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MX2014005072A - Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco. - Google Patents

Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco.

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MX2014005072A
MX2014005072A MX2014005072A MX2014005072A MX2014005072A MX 2014005072 A MX2014005072 A MX 2014005072A MX 2014005072 A MX2014005072 A MX 2014005072A MX 2014005072 A MX2014005072 A MX 2014005072A MX 2014005072 A MX2014005072 A MX 2014005072A
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MX
Mexico
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optionally substituted
group
formula
certain embodiments
alkyl
Prior art date
Application number
MX2014005072A
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English (en)
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MX363734B (es
Inventor
Yi Chen
Daniel Griffith Anderson
Kevin Thomas Love
Yizhou Dong
Robert S Langer
Delai Chen
Arturo Jose Vegas
Akinleye Alabi
Yunlong Zhang
Original Assignee
Massachusetts Inst Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Massachusetts Inst Technology filed Critical Massachusetts Inst Technology
Publication of MX2014005072A publication Critical patent/MX2014005072A/es
Publication of MX363734B publication Critical patent/MX363734B/es

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Abstract

Se describen en la presente compuestos y composiciones que se caracterizan por las fórmulas de Markush (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI) presentadas más adelante, en donde al menos un grupo amino terminal está adicionalmente funcionalizado al tener un grupo del tipo (i), (ii) ó (iii); dichos compuestos se obtienen haciendo reaccionar un grupo amino terminal o interno con epóxidos, acrilatos o aldehídos que tienen grupos lipofílicos; los aminoácido, péptido, polipéptido-lípidos resultantes (llamados "APPLs en la solicitud) se consideran útiles como sistemas de suministro de fármacos que incluyen suministro de nucleótidos a células; (ver Fórmulas) las fórmulas (i), (ii) y (iii) son: (ver Fórmulas).

Description

DERIVADOS DE AMINOACIDOS FUNCIONALIZADOS EN LA TERMINAL N CAPACES DE FORMAR MICROESFERAS ENCAPSULADORAS DE FÁRMACO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama prioridad bajo 35 U.S.C. § 119(e) a la solicitud de patente provisional de E.U.A., U.S.S.N. 61/552,423 presentada el 27 de octubre de 2011 , que se incorpora aquí como referencia.
APOYO DEL GOBIERNO Esta invención fue hecha con apoyo de gobierno bajo la Concesión No. R37 EB000244 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, National Institutes of Health). El gobierno tiene ciertos derechos en esta invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La capacidad de silenciar genes mediante interferencia de ARN (iARN) fue reportada por Mello y Fire en 998. Vea Fire et al., Nature (1998) 391:806-811. Desde entonces, los científicos se han apresurado a aprovechar el enorme potencial terapéutico impulsado por el abatimiento de los genes objetivo. Esto se pone de manifiesto por el hecho de que el primer informe de la pequeña interferencia de iARN mediada por ARN (ARNsi) en seres humanos se informó sólo doce años después de que el fenómeno fue descrito en Caenorhabditis eiegans. Vea Davis et al., Nature (2010) 464:1067-1070. Es bien entendido que el desarrollo de fármacos genéticos se ha desacelerado por la imposibilidad de suministrar de manera efectiva los ácidos nucleicos in vivo. Cuando está desprotegido, el material genético inyectado en el torrente sanguíneo puede ser degradado por las ADNasas y ARNasas o, si no son degradadas, el material genético puede estimular una respuesta inmune. Vea, por ejemplo, Whitehead et al., Nature Reviews Drug Discovery (2009) 8:129-138; Robbins et al., Oligonucleotides (2009) 19:89-102. El siRNA intacto debe entrar al citosol, donde la cadena antisentido se incorpora en el complejo silenciador inducido por ARN (RISC, por sus siglas en inglés) (Whitehead supra). El RISC se asocia con y degrada las secuencias complementarias del RNAm, previniendo así la traducción del ARNm en proteína, es decir, "silenciando" el gen.
Para superar las dificultades del suministro, los nucleótidos se forman en complejos con una gran variedad de sistemas de suministro, incluyendo polímeros, lípidos, nanopartículas inorgánicas y virus. Vea, por ejemplo, Peer et al. Nature Nanotechnology, (2007) 2:751-760. Sin embargo, a pesar de sus prometedores datos procedentes de ensayos clínicos en curso para el tratamiento del virus sincitial respiratorio y los cánceres del hígado (vea, por ejemplo, Zamora er al., Am. J. frasco. Crit. Care Med. (2011) 183:531-538), el uso clínico del ARNsi sigue necesitando desarrollo de sistemas de suministro más seguros y eficaces. Con este fin, muchas moléculas del tipo de lípidos se han desarrollado incluyendo lípidos de poli ß-amino ésteres y lípidos de aminoalcoholes. Vea, por ejemplo, la solicitud PCT Publicaciones Nos. WO 2002/031025; WO 2004/106411 ; WO 2008/011561; WO 2007/143659; WO 2006/138380; y WO 2010/053572. Los péptidos de aminoácidos, de péptidos, de polipéptidos (APPL, por sus siglas en inglés) también se han estudiado para una variedad de aplicaciones, incluyendo el uso de sistemas de suministro de agentes terapéuticos, de biosurfactantes, y de nucleótidos. Vea, por ejemplo, Giuliani et al., Cellular and Molecular Life Sciences (2011) 68:2255-2266; Ikeda et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 111263-1275; Sen, Advances in Experimental Medicine andBiology (2010) 672:316-323; y Damen et al., Journal of Controlled Reléase (2010) 145:33-39. Sin embargo, sigue habiendo la necesidad de investigar y desarrollar nuevos sistemas de APPLcon propiedades mejoradas, tales como nuevos y mejores sistemas de suministro de nucleótidos APPL.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Aquí se describen compuestos y composiciones originales, caracterizadas, en ciertas modalidades, por la conjugación de diversos grupos, tales como grupos lipofí lieos, a un grupo amino o amida de un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, un polipéptido lineal o cíclico, o isómeros estructurales de los mismos, para proporcionar compuestos de la presente invención, denominados colectivamente en lo sucesivo "APPLs". Tales APPLs, se consideran útiles para una variedad de aplicaciones, como, por ejemplo, un mejor suministro de nucleótidos.
APPLs ejemplares incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI) y sus sales, como se describe aquí: en donde m, n, p, R', R1, R2, R3, R4, R5, R8, Z, W, Y, y Z son como se definen aquí, con la condición de que el APPL comprende por lo menos una ejemplificación de un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii): en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2 50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, hetero alquilo de C-i-so opcionalmente sustituido, hetero alquenilo de C2 50 opcionalmente sustituido, hetera alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero.
En ciertas modalidades, el grupo de fórmula (i) representa a un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): En ciertas modalidades, el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-al) o un grupo de fórmula (i-a2): (i-a1) (¡-82).
En ciertas modalidades, el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2): (i-b1) (i-b2) En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: Donde L es un alqueno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, y R 6 y R 7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de fórmula: en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociciilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociciilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociciilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, hetera alquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, hetera alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, hetera alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero.
En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R es hidrógeno.
En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, el grupo de fórmula (iv) es de fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive.
En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
Un APPL ejemplar de la presente invención es el compuesto (CKK-E12): o una sal del mismo.
En otro aspecto se proporcionan composiciones que comprenden un APPL o una sal del mismo.
Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona una composición que comprende un APPL o sal del mismo y, opcionalmente, un excipiente, en el cual el APPL es un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, un polipéptido lineal o cíclico, o isómeros estructurales de los mismos, y en donde un grupo amino o amida del APPL se conjuga a un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, el grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii) está unido a un grupo amino presente en el andamio del APPL. En ciertas modalidades, la composición es una composición farmacéutica, una composición cosmética, una composición nutracéutica, o una composición sin aplicación médica. En ciertas modalidades, la composición sin aplicaciones médicas es una emulsión o emulsionante útil como un componente de los alimentos, para extinguir los incendios, para desinfectar las superficies, o para la limpieza de aceites.
En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente. En ciertas modalidades, el agente es una molécula orgánica, inorgánica molécula, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, polinucleótidos, agente de direccionamiento, un compuesto químico marcado isotópicamente, vacuna, un agente inmunológico, o a un agente bioprocesador útil, por ejemplo, en la fabricación intracelular de proteínas. En ciertas modalidades, el agente es un polinucleótido y el polinucleótido es el ADN o el ARN. En ciertas modalidades, el ARN es ARN , ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, o ARN antisentido. En ciertas modalidades, el agente y el APPL no se unen covalentemente, por ejemplo, por ejemplo, el agente y el APPL forman un complejo no covalentemente entre sí. Sin embargo, en ciertas modalidades, el agente y el APPL se unen covalentemente.
En ciertas modalidades, la composición está en la forma de una partícula. En ciertas modalidades, la partícula es una nanopartícula o micropartícula. En ciertas modalidades, la partícula es una miscela, liposoma, o lipoplex. En ciertas modalidades, la partícula encapsula un agente, por ejemplo, un agente que se va a suministrar.
En otro aspecto, se proporciona es un método de suministro de un polinucleótido a una célula biológica, que comprende proprocionar una composición que comprende un APPL, o sal del mismo, y un polinucleótido y exponer la composición a la célula biológica bajo condiciones suficientes para facilitar el suministro del polinucleótido en el interior de la célula biológica; donde el APPL es un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, o un polipéptido cíclico o lineal, o isómeros estructurales de los mismos, en donde un grupo amino o amida del APPL es conjugado a un grupo de fórmula (i), (¡i), o (iii). En ciertas modalidades, el polinucleótido es ADN o ARN. En ciertas modalidades, el ARN es ARN/' , ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, o ARN antisentido. En ciertas modalidades, en el momento del suministro del ARN en la célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en las células biológicas.
En aún otro aspecto, se proporcionan métodos de examen. Por ejemplo, en una modalidad, se proporciona un método de examen de una biblioteca de compuestos, el método comprende proporcionar una pluralidad de diferentes APPLs, o sus sales, y realizar por lo menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada; en donde el APPL es un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, o un polipéptido lineal o cíclico, o isómeros estructurales de los mismos, donde un grupo amino o amida del APPL es conjugado a un grupo de fórmula (i), (ii), o (¡ii). En ciertas modalidades, la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferentes pH, capacidad de unión a polinucleótidos, capacidad de unión a heparina, la capacidad de unión a las moléculas pequeñas, la capacidad de unión a proteínas y capacidad de unión a micropartículas, la capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, la capacidad de apoyar el crecimiento de las células, la capacidad de apoyar la adhesión celular, la capacidad de apoyar el crecimiento de los tejidos y/o el suministro intraceluiar del APPL y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento.
En todavía otro aspecto, se proporcionan métodos de uso de los APPLs inventicos para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o condiciones. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición que el sujeto sufre, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un APPL, o sal del mismo, donde el APPL es un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, o un polipéptido lineal o cíclico, o isómeros estructurales de los mismos, en donde un grupo amino o amida del APPL es conjugado a un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
Los detalles de una o varias modalidades de la invención se establecen en el presente documento. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción detallada, las figuras, los ejemplos y las reivindicaciones.
Definiciones Definiciones químicas Definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos son identificados de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, dentro de la cubierta, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describen en el mismo. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las porciones y reactividad funcional específica, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modem Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos aquí pueden constar de uno o más centros asimétricos y así pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden estar en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico o pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden ser aislados de mezclas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo la cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden ser preparados por síntesis asimétricas. Vea, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y alternativamente, como las mezclas de varios isómeros.
Cuando se enlista un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo de Ci_6" pretende abarcar, alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, Ci_e, Ci_5, C1-4, C^, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3- , C4-6. C4-5, y C5-6.
Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 50 átomos de carbono ("alquilo de C -50"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 40 átomos de carbono ("alquilo de Ci ). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 30 átomos de carbono ("alquilo de C1-30"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo de C1-20"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo de Ci.10"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo de Ci-9"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo de CiV). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo de C1.7"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo de C-i-6"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo de C s"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo de C1-4"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo de 0-1,3"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo de Ci-2")~ En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo de C1"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo de C2-6"). Ejemplos de grupos alquilo de incluyen metilo (C^, etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), ter-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metilo-2-butanilo (C5), amilo (C5) terciario, y n-hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (Cs) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo alquilo es independientemente no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo substituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo alquilo es un alquilo de Ci_50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alquilo es un alquilo de C i_5o sustituido.
Como se usa aquí, "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define aquí que incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo dentro (es decir, insertada entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocados en una o más posiciones terminales de la cadena madre. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 50 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquilo de Ci. 5o"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquilo de C1-40"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquilo de Ci. 3o"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquilo de C ?-2?")· En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquilo de C i-!o"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C i-9"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 8 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C W). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado de 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C 1-7"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C i-e"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C 1.5"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C 1-4"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C 1.3"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena madre ("heteroalquilo de C 1-2"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo de C1"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo saturada es un grupo de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos en la cadena madre ("heteroC 2-6 alquilo"). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo heteroarilo es independientemente no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de C1-50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de Ci_so sustituido.
Como se usa aquí, "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono u uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 dobles enlaces) ("alquenilo de C2-5o")- En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 40 átomos de carbono ("alquenilo de C2- o"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 30 átomos de carbono ("alquenilo de C2-3o")- En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo de C2.2o"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo de C2-i0"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo de C2-9"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo de C2-8"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo de C2-7n)- En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo de C2-e"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo de C2-5"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo de C2-A"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo de C2-3"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo de C2"). El uno o más enlaces dobles carbono-carbono puede ser interno (tal como en 2-butenilo) o terminal (tal como en 1-butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo de C2_4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquenilo de C2-4 antes mencionados así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (Ce), octatrienilo (Ce), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo alquenilo es independientemente no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo es alquenilo de C2-50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo es alquenilo de C2.50 sustituido.
Como se usa aquí, "heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo como se define aquí que incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocados en una o más posiciones terminales de la cadena madre. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 50 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-50")· En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-40"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-30")· En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-20 )¦ En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-10")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-9")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-e")- En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-7")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-6")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2.5"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-4")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 heteroátomo dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-3")- En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un enlace doble y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquenilo de C 2-6")· menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo heteroalquenilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo de C2-50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo de C2-50 sustituido.
Como se usa aquí, "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 50 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono {por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples) y, opcionalmente, uno o más enlaces dobles (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 dobles enlaces) ("alquinilo de C2-5o")- Un grupo alquinilo que tiene uno o varios enlaces triples y uno o más enlaces dobles también se conoce como un "eno-yeno". En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 40 átomos de carbono ("alquinilo de C2- o")- En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 30 átomos de carbono ("alquinilo de C2-3o")- En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo de C2-2o")- En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo de C2-io"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo de C2-9"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo de C2.8")- En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo de C2-7"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo de CW). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo de CW). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo de C2-4"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo de CW). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo de C2"). El uno o más enlaces triples carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminal (tal como en 1-butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo de C2- incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquinilo de antes mencionados así como pentinilo (C5), hexinilo (Ce), y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (Ce), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo alquinilo es independientemente no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo es alquinilo de C2-50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo es alquinilo de C2-50 sustituido.
Como se usa aquí, "heteroalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo como se define aquí que incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1 a 25, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos) seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena madre. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 50 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2.5o"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-4o")- En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2.3o")- En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2.20"). En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-10"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-9"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-8")- En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-7"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o más heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-6"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-5"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-4"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un enlace triple y 1 heteroátomo dentro de la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-3"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple, y 1 o 2 heteroátomos en la cadena madre ("heteroalquinilo de C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo heteroalquinilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo de C2-50 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo de C2-50 sustituido.
Como se usa aquí, "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo ("carbocíclico de C3-.10") y cero heteroátomos en el sistema del anillo no aromático. En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo ("carbociclilo de C-3-8")-En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono del anillo ("carbociclilo de C3-7"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo ("carbociclilo de CW). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo ("carbocilcilo de CW). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono del anillo ("carbocilcilo de C5-6"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono del anillo ("carbocilcilo de C5-io"). Grupos carbocilcilo de C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Grupos carboclilo de C3_e ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3-6 antes mencionados así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), b¡ciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Grupos carbociclilo de C3_i0 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de Ca-e antes mencionados así como (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidrc— 1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como lo ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es ya sea un monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, que contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("carbociclilo tricíclico")) y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. "Carbociclilo" también incluye los sistemas de anillo en donde el anillo carbociclilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión es en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continua para designar el número de carbono en el sistema de anillo carbocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo carbociclilo es independientemente no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es carbociclilo de C3-10 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es carbociclilo de C3-10 sustituido.
En algunas modalidades, "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un "cicloalquilo", es decir, un grupo carbocilcilo monocíclico, saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo de C3_10"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo de C3.8"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo de C^-e"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo de C^-e"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo de C5-6"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono del anillo ("cicloalquilo de Cs-io"). Ejemplos de grupos cicloalquilo de Cs_6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3_6 incluyen los grupos cicloalquilo de C5-6 antes mencionados así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo de C3-6 antes mencionados así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo de Cj-10 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo de C3-10 sustituido.
Como se usa aquí, "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heterociclilo de 3-14 miembros"). En grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, como lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser ya sea monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("heterociclilo tricíclico"), y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Los sistemas de anillo de heterociclilo policíclico pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas del anillo en donde el anillo heterociclilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos carbociclilo en donde el punto de unión es en el anillo carbociclilo o heterociclilo o sistemas del anillo en donde el anillo heterociclilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión es en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo continua para designar el número de miembros del anillo en el sistema del anillo heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de heterociclilo es independientemente no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-14 miembros no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-14 miembros sustituido.
En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo , en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En ciertas modalidades, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo. En algunas modalidades, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 o 2 heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo. En algunas modalidades, el heterociclilo 5-6 miembros heterociclilo tiene 1 heteroátomo del anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo.
Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolilo-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxaazufreanilo y diazufreanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo, y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo bicíclicos incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1 ,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrolo, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1 H-benzo[e][1 ,4]diazepinilo, 1 ,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo-[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrc—l ,6-naftiridinilo, y similares.
Como se usa aquí, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 {por ejemplo, que tiene 6, 10, o 14 p electrones compartidos en un arreglo cíclico) que tiene 6-14 átomos de carbono del anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo de Ce- "). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono del anillo ("arilo de C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono del anillo ("arilo de Cío arilo"; por ejemplo, naftilo tales como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono del anillo ("arilo de C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo arilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue para designar el número de átomos de carbono en el sistema del anillo de arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo arilo es independientemente no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo arilo es arilo de Ce-14 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo arilo es arilo de C6-14 sustituido.
Como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo de 5-14 miembros monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10, o 14 p electrones compartidos en un arreglo cíclico) que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 heteroátomos del anillo) heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heterorilo de 5-14"). En grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, como lo permita la valencia. Los sistemas de anillo policíclico pueden incluir uno o varios heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillo en donde el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos heterociclilo o carbociclilo en donde el punto de unión se encuentra en el anillo heteroarilo y, en tales casos, el número de los miembros del anillo continua para designar el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo heteroarilo.
"Heteroarilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo en donde el punto de unión se encuentra ya sea en el anillo heteroarilo o arilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros en el sistema de anillo policíclico fusionado (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilo policíclicos donde uno de los anillos no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede ser en cualquier anillo, es decir, ya sea el anillo que porta un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En ciertas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 o 2 heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo del anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, o fósforo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplificación de un grupo heteroarilo es independientemente no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepaniio y tiepanilo. Los grupos heteroarilo ejemplares bicíclicos-5,6 incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo, y purinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares 6,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
Como se usa aquí, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una porción de anillo que incluye por lo menos un doble o triple enlace. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos con múltiples sitios de insaturación, pero no tiene la intención de incluir a grupos aromáticos (por ejemplo, porciones de arilo o heteroarilo) tal como se define en el presente.
Como se usa aquí, el término "saturado" se refiere a una molécula llamada que no contiene un doble o triple enlace, es decir, el anillo contiene todos los enlaces sencillos.
La colocación del sufijo "-eno" a un grupo indica que el grupo es una porción bivalente, por ejemplo, alquileno es la porción bivalente de alquilo, alquenileno es la porción bivalente de alquinilo, alquinileno es la porción bivalente de alquinilo, heteroalquileno es la porción bivalente de heteroalquilo, heteroalquenileno es la porción bivalentes de heteroalquenilo, heteroalquinileno es la porción dbivalente de heteroalquinilo, carbociclileno es la porción bivalente de carbociclilo, heterociclileno es la porción bivalente de heterociclilo, arileno es la porción bivalente de arilo, y heteroarileno es la porción bivalente de heteroarilo.
Tal como se ha entendido a la luz de lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen aquí, son, en ciertas modalidades, opcionalmente sustituidos. Opcionalmente sustituido se refiere a un grupo que puede ser sustituido o no sustituido (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquenilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbocilclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido" significa que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo está reemplazado con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que con la sustitución resulta en un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente de una transformación tal como un rearreglo, ciclización, eliminación, u otra reacción. Salvo indicación de lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada es sustituida, el sustituto el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" está contemplado para incluir la sustitución con todos los sustitutos permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustitutos descritos aquí que resulta en la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla cualquier y todas esas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno puede tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituto adecuado como se describe aquí que cumplan las valencias de los heteroátomos y resultados en la formación de un radical estable.
