada que comprende el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico. De este modo, la matriz de liberación prolongada es preferiblemente una matriz hidrofílica. Preferiblemente, el perfil de liberación del compuesto farmacológicamente activo es retardado por la matriz. Preferiblemente, el compuesto farmacológicamente activo está incluido en una matriz que comprende el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico, controlando la matriz la liberación del compuesto farmacológicamente activo de la forma de dosificación farmacéutica.
Los materiales fisiológicamente aceptables que son conocidos por el experto en la técnica pueden ser usados como materiales de matriz suplementarios. Los polímeros, de manera particularmente preferible éteres de celulosa y/o ésteres de celulosa son usados preferiblemente como materiales de matriz hidrofílieos complementarios.
La etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y/o derivados de las mismas, como las sales de las mismas son de manera muy particular usadas preferiblemente como materiales de la matriz.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración oral.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está configurada para la administrarse una vez al día, de manera preferible oralmente. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está configurada para administrarse dos veces al día, de manera preferible oralmente. En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está configurada para administrarse tres veces al día, preferiblemente de manera oral.
Para el propósito de la especificación, "dos veces al día" significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, aproximadamente cada 12 horas, o intervalos de tiempo diferentes, por ejemplo, 8 y 16 horas o 10 y 14 horas, entre las administraciones individuales.
Para el propósito de la especificación, "tres veces al día" significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, aproximadamente cada 8 horas, o intervalos de tiempo diferente, por ejemplo, 6, 6 y 12 horas; o 10 horas, entre las administraciones individuales.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención produce una liberación al menos parcialmente retardada o prolongada del compuesto farmacológicamente activo.
Debe comprenderse que la liberación controlada o prolongada de acuerdo con la invención significa preferiblemente un perfil de liberación en el cual el compuesto farmacológicamente activo es liberado durante un periodo relativamente prolongado con una frecuencia de adsorción reducida con el propósito de una acción terapéutica prolongada del compuesto farmacológicamente activo. Preferiblemente, el significado del término "liberación prolongada" de acuerdo con la directriz Europea sobre la nomenclatura del perfil de liberación de formas de dosificación farmacéutica (CHMP) . Esto es logrado en particular con la administración peroral. La expresión "liberación al menos parcialmente retrasada o prolongada" cubre de acuerdo con la invención cualquier forma de dosificación farmacéutica que asegure la liberación modificada del compuesto farmacológicamente activo contenido en ellas. Las formas de dosificación farmacéutica preferiblemente comprenden formas de dosificación farmacéutica recubiertas y no recubiertas, las cuales son producidas con sustancias auxiliares especificas, por procesos particulares o por una combinación de las dos posibles opciones en el orden propuesto para cambiar la velocidad de liberación o localización de la liberación.
En el caso de las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención, el perfil de liberación de una forma de liberación controlada puede ser modificado por ejemplo, como sigue: liberación extendida, liberación de acción repetida, liberación prolongada y de liberación sostenida.
Para el propósito de la especificación de "liberación controlada" preferiblemente significa un producto en el cual la liberación de compuesto activo con el tiempo es controlada por el tipo y composición de la formulación. Para el propósito de la especificación "liberación extendida" significa preferiblemente un producto en el cual la liberación del compuesto activo es retardada durante un intervalo de tiempo finito, después del cual la liberación no es impedida. Para el propósito de la presente especificación "liberación de acción repetida" preferiblemente significa un producto en el cual una primera porción del compuesto activo es liberada inicialmente, seguida por al menos una porción adicional del compuesto activo siendo liberada posteriormente. Para el propósito de la especificación de "liberación prolongada" preferiblemente significa un producto en el cual la velocidad de liberación del compuesto activo de la formulación después de la administración se ha reducido con el tiempo, para conservar la actividad terapéutica, para reducir los efectos tóxicos, o para algún otro propósito terapéutico. Para el propósito de la especificación "liberación sostenida" significa preferiblemente una forma de formular una medicina de modo que sea liberada en el cuerpo de manera constante, durante un periodo de tiempo prolongado, reduciendo de este modo la frecuencia de dosificación. Para los detalles, puede hacerse referencia, por ejemplo, a K.H Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6a edición, WVG Stuttgart, 1999; y la Farmacopea Europea.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender uno o más compuestos farmacológicamente activos al menos en parte en una forma de liberación controlada adicional donde la liberación controlada puede ser lograda con la ayuda de materiales y procesos convencionales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, incluyendo sustancias en una matriz de liberación controlada o aplicando uno o más recubrimientos de liberación controlada. La liberación de la sustancia debe, sin embargo, ser controlada de modo que la adición de materiales de liberación retardada no dañe la resistencia al rompimiento necesaria. La forma de liberación controlada de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es lograda preferiblemente incluyendo el compuesto farmacológicamente activo en una matriz. Los materiales de la matriz pueden, por ejemplo, ser materiales hidrofilicos que formen gel, de los cuales proceda la liberación principalmente por erosión y difusión. Preferiblemente, el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico sirven como material de matriz, opcionalmente en combinación con sustancias auxiliares que también actúan como materiales de matriz.
Preferiblemente, el perfil de liberación es controlado sustancialmente por la matriz, preferiblemente por la inclusión del compuesto farmacológicamente activo en una matriz que comprende el polímero aniónico y opcionalmente, materiales de matriz adicionales, como el tensoactivo no iónico y/o el polímero adicional opcionalmente presente conseguido preferiblemente, el perfil de liberación no es controlado osmóticamente. Preferiblemente, la cinética de liberación no es de orden cero.
En modalidades preferidas, de acuerdo con la Farmacopea Europea, el perfil de liberación in vi tro del compuesto farmacológicamente activo cumple con cualquiera de uno de los siguientes perfiles de liberación de R1 a R50: Las condiciones in vitro adecuadas son conocidas por aquellos expertos en la técnica. A este respecto puede hacerse referencia, por ejemplo, a la Farmacopea Europea. Preferiblemente, el perfil de liberación in vitro es medido bajo las siguientes condiciones: 600 mi de amortiguador de fosfato (pH 6.8) a temperatura de 37°C con complatina (tipo 1 o 2 ) ; velocidad de rotación de la paleta: 75 min-1.
Preferiblemente, el perfil de liberación de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es estable tras el almacenamiento, preferiblemente tras el almacenamiento a temperatura elevada, por ejemplo 37°C, durante 3 meses en recipientes sellados. A este respecto "estable" significa que cuando se compare el perfil de liberación inicial con el perfil de liberación después del almacenamiento, en cualquier punto en el tiempo dado los perfiles de liberación se desvian uno del otro absolutamente no más del 20%, de manera más preferible no más del 15%, de manera todavía más preferible no más del 10%, de manera aún más preferible no más de 7.5%, de manera más preferible no más de 5.0%, y en particular no más de 2.5%.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica es una masa monolítica.
En el proceso de preparación de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, todos los polímeros son empleados preferiblemente como polvos .
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es termoformada, de manera más preferible extruida por fusión en caliente, aunque también pueden ser usados otros métodos de termoformación para preparar la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, como el moldeo por prensado a temperatura elevada o calentamiento de tabletas que fueron preparadas por compresión convencional en un primer paso y entonces calentadas por encima de la temperatura de ablandamiento del polímero en la tableta en un segundo paso para formar tabletas duras. A este respecto termoformación significa formar o moldear una masa después de la aplicación de calor.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es termoformada por extrusión por fusión en caliente. Las hebras extruidas por fusión son preferiblemente cortadas en monolitos, los cuales son entonces formados preferiblemente en tabletas. A este respecto, el término "tabletas", preferiblemente no es el comprendido para las formas de dosificación farmacéuticas que son preparadas por compresión de polvo o gránulos {compressi) , como extruidos formados En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 100175 mg, de manera más preferible 100±50 mg, de manera más preferible 100125 mg. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 200175 mg, de manera más preferible 200150 mg, de manera más preferible 200125 mg . En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica dentro del intervalo de 250+75 mg, de manera más preferible 250+50 mg, de manera más preferible 250125 mg. En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 300+75 mg, de manera más preferible 300150 mg, de manera más preferible 300125 mg. En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 400+75 mg, de manera más preferible 400+50 mg, de manera más preferible 400+25 mg .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 5001250 mg, de manera más preferible 5001200 mg, de manera más preferible 5001150 mg. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 7501250 mg, de manera más preferible 7501200 mg, de manera más preferible 750+150 mg . En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 10001250 mg, de manera más preferible 1000+200 mg, de manera más preferible 1000+150 mg . En otra modalidad preferida más, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 12501250 mg, de manera más preferible 12501200 mg, de manera más preferible 1250+150 mg.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, se caracteriza por una excelente estabilidad al almacenamiento. Preferiblemente, después de almacenar durante 4 semanas a 40°C y 75% de humedad relativa, el contenido del compuesto farmacológicamente activo sigue siendo al menos de 90%, de manera más preferible al menos 91%, de manera todavía más preferible al menos 92%, de manera aún más preferible al menos 93%, de manera más preferible al menos 94% y en particular al menos 95%, de su contenido original antes del almacenamiento. Los métodos adecuados para medir el contenido del compuesto farmacológicamente activo y la forma de dosificación farmacéutica son conocidos por aquellos expertos en la técnica. A este respecto se hace referencia a la Farmacopea Europea o la USP, especialmente al análisis por HPLC en fase inversa. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica es almacenada en recipientes cerrados, preferiblemente sellados, de manera más preferible que estén equipados con un depurador de oxigeno y sea efectivo aún a una humedad relativa baja.
