MX2010014566A - Proceso de granulacion de fundido. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de formas farmacéuticas sólidas que contienen un compuesto de quinoleína. El proceso, por ejemplo, proporciona la utilización inventiva de una extrusora, en particular una extrusora de doble husillo, para granular por fusión el compuesto de quinoleína con un excipiente de granulación.

Description

PROCESO DE GRANULACION DE FUNDIDO mpo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para h lidas de dosificación oral en las cuales el compuesto te compuesto de quinolina. El proceso destaca el uso de fundido con una extrusora. Tales formas sólidas de l son útiles para el tratamiento y prevención de e liferantes que incluyen cáncer. tecedentes de la Invención evé Descripción de la Invención La presente invención se refiere al proceso de macéutica que puede convertir polimorfas o mezcla de fo erentes indeseables del ingrediente farmacéutico activ seada y asegurar que solamente esté presente la forma producto de fármaco. Para la sal 4-amino-5-fl til i erazin-1 -il -1 H-benzimidazol-2-il uinolin-2 1 H -ona hidrato. scripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un proceso pa mposiciones farmacéuticas, especialmente formas sificación oral, de un compuesto de quinolida, en particul ino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-inolin-2(1 H)-ona del ácido láctico. El proceso de l staca la granulación de fundido, usando una extrusora.

Como se usa en la presente, el término " macéutica" significa una mezcla que contiene un apéutico para ser administrado a un mamífero, por mano, con el fin de evitar, tratar o controlar una en dición en particular que afecta al mamífero.

Como se usa en la presente, el término "farmac eptable" se refiere a aquellos compuestos, mposiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro mposición que es particularmente adecuada para adminis mo se usa en la presente, "compuesto terapéuti mpuestos de quinolida como se describe en US 6,774,23 7926. Un compuesto preferido es 4-amino-5-fl tilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1 H)-ona mula (I): Un compuesto más preferido es la forma de sal de un compuesto de la fórmula (I) que es la sal de 4-amin (4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1 H ido láctico.

La WO 2006/127926 proporciona información de form - - - - - - - Como se usa en ta presente, el término "ex nulación" se refiere a cualquier material o macéuticamente aceptable que puede granularse f mpuestos terapéuticos como se describe más ade ipiente de granulación, por ejemplo, puede ser un po terial no polimérico.

Como se usa en la presente, el término "polímero" se límero o mezcla de polímeros que tiene una tem nsición de vidrio, temperatura de ablandamiento o tem ión por sí mismo o en combinación que no excede d ión (o rango de fusión) del compuesto terapéutico. La transición de vidrio ("Tg") es la temperatura a la racterísticas del polímero cambian de aquellas de mas cosa a aquellas de relativamente menos viscosa. L límero se incluyen, pero no están limitados a, polímeros ua, que se hinchan con agua, insolubles en agua y combi roxipropilmetilcelulosa), ftalatos de celulosa (por ejempl etato de celulosa y ftaiato de hidroxipropilmetilcelu losa) celulosa (por ejemplo, succinato de hid roxipropilmet ccinato de acetato de hidoxipropilmetilcelulosa) ; Óxidos de polialqui leno de alto peso molecular tales polietileno y óxido de polipropileno y copol ímeros d leno y óxido de propileno; Poliacrilatos y polimetacrilatos (por ejemplo, cop ido metacrí lico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido tacrilato de meti lo, copolímeros de metacrilato de butil 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hi li(metacrilatos de h idroxialq uilo)) ; Poliacrilamidas; Los polímeros de acetato de vinilo tales como cop etato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo rolizado ; r ejemplo, citrato de trietilo, triacetina); poli(óxidos de a o peso molecular (por ejemplo, poli(etilenglic opilenglicoles), poli (etilen/propilenglicoles)); glicerol, p noacetato, diacetato o triacetato de glicerol; pr ifosuccinato de sodio de etilo; y el mismo compuesto ter stificante puede presentarse en concentració roximadamente 0 a 15%, por ejemplo 0.5 a 5% en imposición farmacéutica. Ejemplos de plastificantes contrar también en The Handbook of Pharmaceutical A al., Gower Publishing (2000).

Los excipientes no poliméricos de granulación inclu tán limitados a, ésteres, aceites hidrogenados, cera ras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, áci noglicéridos, digücéridos, triglicéridos y sus mezclas.