Sustituyentes ejemplares del átomo de carbono incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CN, -N02, -N3, -S02H, -S03H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X", -NÍOR^R1*, -SeH, -SeRaa, -SH, -SRaa, -SSR00, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OC02Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, - OC(=NRb )ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=0)NRbbS02Raa, -NRbbS02Raa, -SOzN(Rbb)2, -S02Raa, -S02ORaa, -OS02Raa, -S(=0)Raa, -OS(=0)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=0)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=0)SRaa, -OC(=0)SRaa, -SC(=0)ORaa, -SC(=0)Raa, -P(=0)2Raa, -OP(=0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -OP(=0)(Raa)2l -OP(=0)(ORcc)2, -P(=0)2N(Rbb)2, -OP(=0)2N(Rbb)2l -P(=0)(NRbb)2, -OP(=0)(NRbb)2, -NRbbP(=0)(ORcc)2, -NRbbP(=0)(NRbb)2, -P(RCC)2, -P(RCC)3, -??(?8)2, -??(?8)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BR^OR" ), alquilo de C^so, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_50, carbociclilo de C3-14, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de Ce-14, y heteroarilo de 5-14, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos gemínales en un átomo de carbono son reemplazados con el grupo =0, =S, =NN(Rbb)2) =NNRbbC(=0)Raa, =NNRbbC(=0)ORaa, =NNRbbS(=0)2Raa, =NRb , o =NORcc; cada ejemplificación de Raa es, independientemente, seleccionada de alquilo de Ci_5o, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbociclilo de C^o, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; cada ejemplificación de R°b es, independientemente, seleccionada de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(RCC)2) -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -C02Raa, -S02Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRCC)N(RCC)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SOzOR00, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRCC, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo de Ci_5o, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbociclilo de C3_i0l heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de Ce-u, y heteriarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; cada ejemplificación de R8 es, independientemente, seleccionada de alquilo de Ci_5o, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbociclilo de C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R8 se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; Cada ejemplificación de Rdd es, independientemente, seleccionada de halógeno, -CN, -NO2, -N3l -S02H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(RVX~ -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2) -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffS02Ree, -S02N(Rff)2, -S02Ree, -S02ORee, -OS02Ree, -S(=0)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=0)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=0)2Ree, -P(=0)(Ree)2, -OP(=0)(Ree)2l -OP(=0)(ORee)2, alquilo de C1-.50, alquenilo de C2-50, alquinilo de C2_5o, carbocilcilo de C^o. heterociclilo de 3-10 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos R", o dos sustituyentes gemínales Rdd pueden unirse para formar =0 o =S; cada ejemplificación de Ree es, independientemente, seleccionada de alquilo de Ci_5o, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbocilcilo de C3-10, arilo de Ce-??, heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 3-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos R"; cada ejemplificación de Rff es, independientemente, seleccionada de hidrógeno, alquilo de C1-50, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbociclilo de C3-.10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo de Ce-io y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos R"; y Cada ejemplificación de R" es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -S03H, -OH, -Oalquilo de Ci_50, -ON(alquilo de Ci_5o)2, -N(alquilo de 01-50)2, -N(alquilo de Ci-5o)3+X~, -NH(alquilo de Ci_ 5o)2+X", -NH2(alquilo de d_50) +X", -NH3+X~ -N(Oalquilo de d_so)(alquilo de d-50), -N(OH)(alquilo de Ci_50), -NH(OH), -SH, -Salquilo de d-50, -SS(alquilo de C1-50), -C(=O)(alquilo de d-so), -CO2H, -CO2(alquilo de C1-50), -OC(=O)(alquilo de d_5o), -OCO2(alquilo de d-so), -C(=O)NH2, -C(=0)N(alquilo de d-soh, -OC(=0)NH(alquilo de d-so), -NHC(=0)(alqu¡lo de C1-50), -N(alquilo de d_50)C(=O)(alquilo de d-5o), -NHCO2(alquilo de C1-50), -NHC(=O)N(alquilo de d-soh, -NHC(=O)NH(alquilo de d-^0), NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo de Ci_5o),-OC(=NH)(alquilo de d-50), -OC(=NH)Oalquilo de d_5o, -C(=NH)N(alquilo de d-5o)2, -C(=NH)NH(alquilo de Ci_5o), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo de d-so , -OC(NH)NH(alquilo de d_50), -OC(NH)NH2l -NHC(NH)N(alquilo de d-5o)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo de d_5o), -SO2N(alquilo de Ci-5o)2, -SO2NH(alquilo de d-so), -SO2NH2 ,-SO2alquilo de Ci_5o, -SO2Oalquilo de C1-50, -OSO2aiquiio de C1-50, -SOalquilo de d-so, -S¡(alquilo de d_5o)3, -OSi(alquilo de Ci-e)3 -C(=S)N(alquilo de Ci_50)2, C(=S)NH(alquilo de C1-50), C(=S)NH2l -C(=O)S(alquilo de d-e), -C(=S)Salquilo de d-e, -SC(=S)Salquilo de Ci_e, -P(=O)2(alquilo de d_5o), -P(=O)(alquilo de Ci-5o)2, -OP(=O)(alquilo de d_5o)2, -OP(=O)(Oalquilo de d-so , alquilo de C1-50, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2-50, carbociclilo de C3_10, arilo de C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes gemínales R" pueden unirse para formar =0 o =S; en donde X" es un contraión.
Como se usa aquí, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromó, -Br), o yodo (yodo, -I).
Como se usa aquí, un "contraión" es un grupo con carga negativa asociado con una amina cuaternaria con carga positiva para mantener la neutralidad electrónica. Contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F~, Cl", Br", I"), N03", CI04~ OH", H2P04", HSO4~ iones sulfonato (por ejemplo, metansulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, 10-alcanfor sulfonato, naftalenc—2-sulfonato, naftaleno-1 -ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), y iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos como lo permita la valencia e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes ejemplares del átomo de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(RCC)2, -CN, -C(=0)Raa, -?(=?)?(?°°)2? -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRCC)N(RCC)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2R8, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2) -C(=O)SRcc, -C(=S)SRCC, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=0)(NRcc)2l alquilo de C^o, alquenilo de C2_5o, alquinilo de C2_5o, carbocilcilo de C3_io, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-i4, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de N se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, R b, Rcc y Rdd son como se definieron antes.
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos como lo permita la valencia e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes ejemplares del átomo de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(RCC)2, -CN, -C(=0)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRCC)N(RCC)2) -SO2N(Rcc)2) -SOzR00, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRC0, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2> -P(=O)(NRcc)2, alquilo de Ci_io, perhaloalquilo de d-io, alquenilo de C2_10, alquinilo de C2-io, carbocilcilo de C3-10. heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de CQ-U, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R00 unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es independientemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos R*1, y en donde Raa, Rbb, Rccy Rdd son como se definieron antes.
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también llamado un grupo protector de amino). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, grupos -OH, -ORaa, -N(RCC)2| -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2l -SO2N(Rcc)2l -S02R8, -SOzOR00, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2) -C(=O)SRcc, -C(=S)SRCC, alquilo de Ci_10 (por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2_io, carbociclilo de C3_io, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de Ce-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo, y heteroarilo es independentemente sustituido con 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen aquí. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica e incluyen esos descritos a detalle en Protectin Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aquí como referencia.
Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos amida (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, pero no se limitan a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenilalanilo, benzamida, / -fenilbenzamida, o~ nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (?/'-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de /V-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Los grupos protectores de nitrógeno tales como grupos carbamato (por ejemplo, -C(=0)ORaa) incluyen, pero no se limitan a, metilo carbamato, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2l7-di-í-butilo-[9-(10,10-d¡oxo-10,10,10,10-tetrahidrot¡oxantilo)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (fenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantilo)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1 ,1-dimetilo-2-haloet¡lo, carbamato de 1 ,1-dimetil-2,2-dibromoetil (DB-í-BOC), carbamato de 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -meti 1—1— (4— b if en i li I o)eti I o (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-f-butilfenilo)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'— pirid i lo)eti í o (Pyoc), carbamato de 2-(?/,?/-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de í— butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de allilo (Alloc), carbamato de 1-isopropilallilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de A/-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2— metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de[2-(1 ,3-ditianil)]met¡lo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilofosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1 ,1-dimetilo-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-acilooxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiborilo)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(/V,/V-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1 ,1-dimetilo-S-Í /V-dimetilcarboxamidoJpropilo, carbamato de 1 ,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isoborilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1-metilociclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1-metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1-metil-l-feniletilo, carbamato de 1— metil— 1— (4— piridilo)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6— tri—í— butilfenilo, carbamato de 4-(trimet¡lamonio)benc¡lo, y carbamato de 2,4,6- trimetilobencilo.
Los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos sulfonamida (por ejemplo, -S(=0)2 aa) incluyen, pero no se limitan a, p-toluensulfonamida (Ts), bencensulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencensulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencensulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencensulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencensulfonamida (Mte), 4-metoxibencensulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilobencensulfonamida ( ts), 2,6-dimetoxi— 4— metilbencensulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metansulfonamida (Ms), ß-trimetilsililetansulfonamida (SES), 9-antracensulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencensulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, derivado de fenotiazinilo-(10)-acilo, derivado de N'-p-toluensulfonilaminoacilo, derivado de ?/'-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de /V-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ons, /V-ftalimids, /V-ditiasuccinim¡ds (Dts), /V-2,3-difenilomaleimids, ?/-2.5-dimetilopirrolo, aducto de /V-1 ,1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 5-sustituido 1 ,3-dimetil-1 p3,5-triazaciclohexan-2-ona, 5-sustituido 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 1-sustituido 3,5-dinitro-4-piridona, /V-metilamina, /V-allilamina, ?/-[2- (trimetilsilil)etoxijmetiloamina (SEM), A-3-acetoxipropiloamina, ?/-(1-isopropil-4-n¡tro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales cuaternarias de amonio, /V-bencilamina, /V-di(4-metoxifenilo)met¡lam¡na, A/-5-dibenzosuberilamina, /V-trifenilmetilamina (Tr), A/-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilofluorenilamina (PhF), A/-27-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino ?/'-óxido, ?/-1.1-dimetiltiometilenamina, /V-bencilidenamina, /V-p-metoxibencilidenamina, N-difenilometilenamina, A/-[(2-piridilo)mesitil]metilenamina, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amina, ?/,?/'-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilidenamina, W-salicilidenamina, A/-5-clorosalicilidenamina, ?-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, A/-ciclohexilidenamina, A/-(5,5-dimetil-3-OXO-1 -c¡clohexenil)amina, derivado de /V-borano, derivado de del ácido N-difeniloborinico, A/-[fenil(pentaacilcromio- o tungsteno)acil]amina, quelato de /V-cobre, quelato de /V-cinc, /V-nitroamina, /V-nitrosoamina, amina N-óx¡do, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosforamidatos, dibencil fosforamidato, difenil fosfora m id ato, bencensulfenamida, o-nitrobencensulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencensulfenamida, pentaclorobencensulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencensulfenamida, trifenilmetiisulfenamida, y 3-nitropiridinsulfenamida (Npys).
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno átomo es un grupo protector de oxígeno (también llamado grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a,-Raa, -N(Rb )2l -C(=0)SRaa, -C(=0)Raa, -C02Raa, -C(=0)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NR )ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=0)Raa, -S02Raa, - Si(Raa)3. -P(RCC)2, -P(RCC)3, -P(=0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -P(=0)(ORcc)2, -P(=0)2N(Rbb)2, y -P(=0)(NRbb)2) en donde Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen esos descritos a detalle en Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aquí como referencia.
Grupos protectores de oxígeno de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo ( TM), í-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p~ metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), í-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S.S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1 ,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5l6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetilo-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metilo-1-metoxietilo, 1-metilo-1-bencilooxietilo, 1-metilo-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, í— butilo, allilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6- diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilobencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metilc-2-picolilo A/-óxido, difenilmetilo, ?,?'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftilodifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifen¡lo)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)met¡lo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4,,4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenilo)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifen¡lo)metilo, 3-(imidazol-1-il)bís(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1 ,1-bis(4-metox¡fenilo)-1 -pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1 ,3-benzodiazufrean-2-ilo, benzisotiazolilo S,S-dióxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, í-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xiloilsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), í-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilometoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilopropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoiloditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilobenzoato, 2,4,6-trimetilobenzoato (mesitoato), carbonato de alquil metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquil etilo, carbonato de alquil 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2— (trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil) etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio) etilo (Peoc), carbonato de alquil isobutilo, carbonato de alquil vinilo, carbonato de alquil allilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquil bencilo, carbonato de alquil p-metoxibencilo, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de alquil o-nitrobencilo, carbonato de alquil p-nitrobencilo, tiocarbonato de alquil S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-fomnilbencensulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-diclorc—4— (1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1 ,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metilo-2-butenoato, o-(metoxiacilo)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo ?/,? ,?/',?/'-tetrametilofosforodiamidato, alquilo N-fenilocarbamato, borato, dimetilofosfinotioilo, alquilo 2,4-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metansulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosiloato (Ts).
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también llamado un grupo protector de tiol). Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a,-Raa, -N(Rbb)2, -C(=0)SRaa, -C(=0)Raa, -C02Raa, -C(=0)N(Rbb)2l -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=0)Raa, -S02Raa, -Si(Raa)3, -P(RCC)2, -P(RCC)3, -P(=0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -P(=0)(ORcc)2, -P(=0)2N(Rbb)2) y -P(=0)(NRbb)2, en donde Raa, Rb , y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen esos descritos a detalle en Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. . Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aquí como referencia.
Como se usa aquí, un "grupo saliente" es un término comprendido en la técnica que se refiere a un fragmento molecular que se separa con un par de electrones en la disociación del enlace heterolítico, en donde el fragmento molecular es una molécula de anión o neutra. Vea, por ejemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Grupos salientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo) y grupos hidroxilo sustituidos con sulfonilo (por ejemplo, tosilo, mesilo, besilo).
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con mayor detalle en la descripción detallada, ejemplos, figuras y reivindicaciones. La invención no pretende limitarse de alguna manera por los listados ejemplares anteriores de los sustituyentes.
Otras definiciones Como se usa aquí, el uso de la frase "por lo menos una ejemplificación" se refiere a una ejempliflcación, pero también comprende más de una ejemplificación, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 ejemplificaciones, y hasta 100 ejemplificaciones.
Un "aminoácido" se refiere a alfa-aminoácidos D/L naturales y no naturales, así como a beta- y gama- aminoácidos naturales y no naturales. Un "péptido" se refiere a dos aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Un "polipéptido" hace referencia a tres o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. Una "cadena secundaria de aminoácidos" se refiere al grupo(s) colgante al carbono alfa (si es un aminoácido alfa), carbono alfa y beta (si es un aminoácido beta), o carbono alfa, beta y gama (si es un aminoácido gama). Las cadenas secundarias ejemplares de aminoácidos se describen aquí; vea, por ejemplo, el Cuadro 1 de los Ejemplos.
Como se usa aquí, un "polímero" se refiere a un compuesto formado por lo menos por 3 (por ejemplo, por lo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, etc. ) unidades estructurales repetitivas unidas covalentemente.
"Conjugado" y "unido" se refiere a la unión covalente de un grupo, y se utilizan de forma intercambiable aquí.
Como se usa aquí, "lipofílico" se refiere a la capacidad de un grupo para disolverse en las grasas, aceites, lípidos, y solventes lipofílicos no polares como el hexano o tolueno. En general, el grupo lipofílico se refiere a un grupo n-alquilo no sustituido o n-alquenilo no sustituido que tiene de 6 a 50 átomos de carbono, por ejemplo, 6 a 40, de 6 a 30, 6 a 20, de 8 a 20, de 8 a 19, de 8 a 18, de 8 a 17, de 8 a 16, o de 8 a 15 átomos de carbono.
El uso de los términos "isómero estructural", "molécula orgánica", y "molécula inorgánica" pretenden abarcar el sentido común de cada uno de los términos como se le conoce en la técnica.
Como se usa aquí, "pequeña molécula orgánica" o "pequeña molécula" se refiere a una molécula orgánica con un peso molecular de 800 g/mol o menos (por ejemplo, menos de 700 g/mol, a menos de 600 g/mol, a menos de 500 g/mol, a menos de 400 g/mol, a menos de 300 g/mol, a menos de 200 g/mol, a menos de 100 g/mol, entre 50 y 800 g/mol, inclusive, entre 100 a 800 g/mol, inclusive, o entre 100 y 500 g/mol, inclusive). En ciertas modalidades, la pequeña molécula orgánica es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una pequeña molécula orgánica aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos conforme a lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR). La pequeña molécula orgánica también puede estar complejada con un metal. En este caso, la pequeña molécula orgánica también se conoce como una "pequeña molécula organometálica".
Como se usa aquí, la "molécula orgánica grande" o "molécula grande" se refiere a un compuesto orgánico con un peso molecular de más de 800 g/mol ( por ejemplo, más de 800 g/mol, más de 900 g/mol, más de 1000 g/mol, más de 2000 g/mol, entre 801 a 2000 g/mol, inclusive, entre 900 a 2000 g/mol, inclusive, de 1000 a 2000 g/mol, inclusive, o entre 801 a 1000 g/mol, inclusive). En ciertas modalidades, la molécula orgánica grande es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula orgánica grande aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos conforme a lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR). La molécula orgánica grande también puede estar complejada con un metal. En este caso, la molécula orgánica grande también se le conoce como un "compuesto organometálico grande." Como se usa aquí, "una pequeña molécula inorgánica" se refiere a un componente inorgánico con un peso molecular de 800 g/mol o menos (por ejemplo, menos de 700 g/mol, a menos de 600 g/mol, a menos de 500 g/mol, a menos de 400 g/mol, a menos de 300 g/mol, a menos de 200 g/mol, a menos de 100 g/mol, entre 50 y 800 g/mol, inclusive, entre 100 y 800 g/mol, inclusive, o entre 100 y 500 g/mol, inclusive). En ciertas modalidades, la pequeña molécula inorgánica es un agente terapéuticamente activo como un fármaco (por ejemplo, una pequeña molécula inorgánica aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos conforme a lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR).
Como se usa aquí, la "molécula inorgánica grande" se refiere a un componente inorgánico con un peso molecular de más de 800 g/mol ( por ejemplo, más de 800 g/mol, más de 900 g/mol, más de 1000 g/mol, más de 2000 g/mol, entre 801 a 2000 g/mol, inclusive, de 900 a 2000 g/mol, inclusive, de 1000 a 2000 g/mol, inclusive, o entre 801 a 1000 g/mol, inclusive). En ciertas modalidades, la molécula inorgánica grande es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (por ejemplo, una molécula inorgánica grande aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos conforme a lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR).
Como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuestas alérgicas y similares, y están en proporción con una relación de riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales ácidas de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurlsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-tolunsulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalino térreo, de amonio y N+(alquilo de Ci-^)4. Sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como halogenouro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y arilsulfonato. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen sales formadas de la cuaternización de na amina suando un electrófilo adecuado, por ejemplo, un haluro de alquilo, para formar una sal cuarternizadad alquilada de amino.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el diseño estructural y la optimización a través de una evaluación in vivo en ratones. Un solo derivado de lípido de aminoácido fue probado en una dosis de 1 mg/kg en ratones, que indicó que la lisina fue un aminoácido favorable. Los derivados de lípido de péptido y polipéptido a base de lisina se investigaron a la misma dosis. La tasa de aciertos mejoró de 1.7% a 23% (incluyendo esos compuestos no examinados debido a la inestabilidad de las partículas o que no atraparon el ARNsi). Los mayores aciertos y sus análogos fueron explorados a una dosis menor de 0.1 mg/kg, lo que llevó a la selección de CKK-E12 como el compuesto líder. K-E12; K: abreviatura de la lisina, E: epóxido, A: aldehido, O: acrilato, 12: longitud de la cola de carbono. cKK-E12; c: cíclico; C: Control, salina regulada con fosfato.
La Figura 2 representa la bio-distribución de la formulación de ARNsi marcado con Cy5.5 libre y de ARNsi-cKK-E12 marcado con Cy5.5 en ratones a la 1 hr y 24 hr.
La Figura 3 representa los efectos del silenciamiento de las apolipoproteínas en cKK-E12 en células HeLa. Las apolipoproteínas incluyen ApoA-l (proteína recombinante Humana ApoA-l), ApoA-ll (proteína nativa Humana ApoA-ll), ApoB (proteína nativa Humana ApoB), ApoC-l (proteína nativa Humana ApoC-l), ApoC-ll (proteína nativa Humana ApoC-ll), ApoC-lll (proteína nativa Humana ApoC-lll), ApoE (proteína nativa Humana ApoE), ApoE2 (proteína recombinante Humana ApoE2), ApoE3 (proteína recombinante Humana ApoE3), ApoE4 (proteína recombinante Humana ApoE4), ApoH (proteína nativa Humana ApoH).
La Figura 4A y Figura 4B representan los efectos de ApoE en un gen que silencia la captación celular. Figura 4A). Efectos de silenciamiento de ApoE en cKK-E12, cKK-A12, y cKK-012 in vitro (RNAsi: 50 ng/pozol). Con la adición de ApoE, el orden de los efectos de silenciamiento fue cKK-E12 > CKK-A12 > cKK-012, correlacionándose bien con la actividad in vivo. Figura 4B). Internalización celular de CKK-E12 con ARNsi marcado con Alex-647 después de 3 hr de incubación se demuestra por microscopía confocal automatizada de HT. El ApoE mejoró la captación celular y el escape endosomal de cKK-E12; Barra de escala: 20 µ.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Aquí se describen compuestos y composiciones originales, ciertas modalidades de las cuales involucran la conjugación de diversos grupos, tales como grupos lipofílicos, a un grupo amino o amida de un aminoácido, un péptido cíclico o lineal, un polipéptido lineal o cíclico, o isómeros estructurales de los mismos, para proporcionar compuestos de la presente invención, denominados colectivamente aquí como "APPLs". Tales APPLs, se consideran útiles para una variedad de aplicaciones, como, por ejemplo, un mejor suministro de nucleótidos.
APPLs ejemplares incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI) y sus sales, como se describe aquí: (III) (IV) en donde m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R8, Z, W, Y, y Z son como se definen en la presente.
Diversos grupos RL, por ejemplo, grupos lipofílicos, pueden ser unidos al APPL a través de la conjugación de un grupo amino primario o secundario o amida del precursor de aminoácido, péptido o polipéptido, o un isómero estructural del mismo con un epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x), adición de Michael a un éster, tioéster o amida a,ß-insaturado de fórmula (ii-x), o aminación reductiva a un aldehido de fórmula (iii-x) (Esquema 1).
ESQUEMA 1 mono adición bis adición Por lo tanto, en el más amplio aspecto, la presente invención proporciona APPLs, y en algunas modalidades, compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), y (VI), que comprende por menos una ejemplificación de un grupo unido al mismo de la fórmula: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, alquinilo de 02-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci_5o opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero.
Diversas modalidades de la fórmula (i), (ii), y (iii), y las variables RL, Rp, X, y Y se describen con mayor detalle en la presente.
Compuestos de Fórmula (I) Los compuestos de Fórmula (I) comprenden aminoácidos, péptidos lineales y polipéptidos lineales que comprenden uno o más sitios de conjugación, por ejemplo, al grupo amino terminal, a un sustituyente de amino, y/o a un nitrógeno de ¡mino, de un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
N-terminal Sustituyentes amino Nitrógenos de ¡mino Así, en uno de los aspectos, se proporciona un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo; en donde: n es 0 o un entero entre 1 a 100,000, inclusive; cada ejemplificación de m es independientemente 1 , 2 ó 3; cada ejemplificación de Z es independientemente O, S, o en donde R z es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1; en donde cada aparición de RA es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); o el grupo R3 y R1 se une para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R4 es -ORM, -N(RA4)2, o -SRA ; en donde cada aparición de R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RM se unen para formar anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y Las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de 02-50 opcionalmente sustituido, hetero alquilo de C-i-so opcionalmente sustituido, hetero alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, hetero alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero.
En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 0, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 9, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 8, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 7, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 6, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 5, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 4, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 3, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 2, entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, cuando n es mayor que 1 , entonces, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ni R2 ni R3 es un grupo de la fórmula (iii).
En ciertas modalidades, en donde n es 0 y Z es O, uno o más de los siguientes compuestos están excluidos. y las sales de los mismos; en donde R2 es un grupo de la fórmula (i), R3 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo de fórmula (i), y Y es O.
Como se definió en general antes, n es 0 o es un número entero entre 1 y 100,000, inclusive. Por lo tanto, se entiende que la fórmula (I) comprende los aminoácidos conjugados a un grupo lipídico, así como péptidos lineales y polipéptidos lineales conjugados a grupos lipidíeos.
En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 90,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 70,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 50,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 40,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 30,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 0 es un número entero entre 1 y 20,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 10,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 9,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 8,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 7,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 6,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 5,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 4,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 3,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 2,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 1 ,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 900, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 800, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 700, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 600, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 500, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 100 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 200 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 300 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 400 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 500 y 80,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 500 y 40,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 500 y 30,000, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 400, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 300, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 200, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 100, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 75, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 50, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 25, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 15, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0 o es un número entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10.
Por ejemplo, cuando n es 0, el compuesto de Fórmula (I) compuesto de la fórmula (l-a): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, cuando n es 1 , el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (l-b): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, cuando n es 2, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (l-c): 5 o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, cuando n es 3, el compuesto de 0 Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (l-d): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, cuando n es 4, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (l-e): o una sal del mismo.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de m es independientemente 1 , 2, o 3. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de m es . En ciertas modalidades, cada ejemplificación de m es 1. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de m es 2. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de m es 3.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo metilo. En ciertas modalidades, una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, y el resto son hidrógeno.
Como se definió en general antes, cada ejemplificación de Z es independientemente O, S, o NRZ\ en donde Rz es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii)t o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Z es O. En algunas modalidades, cada ejemplificación de Z es O. En algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Z es S. En algunas modalidades, cada ejemplificación de Z es S. En algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Z es NRZ En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Z es NRZ. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R z es independientemente hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como se definió en general antes, cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -OR A -N(RA1 )2 , o -SRA1 En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o, de forma opcional, heteroarilo sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de C 1-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C 2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C 3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C 4-e opcionalmente sustituido, alquilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquilo de opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-s opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4.5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquinilo de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-1o opcionalmente sustituido, carbociclilo de opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-6 opcionalmente sustituido carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-14 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-8 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 6 miembros.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En cualquiera de las anteriores modalidades, el grupo R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede ser sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido con un grupo amino (por ejemplo., -NR6 R7 ) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido ( por ejemplo., -OR6) o un grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, -SR6), o con un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii), en el cual cada una de las ejemplificaciones de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
Por ejemplo, en algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo amino de la fórmula -N(R6)(R7). En ese caso, en ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde: L es un alqueno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, o una combinaicón de los mismos, y R6 y R7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condiicón de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): (i) (ii) (iii) en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí.