En una modalidad preferida, después de la administración de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, in vivo el nivel pico en plasma promedio (Cmax) del compuesto farmacológicamente activo es en promedio alcanzado de tmax 4.0+2.5 h, de manera más preferible después de tmax 4.0±2.0 h, de manera todavía más preferible después de tmax 4.0+1.5 h, de manera más preferible después de tmax 4.0±1.0 h y en particular después de tmax 4.010.5 h. En otra modalidad preferida, después de la administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, in vivo el nivel pico de . plasma promedio (Cmax) del compuesto farmacológicamente activo es alcanzado en promedio después de tmax 5.0+2.5 h, de manera más preferible después de tmax 5.012.0 h, de manera todavía más preferible después de tmax 5.011.5 h, de manera más preferible después de tmax 5.011.0 h y en particular después de tmax 5.0 + 0.5 h. En otra modalidad todavía preferida, después de la administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, in vivo el nivel pico en plasma promedio (Cmax) del compuesto farmacológicamente activo es alcanzado en promedio después de tmax 6.0±2.5 h, de manera más preferible después de tmax 6.0±2.0 h, y de manera aún más preferible después de tmax 6.0±1.5 h, de manera más preferible después de tma 6.0±1.0 h y en particular después de tmax 6.0+0.5 h.
En una modalidad preferida, el valor promedio de ti 2 del compuesto farmacológicamente activo después de la administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención in vivo es de 4.012.5 h, de manera más preferible 4.012.0 h, de manera todavía más preferible 4.0+1.5 h, de manera más preferible 4.0+1.0 h, y en particular 4.0+0.5 h. En otra modalidad preferida, el valor promedio de ti 2 del compuesto farmacológicamente activo después de la administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención in vivo es preferiblemente 5.0+2.5 h, de manera más preferible 5.012.0 h, de manera todavía más preferible 5.0+1.5 h, de manera más preferible 5.0+1.0 h, y en particular 5.0+0.5 h. En otra modalidad preferida más, el valor promedio para ti/2 del compuesto farmacológicamente activo después de la administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención in vivo es 6.0±2.5 h, de manera más preferible 6.012.0 h, de manera aún más preferible 6.0±1.5 h, de manera más preferible 6.0+1.0 h, y en particular 6.010.5 h.
Preferiblemente, Craax del compuesto farmacológicamente activo no excede de 0.01 ng/ml, o 0.05 ng/ml, o 0.1 ng/ml, o 0.5 ng/ml, o 1.0 ng/ml, o 2.5 ng/ml, o 5 ng/ml, o 10 ng/ml, o 20 ng/ml, o 30 ng/ml, o 40 ng/ml, o 50 ng/ml, o 75 ng/ml, o 100 ng/ml, o 150 ng/ml, o 200 ng/ml, o 250 ng/ml, o 300 ng/ml, o 350 ng/ml, o 400 ng/ml, o 450 ng/ml, o 500 ng/ml, o 750 ng/ml, o 1000 ng/ml.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no contiene sustancias que irriten los pasajes las sales y/o faringe, es decir sustancias las cuales, cuando se administran vía los pasajes nasales y/o la faringe, provoquen una reacción física que sea desagradable para el paciente de modo que no desee continuar la administración, por ejemplo quemadura, o que contrarreste fisiológicamente la toma del compuesto activo correspondiente, por ejemplo, debido al incremento de secreción nasal o estornudo.
Los ejemplos adicionales de sustancias que irritan los pasajes nasales y/o faringes son aquellas que causan quemadura, picazón, necesidad de estornudar, incremento en la formación de secreciones o una combinación de al menos dos de esos estímulos. Las sustancias correspondientes y las cantidades de las mismas que son convencionalmente usadas son conocidas por el experto en la técnica. Algunas de las sustancias que irritan los pasajes nasales y/o faringe se basan en consecuencia en uno o más constituyentes o una o más partes de plantas de un fármaco de una sustancia picante. Los fármacos de sustancias picantes correspondientes son conocidas per se para aquellos expertos en la técnica y son conocidos por ejemplo, en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por el Prof. Dr. Hildebert agner, 2a edición revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Nueva York, 1982, páginas 82 et sec. La descripción correspondiente es introducida por lo tanto como referencia y se considera parte de la descripción.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente no contiene además eméticos. Los eméticos conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden estar presentes como tales, o en forma de derivados correspondientes, en particular ésteres o éteres, y en cada caso en forma de los compuestos fisiológicamente aceptables correspondientes, en particular en forma de las sales o solvatos de los mismos. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente no contiene eméticos a base de uno o más de los constituyentes de raíz de ipecacuana (ipecac), por ejemplo, basados en el constituyente emetina, como son, por ejemplo descritos en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por el Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a edición revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nueva York, 1982. La descripción de la literatura correspondiente es por lo tanto introducida como referencia y se considera parte de la descripción.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente tampoco contiene sustancias amargas. Las sustancias amargas y las cantidades efectivas para usarse pueden encontrarse en la US-2003/0064099 Al, la descripción correspondiente de la cual será considerada parte de la descripción de la presente solicitud y por lo tanto se introduce como referencia. Los ejemplos de sustancias amargas son aceites aromáticos, como el aceite de menta piperita, aceite de eucalipto, aceite de almendra amarga, mentol, sustancias aromáticas frutales, sustancias aromáticas de limones, naranjas, limas, o mezclas de las mismas, y/o benzoato de denatonio.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente no contiene sustancias que irriten los pasajes nasales y/o faringes, ni eméticos, ni sustancias amargas .
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica, de acuerdo con la invención no contiene neurolépticos, por ejemplo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de haloperidol, prometacina, flufenacina, perfenacina, levomepromacina, tioridacina, peracina, clorpromacina, clorprotexina, zuclopentixol, flupentixol, protipendil, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona, y bromperidol .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no contiene compuestos farmacológicamente activos antagonistas .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no contiene un compuesto farmacológicamente activo antagonista. Los compuestos farmacológicamente activos antagonistas adecuados para un compuesto farmacológicamente activo dado son conocidos por un experto en la técnica y pueden estar presentes como tales o en forma de los derivados correspondientes o en particular ésteres o éteres, o en cada caso en forma de los compuestos fisiológicamente aceptados correspondientes, en particular en forma de sales o solvatos correspondientes de lo mismos. La forma de dosificación farmacéutica, preferiblemente contiene un opioide como compuesto farmacológicamente activo y un antagonista de opioide como compuesto farmacológicamente activo antagonista, donde el antagonista de opioide es seleccionado del grupo que consiste de naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina o nalufina, en cada caso opcionalmente en forma de un compuesto fisiológicamente aceptado correspondiente, en particular en forma de una base, una sal o un solvato. La naloxona y la nalmexona asi como sales fisiológicamente aceptables son los compuestos farmacológicamente activos antagonistas preferidos. El contenido de compuesto farmacológicamente activo antagonista en la forma de dosificación farmacéutica no está limitado.
Además del compuesto farmacológicamente activo, el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener constituyentes adicionales, como excipientes farmacéuticos convencionales.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un plastificante .
Los plastificantes preferidos son polialguilenglicoles , como el polietilenglicol , triacetina, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, ceras y/o ceras microcristalinas . Los plastificantes particularmente preferidos son polietilenglicoles , como el PEG 6000.
Preferiblemente, el contenido del plastificante está dentro del intervalo de 0.1 a 30% en peso, de manera más preferible de 0.5 a 27.5% en peso, de manera todavía más preferible 1.0 a 25% en peso, de manera aún más preferible de 5 a 25% en peso, de manera más preferible 10 a 20% en peso y, en particular 12.5 a 17.5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
En una modalidad preferida, el plastificante es un polialquilenglicol que tiene un contenido dentro del intervalo de 5±4% en peso, de manera más preferible 5±3.5% en peso, de manera todavía más preferible 5±3% en peso, de manera aún más preferible 5±2.5% en peso, de manera más preferible 5±2% en peso, y en particular de 5±1.5% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, el plastificante es un polialquilenglicol que tiene un contenido dentro del intervalo de 10±8% en peso, de manera más preferible 10±6% en peso, de manera todavía más preferible 10+5% en peso, de manera aún más preferible 10+4% en peso, de manera más preferible 10+3% en peso, y en particular de 10±2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
En otra modalidad preferida más, el plastificante es un polialquilenglicol que tiene un contenido dentro del intervalo de 15±8% en peso, de manera más preferible 15±6% en peso, de manera todavía más preferible 15+5% en peso, de manera aún más preferible 15±4% en peso, de manera más preferible 15±3% en peso, y en particular 15±2% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica .
Preferiblemente, la relación en peso relativa del polímero aniónico y el plastificante está dentro del intervalo de 0.1:1 a 5.0:1, de manera más preferible de 0.2:1 a 4.0:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del polímero aniónico y el plastificante es de al menos 0.2:1, de manera más preferible al menos 0.4:1, de manera todavía más preferible al menos 0.6:1, de manera aún más preferible al menos 0.8:1, de manera aún más preferible al menos 1.0:1, de manera más preferible al menos 1.2:1, y en particular al menos 1.4:1.
