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MX2013005199A - Derivados de pirazol-aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 rica en repeticiones leucina (lrrk2). - Google Patents

Derivados de pirazol-aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 rica en repeticiones leucina (lrrk2).

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Publication number
MX2013005199A
MX2013005199A MX2013005199A MX2013005199A MX2013005199A MX 2013005199 A MX2013005199 A MX 2013005199A MX 2013005199 A MX2013005199 A MX 2013005199A MX 2013005199 A MX2013005199 A MX 2013005199A MX 2013005199 A MX2013005199 A MX 2013005199A
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MX
Mexico
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methyl
pyrazol
trifluoromethyl
pyrimidin
diamine
Prior art date
Application number
MX2013005199A
Other languages
English (en)
Inventor
Zachary Kevin Sweeney
Huifen Chen
Charles Baker-Glenn
Mark Chambers
Daniel Jon Burdick
Bryan K Chan
Anthony Estrada
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que X, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados aquí definidos. Se describen también métodos para la obtención de los compuestos y de utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de la LRRK2, por ejemplo la enfermedad de Parkinson.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL-AMINOPIRI IDINA COMO MODULADORES DE LA PROTEINA CINASA 2 RICA EN REPETICIONES LEUCINA (LRRK2 ) Descripción de la invención Esta invención se refiere a compuestos que modulan el funcionamiento de la LRR 2 y son útiles para el tratamiento de enfermedades y estados patológicos mediados por la LRRK2, por ejemplo la enfermedad de Parkinson.
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno crónico y progresivo del sistema motor, que afecta aproximadamente a una de cada 1000 personas, siendo la enfermedad de Parkinson hereditaria la que abarca del 5 al 10% de todos los pacientes. La enfermedad de Parkinson está causada por una pérdida progresiva de neuronas de dopamina del cerebro central, dejando a los pacientes en una situación de incapacidad para dirigir y controlar sus movimientos. Los síntomas, primarios de la enfermedad de Parkinson son los temblores, la rigidez, la lentitud de movimientos y el trastorno del equilibrio. Muchos pacientes de la enfermedad de Parkinson experimentan además otros síntomas, por ejemplo cambios emocionales, pérdida de memoria, problemas de habla y trastornos del sueño.
El gen que codifica la proteína cinasa 2 rica en repeticiones leucina (LRRK2) se ha identificado en asociación Ref No. 240048 con la enfermedad de Parkinson hereditaria (Paisan-Ruiz y col., Neuron, vol . 44(4) , pp . 595-600, 2004; Zimprich y col., Neuron, vol. 44(4) , 601-607, 2004) . Los estudios realizados "in vitro" indican que la mutación asociada con la enfermedad de Parkinson conduce a una mayor actividad de la cinasa LRRK2 y una menor proporción de hidrólisis de la GTP si se compara con el tipo salvaje (Guo y col., Experimental Cell. Research, vol. 313(16) , pp. 3658-3670, 2007. Se han utilizado los anticuerpos anti-LRRK2 para marcar los cuerpos de Lewy del tronco encefálico, asociados con la enfermedad de Parkinson y los anticuerpos corticales asociados con la demencia de cuerpos de Lewy, lo cual sugiere que la LRRK2 puede desempeñar un papel importante en la formación de cuerpos de Lewy y en la patogénesis asociada con estas enfermedades (Zhou y col., Molecular Degeneration 1, 17, 2006, doi : 10.1186/1750-1326-1-17) . Se ha identificado también la LRRK2 como gen potencialmente asociado con una mayor susceptibilidad para la enfermedad de Crohn y susceptibilidad para la lepra (Zhang y col., New England J. Med. , vol. 361, pp. 2609-2618, 2009) .
Se ha asociado también la LRR 2 con la transición de un desequilibrio cognitivo moderado a la enfermedad de Alzheimer ( O 2007/149789) ; la discinesia inducida por L-dopa (Hurley y col., Eur.. J. Neurosci., vol. 26, pp. 171-177, 2007; los trastornos del SNC asociados con la diferenciación de neuronas progenitoras (Milosevic y col., Neurodegen. , vol . 4, p. 25, 2009); los cánceres del tipo cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre y de pulmón y la leucemia mielógena aguda (WO 2011/038572) ; los carcinomas de papilas renales y de tiroides (Looyenga y col., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); el mieloma múltiple (Chapman y col., Nature, vol. 471, pp . 467-472, 2011); la esclerosis lateral amiotrófica (Shtilbans y col., La esclerosis lateral amiotrófica "Early Online" pp. 1-7, 2011); la artritis reumatoide (Nakamura y col., DNA Res., vol. 13(4), pp. 169-183, 2006); y la espondilitis, anquilosante (Danoy y col., PLoS Genetics, vol. 6(12), el001195, pp. 1-5, 2010) .
Por consiguiente,. los compuestos y composiciones eficaces para modula la actividad de la LRRK2 pueden proporcionar un tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson y la demencia de cuerpos de Lewy, para trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la discinesia inducida por L-dopa, para el cáncer, por ejemplo el cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales y de pulmón, la leucemia mielógena aguda y el mieloma múltiple y para enfermedades inflamatorias, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. Hay demanda en especial de compuestos que tengan afinidad con la LRRK2 y que sean selectivos de la LRRK2 más que de otras cinasas, por ejemplo la JAK2 y que puedan proporcionar fármacos eficaces para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en Inglés) .
La invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es: -NRa- ; u -0-', el Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-e; alquinilo C2-e; halo-alquilo Ci-6 (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci_6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por alquilo Ci-6; heterociclilo opcionalmente sustituido, una o más veces por R7; o heterociclil-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o X y R1 juntos forman un alquilo Ci-S; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci_6; cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; o (cicloalquil C3-5) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de tres a seis miembros, opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R2 es: alquilo Ci-6; halógeno; alcoxi C1-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-e; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi Ci-6/ cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; -ORb, en el que Rb es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o -C(0) -Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R3 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci. 6) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo Ci-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; heterociclil-alquilo C1-6< en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; arilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; aril -alquilo Ci-6, cuyo arilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroaril-alquilo Ci-6, en el que el está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; o -Y-C(0)-Rd; Y es alquileño C2-6 o un enlace; Rd es alquilo C1-6, alcoxi Ci-6í amino, (alquil Ci-6) -amino, di (alquil C1-6) -amino, (haloalquilo Ci-6) -amino, di- (haloalquil C1-s) -amino, halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-6/ hidroxi, (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6, ciano-alquilo Ci-6 (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6, amino-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6, (cicloalquil C3_6) -alquilo Ci_6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7, o heterociclil-alquilo Ci-6, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R4 es : hidrógeno; alquilo Ci-6; halógeno; ciano; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2 - 6 ¡ alquinilo C2-6; alcoxi Ci-6,- (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-ß; hidroxi-alquilo Ci-6 cicloalquilo C3.5 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o -Y-C(0) -Rd; R5 es: hidrógeno; o alquilo Ci-5; cada R6 es con independencia: alquilo Ci-6,- halo-alquilo C1-6; alcoxi Cx s; oxo; ciano; halógeno; o Y-C(0)-Rd; cada R7 es con independencia: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halógeno; oxo; alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano; -Y-C(0)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-s; (cicloalquil C3- 6) -alquilo Ci-6; o cicloalquilsulfonilo C3-6; y cada Ra es con independencia: oxo; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halógeno; alquilsulfonilo Ci-6; alcoxi Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano; heterociclilo; heterociclil -alquilo Ci-6; -Y-C(0)-Rd; cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6 o cicloalquilsulfonilo C3-6.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de uso de los compuestos y métodos de obtención de los compuestos.
Definiciones A menos que se indique otra cosa, los términos siguientes empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a continuación. Nótese que, cuando se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una", "el" o "la" incluyen también a los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
"Alquilo" significa una porción hidrocarburo saturada monovalente, lineal o ramificado, formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno y que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo Ci-6· Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de dos a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, p.ej. etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de dos a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, p.ej. etinilo, propinilo y similares.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado, de tres a seis átomos de carbono, P-ej. metileno, etileno, 2,2-dimetil-etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi" pueden utilizarse indistintamente y significan una porción de la fórmula -0R, en la que R es un resto alquilo ya definido. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa una porción de la fórmula Ra- 0-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno ya definidos antes, p.ej. (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, a título ilustrativo, el 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, l-metil-2-metoxietilo, l-(2-metoxi-etil) -3-metoxi-propilo y 1- (2-metoxietil) -3 -metoxipropilo .
"Alcoxialcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es alquilo ya definido antes.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula C(0)-R, en la que R es alcoxi ya definido antes.
"Alquilcarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos antes.
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -R' , en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos antes.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -OH, en la que R es alquileno ya definido antes.
"Alquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes.
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -NR' R" , en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo, ya. definidos antes.
"Alquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes .
"Dialquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-NR'R', en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo ya definidos antes.
"Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula - S02-R, en la que R es alquilo ya definido antes.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -S02^R" , en la que R' es alquileno y R" es alquilo ya definidos antes.
"Alquilsulfonilalcoxi" significa un grupo .de la fórmula -0-R-S02-R' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes.
"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR' , en la que R y R' son independencia entre sí son hidrógeno o alquilo ya definido antes. "Amino" incluye, pues, a "alquilamino" (en el que uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en el que R y R' son ambos alquilo) .
"Aminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es amino ya definido antes.
"Alcoxiamino" significa una porción de la fórmula -NR- OR' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo ya definido antes.
"Alquilsulfañilo" significa una porción de la fórmula -SR, en la que R es alquilo ya definido antes.
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' , en el que R' es amino y R es alquileno ya definidos antes, p.ej. aminoalquilo C1-6. "Aminoalquilo" incluye al aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2 -aminopropilo y similares. La porción amino de "aminoalquilo" puede estar sustituida una o dos veces con alquilo, formando "alquilaminoálquilo" y "dialquilaminoalquilo" , respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' , en el que R' es amino y R es alquileno ya definidos antes.
"Alquilsulfonilamido" significa una porción de la fórmula -NR'S02-R, en la que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo .
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-O-C (0) -NR' R" , en la que R es alquileno y R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo ya definido antes.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es alquinilo ya definidos antes .
"Arilo" significa una porción hidrocarburo aromática cíclica monovalente, formada por un anillo mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí indicado. Lo ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo , difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzpdioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí indicado.
"Arilalquilo" y "aralquilo", solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un radical -RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo ya definidos antes; p.ej. los fenilalquilos del tipo bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -S02-R, en la que R es arilo ya definido antes.
"Ariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R, en la que R es arilo ya definido antes.
"Aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R" , en la que R es alquileno y R' es arilo ya definidos antes.
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo" pueden utilizarse indistintamente y significan un grupo de la fórmula -C(0)-OH.
"Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R'-R" , en la que R' es alquileno ya definido antes y R" es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente, formada por anillos mono- o bi-cíclicos. Los cicloalquilos especiales están sin sustituir o sustituidos por alquilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente__^sustituido por uno o más sustituyentes , cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos (cicloalquenilos) .
"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -R" , en la que R' es alquileno y R" es cicloalquilo ya definidos antes.