En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (¡v). En ciertas modalidades, por lo menos tres ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cuatro ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cinco ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, L es un alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquileno de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquileno de C1-40 opcionalmente sustituido, alquileno de C1-30 opcionalmente sustituido, alquileno de Ci-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C4-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C6-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquileno de C-?-ß opcionalmente sustituido, alquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquenilo opcionalmente sustituido.por ejemplo, alquenileno de C2-5o opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-30 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C6-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de Ce-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C-io-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenileno de C3- opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido.por ejemplo, alquinileno de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-30 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-2oopcionalmente sustituido, alquinileno de C4.20 opcionalmente sustituido, alquinileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C8-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-5 o opcionalmente sustituido, alquinileno de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, un heteroalquileno de C1-5o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-40 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1.30 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C6-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C10-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquenileno de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2^o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C^o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2. 20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de Cs-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquinileno de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-30 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C-^o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de Ce-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-6opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de 0 -5 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un carbociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclileno de 03-10 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5.8 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5-6 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5 opcionalmente sustituido, o carbociclileno de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heterociciileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociciileno opcionalmente sustituido de 3-14 miembros, heterociciileno opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, heterociciileno opcionalmente sustituido de 5-8 miembros, heterociciileno opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heterociciileno opcionalmente sustituido de 5 miembros, o heterociciileno opcionalmente sustituido de 6 miembros.
En ciertas modalidades, L es un arileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenileno opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroarileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarileno opcionalmente sustituido de 5-14 miembros, heteroarileno opcionalmente sustituido de 5-10 miembros, heteroarileno opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heteroarileno opcionalmente sustituido de 5 miembros, o heteroarileno opcionalmente sustituido de 6 miembros.
Por ejemplo, en algunas modalidades, donde L es un grupo alqueno opcionalmente sustituido, el grupo de la fórmula (iv) es un grupo de la fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive.
En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 40, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 30, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 4 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 6 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 8 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es 1. En ciertas modalidades, q es 2. En ciertas modalidades, q es 3. En ciertas modalidades, q es 4. En ciertas modalidades, q es 5. En ciertas modalidades, q es 6. En ciertas modalidades, q es 7. En ciertas modalidades, q es 8. En ciertas modalidades, q es 9. En ciertas modalidades, q es 10.
En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos de R6 y R7 son el mismo grupo, seleccionado de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Se entiende que R1 abarca las cadenas secundarias de aminoácidos tales como se ejemplifica en el Cuadro 1 de los Ejemplos. En ciertas modalidades, R1 es un grupo seleccionado de cualquiera de los grupos de cadena secundaria de los aminoácidos listados en la misma.
En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R1 es igual. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es diferente. En ciertas modalidades, cada grupo R1 es diferente.
Como en general se definió antes, R2 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): (i) (ii) (iii) en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí.
En ciertas modalidades, R2 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de la fórmula (iii).
Como en general se definió antes, R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); opcionalmente en donde un grupo R3 y R se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-e opcionalmente sustituido, alquilo de C4.5 opcionalmente sustituido o alquilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-e opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4.5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquinilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es carbocicliio opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbocicliio de C3-10 opcionalmente sustituido, carbocicliio de C5.8 opcionalmente sustituido, carbocicliio de Cs-6 opcionalmente sustituido, carbocicliio de C5 opcionalmente sustituido, o carbocicliio de Ce opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-14 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-8 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 6 miembros.
En ciertas modalidades, R3 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es un grupo protector de nitrógeno.
En ciertas modalidades, R3 es grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R3 es grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es grupo de la fórmula (iii).
En ciertas modalidades, R3 y un grupo R adyacente se unen para formar un anillo heterocícliclo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5- miembros, por ejemplo, un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R2 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R2 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R2 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R2 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos de R2 y R3 son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, ambos de R2 y R3 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, ambos de R2 y R3 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, ambos de R2 y R3 son independientemente un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos de R2 y R3 son el mismo grupo, seleccionado de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como se definió en general antes, R4 es -ORM, -N(RA4)2, o -SRM en donde cada aparición de RA4 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA4 se unen para formar anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; En ciertas modalidades, R4 es -ORA4, en donde RM es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de oxígeno. En ciertas modalidades, RM es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RM es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R4 es -N(RA )2l en donde cada aparición de RM es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA4 se unen para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RM es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R4 es -SRA4 en donde RA4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o grupo protector de azufre. En ciertas modalidades, R es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RA4 es hidrógeno.
Como en general se definió antes, R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R5 es hidrógeno.
Varias combinaciones de las modalidades anteriores de Fórmula (I) son contempladas aquí.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, en donde cada ejemplificación de m es 1 y cada ejemplificación de Z es O, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (l-f): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R4 es -ORA4. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde cada ejemplificación de R1 es un grupo de la fórmula (iv), se provee un compuesto de fórmula (l-f1): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (¡i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 es un grupo de fórmula (i), el compuesto es de fórmula (l-f2): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R4 es -ORM. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f2), en donde cada ejemplificación de R1 es un grupo de la fórmula (iv), se provee un compuesto de fórmula (l-f3): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 y R3 son cada uno independientemente un grupo de fórmula (i), el compuesto fórmula (l-f4): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R4 es -OR . En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, En ciertas modalidades de fórmula (l-f4), en donde cada ejemplificación de R es un grupo de la fórmula (iv), se provee compuesto de fórmula (l-f5): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 es un grupo de fórmula (ii), el compuesto es de fórmula (l-f6): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R4 es -ORA4. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f6), en donde cada ejemplificación de R es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de fórmula (l-f7): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (¡i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 y R3 son independientemente un grupo de fórmula (ii), el compuesto es de fórmula (I-f8): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R4 es -ORA4. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f8), en donde cada ejemplificación de R es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de fórmula (l-f9): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 es un grupo de fórmula (iii), el compuesto es de fórmula (l-f 10): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (¡v). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R4 es -ORM. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f10), en donde cada ejemplificación de R1 es un grupo de la fórmula (¡v), se proporciona un compuesto de fórmula (l-f11): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (¡ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (l-f), en donde R2 y R3 son independientemente un grupo de fórmula (iii), el compuesto es de fórmula (I-f12): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R4 es -OR . En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de fórmula (l-f 12), en donde cada ejemplificación de R1 es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de fórmula (l-f 13): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (¡ii).
Compuestos de fórmula (II) Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados vía una ciclización interna en el producto de adición de una amina o amida primaria de un aminoácido, péptido, o polipéptido, y un epóxido, tiirano, o aziridino de fórmula (i-x) (Esquema 2).
ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula (II) pueden abarcar sitios de conjugación adicionales, por ejemplo, el grupo amino secundario, unido a un grupo amino secundario, un sustituyente amino, y/o un nitrógeno de imino, a un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii): grupo amino secundario Sustituyentes amino Nitrógenos de ¡mino Así, en un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (II): o una sal del mismo; en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1 ; en donde cada aparición de RA es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno, un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii), o un grupo de la fórmula (v): en donde Z, R2, R3, R5, m, y n son como se definieron para la fórmula (I); o el grupo R8 y R1 se une para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; cada ejemplificación de W es independientemente O, S, o NRW, en donde Rw es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); y cada ejemplificación de Y es independientemente O, S, o NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: (¡) (¡O (¡¡O en donde: X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C-i-so opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de 02-50 opcionalmente sustituido, o un polímero.
En ciertas modalidades, en donde Y es O y W es O, los siguientes compuestos son específicamente excluidos: de fórmula (i), y sales del mismo.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Rw, R2, R3, R6 , R7, o R8 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, y el resto son hidrógeno.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2) o -SRA1.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquilo de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R-es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-s opcionalmente sustituido, o alquenilo de C^4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquinilo de 03-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de Cs-6 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-14 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-8 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 6 miembros.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 miembros o heteroarilo opcionalmente sustituido de 6 miembros.
En cualquiera de las anteriores modalidades, el grupo R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede ser sustituido, por ejemplo, con un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, -NR6 R7 ) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido ( por ejemplo, -OR6) o un grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, -SR6), o con un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii), en el cual cada una de las ejemplificaciones de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
Por ejemplo, en algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo amino de la fórmula -N(R6)(R7). En ese caso, en ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde: L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, o una combinaicón de los mismos, y R 6 y R 7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos tres ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cuatro ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cinco ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, R1 es alfa al grupo -C(=W)-Y- es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 proporcionada en el grupo R8 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R1 proporcionadas en el grupo R8 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos tres ejemplificaciones de R1 proporcionada en grupo R8 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cuatro ejemplificaciones de R proporcionadas en el grupo R8 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cinco ejemplificaciones de R proporcionadas en grupo el R8 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 proporcionada en el grupo R8 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquileno de Ci-so opcionalmente sustituido, alquileno de C1.40 opcionalmente sustituido, alquileno de C1-3o opcionalmente sustituido, alquileno de C1-20 opcionalmente sustituido, alquileno de 04.20 opcionalmente sustituido, alquileno de C6-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C8.2o opcionalmente sustituido, alquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-6 opcionalmente, sustituido, alquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenileno de C2-50 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-30 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de Cs-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinileno de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2- 0 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-3o opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-2oopcionalmente sustituido, alquinileno de 04.20 opcionalmente sustituido, alquinileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C8-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de Cio-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, un heteroalquileno de C1-50 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-40 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-30 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de 04.20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C6-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquenileno de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-30 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2. 20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C^o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4.5 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno de C3.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquinileno de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-30 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-6opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-5 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un carbociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclileno de C3.10 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C6 opcionalmente sustituido. ciertas modalidades, L es un heterociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclileno de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclileno de 6 miembros opcionalmente sustituido. ciertas modalidades, L es un arileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenileno opcionalmente sustituido. ciertas modalidades, L es un heteroarileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarileno de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en algunas modalidades, en donde L es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el grupo de fórmula (iv) es un grupo fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive.
En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 40, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 30, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 4 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 6 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 8 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es 1 . En ciertas modalidades, q es 2. En ciertas modalidades, q es 3. En ciertas modalidades, q es 4. En ciertas modalidades, q es 5. En ciertas modalidades, q es 6. En ciertas modalidades, q es 7. En ciertas modalidades, q es 8. En ciertas modalidades, q es 9. En ciertas modalidades, q es 10.
En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i), (¡i), o (iii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (ii) . En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (¡ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (iii) . En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son el mismo grupo, seleccionado de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Se entiende que R1 abarca las cadenas secundarias de aminoácidos tales como se ejemplifica en el Cuadro 1 de los Ejemplos. En ciertas modalidades, R1 es un grupo seleccionado de cualquiera de los grupos de cadena secundaria de aminoácidos listados en la misma.
En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es la misma.
En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R es diferente. En ciertas modalidades, cada grupo R es diferente.
Como se definió en general antes, cada ejemplificación de W es independientemente O, S, o NRW\ en donde Rw es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, W es O. En ciertas modalidades, W es S. En ciertas modalidades, W es NRW. En ciertas modalidades, Rw es hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de Y es independientemente O, S, o NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades, Y es O. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Y es S. En ciertas modalidades, Y es NRY. En ciertas modalidades, RY es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En ciertas modalidades, W es O y Y es O. En ciertas modalidades, W es O y Y es S. En ciertas modalidades, W es O y Y es NRY. En ciertas modalidades, W es S y Y es O. En ciertas modalidades, W es S y Y es S. En ciertas modalidades, W es S y Y es NRY. En ciertas modalidades, W es NRW y Y es O. En ciertas modalidades, W es NRW y Y es S. En ciertas modalidades, W es NRW y Y es NRY.
Como en general se definió antes, R8 es hidrógeno, un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii), o un grupo de la fórmula (v): en donde R2, R3, R5, Z, m, y n son como se definieron en la fórmula (I), con la condición de que por lo menos una ejemplificación de Rw, R2, R3, R8, R6 , R7, o R8 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (¡ii).
En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (v). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (v) y R2 es un grupo de la fórmula (i), (i¡), o (iii). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (v) y R3 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades, por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv) y R6 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv) y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv), y ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Alternativamente, en ciertas modalidades, R8 y un grupo R1 adyacente se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5- miembros, por ejemplo, un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Varias combinaciones de las modalidades anteriores de Fórmula (I) son contempladas aquí.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, en donde cada ejemplificación de R' es hidrógeno, W es O y Y es O, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (ll-a): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (v) y R2 es un grupo de la fórmula (i), (¡i), o (iü). En ciertas modalidades, R8 es un grupo de la fórmula (v) y R3 es un grupo de la fórmula (i), (i¡), o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y R6 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y R7 es un grupo de la fórmula (i), (i¡), o (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R1 es alfa al grupo -C(=0)-0- es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-b): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i¡). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii) , o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R8 es un grupo de fórmula (v), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-c): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (¡v). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iü). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R3 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, Z es O. En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1. En ciertas modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, n es 3. En ciertas modalidades, n es 4. En ciertas modalidades, n es 5. En ciertas modalidades, m es 1.
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-c), en donde R1 es alfa al grupo -C(=0)-0- es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (Il-c1): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii) , o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-c), en donde cada ejemplificación de R1 proporcionada en el grupo R8 es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (Il-c2): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), («). o (¡ii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-c), en donde cada ejemplificación de R es un grupo de fórmula (¡v), se proporciona un compuesto de Fórmula (Il-c3): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii) , o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R8 es un grupo de fórmula (i), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-d): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R es un grupo de fórmula (iv) y R6 es un grupo de la fórmula (i), (i¡), o (iii). En ciertas modalidades, R es un grupo de fórmula (iv) y ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-d), en donde R1 es alfa al grupo -C(=0)-0- es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (Il-d1): (Il-d1) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambosR6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii) , o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R8 es un grupo de fórmula (ii), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-e): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y R6 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-e), en donde R1 es alfa al grupo -C(=0)-0- es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (Il-e1 ): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (¡i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (¡ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (¡i), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R8 grupo de fórmula (iii), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-f): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y R6 es un grupo de la fórmula (i), (¡i), o (iii). En ciertas modalidades, R1 es un grupo de fórmula (iv) y ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-f), en donde R1 es alfa al grupo -C(=0)-0- es un grupo de fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-fl): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de la fórmula (i), (¡i), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (ll-a), en donde R1 y R8 se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, se proporciona un compuesto de Fórmula (ll-g): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido.
C) compuestos de Fórmula (III) Los compuestos de Fórmula (III) son el producto de la condensación cíclica de los mismos o diferentes dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez aminoácidos, y que comprende además uno o más sitios de conjugación unidos a los mismos, por ejemplo, a un nitrógeno de amida interna, a un sustituyemte amino interno, y/o a un nitrógeno imino, de un grupo de fórmula (i), (iii), o (iii). Tales grupos pueden ser conjugados antes de la ciclización, es decir, a los precursores de aminoácido del producto de ciclización, o después de la ciclización. nitrógenos de amida interna Sustituyentes amino Nitrógenos de imino Así, en un tercer aspecto se proporciona un compuesto de Fórmula (III): o una sal del mismo; en donde: p es un entero entre 1 y 9, inclusive; cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), (iii); cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2l o -SRA1¡ en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); y las Fórmulas (i), (¡i), y (iii) son: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci.50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, hetera alquinilo de C2-so opcionalmente sustituido, o un polímero. con la condición de que por lo menos una ejemplificación de RQ, R2, R6, o R7 es un grupo de la fórmula (i), (i¡), o (iii).
Como en general se definió antes, p es un entero entre 1 y 9, inclusive. En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3. En ciertas modalidades, p es 4. En ciertas modalidades, p es 5. En ciertas modalidades, p es 6. En ciertas modalidades, p es 7. En ciertas modalidades, p es 8. En ciertas modalidades, p es 9.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, en donde p es 1 , el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-a): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 2, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-b): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 3, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-c): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 4, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-d): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 5, el compuesto Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-e):+ o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 6, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-f): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 7, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-g): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 8, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-h): o una sal del mismo.
En ciertas modalidades, en donde p es 9, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-i): o una sal del mismo.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, y el resto son hidrógeno.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es O. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es O. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es S. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es S. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es NRZ. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es NRZ. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de RQ es independientemente hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, - ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4.5 opcionalmente sustituido o alquilo de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2.e opcionalmente sustituido, alquinilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4.6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4.5 opcionalmente sustituido o alquinilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5.8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-6 opcionalmente sustituido carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de Ce opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido de 5-8 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En cualquiera de las anteriores modalidades, el grupo R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede ser sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo., -NR6 R7 ), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido ( por ejemplo., -OR6), o un grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, -SR6), o con un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii), en el cual cada ejemplificación de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
Por ejemplo, en algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo amino de la fórmula - N(R6)(R7). En ese caso, en ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde: L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, o una combinación de los mismos, y R 6 y R 7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos tres ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cuatro ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos cinco ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos seis ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos siete ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos ocho ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos nueve ejemplificaciones de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquileno de C1-50 opcionalmente sustituido, alquileno de C-i-40 opcionalmente sustituido, alquileno de Ci.30 opcionalmente sustituido, alquileno de Ci-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C4-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ce-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ci^ opcionalmente sustituido, alquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenileno de C2-50 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquenileno de 02-30 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C8-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C10-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinileno de C2..50 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-30 opcionalmente sustituido, alquinileno de 02-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C6-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de Ce-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de Ci0-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de 04-5 o opcionalmente sustituido, alquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, un heteroalquileno de C1.50 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci-40 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci-3o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci.20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4.20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C6-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C-us opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de 04-5 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquenileno de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de 02-30 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4,2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C^o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C10- 20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno de C3.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquinileno de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-30 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de Ce-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de Cio-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-5 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un carbociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclileno de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5-6 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5 opcionalmente sustituido, o carbociclileno de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heterociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclileno de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclileno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un arileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenileno opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroarileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarileno de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en algunas modalidades, en donde L es un grupo alquileno opcionalmente sustituido, el grupo de fórmula (iv) es un grupo fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive.
En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 40, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 30, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 4 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 6 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 8 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es 1. En ciertas modalidades, q es 2. En ciertas modalidades, q es 3. En ciertas modalidades, q es 4. En ciertas modalidades, q es 5. En ciertas modalidades, q es 6. En ciertas modalidades, q es 7. En ciertas modalidades, q es 8. En ciertas modalidades, q es 9. En ciertas modalidades, q es 10.
En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos Re y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii), o (¡ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son el mismo grupo, seleccionado de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Se entiende que R1 abarca las cadenas secundarias de aminoácidos tales como se ejemplifica en el Cuadro 1 de los Ejemplos. En ciertas modalidades, R1 es un grupo seleccionado de cualquiera de los grupos de cadena secundaria de aminoácidos listados en la misma.
En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R1 es igual. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es diferente. En ciertas modalidades, cada grupo R1 es diferente.
Como se definió en general antes, cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); y (i) (ii) (iii) en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4.5 opcionalmente sustituido o alquilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C3.6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquinilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo de Cs^ opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-6 opcionalmente sustituido carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo protector de nitrógeno.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (iii).
En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es un grupo diferente de la fórmula (i), (ii), o (iii); en esa ejemplificación, sigue que por lo menos un RQ es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii), o por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv), y por lo menos uno de R6 o R7 abarcado por R1 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). Por ejemplo, en ciertas modalidades, ambas ejemplificaciones de R2 son hidrógeno, y así por lo menos un RQ es un grupo de la fórmula (i), (¡i), o (iii), o por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv), y por lo menos uno de R6 o R7 abarcado por R es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Varias combinaciones de las modalidades anteriores de Fórmula (III) son contempladas aquí. ejemplo, en ciertas modalidades, en donde cada ejemplificacion de Q es O, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (lll-a): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificacion de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificacion de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificacion de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3.
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-a), en donde por lo menos un R1 es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (lll-b): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (¡v). En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmeníe sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (¡i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii) , o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-a), en donde cada ejemplificación de R es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (lll-c): o una sai del mismo. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (¡i), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-c), en donde p es 1 , se proporciona un compuesto de Fórmula (Ill-c1): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (Ill-c1), en donde cada ejemplificación de R2 es hidrógeno, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ill-c2): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii).
En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son grupos de fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (Ill-c1), en donde L es un alquiieno opcionalmente sustituido, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ill-c3): o sales del mismo, en donde q es un entero entre 1 y 10, inclusive. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii), o (¡ii).
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de Fórmula (lll-d): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3.
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de Fórmula (ii) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de Fórmula (lll-e): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3.
En ciertas modalidades de Fórmula (lll-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii), se proporciona un compuesto de Fórmula (lll-f): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, p es 1. En ciertas modalidades, p es 2. En ciertas modalidades, p es 3.
Compuestos de fórmula (IV). (V). v (VI) Los compuestos de fórmula (IV), (V), y (VI), aunque no se construyen de materiales de partida de aminoácido, comparten la misma fórmula molecular y motivo cíclico, y son así isómeros estructurales de los compuestos de Fórmula (lll-a). La presente invención abarca cada uno como isómeros estructurales ejemplares de APPL de la presente invención.
Así, en incluso otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV), (V), o (VI): o una sal del mismo; en donde: cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de fórmula (i), (ii), (iii); cada ejemplificación de R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA )2, o -SRA1; en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un heterocíclico opcionalmente sustituido o anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido; cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (¡i), o (iii); y las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de RQ, R2, R6, o R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es O. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es O. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es S. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es S. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de Q es NRZ. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de Q es NRZ. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de RQ es independientemente hidrógeno o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es hidrógeno. En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R es hidrógeno. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, por lo menos dos ejemplificaciones de R' es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo. En ciertas modalidades, una ejemplificación de R' es alquilo opcionalmente sustituido, y el resto son hidrógeno.
Como en general se definió antes, cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, - ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4^ opcionalmente sustituido, alquilo de C4.5 opcionalmente sustituido o alquilo de C3.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de 04.5 opcionalmente sustituido o alquinilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-e opcionalmente sustituido carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de Ce opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miémbros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En cualquiera de las anteriores modalidades, el grupo R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, p heteroarilo puede ser sustituido, por ejemplo, con un grupo amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, -NR6 R7 ) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido ( por ejemplo, -OR6) o un grupo tiol opcionalmente sustituido (por ejemplo, -SR6), o con un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii), en el cual cada ejemplificación de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
Por ejemplo, en algunas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo amino de la fórmula -N(R6)(R7). En ese caso, en ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde: L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, o una combinaicón de los mismos, y R 6 y R 7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí.
En ciertas modalidades, ambas ejemplificaciones de R son grupos de fórmula (iv).
