RS56528B1 - Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na tablete rezistentne na zloupotrebu, koje se sastoje od matrice, koju čini mnoštvo oblož enog zrnastog materijala, u kome je sadrž ano farmakološki aktivno jedinjenje koje formira diskontinualnu fazu sa materijalom matrice, tablete koje, pož eljno pod uslovima in vitro, trenutno oslobađaju farmakološki aktivno jedinjenje.

STANJE TEHNIKE

Veliki broj farmakološki aktivnih supstanci poseduje potencijal zloupotrebe ili pogrešne upotrebe, tj. iste se mogu upotrebiti za izazivanje efekata koji nisu saglasni sa njihovom namenjenom upotrebom. Tako npr. opioidi, koji pokazuju odličnu efikasnost u kontrolisanju jakog ili ekstremno jakog bola, često se zloupotrebljavaju za izazivanje euforičnih stanja, sličnih intoksikaciji. Na taj način, naročito se zloupotrebljavaju supstance koje imaju psihotropni efekat.

Da bi se omogućila zloupotreba, odgovarajuće oblike za doziranje, kao što su tablete ili kapsule, prestupnik mrvi, na primer melje, pa ekstrahuje aktivnu supstancu iz tako dobijenog praha, korišćenjem neke pogodne tečnosti na bazi vode, pa se posle opcionog filtriranja kroz sloj pamuka, vate ili neki celulozni tampon, dobijeni rastvor ordinira oralno, ili naročito, intravenozno. Ova vrsta doze dovodi do brž e difuzije aktivne supstance, nego u poređenju sa oralnom zloupotrebom, tako da prestupnik postiž e ž eljeni efekat, zapravo udarno dejstvo. Ovo udarno dejstvo ili euforično stanje nalik intoksikaciji, postiž e se takođe nazalnim ordiniranjem praha, tj. ušmrkavanjem.

Razvijeni su različiti koncepti izbegavanja zloupotrebe leka.

Predlož eno je da se u oblike za doziranje ugrade averzivni agensi i/ili antagonisti, tako da kada se zloupotrebe takvi oblici za doziranje, oni izazivaju samo njihove averzivne ili antagonističke efekte. Međutim, prisustvo ovih averzivnih agenasa u principu nije pož eljno, pa postoji potreba za dobijanjem dovoljne rezistentnosti prema zloupotrebi, bez oslanjanja na averzivne agense ili antagoniste.

Sledeći koncept sprečavanja zloupotrebe zasniva se na mehaničkim svojstvima farmaceutskih oblika za doziranje, posebno na povećanje jačine koja se koristi za lomljenje (rezistentnost prema mrvljenju). Glavna prednost takvih farmaceutskih oblika za doziranje je da se onemogući ili bar da se u suštini onemogući, sitnjenje, naročito pretvaranje u prah, ili pulverizovanje, konvencionalnim načinima, kao što su mrvljenje u avanu ili razbijanje pomoću čekića. Tako se predupređuje ili bar komplikuje pulverizacija, neophodna za zloupotrebu ovih oblika za doziranje, na načine koji su obično dostupni potencijalnom prestupniku.

Takvi farmaceutski oblici za doziranje korisni su za izbegavanje zloupotrebe farmakološki aktivnog jedinjenja sadrž anog u njima, zato što se ne mogu sprašiti konvencionalnim načinima, pa se stoga ne mogu ordinirati u obliku praha, npr. nazalno. Mehanička svojstva, naročito povećana jačina na lom, ovih farmaceutskih oblika za doziranje, čini ih rezistentnim na zloupotrebu. U ovom kontekstu, ovakvi farmaceutski oblici za doziranje rezistentni na zloupotrebu, navode se u dokumentima, kao što su npr., WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, i WO 2009/092601.

Ovi oblici za doziranje obezbeđeni su protiv zloupotrebe time što se razlikuju po kontrolisanom, pož eljno uzdrž anom oslobađanju aktivne supstance, koja ima potencijal za zloupotrebu. Međutim, u brojnim terapeutskim primenama neophodno je brzo oslobađanje aktivne supstance, na primer za ublaž avanje bola, upotrebom neke aktivne supstance koja ima potencijal za zloupotrebu.

U dokumentu WO 2010/140007 opisani su oblici za doziranje koji sadrž e zrnasti neoblož eni materijal leka, ekstrudiran u rastopljenom stanju, pri čemu pomenuti zrnasti materijal leka ekstrudiranog u rastopljenom stanju predstavlja diskontinualnu fazu u nekoj matrici. Ovi oblici za doziranje obezbeđuju produž eno oslobađanje leka.

U dokumentu WO 2008/107149 opisani su zrnasti oblici za doziranje sa otež anom zloupotrebom, koji sadrž e jednu ili više aktivnih supstanci koje imaju potencijal za zloupotrebu, najmanje jedan sintetički ili prirodni polimer i najmanje jedan dezintegrant, sa pojedinačnim česticama u tableti, koja ima jačinu loma od najmanje 500 N, a oslobađanje aktivne supstance iznosi najmanje 75%, posle 45 min. Kapsule, uzete kao primer, obezbeđuju brzo oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja.

U dokumentima US 2010/0092553 i US 2007/224129 A1 opisani su čvrsti višezrni oralni farmaceutski oblici, čiji sastav i struktura omogućavaju izbegavanje zloupotrebe. Ove mikročestice imaju ekstremno debeo pokrivni sloj, koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje leka, a istovremeno daje rezistentnost prema mrvljenju ovih oblož enih mikročestica, tako da se izbegava zloupotreba.

U dokumentu WO 2008/033523 opisana je jedna farmaceutska kompozicija koja mož e da sadrž i neki granulat, u kome kao sastojak mož e da bude bar jedna aktivna supstanca podlož na zloupotrebi. Ta čestica sadrž i materijal koji je rastvoran i nerastvoran u alkoholu i bar delimično rastvoran u vodi. Oba materijala su granulirana u prisustvu alkohola i vode. Ovaj granulat mož e takođe sadrž ati i neku oblogu preko granulata, koja poseduje rezistentnost prema lomljenju. Talož enje materijala po granuli obavlja se korišćenjem nekog rastvarača na bazi alkohola.

U dokumentu US 2009/004267 opisan je jedan višezrni oblik za doziranje, koji je formulisan tako da pogrešnu upotrebu čini otež anom, jer sadrž i najmanje jednu aktivnu supstancu sa potencijalom za pogrešnu upotrebu, najmanje jedan sintetski ili prirodni polimer, opciono, najmanje jedan prirodni, polu-sintetski ili sintetski vosak, najmanje jedan dezintegrant i opciono, jedan ili više fiziološki kompatibilnih ekscipijenata, pri čemu pojedinačne čestice ovog oblika za doziranje, poseduju jačinu na lom od najmanje 500 N, a oslobađaju najmanje 75% aktivne supstance posle 45 min, mereno u skladu sa Ph.Eur., u mikseru sa visećom lopaticom, u 600 mL rastvora pufera u vodi, sa pH vrednošću 1.2, na 37°C i sa 75 o/min.

Dokument US 2010/151028 se odnosi na oblik za doziranje koji sadrž i neku fiziološki aktivnu količinu neke fiziološki aktivne supstance, neki sintetski, polu-sintetski ili prirodni polimer, opciono jedan ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih supstanci i opciono neki sintetski, polu-sintetski ili prirodni vosak, pri čemu ovaj oblik za doziranje pokazuje rezistentnost prema mrvljenju od najmanje 400 N, a pri tome, pod fiziološkim uslovima, oslobađanje fiziološki aktivne supstance se bar delimično odlaž e.

U dokumentu US 2008/311205 opisana je jedna farmaceutska kompozicija koja obuhvata oblož eni zrnasti materijal, koji mož e sadrž ati najmanje jedan farmaceutski aktivan sastojak, posebno jedan koji je podlož an zloupotrebi od nekog pojedinca. Oblož ene čestice mogu sadrž ati neku masnoću/vosak i imati poboljšano kontrolisano oslobađanje i/ili rezistentnost prema mrvljenju.

Dokument US 2007/224129 se odnosi na oralne farmaceutske oblike od čvrstog višezrnog materijala, čija kompozicija i struktura omogućavaju izbegavanje zloupotrebe farmaceutski aktivnog principa (AP u daljem tekstu) koga isti sadrţ e. Ovaj pronalazak se odnosi na čvrst oralni farmaceutski oblik, koga karakteriše to što sadrž i sredstva proitv zloupotrebe, tako da se bar deo AP koga sadrž i, nalazi u oblož enim mikročesticama sa modifikovanim oslobađanjem AP, i da oblož ene mikročestice AP imaju sloj obloge (Ra) koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje AP, a istovremeno ovim oblož enim česticama sa AP pruž a rezistentnost prema mrvljenju, izbegavajući na taj način zloupotrebu.

Svojstva kapsula nisu zadovoljavajuća, s obzirom na vreme dezintegracije, prihvatanje od strane pacijenta (npr. mogućnost gutanja) i jednostavnost proizvodnje. Dalje, kapsule često sadrž e ž elatin, što izaziva rizik od goveđe spuž vaste encefalopatije (BSE ili TSE). U odnosu na oblike za doziranje koji su rezistentni na zloupotrebu, kapsule su nepogodne zato što se tipično mogu jednostavno otvoriti i time osloboditi sastojke, koji su po pravilu u praškastom ili zrnastom obliku, tako da nema potrebe za mehaničkim delovanjem. Ukoliko su u kapsuli sadrž ane različite komponente, npr. čestice koje sadrž e lek, pored čestica bez leka, potencijalni prestupnik bi mogao biti u stanju da vizuelno razlikuje nedirnute, neoštećene komponente raznih vrsta (npr. prema boji, veličini ili drugim makroskopskim svojstvima) čime se omogućava njihovo manuelno razdvajanje.

Svojstva ovih oblika za doziranje, rezistentnih prema zlopupotrebi, nisu zadovoljavajuća u svakom pogledu. Postoji potreba za oblicima za doziranje rezistentnim prema zloupotrebi, koji poseduju rezistentnost prema lomu, a da oslobađaju farmakološki aktivno jedinjenje što je moguće brž e (trenutno oslobađanje), tj. koje bi moglo da pokaž e postepeno oslobađanje koje dostiţ e 85% do 100%, za oko 30 do 45 min, ili ranije. Ovaj oblik za doziranje, trebalo bi da ima oblik, veličinu i masu, pogodne za oralno uzimanje. Naravno, ovaj oblik za doziranje trebalo bi da se lako pravi, po pristupačnoj ceni. Kada se oblik za doziranje zloupotrebljava sa namerom dobijanja neke formulacije pogodne za zloupotrebu intravenoznim ordiniranjem, tečni deo ove formulacije, koji se mož e odvojiti od ostalog pomoću šprica, treba da je najmanji moguuć, npr. treba da sadrž i ne više od 20 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja sadrž anog u obliku za doziranje.

Međutim, proizvodnost funkcionalno oblož enog mikrozrnastog materijala ili granula, nije zadovoljavajuća u smislu povećanog proizvodnog napora prilikom oblaganjja filmom u nekoj proceduri organskog raspršavanja, koje zahteva ekstenzivne mere zaštite od eksplozije para. Iz perspektive ž ivotne sredinei toksikologije upotreba organskih rastvarača je dodatno nepož eljna. Pored toga, nanošenje oblaganja sa funkcionalnim filmom obično zahteva obezbeđivanje funkcionalne barijere, pa stoga takav korak u proizvodnji izaziva visok proizvodni trošak.

Predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutskih oblika za doziranje, rezistentnih prema zloupotrebi, koji imaju brzo oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, a koji ima prednost u odnosu nafarmaceutske oblike za doziranje rezistentne prema zloupotrebi iz prethodnog stanja tehnike.

Ovaj cilj je postignut u patentnim zahtevima.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na tabletu rezistentnu prema zloupotrebi, pož eljno za oralno ordiniranje, koju čini:

(i) materijal matrice, u sadrž aju većem od jedne trećine ukupne mase tablete;

i

(ii) mnoštvo oblož enog zrnastog materijala, sa sadrž ajem manjim od dve trećine od ukupne mase tablete; pri čemu ovaj pomenuti zrnasti materijal sadrž i

neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki fiziološki prihvatljiv polimer, poţ eljno neki polialkilen oksid, pri čemu je sadrž aj tog polimera najmanje 25 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala; i formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice; i pož eljno poseduje trenutno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, pod uslovima in vitro, u skladu sa Ph. Eur.;

pri čemu

pod fiziološkim uslovima ova tableta posle 30 min oslobađa najmanje 70 % farmakološki aktivnog jedinjenja, prvobitno prisutnog u tableti:

ovaj zrnasti materijal je oblož en sa nekim matrijalom za oblaganje koji predstavlja polimer rastvoran u vodi, pri čemu se ovaj polimer, rastvoran u vodi, bira iz grupe koju čine estri celuloze, etri celuloze, poli(met)akrilati, vinilni polimeri i materijali koji prirodno stvaraju film; i

ovo farmakološki aktivno jedinjenje je neki opoid.

Sa iznenađenjem je pronađeno da profil oslobađanja in vitro ovog oblika za doziranje rezistentnog prema zloupotrebi, mož e da se ubrza oblaganjem čestica, koje sadrţ e farmakološki aktivno jedinjenje, sa materijalom matrice i povećavanjem relativnog masenog odnosa materijala matrice prema oblož enom zrnastom materijalu.

Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da smeše materijala matice, opciono u prethodno kompaktiranom ili prethodno granuliranom obliku, mogu da se pomešaju sa oblož enim zrnastim materijalom, a zatim da se kompaktiraju u tablete, koje za uzvrat pokazuju odlična, tj. ubrzana vremena dezintegracije i karakteristike oslobađanja in vitro.

Uz to, sa iznenađenjem je pronađeno da se oralni oblici za doziranje mogu dizajnirati tako da daju najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (posebno tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Sa naročitim iznenađenjem je pronađeno da dezintegrisanje i oslobađanje iz leka mogu da se ubrzaju kada zrnasti materijal ima oblogu koja se sastoji od materijala koji sadrž i neki polimer rastvoran u vodi. Sa iznenađenjem je pronađeno da rastvaranaje pomenute obloge ne usporava dodatno dezintegraciju i oslobađanje leka, respektivno, već izaziva njihovo značajno ubrzavanje.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Slika 1 shematski ilustruje pož eljnu realizaciju tableta u skladu sa ovim pronalaskom. Slika 2 shematski ilustruje sledeću pož eljnu realizaciju tableta u skladu sa ovim pronalaskom.

Slika 3 prikazuje profile oslobađanja in vitro različitih tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, koje imaju različite kompozicije i veličine zrnastog materijala.

Slika 4 prikazuje profile oslobađanja in vitro različitih tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, koje imaju različite kompozicije.

Slika 5 ilustruje ponašanje zrnastog materijala sadrž anog u tabletama, u skladu sa ovim pronalaskom, kada se podrvrgava testu jačine na lom, a posebno ilustruje njihovu deformabilnost.

Slika 6 ilustruje ponašanje konvencionalnog zrnastog materijala kada se podvrgava testu jačine na lom.

Slika 7 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava konvencionalnih zrnastih materijala.

Slika 8 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava zrnastih materijala u skladu sa ovim pronalaskom.

Slika 9 prikazuje dijagram rastojanje-sila, dobijen merenjem mehaničkih svojstava zrnastih materijala u skladu sa ovim pronalaskom.

Kako se ovde koristi, termin "tableta" se odnosi na farmaceutski proizvod koji se sastoji od nekog farmakološki aktivnog jedinjenja, koje se u današnje vreme ordinira ili daje pacijentu. Ona u proizvodnji mož e biti komprimovana ili presovana u kalupu, a mož e biti bilo koje veličine, oblika, mase i boje. Većina tableta u celini je namenjena gutanju, pa su prema tome, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljne tablete koje su dizajnirane za oralno ordiniranje. Međutim, alternativno, tablete se mogu rastvarati u ustima, ž vakati, ili rastvoriti u tečnosti pre gutanja, a neke se mogu stavljati u neki od telesnih otvora. Dakle, tableta u skladu sa ovim pronalaskom se mož e alternativno prilagoditi za bukalno, lingvalno, rektalno ili vaginalno ordiniranje. Mogući su takođe i implanti.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno se mož e smatrati formulacijom MUPS (od engleski, multiple unit pellet system, što znači sistem sa velikim brojem peleta). U jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je monolitna. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom nije monolitna. U ovom pogledu, pož eljno je da reč monolitno označava da je tableta formirana ili sačinjena od materijala bez spojeva ili šavova ili da je čini jeinstvena celina.

Pož eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrž i sve sastojke u jednoj zbijenoj, kompaktnoj celini, koja, u poređenju sa kapsulama, ima veliku gustinu.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom sadrž e pod-celine, koje imaju različitiu morfologiju i svojstva, zapravo to je oblož eni zrnasti materijal koji sadrţ i lek i materijal matrice, pri čemu ovaj oblož eni zrnasti materijal formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice. Ovaj oblož eni zrnasti materijal tipično ima mehanička svojstva koja se razlikuju od mehaničkih svojstava materijala matrice. Pož eljno je da ovaj oblož eni zrnasti materijal ima veću mehaničku čvrstoću nego materijal matrice. Oblož eni zrnasti materijal unutar tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, moţ e se registrovati na konvencionalne načine, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja, raster elektronska mikroskopija, teraherc spektroskpija i slično.

Prednost tablete u skladu sa ovim pronalaskom je u tome da se isti zrnasti materijal mož e mešati sa materijalom matrice u različitim količinama, dajući tako tablete različite jačine.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da ima ukupnu masu u opsegu 0.01 do 1.5 g, pož eljnije u opsegu 0.05 do 1.2 g, još pož eljnije u opsegu 0.1 g do 1.0 g, još pož eljnije u opsegu 0.2 g do 0.9 g, i najpož eljnije u opsegu 0.3 g do 0.8 g. U jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupna masa tablete je unutar opsega 500±450 mg, pož eljnije 500±300 mg, još pož eljnije 500±200 mg, još pož eljnije 500±150 mg, najpož eljnije 500±100 mg, a naročito 500±50 mg.

Sa iznenađenjem je pronađeno da ukupna masa tablete, koja je funkcija ukupne veličine tablete, mož e da se optimizuje sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnosti na zloupotrebu, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je okrugla tableta. Tablete iz ove realizacije pož eljno je da imaju prečnik u opsegu od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu od oko 2 mm do oko 25 mm, pož eljnije od 5 mm do oko 23 mm, još pož eljnije od oko 7 mm do oko 13 mm; a debljinu u opsegu od oko 1.0 mm do oko 12 mm, naročito u opsegu od oko 2.0 mm do oko 10 mm, pož eljnije od 3.0 mm do oko 9.0 mm, još pož eljnije od oko 4.0 mm do oko 8.0 mm.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je duguljasta tableta. Tablete iz ove realizacije pož eljno je da se po duž ini protež u (uzduţ na dimenzija) od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu od oko 2 mm do oko 25 mm, pož eljnije od oko 5 mm do oko 23 mm, još pož eljnije oko 7 mm do oko 20 mm; a po širini, u opsegu od oko 1 mm do oko 30 mm, naročito u opsegu od oko 2 mm do oko 25 mm, pož eljnije oko 5 mm do oko 23 mm, još pož eljnije oko 7 mm do oko 13 mm; i po debljini, u opsegu od oko 1.0 mm do oko 12 mm, naročito u opsegu od oko 2.0 mm do oko 10 mm, pož eljnije od 3.0 mm do oko 9.0 mm, još pož eljnije od oko 4.0 mm do oko 8.0 mm.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono da se daju delimično ili potpuno oblož ene sa nekom konvencionalnom prevlakom. Tablete u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da su oblož ene sa nekim filmom, sa konvencionalnim kompozicijama za oblaganje filmom. Pogodni materijali za oblaganje su komercijalno dostupni, npr. pod zaštićenim imenom Opadry<®>i Eudragit<®>.

Primeri pogodnih materijala su estri celuloze i etri celuloze, kao što su metilceluloza (MC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksietilceluloza (HEC), natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC), poli(met)-akrilati, kao što su aminoalkilmetakrilatni kopolimeri, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata; vinilni polimeri, kao što su polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polivinilacetat; i materijali koji prirodno formuraju filmove.

U posebno pož eljnoj realizaciji, ova prevlaka je rastvorna u vodi. U jednoj poţ eljnoj realizaciji, prevlaka je zasnovana na polivinil alkoholu, kao što je polivinil alkohol koji je delimično hidrolizovan, a mož e dodatno da sadrž i polietlen glikol, kao što je Macrogol 3350, i/ili pigmente. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, prevlaka je zasnovana na hidroksipropilmetilcelulozi, pož eljno na Hipromelozi tip 2910, koja ima viskoznost od 3 do 15 mPas.

Ova obloga mož e biti rezistentna prema ž elludačnim sokovima i da se rastvara zavisno od pH vrednosti sredine u kojoj se oslobađa. Pomoću ovakve prevlake moguće je obezbediti da tableta u skladu sa ovim pronalaskom prođe kroz stomak nerastvorena, a da se aktivno jedinjenje oslobađa jedino u crevima. Prevlaka koja je rezistentna prema ž eludačnim sokovima pož eljno je da se rastvara na vrednostima pH između 5 i 7.5.

Oblaganje se takođe mož e koristiti za poboljšanje estetskog utiska i/ili ukusa tableta, kao i lakoće sa kojom se mož e gutati. Oblaganje tablete u skladu sa ovim pronalaskom mož e takođe posluž itii drugim svrhama, npr. poboljšanju stabilnosti i vremena skladištenja. Pogodne formulacije ovih obloga mogu sadrž ati neki polimer za formiranje filma, kao što je na primer, polivinil alkohol ili hidroksipropil metilceluloza, npr. hipromeloza, neki plastifikator, kao što je, na primer, neki glikol, npr. propilen glikol ili polietlen glikol, neki zamućivač, kao što je, na primer, titanijumdioksid, i sjaj za film, kao što je, na primer, talk. Pogodni rastvarači za oblaganje su voda i organski rastvarači. Primeri organskih rastvarača su alkoholi, npr. etanol ili izopropanol, ketoni, npr. aceton, ili halogennovani ugljovodonici, npr. metilen hlorid. Oblož ene tablete u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da se dobijaju prvo pravljenjem jezgara, a zatim oblaganjem pomenutih jezgara konvencionalnim tehnikama, kao što je oblaganje u bubnjevima za prevlake.

Kako se ovde koristi, termin "rezistentan na zloupotrebu" odnosi se na tablete koje su rezistentne prema konverziji u oblik koji je pogodan za pogrešnu upotrebu ili zloupotrebu, naročito za nazalna i/ili intravenozna ordiniranja, konvencionalnim načinima, kao što su mrvljenje u avanu ili razbijanje pomoću čekića. U tom pogledu, tablete kao takve mogu da se mrve na konvencionalne načine. Međutim, zrnasti oblož eni materijali, sadrž ani u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, pokazuju takva mehanička svojstva da se one ne mogu dalje sprašiti bilo kojim od konvencionalnih načina. Pošto su ovi zrnasti oblož eni materijali makroskopske veličine, a sadrţ e farmakološki aktivno jedinjenje, oni se ne mogu ordinirati nazalno, pa stoga čine ove tablete rezistentnim na zloupotrebu. Pož eljno je, kada se pokuša sa zloupotrebom ovog oblika za doziranje, sa namerom da se dobije neka formulacija pogodna za zloupotrebu intravenoznim ordiniranjem, da je tečni deo te formulacije, koji se moţ e izdvojiti iz ostatka, uz pomoć šprica, najmanji moguć, a pož eljno je da ne sadrţ i više od 20 mas%, pož eljnije ne više od 15 mas%, još pož eljnije ne više od 10 mas%, a najpož eljnije ne više od 5 mas% originalnog sadrž aja farmakološki aktivnog jedinjenja. Pož eljno je da se ovo svojstvo testira: (i) rastvaranjem tablete, koja je ili intaktna ili je ručno izmrvljena, u dve kašike od 5 mL prečišćene vode, (ii) zagrevanjem ove tečnosti do temperature ključanja, (iii) ključanja ove tečnosti u pokrivenom sudu tokom 5 min, bez dodavanja još prečišćene vode, (iv) izvlačenjem ove vruće tečnosti u špric (igla 21 G, opremljen sa filterom za cigarete), (v) određivanjem zapremine farmakološki aktivnog jedinjenja sadrž anog u tečnosti unutar šprica.