Preferiblemente, la relación en peso relativa del tensoactivo no iónico y el plastificante está dentro del intervalo de 0.1:1 a 5.0:1, de manera más preferible de 0.2:1 a 4.0:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del tensoactivo no iónico y el plastificante es de al menos 0.2:1, de manera más preferible al menos 0.4:1, de manera todavía más preferible al menos 0.6:1, de manera aún más preferible al menos 0.8:1, de manera aún más preferible al menos 1.0:1, de manera más preferible al menos 1.2:1, y en particular al menos 1.4:1.
Preferiblemente, la relación en peso relativa de la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico al plastificante está dentro del intervalo de 0.1:1 a 7.0:1, de manera más preferible de 0.2:1 a 6.5:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa de la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico al píasti ficante es al menos 0.2:1, de manera más preferible al menos 0.4:1, de manera todavía más preferible al menos 0.6:1, de manera aún más preferible al menos 0.8:1, de manera aún más preferible al menos 1.0:1, y de manera más preferible al menos 1.2:1, y en particular al menos 1.4:1. En una modalidad particularmente preferida, la relación en peso relativa de la suma del polímero aniónico y el tensoactivo no iónico al plastificante es al menos 1.6:1, de manera más preferible al menos 1.8:1, de manera todavía más preferible al menos 2.0:1, de manera aún más preferible al menos 2.2:1, de manera aún más preferible al menos 2.4:1, de manera más preferible al menos 2.6:1, y en particular al menos 2.8:1.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener además un antioxidante.
Los antioxidantes adecuados incluyen ácido ascórbico, a-tocoferol (vitamina E) , butilhidroxianisol , butilhidroxitolueno, sales de ácido ascórbico (vitamina C) , palmitato ascorbilico, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordihidroguaj arético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico, y derivados de los mismos, como succinato de vitamina E o palmitato de vitamina E y/o bisulfito de sodio, de manera más preferible butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BHA) y/o a-tocoferol. Un antioxidante particularmente preferido es el a-tocoferol .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no contiene ningún antioxidante, o contiene uno o más antioxidantes, done el contenido de todos los antioxidantes que estén presentes en la forma de dosificación suma preferiblemente a lo más 5.0% en peso, de manera más preferible a lo más 2.5% en peso, de manera más preferible a lo más 1.5% en peso, de manera todavía más preferible a lo más 1.0% en peso, de manera aún más preferible a lo más 0.5% en peso, y de manera más preferible a lo más 0.4% en peso y en particular a lo más 0.3% en peso, 0.2% en peso o 0.1% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener además un ácido fisiológicamente aceptable libre. El ácido puede ser orgánico o inorgánico, liquido o sólido. Los ácidos sólidos son los preferidos, particularmente los ácidos orgánicos o inorgánicos cristalinos.
Preferiblemente, el ácido está libre. Esto significa que los grupos funcionales ácidos del ácido no son todos constituyentes de una sal del compuesto farmacológicamente activo. Si el compuesto farmacológicamente activo está presente como una sal de ácido, por ejemplo como clorhidrato, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente contiene como otro ácido, un ácido químicamente diferente el cual no está presente como un constituyente de la sal del compuesto farmacológicamente activo. En otras palabras, los monoácidos que forman una sal con el compuesto farmacológicamente activo no son considerados ácidos libres en el significado de la invención. Cuando el ácido tiene más de un solo grupo funcional ácido (por ejemplo el ácido fosfórico) , el ácido puede estar presente como un constituyente de una sal del compuesto farmacológicamente activo, siempre que al menos uno de los grupos funcionales ácidos del ácido no esté implicado en la formación de la sal, es decir esté libre. Preferiblemente, sin embargo, cada uno y todos los grupos funcionales ácidos del ácido no están implicados en la formación de la sal con el compuesto farmacológicamente activo. También es posible, sin embargo, que el ácido libre y el ácido que forme una sal con el compuesto farmacológicamente activo sean idénticos. Bajo esas circunstancias el ácido está presente preferiblemente en un exceso molar en un exceso comparado con el compuesto farmacológicamente activo.
En una modalidad preferida, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido (por ejemplo. -CO2H, -S03H, -PO3H2, -OH y similares) tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 2.00±1.50, de manera más preferible 2.0011.25, de manera todavía más preferible 2.0011.00, de manera aún más preferible 2.00+0.75, y de manera más preferible 2.00+0.50 y en particular 2.00+0.25. En otra modalidad preferida, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 2.25+1.50, de manera más preferible 2.25+1.25, de manera todavía más preferible 2.25+1.00, de manera aún más preferible 2.25+0.75, y de manera más preferible 2.25+0.50 y en particular 2.25+0.25. En otra modalidad preferida, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 2.5011.50, de manera más preferible 2.50+1.25, de manera todavía más preferible 2.5011.00, de manera aún más preferible 2.50+0.75, y de manera más preferible 2.50+0.50 y en particular 2.50±0.25. En otra modalidad preferida, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 2.7511.50, de manera más preferible 2.7511.25, de manera todavía más preferible 2.7511.00, de manera aún más preferible 2.7510.75, y de manera más preferible 2.75+0.50 y en particular 2.7510.25. En otra modalidad preferida, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 3.0011.50, de manera más preferible 3.0011.25, de manera todavía más preferible 3.0011.00, de manera aún más preferible 3.0010.75, y de manera más preferible 3.0010.50 y en particular 3.0010.25. En otra modalidad preferida más, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 3.2511.50, de manera más preferible 3.25+1.25, de manera todavía más preferible 3.25+1.00, de manera aún más preferible 3.25+0.75, y de manera más preferible 3.2510.50 y en particular 3.25+0.25.
En otra modalidad preferida más, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 4.50+1.50, de manera más preferible 4.50+1.25, de manera todavía más preferible 4.50+1.00, de manera aún más preferible 4.50+0.75, y de manera más preferible 4.50+0.50 y en particular 4.50+0.25. En otra modalidad preferida más, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de p A dentro del intervalo de 4.75+1.50, de manera más preferible 4.75+1.25, de manera todavía más preferible 4.7511.00, de manera aún más preferible 4.7510.75, y de manera más preferible 4.7510.50 y en particular 4.7510.25. En otra modalidad preferida más, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido que tiene un valor de pKA dentro del intervalo de 5.0011.50, de manera más preferible 5.00+1.25, de manera todavía más preferible 5.0011.00, de manera aún más preferible 5.0010.75, y de manera más preferible 5.00+0.50 y en particular 5.0010.25.
Preferiblemente, el ácido es un ácido carboxílico o sulfónico orgánico, particularmente un ácido carboxílico. Los ácidos multicarboxílieos y/o ácidos hidroxi-carboxílicos son especialmente preferidos.
En el caso de ácidos multicarboxí lieos , las sales parciales de los mismos también son consideradas como ácidos multicarboxílicos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio o amonio parciales. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido multicarboxílico que tiene tres grupos carboxí lieos . Mientras siga existiendo al menos un grupo carboxilo protonado (por ejemplo citrato ácido de sodio o citrato ácido disódico) , la sal será considerada como un ácido multicarboxílico . Preferiblemente, sin embargo, todos los grupos carboxílicos de los ácidos multicarboxílicos están protonados.
Preferiblemente, el ácido es de bajo peso molecular, es decir, que no está polimerizado . Típicamente, el peso molecular del ácido es inferior a 500 g/mol.
Los ejemplos de ácidos incluyen ácidos monocarboxílicos saturados e insaturados, ácidos bicarboxílicos saturados e insaturados, ácidos tricarboxílieos , a-hidroxiácidos y ß-hidroxiácidos de ácidos monocarboxílicos, a-hidroxiácidos y ß-hidroxiácidos y ácidos bicarboxílicos, a-hidroxiácidos y ß-hidroxiácidos de ácidos tricarboxílieos , cetoácidos, -cetoácidos, ß-cetoácidos, de ácidos policarboxílicos , de los ácidos polihidroximonocarboxílicos , de los ácidos polihidroxibicarboxílieos , de los ácidos polihidroxitricarboxílieos .
Preferiblemente, el ácido es seleccionado del grupo que consiste de ácido bencensulfónico, ácido cítrico, ácido Oí-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido tartárico (d, 1, o di), ácido tósico (ácido toluen-sulfónico) , ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido glutárico, ácido 4- clorobencensulfónico, ácido etandisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico) , ácido D-glucurónico , ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico) , ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido maleinico, ácido 1 , 5-naftalendisulfónico , ácido 2-naftalensulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, sulfato de n-dodecilo, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilénico , ácido ascórbico, (+) -ácido canfórico, ácido d-canforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etansulfónico, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido nicotinico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido picrico, ácido L-piro-glutámico, sacarina, ácido salicilico, ácido gentisico, y/o ácido 4-acetamidobenzoico .
Preferiblemente, el ácido es un ácido multicarboxilico . De manera más preferible, el ácido multicarboxilico es seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido maleico y ácido fumárico.
El ácido cítrico es particularmente preferido.