En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquileno de C-i-so opcionalmente sustituido, alquileno de C- O opcionalmente sustituido, alquileno de C1-30 opcionalmente sustituido, alquileno de Ci-2o opcionalmente sustituido, alquileno de C4-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquileno de Ce-20 opcionalmente sustituido, alquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquileno de C1-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquileno de opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenileno de 02-50 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-40 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-30 opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-20 opcionalmente sustituido, alquenileno de C6-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C8-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de Ci0-2o opcionalmente sustituido, alquenileno de C2-e opcionalmente sustituido, alquenileno de C3-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenileno de C4-s opcionalmente sustituido, o alquenileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un alquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinileno de CÍ-SO opcionalmente sustituido, alquinileno de C2.40 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-3o opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de C6-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de Cs-2o opcionalmente sustituido, alquinileno de C10-20 opcionalmente sustituido, alquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinileno de C4-5 opcionalmente sustituido o alquinileno de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquileno opcionalmente sustituido; por ejemplo, un heteroalquileno de ?1-5? opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C-uo opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-30 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C1-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C6-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de Ci-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o heteroalquileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquenileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquenileno de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2 0 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-3o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2- 20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C6-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C10-20 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-6 opcionalmente sustituido, heteroalquenileno de C4-5 opcionalmente sustituido o heteroalquenileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroalquinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroalquinileno de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-40 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-3o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C6-20 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C8-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C10-2o opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C2-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C3-6 opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4^ opcionalmente sustituido, heteroalquinileno de C4-5 opcionalmente sustituido, o heteroalquinileno de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un carbociclileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclileno de 03.10 opcionalmente sustituido, carbociclileno de Cs-8 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5-6 opcionalmente sustituido, carbociclileno de C5 opcionalmente sustituido, o carbociclileno de C& opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heterocicllleno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterocicllleno de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterocicllleno de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterocicllleno de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicllleno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicllleno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterocicllleno de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un arileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenileno opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, L es un heteroarileno opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarileno de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarileno de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en algunas modalidades, en donde L es un grupo alqueno opcionalmente sustituido, el grupo de la fórmula (¡v) es un grupo de la fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive.
En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 40, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 30, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 1 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 4 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 6 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es un entero entre 8 y 20, inclusive. En ciertas modalidades, q es 1. En ciertas modalidades, q es 2. En ciertas modalidades, q es 3. En ciertas modalidades, q es 4. En ciertas modalidades, q es 5. En ciertas modalidades, q es 6. En ciertas modalidades, q es 7. En ciertas modalidades, q es 8. En ciertas modalidades, q es 9. En ciertas modalidades, q es 10.
En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (¡ii). En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (i) . En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (ii) . En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es un grupo de la fórmula (iii) . En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente un grupo de la fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son el mismo grupo, seleccionado de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (¡ii).
Se entiende que R1 abarca las cadenas secundarias de aminoácidos tales como se ejemplifica en el Cuadro 1 de los Ejemplos. En ciertas modalidades, R1 es un grupo seleccionado de cualquiera de los grupos de cadena secundaria de aminoácidos listados en la misma.
En ciertas modalidades, cada ocurrencia de R es igual. En ciertas modalidades, por lo menos un grupo R1 es diferente. En ciertas modalidades, cada grupo R1 es diferente.
Como se definió en general antes, cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii); y (i) (ii) (i¡¡) en donde R', X, Y, RL, y Rp son como se definen aquí.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C^e opcionalmente sustituido, alquenilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquenllo de C4-5 opcionalmente sustituido, o alquenilo de C3-4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C4-5 opcionalmente sustituido o alquinilo de 03.4 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es carbociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C3-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo de C5-8 opcionalmente sustituido, carbociclilo de Cs-6 opcionalmente sustituido carbociclilo de C5 opcionalmente sustituido o carbocilcilo de C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heterociclilo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo protector de nitrógeno.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de la fórmula (iii).
En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R2 es un grupo diferente de la fórmula (i), (ii), o (iii); en esa ejemplificación, sigue que por lo menos un RQ es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii), o por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv), y por lo menos uno de R6 o R7 abarcado por R1 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii). Por ejemplo, en ciertas modalidades, ambas ejemplificaciones de R2 son hidrógeno, y así por lo menos un RQ es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii), o por lo menos un R1 es un grupo de fórmula (iv), y por lo menos uno de R6 o R7 abarcado por R1 es un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii).
Varias combinaciones de las modalidades anteriores de Fórmula (IV), (V), y (VI) son contempladas aquí. Por ejemplo, en ciertas modalidades, en donde cada ejemplificación de Q es O, el compuesto de Fórmula (IV), (V), o (VI) es un compuesto de Fórmula (IV-a), (V-a), o (Vl-a): (IV-a) (V-a) (Vl-a) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de Fórmula (IV-a), (V-a), o (Vl-a), en donde por lo menos un R1 es un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (IV-b), (V-b), o (Vl-b): (IV-b) (V-b) (Vl-b) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de fórmula (IV-b), (V-b), o (Vl-b), en donde ambos R1 grupos son un grupo de la fórmula (iv), se proporciona un compuesto de Fórmula (IV-c), (V-c), o (Vl-c): (IV-c) (V-c) (Vl-c) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (¡ii). En ciertas modalidades, L es un alquileno opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R6 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R7 es un grupo de fórmula (iii). En ciertas modalidades, ambos R6 y R7 son independientemente grupos de fórmula (i), (ii), o (iii).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (i) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-d), (V-d), y (Vl-d): (IV-d) (V-d) (Vl-d) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde ambas ejemplificaciones de R2 es un grupo de fórmula (i) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-e), (V-e), y (Vl-e): (IV-e) (V-e) (Vl-e) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (ii) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-f), (V-f), y (Vl-f): (IV-f) (V-f) (Vl-f) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde ambas ejemplificaciones de R2 es un grupo de fórmula (ii) y cada ejemplificación de R' es hidrógeno, se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-g), (V-g), y (Vl-g): (IV-g) (V-g) (Vl-g) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde por lo menos una ejemplificación de R2 es un grupo de fórmula (iii), se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-h), (V-h), y (Vl-h): (IV-h) (V-h) (Vl-h) o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, R2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (i). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (ii). En ciertas modalidades, R2 es un grupo de fórmula (iii).
En ciertas modalidades de las Fórmulas (IV-a), (V-a), y (Vl-a), en donde ambos ejemplificaciones de R2 son un grupo de fórmula (iii), se proporciona un compuesto de las Fórmulas (IV-e), (V-e), y (Vl-e): o una sal del mismo. En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). En ciertas modalidades, cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv).
Grupos de fórmula (i), di), v (iii) Como se entiende de la discusión anterior, los APPLs, y en particular, los compuestos APPL de las Fórmulas (I), (III), (IV), (V), y (VI), incluyen cada uno por lo menos una ejemplificación de un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii): en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno u opcionalmente alquilo sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocillo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de ?1-5? opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero.
En el caso de la Fórmula (II), la por lo menos una ejemplíficación del grupo de fórmula (i) se incorpora como parte del andamio, por ejemplo, por monoadición de un compuesto (i-x), seguido por ciclización interna. Vea, por ejemplo, el Esquema 2.
En ciertas modalidades, un APPL, y en particular, un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), comprende por lo menos una ejemplíficación de un grupo de la fórmula (i) unido al mismo: En ciertas modalidades de la fórmula (i), Y es O. En ciertas modalidades de la fórmula (i), Y es S. En ciertas modalidades de la fórmula (i), Y es NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades de fórmula (i), Y es NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades de fórmula (i), cada ejemplificación de R' es hidrógeno.
Como se usa en la presente, cuando el grupo RL se describe como bisectando un enlace carbono-carbono, por ejemplo, del grupo de la fórmula (i), se entiende que RL puede ser sustituido con cualquier carbono. El ataque nucleofílico de un grupo amino o amida en el carbono menos estéricamente impedido del epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x) proporciona un grupo de fórmula (i-a1), (i-a2), o (i-a3) (ruta a), mientras que el ataque nucelofílico en el carbono más estéricamente impedido del epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x) proporciona un grupo de fórmula (i-b1), (i-b2), o (i-b3) (ruta b), en donde Rp es hidrógeno (Esquema 6). Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden comprender una mezcla de productos unidos al mismo que surgen de la ruta (a) y ruta (b) dependiendo de la preferencia, o carencia de los mismos, del modo de adición. El grupo bisector RL representado en las Fórmulas busca abarcar todos los modos de adición contemplados.
El grupo resultante hidroxilo, tiol, o amino -YRP, en donde Rp es hidrógeno, puede opcionalmente convertirse a un grupo sustituido, en donde Rp es un grupo diferente de hidrógeno, es decir, en donde R es independientemente seleccionado de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno; usando métodos convencionales. La alquilación, acilación y/o protección de una porción hidroxilo, tiol, o amino son métodos bien conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001 ; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Por ejemplo, en ciertas modalidades no limitativas, la porción hidroxilo, tiol, o amino -YRP, en donde Rp es hidrógeno, puede reaccionar con un electrófilo de la fórmula Rp-X2 en donde Rp es un grupo diferente de hidrógeno, y X2 es un grupo saliente, para proporcionar un grupo hidroxilo, tiol y amino sustituido en fórmula (i).
En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es hidrógeno. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es alquenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es alquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es carbociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es heterociclilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es arilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno. En ciertas modalidades de fórmula (i), Rp es un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre. En ciertas modalidades de fórmula (i), R es un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno.
Se entiende de la presente descripción que el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): (i-a) (i-b).
En ciertas modalidades, la mezcla de reacción proporciona una mezcla de APPLs que comprende más APPLs conjugados a un grupo de fórmula (i-a) que fórmula (i-b), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80%, más de 90%, más de 95%, más de 99%, entre aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 95% a aproximadamente 100%, o entre aproximadamente 99% a aproximadamente 100%, de un APPL unido a fórmula (i-a).
En ciertas modalidades, el epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x) es quiral, es decir, tiene una estereoquímica (R) o (S). Los epóxidos, tiiranos, y aziridinas quirales pueden ser obtenidos de una variedad de fuentes que son familiares a los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En algunas modalidades, el epóxido, tiirano, o aziridina quiral se obtiene comercialmente. En algunas modalidades, el epóxido, tiirano, o aziridina quiral es sintetizada de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, pero no limitados a la epoxidación primaria y secundaria de alcoholes alílicos en 2,3-epoxialcoholes (vea, por ejemplo, Katsuki er a/., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974; Hill et al., Org. Syn., Coll. Vol. 7, p.461 (1990); Vol. 63, p.66 (1985); Katsuki et al., Org. React. 1996, 48, 1-300). En algunas modalidades, el epóxido, tiirano, o aziridina quiral se obtiene de la resolución de una mezcla (por ejemplo, mezcla racémica) de epóxidos, tiiranos, o aziridinas. En algunas modalidades, el epóxido, tiirano, o aziridina quiral se obtiene por la separación de enantiómeros o diasterómeros usando cromatografía quiral. La quiralidad puede caracterizarse en una variedad de maneras, por ejemplo, obteniendo una estructura cristalina del compuesto que contiene un átomo pesado unido al mismo, obteniendo la rotación óptica del compuesto, y/o análisis de RMN después de modificación química del compuesto ópticamente activo con un agente quiral derivatizante son algunos métodos útiles para evaluar la quiralidad. (i-a1) (i-a2) (i-b1) (i-b2) En ciertas modalidades, en donde el epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x1) es quiral, la reacción de conjugación es regioselectiva, y la reacción proporciona una mezcla quiral de APPLs que comprende más APPLs conjugados a un grupo de fórmula (i-a1) que fórmula (i-b1), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80%, más de 90%, más de 95%, más de 99%, entre aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 95% a aproximadamente 100%, o entre aproximadamente 99% a aproximadamente 00%, de un APPL unido a fórmula (i-a1).
En otras modalidades, en donde el epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x2) es quiral, la reacción de conjugación es regioselectiva, y la reacción proporciona una mezcla quiral de APPLs que comprende más APPLs conjugados a un grupo de fórmula (i-a2) que fórmula (i-b2), por ejemplo, la mezcla de reacción comprende más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80%, más de 90%, más de 95%, más de 99%, entre aproximadamente 60% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 70% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 80% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 90% a aproximadamente 100%, entre aproximadamente 95% a aproximadamente 100%, o entre aproximadamente 99% a aproximadamente 100%, de un APPL unido a fórmula (i-a2).
En ciertas modalidades, un APPL, y en particular, un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), comprende por lo menos una ejemplificación de un grupo de la fórmula (ii) unido al mismo: En ciertas modalidades de fórmula (ii), X es O. En ciertas modalidades de fórmula (ii), X es S. En ciertas modalidades de fórmula (ii), X es NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades de fórmula (ii), X es NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno. En ciertas modalidades de fórmula (i), cada ejemplificación de R' es hidrógeno.
En ciertas modalidades, un APPL, y en particular, un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), comprende por lo menos una ejemplificación de un grupo de la fórmula (¡i) unido al mismo: (iii).
Como en general se definió antes, R es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C1.50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero. El grupo RL busca abarcar grupos lipofílicos, hidrofóbicos, y/o no polares, pero tales términos no deben limitar el alcance de RL.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un alquilo de C1.50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C6-5o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C6-4o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Ce-30 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Ce-20 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Ce-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Ce opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C9 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Cío opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C13 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C16 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de Ci8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquilo de C2o opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo alquilo no sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un alquilo no sustituido. Grupos alquilo no sustituidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -CsHu.-CeH^.^Hts.-CeHu,- C9Hi9,-CioH2l,-CiiH23,-Cl2H25,-Cl3H27,-Cl4H29,-Cl5H3l,-Ci6H33,-Ci7H35,- Ci8H37,-Ci9H39,-C2oH4i, -C^-iH^, -C22H 5, -C23H47, -C24H49, -CasHsi- En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un alquilo sustituido. Por ejemplo, en ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un alquilo sustituido con uno o más sustituyentes de flúor. Grupos alquilo fluorados ejemplares incluyen, pero no se limitan a: En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL uenilo de C2-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL uenilo de C6-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL uenilo de C6-4o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL uenilo de Ce-30 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL uenilo de C6-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL uenilo de Ce-20 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL enilo de Cs opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es ilo de Cg opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C13 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C16 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de Ci8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquenilo de C2o opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo alquenilo no sustituido.
Grupos alquenilo no sustituidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a: Miristoleico -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, Palmitolieco -(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, Sapiénico -(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3, Oléico -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3l Linoléico -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, a-Linolénico -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, Araquinodónico -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, Eicosapentaenoico -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, Erúcico -(CH^nCH^CHÍCH^CHa, y Docosa exaenoiC -CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH- 0 CH2CH3.
En modalidades, en donde RL se define como grupos alquilo de Ce-50 o alquenilo de Ce-so, tales grupos pretenden abarcar grupos lipofílicos (también llamados como "cola lipídica"). Los grupos lipofílicos comprenden un grupo de moléculas que incluyen grasa, ceras, aceites, ácidos grasos, y similares. Las colas lipídicas presentes en estos grupos lipidíeos pueden ser saturadas e insaturadas, dependiendo de si o no la cola Ipídica comprende dobles enlaces. La cola lipídica también puede comprender diferenes longitudes, a menudo categorizadas como medias (es decir, con colas entre 7-12 carbonos, por ejemplo, alquilo de C7-i2 o alquenilo de C7-12), largas (es decir, con colas de más de 12 carbonos y hasta 22 carbonos, por ejemplo, alquilo de Ci3-22 o alquenilo de Ci3-22), o muy largas (es decir, con colas de más de 22 carbonos, por ejemplo, alquilo de C23-30 o alquenilo de 023-30)- En ciertas modalidades, RL es un alquínilo de C2-so opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C6-50 opcionalmsnte sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Ce-40 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C6-3o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Ce.2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C8-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C9 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C13 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Ci6 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de Ci8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un alquinilo de C2o opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo alquinilo no sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un heteroalquilo de C1-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C6-5o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C^o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de Ce-30 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C6.20 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C10-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C9 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C13 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C14 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C16 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de Cía opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquilo de C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquilo no sustituido.
Grupos heteroalquilo no sustituidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, es un heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de Ce-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de Ce-40 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C6-30 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C6-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de Ce-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de Ce opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C9 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C13 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C14 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C16 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C18 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquenilo de C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquenilo no sustituido.
En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C6-50 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de Ce- 0 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RLis un heteroalquinilo de C6-30 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C6-20 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de Ce-2o opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C9 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de Cu opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C12 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C13 opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C15 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C 6 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C17 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de Cíe opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C19 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RL es un heteroalquinilo de C20 opcionalmente sustituido. En cualquiera de las modalidades anteriores, el grupo RL es un grupo heteroalquinilo no sustituido.
En ciertas modalidades, por lo menos una ejemplificación de RL es un polímero. Como se usa aquí, un "polímero" se refiere a un compuesto formado por lo menos por 3 (por ejemplo, por lo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, etc. ) unidades estructurales repetitivas unidas covalentemente. El polímero es en ciertas modalidades biocompatible (es decir, no tóxico). Polímeros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, polímeros de celulosa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)), polímeros de dextrano, polímeros de ácido polimaleico, polímeros de poli(ácido acrílico), polímeros de alcohol poli(vinílico), polímeros de polivinilpirrolidona (PVP), y polímeros de polietilenglicol (PEG), y combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación adicionales Como se describe en la presente, para proporcionar compuestos de la presente invención, un precursor de APPL se trata con uno o más reactivos de conjugación, por ejemplo, seleccionado de un epóxido, tiirano, o aziridina de fórmula (i-x), un éster, tioéster o amida a,ß- insaturado, de fórmula (ii-x), o un aldehido de fórmula (iii-x), para proporcionar el APPL. (i-x) (ii-x) (üi-x) Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (i) que comprende calentar el precursor en un solvente orgánico (por ejemplo, EtOH) con uno o más reactivos conjugados de fórmula (i-x) para proporcionar el APPL deseado. En ciertas modalidades, la mezcla es calentada entre aproximadamente 100 a aproximadamente 200 °C, inclusive, por ejemplo, aproximadamente 150 °C.
En otro aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (ii) que comprende calentar el precursor en un solvente orgánico (por ejemplo, EtOH) con uno o más reactivos de conjugación de fórmula (ii-x) para proporcionar el APPL deseado. En ciertas modalidades, la mezcla es calentada entre aproximadamente 50 a aproximadamente 100 °C, inclusive, por ejemplo, aproximadamente 90°C.
En otro aspecto, se proporciona un método de preparación de un APPL funcionalizado con un grupo de fórmula (iii) que comprende mezclar el precursor en un solvente orgánico (por ejemplo, THF) con uno o más reactivos de conjugación de fórmula (iii-x) y un agente reductor (por ejemplo, NaBH(OAc)3) para proporcionar el APPL deseado. En ciertas modalidades, la temperatura de la mezcla de reacción es mezcla a temperatura ambiente.
En ciertas modalidades, en donde sólo se usa un reactivo de conjugación, cada ejemplificación de RL es igual en el APPL. Por ejemplo, en ciertas modalidades, cada ejemplificación de RL es igual en donde RL es un alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de RL es igual en donde RL es un alquilo no sustituido. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de RL es igual en donde RL es seleccionado del grupo que consiste de -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -CsH ,- C6Hi3,-C7Hi5,-C8Hi7,-C9Hi9,-CioH21,-CiiH23,-Ci2H25.-Ci3H27,-Cl4H29,-Ci5H3i ,- Ci6H33,-Ci7H35l-Ci8H37,-Ci9H39, y -C20H41. En ciertas modalidades, cada ejemplificación de RL es igual en donde RL es un grupo n-alquilo seleccionado de -C8Hi7l-C9Hi9I-CioH2i,-CiiH23,-Ci2H25,-Ci3H27i-Ci4H29,-Ci5H3i, y -C16H33.
Alternativamente, en ciertas modalidades, en donde más de un reactivo de conjugación es usado en la reacción de conjugación (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez diferentes reactivos de conjugación), el APPL puede comprender dos o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez) diferentes grupos de la fórmula (i), (ii), y/o (iii) unidos a los mismos.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, dos diferentes epóxidos son usados en la reacción de conjugación. En esta ejemplificación, en ciertas modalidades, el APPL comprende dos diferentes grupos RL. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el APPL comprende una mezcla de dos diferentes grupos RL, en donde el primer grupo RL es un alquilo opcionalmente sustituido, y el segundo grupo RL es un polímero.
Como será apreciado por un experto en la técnica, el grado de conjugación puede ser controlado por las condiciones de reacción (por ejemplo, temperatura, materiales de partida, concentración, solvente, etc.) usadas en la síntesis. El APPL sintetizado puede ser purificado por cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo pero no limitada a, precipitación, cristalización, cromatografía, destilación, etc.
En ciertas modalidades, el APPL es aislado como una sal. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el APPL reacciona con un ácido (por ejemplo, un ácido orgánico o ácido inorgánico) para formar la sal correspondiente. En otras modalidades, las aminas terciarias son alquiladas para formar una sal cuaternaria de amonio del APPL. Las aminas terciarias pueden ser alquiladas con cualquier agente de alquilación, por ejemplo, pueden usarse haluros de alquilo tales como yoduro de metilo para formar los grupos amino cuaternarios. El anión asociado con la amina cuaternaria puede ser cualquier anión orgánico o inorgánico. En ciertas modalidades, el anión es un anión farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona bibliotecas de APPLs preparadas por los métodos inventivos. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se proporciona un método de examen de una biblioteca de compuestos, el método comprende proporcionar una pluralidad de diferentes APPLs, o sales del mismo; y realizar por lo menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada. Estos APPLs pueden ser preparados y/o examinados usando técnicas de alto rendimiento que involucran manejadores de líquidos, robots, placas de microtitulación, computadoras, etc. En ciertas modalidades, los APPLs son examinados por su capacidad de transfectar polinucleótidos u otros agentes (por ejemplo, proteínas, péptidos, pequeñas moléculas) en la célula. Por ejemplo, en una modalidad, se proporciona un método de examen de una biblioteca de compuestos, el método comprende proporcionar una pluralidad de dos o más APPLs diferentes y examinar la biblioteca de compuestos para una propiedad deseada.
En una modalidad, la biblioteca de diferentes APPLs se prepara en paralelo. Un precursor diferente y/o reactivo de conjugación se agrega a cada frasco en un conjunto de frascos o a cada pozo de una placa de pozos múltiples usada para preparar la biblioteca. El arreglo de las mezclas de reacción se incubó a temperatura y periodo de tiempo suficientes para permitir la formación del APPL. El APPL entonces puede aislarse y purificarse usando técnicas conocidas en la técnica. El APPL entonces puede ser examinado usando técnicas de alto rendimiento para identificar los APPLs con una propiedad deseada, por ejemplo, en donde la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferente pH, capacidad de unirse a polinucleótidos, capacidad de unirse a heparina, capacidad de unirse a pequeñas moléculas, capacidad de unirse a proteína, capacidad de formar micropartículas, capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, capacidad de soportar crecimiento celular, capacidad de soportar unión celular, capacidad de soportar crecimiento de tejido, y/o suministro intracelular del APPL y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento, por ejemplo, con el propósito de fabricar proteínas. En ciertas modalidades los APPLs pueden examinarse para propiedades o características útiles como revestimientos, aditivos, materiales, y excipientes en aplicaciones de biotecnología y biomédica tales como el revestimiento de dispositivos médicos o implantes con películas o películas de multicapa, como agentes contra la bioincrustación, agentes de micropatrones, y agentes de encapsulación celular. En ciertas modalidades el APPL puede ser examinado para propiedades o características útiles en terapia de genes (por ejemplo, la capacidad de unirse a polinucleótidos y/o aumentar la eficiencia de transfección), bioprocesamiento (por ejemplo, auxiliar en la fabricación intracelular de proteínas), o la administración y/o suministro de un agente terapéutico (por ejemplo, polinucleótido, pequeña molécula, antígeno, fármaco, proteína, péptido, etc.) a un sujeto, tejido, órgano, o célula.
Compuestos ejemplares de la Presente Invención Ciertos compuestos de la presente invención están específicamente contemplados aquí. Por ejemplo, se contemplan específicamente los compuestos que comprenden grupos n-alquilo RL no sustituidos que contienen 8, 9, 10, 11 , 12, 13, y 14 átomos de carbono. En ciertas modalidades R1 de tales compuestos es una cadena secundaria de aminoácidos como se define en el Cuadro 1 de los Ejemplos.
Compuestos ejemplares de aminoácido, péptido, y polipéptido de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a: i96 i97 y sales del mismo.
Compuestos ciclizados ejemplares de fórmula (II), incluyen, pero limitan a: y sales del mismo.