"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente elegido con independencia entre el grupo formado por -ORa, -NRbRc, y -S(0)nRd (el n es un número entero de 0 a 2) , dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroalquilo está situado en un átomo de carbón, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son con independencia entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y si n es el número 0, entonces Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y si n es el número 1 ó 2, entonces Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3- hidroxipropilo, 2-hidrqxi-l-hidroximetiletilo, 2,3- dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3- dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metil-propilo, 2 -aminoetilo, 3- aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, ' aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido antes. Los ejemplos de porciones ' heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: ' imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolihilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares opcionalmente sustituidos, incluidos los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno de ellos que puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definidos, antes.
"Heteroarilsulfonilo" significa ,un grupo de la fórmula - S02-R, en la que R es heteroarilo ya definido antes.
"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R, en la que R es heteroarilo ya definido antes.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R" , en la que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definidos antes.
Los términos "halo" , "halógeno" y "haluro" , solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente e indican un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo .
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógenos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen al -CH2C1 , -CH2CF3, -CH2CC13, perfluoralquilos (p.ej. -CF3) y similares.
"Haloalcoxi" significa una porción de la fórmula -0R, en la que R es una porción haloalquilo ya definido antes. Un ejemplo de haloalcoxi es el difluormetoxi .
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado, en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo son un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consta de uno a tres anillos e incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos . (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo y similares opcionalmente sustituidos. Los heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí indicado. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidihilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiaraorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo , tetrahidrisoquinolinilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Heterociclilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo ya definidos antes.
"Heterocicliloxi" significa una porción de la fórmula -OR, en la que R es heterociclilo ya definido antes.
"Heterociclilalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo ya definidos antes.
"Hidroxialcoxi" significa una porción de la fórmula -OR, en la que R es hidroxialquilo ya definidos antes.
"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NR-R' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' . es hidroxialquilo ya definidos antes.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción de la fórmula -R-NR'-R", en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidroxialquilo ya definidos antes! "Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R- (CO) -OH, en la que R es alquileno ya definidos antes.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -OH, en la que R es alquileno ya definidos antes.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C (0) -0-R-0H, en la que cada R es alquileno y puede ser igual o diferente.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo ya definido antes, sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 1- (hidroximetil) -2 -metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-butilo, 4 -hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo y 2 - (hidroximetil ) -3 -hidroxipropilo .
"Hidroxicicloalquilo" significa una porción cicloalquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno del radical cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-, 3- ó 4 -hidroxiciclohexilo y similares .
"Alcoxi-hidroxialquilo" e "hidroxi -alcoxialquilo" , solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un alquilo ya definido antes que está sustituido por lo menos una vez por hidroxi y por lo menos una vez por alcoxi . "Alcoxi-hidroxialquilo" e "hidroxi-alcoxialquilo" abarcan, pues, por ejemplo, al 2-hidroxi-3-metoxi-propan-l-ilo y similares.
"Urea" o "ureido" , solos o en combinación con otros grupos, significan un grupo de la fórmula -NR' -C (O) -NR' ' R' ' ' en la que R' , R' ' y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de la fórmula -O-C(O)-NR'R'', en la que R' y R' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la fórmula -0-C(0)-0H. "Sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -S02-NR'R", en la que R' , R' ' y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Opcionalmente sustituido" cuando se emplea en asociación con un "arilo", "fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo" significa que un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con independencia de uno a cuatro sustituyentes , por ejemplo uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -S02R (en los que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R" ) n-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R" son con independencia hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquil) , o -(.CR'R")n-CONRaRb (en el que n es un número entero de 0 a 5 , R' y R" son con independencia hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Ciertos sustituyentes opcionales especiales de "arilo", fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen al alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquilsulfonilo . En una modalidad, los sustituyentes son metilo, flúor, cloro, trifluormetilo, metoxi, amino y metanosulfonilo .
"Grupo saliente" significa un grupo que tiene el significado asociado convencionalmente con este término en química orgánica, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , por ejemplo el metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, béncenosulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , aciloxi y similares .
"Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, aquí definidos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir pero no de modo obligado y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre.
"Enfermedad" y "estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción descrita en relación con el mismo, incluidos por ejemplo -el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil -etil -cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol , dioxano, piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica, que es segura en general, no tóxica, no es indeseable en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que sea aceptable para el uso tanto veterinario como farmacéutico humano.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, del modo aquí definido y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Se refiere a sales que son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales. Ejemplos de sales adecuadas con ácidos inorgánicos y orgánicos son, pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético y similares. Los .términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y sustancias auxiliares tal como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales las cuales retinen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables. En particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de adición de ácido con ácidos minerales farmacológicamente compatibles, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tal como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico o ácido salicílico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se origina de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilarnina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina y similares. El compuesto de fórmula I puede también estar presente en la forma de zwiteriones. Sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula I son las sales de adición de ácido tal como sales de clorhidrato, sales de formiato o sales de trifluoroacetato . Específicas son las sales de formiato (sales de ácido fórmico) Las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes con ácidos pueden ser obtenidas por métodos estándares conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula I en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano o THF y agregar una cantidad apropiada del ácido correspondiente . Los productos pueden usualmente ser aislados por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por tratamiento de este compuesto con esta base. Un posible método para formar esta sal es por ejemplo, adición de 1/n equivalentes de una sal básica tal como por ejemplo, M(OH)n, en donde M = metal o catión de amonio y n = número de aniones de hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla etanol-agua, mezcla tetrahidrof rano-agua) y para remover el solvente por evaporación o liofilización. Sales particulares son clorhidrato, formiato y trifluoroacetato . En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de fórmula I, así como también los productos intermediarios se pueden preparar de acuerdo a métodos análogos o de acuerdo a los métodos establecidos en la presente. Los materiales de partida son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica o en analogía a estos .
Se apreciará que los compuestos de fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de la conversión nuevamente al compuesto precursor in vivo.
El término "concentración inhibitoria máxima media" (IC50) denota la concentración de un compuesto particular requerido para obtener el 50% de inhibición de un proceso biológico in vitro. Los valores IC50 se pueden convertir logarítmicamente a valores pIC50 (-log IC50) , en los cuales los valores más altos indican la potencia exponencialmente mayor. El valor IC50 no es un valor absoluto pero depende de las condiciones experimentales, por ejemplo las concentraciones empleadas. El valor IC50 puede ser convertido a una constante de inhibición absoluta (Ki) usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol . (1973) 22:3099). El término "constante de inhibición" (Ki) denota la afinidad de unión absoluta de un inhibidor particular a un receptor. Si la medición usando ensayos de · unión de competición y es igual a la concentración en donde el inhibidor particular ocuparía 50% de los receptores si no está presente el ligando de competición (por ejemplo, un radioligando) . Los valores Ki pueden ser convertidos logarítmicamente a valores pKi (-log Ki) , en los cuales los valores mayores indican potencia exponencialmente mayores.
El término "como es definido en la presente" y "como se describe en la presente" cuando se refiere a variables incorpora por referencia la definición más amplia de la variable así como definiciones preferida, más preferidas y muy preferidas, si existen.
Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición del solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente, de la misma sal de adición de ácido .
Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfas) aquí definidas, de la sal de adición de ácido.
"Grupo protector" significa el grupo que . bloquea selectivamente un sitio reactivo del compuesto multifuncional , de modo que puede llevarse a cabo la reacción química de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con estos términos en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en la intervención de grupos protectores para bloquear átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos, que están presentes en los compuestos reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se emplean indistintamente y significan los grupos destinados a proteger el átomo de nitrógeno de cualquier reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos sabrán elegir el grupo por su capacidad de resistir las reacciones en las que debe intervenir y por su facilidad de eliminación posterior .
"Solvatos" significan formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a incluir una proporción molar fija de moléculas de disolvente en su estado sólido cristalino, formando un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias, en las que el agua conserva su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
La ' "enfermedad de Parkinson" es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que desequilibra la capacidad motora, el habla y/o la función cognitiva. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, la rigidez muscular, temblores, lentitud de movimiento físico (bradiquinesia) y pérdida del movimiento físico (aquinesia) .
La "enfermedad de los cuerpos de Lewy" también llamada "demencia de cuerpos de Lewy", "enfermedad difusa de cuerpos de Lewy", "enfermedad de cuerpos de Lewy corticales", significa un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatómicamente por la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Son mamíferos los miembros del grupo de los mamíferos, que incluye pero no se limita a: humanos; primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos no mamíferos incluyen, pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad ni sexo concretos .
La "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar el tratamiento del estado patológico. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, estado patológico a tratar, la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo que atiende al paciente o del veterinario y de otros factores .
Los términos "definido antes" y "definido aquí" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones concretas, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye, entre otros, inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos y/o aliviar el estado patológico, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Se apreciará que la reacción que permite obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se emplean inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios que se producen en la mezcla y que después darán lugar a la formación del producto indicado y/o deseado.
Nomenclatura y estructuras En general, la nomenclatura que se emplea en esta solicitud se basa en el programa informático AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno de las estructuras en cuestión indica la presencia de un átomo de hidrógeno, a menos que se indique otra cosa. Si un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno se representa en una valencia abierta en el átomo de nitrógeno y se indican variables de tipo Ra, Rb o Rc en el anillo heteroarilo, entonces tales variables pueden estar unidas o fijadas a la valencia abierta del nitrógeno. Si la estructura tiene un centro quiral, pero no se representa una estereoquímica específica para el centro quiral, entonces los dos enantiómeros asociados con el centro quiral están comprendidos dentro de la estructura. Si una estructura representada puede existir en múltiples formas tautómeras, todos los tautómeros estarán comprendidos en la estructura. Los átomos representados en las estructuras en cuestión se da por supuesto que abarcan a todos los isótopos de origen natural de los átomos. Por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados aquí incluyen también al deuterio y al tritio y los átomos de carbono incluyen también a los isótopos C13 y C14.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la misma en su totalidad como referencias .