El ácido multicarboxilico, preferiblemente ácido cítrico, puede estar presente en su forma anhidra o como un solvato e hidrato, respectivamente, por ejemplo como monohidrato.
Si un ácido fisiológicamente aceptable libre está contenido en la forma de dosificación farmacéutica, este está presente preferiblemente en una cantidad de a lo más 5.0% en peso, preferiblemente a lo más 2.5% en peso, de manera más preferible a lo más 2.0% en peso, a lo más 1.5% en peso, de manera más preferible a lo más 1.0% en peso y en particular a lo más 0.9% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención también puede contener una cera natural, semisintética o sintética. Las ceras con una temperatura de ablandamiento de al menos 50 °C, de manera más preferible 60 °C son las preferidas. La cera de carnauba y cera de abejas son particularmente preferidas, especialmente la cera carnauba.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un recubrimiento, preferiblemente un recubrimiento de película. Los materiales de recubrimiento adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los materiales de recubrimiento adecuados se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo las marcas comerciales de Opadry® y Eudragit®.
Los ejemplos de materiales adecuados incluyen ésteres de celulosa y éteres de celulosa, como la metilcelulosa (MC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) , etilcelulosa (EC) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP CP) ; poli (met ) acrilatos, como copolimeros de aminoalquilmetacrilato, copolimeros de etacrilato-metilmetacrilato de metilo, copolimeros de ácido metacrilico y metacrilato de metilo, copolimeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo; polímeros de vinilo, como la polivinilpirrolidona, ftalato de acetato de polivinilo, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo; y formadores de película naturales, como la placa selladora .
En una modalidad particularmente preferida, el recubrimiento es soluble en agua. En una modalidad preferida, el recubrimiento se basa en alcohol polivinílico, puesto que parte del alcohol polivinílico, hidrolizado, puede contener adicionalmente polietilenglicol , como macrogol 3350, y/o pigmentos. En otra modalidad preferida, el recubrimiento es a base de hidroximetilpropilcelulosa, preferiblemente hipromelosa tipo 2910 teniendo un viscosidad de 3 a 15 mPas .
El recubrimiento de la forma de dosificación farmacéutica puede incrementar su estabilidad al almacenamiento .
El recubrimiento puede ser resistente a los jugos gástricos y se disuelve como función del valor de pH del ambiente de liberación. Por medio de este recubrimiento, es posible asegurar que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención pase a través del estómago de disolverse el compuesto activo liberando solamente en el intestino. El recubrimiento que es resistente a los jugos gástricos se disuelve preferiblemente a un valor de pH de entre 5 y 7.5. Los materiales y métodos correspondientes para la liberación retardada de los compuestos activos y para la aplicación de recubrimientos que sean resistentes a los jugos gástricos son conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo de "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentáis, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" por Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, primera edición, 1998, Medpharm Scientific Publishers.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es preferiblemente resistente a la manipulación indebida. Preferiblemente, la resistencia a la manipulación indebida es lograda sobre la base de las propiedades mecánicas de la forma de dosificación farmacéutica, de modo que sea evitada la conminución o al menos impedida sustancialmente . De acuerdo con la invención, el termino conminución significa la ]] pulverización de la forma de dosificación farmacéutica usando medios convencionales usualmente disponibles a un abusador, por ejemplo un pistilo y mortero, un martillo, mazo y otros medios convencionales para pulverizar bajo la acción de una fuerza. De este modo, la resistencia a la manipulación indebida significa preferiblemente que la pulverización de la forma de dosificación farmacéutica usando medios convencionales es impedida de manera sustancial .
Preferiblemente, las propiedades mecánicas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, particularmente su resistencia a la ruptura, depende sustancialmente de la presencia y distribución espaciosa del polímero aniónico y del tensoactivo no iónico, aunque la mera presencia típicamente no es suficiente para lograr esas propiedades. Las propiedades mecánicas ventajosas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no pueden ser logradas automáticamente simplemente procesando el compuesto farmacológicamente activo, polímero aniónico, y excipientes adicionales opcionales, como el tensoactivo no iónico, por medio de métodos convencionales para la preparación de formas de dosificación farmacéutica. En efecto, usualmente deben ser seleccionados los apartados adecuados para la preparación y los parámetros de procesamiento crítico deben ser ajustados, particularmente la presión/fuerza, temperatura y tiempo. De este modo, aún si son usados aparatos convencionales, los protocolos de proceso usualmente deben ser adaptados para satisfacer los criterios requeridos.
Además, la resistencia a la manipulación indebida es lograda sobre la base de las pobres propiedades de solubilidad de la forma de dosificación farmacéutica en alcohol, especialmente etanol, evitando efectivamente por lo tanto la descarga de la dosis de alcohol.
El propósito del polímero aniónico que está contenido en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se asocia con la resistencia a la manipulación indebida de la forma de dosificación farmacéutica, especialmente cuando la forma de dosificación farmacéutica sea pretendida por un abusador para administrársela por una ruta de administración no preescrita, particularmente la administración intravenosa de un extracto líquido.
En una modalidad preferida, cuando (i) se somete una forma de dosificación farmacéutica (a) durante 5 minutos en 5 mL de agua fría, o (b) a agua en ebullición y se hierve la tableta durante 5 minutos, respectivamente, (ii) se cierra el recipiente con una hoja delgada de aluminio, extrayendo con ebullición únicamente, (iii) se lleva el liquido a una jeringa usando una cánula, preferiblemente de 0.80 x 40 mm BL/LB; 21G x 1 1/2", a través de un filtro de cigarro, y (iv) se determina el contenido de compuesto farmacológico activo en el liquido extraído por análisis por HPLC; el contenido del compuesto farmacológicamente activo extraído en el líquido de la parte superior contribuye a lo más a 14.5% en peso, 14.0% en peso, 13.5% en peso, o 13.0 % en peso, de manera más preferible a lo más 12.5% en peso, 12.0% en peso, 11.5% en peso, u 11.0% en peso, de manera todavía más preferible 10.5% en peso, 10% en peso, 9.5% en peso, o 9.0% en peso, de manera más preferible a lo más 8.5% en peso, 8.0% en peso, 7.5% en peso, o 7.0% en peso, de manera aún más preferible a lo más 6.5% en peso, 6.0% en peso, 5.5% en peso, o 5.0% en peso, de manera mas preferible a lo más 4.5% en peso, 4.0% en peso, 3.5% en peso, o 3.0% en peso, y en particular a lo más 2.5% en peso, 2.0% en peso, 1.5% en peso, o 1.0% en peso, con relación al contenido total original del compuesto farmacológicamente activo la forma de dosificación farmacéutica, es decir antes de que sea sometida a la prueba de extracción.
En una modalidad preferida, cuando (i) se somete la forma de dosificación farmacéutica (a) durante 5 minutos en 5 mL de agua fría o (b) a agua en ebullición y se hierve la forma de dosificación farmacéutica durante 5 minutos, respectivamente, (ii) se cierra el recipiente con una hoja delgada de aluminio, se extrae por ebullición únicamente, (iii) se lleva el liquido a una jeringa usando una cánula, preferiblemente de 0.80 x 40 rara BL/LB; 21G x 1 1/2", a través de un cigarro, y (iv) se determina el contenido de compuesto farmacológicamente activo en el liquido extraído por análisis por HPLC; la cantidad total de compuesto farmacológicamente activo extraído en el líquido de la parte superior contribuye - a lo más 115 mg, 110 mg, 105 mg, o 100 mg, de manera más preferible a lo más 95 mg, 90 mg, 85 mg, o 80 mg, de manera todavía más preferible a lo más 75 mg, 70 mg, 65 mg, o 60 mg, de manera más preferible a lo más 55 mg, 50 mg, 47.5 mg, o 45 mg, de manera aún más preferible a lo más 42.5 mg, 40 mg, 37.5 mg, o 35 mg, de manera mas preferible a lo más 32.5 mg, 30 mg, 27.5 mg, o 25 mg, y en particular a lo más 22.5 mg, 20 mg , 17.5 mg , o 15 mg; o - a lo mas 14.5 mg, 14.0 mg, 13.5 mg, o 13.0 mg, de manera más preferible a lo más 12.5 mg, 12.0 mg, 11..5 mg, o 11.0 mg, de manera todavía más preferible a lo más 10.5 mg, 10 mg, 9.5 mg, o 9.0 mg, de manera aún más preferible a lo más 8.5 mg, 8.0 mg, 7.5 mg, o 7.0 mg, de manera aún más preferible a lo mas 6.5 mg, 6.0 mg, 5.5 mg, o 5.0 mg, de manera más preferible a lo más 4.5 mg, 4.0 mg, 3.5 mg, o 3.0 mg, y en particular a lo más 2.5 mg, 2.0 mg, 1.5 mg, o 1.0 mg .