Compuestos ejemplares de dipéptido cíclico y polipéptido cíclico I) incluyen, pero no se limitan a: 200 y, en particular, APPLs de KK cíclico y de lisina policíclica de la fórmula: 203 204 206 208 209 210 Composiciones La presente invención contempla un APPL como un componente de una composición. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se proporciona una composición que comprende APPL, o una sal del mismo, y un excipiente, en donde el APPL es un aminoácido, a péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, y en donde un grupo amino o amida del APPL está conjugado a un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii). En ciertas modalidades, el grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii) está unido a un grupo amino presente en el andamio del APPL.
Las composiciones, como se describen aquí, que comprenden un APPL y un excipiente de alguna clase pueden ser útiles en una variedad de aplicaciones médicas y no médicas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles en el suministro de una cantidad eficaz de un agente a un sujeto en necesidad del mismo. Las composiciones nutracéuticas que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles en el suministro de una cantidad eficaz de un nutracéutico, por ejemplo, un suplemento dietético, a un sujeto en necesidad del mismo. Las composiciones cosméticas que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser formuladas como una crema, ungüento, bálsamo, pasta, película, o líquido, efe, y pueden ser útiles en la aplicación de maquillaje, productos para el cabello, y materiales útiles para la higiene personal, etc. Las composiciones que comprenden un APPL y un excipiente pueden ser útiles para aplicaciones no médicas, por ejemplo, tal como una emulsión o emulsificante, útil, por ejemplo, como un componente alimenticio, para combatir incendios, para desinfectar superficies, para limpieza de aceites, etc.
Los péptidos juegan papeles en las vías de señalización endógena celular y de tráfico, y ofrecen un gran potencial en apalancar dichas interacciones para mejorar la eficiencia de suministro de los sistemas que incorporan porciones de péptido. Así, las composiciones que comprenden un APPL y un excipiente pueden además ser útiles en el bioprocesamiento, tal como el bioprocesamiento de una célula de un compuesto químico o combustible comercialmente útil. Por ejemplo, el suministro intracelular del APPL o un agente complejado al mismo puede ser útil en el bioprocesamiento al mantener la salud y/o crecimiento celular, por ejemplo, en la fabricación de proteínas.
La composición puede comprender un tipo de APPL pero también puede comprender cualquier número de diferentes tipos de APPLs, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más diferentes tipos de APPLs.
En ciertas modalidades, la composición comprende adicionalmente un agente, como se describe aquí. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el agente es una molécula pequeña, compuesto organometálico, ácido nucleico, proteína, péptido, polinucleótido, metal, agente de direccionamiento, un compuesto químico isotópicamente marcado, fármaco, vacuna, agente inmunológico, o un agente útil en el bioprocesamiento. En ciertas modalidades, el agente es un polinucleótido. En ciertas modalidades, el polinucleótido es ADN o ARN. En ciertas modalidades, el ARN es ARN/, ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, o ARN antisentido. En ciertas modalidades, el polinucleótido y el uno o más APPLs no están covalentemente unidos.
En ciertas modalidades, el uno o más APPLs están en la forma de una partícula. En ciertas modalidades, la partícula es una nanopartícula o micropartícula. En ciertas modalidades, el uno o más APPLs están en la forma de liposomas o miscelas. Se entiende que, en ciertas modalidades, estos APPLs se auto-ensamblan para proporcionar una partícula, miscela, o liposoma. En ciertas modalidades, la partícula, miscela, o liposom encapsula un agente. El agente a ser suministrado por la partícula, miscela, o liposoma puede estar en la forma de un gas, líquido, o sólido. Los APPLs pueden ser combinados con polímeros (sintéticos o naturales), surfactantes, colesterol, carbohidratos, proteínas, lípidos etc. para formar las partículas. Estas partículas pueden ser además combinadas con un excipiente para formar la composición.
Los "excipientes" incluyen cualesquiera solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea más conveniente para la forma de dosificación deseada. Consideraciones generales en la formulación y/o fabricación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (üppincott Williams & Wilkins, 2005).
Excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier sólido inerte no tóxico, relleno semi-sólido o líquido, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes incluyen, pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de semilla de girasol; aceite de ajonjolí, aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como Tween 80; agentes reguladores de pH tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Como lo apreciará un experto en esta técnica, los excipientes pueden ser elegidos con base en para qué es útil la composición. Por ejemplo, con una composición farmacéutica o composición cosmética, la elección del excipiente dependerá de la ruta de administración, el agente a ser suministrado, el transcurso de tiempo de suministro del agente, etc., y puede ser administrado a humanos y/o a animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intranasalmente, intraperitonealmente, tópicalmente (como polvos, cremas, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un rocío oral o nasal.
Diluyentes ejemplares incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, fosfato ácido de calcio, lactosa de fosfato sódico, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes ejemplares de granulación y/o dispersión incluyen almidón de papa, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpas de cítricos, agar, bentonita, productos de celulosa y madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinil-pirrolidona) entrelazada (crospovidona), almidón de carboximetil sódico (glicolato de almidón sódico), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón ¡nsoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), lauril sulfato de sodio, compuestos cuaternarios de amonio, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes activos de superficie y/o emulsifionantes ejemplares incluyen emulsionantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, Chondrus, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio-aluminio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de peso molecular alto (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monostearato de triacetina, distearato de etilenglicol, monostearato de glicerilo, y monostearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbomeros (por ejemplo, carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, y polímero de carboxivinilo), carragenina, derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, monolaurato de polioxietilensorbitán [Tween 20], polioxietilensorbitán [Tween 60]. monooleato de polioxietilensorbitán [Tween 80], monopalmitato de sorbitán [Span 40], monostearato de sorbitán [Span 60], triestearato de sorbitán [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monostearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno (por ejemplo, éter laurílico de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, y/o combinaciones de los mismos.
Agentes aglutinantes ejemplares incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina; azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melaza, lactosa, lactitol, manitol,), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma de panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinil-pirrolidona), silicato de magnesio-aluminio (Veegum), y arabogalactano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol; sales de calcio inorgánicas, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Conservadores ejemplares incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservadores antimicrobianos, conservadores antifúngicos, conservadores de alcohol, conservadores ácidos y otros conservadores.
Antioxidantes ejemplares incluyen alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, propil galato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
Agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiaminotetracético (EDTA) y sales e hidratos de los mismos (por ejemplo, edetato de sodio, edetato disódico, edetato trisódico, edetato disódico de calcio, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sales e hidratos de los mismos (por ejemplo, ácido cítrico monohidratado), ácido fumárico y sales e hidratos de los mismos, ácido málico y sales e hidratos de los mismos, ácido fosfórico y sales y los hidratos de los mismos y ácido tartárico y sales e hidratos de los mismos. Conservadores antimicrobianos ejemplares incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridiniuio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol fenetílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.
Conservadores antifúngicos ejemplares incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.
Conservadores de alcohol ejemplares incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletílico.
Conservadores de ácido ejemplares incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico, y ácido fítico.
Otros conservadores incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS), lauriletersulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxilo. En ciertas modalidades, el conservador es un anti-oxidante. En otras modalidades, el conservador es un agente quelante.
Agentes reguladores de pH ejemplares incluyen soluciones reguladoras de pH de citrato, soluciones reguladoras de pH de acetato, soluciones reguladoras de pH de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato dibásico de calcio, ácido fosfórico, fosfato tribásico de calcio, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato monobásico de potasio, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, y mezclas de los mismos.
Agentes lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos.
Aceites naturales ejemplares incluyen almendra, semilla de chabacano, aguacate, babassu, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, aceite de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, hierba del asno, pescado, semilla de lino, geraniol, calabacín, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macademia, malva, semilla de mango, semilla de Limnanthes alba, armiño, nuez moscada, oliva, naranja, naranja áspera, palmera, semilla de palmera, semilla de durazno, cacahuate, semilla de amapola, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, preparaciones saladas, espino amarillo, ajonjolí, manteca de karité, silicona, soya, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y aceites de germen de trigo. Aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicón, y combinaciones de los mismos.
Además, la composición puede incluir un fosfolípido.
Fosfolípidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, disteroilfosfatidilcolina (DSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), y dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), 1 ,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (dilauroilfosfatidilcolina, DLPC), 1 ,2-dimiristoil-sn-Glicero-3-fosfocolina (dimiristoilfosfatidilcolina, DMPC), 1 ,2-dipentadecanoil-sn-Glicero-3-fosfocolina (dipentadecanoilfosfatidilcolina, DPDPC), 1 ,2-dipalmitoil-sn-Glicero-3-fosfocolina (dipalmitoilfosfatidilcolina, DPPC), 1-miristoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (1 -miristoil-2-palmitoilfosfatidilcolina, MPPC), 1 ,2-dimiristoil-sn-Glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (DMPG), y 1 ,2-dimiristoil-3-trimetilammonio-propano.
Además, la composición puede comprender un polímero. Polímeros ejemplares contemplados aquí incluyen, pero no se limitan a, polímeros y copolímeros celulósicos, por ejemplo, éteres de celulosa tal como metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), metilhidroxipropilcelulosa (MHPC), carboximetilcelulosa (CMC) y sus varias sales, incluyendo, por ejemplo, la sal de sodio, hidroxietilcarboximetilcelulosa (HECMC) y sus varias sales, carboximetilhidroxietilcelulosa (CMHEC) y sus varias sales, otros polisacáridos y derivados de polisacárido tal como almidón, dextrano, derivados de dextrano, quitosán, y ácido algínico y sus varias sales, carragenina, varias gomas, incluyendo goma de xanthano, goma guar, goma arábica, goma de karaya, goma ghatti, konjac y goma de tragacanto, glicosaminoglicanos y proteoglicanos tales como ácido hialurónico y sus sales, proteínas tales como gelatina, colágeno, albúmina, y fibrina, otros polímeros, por ejemplo, polihidroxiácidos tales como poliláctido, poliglicólido, polil(láctido-co-glicólido) y poli(.epsilon.-caprolactona-co-glicólido), polímeros de carboxivinilo y sus sales {por ejemplo, carbómero), polivinilpirrolidona (PVP), ácido poliacrílico y sus sales, poliacrilamida, copolímero de ácido poliacíclico/acrilamida, óxidos de polialquileno tal como óxido de polietileno, óxido de polipropileno, poli(óxido de etileno-óxido de propileno), y un polímero Pluronic, polioxietilen (polietilenglicol), polianhídridos, alcohol polivinílico, polietilenamina y polipirridina, polímeros de polietilenglicol (PEG), tal como lípidos PEGilados (por ejemplo, PEG-estearato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)- 000], 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000], y copolímeros de 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-5000]), y sales de los mismos.
Además, la composición puede comprender un agente emulsificante. Agentes emulionantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un polietilenglicol (PEG), un polipropilenglicol, un alcohol polivinílico, un poli-N-vinil pirrolidona y copolímeros de los mismos, surfactantes no iónicos de poloxámero, polisacáridos neutales solubles en agua (por ejemplo, dextrano, Ficoll, celulosas), poli(met)acrilatos no catiónicos, poliacrilatos no catiónicos, tales como ácido poli(met)acrílico, y ésteres amida e hidroxialquil amidas de los mismos, emulsionantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, Chondrus, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio-aluminio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de peso molecular alto (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monostearato de triacetina, distearato de etilenglicol, monostearato de glicerilo, y monostearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (por ejemplo, carboxi polimetileno, ácido poiiacrílico, polímero de ácido acrílico, y polímero de carboxivinilo), carragenina, derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, monolaurato de polioxietilensorbitán [Tween 20], polioxietilensorbitán [Tween 60], monooleato de polioxietilensorbitán [Tween 80], monopalmitato de sorbitán [Span 40], monostearato de sorbitán [Span 60], triestearato de sorbitán [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monostearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno (por ejemplo, éter laurílico de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc. y/o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, el agente emulsionante es colesterol.
Además, la composición puede comprender una apolipoproteína.
Estudios previos han reportado que la Apolipoproteína E (ApoE) fue capaz de mejorar la captación celular y el sillenciamiento de genes para cierto tipo de materiales. Vea, por ejemplo, Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): p. 1357-64. En ciertas modalidades, la apolipoproteína es ApoA, ApoB, ApoC, ApoE, o ApoH, o una isoforma del mismo.
Las composiciones líquidas incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires. Además al APPL, la composición líquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, chufa, maíz, germen, oliva, ricino, y aceites de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las composiciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables se pueden formular de acuerdo con la técnica convencional usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión, o emulsión inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables para las composiciones farmacéuticas o cosméticas que pueden ser empleadas son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se emplean convencionalmente aceites estériles y fijos como un solvente o medio de suspensión. Cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se usan en la preparación de las composiciones inyectables. En ciertas modalidades, las partículas son suspendidas en un portador de fluido que comprende 1% (p/v) de carboximetilcelulosa de sodio y 0.1% (v/v) de Tween 80. La composición inyectable puede ser esterilizada, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Las composiciones para administración vaginal o rectal pueden estar en la forma de supositorios que pueden ser preparados mezclando las partículas con excipientes o portadores adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan las partículas.
Las composiciones sólidas incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En dichas composiciones sólidas, las partículas se mezclan con por lo menos un excipiente y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos cuaternarios de amonio, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores del pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suaves y duras utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con revestimientos y corazas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación de productos farmacéuticos. Pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden ser de una composición tal que liberan el ingrediente activo sólo, o de manera preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera demorada. Ejemplos de composiciones de fijación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suaves y duras utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las composiciones para administración tópica o transdérmica incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El APPL se mezcla con un excipiente y cualquier conservante o regulador de pH neceario según se requiera. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos también se contemplan como dentro del alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del APPL, excipientes, tales como las grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o sus mezclas.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además del APPL, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener además propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden formarse disolviendo o dispensando las micropartículas o nanopartículas en un medio adecuado. Los mejoradores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea al proveer una membrana controladora de velocidad y/o al dispersar las partículas en una matriz polimérica o gel.
Agentes Los agentes a ser suministrados por los sistemas descritos en la presente pueden ser terapéuticos, de diagnóstico, o profilácticos. Cualquier compuesto químico a ser administrado a un sujeto puede ser suministrado usando los complejos, picopartículas, nanopartículas, micropartículas, miscelas, o liposomas, descritos en la presente. El agente puede ser una molécula orgánica (por ejemplo, un agente terapéutico, un fármaco), molécula inorgánica, ácido nucleico, proteína, aminoácido, péptido, polipéptido, polinucleótido, agente de direccionamiento, molécula orgánica o inorgánica isotópicamente marcada, vacuna, agente inmunológico, etc.
En ciertas modalidades, los agentes son moléculas orgánicas con actividad farmacéutica, por ejemplo, un fármaco. En ciertas modalidades, el fármaco es un antibiótico, agente anti-viral, anestésico, agente esteroideo, agente antiinflamatorio, agente anti-neoplásico, agente anticáncer, antígeno, vacuna, anticuerpo, descongestionante, anti-hipertensor, sedante, agente de control de natalidad, agente progestacional, anticolinérgico, analgésico, antidepresivo, antipsicótico, agente de bloqueo ß-adrenérgico, diurético, agente activo cardiovascular, agente vasoactivo, agente antiinflamatorio no esteroideo, agente nutricional, etc.
En ciertas modalidades de la presente invención, el agente a ser suministrado puede ser una mezcla de agentes.
Los agentes de diagnóstico incluyen gases; metales, agentes de formación de imagen disponibles en el comercio usados en tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía asistida por computadora (CAT), tomografía computarizada de emisión de fotón simple, rayos X, fluoroscopía, y formación de imagen por resonancia magnética (MRI); y agentes de contraste. Ejemplos de materiales adecuados para uso como agentes de contraste en MRI incluyen quelatos de gadolinio, así como de hierro, magnesio, manganeso, cobre, y cromo. Ejemplos de materiales útiles para CAT y formación de imagen por rayos X incluyen materiales a base de yodo.
Los agentes terapéuticos y profilácticos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, suplementos nutricionales, y vacunas. Las vacunas pueden comprender proteínas o péptidos aislados, organismos y virus inactivados, organismos y virus muertos, organismos o virus alterados genéticamente, y extractos celulares. Los agentes terapéuticos y profilácticos pueden ser combinados con interleucinas, interferones, citocinas, y adyuvantes tales como toxina del cólera, alumbre, ayudante de Freund, etc. Los agentes profilácticos incluyen antígenos de organismos bacterianos tales como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus ¡nfluenzae, Staphilococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Neissería meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Camphilobacter jejuni, y similares; los antígenos de tales virus como viruela, Influenza A y B, virus sincital respiratorio, parainfluenza, sarampión, VIH, varicela-zóster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus del papiloma, virus del polio, parotiditis, rabia, rubéola, virus de Coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre de Rift Valley, virus de hepatitis A, B, C, D y E, y similares; antígenos y hongos, protozoarios, y organismos parásitos tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia rícketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Tríchomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares. Estos antígenos pueden estar en la forma de organismos completos muertos, péptldos, proteínas, glicoproteínas, carbohidratos, o combinaciones de los mismos.
Agentes de direccionamiento Ya que a menudo es deseable dirigir una célula particular, colección de células, o tejido, un APPL, y los complejos, liposomas, miscelas, mlcropartículas, picopartículas y nanopartículas, preparadas a partir de los mismos, pueden modificarse para incluir agentes de direccionamiento regiones de direccionamiento. Por ejemplo, el andamio de APPL puede incluir una región de direccionamiento. Una variedad de agentes o regiones que dirigen células particulares son conocidas en la técnica. Vea, por ejemplo, Cotten et al.,Methods Enzym. 217:618, 1993. Los agentes de direccionamiento pueden estar incluidos a través de la partícula o pueden estar solo en la superficie. El agente de direccionamiento puede ser una proteína, péptido, carbohidratos, glicoproteína, lípidos, pequeña molécula, ácidos nucleicos, etc. El agente de direccionamiento puede ser usado para dirigir células o tejidos específicos o puede ser usado para promover la endocitosis o fagocitosis de la partícula. Ejemplos de agentes de direccionamiento incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, lipoproteínas de baja densidad (LDLs), transferrinas, asialicoproteínas, proteína de envolvente gp 120 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), carbohidratos, ligandos del receptor, ácido siálico, aptámeros, etc. Si el agente de direccionamiento es incluido través de la partícula, el agente de direccionamiento puede ser incluido en la mezcla que se usa para formar las partículas. Si el agente de direccionamiento esta sólo en la superficie, el agente de direccionamiento puede ser asociado con (es decir, por enlace covalente, hidrofóbico, de hidrógeno, de van der Waals, u otras interacciones) a las partículas formadas usando técnicas químicas estándar.
Complejos de polinucleótidos La presente invención contempla APPL que son particularmente útiles en la administración de polinucleótidos. Por ejemplo, los APPLs comprenden aminas secundarias o terciarias, y aunque estas aminas están impedidas, están disponibles para interactuar no covalentemente con un poli nucleótido (por ejemplo, ADN, ARN, análogos sintéticos de ADN y/o ARN, híbridos de ADN/ARN, etc.). Los polinucleótidos o derivados de los mismos se ponen en contacto con un APPL bajo condiciones convenientes para formar un complejo no covalente de polinucleótido/APPL. La interacción del APPL con el polinucleótido se piensa que previene por lo menos parcialmente la degradación del polinucleótido. Al neutralizar la carga en la estructura principal del polinucleótido, el complejo neutro o ligeramente cargado positivamente también es capaz de pasar más fácilmente a través de las membranas hidrofóbicas (por ejemplo, citoplásmicas, liosomales, endosomales, nucleares) de la célula. En ciertas modalidades, el complejo está ligeramente cargado positivamente. En ciertas modalidades, el complejo tiene un potencial positivo ?. En ciertas modalidades el potencial ? está entre O y +30.
En un aspecto, se proporciona un método para suministrar un polinucléotido a una célula biológica, que comprende proporcionar una composición que comprende un APPL, o sales del mismo, y un polinucléotido; y exponer la composición a la célula biológica bajo condiciones suficientes para facilitar el suministro del polinucléotido en el interior de la célula biológica, en donde el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, un polipéptido lineal o cíclico, o isómero estructural del mismo, en donde un grupo amino o amida del APPL está conjugado a un grupo de la fórmula (i), (ii), o (i¡¡). En ciertas modalidades, el método es un método in vivo. En ciertas modalidades, el método es un método in vitro.
Un APPL puede ser por lo menos proporcionado parcialmente como una sal (por ejemplo, esta protonado) para formar un complejo con el polinucléotido cargado negativamente. En ciertas modalidades, el complejo polinucléotido/APPL forma partículas que son útiles en el suministro de polinucléotido a las células. En ciertas modalidades, más de un APPL puede ser asociado con una molécula de polinucléotido. Por ejemplo, el complejo puede incluir 1-100 APPLs, 1-1000 APPLs, 10-1000 APPLs, o 100-10,000 APPLs asociado con la molécula de polinucléotido.
El aumento en las proporciones de nitrógeno: fosfato ha demostrado influenciar positivamente el suministro de material genético al aumentar la unión del ácido nucleico y un suministro de influencia negativa al aumentar la toxicidad. Vea, por ejemplo, Incani ef al., Soñ Matter (2010) 6:2124-2138. En ciertas modalidades, la relación de nitrógeno:fosfato (es decir, la relación entre los grupos amino presentes en el APPL, y los grupos fosfato presentes en el polinucléotido) está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 50:1 , inclusive. En ciertas modalidades, la relación de nitrógeno:fosfato está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 45:1, entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 45:1 , o entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 40:1 , inclusive. En ciertas modalidades, la relación de masa de APPL:polinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 20:1 , inclusive. En ciertas modalidades, la relación de APPLpolinucleótido es aproximadamente 15:1. En ciertas modalidades, la relación molar de APPLpolinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 400:1 , inclusive. En ciertas modalidades, la relación molar de APPLpolinucleótido está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 350:1 , entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 300:1 , o entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 250:1 , inclusive.
En ciertas modalidades, el complejo puede formar una partícula. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-1200 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 50-150 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 nm, en ciertas modalidades el diámetro de las partículas varía de 10- 200 nm, y en ciertas modalidades de 50-150 nm. Las partículas pueden ser asociadas con el agente de direccionamiento como se describió antes. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía de 10-500 pm, en ciertas modalidades el diámetro de las partículas varía de 10-1200 pm, y en ciertas modalidades de 50-150 pm. Las partículas pueden ser asociadas con el agente de direccionamiento como se describió antes. La arquitectura de la película es diseñada precisamente y puede ser controlada a una precisión de 1 nm con un intervalo de 1 a 150000 nm y con un conocimiento definido de su composición molecular.
El polinucleótido puede ser complejado, encapsulado por un APPL, o incluido en una composición que comprende un APPL. The polinucleótido puede ser cualquier pacido nucleico incluyendo, pero no limitado a, ARN y ADN. En ciertas modalidades, el polinucleótido es ADN. En ciertas modalidades, el polinucleótido es ARN. En ciertas modalidades, con el suministro de ARN en una célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula biológica.
En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARN que realiza la interferencia del ARN (RNA/). El fenómeno de ARN i es discutido con mayor detalle, por ejemplo, en las siguientes referencias: Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188; Fire et al., 1998, Nature, 391:806; Tabara et al., 1999, Cell, 99:123; Hammond ef al., Nature, 2000, 404:293; Zamore et al., 2000, Cell, 101 :25; Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469; y Morris and Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553. En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARNds (ARN de doble cadena). En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARNsi (ARN de interferencia corta). En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARNsh (ARN de horquilla corta). En ciertas modalidades, el polinucleótido es un miARN (miARN). Los micro ARNs (miARNs) son genómicamente codificados por ARNa no codificantes de aproximadamente 21 - 23 nucleótidos de longitud que ayuda a regular la expresión génica, particularmente durante el desarrollo. Vea, por ejemplo, Bartel, 2004, Cell, 116:281 ; Novina and Sharp, 2004, Nature, 430:161; y la Publicación de la Solicitud de Patente 2005/0059005; también revisada en Wang and Li, 2007, Front. Biosci., 12:3975; y Zhao, 2007, Trends Biochem. Sci., 32:189. En ciertas modalidades, el polinucleótido es un ARN antisentido.