Compuestos de la invención La invención proporciona compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es: -NRa- ; u -0-, el Ra es hidrógeno o alquilo C1-6; R1 es: alquilo Ci_e; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci_6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci.6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6 (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo C1-6; (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por alquilo C1-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o heterociclil -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R7 o X y R1 juntos forman un alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o mas veces por R6; o (cicloalquil C3-S) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6 ; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíel ico de tres a seis miembros, opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R2 es: alquilo Ci-6; halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-e; alquenilo C2-e; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3_6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; -ORb, en el que Rb es alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7 ; R3 es: hidrógeno alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-el alquinilo C2-e; hidroxi-alquilo C1-6; (alcoxi C^. 6) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo Ci-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquiló C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquiló C3-6 está opcionalmente . sustituida una o más veces por R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; heterociclil-alquilo C1-6í en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; arilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; aril-alquilo Ci-6 f cuyo arilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroaril-alquilo Ci-6 ( en el que el está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; o -Y-C(0)-Rd; Y es alquileno C2-s o un enlace; Rd es alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, amino, (alquil C1-6) -amino, di (alquil Ci-ß) -amino, (haloalquilo Ci-6) -amino, di- (halo-alquil C1-6) -amino, halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Cx- 6, hidroxi, (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6, ciano-alquilo Ci-6, (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6, amino-alquilo cicloalquiló C3.6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6 , (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-e, cuya porción cicloalquiló C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7, o heterociclil-alquilo Ci-6, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R4 es: hidrógeno; alquilo Ci_6; halógeno; ciano; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-e; alquinilo C2-6; alcoxi C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6 (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6,- o -Y-C(0)-Rd; R5 es: hidrógeno; o alquilo C1-e; cada R6 es con independencia: alquilp C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; oxo; ciano; halógeno; o Y-C(0)-Rd; cada R7 es con independencia:' alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halógeno; oxo; alcoxi Ci-6; alquilsulfonilo C1-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci_6; ciano; -Y-C(0)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3. ß) -alquilo C1-6; o cicloalquilsulfonilo C3-6; y cada R8 es con independencia: oxo,- alquilo Ci-6; halo-alquilo C1-6; halógeno; alquilsulfonilo C1-6; alcoxi C1-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; -Y-C(0)-Rd; cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6 o cicloalquilsulfonilo C3-6.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la fórmula II: II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es: -NRa- ; u -O-, en el que Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6 ; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-e; halo-alquilo C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6 hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci_6; (alquilsulfonil d-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo ; o heterociclil-alquilo Ci-6; o X y R1 juntos forman un alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; o (cicloalquil C3- 6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de tres a seis miembros ; R2 es: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6 alquenilo C2-6,' halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6, cuya porción ciclo-alquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; -0R , en el que Rb es alquilo Ci-6 cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6, o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-e; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo; R3 es: hidrógeno; - alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-5; hidroxi -alquilo Ci-5; (alcoxi Cx- 6) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; (alquil Ci_6) -sulfonilalquilo; amino-alquilo Ci-6; ciclo-alquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; arilo; heteroarilo; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo; R4 es: hidrógeno; alquilo Ci-6 halógeno; ciano; halo-alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; hidroxi-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-e; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; o -C(0)-Rc, en el que R° es alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, amino o heterociclilo; y R5 es: hidrógeno; o alquilo Ci-6.
En ciertas ' modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NRa- u -0-.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NRa.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NH- u -0- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NH- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ra es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ra es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6) -alquilo C1-6; hidroxi -alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci_s; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil C1-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo C1-6 cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6 (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; o (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alquilo C1-6 o halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es amino-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci- 6 · En .ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6, el heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R1 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6, el heterociclilo puede tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidrofuranilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidropiranilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidrofuranil -alquilo C1-6 u oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3 , 3 -dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; 2 , 2-difluoretilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3 , 3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo ,- 2.2-difluoretilo; o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3.3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es 2 , 2-difluoretilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metilo o etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo ; ciclobutilmetilo ; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: ciclopropilo.
. En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de tres a seis miembros .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de tres miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cuatro miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X y R1 juntos forman un alquilo Ci - e ; cicloalquilo C3 - 6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; o (cicloalquil C3. 6) -alquilo Ci- 6 , cuya porción cicloalquilo C3 - 6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X y R1 juntos forman un alquilo Ci- 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X y R1 juntos forman un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X y R1 juntos forman un (cicloalquil 3 -e ) -alquilo Ci - 6 , cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci - 6 .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: alquilo C1 - 6 ; halógeno; alcoxi Ci -6 ; ciano; alquinilo C2-e ; alquenilo. C2-6; halo-alquilo Ci-6 ; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; -0Rb, en el que Rb es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6, o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ca-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; o -C(0)-Rc.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; halo-alquilo C1-6; halóalcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6 (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; ciano; alquinilo C2 -e ; alquenilo C2-6 cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi Ci_6; halo-alquilo Ci-6; ciano; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6 cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; halo-alquilo C1-6 o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: flúor; bromo; cloro; yodo; trifluormetilo; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: cloro; trifluormetilo ; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; o halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de. la fórmula II, R2 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es halo-alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es tetrahidrofuranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II., R2 es flúor, cloro o bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es flúor.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula l o de la fórmula II, R2 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es yodo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es trifluormetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es metoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es alquinilo C2-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es alquenilo C2-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es -0Rb, en el que Rb es alquilo Cx-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6/ cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es -C(0)-Rc, en el que R° es alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, amino o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula' I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2 -e ; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci_6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces · por R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; heterociclil -alquilo C1-6, cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; arilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; o -Y-C(0)-Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo C1-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alquil Ci-6) -sulfonilalquilo; amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3- 6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; arilo; heteroarilo; o -C(0)-Rc.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; o -C(0)-Rb, en el que Rb es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo C1-6; o -C(0)-R°, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, amino o heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6( cuya porción cicloalquilo C3.6 está opcionalmente' sustituida una o más veces por R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7,- heterociclil-alquilo Ci-e, cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o -C(0) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci.6; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; o (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, el heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo , tetrahidrofuranilo u oxetanilo.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-e, el heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces, por R7 del modo aquí definido.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci_6, el heterociclilo puede ser piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6, el heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces, por R7 del modo aquí definido.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3 -ilo; 2- (morfolin-4-il) -etilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo; tetrahidropiran-4 -ilo; o morfolin-4 - il -carbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3 -ilo; 2- (morfolin-4-il) -etilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo; o tetrahidropiran-4 -ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es halo-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es alquenilo C2-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es alquinilo C2-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es hidroxi-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (cicloalquil C3_6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente ,sustituida por alquilo Ci- 6 · En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heterociclil-alquilo Ci-6, cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heterociclil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es -C(0)-Rc.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es ciano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es alquilsulfonilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es amino-alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula - I o de la fórmula II, R3 es arilo opcionalmente sustituido una o más veces por En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es arilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es fenilo opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces por R8.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces por R8.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es heteroarilo.
En. ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula .
II, R3 es: hidrógeno; metilo; etilo propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo ; ciclopropilmetilo; ciclobutilo; metanosulfonilo; etilsulfonilo ,- ciclopropilsulfonilo ; sec-butilsulfonilo ; morfolin-4-il-etilo; oxetan-3-ilo; 2-metoxi-etilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo; 2-metoxi-propilo; tetrahidro-2H-piran-4 -ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; 2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-3-ilo) ; fenilo; 4 - (metilsulfonil ) fenil) ; 4-ciano-fenilo; 4-fluor-fenilo; 4-cloro-fenilo; 3,5-difluorfenilo; 4- (dimetilamino-carbonil) -fenil) ; 4- (ciclopropilsulfonil) -fenilo; 2 , 2 , 2 -trifluoretilo; 2-fluoretilo; difluormetilo; 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1-metil-ciclopropil-carbonilo; 3 -metilpiridin-4 - ilo ; 2-metilpiridin-4-ilo; piridin-2-ilo; pirimidin-2-ilo; pirimidin-5-ilo; piridin-2-ilmetilo; 1- (piridin-2-il) etilo; ciclopropilsulfonilo; 1-ciano-l-metil-etilo (también llamado 2 -ciano-propan-2 - ilo) ; 2-ciano-etilo; l-ciano-etilo; 2-ciano-2-metil-propilo; 1- (2 , 2 , 2-trifluoretil) -piperidin-4-ilo; 1- (metilsulfonil) azetidin-3- ilo; (3 -metil-oxetan-3- il ) metilo; (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo; 1- (oxetan-3-il) piperidin-4-ilo; l-acetil-piperidin-4-ilo; 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; l-metil-piperidin-4-ilo; 1-metil- 2-oxo-piperidin-5-ilo; 2-oxo-piperidin-5-ilo; 1- (isopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; 1- (oxetan-3-il) -azetidin-3 - ilo ; 1- (ciclopropil -carbonil) -piperidin-4 -ilo; 2 -metoxiciclopentilo; 3-metoxiciclopentilo; l-metoxi-2-metil-propan-2-ilo; tetrahidro-2H- 1 , 1-dioxo-tiopiran-4 -ilo ; 3 -fluor- 1- (oxetan-3 -il) piperidin-4-ilo; l-metoxipropan-2-ilo; 1- (2,2,2-trifluoretil) azetidin-3 - ilo) ; 1- (oxetan-3 - il ) -pirrolidin-3-ilo; l-isopropilazetidin-3-ilo; 3 - fluor-1-metil -piperidin-4 -ilo ; 1-etil -3 -fluorpiperidin-4 - ilo ; l-metil-pirrolidin-3 -ilo ; 2 -metoxietil) piperidin-4 - ilo) ; 1-metil-l- (metilamino-carbonil) -etilo; 2-metil-2-morfolino-propilo; 4,4-difluorciclohexilo; morfolin-4-il-carbonilo; dimetilamino-carbonil-metilo; metilamino-carbonil-metilo; 1-metil-l- (dimetilamino-carbonil) -etilo; pirrolidin-l-il-carbonilo; 1-ciano-ciclopropilo; 1- (pirrolidin-l-il-carbonil) -etilo; 1-(dimetilamino-carbonil) -etilo; 1- (metoxi-carbonil) -etilo; 1-(tert-butilamino-carbonil) -1-metil-etilo; 1- (2 , 2 , 2-trifluor-etilamino-carbonil ) -l-metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil ) -1-metil-etilo; 1- (ciclopropilmetilamino-carbonil ) -1-metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil) -ciclobutilo; 1- ( isopropilamino-carbonil) -1-metil-etilo; 1-ciano-ciclobutilo; 2-metoxi-l-metil-etilo; 1-metil-l- (metoxi-carbonil) -etilo; 2-metoxi-2-metil-propan-l-ilo; 1- (oxetan-3-il) -pirrolidin-3-ilo; isopropilsulfonilo; butano-2 -sulfonilo; 1- (2-fluoretil) -piperidin-4-ilo; 3 - fluor-1-metil-piperidin-4 - ilo; l-etil-3-fluor-piperidin-4-ilo; piridin-3-ilmetilo; 6-metil-piridin-2-ilmetilo; 2- (morfolin-1- il) -1 , 1 , dimetil-etilo; pirimidin-2-il-metilo; 3 -fluor- 1- (oxetan-3 - il) -piperidin-4 - ilo; 