Ejemplos de ésteres, tales como ésteres de glicer ro no están limitados a, monoestearato de glicerilo, Ejemplos de ceras incluyen , pero no están limitados rnauba , cera de abeja y cera de espermaceti. E rocarburos incluyen , pero no están limitados a, cera crocristalina. Ejemplos de alcoholes grasos, es decir, látiles de mayor peso molecular que tienen desde aprox hasta aproximadamente 31 átomos de carbono incluy tán limitados a , alcohol cetílico, por ejemplo, CRO DAC oda Corp. (Edison, NJ); alcohol estearílico, por ejemplo 95 de Croda Corp. ; alcohol lau rílico; y alcohol miristílic ácidos grasos que pueden tener desde aproximadame roximadamente 22 átomos de carbono incluyen , per itados a, ácido esteárico, por ejemplo HYSTRENE 5016 rp. (Middiebury, CT); ácido decanoico; ácido palmítico; á cido mirístico.

Como se usa en la presente el término "granulación refiere al siguiente proceso de formulación de com calentamiento y el mezclado del compuesto terap cipiente de g ranulación para formar una fase interna de cir, a partir del extruido) se realizan mediante el trusora . El excipiente de granulación , por ejem sentarse en una cantidad desde aproximadamente 1 % so de la composición . En una modalidad , el ex anulación puede estar presente en una canti roximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en mposición . A diferencia de los granulados hechos oceso de granulación de fundido, el proceso de gra ndido de la presente invención no requiere necesariame granulación, por ejemplo, agua, metano!, etanol , is etona durante el proceso de granulación .

Los gránulos resultantes, por ejemplo, son pa mpuesto terapéutico recubierto o sustancialmente recu cipiente de granulación , o alternativamente, partículas d por lo menos tres secciones: una sección de alimen cción de calentamiento y u na sección de medición. En l mentación , se alimentan las materias primas en la ex mplo, desde una tolva. En la sección de calentamiento , mas se calientan hasta una temperatura menor que la fusión del compuesto terapéutico. Después de la lentamiento está una sección de medición en la cual lo zclados son extruidos a través de u n dado opcional par particular, por ejemplo, gránulos o fideos. Los tipos d rticularmente útiles en la presente invención son ex sillo sencillo, doble y múltiple, configurados opcion letas de amasado.

Una vez que se obtienen los grán ulos, los gránulos rmulados en formas orales, por ejemplo, formas sificación oral , tales como tabletas , pildoras, grageas, c psulas o sobres, mediante la adición de excipientes co ncionados con respecto a las propiedades particulares d forma sólida de dosificación oral mediante experimentaci problemas indebidos. La cantidad usada de cada excip iar dentro de rangos convencionales en la técnica. La erencias que se incorporan en la presente por referenci nicas y excipientes usados para formular las formas de l. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, we et al., Eds.( American Pharmaceuticals Associatio mington: the Science and Practice of Pharmacy, 2 nnaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Como se usa en la presente, el término "retardador d refiere a cualquier material o sustancia que hace lenta I un compuesto terapéutico a partir de una composición f ando se ingiere oralmente. Varios sistemas de liberació mo se sabe en la técnica, pueden realizarse mediante e mponente retardador de liberación, por ejemplo, un usi n n i rolidona o crospovidona entrelazados, por ejemplo, POL de International Specialty Products (Wa rboximetilcelulosa de sodio o croscarmellosa de sodio e r ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulos trelazada; y goma guar. El desintegrador puede estar a cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximad peso de la composición. En una modalidad, el desint esente en una cantidad desde aproximadamente roximadamente 8% en peso de la composición.

Ejemplos de aglutinadores farmacéuticamente luyen, pero no están limitados a, almidones; celulosas los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, ICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), povidona, c droxipropil celulosa, hidroxietil celulosa e hidroxipropil ETHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); y g lutinante puede estar presente en una canti dalidad, el lubricante puede estar presente en una can oximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en mposición. El deslizador puede estar presente en u sde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% Ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables rmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están úcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lacto ulosa microcristalina, celulosa pulverizada, sorbitol, Ico. La carga y/o diluyente, por ejemplo, pueden estar a cantidad desde aproximadamente 15% hasta apro % en peso de la composición.

Para hacer composiciones farmacéuticas de l ención, se mezclan un compuesto terapéutico y un e anulación en una proporción en un rango de 99:1 a 1:1 ( peso seco) antes de, o al momento de la adición en la trusora. En una modalidad de ejemplo, esta proporc vada y se mezcla durante un tiempo suficiente par oducto granulado. Después de que la mezcla se trans ngitud entera del barril, se obtiene un producto granulad truido) y la mezcla granulada se enfría.

Después de enfriar, el extruido puede ser molid bsiguientemente a través de una criba. Los gr nstituyen la fase interna de la composición farm mbinan entonces con excipientes para forma sólida de al (la fase externa de la composición farmacéutica), es d lutinantes, desintegradores, lubricantes, etc. La mezcl ede mezclarse posteriormente, por ejemplo, me ezcladora V y subsiguientemente comprimirse o molde bleta, por ejemplo una tableta monolítica, o encapsular ia cápsula.