Dalje, kada se pokušava lomljenje tableta pomoću nekog čekića ili avana, obloţ eni zrnasti materijal mož e takođe, zavisno od okolnosti, da tež i da adherira jedan za drugi, formirajući tako agregate i aglomerate, respektivno, koji su po veličini veći od netretianog oblož enog zrnastog materijala.

Subjekti kojima se tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu ordinirati nisu posebno ograničeni. Pož eljno je da ti subjekti predstavljaju animalna, pož eljnije humana bića.

U tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, oblož eni zrnasti materijali su ugrađeni u neki materijal matrice. Iz makroskopske perspektive, pož eljno je da ovaj materijal matrice formira kontinualnu fazu, u koju je ugrađen oblož eni zrnasti materijal kao diskontinualna faza.

Pož eljno je da materijal matrice predstavlja neka homogeno koherentna masa, pož eljno neka homogena smeša čvrstih konstituenata, u koju se ugrađuje obloţ eni zrnasti materijal, a time se prostorno razdvajaju zrna jedno od drugog. Ukoliko je moguće da su površine oblož enog zrnastog materijala u kontaktu, ili vrlo blizu jedna drugoj, mnoštvo čestica oblož enog zrnastog materijala se ne mož e više smatrati jedinstvenom, kontinualnom, koherentnom masom unutar tablete.

Drugim rečima, tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrž i oblož eni zrnasti materijal kao zapreminski element ili element prve vrste, u kome su sadrž ani farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, pož eljno homogeno, i materijal matrice, kao zapreminski element druge vrste, koji se razlikuje od materijala od koga je formiran oblož eni zrnasti materijal, a pož eljno je da on ne sadrž i ni farmakološki aktivno jedinjenje, niti fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, nego samo opciono, polietlen glikol, koji se razlikuje od polietilen oksida po molarnoj masi.

Svrha materijala matrice u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, je da obezbedi brzu dezintegraciju i naknadno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz dezintegrisane tablete, tj. iz oblož enog zrnastog materijala. Prema tome, poţ eljno je da materijal matrice ne sadrž i bilo kakakv ekscipijent koji bi mogao imati nekakav usporavajući efekat na dezintegraciju i oslobađanje leka, respektivno. Prema tome, pož eljno je da materijal matrice ne sadrž i bilo kakav polimer, koji se tipično koristi u materijalima matrice, u formulacijama za produž eno oslobađanje.

Slika 1 shematski ilustruje jednu pož eljnu realizaciju tablete, u skladu sa ovim pronalaskom. Tableta (1) sadrž i mnoštvo oblož enog zrnastog materijala (2) koji ima jezgro (2a) i oblogu (2b) i formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice (3), koja za sebe formira kontinualnu fazu.

Tableta rezistentna na zloupotrebu, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrž i materijal matrice koji po količini iznosi više od jedne trećine ukupne mase tablete.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se sadrž aj materijala matrice u tableti moţ e optimizovatiIt sa ciljem da se dobije najbolji kompromis između rezistentnosti na zloupotrebu, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Pož eljno je da materijala matrice čini najmanje 35 mas%, najmanje 37.5 mas%; najmanje 40 mas%, pož eljnije najmanje 42.5 mas%, najmanje 45 mas%, najmanje 47.5 mas% ili najmanje 50 mas%; još pož eljnije najmanje 52.5 mas%, najmanje 55 mas%, najmanje 57.5 mas% ili najmanje 60 mas%; još pož eljnije najmanje 62.5 mas%, najmanje 65 mas%, najmanje 67.5 mas% ili najmanje 60 mas%; najpož eljnije najmanje 72.5 mas%, najmanje 75 mas%, najmanje 77.5 mas% ili najmanje 70 mas%; a naročito najmanje 82.5 mas%, najmanje 85 mas%, najmanje 87.5 mas% ili najmanje 90 mas% sadrž aja tablete; računato na ukupnu masu tablete.

Pož eljno je da materijal matrice čini najviše 90 mas%, najviše 87.5 mas%, najviše 85 mas%, ili najviše 82.5 mas%; pož eljnije, najviše 80 mas%, najviše 77.5 mas%, najviše 75 mas% ili najviše 72.5 mas%; još pož eljnije, najviše 70 mas%, najviše 67.5 mas%, najviše 65 mas% ili najviše 62.5 mas%; još pož eljnije, najviše 60 mas%, najviše 57.5 mas%, najviše 55 mas% ili najviše 52.5 mas%; najpož eljnije, najviše 50 mas%, najviše 47.5 mas%, najviše 45 mas% ili najviše 42.5 mas%; a naročito, najviše 40 mas%, najviše 37.5 mas%, ili najviše 35 mas% sadrž aja tablete; računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj materijala matrice je u opsegu 40±5 mas%, pož eljnije 40±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj materijala matrice je u opsegu 45±10 mas%, pož eljnije 45±7.5 mas%, još pož eljnije 45±5 mas%, a najpož eljnije 45±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj materijala matrice je u opsegu 50±10 mas%, pož eljnije 50±7.5 mas%, još pož eljnije 50±5 mas%, a najpož eljnije 50±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj materijala matrice je u opsegu 55±10 mas%, pož eljnije 55±7.5 mas%, još pož eljnije 55±5 mas%, a najpož eljnije 55±2.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Pož eljno je da materijal matrice predstavlja neka smeša, pož eljno neka homogena smeša najmanje dva različita konstituenta, a pož eljnije, od najmanje tri različita konstituenta. U jednoj pož eljnoj realizaciji, svi konstituenti materijala matrice su homogeno raspodeljeni u kontinualnoj fazi, koju formira materijal matrice.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se mešaju, pa koristi kao prah, tj. kao prethodno ne-kompaktiran oblik, pa se zatim pomeša sa oblož enim zrnastim materijalom koji sadrž i farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, pa se zatim komprimuje u tablete. Tablete imaju vrednost prihvatljivosti između oko 5 i 6, u skladu sa Ph. Eur. 2.9.40 "Uniformity of Dosage Units" (UDU), i mogu se dobiti kada se ispravno podesi presa za tablete. Do maksimalne mere moraju se izbeći vibracije (npr. dekuplovanjem hranilice i prese za tablete), a zazor između delova opreme treba da je što je moguće manji. Na primer, na rotacionoj presi za tablete IMA S250 plus, sa 26 ulaza, pogodni su sledeći parametri: okrugli kalupi prečnika 10 mm, poluprečnik krivine 8 mm, bez ornamenata; krivina punjenja 13 mm; masa tablete 500 mg; brzina: 13700 -13800 tableta na sat; sila prethodne kompresije 4.7 kN; sila glavne kompresije 6.7 kN i 8.7 kN; dubina punjenja 14.5 mm i 15 mm; visina od podloge tablete (pre kompresije): 3.5 mm; visina od podloge tablete (glavna kompresija): 3.3 mm i 3.1 mm; brzina obrtanja hranilice (Filomat): 40 o/min.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, materijal matrice se takođe daje u obloţ enom zrnastom obliku, tj. tokom proizvodnje tablete u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da se konstituenti materijala matrice oblikuju u zrna, koja se zatim mešaju sa oblož enim zrnastim materijalom koji sadrţi farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, pa se zatim komprimuju u tablete.

Pož eljna prosečna veličina zrnastog materijala u materijalu matrice je u opsegu ±60,0%, pož eljnije ±50, %, još pož eljnije ±40%, još pož eljnije ±30%, najpoţ eljnije ±20%, a naročito ±10% u odnosu na prosečnu veličinu oblož enog zrnastog materijala, koji sadrž i farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno, polialkilen oksid.

Sa iznenađenjem je pronađeno da kada se postupa na ovaj način, da se fenomen razdvajanja čestica prilikom mešanja oblož enog zrnastog materijala sa materijalom matrice u zrnastom obliku mož e smanjiti ili čak potpuno suzbiti, čime se u suštini poboljšava uniformnost sadrž aja tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Ovo posebno iznenađuje, zato, veći zrnasti materijal, koji treba da se meša i komprimuje u tablete, tipično tež e zadovoljava zahteve za uniformnost sadrţ aja. U poređenu sa konvencionalnim tabletama, tablete u skladu sa ovim pronalaskom se proizvode iz komparativno krupnih oblož enih zrnastih materijala i opciono, iz komparativno krupnog prethodno kompaktiranog materijala matrice. Pož eljno je da parametar AV (od engleski: acceptance value, što znači prihvatljiva vrednost), koji se odnosi na uniformnost sadrž aja tablete u skladu sa ovim pronalaskom, bude najviše 15, pož eljnije najviše 14, još pož eljnije najviše 13, još pož eljnije najviše 12, čak pož eljnije, najviše 11, najpož eljnije najviše 10 i posebno, najviše 9. Postupci za određivanje parametra AV poznati su verziranom stručnjaku. Pož eljno je da se AV određuje u skladu sa Eur. Ph.

Ova pož eljna realizacija tablete u skladu sa ovim pronalaskom shematski je ilustrovana na Slici 2. Tableta (1) sadrž i mnoštvo oblož enog zrnastog materijala (2), koji ima jezgro (2a) i oblogu (2b), a koji formira diskontinualnu fazu sa materijalom matrice (3), koja za uzvrat formira kontinualnu fazu, a takođe se daje u zrnastom obliku, gde su pojedinačna zrna u bliskom kontaktu jedno sa drugim, na granicama dodira (4). Pošto zrna materijala matrice tipično imaju manju mehaničku čvrstoću nego oblož eni zrnasti materijal (2), zrna materijala matrice se deformišu tokom proizvodnje tablete kompresijom.

Zrnasti materijal u materijalu matrice mož e takođe biti oblož en sa istim materijalom sa kojim je obož en zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, ili sa nekim drugim materijalom za oblaganje. Međutim, pož eljno je da znasti materijal u materijalu matrice bude neoblož en. Zrna materijala matrice se mogu proizvesti konvencionalnim postupcima za dobijanje agregata i aglomerata iz smeša prahova, kao što su granuliranje i kompaktiranje.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se meša i prethodno kompaktira, dajući tako prethodno kompaktiran materijal matrice.

Pogodni postupci za proizvodnju takvog prethodno kompaktiranog mateirjala matrice poznati su verziranoj osobi u stanju tehnike. Pož eljno je da se prethodno kompaktiranje odigrava prvo suvom granulacijom, pož eljno trešenjem ili kompaktiranjem pomoću valjaka. Kada se odigrava na ovaj način, parametri postupka tipično treba da se podešavaju sa ciljem postizanja ž eljenih svojstava (videti niž e). Tipčni procesni parametri su: sila kompaktiranja (pož eljno je da se podešava unutar opsega od 2 do 12 kN), razmak valjaka (pož eljno je da se podešava unutar opsega 2 do 5 mm) i sito za granule (pož eljno se podešava u opsegu 1.0 do 2.0 mm). Ţeljena svojstva prethodno kompaktiranog materijala obuhvataju prvenstveno veličinu čestica i sadrž aj finih čestica. Gustina takođe moţ e da igra ulogu. Pož eljna veličina čestica je u opsegu veličine zrnastog materijala (pož eljno, da je najmanje 60% > 700 µm za zrnasti materijal koji ima dimenzije 0.8 × 0.8 mm). Sadrž aj finih čestica (tj. čestica koje ima veličinu manju od 600 µm) pož eljno je da bude najviše 40%, pož eljnije najviše 30%, najpož eljnije najviše 20%. Efekat pomenutih parametara postupka na pomenuta ž eljena svojstva mož e lako da odredi verzirana osoba, rutinskim eksperimentima.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice dobija se suvom granulacijom, dajući tako granulirani materijal matrice. U još jednoj poţ eljnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice dobija se vlaž nom granulacijom, uz pomoć nekog ne-vodenog rastvarača, npr. etanola, dajući tako drugi granulirani materijal matrice. Granulacija sa vodom, pož eljno je da se izbegava, zato što tipično ima štetan uticaj na na dezintegraciju tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, smeša svih konstituenata materijala matrice se granulira iz rastopa, npr. pomoću nekog ekstrudera, nekog miksera sa visokim smicanjem i grejanjem ili nekog granulatora.

Kao što je već pomenuto gore, materijal matrice u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, treba da obezbedi brzu dezintegraciju i zatim oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz dezintegrisanih tableta, tj. iz oblož enog zrnastog materijala. Prema tome, pož eljno je da materijal matrice ne sadrž i neki ekscipijent koji bi mogao da ima usporavajući efekat na dezintegraciju i oslobađanje leka, respektivno. Pored toga, pož eljno je da materijal matrice ne sadrž i bilo kakvo farmakološki aktivno jedinjenje.

Pož eljno je da materijal matrice sadrž i neki dezintegrant. Pogodni dezintegranti su poznati verziranoj osobi u stanju tehnike, a pož eljno je da se biraju iz grupe koju čine umrež ena natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC) (npr. Crosscarmellose, Ac-Di-Sol<®>); umrež eni kazein (npr. Esma-Spreng<®>); smeše polisaharida, dobijene iz soje (npr. Emcosoy<®>); prethodno tretirani kukuruzni skrob (npr. Amijel<®>); natrijum-alginat; polivinilpirolidon (PVP) (npr. Kollidone<®>, Poliplasdone<®>, Polidone<®>); umrež eni polivinilpirolidon (PVP CI) (npr. Poliplasdone<®>XL); skrob i prethodno tretirani skrob, kao što je natrijum karboksimetil skrob (npr. Explotab<®>, Prejel<®>, Primotab<®>ET, Starch<®>1500, Ulmatryl<®>). Naročito su pož eljni umrež eni polimeri, a posebo su pož eljni dezintegranti, naročito umrež ena natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC) ili umrež eni polivinilpirolidon (PVP CI).

Pož eljno je da se u materijalu matrice sadrţi dezintegrant, ali ne i u obloţ enom zrnastom materijalu tableta, u skladu sa ovim pronalaskom.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 5±4 mas%, pož eljnije 5±3 mas%, još pož eljnije 5±2.5 mas%, još pož eljnije 5±2 mas%, najpož eljnije 5±1.5 mas%, a naročito 5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, safrž aj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 7.5±4 mas%, pož eljnije 7.5±3 mas%, još pož eljnije 7.5±2.5 mas%, još pož eljnije 7.5±2 mas%, najpož eljnije 7.5±1.5 mas%, a naročito 7.5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 10±4 mas%, pož eljnije 10±3 mas%, još pož eljnije 10±2.5 mas%, još pož eljnije 10±2 mas%, najpož eljnije 10±1.5 mas%, a naročito 10±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u materijalu matrice je u opsegu 12.5±4 mas%, pož eljnije 12.5±3 mas%, još pož eljnije 12.5±2.5 mas%, još pož eljnije 12.5±2 mas%, najpož eljnije 12.5±1.5 mas%, a naročito 12.5±1 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u tableti je u opsegu 2±1.8 mas%, pož eljnije 2±1.5 mas%, još pož eljnije 2±1.3 mas%, još pož eljnije 2±1.0 mas%, najpož eljnije 2±0.8 mas%, a naročito 2±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u tableti je u opsegu 4±1.8 mas%, pož eljnije 4±1.5 mas%, još pož eljnije 4±1.3 mas%, još pož eljnije 4±1.0 mas%, najpož eljnije 4±0.8 mas%, a naročito 4±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u tableti je u opsegu 6±1.8 mas%, pož eljnije 6±1.5 mas%, još pož eljnije 6±1.3 mas%, još pož eljnije 6±1.0 mas%, najpož eljnije 6±0.8 mas%, a naročito 6±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj dezintegranta u tableti je u opsegu 8±1.8 mas%, pož eljnije 8±1.5 mas%, još pož eljnije 8±1.3 mas%, još pož eljnije 8±1.0 mas%, najpož eljnije 8±0.8 mas%, a naročito 8±0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Pož eljno je da materijal matrice sadrž i neki dezintegrant u kombinaciji sa jednim od u vodi rastvornih farmaceutskih ekscipijenata, pož eljno punilaca/veziva i/ili lubrikanata.

Pož eljno je da materijal matrice sadrž i neki punilac ili neko vezivo. Pošto se mnogi punioci mogu smatrati vezivima, i obrnuto, za potrebe ove prijave pojam "punilac/vezivo" se odnosi na bilo koji ekscipijent koji je pogodan kao punilac, kao vezivo ili kao oba. Dakle, pož eljno je da materijal matrice sadrž i neki punilac/vezivo.

Pož eljni punioci (=punilac/vezivo) biraju se iz grupe koju čine silicijum-dioksid (npr. Aerosil<®>), mikrokristalna celuloza (npr. Avicel<®>, Elcema<®>, Emocel<®>, ExCel<®>, Vitacell<®>); etar celuloze (npr. Natrosol<®>, Klucel<®>, Methocel<®>, Blanose<®>, Pharmacoat®, Viscontran<®>); manitol; dekstrini; dekstroza; kalcijumhidrogen-fosfat (npr. Emcompress<®>); maltodekstrin (npr. Emdex<®>); laktoza (npr. Fast-Flow Lactose<®>; Ludipress<®>, Tablettose<®>, Zeparox<®>); polivinilpirolidon (PVP) (npr. Kollidone<®>, Poliplasdone<®>, Polidone<®>); saharoza (npr. Nu-Tab<®>, Sugar Tab<®>); magnezijumove soli (npr. MgCO3, MgO, MgSiO3); skrobovi i prethodno tretirani skrobovi (npr. Prejel<®>, Primotab<®>ET, Starch<®>1500). Pož eljna veziva se biraju iz grupe koju čine alginati; hitozani; i bilo koji od punilaca pomenutih gore (= punioci/veziva).

Neki punioci/veziva mogu takođe da služ e u druge svrhe. Poznato je, na primer, da silicijum-dioksid poseduje odličnu funkciju glidanta. Stoga je pož eljno da materijal matrice sadrž i neki glidant, kao što je silicijum-dioksid.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 50±25 mas%, pož eljnije 50±20 mas%, još pož eljnije 50±15 mas%, još pož eljnije 50±10 mas%, najpož eljnije 50±7.5 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 65±25 mas%, pož eljnije 65±20 mas%, još pož eljnije 65±15 mas%, još pož eljnije 65±10 mas%, najpož eljnije 65±7.5 mas%, a naročito 65±5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 80±19 mas%, pož eljnije 80±17.5 mas%, još pož eljnije 80±15 mas%, još pož eljnije 80±10 mas%, najpož eljnije 80±7.5 mas%, a naročito 80±5 mas%, računato na ukupnu masu materijal matrice. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u materijalu matrice je u opsegu 90±9 mas%, pož eljnije 90±8 mas%, još pož eljnije 90±7 mas%, još pož eljnije 90±6 mas%, najpož eljnije 90±5 mas%, a naročito 90±4 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u tableti je u opsegu 25±24 mas%, pož eljnije 25±20 mas%, još pož eljnije 25±16 mas%, još pož eljnije 25±12 mas%, najpož eljnije 25±8 mas%, a naročito 25±4 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u tableti je u opsegu 30±29 mas% pož eljnije 30±25 mas%, još pož eljnije 30±20 mas%, još pož eljnije 30±15 mas%, najpož eljnije 30±10 mas%, a naročito 30±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u tableti je u opsegu 35±34 mas%, pož eljnije 35±28 mas%, još pož eljnije 35±22 mas%, još pož eljnije 35±16 mas%, najpož eljnije 35±10 mas%, a naročito 35±4 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj punilac/vezivo ili smeše punioci/veziva u tableti je u opsegu 40±39 mas%, pož eljnije 40±32 mas%, još pož eljnije 40±25 mas%, još pož eljnije 40±18 mas%, najpož eljnije 40±11 mas%, a naročito 40±4 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Pož ejno je da se punilac/vezivo sadrž i u materijalu matrice, ali ne i u obloţ enom zrnastom materijalu tableta u skladu sa ovim pronalaskom.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, deo (npr. 10% od ukupne mase tablete) matrice je granuliran u oblož enom zrnastom materijalu (pož eljno vlaţn a granulacija u nevodenoj sredini, npr. sa izopropil alkoholom), a preostali materijal matrice se dodaje ovako granuliranom oblož enom zrnastom materijalu, pa se meša pre komprimovanja/procesuiranja do tablete. Stoga, u skladu sa ovom realizacijom, zrnasti materijali su oblož eni delom materijala matrice, dok je pož eljno da se ostatak materijala matrice koristi u ne-ganuliranom obliku.

Pož eljno je da materijal matrice sadrž i neki diluent ili lubrikant, koji je poţ eljno da se bira iz grupe koju čine kalcijum-stearat; magnezijum-stearat; glicerin monobehenat (npr. Compritol<®>); Myvatex<®>; Precirol<®>; Precirol<®>Ato5; natrijum-stearilfumarat (npr. Pruv<®>); i talk. Magnezijum-stearat je naročito pož eljan. Pož eljno je da sadrţ aj lubrikanta u materijalu matrice bude najviše 10.0 mas%, pož eljnije najviše 7.5 mas%, još pož eljnije najviše 5.0 mas%, još pož eljnije najviše 2.0 mas%, čak i pož eljnije najviše 1.0 mas%, a najpož eljnije najviše 0.5 mas%, računato na ukupnu masu materijala matrice i računato na ukupnu masu tablete.

U naročito pož eljnoj realizaciji, materijal matrice sadrž i neku kombinaciju dezintegranta, punioca/veziva i lubrikanta.

Naročito pož eljni sadrž aji dezintegranta, punioca/veziva i lubrikanta u materijalu matrice, relativno prema ukupnoj masi materijala matrice, sabrani su kao realizacije A<1>do A<6>u tabeli u nastavku:

pri čemu je pož eljno da dezintegrant bude umrež ena natrijum karboksimetil celuloza (Na-CMC) ili umrež eni polivinilpirolidon (PVP CI); pož eljan punilac/vezivo je mikrokristalna celuloza ili neka kombinacija mikrokristalne celuloze sa koloidnim silicijum-dioksidom; a pož eljan lubrikant je magnezijum-stearat.

Materijal matrice tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, mož e da sadrž i još i druge ekscipijente koji su konvencionalni u stanju tehnike, npr. diluente, veziva, pomoćna sredstva za granuliranje, kolorante, aditive za ukus, aditive za formiranje pora, surfaktante, glidante, neki agens za regulisanje vlage i dezintegrante. Verzirana osoba u stanju tehnike mož e da lako odredi odgovarajuće količine svakog od ovih ekscipijenata.

Pož eljni aditivi za formiranje pora su, ali ne i njima ograničeni, glukoza, fruktoza, manitol, manoza, galaktoza, sorbitol, pululan, dekstran, u vodi rastvorni hidrofilni polimeri, hidroksialkilceluloze, karboksialkilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, etri celuloze, akrilne smole, polivinilpirolidon, umrež eni polivinilpirolidon, polietilen oksid, karbovoskovi, carbopol, dioli, polioli, poli-alkoholi, polialkilen glikoli, polietilen glikoli, polipropilen glikoli ili njihovi blok polimeri, poliglikoli, poli( α- ω)alkilenedioli; neorganska jedinjenja; soli alkalnih metala; soli zemnoalkalnih metala, ili njihove kombinacije.

Pož eljni surfaktantu su nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktanti.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, materijal matrice sadrž i neki jonski surfaktant, naročito neki anjonski surfaktant.

Pogodni anjonski surfaktanti su, ali ne i njima ograničeni, estri sumporne kiseline, kao što su natrijum lauril sulfat (natrijum dodecil sulfat, npr. Texapon<®>K12), natrijum cetil sulfat (npr. Lanette E®), natrijum cetilstearil sulfat, natrijum stearil sulfat, natrijum dioktilsulfosukcinat (docuzat natrijum); i njihove odgovarajuće kalijumove ili kalcijumove soli.