1- (oxetan-3 - il) -piperidin-3-ilo; 1- ( [1,3] dioxolan-2-ilmetil) -piperidin-4-ilo; piridazin-3-ilmetilo; piperidin-3 -ilo; pirazin-2-ilmetilo; 2-hidroxi-3-metil-butan-l-ilo; 1- ( [1, 3] dioxolan-2-ilmetil) -pirrolidin-3-ilo; pirimidin-4-ilmetilo; l-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo; 1-metil-l- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etilo; 1-metil-l- (5-metil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il) -etilo; 3-fluor-piperidin-4-ilo; 2-hidroxi-ciclopentilo; dimetil- [1, 3] dioxan-5-ilo, 2- (5-metil-1 , 3 , 4 -oxadiazol -2- il) propan-2 -ilo; 2- (4-metil-4H-l , 2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-3- il) propan-2-ilo; 2 - ( l-metil-lH-pirazol-4 - il ) propan-2 - ilo ; 2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propan-2-ilo; 2- (1-metil-lH-pirazol- 5-ilo; 2 - (4H-1, 2 , 4 -triazol-3 - il) ropan-2-ilo; o 1-metil-lH- pirazol-4 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilo; metanosulfonilo; etilsulfonilo; ciclopropilsulfonilo ; sec- butil-sulfonilo; morfolin-4-il-etilo; oxetan-3 - ilo; 2- metoxietilo; 2 -hidroxi-2 -metil-propilo; 3 -hidroxi-2 -metil- propan-2-ilo; 2 -metoxi -propilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; 2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-3-ilo) ; fenilo; 4 - (metilsulfOnil ) fenil ) ; 4-ciano-fenilo; 4-fluor-fenilo; 4 -cloro- fenilo; 3,5- difluorfenilo; 4- (di-metilamino-carbonil) -fenil) ,- 4- (ciclopropilsulfonil) fenilo; 2 , 2 , 2 -trifluoretilo ; 2- fluoretilo; difluormetilo; 2 -dimetil-1 , 3 -dioxan-5- ilo ; 1-• metil-ciclopropil-carbonilo; 3-metil-piridin-4-ilo; 2- metilpiridin-4-ilo; piridin-2 - ilo ; pirimidin-2 -ilo; pirimidin-5-ilo; piridin-2-ilmetilo; 1- (piridin-2-il) etilo; ciclopropilsulfonilo; 1-ciano-l-metil-etilo (también llamado 2-ciano-propan-2-ilo) ; 2 -ciano-etilo ; 1-ciano-etilo; 2-ciano- 2 -metil-propilo; 1- ( 2 , 2 , 2 -trifluoretil) iperidin- - ilo ; 1- (metilsulfonil) azetidin-3-ilo; (3 -metiloxetan-3 - il ) metilo; (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo; 1- (oxetan-3-il) - piperidin-4-ilo; l-acetil-piperidin-4 - ilo; 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; l-metil-piperidin-4-ilo; 1-metil- 2 -oxo-piperidin- 5 - ilo ; 2-oxo-piperidin-5-ilo; 1- ( isopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; 1- (oxetan-3-il) azetidin-3-ilo; 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4 - ilo ; 2 -metoxiciclopentilo.; 3 -metoxiciclopentilo; l-metoxi-2-metilpropan-2- ilo; tetrahidro-2H-l, l-dioxo-tiopiran-4-ilo; 3-fluor-1- (oxetan-3-il) -piperidin-4-ilo; l-metoxipropan-2-ilo; 1- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) azetidin-3-ilo) ; 1- (oxetan-3-il) irrolidin-3 -ilo; 1-isopropilazetidiri-3-ilo; 3-fluor-l-metilpiperidin-4-ilo; 1-etil-3-fluorpiperidin-4-ilo; l-metilpirrolidin-3 -ilo; 2-metoxietil) iperidin-4-ilo) ; 1-metil-l- (metilamino-carbonil) -etilo; 2-metil-2-morfolino-propilo ; 4 , 4 -difluorciclohexilo ; morfolin-4-il-carbonilo; dimetilamino-carboni1 -metilo ; metilamino-carbonil-metilo; 1-metil-l- (dimetilamino-carbonil) -etilo; pirrolidin-l-il-carbonilo; 1-ciano-ciclopropilo; 1- (pirrolidin-l-il-carbonil) -etilo; 1- (dimetilamino-carbonil ) -etilo; 1- (metoxi-carbonil) -etilo; 1- (tert-butilamino-carboni1 ) -1-metil -etilo; 1- (2,2,2-trifluoretilamino-carbonil ) -1-metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil) -1-metil-etilo; 1- (ciclopropilmetilamino-carbonil ) - 1-metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil) -ciclobutilo; 1- ( isopropilamino-carboni1 ) -1-metil-etilo; 1-ciano-ciclobutilo ; 2-metoxi-l-metil-etilo; 1-metil-l- (metoxi-carbonil) -etilo; 2-metoxi-2-metil-propan-l-ilo; 1- (oxetan-3 - il ) -pirrolidin-3-ilo; isopropilsulfonilo; butano-2 -sulfonilo; 1- (2-fluoretil) -piperidin-4-ilo; 3-fluor-l-metil-piperidin-4-ilo; l-etil-3-fluor-piperidin-4-ilo; piridin-3-ilmetilo; 6-metil-piridin-2-ilmetilo; 2- (morfolin-l-il) -1, 1 , diraetil-etilo; pirimidin-2-il-metilo; 3-fluor-1- (oxetan-3 - il ) -piperidin-4-ilo; 1- (oxetan-3-il) -piperidin-3-ilo; - 1- ( [1, 3] dioxolan-2-ilmetil) -piperidin-4 - ilo ; piridazin-3 - ilmetilo; piperidin-3-ilo; pirazin-2-ilmetilo; 2-hidroxi-3-metil-butan-l-ilo; 1- ( [1,3] dioxolan-2-ilmetil) -pirrolidin-3-ilo; pirimidin-4 -ilmetilo; l-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo; 1-metil-l- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etilo; 1-metil-l- (5-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol -3 - il ) -etilo; 3 -fluor-piperidin-4- ilo; 2-hidroxi-ciclopentilo; dimetil- [1, 3] dioxan-5 - ilo ; 2-(5-metil- I, 3, 4-oxadiazol-2-il) propan-2 -ilo; 2- (4 -metil -4H- 1 , 2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo; 2- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il) ropan-2-ilo; 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -propan-2-ilo; 2- ( 1-metil- lH-pirazol-3 - il ) propan-2 - ilo; 2- (1-metil-lH-pirazol-5-ilo; 2- (4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il ) propan-2 -ilo; o 1-metil-lH-pirazol-4-.ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: hidrógeno; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi- tilo; oxetan-3 -ilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; o morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; 2-metoxi- etilo; oxetan-3-ilo; 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo; o tetrahidropiran-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; o 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; isopropilo; 2-metoxi-etilo; oxetan-3-ilo; o 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metilo; etilo; o isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es n-propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2-metoxi-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es oxetan-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-hidroxi-2-metil-propan-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es tetrahidropiran-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es butilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es ciclopropilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es ciclobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es metanosulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es etilsulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la . fórmula 3 es ciclopropilsulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es sec-butilsulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es morfolin-4-il-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-hidroxi-2-metil-propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 -metoxi -propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es tetrahidrofuran-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 , 6 -dimetiltetrahidro-2H-piran-4 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es tetrahidro-2H-piran-3-ilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4- (metilsulfonil) fenilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4-ciano-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4-fluor-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4-cloro-fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3 , 5-difluorfenilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4 - (dimetilamino-carbonil )- fenilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4- (ciclopropilsulfonil) fenilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 , 2 , 2-trifluoretilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-fluoretilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es difluormetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-dimetil-l, 3 -dioxan-5-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1-metil-ciclopropil-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-metilpiridin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 -metilpiridin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es piridin-2 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirimidin-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirimidin-5-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es piridin-2 -ilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1- (piridin-2-il) etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es ciclopropilsulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1-ciano-l-metil-etilo (también llamado 2-ciano-propan-2-ilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2-ciano-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1-ciano-etilo .
En ciertas modalidades de. la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2-ciano-2-metil-propilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1- (2 , 2 , 2-trifluoretil) iperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1- (me ilsulfonil ) azetidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (3-metiloxetan-3-il)metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula. I o de la fórmula II, R3 es (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1- (oxetan-3-il)piperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de . la fórmula I o de la fórmula II, R3 es l-acetil-piperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metil-piperidin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metil-2-oxo-piperidin-5-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-oxo-piperidin-5-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (isopropil -carbonil) -piperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (oxetan-3-il) azetidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 -metoxiciclopentilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3 -metoxiciclopentilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es tetrahidro-2H-l , l-dioxo-tiopiran-4 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-fluor-l- (oxetan-3 -il ) piperidin-4 -ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metoxipropan-2-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (2 , 2 , 2-trifluoretil) azetidin-3 -ilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-isopropilazetidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-fluor-l-metilpiperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-etil-3-fluorpiperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metilpirrolidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2 -metoxietil ) piperidin-4 - ilo) .
En ciertas modalidades de la fórmula l o de la fórmula 3 es 1-metil-l- (metilamino-carbonil) -etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-metil-2-morfolino-propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 4 , 4 -difluorciclohexilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es dimetilamino-carbonil-metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es metilamino-carbonil -metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1-metil-l- (dimetilamino-carbonil ) -etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirrolidin-l-il-carbonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1-ciano-ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (pirrolidin-l-il-carbonil) -etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (dimetilamino-carbonil) -etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (metoxi -carbonil ) -etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (tert-butilamino-carbonil) -1-metil-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (2 , 2 , 2-trifluoretilamino-carbonil) -1-metil-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (etilamino-carbonil) -1-metil-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (ciclopropilmetilamino-carbonil) -1-metil-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (etilamino-carbonil) -ciclobutilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (isopropilamino-carbonil) -1-metil-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1-ciano-ciclobutilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es dimetil- [1, 3] dioxan-5-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-metoxi-2-metil-propan-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-metoxi-l-metil-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1-metil-l- (metoxi-carbonil) -etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es isopropilsulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula -I o de la fórmula 3 es butano-2-sulfonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (2-fluoretil) -piperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-fluor-l-metil-piperidin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-etil-3-fluor-piperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es piridin-3 -ilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 6 -metil-piridin-2 - ilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2- (morfolin-l-il) -1, 1 , dimetil -etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirimidin-2-il-metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 3-fluor-1- (oxetan-3-il) -piperidin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- (oxetan-3-il) -piperidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- ( [1, 3] dioxolan-2-ilmetil) -piperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es piridazin-3-ilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es piperidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirazin-2-ilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 2-hidroxi-3-metil-butan-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es 1- ( [1, 3] dioxolan-2-ilmetil) -pirrolidin-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es pirimidin-4 - ilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 3 es l-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1-metil-l- (5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 1-metil-l- (4H- [1, 2, 4] triazol-3 - il) -etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 3-fluor-piperidin-4-ilo; 2-hidroxi-ciclo-pentilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (5-metil-l, 3, 4 -oxadiazol-2 - il ) propan-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol-3 - il ) propan-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (l-metil-lH-l',2,4-triazol-3-il)propan-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) propan-2-ilo 2-(l-metil-lH-pirazol-3-il) propan-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (l-metil-lH-pirazol-5-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es 2- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) ropan-2-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es l-metil-lH-pirazol-4-ilo .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es arilo, el arilo puede ser fenilo sin sustituir o fenilo sustituido una o varias veces por R8, o en ciertas modalidades, una vez, dos veces o tres veces por un grupo o grupos elegidos con independencia entre alquilo Cx-6, halógeno, halo-alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci- S , hidroxi y ciano.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo C1 - 6 , el resto heteroarilo puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por R8 , o en ciertas modalidades, sustituido una o dos veces por alquilo Ci- 6 .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo Ci_6 , el resto heteroarilo puede ser pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o oxadiazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por R8 , o en ciertas modalidades, sustituido una o dos veces por alquilo Ci- 6 .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heteroarilo o heteroaril-alquilo C1 - 6 , el resto heteroarilo puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o más veces por R8 .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclilo, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1,3]-dioxolánilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno dé ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o más veces por R7.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R3 es heterociclil-alquilo Ci-6, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1,3]-dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es -YrC(O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la' fórmula II, Y es un enlace.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Y es alquileno C2-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Y es isopropilideno .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Y es metileno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Y es etileno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Y es -C(CH3)2-.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula es -CH2- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula es -CH(CH3) En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula es -CH2-C(CH3)2- · En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula es -C(CH3)2-CH2- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es amino.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es hidroxi-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula l o de la fórmula es (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula d es ciano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es amino-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6.