En ciertas modalidades, el polinucleótido puede ser proporcionado en un agente antisentido o ARN de interferencia (ARNi). Vea, por ejemplo, Fire et al., Nature 391 :806-811 , 1998. La terapia antisentido pretende incluir, por ejemplo, la administración o provisión in situ de oligonucleótidos de cadena sencilla o doble o sus derivados que específicamente se hibridan,, por ejemplo, se unen, bajo condiciones celulares, con ARNm y/o ARN genómico, o mutantes de los mismos, para inhibir la expresión de la proteína codificada, por ejemplo, al inhibir la transcripción y/o traducción. Vea, por ejemplo, Crooke "Molecular mechanisms of action of antisense drugs" Biochim. Biophys. Acta 1489(1):31-44, 1999; Crooke "Evaluating the mechanism of action of antiproliferative antisense drugs" Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10(2): 123-126, discussion 127, 2000; Methods in Enzymology volumes 313-314, 1999. La unión puede ser por complementa riedad de par de base convencional, o, por ejemplo, en el caso de unión a dúplex de ADN, a través de interacciones expecíficas en la ranura principal de la doble hélice (es decir, formación de triple hélice). Vea, por ejemplo, Chan et al.,J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997.
En algunas modalidades, ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, ARN antisentido, y/o ARNi puede diseñarse y/o predecirse usando uno o más de un gran número disponible de algoritmos. Para dar unos pocos ejemplos, las siguientes fuentes pueden ser utilizadas para diseñar y/o predecir polinucleótidos: algoritmos encontrados en Alnylum Online, Dharmacon Online, OligoEngine Online, Molecule Online, Ambion Online, BioPredsi Online, RNAi Web Online, Chang Bioscience Online, Invitrogen Online, LentiWeb Online GenScript Online, Protocol Online; Reynolds et al., 2004, Nal Biotechnol., 22:326; Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448; Li et al., 2007, RNA, 13:1765; Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21 :144; and Jia et al., 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271.
Los polinucleótidos pueden ser de cualquier tamaño o secuencia, y pueden ser de cadena sencilla o doble. En ciertas modalidades, el polinucleótido es mayor que 100 pares de bases de longitud. En ciertas modalidades, el polinucleótido es mayor que 1000 pares de bases de longitud y puede ser mayor que 10,000 pares de bases de longitud. El polinucleótido es opcionalmente purificado y sustancialmente puro. En ciertas modalidades, el polinucleótido es mayor que 50% puro, en ciertas modalidades mayor que 75% puro, y en ciertas modalidades mayor que 95%. El polinucleótido puede ser proporcionado por cualquier medio conocido en la técnica. En ciertas modalidades, el polinucleótido ha sido diseñado usando técnicas recombinantes. Vea, por ejemplo, Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch, and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989). El polinucleótido también puede ser obtenido de fuentes naturales y purificarse de componentes contaminantes encontrados normalmente en la naturaleza. El polinucleótido también puede ser sintetizado químicamente en un laboratorio.
En ciertas modalidades, el polinucleótido es sintetizado usando química estándar de fase sólida.
El polinucleótido puede ser modificado por medios químicos o biológicos. En ciertas modalidades, estas modificaciones llevan a un aumento en la estabilidad del polinucleótido. Las modificaciones incluyen metilación, fosforilación, tapado del extremo, etc.
Los derivados de los polinucleótidos también pueden ser usados en la presente invención. Estos derivados incluyen modificaciones en las bases, azúcares, y/o enlaces fosfato de los polinucleótidos. Las bases modificadas incluyen, pero no se limitan a, esas encontradas en los siguientes análogos de nucleósido: 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, 5-metilcitidina, C5-bromouridina, C5-fluorouridina, C5-yodouridina, C5-propinil-urid¡na, C5-propinil-citidina, C5-metilcitidina, 7-deazaadenosina, 7-deazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, 0(6)-metilguanina, y 2-tiocitidina. Los azúcares modificados incluyen, pero no se limitan a, 2'-fluororibosa, ribosa, 2'-deoxiribosa, 3'-azido-2',3'-d¡deoxiribosa, 2',3'-d¡deoxiribosa, arabinosa (el 2'-epímero de ribosa), azúcares acíclicos, y hexosas. Los nucleósidos pueden ser atados juntos por enlaces diferentes de el enlace fosfodiéster encontrado en el ADN y ARN natural. Los enlaces modificados incluyen, pero no se limitan a, enlaces fosforotioato y 5'-N-fosforamidita. Las combinaciones de las varias modificaciones pueden ser usadas en un único polinucleótido. Estos polinucleótidos modificados pueden ser proporcionados por cualquier medio conocido en la técnica, sin embargo, como será apreciado por los expertos en esta técnica, los polinucleotidos modificados pueden ser preparados usando la química de síntesis in vitm.
Los polinucleotidos a ser suministrados pueden estar en cualquier forma. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser un plásmido circular, un plásmido linealizado, un cósmido, un genoma viral, un genoma viral modificado, un cromosoma artificial, etc.
El polinucleótido puede ser de cualquier secuencia. En ciertas modalidades, el polinucleótido codifica una proteína o péptido. Las proteínas codificadas pueden ser enzimas, proteínas estructurales, receptores, receptores solubles, canales de hierro, proteínas activas farmacéuticamente activas, citocinas, interleucinas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, antígenos, factores de coagulación, albúmina, factores de crecimiento, hormonas, insulina, etc. El polinucleótido también puede comprender regiones reguladoras para controlar la expresión de un gen. Estas regiones reguladoras pueden incluir, pero no se limitan a, promotores, elementos mejoradores, elementos represores, caja TATA, sitios de unión ribosomal, sitio de paro para la transcripción, etc. En ciertas modalidades, el polinucleótido no pretende codificar una proteína. Por ejemplo, el polinucleótido puede ser usado para fijar un error en el genoma de la célula que es transfectada.
En ciertas modalidades, el polinucleótido a ser suministrado comprende una secuencia codificadora de un péptido o proteína antigénica. Las nanopartículas que contienen estos polinucleotidos pueden ser suministradas a un individuo para inducir una respuesta inmunológica suficiente para disminuir la oportunidad de una infección subsiguiente y/o reducir los síntomas asociados con tal infección. El polinucleótido de estas vacunas puede ser combinado con interleucinas, interferones, citocinas, y adyuvantes tales como la toxina del cólera, alumbre, adyuvante de Freund, etc. Un gran número de compuestos adyuvantes son conocidos; un compendio útil de muchos de tales compuestos es preparado por los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health). Vea, por ejemplo, Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11 , 1998; Unkeless et al.,Annu. Rev. Immunol. 6:251-281 , 1998; y Phillips et al.,Vaccine 10:151-158, 1992.
La proteína o péptidos antigénicos codificados por el polinucleótido pueden ser derivados de tales organismos bacterianos como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphilococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheríae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostrídium botulinum, Clostrídium períríngens, Neissería meningitidis, Neissería gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Camphilobacter jejuni, y similares; de tales viruses como viruela, influenza A y B, virus sincital respiratorio, parainfluenza, sarampión, VIH, varicela-zóster, herpes simple 1 y 2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus del papiloma, virus del polio, MUMPS, rabia, rubéola, virus de coxsackie, encefalitis equina, encefalitis japonesa, fiebre amarilla, fiebre de Rift Valley, virus de la hepatitis A, B, C, D, y E, y similares; y de tales hongos, protozoarios, y organismos parásitos tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, y similares.
Partículas La presente invención también contempla los APPLs útiles como un dispositivo de suministro. Los APPLs tienen muchas propiedades que los hacen particularmente adecuados para suministro, incluyendo: 1) la capacidad de un APPL a formar complejos y "proteger" agentes lábiles; 2) la capacidad de regular el pH en el endosoma; 3) la capacidad de actuar como una "esponja de protones" y causar endosomolisis; y 4) la capacidad de neutralizar la carga en los agentes cargados negativamente.
En ciertas modalidades, un APPL es usado para formar partículas que contienen el agente a ser suministrado. Un APPL puede ser usado para encapsular agentes incluyendo, pero no limitados a, moléculas orgánicas (por ejemplo, colesterol, fármacos), moléculas inorgánicas, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, polinucleótidos, agentes de direccionamiento, moléculas orgánicas o inorgánicas isotópicamente marcadas, vacunas, agentes inmunológicos, etc. Otros agentes ejemplares son descritos con mayor detalle aquí. Estas partículas pueden incluir otros materiales tales como polímeros (por ejemplo, polímeros sintéticos {por ejemplo, PEG, PLGA), polímeros naturales (por ejemplo, fosfolípidos)). En ciertas modalidades, el APPL es mezclado con uno o más agentes {por ejemplo, colesterol) y/o uno o más de otros materiales {por ejemplo, polímeros).
En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 micrómetro y 1 ,000 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 micrómetro y 100 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 10 micrómetro y 100 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 100 micrómetro y 1 ,000 micrómetros. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 micrómetros. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 nm y 1 ,000 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 nm y 100 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 nm y 10 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 10 nm y 100 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 100 nm y 1,000 nm. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 nm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 pm y 1 ,000 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 1 pm y 100 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varia entre 1 pm y 10 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 10 pm y 100 pm. En ciertas modalidades, el diámetro de las partículas varía entre 100 pm y 1 ,000 pm. En ciertas modalidades, las partículas varían de 1-5 pm.
Las partículas pueden ser preparadas usando cualquier método conocido en esta técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, secado por aspersión, evaporación de solvente de emulsión simple y doble, extracción de solvente, separación de fase, coacervación simple y compleja, y otros métodos bien conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. En ciertas modalidades, los métodos de preparación de las partículas son el procedimiento de emulsión doble y secado por aspersión. Las condiciones usadas para preparar las partículas pueden ser alteradas para proporcionar partículas de un tamaño o propiedad deseada (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "adherencia", forma, etc.). El método para preparar la partícula y las condiciones (por ejemplo, solvente, temperatura, concentración, caudal de flujo de aire, etc.) usados pueden depender del agente que es encapsulado y/o la composición de la matriz.
Los métodos desarrollados para formar partículas para suministro de agentes encapsulados se describen en la literatura. Vea. por ejemplo, Doubrow, M., Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Ratón, 1992; Mathiowitz and Langer, J.
Controlled Reléase 5:13-22, 1987; Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6:275-283, 1987; Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774, 1988.
Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores tienen un intervalo de tamaño fuera del intervalo deseado, las partículas pueden ser dimensionadas, por ejemplo, usando un tamiz. La partícula también puede ser revestida. En ciertas modalidades, las partículas son revestidas con un agente de direccionamiento. En otras modalidades, las partículas son revestidas para lograr propiedades de superficie deseadas (por ejemplo, una carga particular).
Miscelas y Liposomas La presente invención contempla además el uso de APPLs en la preparación de miscelas o liposomas. Cualquier agente puede ser además incluido en una miscela o liposoma. Las miscelas y liposomas son particularmente útiles en el suministro de agentes hidrofóbicos tales como moléculas pequeñas hidrofóbicas. Cuando la miscela o liposoma es complejada con {por ejemplo, encapsula o reviste) un polinucleótido también es llamado un "lipoplex." Muchas técnicas para preparar miscelas y liposomas son conocidas en la técnica, y cualquiera de tales métodos puede ser usado con un APPL para formar las miscelas y liposomas.
En ciertas modalidades, los liposomas son formados a través de un ensamble espontáneo. En otras modalidades, los liposomas son formados cuando las películas delgadas de lípidos o tortas de lípidos son hidratadas y los apilados de bicapas cristalinas de lípidos se vuelven fluidos y se hinchan. Las láminas de lípidos hidratados se separan durante la agitación y se auto-cierran para formar vesículas multilaminares, grandes (LMV, por sus siglas en inglés). Esto previene la interacción del agua con el núcleo de hidrocarburo de las bicapas en los bordes. Una vez que estas partículas han sido formadas, reducir el tamaño de la partícula puede ser modificado a través del ingreso de energía sónica (sonicación) o energía mecánica (extrusión). Vea, por ejemplo, Walde, P. "Preparation of Vesicles (Liposomes)" In Encylopedia of Nanoscience and Nanotechnology, Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers: Los Angeles, 2004; Vol. 9, pp. 43-79; Szoka et al., "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)" Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980; cada una de las cuales se incorpora aquí. La preparación de liposomas implica preparar el APPL para hidratación, hidratar el APPL con agitación, y dimensionar las vesículas para lograr una distribución homogénea de los liposomas. Los APPLs son primero disueltos en un solvente orgánico para asegurar una mezcla homogénea del APPL. El solvente es entonces removido para formar una película derivada de polímero. Esta película derivada de polímero es secada perfectamente para remover el solvente orgánico residual al colocar el frasco o matraz en una bomba de vacío durante la noche. La hidratación de la película derivada del polímero se efectúa agregando un medio acuoso y agitando la mezcla. La interrupción de las suspensiones de LMV utilizando energía sónica típicamente produce pequeñas vesículas unilaminares (SUV) con diámetros en el intervalo de 15- 50 nm. La extrusión de lípidos es una técnica en la cual una suspensión de lípido/polímero es forzada a través de un filtro de policarbonato con un tamaño de poro definido para producir partículas que tienen un diámetro cerca del tamaño de poro del filtro utilizado. La extrusión a través de filtros con poros de 100 nm típicamente produce vesículas derivadas de polímero unilaminares, grandes (LUV) con un diámetro medio de 120-140 nm. En ciertas modalidades, la cantidad de APPL en el liposoma varía de 30-80% molar, en ciertas modalidades 40-70% molar, y en ciertas modalidades 60-70% molar. En ciertas modalidades, el APPL empleado además forma complejos con un agente, tal como ADN y ARN. En tales modalidades, la aplicación del liposoma es el suministro de polinucleótidos.
Los siguientes documentos científicos describieron otros modelos para preparar liposomas y miscelas: Narang et al., "Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells" Bioconjugate Chem. 16:156-68, 2005; Hofland et al., "Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer" Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93:7305-7309, July 1996; Byk et al., "Synthesis, Activity, and Structure— Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer" J. Med. Chem. 41(2):224-235, 1998; Wu eí al., "Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents" Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001 ; Lukyanov et al., "Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs" Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289, 2004; Tranchant et al., "Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids" J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004; van Balen et al., "Liposome/Water Lipophilicity: Methods, Information Contení, and Pharmaceutical Applications" Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004.
Métodos de tratamiento Se estima que cerca de 10,000 enfermedades humanas son causadas por trastornos genéticos, que son anormalidades en los genes o los cromosomas. Vea, por ejemplo, McCIellan, J. y M.C. King, Genetic heterogeneity in human disease. Cell. 141(2): p. 210-7; Leachman, S.A., et al., Therapeutic siRNAs for dominant genetic skin disorders including pachyonychia congenita. J Dermatol Sci, 2008. 51(3): p. 151-7. Muchas de estas enfermedades son fatales, tales como el cáncer, hipercolesterolemia grave, y polineuropatía amiloidótica familiar. Vea, por ejemplo, Frank-Kamenetsky, M., et al., Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proc Nati Acad Sci U S A, 2008. 105(33): p. 11915-20; Coelho, T., Familia! amyloid polyneuropathy: new developments in genetics and treatment. Curr Opin Neurol, 1996. 9(5): p. 355-9. Desde el descubrimiento del silenciamiento de la expresión de genes a través de interferencia de ARN (RNAi) por Fire and Mello (Fire, A., et al., Potent and specific genetic interíerence by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998. 391(6669): p. 806-11 ), Ha habido un esfuerzo extenso hacia el desarrollo de aplicaciones terapéuticas para el ARNi en humanos. Vea, por ejemplo, Davis, M.E., The first targeted delivery of siRNA in humans via a self-assembling, cyclodextrin polymer-based nanoparticle: from concept to clinic. Mol Pharm, 2009. 6(3): p. 659-68; Whitehead, K.A., R. Langer, and D.G. Anderson, Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nat. Rev. Drug Discovery, 2009. 8(2): p. 129-138; Tan, S.J., et al., Engineering Nanocarriers for siRNA Delivery. Small. 7(7): p. 841-56; Castanotto, D. and J.J. Rossi, The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics. Nature, 2009. 457(7228): p. 426-33; Chen, Y. and L. Huang, Tumor-targeted delivery of siRNA by non-viral vector: safe and effective cáncer therapy. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5(12): p. 1301-11 ; Weinstein, S. and D. Peer, RNAi nanomedicines: challenges and opportunities within the immune system. Nanotechnology. 21(23): p. 232001 ; Fenske, D.B. and P.R. Cullis, Liposomal nanomedicines. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5(1): p. 25-44; y Thiel, K.W. and P.H. Giangrande, Therapeutic applications ofDNA and RNA aptamers. Oligonucleotides, 2009. 19(3): p. 209-22. Actualmente, hay más de 20 ensayos clínicos en desarrollo o terminados que involucran los agentes terapéuticos de ARNsi, que han mostrado resultados prometedores para el tratamiento de diversas enfermedades. Vea, por ejemplo, Burnett, J.C., J.J. Rossi, and K. Tiemann, Current progress of siRNA/shRNA therapeutics in clinical triáis. Biotechnol J. 6(9): p. 1130-46. Sin embargo, el suministro eficaz y seguro del ARNsi es todavía un desafío clave en el desarrollo de los agentes terapéuticos de ARNsi. Vea, por ejemplo, Juliano, R., et al., Biológica! barriers to therapy with antisense and siRNA oligonucleotides. Mol Pharm, 2009. 6(3): p. 686-95.
Así, en otro aspecto, se proporcionan métodos de uso de los APPLs, por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición del cual un sujeto sufre. Se contempla que los APPLs serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, trastornos, o condiciones, especialmente un sistema para el suministro de agentes útiles en el tratamiento de esta enfermedad, trastorno, o condición particular. "Enfermedad," "trastorno," y "condición" se usan de manera intercambiable aquí. En ciertas modalidades, la enfermedad, trastorno o condición de la cual un sujeto sufre es provocada por una anormalidad en gen o cromosoma del sujeto.
Por ejemplo, en una modalidad, se proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno, o condición de la cual sufre un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de una composición que comprende un APPL o sal del mismo. Enfermedades, trastornos o condiciones ejemplares contempladas incluyen, pero no están limitadas a, trastornos proliferativos, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, condiciones dolorosas, enfermedades hepáticas, y neuropatías amiloides.
Como se usa aquí, un "ingrediente activo" es un agente que produce la respuesta biológica deseada. Por ejemplo, el APPL puede ser el ingrediente activo en la composición. Otros agentes, por ejemplo, agentes terapéuticos, como se describen aquí también pueden clasificarse como un ingrediente activo. En ciertas modalidades, la composición comprende también, además del APPL, un agente terapéutico útil en el tratamiento de la enfermedad, trastorno, o condición. En ciertas modalidades, el APPL encapsula los otros agentes (terapéuticos). En ciertas modalidades, el APPL y los otros agentes (terapéuticos) forman una partícula (por ejemplo, una nanopartícula, una micropartícula, una miscela, un liposoma, un lipoplex).
En ciertas modalidades, La condición es un trastorno proliferativo y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente anticáncer. Enfermedades proliferativas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tumores, neoplasmas benignos, neoplasmas pre-malignos (carcinoma in situ), y neoplasmas malignos (cánceres).
Los cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula adrenal, cáncer anal, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gamopatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de la mama, carcinoma papilar de la mama, cáncer mamario, carcinoma medular de la mama), cáncer de cerebro (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquis, tumor carcinoide, cáncer cervical (por ejemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer endometrial (por ejemplo, cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer esofágico (por ejemplo, adenocarcinoma del esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma de células escamosas orales (OSCC), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer laríngeo, cáncer faríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (por ejemplo, ALL de linfocitos B, ALL de de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por ejemplo, AML de linfocitos B, AML de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (CML) (por ejemplo, CML de linfocitos B, CML de linfocitos T), y leucemia linfocítica crónica (CLL) (por ejemplo, CLL de linfocitos B, CLL de linfocitos T); linfoma tal como linfoma de Hodgkin (HL) (por ejemplo, HL de linfocitos B, HL de linfocitos T) y linfoma no de Hodgkin (NHL) (por ejemplo, NHL de linfocitos B tal como linfoma de células grandes difusas (DLCL) (por ejemplo, linfoma de de linfocitos B grandes difusos (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de linfocitos B de zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma de de linfocitos B de zona marginal nodal, linfoma de de linfocitos B de zona marginal esplénica), linfoma de de linfocitos mediastinal primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (es decir., "macroglobulinemia de WaldenstrOm"), leucemia de células vellosas (HCL), linfoma de células grandes inmunoblásticas, linfoma linfoblástico B precursor y linfoma del sistema nervioso central (CNS); y NHL de linfocitos T tal como linfoma/leucemia linfoblástico T precursor, linfoma de de linfocitos T periféricos (PTCL) (por ejemplo, linfoma de de linfocitos T cutáneos (CTCL) (por ejemplo, micosis fungoides, síndrome de Sezary), linfoma de de linfocitos T angioinmunoblásticos, linfoma de de linfocitos T eliminadores naturales extranodales, linfoma de de linfocitos T de tipo enteropatía, linfoma de de linfocitos T de tipo paniculitis subcutánea, linfoma de células grandes anaplásicas); una mezcla de uno o más leucemias/linfomas como se describen antes; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gama, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñon (por ejemplo, nefroblastoma conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), adenocarcinoma del pulmón), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia Vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM) conocido como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendócrino (por ejemplo, tumor gastroenteropancreático neuroendoctrino (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer ovárico (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrional ovárico, adenocarcinoma ovárico), adenocarcinoma papilar, cáncer pancreático (por ejemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN), tumores de las células de Islet), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y escroto), pinealoma, tumor neuroectodermal primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células básales (BCC)), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de tejido suave (por ejemplo, histiocltoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la cubierta del nervio periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándula sebácea, carcinoma de glándula sudorípara, sinovioma, cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrional testicular), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma de tiroides papilar (PTC), cáncer de tiroides medular), cáncer uretral, cáncer vaginal y cáncer vulvar (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).
Los agentes anticáncer abarcan agentes anticáncer bioterapéuticos así como agentes quimioterapéuticos.
Agentes anticáncer bioterapéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis de tumor, ¡nterferón a, ¡nterferón ?), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, agentes inmunoestimulantes y/o inmunoduladores {por ejemplo, IL-1 , 2, 4, 6, o 12), factores de crecimiento de células inmunes (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo HERCEPTIN (trastuzumab), T-DM1 , AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), VECTIBIX (panitumumab), RITUXAN (rituximab), BEXXAR (tositumomab)).
Agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifen, raloxifeno, y megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo goscrclin y leuprolide), anti-and régenos (por ejemplo flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo vertoporfin (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas de nitrógeno (por ejemplo ciclofosfamida, ¡fosfamida, trofosfamida, clorambucil, estramustina, y melfalan), nitrosoureas {por ejemplo carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquiisulfonatos (por ejemplo busulfan y treosulfan), triazenos (por ejemplo dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina), alcaloides vinca (por ejemplo vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorelbina), taxoides (por ejemplo paclitaxel o un equivalente de paclitaxel tal como nanopartícula de paclitaxel unido a albúmina (ABRAXANE), paclitaxel unido a ácido docosahexanoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), el profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido a péptido EC-1 reconocedor de erbB2), y paclitaxel conjugado a glucosa, por ejemplo, 2'-paclitaxel metil 2-glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas por ejemplo etoposide, fosfato de etoposide, teniposide, topotecan, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecan, irinotecan, crisnatol, mitomicina C), anti-metabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenase {por ejemplo ácido micofenólico, tiazofurin, ribavirin, y EICAR), inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracil, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo citarabina (ara C), citosina arabinosido, y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo mercaptopurina y tioguanina), análogos de Vitamina D3 (por ejemplo EB 1089, CB 1093, y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (por ejemplo lovastatin), neuotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo ion 1-metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo staurosporina), actinomicina (por ejemplo actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), anthraciclina (por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, doxorubicina liposomal pegilada, idarubicina, epirubicina, pirarubicina, zorubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo verapamil), inhibidores de Ca2+ ATPasa (por ejemplo tapsigargin), imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicin (MilOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib lactato (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981 , tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121 , XL-184, XL-647, y/o XL228), inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib (VELCADE)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorin, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterin, metopterin, porfiromicina, melfalan, leurosidina, leurosina, clorambucil, trabectedin, procarbazina, discodermolide, carminomicina,, aminopterin, y hexametil melamina.