Pož eljno je da anjonski surfaktant ima opštu formulu (II-a)

CnH2n+1O-SO3-M<+>(II-a),

gde

n predstavlja ceo broj od 8 do 30, pož eljno 10 do 24, pož eljnije 12 do 18; a

M se bira između Li<+>, Na<+>, K<+>, NH4<+>, 1/2 Mg<2+>i 1/2 Ca<2+>.

Pored toga, pogodni anjonski surfaktanti su soli holne kiseline, uključujući natrijum glikoholat (npr. Konakion<®>MM, Cernevit<®>), natrijum tauroholat i odgovarajuće kalijumove ili amonijumove soli.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, materijal matrice sadrž i neki ne-jonski surfaktant. Pogodni ne-jonski surfaktanti su, ali ne i njima ograničeni,

- masni alkoholi, koji mogui biti linearni ili račvasti, kao što su cetil alkohol, stearil alkohol, cetil-stearil alkohol, 2-oktildodekan-1-ol i 2-heksildekan-1-ol; - steroli, kao što je holesterol;

- delimični estri masnih kiselina i sorbitana, kao što je sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitantristearat, sorbitanmonooleat, sorbitanseskvioleat i sorbitantrioleat;

- delimični estri masnih kiselina i polioksietilen sorbitana (estri polioksietilensorbitan-masna kiselina), pož eljan je monoestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana, neki diestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana, ili neki triestar masne kiseline i polioksietilen sorbitana; npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, kao što je vrsta poznata pod imenom "polisorbat", a komercijalno dostupan pod zaštićnim imenom "Tween", uključujući Tween<®>20 [polioksietilen(20)sorbitan monolaurat], Tween<®>21 [polioksietilen(4)sorbitan monolaurat], Tween<®>40 [polioksietilen(20) sorbitan monopalmitat], Tween<®>60 [polioksietilen(20)sorbitan monostearat], Tween<®>65 [polioksietilen(20)sorbitan tristearat], Tween<®>80 [polioksietilen(20)sorbitan monooleat], Tween 81 [polioksietilen(5)sorbitan monooleat] i Tween<®>85 [polioksietilen(20)sorbitan trioleat]; pož eljan je neki monoestar masne kiseline i polioksietilensorbitana, u skladu sa opštom formulom (II-b)

gde je (w+x+y+z) u opsegu od 15 do 100, pož eljno 16 do 80, pož eljnije 17 do 60, još pož eljnije 18 do 40 a najpož eljnije 19 do 21; a alkilen je neka opciono nezasićena alkilen grupa, koja sadrž i 6 do 30 atoma ugljenika, pož eljnije 8 do 24 atoma ugljenika, a najpož eljnije 10 do 16 atoma ugljenika;

- estri polioksietilenglicerin masne kiseline, kao što su smeše mono-, di- i triestara glicerina, i di- i mono-estri makrogola, koji imaju molarnu masu u opsegu od 200 do 4000 g/mol, npr., makrogolglicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinlaurat, makrogolglicerinokokoat, makrogolglicerinlinoleat, makrogol-20-glicerinmonostearat, makrogol-6-glicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinoleat; makrogolglicerinstearat, makrogolglicerinhidroksistearat (npr. Cremophor<®>RH 40), i makrogol-glicerinrizinoleat (npr. Cremophor<®>EL);

- estri masnih kiselina i polioksietilena, gde je pož eljno da masna kiselina ima od oko 8 do oko 18 atoma ugljenika, npr. makrogololeat, makrogolstearat, makrogol-15-hidroksistearat, estri polioksietilena i 12-hidroksistearinske kiseline, kao što je vrsta poznata pod imenom, a komercijalno dostupna pod zaštićenim imenom, "Solutol HS 15"; pož eljno u skladu sa opštom formulom (II-c)

CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3(II-c) gde

n predstavlja ceo broj od 6 do 500, pož eljno 7 do 250, pož eljnije 8 do 100, još pož eljnije 9 do 75, još pož eljnije 10 do 50, čak pož eljnije od 11 do 30, najpož eljnije 12 do 25, a naročito 13 do 20; i gde

m predstavlja ceo broj od 6 do 28; pož eljnije 6 do 26, još pož eljnije 8 do 24, još pož eljnije 10 do 22, čak pož eljnije 12 do 20, najpož eljnije 14 do 18, a naročito 16;

- etri polioksietilena i masnih alkohola, npr. makrogolcetilsteariletar, makrogollauriletar, makrogololeiletar, makrogolsteariletar;

- polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimeri (poloksameri);

- estri masnih kiselina i saharoze; npr. saharoza distearat, saharoza dioleat, saharoza dipalmitate, saharoza monostearat, saharoza monooleat, saharoza monopalmitat, saharoza monomiristat i saharoza monolaurat;

- estri masnih kiselina i poliglicerina, npr. poliglicerinoleat;

- estri polioksietilena i alfa-tokoferil sukcinata, npr. D-alfa-tokoferil-PEG-1000-sukcinat (TPGS);

- poliglikolizovani gliceridi, kao što su oni koji su poznati i komercijalno dostupni, pod zaštićenim imenima "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13 i "Labrasol";

- proizvodi reakcije prirodnog ili hidrogenovanog kastor ulja i etilen oksida, kao što su razni tečni surfaktanti, poznati i komecijalno dostupni pod zaštićenim imenom "Cremophor"; i

- delimični estri masne kiseline i multifunkcionalnih alkohola, kao što su estri glicerina i masnih kiselina, npr. mono- i tri-lauril, palmitil, stearil i oleil estri, na primer glicerin monostearat, glicerin monooleat, npr. gliceril monooleat 40, poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim imenom "Peceol"; glicerin dibehenat, glicerin distearat, glicerin monolinoleat; etileneglikol monostearat, etileneglikol monopalmitostearat, pentaeritritol monostearat.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, materijal matrice u skladu sa ovim pronalaskom sadrţ i neki surfaktant ili smešu različitih surfaktanata, koji se mogu dobiti

(i) esterifikovanjem zasićenih ili nezasićenih C12-C18-masnih kiselina, koje opciono imaju neku hidroksilnu grupu, sa nekim polietlen glikolom, i opciono, glicerinom; pri čemu je pož eljno da polietlen glikol sadrž i 10 do 40 jedinki etilen oksida (-CH2CH2O-); i/ili

(ii) eterifikovanjem triglicerida zasićenih ili nezasićenih C12-C18-masnih kiselina koje imaju neku hidroksilnu grupu, sa etilen oksidom, tako da je ostatak polietlen glikola povezan sa tom hidroksilnom gupom ovih C12-C18-masnih kiselina preko etarske veze; pri čemu ovaj ostatak polietlen glikola poţ eljno je da sadrž i 30 do 50 jedinki etilen oksida (-CH2CH2O-).

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj surfaktanta je najmanje 0.001 mas% ili najmanje 0.005 mas%, pož eljnije najmanje 0.01 mas%, ili najmanje 0.05 mas%, još pož eljnije najmanje 0.1 mas%, najmanje 0.2 mas%, ili najmanje 0.3 mas%, još pož eljnije najmanje 0.4 mas%, najmanje 0.5 mas%, ili najmanje 0.6 mas%, a naročito, najmanje 0.7 mas%, najmanje 0.8 mas%, najmanje 0.9 mas%, ili najmanje 1.0 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Međutim, u jednoj pož eljnoj realizaciji, materijal matrice tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrž i jedan ili više dezintegranata, jedan ili više punilaca/veziva i jedan ili više lubrikanata, ali ne sadrž i bilo kakve druge konstituente.

U jednoj naročito pož eljnoj realizaciji, materijal matrice tableta, u skladu sa ovim pronalaskom, ne sadrţi jedan ili više agenasa za formiranje gela i/ili neki silikon.

Kako se ovde koristi, termin "agens za formiranje gela" koristi se da označi neko jedinjenje koje, nakon kontakta sa rastvaračem (npr. voda), absorbuje taj rastvarač i bubri, formirajući tako jednu viskoznu ili polu-viskoznu supstancu. Pož eljni agensi za formiranje gelova nisu umrež eni. Ova supstanca mož e da podešava oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja iz oblož enih zrnastih materijala i u vodenoj i u alkohol-voda sredini. Nakon potpune hidratacije, tipično nastaje jedan gust viskozni rastvor ili disperzija, koji značajno umanjuju ili svode na minimum količinu slobodnog rastvarača, koji mož e sadrž ati neku količinu solubilizovanog farmakološki aktivnog jedinjenja, koja bi se mogla usisati u špric. Formirani gel mož e takođe da smanji ukupnu količinu farmakološki aktivnog jedinjenja koja mož e da se ekstrahuje sa rastvaračem, zahvatanjem farmakološki aktivnog jedinjenja strukturom samog gela. Prema tome, agens za formiranje gela mož e igrati značajnu ulogu u davanju rezistentnosti prema zloupotrebi tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Pož eljno je da agensi za formiranje gela nisu sadrž ani u materijalu matrice, a to su farmaceutski prihvatljivi polimeri, tipično hidrofilni polimeri, kao što su hidrogelovi. Reprezentativni primeri agensa za formiranje gela su polietilen oksid, polivinil alkohol, hidroksipropilmetil celuloza, karbomeri, poli(uronske) kiseline i njihove smeše.

Prema tome,fiziološki prihvtljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, koji se sadrţ i u oblož enom zrnastom materijalu tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da se ne sadrž i u materijalu matrice.

Pož eljno je takođe, da se farmakološki aktivno jedinjenje, koje je sadrž ano u oblož enom zrnastom materijalu tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, ne sadrţ i u materijalu matrice.

Prema tome, u jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja sadrž anog u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, prisutna je u oblož enom zrnastom materijalu, koji formira diskontinualnu fazu u materijalu matrice; a materijal matrice, koji formira kontinualnu fazu, ne sadrž i farmakološki aktivno jedinjenje.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrž i mnoštvo oblož enih čestica. Obloţ eni zrnasti materijal sadrž i farmakološki aktivno jedinjenje i neki fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid. Pož eljno je da farmakološki aktivno jedinjenje bude dispergovano u nekom fiziološki prihvatljivom polimeru, pož eljno polialkilen oksidu.

Za potrebe ove prijave, termin "zrnasti materijal" se odnosi na određenu masu materijala koja je čvrsta, npr. na 20°C ili na sobnoj temperaturi, ili na temperaturi okoline. Pož eljno je da je ovaj oblož eni zrnasti materijal čvrst na 20°C. Poţ eljno je da je ovaj oblož eni zrnasti materijal monolitan. Pož eljno je da su farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvavtljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, intimno i homogeno raspodeljeni u oblož enom zrnastom materijalu, tako da ovaj oblož eni zrnasti materijal ne sadrž i bilo koji segment u kome je farmakološki aktivno jedinjenje prisutno u odsustvu fiziološki prihvavtljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, ili gde je ovaj fiziološki prihvavtljivi polimer, pož eljno polialkilen oksid, prisutan u odsustvu farmakološki aktivnog jedinjenja.

Kada je zrnasti materijal oblož en filmom, pož eljno je da fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, bude homogeno raspodeljen u jezgru farmaceutskog oblika za doziranje (tableta), tj. pož eljno je da ovaj oblož eni film ne sadrţ i fiziološki prihvavtljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, nego, opciono, polialkilen glikol, koji se razlikuje od polialkilen oksida po niž oj molarnoj masi. Ipak, ovaj oblož eni film, kao takav, mož e naravno, da sadrž i jedan ili više polimera, koji se međutim, razlikuju od polialkilen oksida, sadrž anog u jezgru.

Oblož eni zrnasti materijal je makroskopske veličine, tipičan prosečni prečnik je u opsegu od 100 µm do 1500 µm, pož eljno 200 µm to 1500 µm, pož eljnije 300 µm do 1500 µm, još pož eljnije 400 µm do 1500 µm, najpož eljnije 500 µm do 1500 µm, a naročito 600 µm do 1500 µm. Tablete u skladu sa ovim pronalaskom sadrž e oblož eni zrnasti materijal kao diskontinualnu fazu, tj. oblož eni zrnasti materijal formira diskontinualnu fazu u materijalu matrice, za koji je pož eljno da formira kontinualnu fazu. U tom pogledu, diskontinualno označava da nije svaka i bilo koja čestica u intimnom kontaktu sa drugom česticom, nego da je oblož eni zrnasti materijal bar delimično razdvojen jedan od drugog materijalom matrice, koji okruţ uje oblož eni zrnasti materijal. Drugim rečima, pož eljno je da oblož eni zrnasti materijal ne formira jedinstvenu koherentnu masu unutar tablete u skladu sa ovim pronalaskom.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrž i zrnasti materijal u iznosu manjem od dve trećine ukupne mase tablete.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti mož e optimizovati, da bi se postigao najbolji kompromis imeđu rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Pož eljno je da sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, bude najviše 65 mas%, pož eljnije najviše 62.5 mas%, još pož eljnije najviše 60 mas.%, još pož eljnije najviše 57.5 mas%, najpož eljnije najviše 55 mas%, a naročito najviše 52.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Pož eljno je da sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, bude najmanje 10 mas%, najmanje 12.5 mas%, najmanje 15 mas% ili najmanje 17.5 mas%; pož eljnije najmanje 20 mas%, najmanje 22.5 mas%, najmanje 25 mas% ili najmanje 27.5 mas%; najpož eljnije najmanje 30 mas%, najmanje 32.5 mas%, najmanje 35 mas%, ili najmanje 37.5 mas%; a naročito najmanje 40 mas%, najmanje 42.5 mas%, najmanje 45 mas% ili najmanje 47.5 mas%; računato na ukupnu masu tablete.

U pož eljnoj realizaciji sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljo je da bude u opsegu 35±30 mas%, pož eljnije 35±25 mas%, još pož eljnije 35±20 mas%, još pož eljnije 35±15 mas%, najpož eljnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 40±30 mas%, pož eljnije 40±25 mas%, još pož eljnije 40±20 mas%, još pož eljnije 40±15 mas%, najpož eljnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrţ aj oblož enog zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 45±30 mas%, pož eljnije 45±25 mas%, još pož eljnije 45±20 mas%, još pož eljnije 45±15 wet.-%, mas%, najpož eljnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj obloţ enog zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 50±30 mas%, pož eljnije 50±25 mas%, još pož eljnije 50±20 mas%, još pož eljnije 50±15 mas%, najpož eljnije 50±10 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 55±30 mas%, pož eljnije 55±25 mas%, još pož eljnije 55±20 mas%, još pož eljnije 55±15 mas%, najpož eljnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj oblož enog zrnastog materijala u tableti u skladu sa ovim pronalaskom je u opsegu 60±30 mas%, pož eljnije 60±25 mas%, još pož eljnije 60±20 mas% još pož eljnije 60±15 mas%, najpož eljnije 60±10 mas%, a naročito 60±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Oblik oblož enog zrnastog materijala nije posebno ograničen. Pošto je pož eljno da se oblož eni zrnasti materijal proizvodi ekstruzijom iz rastopa, pož eljan zrnasti materijal, prisutan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, obično je cilindričnog oblika. Prema tome, prečnik ovog oblož enog zrnastog materijala je određen njegovim kruž nim presekom. Cilindričan oblik je posledica postupka ekstruzije, postupka prema kome je prečnik kruž nog poprečnog preseka funkcija dizne ekstrudera, a duž ina cilindara je funkcija sečenja po duž ini, na koju se ekstrudirani struk materijala seče na komadiće, pož eljno manje-više unapred određene duž ine.

Neočekivana je pogodnost cilindričnog, tj. sferičnog oblož enog zrnastog materijala za proizvodnju tableta u skladu sa ovim pronalaskom. Tipično, smatra se da je aspekt odnosa značajan za meru sferičnog oblika. Ovaj aspekt odnosa se definiše kao odnos maksimalnog prečnika (dmax) i njegovog ortogonalnog Feret-ovog prečnika. Za asferične zrnaste materijale, ovaj aspekt odnosa ima vrednosti iznad 1. Što je manja ova vrednost, zrnasti materijal je sferičniji. Aspekt odnosa ispod 1.1 tipično se smatra zadovoljavajućim, međutim aspekt odnosa iznad 1.2, tipično se smatra nepogodnim za proizvodnju konvencionalnih tableta. Ovi pronalazači su sa iznenađenjem pronašli da kada se proizvode tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, da i oblož eni zrnasti materijali koji imaju aspekt odnosa iznad 1.2, mogu da se procesuiraju bez teškoća i da nije neophodno da je oblož eni zrnasti materijal sferičan. U jednoj pož eljnoj realizaciji, ovaj aspekt odnosa oblož enog zrnastog materijala je najviše 1.40, pož eljnije najviše 1.35, još pož eljnije najviše 1.30, još pož eljnije najviše 1.25, čak pož eljnije najviše 1.20, najpož eljnije najviše 1.15, a naročito, najviše 1.10. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ovaj aspekt odnosa obloţ enog zrnastog materijala je najmanje 1.10, pož eljnije najmanje 1.15, još pož eljnije najmanje 1.20, još pož eljnije najmanje 1.25, čak pož eljnije najmanje 1.30, najpož eljnije najmanje 1.35, a naročito najmanje 1.40.

Oblož eni zrnasti materijal u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, je makroskopske veličine, tj. tipično ima prosečan prečnik veličine od najmanje 50 µm, pož eljnije najmanje 100 µm, još pož eljnije najmanje 150 µm ili najmanje 200 µm, još poţ eljnije najmanje 250 µm ili najmanje 300 µm, najpož eljnije najmanje 400 µm ili najmanje 500 µm, a naročito najmanje 550 µm, ili najmanje 600 µm.

Prosečan oblož eni zrnasti materijal ima prosečnu duž inu i prosečan prečnik od oko 1000 µm ili manje. Kada se oblož eni zrnasti materijal proizvodi tehnologijom ekstrudiranja, "duž inu" oblož enog zrnastog materijala predstavlja dimenzija oblož enog zrnastog materijala koja je paralelna sa smerom ekstrudiranja. Ovaj "prečnik" oblož enog zrnastog materijala je najveća dimenzija normalna na smer ekstrudiranja.

Naročito pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik manji od oko 1000 µm, pož eljnije manji od oko 800 µm, još pož eljnije mani od oko 650 µm. Naročito pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik manji od 700 µm, posebno manji od 600 µm, još pož eljnije, manji od 500 µm, npr. manji od 400 µm. Naročito pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik u opsegu 200-1000 µm, pož eljnije 400-800 µm, još pož eljnije 450-700 µm, još pož eljnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm. Pored toga, pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečan prečnik između oko 300 µm i oko 400 µm, između oko 400 µm i 500 µm, ili između oko 500 µm i 600 µm, ili između 600 µm i 700 µm ili između 700 µm i 800 µm.

Pož eljni oblož eni zrnasti materijali, koji su prisutni u tabletama, u skladu sa ovim pronalaskom, imaju prosečnu duž inu manju od oko 1000 µm, pož eljno prosečnu duž inu manju od oko 800 µm, još pož eljnije prosečnu duž inu manju od oko 650 µm, npr. duž inu od oko 800 µm, oko 700 µm, oko 600 µm, oko 500 µm, oko 400 µm ili oko 300 µm. Naročito pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečnu duţ inu manju od 700 µm, naročito manju od 650 µm, još više, naročito manju od 550 µm, npr. manju od 450 µm. Prema tome, naročito pož eljni oblož eni zrnasti materijali imaju prosečnu duž inu u opsegu od 200-1000 µm, pož eljnije 400-800 µm, još pož eljnije 450-700 µm, još pož eljnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm. Minimalna prosečna duž ina oblož enog zrnastog materijala određena je korakom sečenja, i mož e biti npr.500 µm, 400 µm, 300 µm ili 200 µm.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal ima (i) prosečan prečnik od oko 1000±300 µm, pož eljnije 1000±250 µm, još pož eljnije 1000±200 µm, još pož eljnije 100±150 µm, najpož eljnije 1000±100 µm, a naročito 1000±50 µm; i/ili (ii) prosečnu duž inu od oko 750±300 µm, pož eljnije 750±250 µm, još pož eljnije 750±200 µm, još pož eljnije 750±150 µm, najpož eljnije 750±100 µm, a naročito 750±50 µm.

U jednoj pož eljnoj realizaciji; ovaj oblož eni zrnasti materijal ima (i) prosečan prečnik od oko 750±300 µm, pož eljnije 750±250 µm, još pož eljnije 750±200 µm, još pož eljnije 750±150 µm, najpož eljnije 750±100 µm, a naročito 750±50 µm; i/ili (ii) prosečnu duž inu od oko 750±300 µm, pož eljnije 750±250 µm, još pož eljnije 750±200 µm, još pož eljnije 750±150 µm, najpož eljnije 750±100 µm, a naročito 750±50 µm.

Sa iznenađenjem je pronađeno da veličina oblož enog zrnastog materijala u tableti mož e da se optimizuje, tako da se dobije najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Veličina oblož enog zrnastog materijala se mož e odrediti bilo kojom od konvencionalnih procedura poznatih u stanju tehnike, npr. rasipanjem laserske svetlosti, analizom sejanja kroz sita, svetlosnim mikroskopom ili analizom izgleda.

Pož eljno je da mnoštvo oblož enog zrnastog materijala, sadrž anog u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima prosečnu aritmetičku tež inu, koja će se u nastavku navoditi kao ”aaw” (od egleski, arithmetic average weight), pri čemu, najmanje 70%, pož eljnije najmanje 75%, još pož eljnije najmanje 80%, još pož eljnije najmanje 85%, najpož eljnije najmanje 90% a naročito najmanje 95% pojedinačnih čestica, sadrž anih u pomenutom oblož enom zrnastom materijalu, ima individualnu tež inu unutar opsega individualne aaw±30%, pož eljnije aaw±25%, još pož eljnije aaw±20%, još pož eljnije aaw±15%, najpož eljnije aaw±10%, a naročito aaw±5%. Na primer, ukoliko tableta u skladu sa ovim pronalaskom sadrž i mnoštvo od 100 čestica, a aaw pomenutog mnoštva čestica je 1.00 mg, najmanje 75 pojedinačnih čestica (tj. 75%) ima individualnu tež inu unutar opsega od 0.70 do 1.30 mg (1.00 mg ±30%).

Zrnasti materijal je oblož en, pož eljno oblož en filmom. Sa iznenađenjem je pronađeno da kada se zrnasti materijal oblož i filmom, da se vreme dezintegracije i/ili oslobađanja leka iz tablete mož e još ubrzati, što je naročito važ no za tablete sa trenutnim oslobađanjem leka.

Pož eljno je da mnoštvo oblož enog zrnastog materijala, sadrž anog u obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, obuhvata celokupnu količinu zrnastog materijala koji sadrž i farmakološki aktivno jedinjenje, tj. pož eljno je da sav zrnasti materijal koji sadrž i aktivno jedinjenje bude oblož en.

Pož eljno je da materijal za oblaganje ne sadrž i neki dezintegrant.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom dobija se delimično, ili pož eljno potpuno oblož en nekom prevlakom. Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je oblož en filmom, sa kompozicijama filma za oblaganje. Pogodni materijali za oblaganje su komercijalno dostupni, npr. pod zaštićenim nazivima Opadry<®>i Eudragit<®>.

Materijal za oblaganje sadrž i neki polimer rastvoran u vodi. Za potrebe ove prijave, pož eljno je da polimer koji je rastvoran u vodi bude neki ne-enterički polimer, koji se brzo rastvara kada se izlož i kiseloj sredini, kao što je ž eludačni sok. Poţ eljna rastvorljivost u vodi nekog polimera, u 100 g veštačkog ž eludačnog soka (HCl aq.), na pH 1.2 i 21°C, je najmanje 1.0 g, pož eljnije najmanje 2.0 g, još pož eljnije najmanje 3.0 g, još pož eljnije najmanje 4.0 g, najpož eljnije najmanje 5.0 g, a naročito, najmanje 6.0 g.