En ciertas modal dades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6í cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula l o de la fórmula II, Rd es heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es heterociclil-alquilo Ci_6, cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es 1-metil-ciclopropilo; metilamino; dimetilamino; pirrolidin-l-ilo; metoxi; ciclopropil-metilo; etilo; 2,2,2-trifluor-etilo; tert-butilo; o isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es 1-metil-ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es metilamino.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es dimetilamino .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es metoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es ciclopropil -metilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es 2 , 2 , 2-trifluor-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es tert-butilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rd es isopropilo.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que Rd es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6/ el heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces por R7 del modo aquí definido.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que Rd es heterociclilo, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1,3]-dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o más veces por R7.
En las modalidades de la fórmula I o de . la fórmula II, en las que Rd es heterociclil -alquilo Ci-6, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo , oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1,3]-dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o más veces por R7.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6/ alcoxi Ci_6, amino o heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: alquilo Ci_6 halógeno; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Cx.&; (cicloalquil C3.6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 est opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; .0 -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino o heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: hidrógeno; alquilo Ci-e; halógeno; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci_6; (cicloalquil C3_6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo Ci-6, alcoxi Ci-5, amino o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; halógeno; o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es hidrógeno o alquilo 01-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es hidroxi -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es cicloalquilo C3.6 opcionalraente sustituido por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es (cicloalquil C3.e) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci- 6 · En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es -C(0)-Rc, en el que Rc es heterociclilo.
En. las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que Rc es heterociclilo, el heterociclilo puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que Rc es heterociclilo, el heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: hidrógeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo; cloro; o morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: hidrógeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo; o cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es 2-fluor-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces, o bien una o dos veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces, o bien una o dos veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es -Y-C(O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, o R3 y R4 junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente incluye un heteroátomo elegido entre 0# N y S.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, cada R6 es con independencia alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; ciano; o halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; o halógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 'es alcoxi . Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es Y-C(O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, cada R7 es con independencia alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halógeno; alquilsulfonilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano; heterociclilo; o cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halo-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alquilsulfonilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es -Y-C (O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es heterociclil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula l o de la fórmula II, R7 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R7 es heterociclilo, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [l,3]di-oxolanilo o tetrahidrotiopiranilo .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R7 es heterociclil-alquilo Ci-6, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1,3] di-oxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, cada R8 es con independencia oxo; alquilo Ci-6 halo-alquilo Ci-6; halógeno; alcoxi C1-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci_6; ciano; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3_s está opcionalmente sustituida una o más veces por, R6, o cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alcoxi C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es -Y-C(O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es alquilsulfonilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es alcoxi C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es ciano; heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es heterociclil -alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es -Y-C(O) -Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es cicloalquilo C3.6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R8 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6 cicloalquilsulfonilo C3-6.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R8 es heterociclilo, el resto heterociclilo puede ser . piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [l,3]di-oxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R8 es heterociclil-alquilo Ci-6, el resto heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, mqrfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [l,3]di-oxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En ciertas modalidades de la invención se proporcionan compuestos de fórmulas III, IV y V: en las que X, R1, R, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados aquí definidos.
En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés son de la fórmula III.
En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés son de la fórmula IV.
En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de interés son de la fórmula V.
Si uno cualquiera de R1, R2, R' R4 , R5 , R6 , R7, R8 Ra, Rb, Rc y Rd es alquilo o contiene un resto alquilo, el alquilo puede ser alquilo inferior, es decir, alquilo Ci-C6, y en muchas modalidades puede ser alquilo Ci-C4.
En una cierta modalidad, la invención se refiere al compuesto como se describe en la presente, el cual se selecciona del grupo que consiste de: N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- ( trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (1- (2-morfolinoetil) -lH-pirazol-4-il) -5-( trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina( N4-metil-N2- ( 1 -metil - lH-pirazol -4 - il ) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -5- ( trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (tetrahidro- 2H-piran-4- iloxi ) pirimidin-2 -amina, N4-metil-5- (trifluorometil) -N2- (1,3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4 -il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) pirimidin- 2 -amina , 5-Cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina , N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (pirrolidin-l-il) -5- ( trifluorometil ) pirimidin-2-amina, N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Cloro-N- (1, 3-dimetü-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- ( trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, 5-Cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- (oxetan-3 - il ) -lH-pirazol-4 - il ) pirimidin-2 -amina , 5-Cloro-4-metoxi-N- (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-pirazol- 4 -il) pirimidin-2 -amina, 5-cloro-4-metoxi-N- (1- (2-metoxietil) -5-metil-lH-pirazol-4 -il) pirimidin-2 -amina, 5-Cloro-N- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 2-Metil-l- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- ( trifluorometil ) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ol, 2-Metil-l- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-cloro-pirimidin-2-ilamino) - lH-pirazol - 1 - il ) propan-2-ol , N2- (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N2- (1- (2-metoxietil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- ( 1-etil -3 -me il - lH-pirazol -4 - il ) -4-metoxipirimidin-2 -amina, 5-Cloro-N4-metil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il)pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Cloro-N- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2 -amina, 5-Cloro-N2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (2-Etil-2H-pirazol-3-il) -5-fluoro-N4-metil-pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Fluoro-N -metil-N2- (2-metil-2H-pirazol,-3-il) -pirimidin-2 , 4 -diamina , 5-Fluoro-N4-metil-N4- (2-propil-2H-pirazol-3 -il) -pi imidin-2 , 4 -diamina , N2- (2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -5-fluoro-N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Cloro-N- (3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, N2- (3-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -N4-metil-5 (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxipirimidin-2 -amina , 5-Cloro-N2- (5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -N4-metil -pirimidin-2 , 4 -diamina , 5-Cloro-4-metoxi-N- (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina, 5-Cloro-N4-metil-N2- (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N2- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -N4 metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil- 2- (5 -metil- 1-oxetan-3 - il- lH-pirazol -4 - il ) -5 trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- ( 1-isopropil- lH-pirazol -5- il ) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4- metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N2- (l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N- (l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxipirimidin-2 -amina , 5-cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- (metilsulfonil ) -1H- i azol-4 - il ) ir midin-2 -amina , N2- (l-etil-lH-pirazol-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-4 -metoxi-Nr (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 -amina, N2- (l-isopropil-lH-pirazol:3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxan-5 - il ) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-4-metoxi-N- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) - lH-pirazol -4 -il) pirimidin-2-amina, N4-etil-N2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol'-4-il) -4- (oxetan-3- iloxi) pirimidin-2-amina, 5-cloro-4- (2, 2 -difluoroetpxi ) -N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 -amina, 5-cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (2,2,2-trifluoroetoxi) irimidin-2-amina, 5 -cloro-4 -metoxi -N- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 -amina, (4- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-l-il) (l-metilciclopropil) metanona, (4- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol - 1-il ) piperidin-l-il) ( l-metilciclopropil ) metanona , 4- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) benzonitrilo, 5-cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- (3-metilpiridin-4-il) -1H-pirazol-4-il) pirimidin-2 -amina , 5-cloro-N- (1- (ciclopropilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4 il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-cloro-N- (1- (ciclopropilsulfonil ) -3-metil-lH-pirazol-4 il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 2- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 2- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 5 -cloro- -etoxi-N- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) lH-pirazol-4-il) irimidin-2-amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - [1- (4 -metansulfonil -fenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amina, ' (4 -Metoxi-5-trifluorometil-piriraidin-2-il) - (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amiiia, (4-Metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il) - (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - ( 1-metansulfonil-3 -metil-lH-pirazol-4-il) -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - [5-metil-l- (tetrahidro-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il] -amina, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pi azol-l-il] -N, N-dimetil-benzamida, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -5;-metil-pirazol-l-il] -N, -dime il-benzamida, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -benzonitrilo, N2- (5-Metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - [5-cloro-l- (tetrahidro-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il] -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - {l- [1- (2-fluoro-etil) piperidin-4-il] -3-metil-lH-pirazol-4-il} -amina, N2- [1- (1- [1,3] Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N2-[l-(l-[l, 3] Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2, 4 -diamina, 5-Bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -5-yodo-N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (2, 2 , 2-trifluoroe il ) iperidin-4 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) piperidin- 4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N4-met l-N2- (5-metil-l- (1- (2 , 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4- il ) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N-metil-N2- (3-metil-l- (1- (2,2,2-trifluoroetil ) piperidin-4-il ) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (3-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4 - il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4 - il ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorome il ) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-cloro-N-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) - lH-pirazol - -il) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol--5-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 2-metil-l- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ol, 5-cloro-N4-metil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil ) -1H-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-lH-pirazol-4-il) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (difluorometil ) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N-etil-N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (4-fluorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4 -metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5 -bromo-N-metil -N2- (3-metil-l-fenil-lH- irazol-4-il) irimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4- il) irimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N -metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (metilsulfonil ) azetidin-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (3 -metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) irimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N4-metil-N2- (3-metil-l- ( (3 -metiloxetan-3 -il)metil) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (3 , 5 -difluorofenil ) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (3 , 5-difluorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- ( (3 -metiloxetan-3 -il) metil ) -1H-pirazol-4 - il) -5 - (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, 5-bromo-N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , -diamina, 5-bromo-N2- (1- ( -clorofenil ) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4 -metilpirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) iriraidi 2 , 4-diamina; N4-metil-N2- (3-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- ( (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metí1-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (l-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (pirimidin-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina , N2- (1- (4-clorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2-fluoroetil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (oxetan-3 - il) piperidin-4 -il ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (oxetan-3 - il) piperidin-4 - il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2-fluoroetil) -5-metil-lH-pirazol- - l) -N-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-l-il) etanona, Ciclopropil (4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin- 2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il ) piperidin- 1-il) metanona , Ciclopropil (4- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-( trifluorometil) i imidin-2 - i lamino) -lH- irazol-1-il) piperidin-l-il) metanona, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-i lamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-l-il) etanona, N2- (5-cloro-l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-( trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina , N2- (5-cloro-l-etil-lH-pirazol-4-i,l) -N -metil-5-( trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (pirimidin-5-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (4-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-3 -il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N.