En ciertas modalidades, la condición es un trastorno inflamatorio y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente antiinflamatorio. El término "trastorno inflamatorio" se refiere a esas enfermedades, trastornos o condiciones que se caracterizan por signos de dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, de vasodilatación), enrojecimiento (rubor, de la vasodilatación y aumento en el flujo sanguíneo), hinchazón (tumor, de una entrada de flujo excesiva o salida de flujo de fluido restringida), y/o pérdida de la función (functio laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente. La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosa, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferosa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa.
Trastornos inflamatorios ejemplares incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con acné, anemia (por ejemplo, anemia aplásica, anemia autoinmune hemolítica), asma, arteritis {por ejemplo, poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nodosa, arteritis de Takayasu), artritis {por ejemplo, artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriática, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes, alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cermatomiositis, diverticulitis, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2), una condición de la piel (por ejemplo, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barre, infección, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, dolores de cabeza (por ejemplo, dolores de cabeza de migraña, dolores de cabeza por tensión), íleo (por ejemplo, íleo posoperativo e íleo durante la sepsis), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos {por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por derivación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome de intestino inflamado (IBS)), lupus, esclerosis múltiple, morfea, miastenia gravis, isquemia al miocardio, síndrome nefrótico, pemphigus vulgaris, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos del cerebro {por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada con lesión por radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión de reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritomatoso sistémico, escleroderma, scierodoma, sarcoidosis, espondiloartopatías, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo de trasplante, tendonitis, trauma o lesión (por ejemplo, lesión por congelamiento, irritantes químicos, toxinas, desgarre, quemaduras, lesión física), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.
En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio es inflamación asociada con un trastorno proliferativo, por ejemplo, inflamación asociada con cáncer.
En ciertas modalidades, la condición es un trastorno autoinmune y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente inmunomodulador. Los trastornos autoinmunes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartritis, lupus eritomatoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, dolor de hombro agudo, artritis psoriática y juvenil), asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, condición de la piel (por ejemplo, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (por ejemplo, esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, olitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por derivación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome de intestino inflamado (IBS)), y trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (por ejemplo, íleo, íleo posoperativa e íleo durante sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD); esofagitis eosinofílica, gastroparesis tal como gastroparesis diabética; intolerancia a alimentos y alergias a alimentos y otros trastornos funcionales del intestino, tal como dispepsia no ulcerativa (NUD) y dolor de pecho no cardiaco (NCCP, incluyendo costo-condritis)).
En ciertas modalidades, la condición es una condición de dolor y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente analgésico. Una "condición dolorosa" incluye, pero no se limita a, dolor neuropático (por ejemplo, dolor neuropático periférico), dolor central, dolor de diferenciación, dolor crónico (por ejemplo, dolor nociceptivo crónico, y otras formas de dolor tal como dolor posoperativo, por ejemplo, dolor que surge después de cirugía de reemplazo de cadera, rodilla, u otro), dolor preoperativo, receptores nociceptivos de estímulos (dolor nociceptivo), dolor agudo (por ejemplo, dolor agudo fantasma y transitorio), dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor por heridas, dolor por quemadura, dolor posoperativo, asociado con procedimientos médicos, dolor que resulta de prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con trastorno disfórico premenstrual y/o síndrome premenstrual, dolor asociado con síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con labor de pre-parto, dolor asociado con síntomas de abstinencia de adicción a fármacos, dolor de articulaciones, dolor artrítico {por ejemplo, dolor asociado con artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriática, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide o artritis de Reiter), dolor lumbosacral, dolor músculo-esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de espalda baja, dolor de cuello, dolor de dientes, dolor dental/maxilofacial, dolor visceral y similares. Una o más de las condiciones de dolor contempladas aquí pueden comprender mezclas de varios tipos de dolor proporcionados antes y aquí (por ejemplo dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, etc.). En algunas modalidades, puede dominar un dolor particular. En otras modalidades, la condición de dolor comprende dos o más tipos de dolores sin uno dominante. Un médico experto puede determinar la dosificación para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular con base en la condición de dolor.
En ciertas modalidades, la condición de dolor es dolor inflamatorio. En ciertas modalidades, la condición de dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio) se asocia con un trastorno inflamatorio y/o un trastorno autoinmune.
En ciertas modalidades, la condición es una enfermedad hepática y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente útil para tratar la enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, lesión hepática inducida por acetaminofeno), hepatitis (por ejemplo, hepatitis crónica, hepatitis viral, hepatitis inducida por alcohol, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis), enfermedad de hígado graso no alcohólico, enfermedad hepática inducida por alcohol (por ejemplo, hígado graso alcohólico, hepatitis alcohólica, cirrosis relacionada al alcohol), hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia grave), amiloidosis hereditaria relacionada con transtiretina, cirrosis hepática, cáncer de hígado, cirrosis biliar primaria, colestatis, enfermedad quística del hígado, y colangitis esclerosante primaria. En ciertas modalidades la enfermedad hepática está asociada con inflamación.
En ciertas modalidades, la condición es una neuropatía amiloide familiar y, en ciertas modalidades, la composición incluye además un agente útil en una neuropatía amiloide familiar.
Un "sujeto" al cual se contempla la administración incluyen, pero no se limita a, humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, infante, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad, o adulto anciano)) y/o otros animales no humanos, por ejemplo mamíferos [por ejemplo, primates (por ejemplo, monos cinomólogos, macacos de la india); y mamíferos relevantes comercialmente tales como ratones, ratas, hámsters, ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos, y/o perros] y aves (por ejemplo, aves relevantes comercialmente tales como pollos, patos, gansos, y/o pavos). En ciertas modalidades, el sujeto es un animal no humano. El animal no humano puede ser una hembra o macho y en cualquier estado de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico.
Como se usa aquí, a menos de que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratando", y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto está sufriendo de la enfermedad, trastorno o condición especificada, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o condición, o retarda o hace lenta la progresión de la enfermedad, trastorno o condición ("tratamiento terapéutico") y también contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto sufra de la enfermedad, trastorno o condición ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un ingrediente activo se refiere a una cantidad suficiente para producir la respuesta biológica deseada. Como será apreciado por los que tienen experiencia ordinaria en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de tales factores como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del ingrediente activo, la enfermedad a ser tratada, el modo de administración, y la edad, salud, y condición del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Como se usa aquí, a menos de que se especifique lo contrario, una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición, o para retardar o reducir al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo significa una cantidad del ingrediente activo, solo o en combinación con otros agentes o terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia completa, reduce o evita los síntomas por causa de la enfermedad o la condición, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa aquí, a menos de que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un agente activo es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o condición, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un ingrediente activo significa una cantidad del ingrediente activo, solo o en combinación con otros agentes o terapias, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o realza la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
El ingrediente activo puede ser administrado en tales cantidades, tiempo, y ruta que se consideren necesarios para lograr el resultado deseado. La cantidad exacta del ingrediente activo variará de sujeto a sujeto dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el ingrediente activo particular, su modo de administración, su modo de actividad, y similares. El ingrediente activo, ya sea el propio APPL, o el APPL en combinación con un agente, se formula preferiblemente en una forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total del ingrediente activo será decidido por el médico al cargo dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis efectiva específica terapéuticamente eficaz para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la severidad del trastorno; la actividad del ingrediente activo empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
El ingrediente activo puede ser administrado por cualquier ruta. En algunas modalidades, el ingrediente activo es administrado a través de una variedad de rutas, incluyendo oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, intradérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos, cremas, y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, enteral, sublingual; por instilación intratraqueal, instilación bronquial, y/o inhalación, y/o como un rocío oral, rocío nasal, y/o aerosol. En general la ruta más apropiada de administración dependerá de una variedad de factores incluyendo la naturaleza del ingrediente activo (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal), la condición del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral), etc.
La cantidad exacta de un ingrediente activo requerido para lograr una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz variedad de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, y la condición general del sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o del trastorno, la identidad de los compuestos particulares, el modo de administración, y similares. La cantidad que debe ser administrada, por ejemplo, a un niño o un adolescente puede ser determinado por un médico o una persona experta en la técnica y puede ser menor o igual que el administrado a un adulto.
EJEMPLOS Para comprender más fácilmente la invención aquí descrita, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos se incluyen sólo con fines ilustrativos y que no deben interpretarse como limitantes de la invención, de manera alguna.
Lípidos de aminoácido-, péptido-, y polipéptido (APPL) para suministro de fármacos Para resolver los desafíos asociados con la eficacia del suministro, especificidad, y toxicidad de los agentes biológicos, desarrollamos un sistema de suministro de ARNsi potente y selectivo con una amplia ventana terapéutica a través del diseño racional y la optimización de novedosos derivados de lípidos a base de aminoácidos.
Previamente, nuestro grupo siguió un acercamiento de síntesis combinatorial para desarrollar nuevos lípidos catiónicos (lipidoides) para el suministro de ARNsi. Vea, por ejemplo, Akinc, A., et al., A combinatorial library of lipid-like materiais for delivery of RNAi therapeutics. Nat Biotechnol, 2008. 26(5): p. 561-9; Love Kevin, T., et al., Lipid-like materiais for low-dose, in vivo gene silencing. Proc Nati Acad Sci U S A. 107(5): p. 1864-9; Siegwart, D.J., et al., Combinatorial synthesis of chemically diverse core-shell nanoparticles for intracellular delivery. Proc Nati Acad Sci U S A. 108(32): p. 12996-3001. Un número de estos compuestos han mostrado efectos de silenciamiento significativos in vivo. Vea, por ejemplo, Leuschner, F., et al., Therapeutic siRNA silencing in infíammatory monocytes in mice. Nat Biotechnol. 29(11): p. 1005-10. Estudios anteriores han identificado aspectos químicos y estructurales clave y métodos de formulación para el desarrollo de nuevos materiales. Vea, por ejemplo, Akinc, A., et al., Development of Hpidoid-siRNA formulations for systemic delivery to the liver. Mol Ther, 2009. 17(5): p. 872-9; Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): p. 357-64; Semple, S.C., et al., Rational design of cationic lipids for siRNA delivery. Nat Biotechnol. 28(2): p. 172-6. Por ejemplo, los compuestos activos poseen 12 o más carbonos en longitud de la cola y múltiples colas. Vea, por ejemplo, Love Kevin, T., et al., Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing. Proc Nati Acad Sci U S A. 107(5): p. 1864-9. Para mejorar la eficacia, la selectividad del tipo de tejido y células, y la tolerancia, se requiere diseñar e investigar nuevos andamios químicos.
Los aminoácidos son bloques de construcción naturales de péptidos y proteínas en la naturaleza. Los derivados de aminoácidos pueden ser metabolizados por el cuerpo humano; por lo tanto, estos materiales probablemente serán bien tolerados y seguros como agentes terapéuticos. Además, los péptidos juegan papeles en las vías de señalización endógena celular y de tráfico, y ofrecen un gran potencial en apalancar dichas interacciones para mejorar la eficiencia de suministro de los sistemas que incorporan porciones de péptido. Debido a sus funciones fisiológicas significativas, y a la seguridad en humanos, los materiales a base de aminoácidos, tales como insulina y trastuzumab, han sido ampliamente aplicados como suplementos y medicinas terapéuticas en la clínica para diversas enfermedades. Estudios han demostrado que es factible aplicar derivados de aminoácidos para el suministro de genes o suministro de ARNsi. Vea, por ejemplo, Prata, C.A., et al., Lipophilic peptides for gene delivery. Bioconjug Chem, 2008. 19(2): p. 418-20; Adami, R.C., et al., An amino acid-based amphoteric liposomal delivery system for systemic administration of siRNA. Mol Ther. 19(6): p. 1141-51; Margus, H., K. Padari, and M. Pooga, Cell-penetrating peptides as versatile vehicles for oligonucleotide delivery. Mol Ther. 20(3): p. 525-33. Combinando las ventajas tanto de las propiedades naturales de los aminoácidos y los aspectos estructurales de los lipidoides, aplicamos una estrategia de optimización estructural a través de un procedimiento de examen iterativo y se diseñaron racionalmente una serie de derivados de lípidos a base de aminoácidos. Reportamos el diseño, síntesis, y evaluación biológica de esta nueva serie de derivados de lípidos a base de aminoácidos. Esta estrategia eficiente y racional produjo un material líder cKK-E12. Investigamos sistemáticamente su eficacia de suministro, la selectividad del tipo de tejido y célula, la tolerancia, y el mecanismo de acción. Los resultados actuales demuestran que este sistema de suministro es una plataforma novedosa para el suministro eficaz, selectivo y seguro de ARNsi, que muestra un gran potencial para el tratamiento de varias enfermedades.
Métodos generales Método 1 Preparación de compuestos de fórmula (l)-(lll). Conjugación a la fórmula (i).
Una mezcla de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y el reactivo de conjugación (un epóxido, tiirano, o aziridina) (una relación de 1.5:1 a 3:1 de reactivo de conjugación a amina) en EtOH se irradió en el horno de microondas a 150 °C por 5 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna instantánea. Si los aminoácidos, péptidos o polipéptidos estuvieron en forma de sal, se agregó trietilamina a la solución y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente antes de la irradiación.
Esguema A.
Esquema C.
Método 2 Preparación de compuestos de fórmula (l)-(lll). Conjugación a la fórmula (ii).
Una mezcla de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y reactivo de conjugación (acrilato o acrilamida) (una relación de 1.5:1 a 3:1 de acrilatos o reactivo de conjugación a amina) en etanol (EtOH), isopropanol (iPrOH), o acetonitrilo se calentó a 90 °C y se agitó por 2 horas a 2 días. La solución de reacción se concentró con gel de sílice y se purificó con cromatografía en columna instantánea.
Esquema I.
Método 3 Preparación de compuestos de fórmula (O-(IH). Conjugación a la fórmula (iii).
A una solución de aminoácidos, péptidos o polipéptidos y reactivo de conjugación (aldehido) (una relación de 1.5:1 a 3:1 de aldehidos a amina) en THF se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) a ta. la mezcla de reacción se agitó por 3 d a ta. La solución de reacción se concentró con gel de sílice y se purificó con cromatografía en columna instantánea.
Esquema K.
Esquema O.
Método 4 Preparación de compuestos de fórmula (IV) Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados vía condensación de una 1 ,2-diamina con un ácido oxálico activado, en donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, bromo, cloro, o yodo, para proporcionar el producto ciclizado. Grupos de fórmula (i), (ii), o (iii), pueden ser instalados después de la ciclización, por ejemplo, por ejemplo, vía adición a un sustituyente de cadena secundaria de amino de R1, o grupos de nitrógeno de imino RQ. Otros grupos en el andamio, por ejemplo, grupos R2, pueden ser instalados antes de la ciclización. Por ejemplo, R2 puede ser un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii) instalado antes de la ciclización.
Esquema P. 1 ,2-diamina derivado de ácido oxálico Método 5 Preparación de compuestos de fórmula (V) Los compuestos de fórmula (V), y (VI) pueden ser preparados vía condensación de una 1 ,1-diamina con un ácido malónico activado, en donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, bromo, cloro, o yodo, para proporcionar el producto ciclizado. Grupos de fórmula (i), (ii), o (iii), pueden ser instalados después de la ciclización, por ejemplo, por ejemplo, vía adición a un sustituyente de cadena secundaria de amino de R1, o grupos de nitrógeno de imino RQ. Otros grupos en el andamio, por ejemplo, grupos R2, pueden ser instalados antes de la ciclización. Por ejemplo, R2 puede ser un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii) instalado antes de la ciclización.
Esquema Q. 1,1-diamina derivado de (V) malonilo Método 6 Preparación de compuestos de fórmula (VI) Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados vía condensación de una hidrazina con un ácido succínico activado, en donde X1 es un grupo saliente, por ejemplo, bromo, cloro, o yodo, para proporcionar el producto ciclizado. Grupos de fórmula (i), (ii), o (¡ii), pueden ser instalados después de la ciclización, por ejemplo, por ejemplo, vía adición a un sustituyente de cadena secundaria de amino de R1, o grupos de nitrógeno de ¡mino RQ. Otros grupos en el andamio, por ejemplo, grupos R2, pueden ser instalados antes de la ciclización. Por ejemplo, R2 puede ser un grupo de la fórmula (i), (ii), o (iii) instalado antes de la ciclización.
Esquema R. derivado de derivado de (VI) hidrazina acido succ[n¡co PRECURSORES EJEMPLARES CUADRO 1 Aminoácidos y ésteres *R6 y R7 son hidrógeno en el precursor, y con la conjugación, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, y un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), o (iii).
CUADRO 2 Péptidos y polipéptidos CUADRO 3 Reactivos de conjugación Procedimientos de síntesis EJEMPLO 1 Síntesis de APPLs Los Esquemas A-R muestran las rutas de síntesis generales a los APPLs de fórmulas (I) a (VI), de la presente invención. La aplicación de estos métodos generó una variedad de APPLs, representados en los Cuadros 4 y 5.
Los compuestos fueron nombrados por combinación de la abreviatura de aminoácidos, aldehidos (A), acrilatos (O), amidas (N), o epóxidos (E), y la longitud de las cadenas de carbono. Por ejemplo, K-E12 representa la reacción de lisina con 1 ,2-epoxidodecano.
CUADRO 4 Rxn Método Precursor Reactivo 14 E12 H ???2 ' la reacción puede producir una mezcla de dos o más APPLs; también incluye compuestos en donde 1 o más colas (R ) son reemplazadas con hidrógeno.
CUADRO 5 * formación de etil éster. Los compuestos derivados de poli-L-lisina no están incluidos.
Compuestos ejemplares del Cuadro 5: 331 333 5 EJEMPLO 2 Síntesis alternativa del compuesto 23 (cKK-E12) Síntesis del compuesto B. El compuesto A (487 mg, 1.02 mmoles) se cargó en un matraz de 10 mi y ácido trifluoroacético (TFA, 1.3 ml_) se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y las sales de TFA en DMF (3.5 mL) se agregaron por goteo a piridina (100 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el sólido blanco se lavó con EtOAc para dar B puro con 69% de rendimiento. MS: m/z 525 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, DMSO, ppm): d 1.29-1.40 (m, 8H, CH2CH2), 1.61-1.68 (m, 4H, CH2), 2.97 (dd, J = 6.0, 12.5 Hz, 4H, NCH2), 3.79 (br, 2H, COCtf), 7.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H, aromático), 7.33-7.37 (m, 8H, aromático), 8.10 (s, 2H, NH).
Síntesis del compuesto C. Una solución turbia de compuesto B (95 mg, 0.18 mmoles) en ácido acético al 50% /CH2CI2 (6 mL) se agregó Pd en carbón (10 %p, 36.5 mg). La suspensión negra se desgasificó por 5 mins y se introdujo gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó por la noche a ta y luego se filtró a través de una capa de Celite, que fue lavada varias veces con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron para obtener un aceite viscoso amarillo, que fue solidificado agregando EtOAc. El sólido fue lavado por acetato de etilo para producir el compuesto C con 90% de rendimiento. MS: m/z 257 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, D20, ppm): d 1.39-1.52 (m, 4H, CH2), 1.67-1.71 (m, 4H, CH2), 1.84-1.88 (m, 4H, CH2), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 4H, NCH2), 4.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H, COCH).
Síntesis del compuesto 23 (cKK-E12) una mezcla de compuesto C (169.2 mg, 0.45 mmoles) y 1 ,2-epoxidodecano (523 mg, 2.7 mmoles) en EtOH se agregó trietilamina (182 mg, 1.8 mmoles), que se agitó 30 mins a ta. La mezcla de reacción luego se irradió en el horno de microondas a 150 °C por 5 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna instantánea para obtener el compuesto 23 (con 52% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS: m/z 993 (M+H+); 1H RMN (500 MHz, DMSO, ppm): d 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 12H, CH3), 1.21-1.39 (m, 80H, CH2), 1.64-1.67 (m,4H, CH2), 2.25-2.44 (m,12H, NCH2), 3.44 (br, 4H, CHOH), 3.79 (br, 2H, COCH), 4.21 (d, J = 3.0 Hz, 2H, CHOtf), 4.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H, CHOtf), 8.11 (br, 2H, CONH).
EJEMPLO 3 Síntesis del compuesto D Se contempla que el compuesto D puede ser sintetizado por la reacción de 23 con reactivo de Lawesson en tolueno seco. 23 O EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto E Se contempla que el compuesto E puede ser sintetizado por la reacción de 23 con clorhidrato de hidroxilamina u otras aminas sustituidas en Métodos Biológicos Formulaciones de ARNsi Formulación A APPL, distearoil fosfatidilcolina (DSPC), colesterol y mPEG2000- DMG se solubilizaron en etanol al 90% a una relación molar de 50:10:38.5:1.5. El ARNsi (contra luciferasa de luciérnaga o ft/ll) se solubilizó en citrato 10 mM, regulador de pH 3a una concentración de 0.4 mg/mL. La solución de lípido etanólico y la solución de ARNsi acuoso se bombearon por medio de una bomba de jeringa a través de una cámara de mezclado de mícrofluídos para formar espontáneamente el ARNsi que contiene nanopartículas de lípidos. Los lípidos se combinaron con ARNsi a una relación total de lípido a ARNsi de 7:1 (p:p). Estas formulaciones se dializaron contra PBS para remover etanol y cambiar el regulador de pH.
Formulación B Los APPLs se formularon con colesterol (Sigma-Aldrich), DSPC (1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, Avanti), mPEG2000-DMG (sintetizado por Alnilam), y ARNsi vía un dispositivo de mezclado a base de microfluido. Vea. por ejemplo, Chen, D., et al., Rapid Discovery of Potent siRNA-Containing Lipid Nanoparticles Enabled by Controlled Microfluidic Formulation. J Am Chem Soc. Las formulaciones se dializaron entonces contra PBS en casetes de diálisis 3,500 MWCO (Pierce) durante la noche. Las partículas se caracterizaron con un ensayo de Ribogreen modificado (Invitrogen) para atrapar el ARNsi y difracción de luz dinámica (ZetaPALS, Brookhaven Instruments) para el diámetro medio de partícula. Las formulaciones cKK-E12 se formaron de colesterol, DSPC, y mPEG2000-DMG usando un método similar a una relación molar de 50:10:38.5:1.5. Esta formulación proporcionó un diámetro de partícula de 60-70 nm con aproximadamente 65% de atrapado de ARNsi.
Silenciamiento Del Gen De Luciferasa In Vitro Células HeLa, que expresan establemente la luciferasa de luciérnaga y la luciferasa de Pensamiento de mar, se sembraron (14,000 células/pozo) en cada pozo de una placa de 96 pozos blanca opaca (Corning-Costar) y de dejó fijar durante la noche en medio de crecimiento. El medio de crecimiento estuvo compuesto de 90% de DMEM libre de rojo fenol, 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen). Las células se transfectaron con LNPs formulado con ARNsi anti-luciferasa por la adición de partículas formuladas al medio de crecimiento. Las transfecciones se realizaron por cuadruplicado. Las células se dejaron crecer por 1 d a 37°C, 5% C02 y luego se analizaron para la expresión de luciferasa. Los experimentos de control se realizaron con Lipofectamina 2000, como se describió por el vendedor (Invitrogen). La expresión de la luciferasa de luciérnaga y Pensamiento de mar se analizó usando un kit de ensayo Dual-Glo (Promega). La luminiscencia se midió usando un luminómetro Victor3 (Perkin Elmer).