En una modalidad preferida, cuando (i) se somete una forma de dosificación farmacéutica (a) durante 30 minutos a 30 mL de solvente con agitación continua, o (b) proporcionar una forma de dosificación farmacéutica en 30 mL de agua purificada, calentando el agua hasta ebullición, y agitando durante 30 minutos, durante el enfriamiento lento del agua; (ii) se suplementa el agua perdida, si la hay, y (iii) se determinar el contenido de compuesto farmacológicamente activo en el líquido en la parte superior por análisis de HPLC; el contenido del compuesto farmacológicamente activo extraído en el líquido de la parte superior contribuye a lo más a 40% en peso, de manera más preferible a lo más 35% en peso, de manera todavía más preferible 25% en peso, o 24% en peso, de manera aún más preferible a lo más 23% en peso, 22% en peso, 21% en peso, o 20% en peso, de manera mas preferible a lo más 19% en peso, 18% en peso, 17% en peso, o 16% en peso, y en particular a lo más 15.5% en peso, 15.0% en peso, 15% en peso, o 10% en peso, con relación al contenido total original del compuesto farmacológicamente activo de la forma de dosificación farmacéutica, es decir antes de que fuese sometida a la prueba de extracción.
En una modalidad preferida, cuando (i) se somete una forma de dosificación farmacéutica (a) durante 30 minutos a 30 mL de solvente con agitación continua, o (b) proporcionar una forma de dosificación farmacéutica en 30 mL de agua purificada, calentando el agua hasta ebullición, y agitando durante 30 minutos, durante el enfriamiento lento del agua; (ii) se suplementa el agua perdida, si la hay, y (iii) se determina el contenido de compuesto farmacológicamente activo en el liquido en la parte superior por análisis de HPLC; la cantidad total del compuesto farmacológicamente activo extraído en el liquido de la parte superior y contribuye a, - a lo más 200 mg, 190 mg, 180 mg, o 170 mg, de manera más preferible a lo más 160 mg, 150 mg, 140 mg, o 135 mg, de manera todavía más preferible a lo más 130 mg, 125 mg, 120 mg, o 110 mg, de manera más preferible a lo más 105 mg o 100 mg, de manera aún más preferible a lo más 95 mg o 90 mg, de manera más preferible a lo más 85 mg u 80 mg y en particular a lo más 75 mg, 70 mg, 65 mg, o 60 mg; o - a lo mas 55 mg, 50 mg, 47.5 mg, o 45 mg, de manera más preferible a lo más 42.5 mg, 40 mg, 37.5 mg, o 35 mg, de manera todavía más preferible a lo más 32.5 mg, 30 mg, 27.5 mg, o 25 mg, de manera aún más preferible a lo más 22.5 mg o 20 mg, de manera aún más preferible a lo más 17.5 mg o 15 mg, de manera mas preferible a lo más 14 mg o 13 mg, y en particular a lo más 12.5 mg, 12 mg, 11.5 mg, 11 mg, 10.5 mg o 10 mg .
Preferiblemente, cuando la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es tratada con un molino de café comercial, preferiblemente del tipo Bosch MKM6000, durante 2 minutos, al menos 40% de manera más preferible al menos 50% en peso, de manera todavía más preferible al menos 60% en peso, de manera aún más preferible al menos 65% en peso, de manera aún más preferible al menos 70% en peso, de manera mas preferible al menos 75% en peso, y en particular al menos 80% en peso, del peso total del material así obtenido no pasa un tamiz que tiene un tamaño de malla de 1.000 mm.
En una modalidad preferida, cuando una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es tratada con un molino de café comercial, preferiblemente del tipo Bosch MKM6000, durante 2 minutos, esta permanece aún intacta y en una pieza, o se divide a lo más en 10, preferiblemente a lo más 7 u 8, de manera más preferible a lo más 5 o 6, de manera aún más preferible a lo más 4, de manera más preferible a lo más 3, y en particular a lo más 2 piezas.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, preferiblemente al menos 400 N, de manera más preferible al menos 500 N, de manera todavía más preferible al menos 750 N, de manera aún más preferible al menos 1000 N, de manera más preferible al menos 1250 N y en particular al menos 1500 N.
La "resistencia a la ruptura" (resistencia al aplastamiento) de una forma de dosificación farmacéutica es conocida por el experto en la técnica. A este respecto uno puede remitirse a, por ejemplo, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms : Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 cdition, 1990; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; primera edición .
Para el propósito de la especificación, la resistencia a la ruptura es definida preferiblemente como la cantidad de fuerza que es necesaria para fracturar la forma de dosificación farmacéutica (= fuerza de ruptura) . Por lo tanto, para el propósito de la especificación la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente no exhibe la resistencia a la ruptura deseada cuando se rompe, es decir, es fracturada en al menos dos partes independientes están separadas entre sí. En otra modalidad preferida, sin embargo, la forma de dosificación farmacéutica se considera rota si la fuerza disminuye en 25% (valor umbral) de la fuerza más alta medida durante la medición (véase más adelante) .
Las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención se distinguen de las formas de dosificación farmacéuticas convencionales en que, debido a su resistencia a la ruptura, no pueden ser pulverizadas por la aplicación de fuerza con medios convencionales, como por ejemplo un pistilo y mortero, un martillo, una maza u otros medios usuales para la pulverización, en particular dispositivos desarrollados para este propósito (trituradores de tabletas) . A este respecto "pulverización" significa desmoronar en pequeñas partículas que inmediatamente liberarían el compuesto farmacológicamente activo en un medio adecuado. Al evitarse la pulverización virtualmente se descarta el abuso oral o parenteral, en particular el intravenoso o nasal.
Las tabletas convencionales típicamente tienen una resistencia a la ruptura muy inferior a 200 N en cualquier dirección de su extensión. La resistencia a la ruptura de las tabletas redondas convencionales puede ser estimada de acuerdo con la siguiente fórmula empírica: Resistencia a la Ruptura [en N] = 10 x Diámetro De La Tableta [en mm] . De este modo, de acuerdo con la fórmula empírica, una tableta redonda que tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N requeriría un diámetro de al menos 30 mm) . Esa tableta, sin embargo, no podría ser deglutida. La fórmula empírica anterior preferiblemente no se aplica a las formas de dosificación farmacéutica de la invención, las cuales no son convencionales si no especiales .
Además, la fuerza de masticación media real es de aproximadamente 220 N (véase, por ejemplo, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Esto significa que las tabletas convencionales que tienen una resistencia a la ruptura inferior a 200 N pueden ser trituradas con la masticación espontánea, mientras que las formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no.
Más aún, cuando se aplique una aceleración gravitacional de aproximadamente 9.81 m/s2, 300 N corresponden a una fuerza gravitacional de más de 30 kg, es decir que las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden resistir preferiblemente un peso de más de 30 kg sin ser pulverizadas.
Los métodos para medir la resistencia a la ruptura de una forma de dosificación farmacéutica son conocidos por el experto. Los dispositivos adecuados se encuentran comercialmente disponibles.
Por ejemplo, la resistencia a la ruptura (resistencia al aplastamiento) puede ser medida de acuerdo con la Farmacopea Europea 5.0, 2.9.8 o 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets". La prueba que pretende determinar, bajo condiciones definidas, la resistencia al aplastamiento de las tabletas, medida por la fuerza necesaria para romperlas por aplastamiento. El aparato consiste de dos mordazas orientadas una hacia la otra, una de las cuales se mueve hacia la otra. Las superficies planas de las modazas son perpendiculares a la dirección de movimiento. Las superficies de aplastamiento de las mordazas son planas y más grandes que la zona de contacto con la tableta. El aparato es calibrado usando un sistema con una precisión de 1 Newton. La tableta es colocada entre las mordazas, tomando en cuenta, donde sea aplicable, la forma, la marca de ruptura y la inscripción; para cada medición la tableta es orientada de la misma manera con respecto a la dirección de aplicación de la fuerza (y la dirección de extensión en la cual la resistencia a la ruptura vaya a ser medida) . La medición es llevada a cabo en 10 tabletas, teniendo cuidado de que todos los fragmentos en las tabletas hayan sido removidos antes de cada determinación. El resultado es expresado como los valores medio, mínimo y máximo de las fuerzas medidas, todos expresados en Newton.
Una descripción similar de la resistencia a la ruptura (fuerza de rompimiento) puede encontrarse en la USP. La resistencia a la ruptura puede ser medida de manera alternativa de acuerdo con el método descrito ahí, donde se establece que la resistencia a la ruptura es la fuerza requerida para hacer que la tableta falle (es decir, se rompa) en un plano específico. Las tabletas son colocadas generalmente entre dos placas, una de las cuales se mueve para aplicar suficiente fuerza a la tableta para causar la fractura. Para tabletas redondas convencionales (sección transversal redonda) , la carga ocurre a través de su diámetro (algunas veces referida como una carga diametral), y la fractura ocurre en el plano. La fuerza de ruptura de las tabletas es comúnmente conocida como dureza en la literatura farmacéutica; sin embargo, el uso de este término es engañoso. En la ciencia de los materiales, el término dureza se refiere a la resistencia de una superficie a la penetración o indentación por una sonda pequeña. El término resistencia al aplastamiento es también con frecuencia usado para destruir la resistencia de las tabletas a la aplicación de una carga compresiva. Aunque este término describe la verdadera naturaleza de la prueba más exactamente que la dureza, implica que las tabletas sean realmente aplastadas durante la prueba, el cual con frecuencia no es el caso.