-metil-N2- (5-metil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-4 -il ) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diaminá, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-4 -il ) -5- (trifluorome il ) irimidin-2 , 4-diamina , N4-etil-N2- (3-metil-l- ( (3-metiloxetan-3-il) metil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l-cic.lopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N2- (5-cldro-l- (ciclopropilmetil ) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) benzonitrilo, 4- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) benzonitrilo, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 - il ) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol- 4 -il ) - 5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 5- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 -ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -l-metilpiperidin-2-ona, 5- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -l-metilpiperidin-2-ona, 5- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol- 1-il) piperidin-2-ona, 5- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) iperidin-2-ona, N2- (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N, -dimetil-4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1- il ) benzamida , 4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -N, N-dimetilbenzamida , N4-etil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pi azol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 ,4 -diamina, N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -3-metil-lH-pirazol- 4 -il) -N4 -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin- 2 -ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) benzonitrilo, N -etil-N2- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1H-pirazol-4-il)-5- (trifluoromet l ) irimidin-2 , 4-diaminá , N, N-dimetil-4 - (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol- 1-il) benzámida, N2- (1- (ciclopropilmetil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina , N2- (5-cloro-l- (oxetan-3 -il) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , -diamina, N4-etil-N2- (5-metil-l- ( (3-metiloxetan-3-il)metil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (ciclopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil- 5 - (trifluorometil ) pirimidin-2 , -diamina, N2- (1- (ciclopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N4- (2, 2 -difluoroetil) -N2- ( 1 , 5 -dimetil - 1H-pirazol-4-il) irimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-4 -metil-N- (3-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -lH-pirazol-4 - il ) pirimidin-2 -amina, N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 2 -metil- 1- (4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol-1-il) piperidin-l-il) propan-l-ona, N4-etil-N2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- ( (3 -metiloxetan-3 - il) metil ) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- ( (3 -metiloxetan-3 - il ) metil) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il)piperidin-l-il) -2-metilpropan- 1-ona, N4-etil-N2- (3-metil-l- (1- (oxetan-3-il) azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, Ciclopropil (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-l-il) metanona, Ciclopropil (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) iperidin-l-il) metanona, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol , N4-etil-N2- (l-etil-lH-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, (S) -N2- (1- (2-metoxipropil) -5-metil- lH-pirazol -4 -il ) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2, 4-diamina, N2- (1- (2-metoxiciclopentil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, (S) -N2- (1- (2-metoxipropil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2, 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -3 -metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, (R) -N2- (1- (2-metoxipropil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina , N2- (1- (3-metoxiciclopentil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (tri luorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-5- (metilamino) -lH-pirazol-4 - il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N -metil-N2- (5-metil-l- (metilsulfonil) -lH-pirazol-4 - il ) - 5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H- 1 , 1-dioxo-tiopiran-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, 2-metil-l- (4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5- (trifluorometil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2-ol , 2-metil-l- (4-'(4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il) propan-2-ol , N2- (1- (3-fluoro-l- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, (R) -N2- (1- (l-metoxipropan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, 1- (3-tert-butil-4- (4- (etilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol , N -metil-N2- (3-metil-l- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) azetidin- 3- il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamiña, N2- (1- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) -5-metil- lH-pirazol - 4- il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, (R) -N4-metil-N2- (3-metil-l-.(l- (oxetan-3-il) pirrolidin-3 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N2- (1- (l-metoxipropan-2-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-métil-N2- (4-metil-lH-pirazol-5-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (5-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -lH-pirazol-4 -il ) - 5- ( trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (l-metilpiperidin-4 - il ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (l-metilpiperidirí-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina¡ N4-metil-N2- (5-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4 -il)'-5 - (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina , (R) -N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (oxetan-3 - il ) pirrolidin-3 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (piridin-2 - ilmetil) - lH-pirazol -4 -il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (l-isopropilazetidin-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, l-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 -ilamino) -??-pirazol -5 -carbonitrilo, N4-etil-N2- (1- (isopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (isopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (isopropilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N2- (1- (sec-butilsulfonil) -5-metil- lH-pirazol-4 - il ) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (sec-butilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 -ilamino) -3-isopropil-lH-pirazol-l-il) -2- metilpropan-2-ol , N2- (1- (3-fluoro-l-metilpiperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4 - il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5-isopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (piridin-2-il) etil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin- 2 , 4-diamina, N4-raetil-N2- (5-metil-l- (1- (piridin-2-il) etil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil)pirimidin-2(4-diamina, N2- (5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-2, 4-d amina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N4-metil-N2- (3-metil-l- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H-pirazol-4 - il) -5- (trifluorometil) irimidin- 2 , 4-diamina, 1- (5-cloro-4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2 -metilpropan-2 -ol , 1- (3-ciclopropil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol , 1- (3-ciclopropil-4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol, " ' ' 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2- ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N, 2-dimetil ropanamida, N2- (1- (1- (2-metoxietil)piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (1- (2-metoxietil)piperidin-4-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N4-metil-N2- (5-metil-l- ( l-metilpirrolidin-3 - il ) -1H pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- (3-fluoro-l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5-cloro-l- (l-etil-3-fluoropiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -N-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (1- (etilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) - (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamiha, N4-etil-N2- (1- (etilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2 -metil-2-morfolinopropil ) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluoromet.il) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (l-etil-3-fluoropiperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil^5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5- (dimetilamino) -l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-l-ol , N2- (1- (etilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, 2-Metil-l- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol- 1- il] -propan-2 -ol , N2- [1- (2-Metoxi-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (2-Metoxi-etil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N -Metil-N2- [3-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -lH-pirazol- 4 -il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- (1-difluorometil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-pirimidin-2, 4-diamina, 5-Bromo-N2- ( 1-difluorometil-3 -metil-lH-pirazol-4 - il) -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- [i- (4-fluoro-fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina, 5-Bromo-N2- [1- (4-cloro-fenil) -3 -metil -lH-pirazol-4 - il] -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3 -metil-pirazol-l-il] -piperidin-2-ona, 4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) - 3 -metil-pirazol- 1- il] -N, -dimetil-benzamida , N2- [1- (4 -Ciclopropansulfonil-fenil) -3-metil-lH-pirazol- 4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 4- [4- (4 -Etilamino-5 -trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -benzonitrilo, N4-Etil-N2- [1- (4-metansulfonil-fenil) -3 -metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, l-{4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -2-metil-propan-l-ona, l-{4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -2-metil- propan-l-ona, N4-Metil-N2- [3-metil-l- (3-metil-piridin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- ( (R) -2-Metoxi-propil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- [1- (2 , 6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -5-metil-lH-pirazol -4 - il] -N4-metil-5-trifluorometil- irimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (1, l-Dioxo-hexahidro-tiopiran-4 -il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, : N2- [1- ( (R) -2-Metoxi-l-metil-etil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- ( (£3) -2-Metoxi-l-metil-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il) - lH-pirazol -4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (l-Isopropil-azetidin-3-il) -5-metil-lH-pirazol-4- il] -N4-metil-5-trifluorometil -piriraidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [5-metil-l- (propan-2 -sulfonil ) -lH-pirazol-4- il] -5 -trifluorometi1-pirimidin-2 , 4-diamina, ?2- (5-Ciclobutil-l.-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- trifluorometil-pirimidin-2 , -diamina, N2- (3-Ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- { 1- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -3-metil-lH-pirazol-4 - il} -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diaraina, N4-Etil -N2- { 1- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin- - il] -5-metil-lH-pirazol-4 -il } -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N2-{l- [1- (2-Fluoro-etil) -piperidin-4 - il] -5-metil-lH-pirazol -4 -il } -N4-metil-5 - rifluorometil -pirimidin-2 , 4 -diamina, N2-{l- [1- (2-Fluoro-etil) -piperidin-4 - il] -3-metil-lH-pirazol-4-il} -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [5-Cloro-l- (3-fluoro-l-metil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il] -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-Etansulfonil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Metil-N2- [5-metil-l- (2-metil-2-morfolin-4-il-propil) -lH-pirazol-4-il] -5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- ( 1-Ciclopropansulfonil-3 -ciclopropil-lH-pirazol -4 -il) -N4-metil -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5 -metil-l-piridin-3 -ilmetil -lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, (5 -Cloro-4-metoxi-pirimidin-2 -il) -{i- [1- (2-fluoro-etil) -piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirazol-4-il} -amina, N4-Metil-N2- [3-metil-l- (6-metil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-4 -il] - 5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [1- (2-metoxi-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N -Etil-N2- [1- (2-metoxi-etil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 1- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol , 1- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol , N2- [1- (1, l-Dimetil-2-mprfolin-4-il-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Cicloprppil-N2- (l-metansulfonil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Ciclopropil-N2- (l-metansulfonil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 1- [3-Cloro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol, 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil -pirimidin-2 - ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, N4- etil-N2- (3 -metil -l-pirimidin-2 -ilmetil-lH-pirazol -4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [5-Cloro-l- ( 3 -fluoro- 1-oxetan-3 - il-piperidin-4 - il ) -lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [5-Cloro-l- (3-fluoro-l-oxetan-3-il-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 -il] -N4-etil-5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-piperidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-piperidin-3-il) -iH-pirazol-4-il] -5-trifluorometi1 ^pirimidin-2 , 4 -diamina, N -Metil-N2- (5-metil-l-piridazin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-piridazin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometi1-pirimidin-2 , 4-diamina, N -Etil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-il) -1H-pirazol-4 -il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-il) -1H-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3- [5-Cloro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2 , 2-dimetil-propionitrilo, N4-Metil-N2- [5-metil-l- (6-metil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil- 1-pirimidin-2 - ilmetil - lH-pirazol-4 -il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-pirazin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-pirazin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3- [5-Cloro-4- (4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2 , 2-dimetil-propionitrilo, N4-Etil-N2- [1- (3-fluoro-l-oxetan-3-il-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3-Metil-l- [5-metil-4- (4 -metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] butan-2-ol, 3-Metil-l- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] butan-2-ol, N2- [1- (1- [1, 3] Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4 -il] -N4-etil-5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-pirimidin-4 -ilmetil-lH-pirazol -4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [5-metil-l- ( 1-metil - lH-pirazol-3 - ilmetil ) -1H pirazolr4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [3-metil-l- (l-metil-lH-pirazol-3-ilmetil) -1H pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3- [3-Cloro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2 , 2-dimetil-propi-onitrilo, N4-Etil-N2- {3-metil-l- [1-metil-l- (4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -etil] -lH-pirazol-4-il} -5-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N2- [1- (1- [1, 3] Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3.