Una vez que se obtienen las tabletas, puede Dcionalmente con un recubrimiento funcional o no funció e dan niveles en sangre terapéuticamente efectivos del apéutico; por ejemplo usando dosificaciones en el ran 00 mg de compuesto terapéutico por día para un mamífe r ejemplo, adultos y modelos animales estándar.

La presente invención proporciona un método de tra sujeto que sufre de una enfermedad, condición o trasto n un compuesto terapéutico, que comprende admi tidad terapéuticamente efectiva de una composición f la presente invención a un sujeto que necesita tal tratam Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no itar el alcance de la invención descrita en la presente. L solamente para sugerir un método para practicar la inv Ejemplo 1 Ingrediente Porcentaje (p/p) Fase interna Los ingredientes de la fase interna, es decir, la sal oro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 - il)-1 H-benzimidazol-2-il]quino a monohidratada del ácido láctico e hidroxipropil celulos o Klucel EXF de Aqualon se combinan y mezcl zcladora de tambor durante aproximadamente 200 rota zcla se introduce a la sección de alimentación, o to rusora de doble husillo. Una extrusora de doble husillo extrusora farmacéutica PRISM 16 mm de doble husillo di ermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Colocado al final de la extrusora de doble husillo hay calibre de aproximadamente 3 mm. La extrusora de d tá configurada con cinco zonas individuales de barril, o e se pueden ajustar independientemente a diferentes pezando de la tolva hasta el dado, las zonas son pectivamente a las siguientes temperaturas: 145°C, 14 °C y 40°C. La velocidad del husillo se fija en 150 rpm, r tan alta como 400 r m. dio con los gránulos obtenidos usando una mezcladora ecuada durante aproximadamente 200 rotaciones. El e gnesio se pasa primero a través de una malla 30. El gnesio se mezcla después con la mezcla durante aprox aciones. La mezcla final resultante se comprime en tabl a prensa rotatoria convencional para tabletas (Manesty ando una fuerza de compresión que fluctúa entre 6 kN rza de demanda de compresión de prensa Klaver que fl hasta 15 kN. Las tabletas resultantes son monolíticas reza que fluctúa desde 100 hasta 400 N. Las tabletas reza que fluctúa desde 200 hasta 400 N dieron como r abilidad aceptable de menos de 1.0% p/p después de 500 Se usó un proceso similar para preparar las siguiente Ejemplo 2 Ingrediente Porcentaje (p/p) Fase interna Fuerza Dureza Friabilidad Tiempo (kN) (N) (%) Ejemplo 1 7 300 0.4 Ejemplo 2 12 200 0.3 Se entiende que , aunque la presente invención se ha junto con la descripción detallada de la misma , la cedente está destinada a ilustra r y no a limitar el al ención , el cual está definido por el alcance de la ¡vindicaciones. Otros aspectos , ventajas y mod ificac tro del alca nce de las reivind icaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para hacer una composición farma prende los pasos de: (a) Combinar el compuesto terapéutico de la sal 4-ami 3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]qui 2(1H)-ona del ácido láctico con por lo menos un e granulación para formar una mezcla; (b) Amasar dicha mezcla en una extrusora mientras dicha mezcla a una temperatura de calentamiento un punto de fusión de dicho compuesto terapéutico; (c) Extruir dicha mezcla para formar gránulos. 2. El compuesto terapéutico de acuerdo con la reivi donde dicho compuesto es monohidrato de la sal 4-ami 5-(4-metilpiperazin-1 H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1 ido láctico. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o ho excipiente de granulación se selecciona del grupo q lo, copolímeros del ácido metacrílico, copolímeros de m tilo, copolímeros de metacrilato de butilo, copo tacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poliacrilamidas de poli( roxialquilo), poliacrilamidas de poli(metacrilatos de hidro acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato d rcialmente hidrolizado, alcohol polivin í lico, ca lactomananos, goma xantano, agua, sorbitol, citrato acetina, poli(etilengl icoles), poli(propileng lico les), ntaeritritol, monoacetato, diacetato, triacetato d oplenglicol, dietil sulfosuccinato de sodio, monoestearato, palmitoestearato de glicerilo, mono icerol acetilado, monoestearato de sorbitán, palmitat tearato de magnesio y estearato de calcio, aceit rogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ac rogenado, aceite de palma hidrogenado, cera de carnauba, cera de abeja, cera de esperm rafina microcristalina, alcohol cetílico, alcohol estearíl ecedente, en donde la temperatura de calentamiento e 140°C. 6. El proceso de acuerdo con cualquier r ecedente, en donde dichos gránulos comprenden la sa ino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol- inolin-2(1 H)-ona del ácido láctico.