Primeri pogodnih materijala obuhvataju estre celuloze i etre celuloze, kao što su metilceluloza (MC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksietilceluloza (HEC), natrijum karboksimetilceluloza (Na-CMC), etilceluloza (EC), celuloza acetat ftalat (CAP), hidroksipropilmetilceluloza ftalat (HPMCP); poli(met)akrilati, kao što su kopolimeri aminoalkilmetakrilata, kopolimeri etilakrilata i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata; vinilni polimeri, kao što su polivinilpirolidon, polivinilacetatftalat, polivinil alkohol, graft kopolimeri polivinil alkohol-polietlen, polivinilacetat; i prirodno formirani filmovi.

Ovaj materijal za oblaganje mož e da sadrž i ekscipijente, kao što su stabilizatori (npr. surfaktanti, kao što su makrogol cetosteariletar, natrijum dodecilsulfat, i slično).

Pogodni ekscipijenti u materijalima za oblaganje filmom su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike.

U jednoj, naročito pož eljnoj realizaciji, oblaganje je rastvorno u vodi. U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblaganje je zasnovano na polivinil alkoholu, kao što je delimično hidrolizovan polivinil alkohol, a dodatno mož e da sadrž i polietlen glikol, kao što je makrogol 3350, i/ili pigmente. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, oblaganje je zasnovano na hidroksipropilmetilcelulozi, pož eljna je Hypromellose type 2910, koja ima viskoznost od 3 do 15 mPas.

Naročito pož eljna prevlaka sadrž i polivinil alkohol i opciono dodatne ekscipijente, kao što su ksantan guma i/ili talk.

Kada je zrnasti materijal oblož en, sadrž aj suvog filma u oblozi poţe ljno je da bude najviše 5 mas%, pož eljnije najviše 4 mas%, još pož eljnije, najviše 3.5 mas%, još pož eljnije, najviše 3 mas%, najpož eljnije, najviše 2.5 mas%, a naročito, najviše 2 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U jednoj naročito pož eljnoj realizaciji, porast mase, relativno prema ukupnoj masi zrnastog materijala (neoblož eni polazni materijal), je u opsegu od 3.0 do 4.7 mas%, pož eljnije 3.1 do 4.6 mas%, još pož eljnije 3.2 do 4.5 mas%, još pož eljnije 3.3 do 4.4 mas%, najpoţ eljnije 3.4 do 4.3 mas%, a naročito 3.5 do 4.2 mas%.

Sa iznenađenjem je pronađeno da relativni maseni odnos materijal matrice : zrnasti materijal u tableti mož e da se optimizuje, sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremena dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Pož eljno je da je pomenuti maseni odnos u opsegu 1 : 1.00±0.75, pož eljnije 1 : 1.00±0.50, još pož eljnije 1 : 1.00±0.40, još pož eljnije 1 : 1.00±0.30, najpoţ eljnije 1 : 1.00±0.20, a naročito 1 : 1.00±0.10.

Oblož eni zrnasti materijal sadrž i najmanje neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid. Međutim, pož eljno je da ovaj oblož eni zrnasti materijal sadrž i i dodatne farmaceutske ekscipijente, kao što su antioksidanti i plastifikatori.

Farmakološki aktivno jedinjenje nije posebno ograničeno. Pož eljno je da farmakološki aktivno jedinjenje bude neki opioid.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal i tableta, respektivno, sadrţ e samo jedno farmakološki aktivno jedinjenje. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, obloţ eni zrnasti materijal i tableta, respektivno, sadrž e neku kombinaciju od dva ili više farmakološki aktivnih jedinjenja.

Pož eljno je da farmakološki aktivno jedinjenje predstavlja neki aktivni sastojak sa potencijalom zloupotrebe. Aktivni sastojci sa potencijalom zloupotrebe su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike, a sadrž e npr. sedative, stimulante, barbiturate, narkotike, opijate ili derivate opijata.

Pož eljno je da farmakološki aktivno jedinjenje pokazuje psihotropno delovanje.

Pož eljno je da se farmakološki aktivno jedinjenje bira iz grupe koju čine opijati, stimulanti, sedativi i drugi narkotici.

Farmakološki aktivno jedinjenje je neki opioid. U skladu sa indeksom ATC, opioidi se dele na prirodne opijum alkaloide, derivate fenilpiperidina, derivate difenilpropilamina, derivate benzomorfana, derivate oripavina, derivate morfinana i druge.

Sledeći opijati, opioidi, sedativi ili drugi narkotici su supstance sa psihitropnim dejstvom, tj. poseduju potencijal zloupotrebe: alfentanil, alobarbital, alilprodin, alfaprodin, alprazolam, amfepramon, amfetamin, amfetaminil, amobarbital, anileridin, apokodein, aksomadol, barbital, bemidon, benzilmorfin, bezitramid, bromazepam, brotizolam, buprenorfin, butobarbital, butorfanol, kamazepam, karfentanil, katin/D-norpseudoefedrin, hlordiazepoksid, klobazam klofedanol, klonazepam, klonitazen, klorazepat, klotiazepam, kloksazolam, kokain, kodein, ciklobarbital, ciklorfan, ciprenorfin, delorazepam, desomorfin, dekstromoramid, dekstropropoksifen, dezocin, diampromid, diamorfon, diazepam, dihidrokodein, dihidromorfin, dihidromorfon, dimenoksadol, dimefetamol, dimetiltiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanon, dronabinol, eptazocin, estazolam, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etil loflazepat, etilmorfin, etonitazen, etorfin, fakseladol, fenkamfamin, fenetilin, fenpipramid, fenproporeks, fentanil, fludiazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, haloksazolam, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, hidroksimetilmorfinan, ketazolam, ketobemidon, levacetilmetadol (LAAM), levometadon, levorfanol, levofenacilmorfan, levoksemacin, lisdeksamfetamin dimezilat, lofentanil, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, mazindol, medazepam, mefenoreks, meperidin, meprobamat, metapon, meptazinol, metazocin, metilmorfin, metamfetamin, metadon, metakvalon, 3-metilfentanil, 4-metilfentanil, metilfenidat, metilfenobarbital, metiprilon, metopon, midazolam, modafinil, morfijum, mirofin, nabilon, nalbufen, nalorfin, narcein, nikomorfin, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, opijum, oksazepam, oksazolam, oksikodon, oksimorfon, Papaver somniferum, papaveretum, pernolin, pentazocin, pentobarbital, petidin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, folkodein, fenmetrazin, fenobarbital, fentermin, pinazepam, pipradrol, piritramid, prazepam, profadol, proheptazin, promedol, properidin, propoksifen, remifentanil, sekbutabarbital, sekobarbital, sufentanil, tapentadol, temazepam, tetrazepam, tilidin (cis and trans), tramadol, triazolam, vinilbital, N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-(2-piridil)propionamid, (1R,2R)3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)-metil-4-(p-fluorobenziloksi)-1-(mmetoksifenill)cikloheksanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-cikloheksil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, (2R,3R)-1-dimetilamino-3(3-metoksifenil)-2-metil-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoksifenil)-cikloheksan-1,3-diol, pož eljno kao racemat, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)fenil 2-(4-izobutil-fenil)propionat, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)fenil 2-(6-metoksi-naftalin-2-il)propionat, 3-(2-dimetilaminometilcikloheks-1-enil)-fenil 2-(4-izobutil-fenil)propionat, 3-(2-dimetilaminometilcikloheks-1-enil)-fenil 2-(6-metoksi-naftalin-2-il)propionat, (RR-SS)-2-acetoksi-4-trifluorometilbenzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksicikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-trifluorometil-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksicikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-4-chloro-2-hidroksibenzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-metilbenzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-4-metoksi-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksicikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2-hidroksi-5-nitro-benzoeva kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, (RR-SS)-2’,4’-difluoro-3-hidroksi-bifenil-4-karboksilna kiselina 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroksi-cikloheksil)-fenil estar, i odgovarajuća stereoizomerna jedinjenja, u svakom slučaju, njihovi odgovarajući derivati, fiziološki prihvatljivi enantiomeri, stereoizomeri, dijastereomeri i racemati i njihovi fiziološki prihvatljivi derivati, npr. etri, estri ili amidi, i u svakom slučaju njihova fiziološki prihvatljiva jedinjenja, naročito kisele ili bazne adicione soli i solvati, npr. hidrohlorid.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine DPI-125, M6G (CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 i sebakoil dinalbufin estar.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine oksimorfon, hidromorfon i morfijum.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine tapentadol, fakseladol i aksomadol.

U još jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje se bira iz grupe koju čine 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol, posebno njegov hemicitrat; 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)-pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, posebno njegov citrat; i 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-6-fluoroindol, posebno njegov hemicitrat. Ova jedinjenja su poznata npr., iz dokumenata WO 2004/043967, WO 2005/066183.

Farmakološki aktivno jedinjenje mož e biti prisutno u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, npr. fiziološki prihvatljive kisele adicione soli.

Fiziološki prihvatljive kisele adicione soli sadrž e oblike kisele adicione soli koji se mogu konvencionalno dobiti tretiranjem baznog oblika aktivnog sastojka sa odgovarajućim organskim i neorganskim kiselinama. Aktivni sastojci koji sadrž e neki kiselinski deo mogu se konvertovati u njihiove netoksične metalne ili aminske adicione soli, tretmanom sa orgovarajućom organskim i neorganskim bazama. Terminom adiciona so, obuhvaćeni su takođe hidrati i adicioni oblici rastvarača, koje su u stanju da formiraju aktivni sastojci. Primeri tih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

Sa iznenađenjem je pronađeno da sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti i u oblož enom zrnastom materijalu, respektivno, mož e da se optimizuje sa ciljem da se obezbedi najbolji kompromis između rezistentnost prema zloupotrebi, vremenu dezintegracije i oslobađanja leka, količini leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Farmakološki aktivno jedinjenje je prisutno u tableti u nekoj terapeutski efikasnoj količini. Količina, koja predstavlja terapeutski efikasnu količinu, varira zavisno od aktivnih sastojaka koji se koriste, stanja koje treba da se tretira, ozbiljnosti pomenutog stanja, paciijenta koji treba da se tretira, i učestalosti ordiniranja.

Sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti nije ograničen. Doza farmakološki aktivnog jedinjenja, koje je prilagođeno za ordiniranje, pož eljno je da bude u opsegu od 0.1 mg do 500 mg, pož eljnije u opsegu 1.0 mg do 400 mg, čak pož eljnije u opsegu 5.0 mg do 300 mg, a najpož eljnije u opsegu 10 mg do 250 mg. U jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja sadrţ anog u tableti je u opsegu od 0.01 do 200 mg, pož eljnije 0.1 do 190 mg, još pož eljnije 1.0 do 180 mg, još pož eljnije 1.5 do 160 mg, najpož eljnije 2.0 do 100 mg, a naročito 2.5 do 80 mg.

Pož eljan sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 0.01 do 80 mas%, pož eljnije 0.1 do 50 mas%, još pož eljnije 1 do 25 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 5.0±4.5 mas%, ili 7.5±7.0 mas%, ili 10±9.0 mas%, ili 12.5±12.0 mas%, ili 15±14 mas%, ili 17.5±17.0 mas%, ili 20±19 mas%, ili 22.5±22.0 mas%, ili 25±24 mas%; pož eljnije 5.0±4.0 mas%, ili 7.5±6.0 mas%, ili 10±8.0 mas%, ili 12.5±12.0 mas%, ili 15±12 mas%, ili 17.5±15.0 mas%, ili 20±19 mas%, ili 22.5±22.0 mas%, ili 25±24 mas%; još pož eljnije 5.0±3.5 mas%, ili 7.5±5.0 mas%, ili 10±7.0 mas%, ili 12.5±10.0 mas%, ili 15±10 mas%, ili 17.5±13.0 mas%, ili 20±17 mas%, ili 22.5±19.0 mas%, ili 25±21 mas%; još pož eljnije 5.0±3.0 mas%, ili 7.5±4.0 mas%, ili 10±6.0 mas%, ili 12.5±8.0 mas%, ili 15±8.0 mas%, ili 17.5±11.0 mas%, ili 20±15 mas%, ili 22.5±16.0 mas%, ili 25±18 mas%; još pož eljnije 5.0±2.5 mas%, ili 7.5±3.0 mas%, ili 10±5.0 mas%, ili 12.5±6.0 mas%, ili 15±6.0 mas%, ili 17.5±9.0 mas%, ili 20±13 mas%, ili 22.5±13.0 mas%, ili 25±15 mas%; najpož eljnije 5.0±2.0 mas%, ili 7.5±2.0 mas%, ili 10±4.0 mas%, ili 12.5±4.0 mas%, ili 15±4.0 mas%, ili 17.5±7.0 mas%, ili 20±11 mas%, ili 22.5±10.0 mas%, ili 25±12 mas%; a naročito 5.0±1.5 mas%, ili 7.5±1.0 mas%, ili 10±3.0 mas%, ili 12.5±2.0 mas%, ili 15±2.0 mas%, ili 17.5±5.0 mas%, ili 20±9 mas%, ili 22.5±7.0 mas%, ili 25±9 mas%; u svakom slučaju, računato na ukupnu masu tablete.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 20±6 mas%, pož eljnije 20±5 mas%, još pož eljnije 20±4 mas%, najpož eljnije 20±3 mas%, a naročito 20±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu od 25±6 mas%, pož eljnije 25±5 mas%, još pož eljnije 25±4 mas%, najpož eljnije 25±3 mas%, a naročito 25±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Verzirana osoba mož e lako da odredi odgovarajuću količinu farmakološki aktivnog jedinjenja koje treba da sadrž i tableta. Na primer, u slučaju analgetika, ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti je ona koja je dovoljna da izazove analgeziju. Ukupna količina farmakološki aktivnog jedinjenja, koje se ordinira nekom pacijentu u obliku neke doze, variraće zavisno od brojnih faktora, uključujući prirodu farmakološki aktivnog jedinjenja, masu pacijenta, ozbiljnost bola, prirode drugih terapeutskih agenasa koji se ordiniraju, itd.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je sadrž ano u tableti u iznosu od 7.5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, 160±5 mg, 170±5 mg, 180±5 mg, 190±5 mg, 200±5 mg, 210±5 mg, 220±5 mg, 230±5 mg, 240±5 mg, 250±5 mg, 260±5 mg, 270±5 mg, 280±5 mg, 290±5 mg, ili 300±5 mg. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenj se sadrž i u tableti u iznosu od 5±2.5 mg, 7.5±2.5 mg, 10±2.5 mg, 15±2.5 mg, 20±2.5 mg, 25±2.5 mg, 30±2.5 mg, 35±2.5 mg, 40±2.5 mg, 45±2.5 mg, 50±2.5 mg, 55±2.5 mg, 60±2.5 mg, 65±2.5 mg, 70±2.5 mg, 75±2.5 mg, 80±2.5 mg, 85±2.5 mg, 90±2.5 mg, 95±2.5 mg, 100±2.5 mg, 105±2.5 mg, 110±2.5 mg, 115±2.5 mg, 120±2.5 mg, 125±2.5 mg, 130±2.5 mg, 135±2.5 mg, 140±2.5 mg, 145±2.5 mg, 150±2.5 mg, 155±2.5 mg, 160±2.5 mg, 165±2.5 mg, 170±2.5 mg, 175±2.5 mg, 180±2.5 mg, 185±2.5 mg, 190±2.5 mg, 195±2.5 mg, 200±2.5 mg, 205±2.5 mg, 210±2.5 mg, 215±2.5 mg, 220±2.5 mg, 225±2.5 mg, 230±2.5 mg, 235±2.5 mg, 240±2.5 mg, 245±2.5 mg, 250±2.5 mg, 255±2.5 mg, 260±2.5 mg, ili 265±2.5 mg.

U jednoj naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje predstavlja tapentadol, pož eljno kao HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, pož eljno je da se farmakološki aktivno jedinjenje sadrž i u tableti u masi od 25 do 100 mg.

U jednoj naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon, pož eljno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da se sadrž i u tableti u količini od 5 do 40 mg. U sledećoj naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon, poţ eljno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da se sadrž i u tableti u količini od 10 do 80 mg.

U sledećoj, naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oxycodone, pož eljno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da se sadrž i u tableti u količini od 5 do 80 mg.

U još jednoj, naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je hidromorfon, pož eljno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da se sadrž i u tableti u količini od 2 do 52 mg. U sledećoj naročito pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je hidromorfon, pož eljno njegova HCl so, a tableta je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan, ili češće. U ovoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da se sadrž i u tableti u količini od 4 do 104 mg.

Oblož eni zrnasti materijal, prisutan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poţ eljno je da sadrž i 3 do 75 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, pož eljnije 5 do 70 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, još pož eljnije 7.5 do 65 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Pož eljan sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je najmanje 25 mas%, poţ eljnije najmanje 30 mas%, još pož eljnije najmanje 35 mas%, još pož eljnije najmanje 40 mas%, najpož eljnije najmanje 45 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Pož eljan sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je najviše 70 mas%, pož eljnije najviše 65 mas%, još pož eljnije najviše 60 mas%, još pož eljnije najviše 55 mas%, najpož eljnije najviše 50 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 35±30 mas%, pož eljnije 35±25 mas%, još pož eljnije 35±20 mas%, još pož eljnije 35±15 mas%, najpož eljnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 45±30 mas%, pož eljnije 45±25 mas%, još pož eljnije 45±20 mas%, još pož eljnije 45±15 mas%, najpož eljnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj farmakološki aktivnog jedinjenja je u opsegu 55±30 mas%, pož eljnije 55±25 mas%, još pož eljnije 55±20 mas%, još pož eljnije 55±15 mas%, najpož eljnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

Farmakološki aktivno jedinjenje, koje je uključeno u dobijanje tablete u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da ima prosečnu veličinu čestica manju od 500 µm, još pož eljnije manju od 300 µm, još pož eljnije manju od 200 ili 100 µm. Nema donje granice za prosečnu veličinu česica, pa ona mož e biti i, na primer, 50 µm. Veličina čestica farmakološki aktivnog jedinjenja mož e se odrediti bilo kojom konvencionalnom tehnikom iz stanja tehnike, npr. rasejavanjem laserskog zraka, analizom sejanja pomoću sita, svetlosnim mikroskopom ili analizom izgleda. Obično je pož eljno da najveća dimenzija čestica farmakološki aktivnog jedinjenja bude manja od veličine zrnastog materijala (npr. manja od najmanje dimenzije obloţ enog zrnastog materijala).

Verzirana osoba zna kako se određuju farmakokinetički parametri, kao što su t1/2, Tmax, Cmax, AUC i biodostupnost. Za potrebe ovog opisa, farmakokinetički parametri, koji se mogu odrediti iz koncentracija 3-(2-dimetilaminometilcikloheksil)fenola u krvnoj plazmi, definisani su kao što sledi:

Gornji parametri, u svakom od navedenih slučajeva, su srednje vrednosti pojedinačnih vrednosti za sve ispitivane pacijente/testirane subjekte.

Osoba verzirana u stanju tehnike zna kako se farmakokinetički parametri aktivnog sastojka izračunavaju iz izmerenih koncentracija aktivnog sastojka u krvnoj plazmi. U vezi sa tim, mož e se navesti, na primer, dokument Willi Cawello (ed.) Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics, Shaker Verlag Aachen (1999).

U jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je tapentadol ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. hidrohlorid. Pož eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost za tapentadol od najmanje 22%, pož eljnije najmanje 24%, još pož eljnije najmanje 26%, još pož eljnije Cmax, izmerenu maksimalnu koncentraciju aktivnog sastojka u plazmi, posle samo jednog ordiniranja, od najmanje 28%, najpož eljnije najmanje 30%, a naročito najmanje 32%. Tmaxtapentadola pož eljno je da bude unutar opsega 1.25±1.20 h, pož eljnije 1.25±1.00 h, još pož eljnije 1.25±0.80 h, još pož eljnije 1.25±0.60 h, najpoţ eljnije 1.25±0.40 h, a naročito 1.25±0.20 h. Vrednost t1/2za tapentadol pož eljno je da bude unutar opsega 4.0±2.8 h, pož eljnije 4.0±2.4 h, još pož eljnije 4.0±2.0 h, još poţ eljnije 4.0±1.6 h, najpož eljnije 4.0±1.2 h, a naročito 4.0±0.8 h. Pož eljno je da kada se taopentadol normalizuje na dozu od 100 mg, da Cmaxtapentadola pož eljno bude unutar opsega 90±85 ng/mL, pož eljnije 90±75 ng/mL, još pož eljnije 90±65 ng/mL, još pož eljnije 90±55 ng/mL, najpož eljnije 90±45 ng/mL, a naročito 90±35 ng/mL; i/ili AUC tapentadola je pož eljno da bude unutar opsega 420±400 ng/mL·h, pož eljnije 420±350 ng/mL·h, još pož eljnije 420±300 ng/mL·h, još pož eljnije 420±250 ng/mL·h, najpož eljnije 420±200 ng/mL·h, a naročito 420±150 ng/mL·h.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksimorfon (Oxymorphone) ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. hidrohlorid. Poţ eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ima srednju absolutnu biodostupnost za oksimorfon od najmanje 1%, pož eljnije najmanje 2%, još pož eljnije najmanje 4%, još pož eljnije najmanje 6%, najpož eljnije najmanje 8%, a naročito, najmanje 10%. Pož eljna vrednost Tmaxza oksimorfon je unutar opsega 0.5±0.45 h, pož eljnije 0.5±0.40 h, još pož eljnije 0.5±0.35 h, još pož eljnije 0.5±0.30 h, najpož eljnije 0.5±0.25 h, a naročito 0.5±0.20 h. Vrednost t1/2za oksimorfon je pož eljno unutar opsega 9.5±8.0 h, pož eljnije 9.5±7.0 h, još pož eljnije 9.5±6.0 h, još pož eljnije 9.5±5.0 h, najpož eljnije 9.5±4.0 h, a naročito 9.5±3.0 h. Pož eljno je da kada se oksimorfon normalizuje na dozu od 20 mg oksimorfona, da Cmaxoksimorfona pož eljno bude unutar opsega 4.4±3.5 ng/mL, pož eljnije 4.4±3.0 ng/mL, još pož eljnije 4.4±2.5 ng/mL, još pož eljnije 4.4±2.0 ng/mL, najpož eljnije 4.4±1.5 ng/mL, a naročito 4.4±1.0 ng/mL; i/ili, pož eljno je da AUC oksimorfona bude unutar opsega 20.0±15.0 ng/mL·h, pož eljnije 20.0±12.5 ng/mL·h, još pož eljnije 20.0±10.0 ng/mL·h, još pož eljnije 20.0±7.5 ng/mL·h, najpož eljnije 20.0±6.0 ng/mL·h, a naročito 20.0±5.0 ng/mL·h.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je oksikodon (Oxycodone) ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. the hidrohlorid. Poţ eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost oksikodona od najmanje 40%, pož eljnije najmanje 45%, još pož eljnije najmanje 50%, još pož eljnije najmanje 55%, najpož eljnije najmanje 60%, a naročito, najmanje 70%. Pož eljno je da vrednost Tmaxoksikodona is bude unutar opsega 2.6±2.5 h, poţ eljnije 2.6±2.0 h, još pož eljnije 2.6±1.8 h, još pož eljnije 2.6±0.1.6 h, najpož eljnije 2.6±1.4 h, a naročito 2.6±1.20 h. Vrednost t1/2za oksikodon pož eljno je da bude unutar opsega 3.8±3.5 h, pož eljnije 3.8±3.0 h, još pož eljnije 3.8±2.5 h, još pož eljnije 3.8±2.0 h, najpož eljnije 3.8±1.5 h, a naročito 3.8±1.0 h. Pož eljno je da kada se oksikodon normalizuje na dozu od 30 mg oksikodona, da Cmaxoksikodona bude u opsegu 40±35 ng/mL, pož eljnije 40±30 ng/mL, još pož eljnije 40±25 ng/mL, još pož eljnije 40±20 ng/mL, najpož eljnije 40±15 ng/mL, a naročito 40±10 ng/mL; i/ili je poţ eljno da vrednost AUC za oksikodon bude unutar opsega 270±250 ng/mL·h, pož eljnije 270±200 ng/mL·h, još pož eljnije 270±150 ng/mL·h, još pož eljnije 270±100 ng/mL·h, najpož eljnije 270±75 ng/mL·h, a naročito 270±50 ng/mL·h.