En una modalidad preferida de la invención, la resistencia a la ruptura (resistencia al aplastamiento con presión) es medida de acuerdo con la WO 2005/016313, WO 2005/016314, y WO 2006/082099, las cuales pueden considerarse una modificación del método descrito en la Farmacopea Europea. El aparato usado para la medición es preferiblemente un dispositivo de prueba de materiales "Zwick Z 2.5", Fmax = 2.5 kN con una tracción máxima de 1 150 mm, la cual será establecida con una columna y un eje, un espacio detrás de 100 mm y una velocidad de prueba ajustable entre 0.1 y 800 mm/min junto con el software testControl. La medición es efectuada usando un pistón de presión con insertos roscados y un cilindro (10 mm de diámetro) , un transductor de fuerza, Fmax. 1 kN, diámetro = 8 mm, clase 0.5 para 10 N, clase 1 para 2 N de acuerdo al ISO 7500-1, con certificado de prueba del fabricante M de acuerdo con el DIN 55350-18 (fuerza aproximada de Zwick Fmax = 1-45 kN) (todos los aparatos de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemania) con el No. de orden BTC-FR 2.5 TH. D09 para dispositivo de prueba, No. de orden BTC-LC 0050N. P01 para el transductor de fuerza, No. de orden BO 70000 S06 para el dispositivo de centrado.
En otra modalidad preferida de la invención, la resistencia a la ruptura es medida por medio de un dispositivo de prueba de resistencia a la ruptura por ejemplo un Sotax®, tipo HT100 o tipo HT1 (Allschwil, Suiza) . Tanto el Sotax® HT100 como el Sotax® HTI pueden medir la resistencia a la ruptura de acuerdo con dos principios de medición diferente: velocidad constante (donde la mordaza de prueba se mueve a una velocidad constante ajustable de 5-200 mm/min) o fuerza constante (donde la mordaza de prueba incrementa la fuerza ajustable linealmente de 5-100 N/sec) . En principio, ambos principios de medición son adecuados para medir la resistencia a la ruptura de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. Preferiblemente, la resistencia a la ruptura es medida a velocidad constante, preferiblemente a una velocidad constante de 120 mm/min.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica se considera como rota si es fracturada en al menos dos piezas separadas.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente exhibe resistencia mecánica sobre un amplio intervalo de temperatura, además de la resistencia a la ruptura (resistencia al aplastamiento) opcionalmente también suficiente dureza, resistencia al impacto, elasticidad al impacto, resistencia a la tracción y/o módulo de elasticidad, opcionalmente también a temperaturas bajas (por ejemplo, por inferiores a -24 °C, inferiores a -40 °C o en nitrógeno liquido) , por lo que es virtualmente imposible pulverizar por masticación espontánea, molienda en un mortero, un golpeteo, etc. De este modo, preferiblemente, la resistencia a la ruptura comparativamente alta de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es conservada aún a temperaturas bajas o muy bajas, por ejemplo, cuando la forma de dosificación farmacéutica es inicialmente enfriada para incrementar su fragilidad, por ejemplo a temperaturas inferiores a -25 °C, inferiores a -40 °C o aún en nitrógeno liquido .
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se caracteriza por un cierto grado de resistencia a la ruptura. Esto no significa que la forma de dosificación farmacéutica también deba exhibir un cierto grado de dureza. La dureza y resistencia a la ruptura son propiedades físicas diferentes. Por lo tanto, la resistencia a la manipulación indebida de la forma de dosificación farmacéutica no necesariamente depende de la dureza de la forma de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, debido a su resistencia a la ruptura, resistencia al impacto, módulo de elasticidad y resistencia a la tracción, respectivamente, la forma de dosificación farmacéutica puede ser deformada preferiblemente, por ejemplo, plásticamente, cuando se ejerza una fuerza externa, por ejemplo, usando un martillo, pero no puede ser pulverizada, es decir, triturada en un gran número de fragmentos. En otras palabras, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se caracteriza por un cierto grado de resistencia a la ruptura, pero no necesariamente también por un cierto grado de estabilidad de forma.
Por lo tanto, en el significado de la especificación, una forma de dosificación farmacéutica que se deforme cuando sea expuesta a una fuerza en una dirección particular de extensión, pero que no se rompa (deformación plástica o flujo plástico) es considerada preferiblemente poseedora de la resistencia a la ruptura deseada de la dirección de extensión.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención - tiene una resistencia a la ruptura de al menos 400 N, de manera más preferible al menos 500 N, de manera aún más preferible al menos 750 N, y de manera más preferible al menos 1000 N; y/o comprende un compuesto farmacológicamente activo seleccionado de opioides, de manera más preferible de hidromorfona, oxicodona, oximorfona, tapentadol y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos; y/o - comprende un polímero aniónico derivado de una composición monomérica que comprende un monómero etilénicamente insaturado seleccionado de ácidos (alq) acrílieos , anhídridos (alq) acrílieos , alquil (alq) acrilatos, o una combinación de los mismos, en particular, ácido acrílico, y opcionalmente al menos un agente reticulante seleccionado del grupo que consiste en de alilsucrosa, alilpentaeritritol, glicol divinílico, divinilpolietilenglicol y ásteres de ácidos (met) acrílico de dioles; y/o - comprende el polímero aniónico en una cantidad de al menos 25% en peso, preferiblemente al menos 30% en peso o al menos 32% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o - comprende un tensoactivo no iónico, (i) preferiblemente un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, de manera más preferible un copolímero de bloques de acuerdo con la fórmula general (I- donde a y c son cada uno independientemente un número entero de 5 a 300 y b es un número entero de 10 a 100; y/o un copolimero de bloques de acuerdo con la fórmula general (I-b) donde e, f, g y h son cada uno independientemente un número entero de 1 a 150, y i, j, k y 1 son cada uno independientemente un número entero de 2 a 50; (ii) el cual está contenido preferiblemente en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de al menos 10% en peso, de manera más preferible al menos 15% en peso y de manera más preferible de 15 a 40% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o (iii) el cual preferiblemente exhibe un valor de HLB de al menos 20, de manera más preferible al menos 24; y/o - está configurada para la administración oral, preferiblemente una vez al día o dos veces al día; y/o - no contiene ningún óxido de polialquileno que tenga un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol, preferiblemente de al menos 50,000 g/mol; cuando el contenido total de los óxidos de polialguileno que tengan un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol o al menos 50,000 g/mol, respectivamente, < 20 % en peso, preferiblemente < 10 % en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o - opcionalmente, contiene un plastificante, preferiblemente polietilenglicol; y/u - opcionalmente, contiene un polímero de matriz adicional, preferiblemente un éter de celulosa, de manera más preferible HPMC.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser producida por diferentes procesos, los particularmente preferidos de los cuales son explicados con mayor detalle más adelante. Varios procesos adecuados ya han sido descritos en la técnica anterior. A este respecto, puede remitirse a, por ejemplo, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097 y WO 2006/082099.
La invención también se relaciona con formas de dosificación farmacéutica que pueden ser obtenidas por cualquiera de los procesos descritos aquí más adelante.
En general, el proceso para la producción de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente comprende los siguientes pasos: (a) mezclar todos los ingredientes; (b) opcionalmente preformar la mezcla obtenida del paso (a) , preferiblemente mediante la aplicación de calor y/o fuerza a la mezcla obtenida del paso (a) , siendo preferiblemente la cantidad de calor suministrado suficiente para calentar el material de la matriz hasta su temperatura de ablandamiento; (c) endurecer la mezcla mediante la aplicación de calor y fuerza, siendo posible suministrar el calor durante y/o antes de la aplicación de fuerza y siendo la cantidad de calor suministrada suficiente para calentar el material de la matriz al menos hasta su temperatura de ablandamiento; (d) individualizar opcionalmente la mezcla endurecida; (e) opcionalmente formar la forma de dosificación farmacéutica; y (f) opcionalmente proporcionar un recubrimiento de película.
El calor puede ser suministrado directamente, por ejemplo, por contacto o por medio de gas caliente, como el aire caliente, o con la ayuda de ultrasonido, microondas y/o radiación. Puede ser aplicada fuerza y/o la forma de dosificación farmacéutica puede ser formada, por ejemplo, por tableteo directo o con la ayuda de un extrusor adecuado, particularmente por medio de un extrusor de tornillo equipado con dos tornillos (extrusor de doble tornillo) o por medio de una extrusora de engranes planetarios .
La forma final de la forma de dosificación farmacéutica puede ser proporcionada durante el endurecimiento de la mezcla aplicando calor y fuerza (paso(c)) o en un paso posterior (paso (e) ) . En ambos casos, la mezcla de todos los componentes está preferiblemente en estado plastificado, es decir, preferiblemente, que la conformación es efectuada a una temperatura al menos superior a la temperatura de ablandamiento de la matriz. Sin embargo, la extrusión a temperaturas más bajas, por ejemplo, temperatura ambiente, también es posible y puede ser preferida.
La formación puede ser efectuada, por ejemplo, por medio de una prensa de tableteo que comprenda una matriz y punzones de forma apropiada.
Un proceso particularmente preferido para la preparación de la forma de dosificación farmacéutica de la invención implica la extrusión por fusión en caliente. En este proceso, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es producida por termoformación con la ayuda de un extrusor, preferiblemente sin que exista ninguna decoloración consecuente observable del extruido. Se ha encontrado, de manera sorprendente, que el ácido es capaz de suprimir la decoloración. En ausencia de ácido, el extruido tiende a desarrollar una coloración de caqui a amarillenta, mientras que en presencia de ácido en los extruidos son sustancialmente incoloros, es decir, blancos.