Silenciamiento Del Gen Del Factor Vii In Vivo En Ratones Ratones C57BL/6 (Charles River Labs) se usaron para los experimentos de silenciamiento de ARNsi. Antes de la inyección, las formulaciones se diluyeron en PBS a concentraciones de ARNsi (SEQ ID NO: 1 (FVIIsi sentido): 5'-GGAucAucucAAGucuuAcT*T-3'; SEQ ID NO: 2 (antisentido): 5'-GuAAGAcuuGAGAuGAuccT*T-3') de manera que a cada ratón se le administró una dosis de 0.01 mLtj de peso corporal. Las formulaciones se administraron intravenosamente vía inyección en la vena de la cola. Después 48 ó 72 h, se midió la ganancia/pérdida del peso corporal y los ratones se anestesiaron por inhalación de ¡sofluorano para recolección de muestra de sangre por sangrado de la retroórbita del ojo. El suero se aisló con tubos de separación de suero (Falcon tubes, Becton Dickinson) y los niveles de proteína del Factor VII se analizaron por ensayo cromogénico (Biophen FVII, Aniara Corporation). Una curva estándar se construyó usando muestras de ratones inyectados con PBS y se determinó la expresión relativa del Factor VII por comparación con los grupos tratados a no tratados con PBS de control.
Biodistribución de la formulación de ARNsi-cKK-E12 marcada con Cv5.5 en ratones Los ratones mencionados antes se inyectaron sistémicamente con el ARNsi marcado con Cy5.5 formulado a una dosis de 1 mg/kg de ARNsi total. Los ratones fueron sacrificados 1 hora o 24 horas después de la inyección; entonces se removieron y se formaron imágenes del páncreas, bazo, hígado, ríñones, ovarios, útero, corazón, pulmones y timo, así como una sección del tejido adiposo y tejido muscular. Los órganos se examinaron con un sistema formador de imágenes Ivis de Caliper usando una longitud de onda de excitación de 675nm y una longitud de onda de emisión de 720nm. Los datos se procesaron usando el software de Living Image de Caliper. La fuerza de la señal de los órganos individuales se normalizó contra la fuerza de señal total de todos los órganos.
Ensayo De Transfección Y Microscopía De ARNsi In Vitro Los efectos de las apolipoproteínas se evaluaron a través de un ensayo de transfección de ARNsi in vitro en células HeLa como se reportó previamente. Las células HeLa, que expresan establemente la luciferasa de luciérnaga y la luciferasa de Pensamiento de mar se sembraron en una placa de 96 pozos blanca opaca (Corning-Costar) durante la noche. Las células se transfectaron por cKK-E 2 formulado con 50 ng de Lucsi específico de luciérnaga por cuadruplicado. Las apolipoproteínas (Fitzgerald Industries) se incubaron con formulaciones de CKK-E12 por 5 mins antes de agregar a las células. Después de 24 h de incubación a 37°C, 5% C02, las células se analizaron para la expresión de luciferasa usando kits de ensayo Dual-Glo (Promega). Para la visualización de la captación celular, el cKK-E12 se formuló con un ARNsi marcado con Alexa-Fluor 647 y se incubó con células Hela por 3 h. Las células entonces se fijaron en paraformaldehído al 4%, se permeabilizaron con saponina al 0.1% y se tiñeron con Hoescht. Todas las imágenes se adquirieron usando un sistema confocal de disco giratorio Opera (Perkin Elmer), y los datos se analizaron usando el software Acapella (Perkin Elmer).
Discusión Los aminoácidos simples se reaccionaron con aldehidos, acrilatos, y epóxidos para producir los APPLs. Los recientemente sintetizados derivados de lípido a base de un sólo aminoácido se evaluaron para su capacidad de silenciar genes hepáticos en ratones. Un objetivo genético validado, Factor VII (un factor coagulante sanguíneo), se seleccionó como un marcador de silenciamiento. Vea, por ejemplo, Akinc, A., et al., A combinatorial library of lipid-like meteríais for delivery of RNAi therapeutics. Nat Biotechnol, 2008. 26(5): p. 561-9. Los nuevos derivados lípidos se formularon con colesterol, DSPC, PEG-lípido, y ARNsi vía una tecnología de mezclado a base de microfluido. Vea, por ejemplo, Chen, D., et al., Rapid Discovery of Potent siRNA-Containing Lipid Nanoparticles Enabied by Controlled Microfluidic Formulation. J Am Chem Soc. Las formulaciones que fueron inestables en solución o no tuvieron un atrapamiento de ARNsi no se examinaron. Las formulaciones estables se inyectaron en ratones a través de administración sistémica a una dosis de 1 mg/kg (Figura 1). De este examen inicial, identificamos que el K-E12 fue más potente que los otros. La tasa de aciertos (sobre 50% de silenciamiento) fue uno de 60 compuestos (es decir 1.7%, incluyendo esos compuestos no examinados debido a una inestabilidad de la partícula o nada de atrapamiento de ARNsi).
La potencia mejorada de K-E 2 llevó a nuestro diseño de un segundo conjunto de derivados lípidos de péptido y polipéptido a base de lisina. Los dipéptidos a base de lisina se reaccionaron con epóxidos para dar dicetopiperizina APPLs. Se usó radiación de microondas para producir estos andamios, que redujeron dramáticamente el tiempo de reacción de 3 días a 5 horas. Además, para confirmar además la estructura química y mejorar la disponibilidad química para la síntesis a gran escala, se desarrolló una ruta de síntesis alternativa para la síntesis de cKK-E12 (Ejemplo 2). La diamina 5 fue sintetizada de acuerdo con el método reportado previamente (Bergeron, R.J., et al., Macromolecular Self-Assembly of Diketopiperazine Tetrapeptides. J. Am. Chem. Soc, 1994. 116(19): p. 8479-84; Kaur, N., et al., A Delineation of Diketopiperazine Self-Assembly Processes: Understanding the Molecular Events Involved in N-(Fumaroyl)diketopiperazine of L-Lys (FDKP) Interactions. Mol. Pharmaceutics, 2008. 5(2): p. 294-315), que reaccionó con 1 ,2-epoxidodecano para producir cKK-E12. El compuesto (C) se sometió a aminación reductiva o reacciones de Michael con dodecanal o dodecil acrilato para producir CKK-A12 y cKK-012. Las reacciones entre lisina-lisina y poli-L-lisina (peso molecular de 500-70000 g/mol) y aldehidos y acrilato fueron similares a aquellas de los aminoácidos únicos.
Los efectos de silenciamiento se evaluaron en seguida. Diez de 43 compuestos mostraron aproximadamente 50% de silenciamiento a una dosis de 1 mg/kg. La tasa de aciertos del segundo conjunto de compuestos fue 23%, que fue mayor a 10 veces más eficiente en comparación con el primer conjunto de materiales. Los resultados sugieren que nuestro procedimiento de examen iterativo es una estrategia eficaz para identificar compuestos líderes. Los resultados del segundo conjunto también mostraron que los derivados de epóxido fueron más potentes que los derivados de aldehido y acrilato (tal como cKK-E12 vs cKK-A12 y cKK-012). Los materiales de acierto fueron probados más a una dosis menor de 0.1 mg/kg. La longitud de la cola afecta significativamente el silenciamiento y las longitudes de cola de 12-14 carbonos parecieron favorables (cKK-E10, -E12, -E14, y -E16). El CKK-E12 fue el material más potente y fue seleccionado para mayor exploración.
Estudio de Biodistribución Se realizó un estudio de biodistribución con ARNsi marcado con Cy5.5 desnudo y se formuló el cKK-E12. Al sustraer la contribución del ARNsi libre en la formulación de cKK-E12, cerca de 80% de partículas se localizaron en el hígado a 1 hr y el ARNsi más residual se eliminó en 24 hr a través del riñon (Figura 2).
Efectos de las Apolipoproteínas en la Captación celular y el Silenciamiento de penes Estudios previos han reportado que la Apolipoproteína E (ApoE) fue capaz de mejorar la captación celular y el silenciamiento de genes para cierto tipo de materiales. Akinc, A., et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): p. 1357-64. Para probar los efectos de las diversas apoliproteínas en la captación celular y el silenciamiento de genes, y explorar el mecanismo de acción, se realizaron experimentos con CKK-E12 y 11 isoformas de ApoA, ApoB, ApoC, ApoE, y ApoH. Los resultados en células Hela mostraron que la mayoría de las apolipoproteínas no afectaron la viabilidad celular con excepción del ApoB, ApoA, ApoC, y ApoH no mostraron efectos significativos en el silenciamiento en comparación con el cKK-E12 libre (Figura 3). Sin embargo, cuatro diferentes isoformas de ApoE mejoraron significativamente el silenciamiento de la luciferasa.
La actividad de cKK-E12, cKK-A12, y cKK-012 se comparó con y sin la adición de apoE3 (apoE3 es la isoforma dominante en humanos. Figura 4A). Sin adición de ApoE3, cKK-A12 fue más potente que cKK-E12 y cKK-012. Sin embargo, con la adición de ApoE3, el orden de los efectos de silenciamiento fue cKK-E12 > cKK-A12 > cKK-012, que se correlacionaron bien con la actividad in vivo. Los resultados sugirieron que un ensayo celular con adición de ApoE puede ser un modelo práctico y eficaz para el examen preliminar para el silenciamiento de hepatocitos del hígado. Además, la captación celular de CKK-E12 formulado con un ARNsi marcado con Alexa-Fluor 647 se visualizó usando un microscopio confocal automatizado (Figura 4B).
Otras modalidades En las reivindicaciones los artículos tales como "un," "una," y "el" pueden significar uno o más que uno a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo son consideradas satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o relevantes de otra forma para un producto o procedimiento dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo del contexto. La invención incluye modalidades en las que exactamente un miembro del grupo presente en, empleado en, o relevante de otro modo a un producto o procedimiento dado. La invención incluye modalidades en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o relevantes de otro modo a un producto o procedimiento dado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones, y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones listadas es introducida en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que es dependiente de otra reivindicación puede ser modificada para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que es dependiente de la misma reivindicación base. Donde elementos son presentados como listas, por ejemplo, en el formato de grupo de Markush, cada subgrupo de los elementos es también descrito, y cualquier elemento(s) puede ser removido del grupo. Debe entenderse que, en general, donde la invención, o aspectos de la invención, es/son referidos como comprendiendo elementos y/o características particulares, ciertas modalidades de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, tales elementos y/o características. Para propósitos de simplicidad, esas modalidades no han sido establecidas específicamente in haec verba aquí. También se nota que los términos "que comprende" y "que contiene" pretenden ser abiertos y permitir la inclusión de elementos o etapas adicionales. Donde se dan intervalos, se incluyen los puntos extremos. Además, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo del contexto y comprensión de alguien con experiencia ordinaria en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o sub-intervalo dentro de los intervalos establecidos en diferentes modalidades de la invención, a la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto claramente dicte lo contrario.
Esta solicitud se refiere a varias patentes emitidas, solicitudes de patente publicadas, artículos de revistas, libros, manuales y otras publicaciones, todos los cuales se incorporan aquí mediante referencia. Si hay un conflicto entre las referencias incorporadas y la presente especificación, la especificación controlará. Además, cualquier modalidad particular de la presente invención que cae dentro de la técnica previa puede ser explícitamente excluida de cualquiera de una o más de las reivindicaciones. Debido a que tales modalidades se consideran conocidas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, pueden ser excluidas incluso si la exclusión no se establece explícitamente aquí. Cualquier modalidad particular de la invención puede ser excluida de cualquier reivindicación, por cualquier razón, ya sea que esté o no relacionada con la existencia de técnica previa.
Los expertos en la técnica reconocerán o podrán aseverar usando no más que experimentación rutinaria muchos equivalentes de las modalidades específicas descritas aquí. El alcance de las presentes modalidades descritas aquí no pretende ser limitada por la Descripción anterior, sino más bien es como se establece en las reivindicaciones anexas. Aquellos de experiencia en la técnica podrán apreciar que diversos cambios y modificaciones a esta descripción pueden hacerse sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente invención, tal como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula (III): o una sal del mismo; en donde: p es un entero entre 1 y 9, inclusive; cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), (iii); cada ejemplificación de R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1 ; en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionaimente sustituido, arilo opcionaimente sustituido, heteroarilo opcionaimente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionaimente sustituido o heteroarilo opcionaimente sustituido; o por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde L es un alquileno opcionaimente sustituido, alquenileno opcionaimente sustituido, alquinileno opcionaimente sustituido, heteroalquileno opcionaimente sustituido, heteroalquenileno opcionaimente sustituido, heteroalquinileno opcionaimente sustituido, carbociclileno opcionaimente sustituido, heterociclileno opcionaimente sustituido, arileno opcionaimente sustituido, o heteroarileno opcionaimente sustituido, y R y R son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionaimente sustituido, alquenilo opcionaimente sustituido, alquinilo opcionaimente sustituido, carbociclilo opcionaimente sustituido, heterocicliclo opcionaimente sustituido, arilo opcionaimente sustituido, heteroarilo opcionaimente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (i¡), ó (iii); y Las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: (i) (¡i) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C-i-so opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de RQ, R2, R6, o R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (¡ii). 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula: 3; o p es 4; ando p es 5; cuando p es 6; p es 8; o cuando p es 9, o una sal del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada ejemplificación de Q es O. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque por lo menos una ejemplificación de R2 es H. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo de fórmula (iv). 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es un alquileno opcionalmente sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo de fórmula (iv) es de fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): (i-a) (i-b). 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-a1) o un grupo de fórmula (i-a2): (i-a1) (i-a2). 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2): (i-b1) (i-b2) 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: 362 y sales del mismo, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en: -H , -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, y un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii). 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: ?66 ??? ??? ??? 370 y sales del mismo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: 372 373 ?74 ?75 y sales del mismo. Un compuesto de Fórmula (I): o una sal del mismo; en donde: n es 0 o un entero entre 1 y 100,000, inclusive; cada ejemplificación de m es independientemente 1 , 2 ó 3; cada ejemplificación de Z es independientemente O, S, o NRZ, en donde Rz es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA )2l o -SRA1; en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii); R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); o R3 y un grupo R1 se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R4 es -ORA4, -N(RA )2, o -SRA4; en donde cada aparición de R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA4 se unen para formar anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; y las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de C-i-so opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque es de fórmula: donde n es 0; o una sal del mismo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: en donde L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbocíclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 y R7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocíclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de fórmula: (i) (ü) (>ü) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-so opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque L es un alquileno opcionalmente sustituido. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el grupo de fórmula (iv) es de la fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula (iv). 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada ejemplificación de Z es O. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada ejemplificación de m es 1. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada ejemplificación de R5 es hidrógeno. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R2 es un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii), y R3 es hidrógeno. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R2 y R3 son el mismo grupo seleccionado de fórmula (i), (ii), ó (iii). 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): (i-a) (i-b). 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-a1) o un grupo de fórmula (i-a2): (i-a1) (i-a2). 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2): (i-b1) (i-b2) 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f4): o una sal del mismo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f5): o una sal del mismo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f8): o una sal del mismo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f9): o una sal del mismo. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f12): o una sal del mismo. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (l-f13): o una sal del mismo. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: ?87 ?88 y sales del mismo, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en: -H, -CH3>-CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2. en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, y un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii). 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: o una sal del mismo; en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada ejemplificación de R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1; en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada ejemplificación de W es independientemente O, S, o NRW, en donde Rw es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); cada ejemplificación de Y es independientemente O, S, o NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; R es hidrógeno, un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii), o un grupo de la fórmula (v): en donde: n es 0 o un entero entre 1 a 100,000, inclusive; cada ejemplificación de m es independientemente 1 , 2 ó 3; cada ejemplificación de Z es independientemente O, S, o NRZ, en donde Rz es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); R2 es un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii); R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); o el grupo R3 y R1 se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2.50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero; o R8 y un grupo R1 se unen para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque W es O. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque Y es O. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque por lo menos una ejemplificación de R es un grupo de fórmula: en donde L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 y R7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de fórmula: (i) (ii) (iii) en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de C-1.50 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque L es un alquileno opcionalmente sustituido. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el grupo de fórmula (iv) es de fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): (i-a) (i-b). 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-a1) o un grupo de fórmula (i-a2): (1-81 ) (¡-82). 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2): (i-b1) (i-b2) 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (ll-b): o una sal del mismo. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (ll-c): o una sal del mismo. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (ll-d): o una sal del mismo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (ll-d): o una sal del mismo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (ll-f): o una sal del mismo. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: y sales del mismo, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en: -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, en donde R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arito opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, y un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, o un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii). 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: 405 52.- Un compuesto de Fórmula (IV), (V), ó (VI): (IV) (V) (VI) o una sal del mismo; en donde: cada ejemplificación de Q es independientemente O, S, o NRQ, en donde RQ es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de fórmula (i), (¡i), (¡ii); cada ejemplificación de R es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, -ORA1, -N(RA1)2, o -SRA1; en donde cada aparición de RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a un átomo de azufre, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o dos grupos RA1 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada ejemplificación de R2 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de nitrógeno, o un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii); y las Fórmulas (i), (ii), y (iii) son: en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-5o opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de RQ, R2, R6, o R7 es un grupo de la fórmula (i), (ii), ó (iii). 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque por lo menos una ejemplificación de R1 es un grupo de fórmula: donde L es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, heteroalquileno opcionalmente sustituido, heteroalquenileno opcionalmente sustituido, heteroalquinileno opcionalmente sustituido, carbociclileno opcionalmente sustituido, heterociclileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, o heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 y R7 son seleccionados de forma independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterocicliclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un grupo protector de nitrógeno; con la condición de que por lo menos una ejemplificación de R6 y R7 es un grupo de fórmula: en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque L es un alquileno opcionalmente sustituido. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque el grupo de fórmula (iv) es de la fórmula: en donde q es un entero entre 1 y 50, inclusive. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i) representa un grupo de fórmula (i-a) o un grupo de fórmula (i-b): (i-a) (i-b). 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-a) es un grupo de fórmula (i-a1) o un grupo de fórmula (i-a2): (¡-al) (i-a2). 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el grupo de fórmula (i-b) es un grupo de fórmula (i-b1) o un grupo de fórmula (i-b2): (i-b1) (i-b2) 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el compuesto es de Fórmula (IV-c), (V-c), o (VI-c): (IV-c) (V-c) (Vl-c) una sal del mismo. 60.- Una composición que comprende un APPL, o sal del mismo, y un excipiente; en donde el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, en donde un grupo amino o amida del APPL es conjugado con un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii): en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero. 61. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque el grupo está unido a un grupo amino presente en el andamio de APPL. 62. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la composición es una composición farmacéutica, una composición cosmética, una composición nutracéutica, o una composición sin aplicación médica. 63.- La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque la composición sin aplicación médica es una emulsión o emulsificante útil como un componente alimenticio, para extinción de incendios, para desinfectar superficies, o para limpieza de aceite. 64. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la composición es una composición farmacéutica. 65. - La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente colesterol. 66.- La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un lípido PEGilado. 67.- La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un fosfolípido. 68. - La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente una apolipoproteína. 69. - La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un agente. 70. - La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada además porque el agente es una molécula orgánica, molécula inorgánica, ácido nucleico, proteína, péptido, polinucleótido, agente de direccionamiento, un compuesto químico isotópicamente marcado, vacuna, un agente inmunológico, o un agente útil en el bioprocesamiento. 71. - La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada además porque el agente es un polinucleótido, y el polinucleótido es ADN o ARN. 72. - La composición de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizada además porque el ARN es ARN/, ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, o ARN antisentido. 73.- La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada además porque el agente y el APPL no están covalentemente unidos. 74.- La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque la composición está en la forma de una partícula. 75. - La composición de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque la partícula es una nanopartícula o micropartícula. 76. - La composición de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque la partícula es una micela, liposoma, o lipoplex. 77. - La composición de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque la partícula encapsula un agente. 78. - Un método de examen de una biblioteca de compuestos, el método comprende: proporcionar una pluralidad de diferentes APPLs, o sales de los mismos; y realizar por lo menos un ensayo con la biblioteca de compuestos para determinar la presencia o ausencia de una propiedad deseada; en donde el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, en donde un grupo amino o amida del APPL está conjugado con un grupo de fórmula (i), (¡i), ó (iii): en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-5o opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-5o opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, o un polímero. 79.- El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque la propiedad deseada es solubilidad en agua, solubilidad a diferentes pH, capacidad de unión a polinucleótidos, capacidad de unión a heparina, capacidad de unión a las moléculas pequeñas, capacidad de unión a proteínas y capacidad de formar micropartículas, capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, capacidad de apoyar el crecimiento de las células, capacidad de apoyar la adhesión celular, capacidad de apoyar el crecimiento de los tejidos y/o el suministro intracelular del APPL y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesam iento . 80.- Un método para tratar una enfermedad, trastorno o condición que sufre un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de una composición que comprende un APPL, o sal del mismo; en donde el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, en donde un grupo amino o amida del APPL está conjugado con un grupo de fórmula (i), (ii), ó (iii): en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NR , en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci_5o opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, heteroalquilo de Ci-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero. 81. - El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque la enfermedad, trastorno o condición es seleccionada del grupo que consiste en trastornos proliferativos, trastornos inflamatorios, trastornos autoimmunes, condiciones de dolor, enfermedades del hígado, y neuropatías amiloides familiares. 82. - Un método de suministro de un polinucleótido a una célula biológica, que comprende: proporcionar una composición que comprende un APPL, o sal del mismo, y un polinucleótido; y exponer la composición a la célula biológica bajo condiciones suficientes para facilitar el suministro del polinucleótido al interior de la célula biológica; en donde el APPL es un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, o un polipéptido lineal o cíclico, o un isómero estructural del mismo, en donde un grupo amino o amida del APPL está conjugado con un grupo de fórmula (i), (ii), ó (¡ii): (i) (i¡) (¡¡ en donde: cada ejemplificación de R' es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es O, S, NRX, en donde Rx es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Y es O, S, NRY, en donde RY es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; Rp es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando se une a un átomo de oxígeno, un grupo protector de azufre cuando se une a un átomo de azufre, o un grupo protector de nitrógeno cuando se une a un átomo de nitrógeno; y RL es alquilo de Ci-so opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-5o opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de C1-50 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo de C2-50 opcionalmente sustituido, heteroalquinilo de C2-5o opcionalmente sustituido, o un polímero. 83. - El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado además porque el polinucleótido es ADN o ARN. 84. - El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado además porque el ARN es ARN/, ARNds, ARNsi, ARNsh, ARNmi, o ARN antisentido. 85. - El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque tras el suministro del ARN en la célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula biológica. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente compuestos y composiciones que se caracterizan por las fórmulas de Markush (I), (II), (III), (IV), (V) y (VI) presentadas más adelante, en donde al menos un grupo amino terminal está adicionalmente funcionalizado al tener un grupo del tipo (i), (ii) ó (iii); dichos compuestos se obtienen haciendo reaccionar un grupo amino terminal o interno con epóxidos, acrilatos o aldehidos que tienen grupos lipofílicos; los aminoácido, péptido, polipéptido-lípidos resultantes (llamados "APPLs en la solicitud) se consideran útiles como sistemas de suministro de fármacos que incluyen suministro de nucleótidos a células; (V) (VI) las fórmulas (i), (i¡) y (iii) son: (i) (Ü) (iii) 41B P14/546F
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