U još jednoj pož eljnoj realizaciji, farmakološki aktivno jedinjenje je morfijum ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so, npr. sulfat. Pož eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom daje srednju absolutnu biodostupnost za morfijum od najmanje 15%, pož eljnije najmanje 20%, još pož eljnije najmanje 25%, još pož eljnije najmanje 30%, najpož eljnije najmanje 35%, a naročito, najmanje 40%. Vrednost Tmaxza morfijum je pož eljno unutar opsega 0.625±0.60 h, pož eljnije 0.625±0.50 h, još pož eljnije 0.625±0.40 h, još pož eljnije 0.625±0.30 h, najpož eljnije 0.625±0.20 h, a naročito 0.625±0.15 h. Pož eljno je da kada se morfijum normalizuje na dozu od 30 mg morfijum sulfata, da Cmaxza morfijum pož eljno bude unutar opsega 25±20 ng/mL, pož eljnije 25±15 ng/mL, još pož eljnije 25±10 ng/mL, još pož eljnije 25±5 ng/mL; i/ili AUC za morfijum je pož eljno da bude unutar opsega 50±45 ng/mL·h, pož eljnije 50±40 ng/mL·h, još pož eljnije 50±35 ng/mL·h, još pož eljnije 50±30 ng/mL·h, najpož eljnije 50±25 ng/mL·h, a naročito 50±20 ng/mL·h.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu sadrž ati jedan ili više dodatnih farmakološki aktivnih jedinjenja. Ovo dodatno farmakološki aktivno jedinjenje moţ e biti osetljivo na zloupotrebu ili na neki drugi farmaceutski agens. Dodatna farmakološki aktivna jedinjenja mogu biti prisutna unutar oblož enog zrnastog materijala ("intragranularno") ili unutar materijala matrice ("ekstragranularno", ili ukoliko je materijal matrice takođe u obliku zrnastog materijala, takođe "intragranularno"). Ukoliko je neko dodatno farmakološki aktivno jedinjenje prisutno intragranularno, ono mož e biti prisutno u kombinaciji sa jednim ili više farmakološki aktivnih jedinjenja unutar istog zrnastog materijala, ili kao posebna populacija zrnastog materijala,sama ili razdvojena od bilo kog drugog farmakološki aktivnog jedinjenja prisutnog u tableti.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tablete u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da oblož eni zrnasti materijal sadrž i neki opioid (agonist), kao i neki opioid antagonist.

Prisutan mož e biti bilo koji konvencionalni opioid antagonist, npr. naltrexone ili naloxone ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito je pož eljan naloxone, uključujući njegove soli. Opioid antagonist mož e biti prisutan unutar obloţ enog zrnastog materijala ili unutar matrice. Alternativno, opioid antagonist mož e biti u odvojenom delu zrnastog materijala u odnosu na farmakološki aktivno jedinjenje. Pož eljna kompozicija takvog zrnastog materijala je ista kao ona koja je opisana za farmakološki aktivno jedinjenje sadrž ano u zrnastom materijalu.

Odnos opioidnog agonista prema opioidnom antagonistu u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da bude od 1:1 do 3:1 po masi, na primer, oko 2:1 po masi.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ni oblož eni zrnasti materijal niti tableta ne sadrţ e bilo kakav opioidni antagonist.

Oblož eni zrnasti materijali u skladu sa ovim pronalaskom sadrž e neki fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid.

Pož eljno je da se fiziološki prihvatljiv polimer bira iz grupe koju čine polialkilen oksid, pož eljno polimetilen oksid, polietilen oksid, polipropilen oksid; polietilen, polipropilen, polivinil hlorid, polikarbonat, polistiren, polivinilpirolidon, poli(alk)akrilat, poli(hidroksi masne kiseline), kao što su na primer, poli(3-hidroksibutirat-ko-3-hidroksivalerat) (Biopol<®>), poli(hidroksivalerijanska kiselina); polikaprolakton, polivinil alkohol, poliestaramid, polietilen sukcinat, polilakton, poliglikolid, poliuretan, poliamid, polilaktid, poliacetal (na primer polisaharidi, opciono sa modifikovanim bočnim lancima), polilaktid/glikolid, polilakton, poliglikolid, poliortoestar, polianhidrid, blok polimeri polietilen glikola i polibutilen terepftalata (Poliactive<®>), polianhidrid (Polifeprosan), njihovi kopolimeri, njihovi blok-kopolimeri (npr., Poloxamer<®>), i smeše najmanje dva od navedenih polimera, ili drugih polimera sa gornjim karakteristikama. Polialkilen oksid je naročito pož eljan.

Pož eljan fiziološki prihvatljiv polimer je polialkilen oksid, a pož eljnije je da se bira između polimetilen oksida, polietilen oksida i polipropilen oksida, ili njihovih kopolimera. Pož eljan je polietilen oksid.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid ima prosečnu masenu molarnu masu (Mw) ili prosečnu viskoznu molarnu masu (Mη) od najmanje 200,000 ili najmanje 500,000 g/mol, pož eljno najmanje 1,000,000 g/mol ili najmanje 2,500,000 g/mol, pož eljnije u opsegu od oko 1,000,000 g/mol do oko 15,000,000 g/mol, a najpož eljnije u opsegu od oko 5,000,000 g/mol do oko 10,000,000 g/mol. Pogodni postupci za određivanje Mwi Mηsu poznati osobi koja je verzirana u stanju tehnike. Pož eljno je da se Mηodređuje pomoću reoloških merenja, dok se Mwmož e odrediti hromatografijom sa permeacijom gela (GPC).

Fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, mož e sadrž ati samo jedan polimer, koji ima posebnu vrednost prosečne molarne mase, ili neku smešu (mešavinu) različitih polimera, kao što su dva, tri, četiri ili pet polimera, npr., polimere hemijski iste prirode, ali različitih prosečnih molarnih masa, ili polimere različite hemijske prirode ali iste rosečne molarne mase, ili polimere različite hemijske prirode, ali i različitih molarnih masa.

Za potrebe ove prijave, polialkilen glikol ima molarnu masu do 20,000 g/mol. Polialkilen oksid ima molarnu masu veću od 20,000 g/mol. U jednoj pož eljnoj realizaciji, prosečna masena molarna masa svih polialkilen oksida sadrž aih u tableti iznosi najmanje 200,000 g/mol. Stoga, polialkilen glikoli, ukoliko ih ima, poţ eljno je da se ne uzimaju u razmatranje, kada se određuje prosečna masena molarnih masa polialkilen oksida.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, je homogeno raspodeljen unutar oblož enog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom. Pož eljno je da su farmakološki aktivno jedinjenje i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, intimno homogeno raspodeljeni u oblož enom zrnastom materijalu, tako da ovaj oblož eni zrnasti materijal ne sadrž i bilo koji segment unutar koga je farmakološki aktivno jedinjenje prisutno u odsustvu fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, ili je fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, prisutan u odsustvu farmakološki aktivnog jedinjenja.

Kada su zrnasti materijali oblož eni filmom, pož eljno je da fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, bude homogeno raspodeljen u jezgru oblož enog zrnastog materijala, tj. da je pož eljno da oblož eni film ne sadrž i fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid. Ipak, oblož eni film kao takav,naravno da mož e da sadrţ i jedan ili više polimera, koji se, pož eljno je, razlikuju od fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, sadrž anog u jezgru.

Fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, se mož e kombinovati sa jednim ili više različitih polimera, koji se biraju iz grupe koju čine polialkilen oksid, pož eljno polimetilen oksid, polietilen oksid, polipropilen oksid; polietilen, polipropilen, polivinil hlorid, polikarbonat, polistiren, polivinilpirolidon, poli(alk)akrilat, poli(hidroksi masne kiseline), kao što su, na primer, poli(3-hidroksibutirat-ko-3-hidroksivalerat) (Biopol<®>), poli(hidroksivalerijanska kiselina); polikaprolakton, polivinil alkohol, poliesteramid, polietilen sukcinat, polilakton, poliglikolid, poliuretan, poliamid, polilaktid, poliacetal (na primer polisaharidi opciono sa modifikovanim bočnim lancima), polilaktid/glikolid, polilakton, poliglikolid, poliortoestar, polianhidrid, blok polimer polietlen glikola i polibutilen tereftalata (Poliactive<®>), polianhidrid (Polifeprosan), njihovi kopolimeri, njihovi blok-kopolimeri (npr., Poloxamer<®>), i smeše najmanje dva od navedenih polimera, ili drugih polimera sa gornjim karakteristikama.

Pož eljno je da je disperznost molarne mase Mw/Mηfiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida u opsegu 2.5±2.0, pož eljnije 2.5±1.5, još pož eljnije 2.5±1.0, još pož eljnije 2.5±0.8, najpož eljnije 2.5±0.6, a naročito 2.5±0.4.

Pož eljno je da fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, ima viskozost na 25°C od 30 do 17,600 cP, pož eljnije 55 do 17,600 cP, još pož eljnije 600 do 17,600 cP, a najpož eljnije 4,500 do 17,600 cP, merenu u 5 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem instrumenta model RVF Brookfield viscosimeter (lopatica no. 2, brzina rotacije 2 o/min); od 400 do 4,000 cP, pož eljnije 400 do 800 cP ili 2,000 do 4,000 cP, merenu u 2 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem navedenog viskozimetra (lopatice no. 1 ili 3 / brzina rotacije 10 o/min); ili od 1,650 do 10,000 cP, pož eljnije 1,650 do 5,500 cP, 5,500 do 7,500 cP ili 7,500 do 10,000 cP, mereno u 1 mas% vodenom rastvoru, korišćenjem navedenog viskozimetra (lopatica no. 2 / brzina rotacije 2 o/min).

Polietilen oksid koji je pogodan za upotrebu u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, komercijalno je dostupan iz firme Dow. Na primer, Poliox WSR N-12K, Poliox N-60K, Poliox WSR 301 NF ili Poliox WSR 303NF, mogu se koristiti u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom. Za detalje koji se odnose na svojstva ovih proizvoda, treba pogledati u specifikacije tih proizvoda.

Pož eljno je da sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, bude u opsegu od 1 do 60 mas%, pož eljnije 3 do 55 mas%, još pož eljnije 5 do 50 mas%, još pož eljnije 7 do 45 mas%, najpož eljnije 10 do 40 mas%, a naročito 15 do 35 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrţ aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je najmanje 2 mas%, pož eljnije najmanje 5 mas%, još pož eljnije najmanje 10 mas%, još pož eljnije najmanje 15 mas%, a naročito, najmanje 20 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 10±8 mas%, pož eljnije 10±6 mas%, najpož eljnije 10±4 mas%, a naročito 10±2 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 15±12 mas%, pož eljnije 15±10 mas%, najpož eljnije 15±7 mas%, a naročito 15±3 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 20±16 mas%, pož eljnije 20±12 mas%, najpož eljnije 20±8 mas%, a naročito 20±4 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 25±20 mas%, pož eljnije 25±15 mas%, najpož eljnije 25±10 mas%, a naročito 25±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 30±20 mas%, pož eljnije 30±15 mas%, najpož eljnije 30±10 mas%, a naročito 30±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 35±20 mas%, pož eljnije 35±15 mas%, najpož eljnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%. U još jednoj od pož eljnih realizacija, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je u opsegu 40±20 mas%, pož eljnije 40±15 mas%, a najpož eljnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Pož eljno je da sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, bude u opsegu od 1 do 99 mas%, pož eljnije 5 do 95 mas%, još pož eljnije 10 do 90 mas%, još pož eljnije 15 do 85 mas%, najpož eljnije 20 do 80 mas%, a naročito, 25 do 75 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala. U jednoj pož eljnoj realizaciji, sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je najmanje 10 mas%, pož eljnije najmanje 15 mas%, još pož eljnije najmanje 20 mas%, još pož eljnije najmanje 25 mas% a naročito, najmanje 30 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 30±20 mas%, pož eljnije 30±15 mas%, najpož eljnije 30±10 mas%, a naročito 30±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je u opsegu 35±20 mas%, pož eljnije 35±15 mas%, najpož eljnije 35±10 mas%, a naročito 35±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrţ aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je unutar opsega od 40±20 mas%, pož eljnije 40±15 mas%, najpož eljnije 40±10 mas%, a naročito 40±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, je u opsegu 45±20 mas%, pož eljnije 45±15 mas%, najpož eljnije 45±10 mas%, a naročito 45±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je u opsegu 50±20 mas%, pož eljnije 50±15 mas%, najpož eljnije 50±10 mas%, a naročito 50±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, ukupni sadrţ aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, je u opsegu 55±20 mas%, pož eljnije 55±15 mas%, najpož eljnije 55±10 mas%, a naročito 55±5 mas%. U još jednoj od pož eljnih realizacija, ukupni sadrž aj fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida je u opsegu 60±15 mas%, pož eljnije 60±10 mas%, najpož eljnije 60±5 mas%, a naročito 60±5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

Pož eljno je da je relativni maseni odnos fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, prema farmakološki aktivnom jedinjenju u opsegu 1 : 1.00±0.75, pož eljnije 1 : 1.00±0.50, još pož eljnije 1 : 1.00±0.40, još pož eljnije 1 : 1.00±0.30, najpož eljnije 1 : 1.00±0.20, a naročito 1 : 1.00±0.10.

Oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom mož e sadrž ati dodatne farmaceutske ekscipijente, koji se konvencionalno sadrž e u tabletama, u konvencionalnim sadrž ajima, kao što su antioksidanti, prezervativi, lubrikanti, plastifikatori, punioci, veziva, i slično.

Verzirana osoba je u stanju da lako odredi odgovarajuće dodatne ekscipijente, kao i količine svakog od tih ekscipijenata. Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i ekscipijenata koji se mogu koristiti u formulisanju tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal ne sadrž i neki dezintegrant.

Pož eljno je da oblož eni zrnasti materijal sadrž i još i neki antioksidant. Pogodni antioksidanti su askorbinska kiselina, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli askorbinske kiseline, monotioglicerin, fosforna kiselina, vitamin C, vitamin E i njihovi derivati, koniferil benzoat, nordihidroguajaretimska kiselina, estri ž učne kiseline, natrijum-bisulfit, a naročito su pož eljni butilhidroksitoluen ili butilhidroksianizol i α-tokoferol. Pož eljno je da antioksidant bude prisutan u sadrž ajima 0.01 mas% do 10 mas%, pož eljnije of 0.03 mas% do 5 mas%, najpož eljnije of 0.05 mas% do 2.5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal sadrž i još i neku kiselinu, pož eljno limunsku kiselinu. Pož eljno je da količina kiseline bude u opsegu 0.01 mas% do oko 20 mas%, pož eljnije u opsegu 0.02 mas% do oko 10 mas%, a još pož eljnije u opsegu 0.05 mas% do oko 5 mas%, i najpož eljnije u opsegu 0.1 mas% do oko 1.0 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal sadrž i još i neki polimer, koji se bira, pož eljno, između estara celuloze i etara celuloze, a to je naročito hidroksipropil metilceluloza (HPMC).

Drugi pož eljni polimeri su graft ko-polimeri polivinil kaprolaktam-polivinil acetatpolietlen glikol, kao što je onaj koji je komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom Soluplus<®>.

Količina ovog dodatnog polimera, pož eljno hidroksipropil metilceluloze, poţ eljno je da se kreće od 0.1 mas% do oko 30 mas%, pož eljnije u opsegu 1.0 mas% do oko 20 mas%, najpož eljnije u opsegu 2.0 mas% do oko 15 mas%, a naročito u opsegu 3.5 mas% do oko 10.5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, relativni maseni odnos fiziološki prihvatlivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 4.5±2 : 1, pož eljnije 4.5±1.5 : 1, još pož eljnije 4.5±1 : 1, još pož eljnije 4.5±0.5 : 1, najpoţ eljnije 4.5±0.2 : 1, a naročito 4.5±0.1 : 1. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, relativni maseni odnos fiziološki prihvatlivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 8±7 : 1, pož eljnije 8±6 : 1, još pož eljnije 8±5 : 1, još pož eljnije 8±4 : 1, najpož eljnije 8±3 : 1, a naročito 8±2 : 1. U još jednoj poţ eljnoj realizaciji, relativni maseni odnos fiziološki prihvatlivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, prema ovom dodatnom polimeru je u opsegu 11±8 : 1, pož eljnije 11±7 : 1, još pož eljnije 11±6 : 1, još pož eljnije 11±5 : 1, najpož eljnije 11±4 : 1, a naročito 11±3 : 1.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrž i bilo kakav dodatni polimer pored fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida i opciono, polietlen glikola.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal sadrž i najmanje jedan lubrikant. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal ne sadrţ i lubrikant. Naročito pož eljni lubrikanti se biraju između:

- magnezijum-stearata i stearinske kiseline;

- glicerida masnih kiselina, uključujući monogliceride, digliceride, trigliceride i njihove smeše; pož eljne su C6do C22masne kiseline; a naročito su poţ eljni delimični gliceridi C16do C22masnih kiselina, kao što su glicerin behenat, glicerin palmitostearat i glicerin monostearat;

- estara polioksietilen glicerina i masne kiseline, kao što su smeše mono-, di- i triestara glicerina i di- i monoestara makrogola, koji imaju molarnu masu unutar opsega od 200 do 4000 g/mol, npr., makrogolglicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinlaurat, makrogolglicerinokokoat, makrogolglicerinlinoleat, makrogol-20-glicerinmonostearat, makrogol-6-glicerinkaprilokaprat, makrogolglicerinoleat; makrogolglicerinstearat, makrogolglicerin-hidroksistearat i makrogolglicerinrizinoleat;

- poliglikolizovanih glicerida, kao onaj što je poznat i komercijalno dostupan pod zaštićenim nazivom "Labrasol";

- masnih alkohola, koji mogu biti linearni ili račvasti, kao što su cetil alkohol, stearil alkohol, cetilstearil alkohol, 2-oktildodekan-1-ol i 2-heksildekan1-ol; - polietlen glikola, koji imaju molarnu masu između 10.000 i 60.000 g/mol; i - prirodnih polu-sintetskih ili sintetskih voskova, pož eljni su voskovi sa temperaturom omekšavanja od najmanje 50°C, pož eljnije 60°C, a naročito karnauba vosak i pčelinji vosak.

Pož eljno je da se količina lubrikanta kreće od 0.01 mas% do oko 10 mas%, pož eljnije u opsegu 0.05 mas% do oko 7.5 mas%, najpož eljnije u opsegu 0.1 mas% do oko 5 mas%, a naročito u opsegu 0.1 mas% do oko 1 mas%, računato na ukupnu masu obož enog zrnastog materijala.

Pož eljno je da oblož eni zrnasti materijal sadrž i još i neki plastifikator. Ovaj plastifikator poboljšava procesuiranje fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida. Pož eljan plastifikator je polialkilen glikol, kao što je polietlen glikol, triacetin, masne kiseline, estri masnih kiselina, voskovi i/ili mikrokristalni voskovi. Naročito pož eljni plastifikatori su polietlen glikoli, kao što je PEG 6000.

Pož eljan sadrž aj plastifikatora je u opsegu od 0.5 do 30 mas%, pož eljnije 1.0 do 25 mas%, još pož eljnije 2.5 mas% do 22.5 mas%, još pož eljnije 5.0 mas% do 20 mas%, najpož eljnije 6 to 20 mas%, a naročito 7 mas% do 17.5 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, plastifikator je neki polialkilen glikol, sa sadrţ ajem unutar opsega 7±6 mas%, pož eljnije 7±5 mas%, još pož eljnije 7±4 mas%, još pož eljnije 7±3 mas%, najpož eljnije 7±2 mas%, a naročito 7±1 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, plastifikator je neki polialkilen glikol, sa sadrţ ajem u opsegu 10±8 mas%, pož eljnije 10±6 mas%, još pož eljnije 10±5 mas%, još pož eljnije 10±4 mas%, najpož eljnije 10±3 mas%, a naročito 10±2 mas%, računato na ukupnu masu oblož enog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, relativni maseni odnos fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, prema polialkilen glikolu je u opsegu 5.4±2 : 1, poţ eljnije 5.4±1.5 : 1, još pož eljnije 5.4±1 : 1, još pož eljnije 5.4±0.5 : 1, najpož eljnije 5.4±0.2 : 1, a naročito 5.4±0.1 : 1. Ovaj odnos udovoljava zahtevima za relativno visok sadrţ aj polimera i dobre mogućnosti ekstrudiranja.

Plastifikatori ponekad mogu da deluju i kao lubrikant, a lubrikanti mogu ponekad da deluju kao plastifikator.

Oblož eni zrnasti materijal i materijal matrice tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da ne sadrž e bilo koje polimere, koji se biraju iz grupe koju čine

• akrilati (kao što su akrilni i metakrilni polimeri, uključujući akrilnu kiselinu i kopolimere metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilat, poli(akrilna kiselin), poli(metakrilna kiselina), kopolimer metakrilna kiselina alkilamid, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidil metakrilata; npr., Eudragit<®>NE, NM, RS ili RL).

• alkilceluloze i hidroksi alkilceluloze (kao što su metilceluloza, etilceluloza, hidroksi propil celuloza i hidroksilpropil metilceluloza); i

• agensi za geliranje, koji se hidratišu formirajući gelove, koji kontrolišu kretanje vode, kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) visoke molarne mase (visoke viskozosti), pektin, guma koštica rogača i ksantan guma.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrž i supstance koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, tj. supstance koje, kada se ordiniraju kroz nosnu šupljinu i/ili farinks, dovode do fizičke reakcije koja je ili neprijatna za pacijenta, koju on/ona ne ž eli, ili neće da nastavi ordiniranje, kao što je na primer, pečenje, ili fiziološka kontra dejstva koja izazove odgovarajuće aktivno jedinjenje, na primer usled povećanog lučenja ili šmrcanja iz nosa. Dodatni primeri supstanci koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks su one koje izazivaju pečenje, svrab, potrebu za šmrcanjem, povećano stvaranje sekreta, ili neka kombinacija najmanje dva ovakva stimulansa. Osobi koja je verzirana u stanju tehnike poznate su odgovarajuće supstance i njihove količine. Neke od supstanci koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, zasnivaju se na nekom leku sa jednim ili više konstituenata, ili jednim ili više delova biljaka sa ljutom supstancom. Odgovarajuće ljute supstance lekova, kao takve, su poznate osobi koja je verzirana u stanju thenike, a opisane su na primer u dokumentu "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., obnovljeno izdanje, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, strana 82 i dalje. Odgovarajući opis ovde je priključen kroz citat i smatra se delom ovog opisa.

Pož eljnije je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrž i antagoniste farmakološki aktivnog jedinjenja, pož eljno je da to nisu antagonisti psihotropnih supstanci, a naročito da to nisu antagonisti opioida. Antagonisti koji su pogodni za neko farmakološki aktivno jedinjenje poznati su osobi verziranoj u stanju tehnike, a kao takvi mogu biti prisutni u obliku odgovarajućih derivata, naročito estara ili etara, ili, u svakom slučaju, u obliku odgovarajućih fiziološki prihvatljivih jedinjenja, naročito u obliku njihovih soli ili solvata. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom poţ eljno je da ne sadrž i antagoniste koji se biraju iz grupe koju čine naloxone, naltrexone, nalmefene, nalide, nalmexone, nalorphine ili naluphine, u svakom slučaju, opciono u obliku odgovarajućeg fiziološki prihvatljivog jedinjenja, naročito u obliku neke baze, neke soli ili solvata; i da ne sadrž i neuroleptike, na primer neko jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine haloperidol, promethacine, fluphenazine, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazine, chlorpromazine, chlorprothixine, zuclopenthixol, flupentixol, prothipendyl, zotepine, benperidol, pipamperone, melperone i bromperidol.