Este proceso se caracteriza porque a) todos los componentes se mezclan, b) la mezcla resultante es calentada en el extrusor al menos hasta la temperatura de ablandamiento de la matriz extruida a través del orificio de salida del extrusor mediante la aplicación de fuerza, c) el extruido aún plástico es individualizado y formado en la forma de dosificación farmacéutica o d) el extruido individualizadas enfriado y opcionalmente recalentado es formado en la forma de dosificación farmacéutica.
El mezclado de los componentes de acuerdo con el paso de proceso a) también puede proceder en el extrusor.
Los componentes también pueden ser mezclados en un mezclador conocido por el experto en la técnica. El mezclador puede, por ejemplo, ser un mezclador de rodillo, mezclador por agitación, mezclador cortante o mezclador compulsivo .
La mezcla, preferiblemente fundida que ha sido calentada en el extrusor al menos hasta la temperatura de ablandamiento del material de la matriz es extruida desde el extrusor a través de una matriz con al menos un orificio .
El proceso de acuerdo con la invención requiere el uso de extrusores adecuados, preferiblemente extrusores de tornillo. Los extrusores de tornillo los cuales están equipados con dos tornillos (extrusores de doble tornillo) son particularmente preferidos.
La extrusión es efectuada preferiblemente de modo que la expansión de la hebra debido a la extrusión sea no mayor de 30%, es decir, que cuando se usa una matriz con un orificio que tenga un diámetro de por ejemplo 6 mm, la hebra extruida deberá tener un diámetro de no mayor de 8 mm. De manera más preferible, la expansión de la hebra no es mayor de 25%, de manera aún más preferible no mayor de 20%, de manera más preferible no mayor de 15% y en particular no mayor 10%.
De manera más preferible, la extrusión es efectuada en ausencia de agua, es decir, sin agregar agua. Sin embargo, pueden estar presentes trazas de agua (por ejemplo, causadas por la humedad atmosférica) .
El extrusor preferiblemente comprende al menos dos zonas de temperatura, con calentamiento de la mezcla al menos hasta la temperatura de ablandamiento del material de la matriz procediendo en la primera zona, la cual se encuentra corriente abajo de una zona de alimentación y, opcionalmente, la zona de mezclado. El rendimiento de la mezcla es preferiblemente de 1.0 kg a 15 kg/hora. En una modalidad preferida, el rendimiento es de 1 a 3.5 kg/hora. En otra forma de modalidad preferida, el rendimiento es de 4 a 15 kg/hora.
En una modalidad preferida, la presión del cabezal de la matriz está dentro del intervalo de 2 a 100 barias. En una modalidad preferida, la presión del cabezal de la matriz está dentro del intervalo de 25 a 100 barias. En otra modalidad preferida, la presión del cabezal de la matriz está dentro del intervalo de 2 a 25 barias. La presión del cabezal de la matriz puede ser ajustada inter alia por la geometría de matriz, el perfil de temperatura y la velocidad de extrusión.
La geometría de la matriz o la geometría de los orificios son seleccionables de manera libre. La matriz o los orificios pueden en consecuencia exhibir la sección transversal redonda, oblonga u ovalada, donde la sección transversal redonda preferiblemente tiene un diámetro de 0.1 mm a 15 mm y la sección transversal oblonga, preferiblemente, tiene una extensión longitudinal de 21 mm y una extensión transversal de 10 mm. Preferiblemente, la matriz o los orificios tienen una sección transversal redonda. La carcasa del extrusor usado de acuerdo con la invención puede ser calentada o enfriada. El control de la temperatura correspondiente, es decir el calentamiento o enfriamiento, es arreglado de modo que la mezcla a ser extruida tiene al menos una temperatura promedio (temperatura del producto) correspondiente a la temperatura de ablandamiento del material de la matriz y no se eleve por encima de una temperatura a cual el compuesto farmacológicamente activo a ser procesado pueda ser dañado. Preferiblemente, la temperatura de la mezcla a ser extruida puede ser ajustada por debajo de 180°C, preferiblemente por debajo de 150°C, pero al menos hasta la temperatura de ablandamiento del material de la matriz. Típicamente las temperaturas de extrusión son 120°C y 130°C.
En una modalidad preferida, la torsión del extrusor se encuentra dentro del intervalo de 30 a 95%. La torsión del extrusor puede ser ajustada inter alia por la geometría de matriz, perfil de temperatura y velocidad de extrusión .
Después de la extrusión de la mezcla fundida y el enfriamiento opcional de la hebra extruida o hebras extruidas, los extruidos son individualizados preferiblemente. Esta individualización puede ser efectuada preferiblemente cortando los extruidos por medio de cuchillas revolventes o giratorias, cortadoras de chorro de agua, alambres, cuchillas o con la ayuda de cortadoras láser .
Preferiblemente, inmediatamente de o después del almacenamiento final del extruido opcionalmente individualizado o la forma final de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es efectuada bajo una atmósfera libre de oxigeno la cual puede ser lograda, por ejemplo, por medio de trituradores de oxigeno .
El extruido individualizado puede ser formado por prensado en tabletas para impartir la forma final a la forma de dosificación farmacéutica.
La aplicación de fuerza en el extrusor sobre al menos una mezcla plastificada es ajustada controlando la velocidad rotacional del dispositivo de transporte en la extrusora y la geometría del mismo y dimensionando el orificio de salida de tal manera que se acumule la presión necesaria para extruir la mezcla plastificada en el extrusor, de manera preferible inmediatamente antes de la extrusión. Los parámetros de extrusión los cuales, para cada composición particular, son necesarios para dar lugar a una forma de dosificación farmacéutica con las propiedades mecánicas deseadas, pueden ser establecidos por una prueba preliminar simple.
Por ejemplo, pero sin limitarse, la extrusión puede ser efectuada por medio de un extrusor de doble tornillo del tipo ZSE 18 o ZSE27 (Leistritz, Nürnberg, Alemania) , diámetros de tornillo de 18 o 27 mm. Pueden ser usados tornillos que tengan extremos excéntricos. Puede ser usada una matriz calentable con un orificio redondo que tenga un diámetro de 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mm. Los parámetros de extrusión pueden ser ajustados en los siguientes valores: velocidad rotacional de los tornillos: 120 Upm; velocidad de alimentación de 2 kg/h para ZSE 18 u 8 kg/h para un ZSE27; temperatura del producto: en la parte frontal de la matriz a 125°C; temperatura de la matriz 135°C; y temperatura de la camisa: 110°C.
Preferiblemente, la extrusión es efectuada por medio de extrusores de doble tornillo o extrusores de engrane planetario, siendo los extrusores de doble tornillo (cogiratorios o contragiratorios ) , particularmente preferidos .
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es producida preferiblemente por termoformación con la ayuda de un extrusor sin ninguna decoloración consecuente observable de los extruidos.
El proceso para la preparación de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es efectuado preferiblemente de manera continua.
Preferiblemente, el proceso implica la extrusión de una mezcla homogénea de todos los componentes. Es particularmente ventajoso si el intermediario así obtenido, por ejemplo, la hebra obtenida por extrusión, exhibe propiedades uniformes. Particularmente son deseables la densidad uniforme, la distribución uniforme del compuesto activo, las propiedades mecánicas uniformes, la porosidad uniforme, la apariencia uniforme de la superficie, etc. Sólo bajo esas circunstancias la uniformidad de las propiedades farmacológicas, como la estabilidad del perfil de liberación, pueden ser aseguradas y la cantidad de rechazos puede mantenerse bajo.
Un aspecto más de la invención se relaciona con el uso de un compuesto farmacológicamente activo en combinación con un polímero aniónico para la preparación de la forma de dosificación farmacéutica como se describió anteriormente para el tratamiento del dolor, preferiblemente el dolor de moderado a severo como el dolor lumbar moderado a severo.
Un aspecto más de la invención se relaciona con el uso de una forma de dosificación farmacéutica como se describió anteriormente para evitar o impedir el abuso del compuesto farmacológicamente activo contenido en ella.
Un aspecto más de la invención se relaciona con el uso de una forma de dosificación farmacéutica como se describió anteriormente para evitar o impedir la sobredosis no accidental del compuesto farmacológicamente activo contenido en el mismo.
En este respecto, la invención también se relaciona con el uso de un compuesto farmacológicamente activo como se describió anteriormente y/o un polímero aniónico como se describió anteriormente para la preparación de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención para profilaxis, y/o el tratamiento de un trastorno, previniendo por lo tanto una sobretodos del compuesto farmacológicamente activo, particularmente debido a la conminución de la forma de dosificación farmacéutica por acción mecánica.
Además, la invención se relaciona con un método para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno que comprende la administración de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, previniendo por lo tanto una sobredosis del compuesto farmacológicamente activo, particularmente debido a la conminución de la forma de dosificación farmacéutica por acción mecánica. Preferiblemente, la acción mecánica selecciona el grupo que consiste de masticación, molienda en un mortero, golpeteo, y el uso de aparatos para poder usar formas de dosificación farmacéuticas convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención peso no son construidos en limitantes de su alcance .
Procedimiento general El Carbopol 71 G, clorhidrato de tramadol y todos los otros excipientes fueron pesados y tamizados cada uno.