-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil -pirimidin-2,4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l- i imidin-4-ilmetil-lH-pi azol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-Fluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- {3-metil-l- [1-metil-l- (5-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -lH-pirazol-4-il } -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- {3-metil-l- [1-metil-l- (4H-'[1, 2, 4] triazol-3 -il)-etil]-lH-pirazol-4-il} -5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Etil-N2- [1- (3-fluoro-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 2- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclopentanol , 2- [3-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclopentanol, N -etil-N2- (3-metil-l- (2- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il)propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (4 -metil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) ropan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (1-metil-lH- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2- (5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N -metil-N2- (3-metil-l- (2- ( 1-metil- lH-pirazol-4 -il)propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (2- ( 1-metil - lH-pirazol-4 -il) propan-2 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, N -etil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) propan-2 -il ) -lH-pirazol-4 - il) - 5 - (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, N -metil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-3- il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina , N2- ( 1 ' , 5-dimetil-l'H-l, 4 ' -bipirazol-4 -il ) -N4-metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , -diamina, N2- ( 1 ' , 3-dimetil-l'H-l, 4 ' -bipirazol -4 -il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2- (4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) ropan-2-il) -3-metil-lH-pirazol -4 -il ) -N4-metil- 5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, 2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4 -metilamino-pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-5-metil-lH-pirázol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (1- (2,2, 2 -trifluoroetil) iperidin-4 - il) -1H-pirazol-4 - ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) piperidin-4 - il ) -1H-pirazol-4 - ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-metil-lH-pirazol-4-ilamirio) -4-(metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (2,2 , 2 - rifluoroetil ) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (3 -metil-1- (2,2, 2 -trifluoroetil ) - lH-pirazol-4 -ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4 -ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(etilamino) pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1- (4 -fluorofenil ) -3 -raetil - lH-pirazol -4 -ilamino) -4-(metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (difluorometil ) -3 -metil-lH-pirazol -4 - ilamino) -4-(metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (3 , 5-difluorofenil) -3^metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (4-clorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metílamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) pi imidin-5-carbonitrilo, 4- (etilamino) -2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4 - ilamino) pirimidin-5-carbonit ilo, 4- (etilamino) -2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 4- (etilamino) -2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2- (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) - -metoxipirimidin 5 -carbonitrilo, 2- (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (2,2,2-trifluoroetilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-metoxipirimidin-5-carbonitrilo, 4- (2 , 2 -difluoroetilamino) -2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (ciclopropilmetil ) -3 -metil-lH-pirazol-4 -ilamino) -(metilamino) pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1- (4, 4-difluorociclohexil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4-(2,2, 2-trifluoroetilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimid n-5-carbonitrilo, 2- (1-Difluorometil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-me ilamino-pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-etilámino-pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2- [1- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino] -4-meti lamino-pirimidin- 5 -carbonitrilo, 4 -Metilamino- 2- (3-metil-l-propil-lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin- 5 -carbonitrilo, 4 -Met ilamino- 2 - (5-metil-l-oxetan-3-il-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin- 5 -carbonitrilo, 4-Metilamino-2- (3-metil-l-oxetan-3-il-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2 - [1- (3 , 5-Difluoro-fenil ) - 5 -metil - lH-pirazol -4 -ilamino 4 -metilamino-pirimidin- 5 -carbonitrilo, 4- (2', 2-Difluoro-etoxi) -2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo, 2- [1- (4, 4-Difluoro-ciclohexil) -3-metil-lH-pirazol-4-i lamino] -4 -meti lamino-pirimidin- 5 -carbonitrilo, (5- (5-cloro-4- (met ilamino) irimidin- 2 - ilamino) -1-metil lH-pirazol-3-il) (morfolino) metanona, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo, N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH- irazol-1-il) acetamida, N, -dimetil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) i imidin-2 - ilamino) -lH- irazol- 1-il) acetamida, N-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) acetamida, N-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) acetamida, N,N, 2-trimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanamida, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol - 1-il) propanonitrilo, 1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclopropanocarbonitrilo, (R) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, (R) -N,N-dimetil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanamida, (S) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, 3- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanonitrilo, 3- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanonitrilo, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pi azol- 1-il) propanoato de metilo, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanoato de metilo, 2- (3-etil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) - lH-pirazol - 1- il ) -2-metilpropanonitrilo, (R) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1 (pirrolidin-l-il) ropan-l-ona, (R) -N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (me ilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanamida, (S) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol- 1-il) -1 (pirrolidin-l-il) ropan-l-ona, (S) -N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-i1) propanamida, (S) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil ) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol-1-il) propanonitrilo, (S) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo, 2- (4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2 - ilamino) -3 metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2 metilpropanonitrilo, 2- (3-ciclopropil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2 metilpropanonitrilo, 2, 2-dimetil-3- (3-metil-4- (4- (metílamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH- irazol- 1-il) propanonitrilo, 2 , 2-dimetil-3- (5-metil-4- (4- (metílamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclopropanocarbonitrilo, N-terc-butil-2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-i1) propanamida, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) ropanamida, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N-etil-2 -metilpropanamida, N- (ciclopropilmetil) -2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) -1H-pirazol-l-il) propanamida, N- (ciclopropilmetil) -2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -1H-pirazol-l-il) ropanamida, N-etil-1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) - lH-pirazol- 1-il ) ciclobutanocarboxamida, N-isopropil-2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol-1-il) propanamida, 1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-( trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol - 1 -il) ciclobutanocarbonitrilo, 2 - (4 - (4 - (ciclopropilamino) - 5 - (trifluorometil ) pirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) - 2 -metilpropanonitrilo , N, 2-dimetil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil ) irimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol -1-il) propanamida, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol - 1 -il) ciclopropanocarbonitrilo, Ester metílico del ácido 1- [4- ( 5 -Cloro- Tmetoxi -pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propiónico, Ester metílico del ácido 2- [4- ( 5 -Cloro-4 -metoxi -pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propiónico, (S) -N,N-Dimetil-2- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -propionamida, (R) -2- [3-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -propionitrilo, 2- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropil-pirazol-l-il] -2 -meti1 -propionitrilo, (R) -2- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -propionitrilo, N-Etil-2- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, N-Etil-2- [5-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, Etilamida del ácido 1- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclobutanocarboxílico, 2- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -N- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -isobutiramida, N-Isopropil-2- [3-metil-4- (4 -metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, N-Metil-2- [5-metil-4- (4 -metilamino-5 -trifluorometil -pirimidin-2 -ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, 1- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclobutanocarbonitrilo, N-terc-Butil-2- [5-metil-4- (4 -metilamino-5 -trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil -pirimidin-2 - ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3 -metil-pirazol-l-il] -2-metil-propionitrilo, 2- (3-cloro-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, y 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la invención se refiere al compuesto como se describe aquí para uso como medicamento.
En una cierta modalidad, la invención se refiere al compuesto como se describe en la presente para uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
En una cierta modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la presente para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
En una cierta modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende: (a) un portador farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto como se describe en la presente.
En una cierta modalidad, la invención se refiere a un método para tratar enfermedad de Parkinson, tal método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto como se describe aquí.
La invención proporciona además un método para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por o asociado de alguna manera con el receptor de la LRRK2 , el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la demencia de cuerpos de Lewy.
La enfermedad puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la discinesia inducida por L-dopa.
La enfermedad puede ser un cáncer o un trastorno proliferativo, por ejemplo un cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales o de pulmón, la leucemia mielógena aguda o el mieloma múltiple.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
La invención proporciona además un método para intensificar la memoria cognitiva, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos representativos de los métodos de la invención se presentan en los ejemplos de la parte experimental siguiente.
Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos que se representan en los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que se facilitan y describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos empleados en la síntesis de estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co. o son compuestos que los expertos pueden obtener por método ya conocidos con arreglo a procedimientos ya descritos en las referencias, por ejemplo en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son meramente ilustrativos de algunos método que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención; pueden introducirse diversas modificaciones a estos esquemas de reacciones de síntesis que los expertos comprenderán fácilmente en base a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los pasos de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convenciones, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones aquí descritas pueden efectuarse en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, a una temperatura de reacción comprendida dentro de un intervalo de -78 °C a 150 °C, por ejemplo entre 0°C y 125 °C o de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. en torno a 20 "C.
En el siguiente esquema de reacción A se ilustra un procedimiento de síntesis que puede utilizarse para obtener compuestos específicos de la fórmula I, en la que X, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados ya definidos antes.
Esquema de reacción A En el paso 1 del esquema de reacción A, se hace reaccionar el compuesto dicloropirimidina a con el reactivo b para obtener el compuesto pirimidina c. La reacción del paso 1 puede tener lugar en un disolvente polar. En las modalidades de la invención, en las que X es -0- (el reactivo b es un alcohol) , la reacción del paso 1 puede realizarse en presencia de una base.
Después del paso 1 se efectúa uno de los pasos 2a, 2b y 2c. En el paso 2a, se somete el compuesto pirimidina c a una reacción con el compuesto 4 -amino-pirazol di para generar un compuesto aminopirimidina de la fórmula III. En el paso 2b, se hace reaccionar el compuesto pirimidina c con el compuesto 5 -amino-pirazol d2 para obtener un compuesto aminopirimidina de la fórmula IV. En el paso 2c, se trata el compuesto pirimidina c con el compuesto 3 -amino-pirazol d3 para formar un compuesto aminopirimidina de la fórmula V. La reacción de los pasos 2a-2c puede realizarse en un disolvente próticp polar y en presencia de un ácido, por ejemplo el HCl .
Son posibles muchas variantes del procedimiento del esquema de reacción A que resultarán manifiestas por sí mismas para los expertos en química orgánica. Los detalles específicos para obtener los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección de los ejemplos.
Administración y composición farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual,- una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto por lo menos con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por uno cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que se destinan a finalidades similares. Los intervalos apropiados de dosificación se sitúan normalmente entre 1 y 500 mg al día, por ejemplo entre 1 y 100 mg al día y en algunas modalidades entre 1 y 30 mg al día, en función de numerosos factores, por ejemplo la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del facultativo que atiende al enfermo. Los expertos en el tratamiento de estas enfermedades serán capaces, sin perder el tiempo en experimentos innecesarios y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud, de determinar la cantidad terapéuticamenté eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma dé formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo deseado de dosis diarias que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la .presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De. igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, P-ej. en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, p.ej. lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse, para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo . agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para, la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, p.ej. por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización . Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmet lcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un intensificador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable , P-ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas.
La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada .
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, coordinado por Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania, 1995. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.
Utilidad Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados por la LRRK2, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington, y para intensificar la memoria cognitiva por lo general en sujetos que lo necesiten.
Ej emplos Las siguientes obtenciones y ejemplos se facilitan para permitir que los expertos en la materia comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma .
A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C) . Se deberá tener en cuenta que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos, que se cargan inicialmente , es decir, puede haber uno o varios productos intermedios que se produzcan en el seno de la mezcla, que en último término da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos y obtenciones se emplean las abreviaturas siguientes.
Lista de abreviaturas AcOH ácido acético AIBN 2,2' -azobis (2-metilpropionitrilo) Atm. atmósferas (BOC)20 dicarbonato de di-tert-butilo dba tris (dibencilidenoacetona) DCM diclorometano/cloruro de metileno DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4 -dimetilaminopiridina DME 1, 2-dimetoxietano DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPF 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno Et20 éter de dietilo EtOH etanol/alcohol etílico EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorfosfato de 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametil-uronio / metanaminio HBTU hexafluorfosfato de O-benzotriazol- 1- il-N, N, ' , ' -tetrametiluronio HOBT 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia RP HPLC cromatografía de. líquidos de alta eficacia en fase inversa i-PrOH isopropanol/alcohol isopropílico CL-EM cromatografía de líquidos + espectrometría de masas MeOH metanol/alcohol metílico M microondas NBS N-bromosuccinimida NMP l-metil-2-pirrolidinona PSI libras por pulgada cuadrada RT tempertura ambiente=t . amb .
SFC cromatografía de fluidos supercríticos TBDMS tert-butildimetilsililo TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano CCF cromatografía de capa fina Xphos 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo Cromatografía de líquidos + espectrometría de masas : método A La CL-EM se- realiza en una aparato Agilent de la serie 1200 LC conectado a un espectrómetro de masas Agilent 6140 quadrupole empleando una columna Agilent SD-C18 (1.8 ym, 2.1 x 30 mm) con un gradiente lineal de acetonitrilo del 3 al 95% en agua (con un 0.05% de ácido trifluoracético en cada fase móvil) en 8.5 minutos y se mantiene en el 95% durante 2.5 minutos.