Dalje, pož eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ne sadrž i emetik. Emetici su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike, a mogu biti prisutni kao takvi, ili u obliku odgovarajućih derivata, naročito estara ili etara, ili u svakom slučaju, u obliku odgovarajućih fiziološki prihvatljivih jedinjenja, naročito u obliku njihovih soli ili solvata. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da ne sadrž i emetik na bazi jednog ili više konstituenata korena ipekakuane (ipekak), na primer na bazi emetina, kao što su, na primer, oni koji su opisani u "Pharmazeutische Biologie -Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Ovaj odgovarajući opis iz literature je ovde priključen kroz citat i smatra se delom ovog opisa. Tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je takođe da ne sadrž i apomorfijum kao emetik.

Konačno, tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je takođe da ne sadrţ i gorke supstance. Gorke supstance i njihove efikasne količine za upotrebu mogu se naći u dokumentu US-2003/0064099 A1, čiji se odgovarajući opis smatra opisom u prijavi ovog pronalaska, pa je stoga priključen kroz citat. Primeri gorkih supstanci su aromatična ulja, kao što su ulje peperminta, ulje eukaliptusa, ulje gorkog badema, mentol, supstance sa aromom voća, supstance sa aromom limuna, pomorandž e, limete, grejpfruta, ili njihove smeše, i/ili denatonijum benzoat.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da ne sadrž i ni supstance koje iritiraju nosnu šupljinu i/ili farinks, niti antagoniste farmakološki aktivnog jedinjenja, niti emetike, niti gorke supstance.

Naročito pož eljni sadrž aji farmakološki aktivnog jedinjenja, fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, plastifikatora i antioksidanta u obloţ enom znastom materijalu, relativno prema ukupnoj masi oblož enog zrnastog materijala, sabrani su u realizacijama B<1>do B<6>u tabeli u nastavku:

gde farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da predstavlja neki opioid, naročito je pož eljan tapentadol ili neka njegova fiziološki prihvatljiva so; pož eljno je da polialkilen oksid predstavlja neki polietilen oksid, koji ima prosečnu masenu molarnu masu od najmanje 500,000 g/mol; pož eljan plastifikator, pož eljno je da predstavlja neki polietilen glikol; a pož eljan antioksidant je α-tokoferol.

Pored oblož enog zrnastog materijala i pož eljno prethodno kompaktiranog ili granuliranog materijala matrice, tableta u skladu sa ovim pronalaskom mož e sadrţ ati jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata, kao što su veziva, punioci, lubrikanti i slično.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta još sadrž i i neki lubrikant. Pož eljan je magnezijum-stearat. Ostali pož eljni lubrikanti su opisani gore, pa stoga neće biti više ponavljani.

Ukoliko tableta sadrţi neki dodatni lubrikant, izvan pož eljno prethodno kompaktiranog ili prethodno granuliranog materijala matrice, pož eljno je da njegov sadrž aj nije veći od 1 mas%, pož eljnije da nije veći od 0.5 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

Iako je pož eljno da oblož eni zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poseduje povećanu mehaničku čvrstoću, pož eljno je da tableta kao takva poseduje konvencionalna mehanička svojstva. Tipično, tableta u skladu sa ovim pronalaskom se mož e razbiti npr. pomoću nekog čekića, dajući tako razbijenu kompoziciju koja sadrž i materijal matrice, oblož eni zrnasti materijal i bilo koji od drugih sastojaka sadrţan ih u tableti.

Međutim, pož eljno je da se ovako dobijen oblož eni zrnasti materijal, u manje-više izolovanom obliku, ne mož e dalje mrviti i usitnjavati pomoću čekića.

Pož eljno je da se oblož eni zrnasti materijal ekstrudira na toplo, iz rastopa i/ili da ima jačinu na lom od najmanje 300 N.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom je rezistentna na zloupotrebu. Pož eljno je da se rezistentnost prema zloupotrebi postiž e na osnovu mehaničkih svojstava oblož enog zrnastog materijala, tako da se izbegne usitnjavanje, ili bar da se suštinski uspori. U skladu sa ovim pronalaskom, termin usitnjavanje, označava pulverizaciju oblož enog zrnastog materijala korišćenjem konvencionalnih načina, koji su obično dostupni prestupniku, na primer tučak i avan, čekić, drveni malj ili druga konvencionalna sredstva za pulverizaciju pod dejstvom sile. Stoga, rezistentnost prema zloupotrebi pož eljno je da znači da je pulverizacija oblož enog zrnastog materijala konvencionalnim načinima onemogućena ili bar bitno usporena.

Pož eljno je da se mehanička svojstva oblož enog zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom, posebno njegova jačina na kidanje i deformabilnost u suštini oslanjaju na prisustvo prostorne raspodele fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, mada samo njegovo prisustvo nije dovoljno da se postignu ta svojstva. Pogodna mehanička svojstva oblož enog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, ne mogu se automatski postići jednostavnim procesuiranjem farmakološki aktivnog jedinjenja, fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida i opciono ostalih ekscipijenata, pomoću konvencionalnih postupaka za dobijanje tableta. Zapravo, aparati koji se obično koriste, za dobijanje i kritično procesuiranje parametara, moraju se podešavati, naročito u pogledu pritiska/sile, temperature i vremena. Stoga, čak i ako se koriste konvencionalni aparati, protokoli postupka se moraju prilagoditi, da bi se udovoljilo zahtevanim kriterijumima.

Obično, zrnasti materijal koji poseduje ova ž eljena svojstva, mož e se dobiti samo ukoliko se prilkom dobijanja zrnastog materijala,

- pogodne komponente

- u pogodnim količinama,

podvrgnu

- dovoljnom pritisku

- na dovoljnoj temperaturi

- dovoljno dugo vremena.

Prema tome, bez obzira na upotrebljeni aparat, protokol postupka se mora prilagoditi da bi se udovoljilo zahtevanim kriterijumima. Stoga, jačina na kidanje i deformabilnost zrnastog materijala su odvojeni od kompozicije.

Pož eljno je da oblož eni zrnasti materijal, sadrž an u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, ima jačinu na kidanje od najmanje 300 N, najmanje 400 N, ili najmanje 500 N, pož eljno najmanje 600 N, pož eljnije najmanje 700 N, još pož eljnije najmanje 800 N, još pož eljnije najmanje 1000 N, najpož eljnije najmanje 1250 N, a naročito, najmanje 1500 N.

U cilju provere da li zrnasti materijal pokazuje neku posebnu jačinu na kidanje, od npr. 300 N ili 500 N, tipično nije neophodno da se pomenuti zrnasti materijal podvrge sili mnogo većoj od 300 N i 500 N, respektivno. Prema tome, test jačine na kidanje se obično mož e završiti, kada sila, koja odgovara ž eljenoj jačini na kidanje, bude blago povećana, npr. pri silama od npr.330 N i 550 N, respektivno.

"Jačina na kidanje" (rezistentnost prema mrvljenju) tablete i nekog zrnastog materijala poznata je verziranoj osobi. U tom pogledu mož e se pozvati na, npr. dokument, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Tablets: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; i Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition.

Za potrebe ove prijave, jačina na kidanje je pož eljno da se definiše kao sila koja je neophodna da bi se razbio zrnasti materijal (= jačina kidanja). Prema tome, za potrebe ove prijave nije pož eljno da zrnasti materijal pokazuje jačinu na kidanje kada se mrvi: tj. kada se lomi na najmanje dva nezavisna komada koji su rastavljeni jedan od drugog i da su zrna razdvojena jedno od drugog. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, međeutim, smatra se da je zrnasti materijal razbijen ukoliko se sila smanji za 2550% (vrednost praga) od najveće izmerene sile tokom merenja (videti niž e).

Za potrebe ove prijave, mehanička svojstva oblož enog zrnastog u skladu sa ovim pronalaskom, u suštini se odnose na mehanička svojstva jezgra pomenutog obloež enog zrnastog materijala, a ne na njegovu oblogu. Stoga se oblož eni zrnnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, izlaž e spoljašnjoj sili koja izaziva delimično ili potpuno odvajanje obloge od jezgra, koje međutim nije pokidano, tako da obloţ eni zrnasti materijal još uvek poseduje ž eljena svojstva.

Oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom se razlikuje od konvencionalnog zrnastog materijala koji je sadrž an u tabletama, po njegovoj jačini na kidanje, zato što se ne mož e pulverizovati primenom sile na konvencionalan način, kao što je, na primer, u avanu sa tučkom, sa čekićem, sa drvenim maljem ili drugim uobičajenim načinima, koji se posebno koriste u tu svrhu (krckala za tablete). U ovom slučaju "pulverizacija" znači mrvljenje u sitne čestice. Izbegavanje pulverizacije stvarno isključuje oralnu ili parenteralnu, a naročito nazalnu zloupotrebu.

Konvencionalni zrnasti materijal tipično ima jačinu na kidanje znatno ispod 200 N.

Jačina na kidanje konvencionalne okrugle tablete/zrnastog materijala mož e se odrediti pomoću sledeće empirijske formule:

Jačina na kidanje [u N] = 10 × prečnik (tablete/zrnastog materijala) [u mm]. Prema tome, u skladu sa pomenutom empirijskom formulom, okrugla tableta/zrnasti materijal, koji imaju jačinu na kidanje od najmanje 300 N, treba da zahtevaju prečnik od najmanje 30 mm. Međutim, takav zrnasti materijal ne bi mogao da se proguta sam, nego kao tableta, koja sadrž i mnoštvo takvog zrnastog materijala. Gornja empirijska formula pož eljno je da se ne primenjuje na oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom, jer on nije konvencionalan, već specijalan.

Pored toga, stvarna srednja sila ž vakanja je oko 220 N (videti, npr., P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). To značii da konvencionalni zrnasti materijal ima jačinu na kidanje znatno ispod 200 N, da bi mogao da se smrvi pri spontanom ž vakanju, dok je pož eljno da oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, to ne mož e.

Pored toga, kada se primeni gravitaciono ubrzanje od oko 9.81 m/s<2>, 300 N odgovara gravitacionoj sili većoj od 30 kg, tj. zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da izdrž i tež inu veću od 30 kg, a da se ne pulverizuje.

Postupci za merenje jačine na kidanje tablete su poznati verziranom stručnjaku. Pogodni uređaji su komercijalno dostupni.

Na primer, jačina na kidanje (rezistentnost prema lomljenju) mož e se meriti u skladu sa dokumentom Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 ili 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets". Ovaj test je namenjen određivanju, pod definisanim uslovima, rezistentnosti na lomljenje tableta i oblož enog zrnastog materijala, respektivno, merenjem sile potrebne da se razbiju lomljenjem. Ovaj aparat se sastoji od 2 naspramne preklopne čeljusti, gde se jedna kreće prema drugoj. Ravne površine ovih čeljusti su vertikalne u odnosu na smer kretanja. Površine za lomljenje u ovim čeljustima su ravne i veće od zone kontakta sa tabletom i zrnastim materijalom, respektivno. Aparat se kalibriše upotrebom nekog sistema, sa preciznošću od 1 N. Tableta, ili zrnasti materijal, respektivno, se stavi između ovih čeljusti, uzimajući u obzir oblik, ukoliko je to neophodno, oznaku za lom i zapis; u svakom merenju tableta i zrnasti materijal, respektivno, se orijentišu na isti način u odnosu na smer delovanja sile (i smer naprezanja sa kojim se jačina na kidanje treba da izmeri). Ovo merenje se obavi na 10 tableta i zrnastom materijalu, respektivno, vodeći računa da se uklone svi fragmenti pre svakog sledećeg određivanja. Rezultat se iskazuje kao srednja, minmalna i maksimalna vrednost izmerene sile, a sve se iskazuju u Njutnima.

Sličan opis jačine na kidanje (sile kidanja) mož e se naći u USP. Alternativno, jačina na kidanje se mož e meriti u skladu sa postupkom koji je ovde opisan, gde se navodi da jačinu na kidanje predstalja sila potrebna da se na tableti i oblož enom zrnastom materijalu, respektivno, izazove oštećenje (tj., kidanje) u nekoj specifičnoj ravni. Tablete i zrnasti materijal, respektivno, se obično stavljaju između dve ploče, od kojih se jedna kreće, da bi se delovalo sa dovoljno sile koja u tableti i zrnastom materijalu, respektivno, izaziva frakturu. Za konvencionalne, okrugle (kruž nog poprečnog preseka) tablete i zrnasti materijal, respektivno, opterećenje se dešava popreko na njhov prečnik (ponekad se naziva dijametarsko opterećenje), a fraktura se dešava u toj ravni. Sila lomljenja tableta i zrnastog materijala, respektivno, obično se u farmaceutskoj literaturi naziva tvrdoćom; međutim, upotreba ovog termina je pogrešna. U nauci o materijalima, termin tvrdoća se odnosi na rezistentnost neke površine na penetraciju ili usecanje pomoću neke male probe. Ovaj termin, jačina loma, se često koristi da se opiše rezistentnost tablete i zrnastog materijala, respektivno, na primenu nekog opterećenja pritiskom. Mada ovaj termin tačnije opisuje prirodu ovog testa, nego tvrdoća, on podrazumeva da su tablete i zrnasti materijal, respektivno, stvarno polomljeni tokom testa, što često nije slučaj.

Alternativno, jačina na kidanje (rezistentnost prema lomu) mož e da se meri u skladu sa dokumentom WO 2008/107149, koji se mož e smatrati modifikacijom postupka opisanog u Eur. Ph. Aparat koji se koristi u ovom merenju, pož eljno je da bude neki "Zwick Z 2.5" za testiranje materijala, sa Fmax= 2.5 kN, sa maksimalnim pomeranjem 1150 mm, koji se pož e podešavati sa jednim stubom i jednim vretenom, sa razmakom većim od 100 mm i podesivom brzinom testa između 0.1 i 800 mm/min, zajedno sa softverom testControl. Vezirana osoba zna kako da se ispravno podesi brzina testa, npr. na 10 mm/min, 20 mm/min, ili 40 mm/min. Merenje se obavja korišćenjem klipa pod pritiskom, koji kroz zavoj ulazi u otvore, i cilindra (prečnik 10 mm), transducera sile, Fmax= 1 kN, prečnika = 8 mm, za klasu 0.5 od 10 N, za klasu 1 od 2 N, u skladu sa ISO 7500-1, sa proizvođačevim sertifikatom M, u skladu sa DIN 55350-18 (veličina sile Zwick Fmax= 1.45 kN) (svi aparati su iz firme Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany) sa narudž inom No BTC-FR 2.5 TH. D09 za tester, nanrudž binom No BTC-LC 0050N. P01 za transducer sile, i narudž binom No BO 70000 S06 za uređaj za centriranje.

Kada se koristi softver testControl (testXpert V10.11), pokazalo se da su korisna sledeća egzemplarna podešavanja i parametri: LE-polož aj: duž ina kleme 150 mm. LE-brzina: 500 mm/min, duž ina kleme posle prethodnog pomeranja: 195 mm, brzina prethodnog pomeranja: 500 mm/min, kontrola prethodne sile: prethodna-sila 1N, prethodna-brzina sile 10 mm/min – podatak uzorka: bez formulara za uzorak, izmerena duž ina pređenog rastojanja 10 mm, bez potrebe za ulaznim dejstvom pre testiranja - testiranje / kraj testa; brzina testa: kontrola polož aja 10 mm/min, pomeranje odlož ene brzine: 1, sila prekidanja na pragu 50% Fmax, bez sile praga u testovima loma, bez varijacije maksimalne duž ine, gornja granica sile: 600N – kompenzacija širenja: bez korekcije merenja duž ine – dejstva posle testiranja: LE da se podesi posle testa, bez rasterećenja uzorka - TRS: podaci za memoriju: TRS interval rastojanja do loma 1 mm, TRS interval vremena 0.1s, TRS interval sile 1N -mašina; kontrolor poprečnog rastojanja: gornji mekani kraj 358 mm, donji mekani kraj 192 mm – donji prostor testa. Paralelni raspored gornje ploče i treba da se osigura – ovi delovi se ne smeju dodirivati tokom i posle testiranja. Posle testiranja, treba da postoji mali zazor (npr.0.1 ili 0.2 mm) između dva drž ača koji su u intimnom kontaktu sa testiranim zrnastim materijalom, koji predstavlja zaostaluu debljinu deformisanog zrnastog materijala.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, zrnasti materijal se smatra polomljenim ukoliko se rasprsne na najmanje dva odvojena komada uporedive morfologije. Odvojeni predmet koji ima različitu morfologiju od one deformisanog zrnastog materijala, npr. prašina, ne smatra se komadom koji se kvalifikuje za definiciju loma.

Oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da pokazuje mehaničku jačinu unutar šireg opsega temperature, pored jačine na kidanje (rezistentnost na lom), opciono takođe dovoljnu tvrdoću, jačinu na naprezanje, jačinu na zamor, rezistentnost na udar, elastičnost pri udaru, jačinu naprezanja, jačinu kompresije i/ili modul elastičnosti, opciono takođe na niskim temperaturama (npr. ispod -24 °C, ispod -40 °C, ili ako je moguće, čak i u tečnom azotu), tako da je praktično nemoguće pulverizovanje spontanim ž vakanjem, mrvljenjem u avanu, udaranjem itd. Dakle, pož eljno je da se komparativno visoka jačina loma zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, održ ava i na niskim, čak i vrlo niskim temperaturama, npr., kada se tableta prvo rashladi da se poveća krtost, na primer na temperature ispod -25°C, ispod -40°C ili čak u tečnom azotu.

Zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše izvestan stepen jačine loma. To ne znači da ovaj oblož eni zrnasti materijal mora da pokazuje neki stepen tvrdoće. Tvrdoća i jačina loma su različita fizička svojstva. Stoga, rezistentnost prema zloupotrebi tablete ne mora neophodno da zavisi od tvrdoće oblož enog zrnastog materijala. Na primer, zahvaljujući njegovim jačini loma, jačini na udar, modulu elastičnosti i jačini na naprezanje, respektivno, pož eljno je da se obloţ eni zrnasti materijal mož e deformisati, npr. plastično, kada se izloţi spoljašnjoj sili, na primer upotrebom čekića, ali da se ne mož e pulverizovati, tj., razbiti u veliki broj fragmenata. Drugim rečima, oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše izvestan stepen jačine loma, ali nije neophodno da takođe poseduje određeni stepen stabilnosti oblika.

Stoga, u smislu ove prijave, zrnasti materijal, koji se deformiše kada se izloţ i nekoj sili, posebno u smeru naprezanja, ali se pri tome ne slomi (plastična deformacija ili plastično tečenje), pož eljno je da se smatra da ima ž eljenu jačinu loma u pomenutom smeru širenja.

Pož eljni zrnasti materijali, prisutni u tableti, u skladu sa ovim pronalaskom, su oni koji imaju pogodnu jačinu na kidanje, određenu postupkom testiranja koji je danas prihvaćen u stanju tehnike. Ostali pož eljni zrnasti materijali su oni koji imaju Youngov modul, koji se određuje metodom testiranja u stanju tehnike. Dodatni poţ eljni zrnasti materijali su oni koji imaju prihvatljivo izduž enje prilikom loma.

Bez obzira da li zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom ima povećanu jačinu loma ili ne, zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da pokazuje izvestan stepen deformabilnosti. Zrnasti materijal, koji se sadrž i u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da ima takvu deformabilnost da pokazuje povećanje sile, pož eljno suštinski ravnomerni porast sile pri odgovarajućem smanjenju pomeranja, u dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgava testu jačine na lom, kao što je opisano gore.

Ovo mehaničko svojstvo, tj. deformabilnost pojedinačnog zrnastog materijala, ilustrovano je na Slikama 5 i 6.

Slika 5 shematski ilustruje merenje i odgovarajući dijagram sila-rastojanje/silapomeranje. Posebno, Slika 5A pokazuje početnu situaciju na početku merenja. Uzorak zrnastog materijala (9) se stavlja između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti, (8b), koje su u intimnom dodiru sa površinom zrnastog materijala (9). Početno rastojanje d0između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), odgovara ortogonalnom širenju zrnastog materijala, u odnosu na površinu gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b). U ovom treuntku, sila uopšte nije primenjena, pa stoga nije na grafiku prikazana na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje u nastavku. Kada se obavi merenje, gornja čeljust se pomera u pravcu donje čejusti (8b), pož eljno konstantnom brzinom. Slika 5B pokazuje situaciju kada usled pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), usled ispoljavanja sile na zrnasti materijal (9). Zbog njegove deformabilnosti, zrnasti materijal (9) se tanji, ali se ne lomi. Dijagram silarastojanje/sila-pomeranje pokazuje da se, posle smanjenja rastojanja d0od gorje čeljusti(8a) do donje čeljusti (8b), za rastojanje x1, tj. za pomeranje d1= d0- x1, izmeri sila F1. Slika 5C pokazuje situaciju kada se usled kontinualnog pomeranja gornje ćeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), kada sila koja deluje na zrnasti materijal (9) izaziva dalju deformaciju, mada se zrnasti materijal (9) ne lomi. DIjagram sila-rastojanje/sila-pomeranje pokazuje da se, posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b) za rastojanje x2, tj. za pomeranje d2= d0-x2, izmeri sila F2. Pod ovim okolnostima, zrnasti materijal (9) nije bilo slomljen (polomjen), ali je izmereno suštinski ravnomerno povećanje sile u dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje.

Suprotno tome, Slika 6 shematski ilustruje merenje i odgovarajući dijagram silarastojanje/sila-pomeranje za konvencionalni komparativni zrnasti materijal, koji nema stepen deformabilnosti zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom. Slika 6A prikazuje početnu situaciju, na početku merenja. Komparativni uzorak zrnastog materijala (9) se stavi između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), koje su, svaka u intimnom dodiru sa površinom komparativnog zrnastog materijala (9). Inicijalno rastojanje d0, između gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b) odgovara širenju komparativnog zrnastog materijala ortogonalno prema površini gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b). U ovom trenutku, na ove uopšte ne deluje sila, pa stoga nije prikazana na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, u nastavku. Kada počne merenje, gornja čeljust se pomera u smeru ka donjoj čeljusti (8b), pož eljno konstantnom brzinom. Slika 6B prikazuje situaciju kada usled pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), sila deluje na komparativni zrnasti materijal (9). Zahvaljujući nekoj deformabilnosti, komparativni zrnasti materijal (9) se blago spljošti, ali bez lomljenja. Dijagram sila-rastojanje/sila-pomeranje pokazuje da se posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), za rastojanje x1, tj. pomeranja jednakog d1= d0- x1, izmeri sila F1. Slika 6C prikazuje situaciju kada usled kontinualnog pomeranja gornje čeljusti (8a) prema donjoj čeljusti (8b), sila koja deluje na zrnasti materijal (9) izaziva iznenadni lom komparativnog zrnastog materijala (9). Dijagram sila-rastojanje/sila-pomeranje pokazuje da posle smanjenja pomeranja d0gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b), za rastojanje x2, tj. za pomeranje d2= d0- x2, izmerena sila F2iznenada opadne, zato štp se zrnasti materijal polomi. Pod ovim okolnostima, zrnasti materijal (9) je polomljen (razbijen), pa se ne meri ravnomerno povećanje sile na dijagramu sila-rastojanje/silapomeranje. Ovaj iznenadni pad (smanjenje) sile se prepoznaje i nema potrebe da se kvantitativno iskazuje tokom merenja. Ravnomeran porast na dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje završava se sa pomeranjem d2= d0- x2kada se slomi zrnasti materijal.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, poseduje deformabilnost, tako da pokazuje povećanje, pož eljno suštinski ravnomerno povećanje sile pri odgovarajućem smanjenju pomeranja na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2.5", konstantna brzina), poţ eljno najmanje dok se pomernaje d gornje čeljusti (8a) i donje čeljusti (8b) smanji na 90% vrednosti prvobitnog pomeranja d0(tj. d = 0.9 d0), pož eljno na pomeranje d od 80% od prvobitnog pomeranja d0, pož eljnije na pomeranje d od 70% od prvobitnog pomeranja d0, još pož eljnije na pomeranje d od 60% od prvobitnog pomeranja d0, još pož eljnije na pomeranje d od 50% od prvobitnog pomeranja d0, još pož eljnije na pomeranje d od 40% od prvobitnog pomeranja d0, najpož eljnije na pomeranje d od 30% od prvobitnog pomeranja d0, a naročito na pomeranje d od 20% od prvobitnog pomeranja d0, ili na pomeranje d od 15% od prvobitnog pomeranja d0, na pomeranje d od 10% od prvobitnog pomeranja d0, ili na pomeranje d od 5% od prvobitnog pomeranja d0.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokazuje povećanje, pož eljno suštinski ravnomerno povećanje sile pri odgovarajućem smanjenju rastojanja, na dijagramu sila-rastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na kidanje, kao što je opisano gore ("Zwick Z, tester za metrijale od 2.5", konstantna brzina), poţ eljno bar dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b), smanji na 0.80 mm ili 0.75 mm, pož eljno 0.70 mm ili 0.65 mm, pož eljnije 0.60 mm ili 0.55 mm, još pož eljnije 0.50 mm ili 0.45 mm, još pož eljnije 0.40 mm ili 0.35 mm, čak poţ eljnije 0.30 mm ili 0.25 mm, najpož eljnije 0.20 mm ili 0.15 mm, a naročito 0.10 ili 0.05 mm.