El polvo fue mezclado y dosificado gravimétricamente a un extrusor. Se efectuó la extrusión por fusión en caliente (velocidad rotacional de 100 rpm) por medio de un extrusor de doble tornillo del tipo ZSE27 micro PH 40D (Leistritz, Nürnberg, Alemania) que estaba equipado con una matriz redonda calentable con un diámetro de 10 mm (longitud de corte 6-7 mm o 7-8 mm) .
El extruido caliente fue enfriado con aire ambiental y la hebra de extrusión enfriada fue reducida a piezas cortadas. Las piezas cortadas fueron formadas por medio de una prensa excéntrica la cual estaba equipada con un punzón redondo.
La resistencia a la ruptura de las formas de dosificación farmacéutica fue medida por medio de un Sotax® HT100. Se considero que una tableta falló la prueba de resistencia a la ruptura cuando, durante la medición la fuerza cayo por debajo del valor umbral de 25% de la fuerza máxima que fue observada durante la medición, sin importar que la forma de dosificación farmacéutica se fracturó en piezas separadas o no. Todos los valores serán como una media de 10 mediciones.
El perfil de liberación in vitro del clorhidrato de tramadol fue medido en 600 mi de amortiguador de fosfato (pH 6.8) a temperatura de 37 °C con una placa de calentamiento (tipo 1 o 2) . La velocidad de rotación de la paleta fue ajustada a 75/min.
Ejemplo 1 : a) Composición Fueron preparadas tabletas que tienen las siguientes composiciones Los siguientes parámetros para extrusión fueron ajustados y medidos, respectivamente obtuvieron extruidos que tienen los siguientes pesos y dimensiones: c) Formación de las tabletas a partir de los extruidos Las tabletas fueron preparadas a partir de los extruidos crudos por medio de un punzón redondo que tenia las siguientes dimensiones (sin grabado) : Se obtuvieron tabletas que tenían los siguientes pesos y dimensiones: Liberación in vi tro Resistencia a la manipulación indebida resistencia a la ruptura BREVE DESCIPCION DE LAS FIGURAS Los diagramas de fuerza-desplazamiento correspondientes de los ejemplos 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 y C son presentados como Figuras 1-A, 1-B, 1-C, 1-D y 1-E, respectivamente .
La curva de desviación de la Figura 1-C representa un error de medición (Tableta desplazada) . f) Resistencia a la manipulación indebida-capacidad de extracción El contenido extraible del compuesto farmacológicamente activo fue determinada (iv) sometiendo una tableta (a) durante 30 minutos a 30 mL de solvente con agitación continua, o (b) proporcionando una tableta con 30 mL de agua purificada, calentando el agua hasta ebullición y agitando durante 30 minutos, durante el enfriamiento del agua; (v) suplementando el agua perdida si la hay, y (vi) determinando el contenido de compuesto farmacológicamente activo en el liquido en la parte superior por análisis de HPLC.
El contenido inyectable de compuesto farmacológicamente activo fue determinado (i) sometiendo una tableta (a) durante 5 minutos en 5 mL de agua fría, o (b) a agua en ebullición e hirviendo la tableta durante 5 minutos, respectivamente, (ii) cerrando el recipiente con una hoja delgada de aluminio, la extracción por ebullición únicamente, (iii) llevando el liquido a una jeringa usando una cánula a través de un filtro de cigarro, y (iv) determinando el contenido de compuesto farmacológicamente activo en el liquido extraído por análisis de HPLC.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla: 11 : molido de café casero tipo Bosch MKM6000, 180 , tipo KM 13; tiempo de molienda: 2 minutos g) Resistencia a la manipulación indebida-impacto con martillo La prueba fue efectuada por medio de un dispositivo de prueba de peso en caída libre Tipo 40-550- 001, 40-550-01 1 ff, Coesfeld GmbH & Co. KG, Alemania. Se establecieron los siguientes parámetros: Altura de caída: 1000 mm±l % Peso descendente: 500 g+2% Forma del peso descendente: 25 mm x 25 mm Posición de la muestra: colocada de manera holgada en el centro del contenedor de muestra Los resultados de la medición fueron calificados de acuerdo con la siguiente escala: (A) la tableta aparentemente no se dañó (B) la tableta ha sido comprimida pero no se dañó sustancraímente (C) la LableLa ha sido comprimida y se laceró en sus bordes (D) la tableta ha sido dividida en varias piezas (E) la tableta ha sido pulverizada Los resultados se muestran en la siguiente tabla: h) Resistencia a la manipulación indebida capacidad de trituración Las tabletas fueron tratadas por medio de un molino de café casero comercialmente disponible, del tipo Bosch MKM6000 (180 W, tipo KM 13) . Posteriormente, el material asi obtenido fue analizado por medio de una torre de tamizado (Haver & Boecker, tamiz de análisis, diámetro: 50 mm) equipado con una placa inferior, anillo de desplazamiento, tapa y 14 tamices, fluctuando los tamaños de malla de 0.045 mm a 4.000 mm, es decir 0.045 mm; 0.063 mm; 0.090 mm; 0.125 mm; 0.180 mm; 0.250 mm; 0.355 mm; 0.500 mm; 0.710 mm; 1.000 mm; 1.400 mm; 2.000 mm; 2.800 mm; 4.000 mm. La amplitud se ajustó en 1.5 mm. El tiempo de tamizado fue de 10 min.
Los resultados después de 2 minutos de molienda se resumen en la siguiente tabla: Está claro de los datos anteriores que las formas de dosificación de acuerdo con la invención tienen ventajas en comparación con la referencia con respecto a la capacidad de extracción en agua fría o caliente. Al mismo tiempo, la resistencia a la ruptura, la resistencia al impacto y diferencia del perfil de liberación a cambios de pH de algunas formas de dosificación preferidas de acuerdo con la invención son comparables a aquellas de la referencia .
Ejemplo 2 : Fueron preparadas tabletas que tenían un peso total de 600 mg de manera análoga al Ejemplo 1. Se midió la resistencia a la ruptura (medida de acuerdo con O 2005/016313, WO 2005/016314, y WO 2006/082099) de las tabletas (valor promedio n=3) . Las composiciones y las resistencias de ruptura medidas se resumen en la siguiente tabla : CBP = Carbopol 71 G LUT = Poloxamer 188 (Lutrol® F68) PEG = Polietilenglicol (Macrogol 6,000) HPMC = hiroxiropimeticelulosa (HPMC 100,000) API =ingrediente farmacéutico activo (Tramadol HC1)

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica que tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N y que se caracteriza porque comprende - un compuesto farmacológicamente activo, - un polímero aniónico que tiene grupos carboxílieos , donde el contenido de polímero aniónico es > 20% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y - un tensoactivo no iónico seleccionado de poloxámeros y poloxaminas.
2. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero aniónico puede ser obtenido por polimerización de una composición monomérica que comprenda un monómero etilénicamente insaturado seleccionado de ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados, anhídridos de ácido carboxílico etilénicamente insaturados, ácidos sulfónicos etilénicamente insaturados, y mezclas de los mismos .
3. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el polímero aniónico es derivado de un monómero etilénicamente insaturado seleccionado de ácidos ( ale ) acrílieos , anhídridos (ale) acrílicos, ( ale ) acrilatos de alquilo, o una combinación de los mismos.
4. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque la composición monomérica comprende además al menos un agente reticulante seleccionado del grupo que consiste de alilsucrosa, alilpentaerit ritol , divinilglicol, divinilpolietilenglicol y ásteres de ácido (met ) acrilico de dioles .
5. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque no contienen óxido de polialquileno que tenga un peso molecular promedio de al menos 200,000 g/mol, o donde el contenido total de óxidos de polialquileno que tengan un peso molecular promedio de al menos 200,00 g/mol < 35% en peso sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
6. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto farmacológicamente activo es un opioide.
7. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el tensoactivo no iónico (i) en agua pura a una concentración del 25% en peso forma una dispersión acuosa que tiene una viscosidad ni a una temperatura de 20°C y una viscosidad n2 a una temperatura de más de 20°C, donde ?2>??: y/o (ii) tiene un valor de HLB de al menos 20, y/o (iii) tiene una tensión superficial en solución acuosa al 0.1% a 30°C de al menos 35 dinas/cm; y/o (iv) tiene una viscosidad a lo más de 4000 mPa · s medida a 70°C usando un viscosímetro Brookfield modelo LVF o LV .
8. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el tensoactivo no iónico es seleccionado de copolimeros de bloques de acuerdo con la fórmula general (I-a) (I-a) donde a y c son cada uno independientemente un número entero de 5 a 300 y b es un número entero de 10 a 100; y/o un copolimero de bloques de acuerdo con la fórmula general (I-b) donde e, f, g y h son cada uno independientemente un número entero de 1 a 150, e i, j, k y 1 son cada uno independientemente un número entero de 2 a 50.
9. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el contenido del tensoactivo no iónico es de al menos 10% en peso, sobre la base del peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
10. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto farmacológicamente activo está incluido en una matriz de liberación prolongada que comprende el polímero aniónico y el tensoactivo no iónico.
11. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está configurada para la administración una vez al día o dos veces al día.
12. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual es termoformada .
13. La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es resistente a la manipulación indebida.
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