U još jednoj pož eljnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokazuje porast, pož eljno suštinski ravnomerni porast sile, koja odgovara smanjenju pomeranja u dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna brzina), najmanje dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji na 50% prvobitnog pomeranja d0(tj. d = d0/2), pri čemu se sila meri za pomenuto pomeranje (d = d0/2), a iznosi najmanje 25 N ili najmanje 50 N, pož eljno najmanje 75 N ili najmanje 100 N, još pož eljnije najmanje 150 N ili najmanje 200 N, još pož eljnije najmanje 250 N ili najmanje 300 N, još pož eljnije najmanje 350 N ili najmanje 400 N, najpož eljnije najmanje 450 N ili najmanje 500 N, a naročito najmanje 625 N, ili najmanje 750 N, ili najmanje 875 N, ili najmanje 1000 N, ili najmanje 1250 N, ili najmanje 1500 N.

U sledećoj pož eljnoj realizaciji, zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da pokazuje porast, pož eljno suštinski ravnomeran porast sile, koja odgovara smanjenju pomeranja u dijagramu silarastojanje/sila-pomeranje, kada se podvrgne testu jačine na lom, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna brzina), najmanje dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanji za najmanje 0.1 mm, pož eljnije najmanje 0.2 mm, još pož eljnije najmanje 0.3 mm, još pož eljnije najmanje 0.4 mm, čak pož eljnije najmanje 0.5 mm, najpož eljnije najmanje 0.6 mm, a naročito najmanje 0.7 mm, dok je sila, merena pri pomenutom pomeranju u opsegu od 5.0 N do 250 N, pož eljnije od 7.5 N do 225 N, još pož eljnije od 10 N do 200 N, još pož eljnije od 15 N do 175 N, čak pož eljnije od 20 N do 150 N, najpož eljnije od 25 N do 125 N, a naročito od 30 N do 100 N.

U još jednoj realizaciji, obloženi materijal, sadržan u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu defiormabilnost da se deformiše bez lomljenja, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr.50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu jačine na kidanje, opisanom gore ("Zwick Z tester za materijale od 2.5", konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje, tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ovo ravnotež no stanje pomeranja d gornje čeljusti (8a) od donje čeljusti (8b) jednako najviše 90% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.9 · d0), pož eljno najviše 80% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.8 · d0), pož eljnije najviše 70% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.7 · d0), još pož eljnije najviše 60% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.6 · d0), još pož eljnije najviše 50% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.5 · d0), još pož eljnije najviše 40% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.4 · d0), najpož eljnije najviše 30% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.3 · d0), a naročito, najviše 20% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.2 · d0), ili najviše 15% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.15 · d0), najviše 10% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.1 · d0), ili najviše 5% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≤ 0.05 · d0).

Pož eljno je da zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr. 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje, tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotež no stanje pomeranja d gornje čeljusti (8a) od donje čeljusti (8b) jednako najviše 0.80 mm ili najviše 0.75 mm, pož eljno najviše 0.70 mm ili najviše 0.65 mm, pož eljnije najviše 0.60 mm ili najviše 0.55 mm, još pož eljnije najviše 0.50 mm ili najviše 0.45 mm, još pož eljnije najviše 0.40 mm ili najviše 0.35 mm, čak pož eljnije najviše 0.30 mm ili najviše 0.25 mm, najpož eljnije najviše 0.20 mm ili najviše 0.15 mm, a naročito najviše 0.10 ili najviše 0.05 mm.

U sledećoj realizaciji, zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr.50 N, 100 N , 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N, u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje, tako da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotež no stanje pomeranja d gornje čeljusti (8a) od donje čeljusti (8b) jednako najmanje 5% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.05 · d0), pož eljno najmanje 10% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.1 · d0), pož eljnije najmanje 15% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.15 · d0), još pož eljnije najmanje 20% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.2 · d0), još pož eljnije najmanje 30% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.3 · d0), čak pož eljnije najmanje 40% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.4 · d0), najpož eljnije najmanje 50% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.5 · d0), a naročito, najmanje 60% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d ≥ 0.6 · d0), ili najmanje 70% od prvobitnog pomeranja d0tj. d≥ 0.7 · d0), najmanje 80% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d≥ 0.8 · d0), ili najmanje 90% od prvobitnog pomeranja d0(tj. d≥ 0.9 · d0).

Pož eljno je da zrnasti materijal, sadrž an u tableti u skladu sa ovim pronalaskom, ima takvu deformabilnost da se deformiše bez loma, kada se podvrgne konstantnoj sili od npr. 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N, 500 N ili 600 N u testu za jačinu loma, kao što je opisano gore ("Zwick Z tester materijala od 2,5”, konstantna sila), dok se pomeranje d od gornje čeljusti (8a) do donje čeljusti (8b) smanjuje tako, da se ne odigrava dalja deformacija pri pomenutoj konstantnoj sili, pri čemu je ravnotež no stanje pomeranja d gornje čeljusti (8a) od donje čeljusti (8b) jednako najmanje 0.05 mm ili najmanje 0.10 mm, pož eljno najmanje 0.15 mm ili najmanje 0.20 mm, pož eljnije najmanje 0.25 mm ili najmanje 0.30 mm, još pož eljnije najmanje 0.35 mm ili najmanje 0.40 mm, još pož eljnije najmanje 0.45 mm ili najmanje 0.50 mm, čak pož eljnije najmanje 0.55 mm ili najmanje 0.60 mm, najpož eljnije najmanje 0.65 mm ili najmanje 0.70 mm a naročito najmanje 0.75 ili najmanje 0.80 mm.

Tableta u skladu sa ovim pronalaskom pož eljno je da ima trenutno oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja pod in vitro uslovima, u skladu sa Ph. Eur.

Termin "trenutno oslobađanje" primenjen na tablete, kako ga podrazumevaju osobe verzirane u stanju tehnike, ima strukturne implikacije za respektivne tablete. Ovaj termin je definisan, na primer, u tekućoj svesci US Pharmacopoeia (USP), General Chapter 1092, "THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION", pod naslovom "STUDY DESIGN", "Time Points". Za oblike za doziranje sa trenutnim oslobađanjem, trajanje procedure je tipično 30 do 60 min; a u većini slučajeva za potrebe Farmakopeje, adekvatna je specifikacija samo jedne vremenske tačke. Industrijski i regulacioni kompleksi komparabilnosti i performansi proizvoda mogu zahtevati dodatne vremenske tačke, koje takođe mogu da se zahtevaju i prilkom registrovanja i prihvatanja proizvoda. Treba da se odabere dovoljan broj vremenskih tačaka da bi se adekvatno okarakterisale narastajuće faze i plato krive rastvaranja. Prema uputstvima koja daje Biopharmaceutics Classification System, koji se navodi u nekoliko uputstava regulaciog tela FDA, visoko rastvorni, veoma permeabilni lekovi, formulisani za brzo rastvaranje proizvoda, ne treba da se podvrgavaju poređenju profila, ukoliko se mož e pokazati da oslobađaju 85% ili više supstance aktivnog leka za 15 min. Za ovu vrstu proizvoda dovoljan je test sa samo jednom tačkom. Međutim, većina proizvoda ne spada u ovu kategoriju. Profili rastvaranja za proizvode sa trenutnim oslobađanjem tipično pokazuju postepeni porast rastvaranja, koji dostiž e 85% do 100% za oko 30 do 45 min. Stoga, vremenske tačke rastvaranja u opsegu 15, 20, 30, 45, i 60 min, su uobičajene kod većine proizvoda sa trenutnim oslobađanjem.

Pož eljno je da pod fiziološkim uslovima, posle 30 min, tableta u skladu sa ovim pronalaskom oslobodi najmanje 70%, pož eljnije najmanje 75%, još pož eljnije najmanje 80%, još pož eljnije najmanje 82%, najpož eljnije najmanje 84%, a naročito najmanje 86% farmakološki aktivnog jedinjenja prvobitno prisutnog u tableti.

Pož eljno je da pod fiziološkim uslovima, posle 10 min, tableta u skladu sa ovim pronalaskom oslobodi najmanje 70%, pož eljnije najmanje 73%, još pož eljnije najmanje 76%, još pož eljnije najmanje 78%, najpož eljnije najmanje 80%, a naročito, najmanje 82% farmakološki aktivnog jedinjenja prvobitno prisutnog u tableti.

Sledeći pož eljni profili oslobađanja C<1>do C<10>sabrani su u tabeli u nastavku [svi podaci su u mas% oslobođenog farmakološki aktivnog jedinjenja]:

Pož eljno je da je profil oslobađanja leka i farmaceutskih ekscipijenata, tableta u skladu sa ovim pronalaskom, stabilan pri skladištenju, pož eljno pri skladištenju na povišenoj temperaturi, npr.40°C, tokom 3 meseca, u zaptivenim kontejnerima.

U vezi sa profilom oslobađanja, reč "stabilno" označava, da kada se poredi početni profil oslobađanja sa profilom oslobađanja posle skladištenja, u bilo kojoj vremenskoj tački, ovi priofili oslobađanja odstupaju jedan od drugog za ne više od 20%, pož eljnije ne više od 15%, još pož eljnije ne više od 10%, još pož eljnije ne više od 7.5%, najpož eljnije ne više od 5.0%, a naročito ne više od 2.5%.

U vezi sa lekom i farmaceutskim ekscipijentima reč "stabilan" označava da tablete zadovoljavaju zahteve EMEA, koji se odnose na vreme skladištenja farmaceutskih proizvoda.

Verziranom stručnjaku su poznati pogodni in vitro uslovi. U tom pogledu mož e se pozvati na npr., Eur. Ph. Pož eljno je da se profil oslobađanja meri pod sledećim uslovima: Aparat sa lopaticom, opremljen sa sinkerom, 50 o/min, 37±5°C, 900 mL simuliranog ž eludačnog soka, pH 6,8 (fosfatni pufer), ili pH 4,5. U pož eljnoj realizaciji brzina rotacije lopatice je povećana na 75 o/min.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje jedanput na dan. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje dvaput na dan. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje triput na dan. U još jednoj pož eljnoj realizaciji, tableta u skladu sa ovim pronalaskom je prilagođena za ordiniranje češće nego triput na dan, na primer 4 puta dnevno, 5 puta dnevno, 6 puta dnevno, 7 puta dnevno ili 8 puta dnevno.

Za potrebe ove prijave, "dvaput na dan" označava jednake ili približ no jednake vremenske intervale između pojedinih ordiniranja, tj. svakih oko 12 h, ili različite vremenske intervale između pojedinih ordiniranja, npr.8 i 16 h ili 10 i 14 h,.

Za potrebe ove prijave, "triput na dan" označava jednake ili skoro jednake vremenske intervale, tj., svakih oko 8 h, ili različite vremenske intervale, npr., 6, 6 i 12 h; ili 7, 7 i 10 h, između pojedinih ordiniranja.

Pož eljno je da tableta u skladu sa ovim pronalaskom ima vreme dezintegracije pod uslovima in vitro, mereno u saglasnosi sa Ph. Eur. od najviše 5 min, pož eljnije najviše 4 min, još pož eljnije najviše 3 min, još pož eljnije najviše 2.5 min, najpoţ eljnije najviše 2 min, a naročito, najviše 1.5 min.

Sa iznenađenjem je pronađeno da se oralni oblici za doziranje mogu dizajnirati tako da predstavljaju najbolji kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, vremenu dezintegracije i oslobađanja leka, količine leka, procesuiranja (naročito, tabletiranja) i prihvatanja od strane pacijenta.

Nađeno je da se na vreme dezintegracije tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, mož e uticati preko relativnog masenog odnosa materijal matrice : zrnasti materijal. Obično se opaž a da ukoliko je ovaj odnos viši da je brž a dezintegracija. Međutim, ovaj odnos se ne mož e povećavati bezgranično, pošto se moraju uzimati u obzir i druga svojstva tablete, posebno količina leka i ukupna veličina i masa tablete. Pošto za ordiniranje neke doze farmakološki aktivnog jedinjenja, sadrž aj oblož enog zrnastog materijala treba da bude dovoljno visok, ukupna masa tablete ne sme da prevaziđe određenu granicu, jer bi se pogoršalo prihvatanje od strane pacijenta, na primer u vezi sa gutanjem.

Situaciju komplikuju trendovi u suprotnim smerovima. Pronađeno je, posebno, da se na mogućnosti tabletiranja tablete, u skladu sa ovim pronalaskom, mož e uticati preko relativnog masenog odnosa materijal matrice : zrnasti materijal. Obično se zapaž a da ukoliko je ovaj odnos niž i da je bolja mogućnost tabletiranja. Ovaj trend je paralelan sa trendom količine leka.

Prema tome, vreme dezintegracije, na jednoj strani, i mogućnost tabletiranja/količine leka, sa druge strane, mogu se optimizovati pronalaž enjem najboljeg kompromisa.

Slično, rezistentnost prema zloupotrebi i oslobađanje leka, takođe su suprotstavljeni jedno drugom. Dok manji zrnasti materijal treba tipično da pokazuje brž e oslobađanje farmakološki aktivnog jedinjenja, rezistentnost prema zloupotrebi zahteva izvesnu minimalnu veličinu zrnastog materijala da bi se efikasno sprečila zloupotreba, npr. i.v. ordiniranjem. Što je više većeg oblož enog zrnastog materijala on je manje pogodan za nazalnu zloupotrebu. Manji oblož eni zrnasti materijal brţ e formira gel.

Prema tome, oslobađanje leka, s jedne strane i rezistentnost prema zloupotrebi, s druge strane, mogu se optimizovati, traž enjem najboljeg kompromisa.

Pož eljne realizacije tablete, D<1>do D<4>, u skladu sa ovim pronalaskom, sabrane su u tabeli u nastavku:

Pož eljno je da se oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, dobija ekstruzijom rastopa, mada se mogu koristiti i drugi postupci toplotnog formiranja, da bi se proizveo oblož eni zrnasti materijal u skladu sa ovim pronalaskom, kao što su livenje pod pritiskom na povišenoj temperaturi, ili zagrevanje oblož enog zrnastog materijala, koji se u prvom koraku proizvodi konvencionalnom kompresijom, pa zatim, u drugom koraku zagreva iznad temperature omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, u zrnastom materijalu, tako da se formiraju čvrste tablete. U ovom smislu, termoformiranje označava formiranje ili livenje neke mase, posle primene toplote. U jednoj pož eljnoj realizaciji, obloţ eni zrnasti materijal se termoformira ekstruzijom vrućeg rastopa.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, oblož eni zrnasti materijal se dobija ekstruzijom vrućeg rastopa, pomoću ekstrudera sa dvojnim puž em. Pož eljno je da ekstruzija rastopa daje ekstrudirani struk, koji se, pož eljno, seče u monolite, koji se opciono zatim komprimuju i formiraju zrnasti materijal. Pož eljno je da se ova kompresija obavlja pomoću mlaznice i probojca, pož eljno iz monolitne mase, dobijene ekstruzijom rastopa. Ukoliko se dobija ekstruzijom iz rastopljenog materijala, pož eljno je da se korak kompresije obavi na monolitnoj masi koja je na temperaturi okoline, to jest na temperaturi u opsegu od 20 do 25°C. Strukovi dobijeni ekstruzijom, mogu se podvrći ili koraku kompresije, takvi kakvi su, ili se mogu seći pre koraka kompresije. Ovo sečenje se mož e obavljati uobičajenim tehnikama, na primer korišćenjem rotacionih nož eva ili komprimovanim vazduhom na povišenoj temperaturi, npr. dok je ekstrudirani struk još uvek topao zahvaljujući ekstruziji iz rastopa na toplo, ili na temperaturi okoline, tj. kada se ekstrudirani struk ostavi da se ohladi. Kada je ekstrudirani struk još uvek topao, usitnjavanje ekstrudiranog struka u ekstrudirani zrnasti materijal, pož eljno je da se obavlja sečenjem ekstrudiranog struka trenutno po izlasku iz mlaznice ekstrudera. Međutim, kada se ekstrudirani sruk seče u ohlađenom stanju, naknadno usitnjavanje ekstrudiranog struka u ekstrudirani zrnasti materijal, pož eljno je da se obavlja, opciono, transportovanjem još uvek vrućeg ekstrudiranog struka pomoću trake konvejera, dozvoljavajući da se isti za to vreme ohladi i gelira, a zatim seče u ekstrudirani zrnasti materijal. Alternativno, ovo oblikovanje se mož e obaviti kao što je opisano u dokumentu EP-A 240906, tako što se ekstrudat propušta između dva pokretna kalenderska valjka, koji se kreću u suprotnom smeru, i direktno oblikuje u zrnasti materijal. Naravno, moguće je da se ekstrudirani struk podvrgne koraku komprimovanja ili koraku sečenja, dok je još uvek topao, to jest, manje-više trenutno posle koraka ekstruzije. Pož eljno je da se ekstruzijja obavlja pomoću ekstrudera sa dvojnim puž em.

Oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, mož e se dobiti različitim postupcima, od kojih su oni koji su naročito pož eljni, detaljnije opisani u nastavku. Nekoliko pogodnih postupaka je već opisano u stanju tehnike. U tom smislu, mogu se navesti, npr., WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, i WO 2006/082099.

Obično je pož eljno da se postupak za dobijanje oblož enog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, sastoji od sledećih koraka:

(a) mešanja svih satojaka;

(b) opciono, prethodnog formiranja smeše dobijene u koraku (a), pož eljno primenom toplote i/ili sile, na smešu dobijenu u koraku (a), a pož eljna je količina toplote koja bi bila dovoljna da se fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, zagreje do njegove tačke omekšavanja;

(c) otvrdnjavanje smeše primenom toplote ili sile, pri čemu treba da je moguće da se toplota dovodi tokom i/ili pre primene sile, a količina dovedene toplote je dovoljna da se fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, zagreje najmanje do njegove tačke omekšavanja; a posle toga, ovaj materijal se ostavi da se ohladi i prestane se sa delovanjem sile;

(d) opciono, usitnjavanja otvrdnute smeše;

(e) opciono, oblikovanja zrnastog materijala; i

(f) opciono, obezbeđivanja oblaganja filmom.

Toplota se mož e dovoditi direktno, npr. kontaktom, ili pomoću vrućeg gasa, kao što je vruć vazduh, ili pomoću ultrazvuka; ili se mož e posredno dovoditi, preko frikcije i/ili smicanja. Sila se mož e primenjivati i/ili se oblož eni zrnasti materijal moţ e oblikovati, na primer direktnim tabletiranjem ili uz pomoć podesnog ekstrudera, naročito pomoću puž nog ekstrudera, opremljenog sa jednim ili dva puž a (ekstruder sa jednim puž em i ekstruder sa dva puž a, respektivno) ili pomoću ekstrudera sa planetarnom mešalicom.

Finalno oblikovanje zrnastog materijala mož e se obaviti ili prilikom otvrdnjavanja smeše, primenom sile (korak (c)) ili u narednom koraku (korak (e)). U oba slučaja, pož eljno je da smeša svih komponenata bude u plastifikovanom stanju, tj. poţ eljno je da se oblikovanje obavlja na nekoj temperaturi, koja je bar iznad tačke omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida. Međutim, moguća je takođe i ekstruzija na niž im temperaturama, npr. temperaturi okoline, koja čak mož e biti i pož eljnija.

Oblikovanje se na primer, mož e obaviti pomoću prese za tabletiranje, koja sadrţ i otvor i klipove odgovarajućeg oblika.

Pogodni postpci dobijanja zrnastog materijala sa oblaganjem, pož eljno sa oblaganjem filmom, poznati su verziranoj osobi, kao što su oblaganje u fluidizacionoj koloni, oblaganje u bubnju, koacervacija, oblaganje suvim prahom, oblaganje ekstruzijom i fokus tehnologija (oblaganje kopiranjem). Pož eljno je da se zrnasti materijal oblaž e raspršavanjem (raspršavanje odozgo i raspršavanje odozdo), npr. u nekoj fluidizacionoj koloni za suvo raspršavanje granulatoru.

Naročito pož eljan postupak za proizvodnju oblož enog zrnastog materijala u skladu sa ovim pronalaskom je ekstruzija vrućeg rastopa. U ovom postupku, oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, se proizvodi termoformiranjem, uz pomoć ekstrudera, pož eljno bez ikakvog primetnog obezbojavanja ekstrudata.

Ovaj postupak karakterističan je po tome što se

a) sve komponente pomešaju,

b) nastala smeša se zagreva u ekstruderu najmanje do tačke omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, pa se primenom sile ekstrudira kroz otvor ekstrudera,

c) još plastičan, ekstrudat se usitnjava i formira u zrnasti materijal, ili d) ohlađeni, pa opciono ponovo zagrejani, usitnjeni ekstrudat se formira u zrnasti materijal.

Mešanje komponenata, u skladu sa ovim postupkom u koraku a), mož e takođe da se obavlja u ekstruderu.

Sve komponente se mogu takođe pomešati u nekom mikseru, što je poznato osobi verziranoj u stanju tehnike. Mikser mož e, na primer, biti neki mikser sa kotrljanjem, mikser sa mućkanjem, mikser sa smicanjem ili mikser sa prinudnim mešanjem.

Pož eljno je da se, rastopljena smeša, koja se zagreje u ekstruderu najmanje do tačke omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, ekstrudira kroz otvor ekstrudera sa najmanje jednim kanalom.

Postupak u skladu sa ovim pronalaskom zahteva upotrebu pogodnog ekstrudera, pož eljno puž nog ekstrudera. Pož eljni su puž ni ekstruderi, a naročito su poţ eljni oni koji su opremljeni sa dva puž a (ekstruderi sa dvojnim puž evima).

Pož eljno je da se ekstruzija obavlja u odsustvu vode, tj., bez dodavanja vode. Međutim, mogu biti prisutni tragovi vode (npr., zbog vlaž nosti atmosfere).

Pož eljno je da ekstruder ima najmanje dve temperaturne zone, stim da se u prvoj zoni obavlja zagrevanje smeše najmanje do tačke omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, a koja se nalazi u izlaznom smeru, idući od zone napajanja, i opciono, zone mešanja. Maseni protok ove smeše je pož eljno od 1.0 kg do 15 kg/h. U jednoj pož eljnoj realizaciji, ovaj protok je od 0.5 kg/h do 3.5 kg/h. U sledećoj pož eljnoj realizaciji, ovaj protok je od 4 do 15 kg/h.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, pritisak na otvoru je u opsegu od 25 do 200 bar. Pritisak glave otvora se moţe podešavati, između ostalog, geometrijom otvora, profilom temperature, brzinom ekstruzije, brojem kanala u otvoru, konfiguracijom puž a, prvim korakom napajanja ekstrudera, i slično.

Geometrija otvora ili geometrija pora kanala se slobodno biraju. Otvor ili kanali mogu biti u skladu sa okruglim, ovalnim, duguljastim ili ovalnim poprečnim presekom, pri čemu je pož eljno da kruž ni poprečni presek ima prečnik od 0.1 mm do 2 mm. Pož eljno je da otvor ili kanali, imaju kruž ni poprečni presek. Kućište ekstrudera, u skladu sa ovim pronalaskom, mož e da se zagreva ili da se hladi. Odgovarajuća kontrola temperature, tj. zagrevanje ili hlađenje, podešava se tako da smeša, koja treba da se ekstrudira, pokazuje neku prosečnu temperaturu (temperatura proizvoda) koja odgovara najmanje temperaturi omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida, i da ne raste iznad temperature, na kojoj bi moglo da se ošteti farmakološki aktivno jedinjenje, koje treba da se procesuira. Pož eljno je da se temperatura smeše, koja treba da se ekstrudira, podesi tako da bude ispod 180°C, pož eljno ispod 150°C, ali najmanje na temperaturi omekšavanja fiziološki prihvatljivog polimera, pož eljno polialkilen oksida. Tipične temperature ekstruzije su 120°C i 150°C.

U jednoj pož eljnoj realizaciji, tork ekstrudera je u opsegu od 30 do 95%. Tork ekstrudera se mož e podešavati, između ostalog, geometrijom, profilom temperature, brzinom ekstruzije, brojem kanala u otvoru, konfiguracijom puž a, prvim korakom napajanja ekstrudera, i slično.

Posle ekstruzije rastopljene smeše i opcionog hlađenja ekstrudiranog struka ili ekstrudiranih strukova, pož eljno je da se ekstrudat usitnjava. Pož eljno je da se ovo usitnjavanje obavlja sečenjem ekstrudata pomoću pokretnih ili rotacionih noţ eva, ž ice, oštrice ili pomoću laserskog sekača.

Pož eljno je da se prolazno ili konačno skladištenje ovog opciono usitnjenog ekstrudata ili konačno oblikovanog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, obavlja u atmosferi bez kiseonika, što se mož e postići, npr., pomoću čistača kiseonika.

Usitnjeni ekstrudat se mož e pod pritiskom formirati u zrnasti materijal, sa ciljem da zrnasti materijal dobije konačni oblik.

Primena sile na bar plastificiranu smešu u ekstruderu, podešava se kontrolisanjem brzine rotacije transportnog uređaja u ekstruderu i njegovom geometrijom i dimenzioniranjem otvora dizne, na takav način, da se pritisak neophodan za ekstrudiranje plastifikovane smeše stvara u ekstruderu, pož eljno trenutno pred ekstruziju. Parametri ekstruzije, koji za svaku posebnu kompoziciju treba da daju tabletu ž eljenih mehaničkih svojstava, mogu se ustanoviti jednostavnim preliminarnim testiranjem.

Na primer, ali bez ograničavanja, ekstruzija se mož e obaviti pomoću ekstrudera sa dva puž a, tipa ZSE 18 ili ZSE27 (Leistritz, Nürnberg, Germany), sa prečnikom puţ a od 18 ili 27 mm. Mogu se koristiti puž evi sa ekscentričnim ili tupim krajevima. Koristi se okrugli otvor, koji se mož e zagrevati, sa mnoštvom kanala, od kojih svaki ima prečnik od 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 ili 1.0 mm. Parametri ekstruzije se mogu podešavati, npr. na sledeće vrednosti: brzina rotacije puţe va: 120 o/min; brzina protoka mase 2 kg/h za aparat ZSE 18, ili 3 kg/h, 8 kg/h, ili čak 10 kg/h i više za model ZSE 27; temperatura prozvoda: ispred otvora, 125 °C, a iza otvora 135 °C; temperatura omotača: 110 °C. Protok mase obično mož e da se poveća sa porastom broja otvora na izlazu iz ekstrudera.

Pož eljno je da se ekstruzija obavlja pomoću ekstrudera sa dva puž a ili ekstrudera sa planetarnom mešalicom, a naročito su pož eljni ekstruderi sa dva puž a (sa korotacijom i kontra-rotacijom).

Zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, pož eljno je da se dobija termooblikovanjem pomoću ekstrudera, bez primetne naknadne promene boje ekstrudata.

Pož eljno je da se postupak za dobijanje oblož enog zrnastog materijala, u skladu sa ovim pronalaskom, obavlja kontinualno. Pož eljno je da takav postupak predstavlja ekstruzija homogene smeše svih komponenata. Naročito je pogodno, ako se dobija međuproizvod, npr. struk dobijen ekstruzijom, da ovaj pokazuje uniformna svojstva. Naročito su pož eljni uniformna gustina, uniformna raspodela aktivnog jedinjenja, uniformna mehanička svojstva, uniformna poroznost, uniformni izgled površine, itd. Samo pod ovim okolnostima mož e da se obezbedi uniformnost farmakoloških svojstava, kao što je stabilnost profila oslobađanja, i održ avanje niske količine škarta.

Pož eljno je da se oblož eni zrnasti materijal, u skladu sa ovim pronalaskom, moţ e smatrati "ekstrudiranim peletama". Termin "ekstrudirane pelete" ima strukturne implikacije, što shvataju osobe verzirane u stanju tehnike. Neka osoba, verzirana u stanju tehnike, zna da se peletizovani oblici za doziranje mogu dobiti brojnim tehnikama, uključujući:

• slojeve leka na sitnim perlicama od šećera ili mikrokristalne celuloze,

• sušenje rasprskavanjem,

• geliranje rasprskavanjem,

• rotogranulaciju,

• ekstruziju iz vrućeg rastopa,

• sferonizaciju materijala niske temperature topljenja, ili

• ekstruziju-sferonizaciju vlaž ne mase.

U skladu sa tim, "ekstrudirane pelete" se mogu dobiti ili ekstruzijom vrućeg rastopa ili ekstruzijom-sferonizacijom.

"Ekstrudirane pelete" se mogu razlikovati od ostalih vrsta peleta, tako što ekstrudirane pelete tipično imaju različit oblik. Oblik ekstrudiranih peleta tipično je nalik seckanom štapu, pre nego perfektno zaobljenom oblutku.

"Ekstrudirane pelete" se mogu razlikovati od drugih vrsta peleta, zato što su strukturno različite. Na primer, sloj leka na sitnim česticama daje višeslojne pelete, koje imaju jezgro, dok ekstruzija daje tipično monolitnu masu, koja sadrž i homogenu smešu svih sastojaka. Slično, sušenje raspršivanjem i kongeliranje raspršivanjem daju sfere, dok ekstruzija tipično daje cilindrične ekstrudate, koji se zatim mogu sferonizovati.

Strukturne razlike između "ekstrudiranih peleta" i "aglomerizovanih peleta" su značajne, zato što one mogu da utiču na oslobađanje aktivnih supstanci iz peleta i posledično da za rezultat daju različite farmakološke profile. Prema tome, osoba koja je verzirana u stanje tehnike farmaceutskog formulisanja neće smatrati da su "ekstrudirane pelete" ekvivalentne "aglomeroizovanim peletama".

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu se dobijati bilo kojim konvencionalnim postupkom. Međutim, pož eljno je da se tablete dobijaju komprimovanjem. Stoga, oblož eni zrnasti materijal, kako je ranije definisan, pož eljno je da se pomeša, npr. meša i/ili granulira (npr. vlaž nom granulacijom), sa materijalom matrice, pa se zatim dobijena smeša (npr. mešavina ili granulat) komprimuje, pož eljno u kalupima, da se formiraju tablete. Predviđa se takođe, da se ovde opisani oblož eni zrnasti materijal ugradi u neku matricu, korišćenjem drugih postupaka, kao što su granulacija rastopa (npr. upotrebom masnih alkohola i/ili voskova rastvornih u vodi i/ili voskova nerastvornih u vodi) ili granulacija sa visokim smicanjem, posle čega sledi komprimovanje.

Kada se tablete u skladu sa ovim pronalaskom proizvode pomoću neke ekscentar prese, pož eljno je da je sila kompresije bude unutar opsega od 5 do 15 kN. Kada se tablete u skladu sa ovim pronalaskom proizvode pomoću neke rotacione prese, pož eljno je da sila kompresije bude u opsegu od 5 do 40 kN, u nekim realizacijama >25 kN, a u drugim realizacijama oko 13 kN.

Tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu opciono sadrž ati neku prevlaku, npr. neku kozmetičku prevlaku. Pož eljno je da se ovo oblaganje obavlja posle formiranja tablete. Ovo oblaganje mož e da se obavi pre ili posle postupka pečenja. Poţ eljne prevlake su Opadry<®>prevlake, dostupne iz firme Colorcon. Druga pož eljna prevlaka je Opaglos<®>prevlaka, takođe dostupna iz firme Colorcon.

Tabletu u skladu sa ovim pronalaskom karakteriše odlična stabilnost pri skladištenju. Pož eljno, posle 4 nedelje skladištenja na 40°C i 75% rel. vlaž nosti, sadrţ aj farmakološki aktivnog jedinjenja iznosi najmanje 98.0%, pož eljnije najmanje 98.5%, još pož eljnije najmanje 99.0%, a još pož eljnije najmanje 99.2%, najpož eljnije najmanje 99.4%, a naročito, najmanje 99.6%, od početnog sadrž aja pre skladištenja. Pogodni postupci za određivanje sadrž aja farmakološki aktivnog jedinjenja u tableti poznati su verziranom stručnjaku. U tom smislu, mož e se pozvati na Eur. Ph. ili na USP, a posebno na analizu HPLC sa reversnom fazom. Pož eljno je da se tableta čuva u zatvorenim, pož eljno hermetički zatvorenim kontejnerima.

Sledeći aspekti, u skladu sa ovim pronalaskom, predstavljaju osnovu za dodatne kategorije patentnih zahteva.

Oblož eni zrnasti materijal i tablete u skladu sa ovim pronalaskom mogu se koristiti u medicini, npr. kao analgetici. Stoga, su oblož eni zrnasti materijal i tablete naročito pogodni za tretman i regulisanje bola. U tim tabletama, farmakološki aktivno jedinjenje pož eljno je da predstavlja neki analgetik.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na tabletu, kako je gore opisana, za upotrebu u tretmanu bola.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na upotrebu tablete, kako je opisana gore, za izbegavanje ili sprečavanje zloupotrebe farmakološki aktivnog jedinjenja sadrž anog u njoj.

Sledeći aspekt, u skladu sa ovim pronalaskom, odnosi se na upotrebu tablete, kako je opisana gore, za izbegavanje ili sprečavanje namernog predoziranja farmakološkim aktivnim jedinjenjem sadrž anim u njoj.

U tom pogledu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu farmakološki aktivnog jedinjenja, kako je opisano gore i/ili nekog fiziološki prihvatljivog polimera, poţ eljno polialkilen oksida, kako je opisano gore, za proizvodnju tablete u skladu sa ovim pronalaskom, za profilaksu i/ili tretman nekog poremećaja, čime se spečava predoziranje farmakološki aktivnog jedinjenja, naročito preko usitnjavanja tablete mehaničkim dejstvom.

PRIMERI

Primeri koji slede dalje ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba da se shvate kao ograničavanje njegovog obima.

Primer 1:

Ispitana je relevantnost veličine zrnastog materijala na rezistentnost prema zloupotrebi.

Nađeno je da već komparativno mali zrnasti materijali, npr. zrnasti materijal koji ima prečnik i duž inu od 0.5 mm × 0.5 mm, pruž a izvestan stepen rezistentnosti prema zloupotrebi, jer kada se ordinira nazalno, on izaziva neprijatno osećanje, a pored toga, zahvaljujući nedostatku vode na membrani sluzokož e, ne oslobađa farmakološki aktivno jedinjenje toliko brzo, kao kad se ordinira oralno. Stoga, nije verovatno da se udarno ili ubrzano dejstvo mož e postići nazalnim ordiniranjem takvog zrnastog materijala. Prema tome, čak i ako se ordinira nazalno, ovakav komparativno mali zrnasti materijal već pruž a rezistentnost prema zloupotrebi, tj. izbegava zloupotrebu leka ili u najmanje, čini zloupotrebu leka u suštini oteţ anom. Pored toga, ovaj komparativno mali zrnasti materijal ima odlično svojsto bubrenja, čime efikasno sprečava konverziju u tečnu formulaciju za intravenozno ordiniranje.

Nađeno je da se rezistentnost prema zloupotrebi mož e još poboljšati, povećavanjem veličine zrnastog materijala, npr. do prečnika i duž ine od 1.0 mm × 1.0 mm. Takav zrnasti materijal pruž a još neprijatnije osećanje kada se ordinira nazalno i u odsustvu dovoljno vode, zato što se sporo oslobađa farmakološki aktivno jedinjenje. Dalje, isto tako se ne mož e lako konvertovati u tečnu formulaciju za intravenozno ordiniranje.

Pošto je ovakav usporavajući efekat štetan za ž eljeno trenutno oslobađanje, nakon prepisivanja oralnog uzimanja tableta, mora se pronaći kompromis između rezistentnosti prema zloupotrebi, s jedne strane, i trenutnog oslobađanja leka, posle prepisivanja oralnog ordiniranja, s druge strane, naročito u pogledu vremena dezintegracije i kinetike oslobađanja leka. Pored toga, količina leka, procesuiranje (naročito, tabletiranje) i prihvatanje od strane pacijenta, takođe predstavljaju značajne zahteve kojima treba udovoljiti.

Prethodno pripremljeni zrnasti materijal, veličine 800 µm × 800 µm, smatra se najprimerenijim, tj. smatra se najpogodnijim za podešavanje prečnika otvora za ekstruziju, kao u duž ine pri sečenju ekstrudiranih strukova na 800 µm, uzimajući u obzir da mož e da dođe do bubrenja na otvoru uređaja za ekstruziju, naročito kada struk izlazi iz otvora ekstrudera, tako da prečnik ekstrudiranog struka, zavisno od kompozicije i parametara ekstruzije, ustvari ekspandira na prečnik od oko 1000 µm. Stoga, kada se postupa na ovaj način, smatra se najprikladnijim da se proizvodi ekstrudirani zrnasti materijal koji ima prečnik od oko 1000 µm (posle bubrenja prečnika na otvoru ekstrudera od 800 µm) i duž inu od oko 800 mm.

Primer 2:

Ispitivane su različite kompozicije zrnastog materijala, a od njih je proizvođen zrnasti materijal različite veličine.

Kompozicije zrnastog materijala su sabrane u tabeliu nastavku:

Svim materijalima se odmeri masa, proseju se (ručno sito, 1 mm) i mešaju (Bohle LM40 with MC5 ili MC10, zavisno od veličine kupatila) 15 min, sa 14 o/min, pa ekstrudiraju iz vrućeg rastopa (Leistritz-ov ekstruder Type ZSE18, sa različitom konfiguracijom puž eva).

Kompozicije 1 do 9 su ekstrudirane pod sledećim uslovima ekstruzije:

Na većoj skali, konfiguracija puž a se mož e prilagoditi, a i temperature se mogu povisiti (npr., HZ 8 i 10: 130°C, HZ 11: 145°C; ili HZ 11: 150°C, kao i konfiguracija sa ekstremnim smicanjem, protok mase 25 g/min).

Karakteristike oslobađanja in vitro praćene su u zapremini od 900 mL 0.1 M HCl, na 37°C, korišćenjem aparata sa lopaticom i 50 o/min. Ove rezultate prikazuje Slika 3.

Primer 3:

Ispitan je uticaj sadrž aja zrnastog materijala u tableti.

Testirane su sledeće kompozicije:

300 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

250 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

200 mg zrnastog materijala u tabletama ukupne mase 600 mg

Kompromis između mogućnosti dobijanja tablete i veličine, koji najviše obećava, pokazalo se da predstavlja 250 mg zrnastog materijala u tabletama koje imaju ukupnu masu 500 mg. Tablete koje imaju ukupnu masu 600 mg smatraju se suviše velikim, s obzirom na prihvatanje od strane pacijenata. Relativni maseni odnos zrnastog materijala prema materijalu matrice od oko 1:1, pokazao se pogodnim u pogledu vremena dezintegracije i vremena rastvaranja.

Primer 4-1:

Ispitan je uticaj materijala matrice na vlaž nu granulaciju.

Granule, koje imaju sastav koji sledi, dobijene su za proizvodnju peleta-tableta. Granule za spoljnu fazu, tj. materijal matrice, proizvedene su vlaž nom granulacijom. Granule i pelete se mešaju. Ispitana je segregacija (optički) i dezintegracija tableta posle komprimovanja. Tablete proizvedene "manuelno" (komponentama je odvojeno merena masa, za svaku tabletu, pa su mešane diektno pre tabletiranja) korišćenjem prese firme Korsch EK0:

Sa gornjim kompozicijama nije bilo moguće proizvesti tablete koje se brzo dezintegrišu, verovatno zato što dezintegranti gube kapacitet dezintegracije tokom procesa vlaž ne granulacije.

Primer 4-2:

Ispitan je uticaj materijal matrice – suva granulacija – kompaktiranje na valjcima.

Procesuirane su sledeće kompozicije mrvljenjem, uključujući korake:

• odmeravanje mase / izbor komponenata

• sejanje / mešanje

• proizvodnja bi-planarnih tableta prečnika 20 mm, korišćenjem jednostepene prese (Korsch EK0), sa silom kompresije 25 kN

• lomljenje tableta u delove (ručno), pa sejanje, korišćenjem uređaja Frewitt Sieving machine (1.5 mm veličina otvora)

• korišćenje granula, kao spoljne faze / materijala matrice, za pelete tableta.

Eksperimentalni rezultati su sabrani u tabeli koja sledi:

(nastavak)

(nastavak)

(nastavak)

Jasno je iz eksperimentalnih podataka, datih u gornjoj tabeli (kolona 3, "oslobođeno posle 30 min") da je oblaganje zrnastog materijala izazvalo suštinsko ubrzavanje oslobađanja leka (m prema m’; n prema n’ i n"; o prema o’ i o"; p prema p’; q prema q’; r prema r’; u prema u’; v prema v’; i w prema w’).

Ispitane su karakteristike oslobađanja iz tableta, koje sadrž e ovako kompaktiran materijal matrice. Rezultati su prikazani na Slici 4 (900 mL HCl, 50 o/min, aparat sa lopaticom, bez sinkera).

Primer 4-3:

Pošto postupak mrvljenja ne predstavlja stanje tehnike za suvu granulaciju, obavljeni su odgovarajući testovi, koji se odnose na suvu granulaciju, uz pomoć kompaktora sa valjcima. Prednost ovoga je da se svi relevantni parametri (razmak valjaka, sila kompresije, veličina granulatora) mogu podešavati, tako da se dobije granulat koji ima ž eljena svojstva (veličina čestica, čvrstoća, kompresibilnost, gustina).

Parametri (Gerteis MiniPactor):

Razmak valjaka 2 do 3 mm

Brzina okretanja 2 do 5 o/min

Sila kompaktiranja 3 do 15 kN/cm

Veličina sita 1,0 do 1,25 do 1,5 do 2,0 mm

Ovako kompaktirani (suvi granulati) se blendiraju sa zrnastim materijalom, pa se komprimuju u tablete. Posle blendiranja doda se lubrikant (magnezijum-stearat i natrijum-stearilfumarat, respektivno) kao spoljni ekscipijent, koji se ne sadrţ i ni u ovom kompaktiranom materijalu, niti u zrnastom materijalu.

Eksperimenti su pokazali da tablete napavljene od kompaktiranog materijala i napravljene od mrvljenog granulata imaju slična brza oslobađanja.

Potvrda eksperimenata:

Primer 4-4:

Dobijene su tablete (500 mg) od zrnastog materijala, u skladu sa Primerom 2-5 (250 mg) i materijalom matrice, u skladu sa Primerom 4-3 #12 (250 mg).

Određeno je oslobađanje in vitro, u skladu sa Ph. Eur.:

Ovo oslobađanje iz tableta in vitro upoređeno je sa komercijalnim proizvodom koji nije rezistentan na zloupotrebu, a koji sadrţi Tapentadol HCl (tablete obloţ ene filmom). Posle 30 min (u skladu sa Ph. Eur. 2.9.3), obe formulacije su oslobodile celokupnu količinu farmakološki aktivnog sastojka (100%).

Primer 5:

Ispitana su mehanička svojstva konvencionalnih, komercijalnih neutralnih peleta, pod sledećim uslovima:

Mereno je smanjenje pomeranja između ploče i postolja x, u mm, (= "kompresija [c]") i odgovarajuća sila f, u N. Maksimalna sila fmaxizmerena za vreme ovog merenja, i odgovarajuće smanjenje pomeranja xmax, sabrani su u tabeli u nastavku:

Iz gornjih podataka je jasno da se komparativni zrnasti materijal iz Primera 5-1 lomi pri vrlo malim silama, od samo oko 5 N, i da se mož e deformisati manje od 0.1 mm. Nasuprot, pronađeni zrnasti materijal, iz Primera 5-2 i 5-3, uopšte se ne lomi, a moţ e da se deformiše (spljošti) za više od 0.8 mm.

Odgovarajući dijagrami sila-pomeranje su prikazani na Slikama 7, 8 i 9, respektivno.

Claims (10)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tableta rezistentna prema zloupotrebi, što sadrž i

(i) materijal matrice, u količini većoj od jedne trećine, računato na ukupnu masu tablete; i

(ii) mnoštvo oblož enog zrnastog materijala, u količini manjoj od dve trećine, računato na ukupnu masu tablete;

gde,

pomenuti oblož eni zrnasti materijal sadrž i neko farmakološki aktivno jedinjenje i neki fiziološki prihvatljiv polimer, pri čemu sadrž aj ovog polimera iznosi najmanje 25 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala; i formira diskontinualnu fazu unutar materijala matrice;

pri čemu pod fiziološkim uslovima, u skladu sa with Ph. Eur., ova tableta posle 30 min oslobađa najmanje 70% farmakološki aktivnog jedinjenja, prvobitno sadrž anog u tableti; a zrnasti materijal je pokriven sa nekim materijalom za oblaganje koji sadrţ i neki polimer rastvoran u vodi, pri čemu se taj polimer, rastvoran u vodi, bira iz grupe koju čine estri celuloze, etri celuloze, poli(met)akrilati, vinilni polimeri i materijali koji prirodno formiraju film; a

farmakološki aktivno jedinjenje predstavlja neki opioid.

2. Tableta prema Zahtevu 1, što pod uslovima in vitro ima vreme dezintegracije, mereno u skladu sa Ph. Eur., od najviše 3 min.

3. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadrž aj materijala matrice iznosi najmanje 40 mas%, računato na ukupnu masu tablete.

4. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što zrnasti materijal ima prosečan prečnik od oko 1000±250 µm i/ili prosečnu duž inu od oko 750±250 µm.

5. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadrž aj pomenutog farmakološki aktivnog jedinjenja iznosi najmanje 25 mas%, računato na ukupnu masu zrnastog materijala.

6. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što ima ukupnu masu od 500±300 mg i sadrž i:

(i) 50±15 mas% oblož enog zrnastog materijala, koji ima prosečnu veličinu čestica od 800±400 µm, pri čemu ovaj oblož eni zrnasti materijal sadrž i

• 23±20 mas% farmakološki aktivnog jedinjenja,

• 22±12 mas% fiziološki prihvatljivog polimera,

• opciono, 4.0±3.5 mas% plastifikatora, i

• opciono, 0.05±0.05 mas% drugih ekscipijenata; i

(ii) 49±15 mas% materijala matrice, pri čemu ovaj materijal matrice sadrž i

• 43±10 mas% punioca i/ili veziva,

• opciono, 5±4 mas% dezintegranta i

• opciono, 0.15±0.15 mas% lubrikanta;

a svi mas% su iskazani relativno prema ukupnoj masi tablete.

7. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što se zrnasti materijal ekstrudira na toplo iz rastopa.

8. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što polimer predstavlja neki fiziološki prihvatljiv polimer, pož eljno polialkilen oksid, koji ima molarnu masu veću od 20,000 g/mol.

9. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što je materijal matrice takođe prisutan u zrnastom obliku.

10. Tableta prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što materijal matrice sadrţ i vezivo, punilac, dezintegrant i lubrikant.