Cromatografía de líquidos + espectrometría de masas: método B Se efectúa la CL-EM en un aparato Waters 2795 Alliance HT HPLC con un detector de matriz de diodos Waters 2996 conectado a un espectrómetro de masas Micromass ZQ, single quadrapole empleando una columna Phenomenex Luna C18 (2) (5 µp?, 100 x 4.6 mm más cartucho de reserva) con un gradiente lineal de acetpnitrilo del 5 al 95% en agua (con un 0.1% de ácido fórmico en cada fase móvil) en 3.5 minutos y se mantiene en el 95% durante 2.0 minutos.
• Cromatografía de líquidos + espectrometría de masas: método C Se efectúa la CL-EM en un aparato Waters 2795 Alliance HT HPLC con un detector de matriz de diodos Waters 2996 conectado a un espectrómetro de masas Micromass ZQ, single quadrapole empleando una columna Waters Xterra MS C18 (5 µp?, 100 x 4.6 mm más cartucho de reserva) manteniendo inicialmente el acetonitrilo al 5% en agua (con bicarbonato amónico 10 mM en la fase móvil acuosa) durante 0.5 minutos, después se aplica un gradiente lineal del 5 al 95% en 3.5 minutos y finalmente se mantiene, en el 95% durante 1.5 minutos .
Métodos analíticos La espectroscopia de resonancia magnética nuclear H1 (RMN) se efectúa en un instrumento Bruker que trabaja a 400 ó 500 MHz empleando el disolvente establecido a una temperatura en torno a temperatura ambiente, a menos que se indique otra cosa. En todos los casos, los datos RMN son consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se indican en partes por millón utilizando las abreviaturas convencionales para designar los picos principales: p.ej. s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete ; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; br, ancha. Cuando se realiza la cromatografía de capa fina (CCF) se supone que es la CCF a través de gel de sílice, empleando placas de gel de sílice del tipo MK6F de 60 Á, f es la distancia que recorre el compuesto dividida por la distancia que recorre el disolvente en la placa de CCF. La cromatografía flash indica una cromatografía a través de gel de sílice empleando un sistema SP4 o Isolara 4 MPLC (fabricado por Biotage) ; con cartuchos de gel de sílice preenvasados (suministrados por Biotage) ; o realizando la cromatografía en columnas de vidrio convencionales.
Obtención de los compuestos Cuando no se describe la obtención de los materiales de partida, estos son productos comerciales, compuestos ya conocidos de la bibliografía técnica o que pueden obtenerse fácilmente cuando los expertos aplican procedimientos estándar. Cuando se indica que los compuestos se obtienen de modo similar a los compuestos o compuestos intermedios previos, los expertos entenderán que el tiempo de reacción, el número de equivalentes de los reactivos y la temperatura pueden modificarse en cada reacción concreta y que puede ser necesario o deseable emplear diferentes técnicas de separación o de purificación. Cuando las reacciones se llevan a cabo aplicando la irradiación de microondas, el microondas empleado es un aparato Initiator 60 suministrado por Biotage. La potencia entregada en cada momento varía a lo largo de la reacción con el fin de mantener la temperatura constante.
Los compuestos obtenidos con arreglo a los ejemplos que siguen se recogen en las tablas siguientes, que contienen los datos de afinidad con la LRRK2 (Ki, micromolar) de los compuestos representativos junto con el método CL-E (M) , el tiempo de retención en la CL (RT) en minutos y los valores m/z del espectro de masas (peso molecular) .
Compuesto intermedio 1 2, 5-dicloro-4 -metoxipirimidina En un matraz de fondo redondo, de 250 mi de capacidad y equipado con una barra' de agitación, se introducen la 2,4,5-tricloro-pirimidina (1 g) y el éter de dietilo (15 mi) . Se enfría la mezcla a 0°C en un baño de hielo y se le añade lentamente 1 equivalente de metóxido sódico en metanol (obtenido por reacción de 120 mg de sodio con 4 mi de metanol a temperatura ambiente) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se controla por CL-EM. Se filtra el precipitado blanco y se lava el sólido con metanol frío. Después de secar, se obtienen 0.98 g de la 2,5-dicloro-4 -metoxipirimidina pura y se emplea este material sin más purificación. RMN-H1 (DIVISÓ) : 5=8.61 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) .
Compuesto intermedio 2 2 , 5-dicloro-N-metilpirimidina-4-amina A una solución enfriada (0°C) de la 2 , 4 , 5-tricloro-pirimidina (2.0 g, 11 mmoles) en metanol (30 mi) se le añade por goteo una solución 2 M de metilamina en metanol (6.3 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y ' se disuelve de nuevo en DCM. Se lava la solución con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (EtOAc del 0 al 40 % en heptano) , obteniéndose la 2 , 5-dicloro-N-metilpirimidina-4-amina (0.9 g, 50%). RMN-H1 (DIVISO) : 5=8.13 (s, 1H) , 7.89 (S, 1H) , 2.86 (d., J=4.5, 3H) . solución con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra, obteniéndose la 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (1.25 g, 76%). RMN-H1 (CDC13) : 5=8.43 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) .
Compuesto intermedio 5 ¦ 2 -cloro-5-fluor-N-metilpirimidina-4 -amina En un matraz de fondo redondo, de 250 mi de capacidad y equipado con una barra de agitación, se introducen la 5-fluor-2,4-dicloro-pirimidina (9 g) , metanol (40 mi) y metilamina 8 M en etanol (15 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante (reacción ligeramente exotérmica) y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis por CCF (mezcla 1:1 de EtOAc:heptano) y CL-EM indica que la reacción ha finalizado. Se concentra la mezcla reaccionante, formándose 9.77 g de material en bruto que se purifica a través de. una columna de gel de sílice con un gradiente de MeOH del 1 al 10 % en DCM en 35 minutos, obteniéndose la 2-cloro-5-fluor-N-metilpirimidina-4-amina (6.77 g).
Compuesto intermedio 6 2 -cloro-5-yodo-N-metilpirimidina-4 -amina Se obtiene la 2 -cloro-5 -yodo-N-metilpirimidina- -amina con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 5, pero empleando la 2 , 4-dicloro-5-yodopirimidina . RMN-H1 (DMSO) : 5 = 8.26 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 3.07 (d, J=4.9, 3H) .
Compuesto intermedio 7 2 -cloro-N-metil-5 - ( trifluormetil) irimidina-4 -amina A una solución enfriada (-10°C) de la 2, 4 -dicloro- 5-trif luormetilpirimidina (20 g, 0.089 moles) en metanol (100 mi) se le añaden la trietilamina (12.5 mi, 0.089 moles) y una solución 2 M de metilamina en metanol (45 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante y se disuelve de nuevo en acetato de etilo. Se lava la solución con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, se seca con MgSQj, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (EtOAc del 5 al 25 % en heptano) , obteniéndose la 2-cloro-N-metil-5- (trifluormetil) -pirimidina-4 -amina (8.6 g, 45%). RMN-H1 (DMSO): 5=8.37 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 2.90 (s(.3H) .
Compuesto intermedio 8 2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) -5- ( trifluormetil ) pirimidina obtiene la 2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) -5- (trifluor metil) pirimidina con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 7, empleando pirrolidina.
Compuesto intermedio 9 2 , 5-dicloro-4 - (tetrahidro-2H-piran-4 - iloxi ) pirimidina A una solución del tetrahidro-4 -piranol (0.36 g, 3.54 mmoles) en DMF (5 mi) se le añade el hidruro sódico (dispersión al 60 %, 0.17 g, 4.25 mmoles). Se añade a 0°C a la mezcla resultante una solución de la 2,4,5-tricloropirimidina (650 mg, 3.5 mmoles) en THF . Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente. A la mezcla reaccionante se le añade agua y se extrae el producto con una mezcla 1:1 de EtOAc-heptano . Se seca el extracto con Na2S04, se filtra y se concentra.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (EtOAc del 0 al 30 % en heptano) , obteniéndose la 2 , 5 -dicloro-4 - (tetrahidro-2H-piran-4 - iloxi) pirimidina . RM -H1 (CDC13) : 6=8.33(s, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.09-3.90 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 2.19-1.99. (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) .
Los compuestos intermedios adicionales obtenidos por métodos similares a los descritos previamente se recogen en la siguiente tabla 1: Tabla 1 2-cloro-N-étil-5- (trifluo metil ) irimidina-4 -amina 2-cloro-N- (2 , 2-difluoretil) (trifluormetil ) irimidina-4 amina 2-cloro-N- ( (tetrahidro-2H- piran-4-il)metil) -5- (trifluor metil ) pirimidina-4 -amina 2 , 5-dicloro-4-etoxipirimidina 2-cloro-4- (2 , 2 , 2-trifluor- etoxi) -5- (trifluormetil) - pirimidina 2-cloro-4- (2 , 2-difluoretoxi) -5- (trifluormetil) pirimidina . 2 , 5 -dicloro-4- (2 , 2-difluoretoxi ) pirimidina , 5-dicloro-4- (oxetan-3-iloxi) - irimidina 2-cloro-N-ciclopropil-5- (tri- 18 . fluormetil) irimidina-4 -amina Compuestos intermedios 19 y 20 5-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-amina y 3-metil-l-(oxetan-3 - il ) - lH-pirazol-4 -amina Paso, 1: 5-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol y 3-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol A una mezcla del 3-metil-4 -nitro-pirazol (0.80 g, 6.3 mmoles) , el carbonato de cesio (4.1 g, 12 mmoles) y DMF (10 mi) se le añade el 3 -yodo-oxetaño (3.47 g, 19 mmoles) . Se agita la mezcla a 100°C durante 3 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (EtOAc del 20 al 100 % en heptano) , obteniéndose una mezcla del 5-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol y el 3-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-. il) -lH-pirazol (0.85 g, 74%).
Paso 2 : 5-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4 -amina y 3-metil-1- (oxetan-3 -il) -lH-pirazol-4-amina A una solución del 5-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-il) -1H-pirazol y el 3-metil-4-nitro-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol (0.137 g, 0.75 mmoles) en etanol (2 mi) se le añade Pd al 10 % en peso sobre C (0.10 g) . Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y se concentra, obteniéndose una mezcla de la 5-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-amina y la 3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-amina (83 mg, 73%), que se usan juntas en los ejemplos siguientes.
Los compuestos intermedios adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 2.
Tabla 2 1- (2-metoxietil) -5-metil-lH- 21 pirazol-4-amina 1- (2-metoxietil) -3-metil-lH- 22 pirazol -4 -amina 1- (4-Amino-5-metil-lH-pirazol- 1-il) -2 -metilpropan-2-ol 1- (4-amino-3-metil-lH-pirazol- 1-il) -2 -metilpropan-2-ol 5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran- 4- il) - lH-pirazol -4 -amina 3-.metil-l- (2,2, 2-trifluoret lH-pirazol-4 -amina 5-metil-l- (2,2 , 2 -trifluoretil ) -lH-pirazol-4 -amina 3-metil-l- (tetrahidrofuran-3 il) -lH-pirazol-4-amina 5-metil-l- (tetrahidrofuran-il) -lH-pirazol-4-amina 5- (4-amino-5-metil-lH-pirazol- 1-il) -l-metilpiperidin-2-ona 5- (4-ammo-3-metil-lH-pirazo 1-il) -l-metilpiperidin-2-ona 5- (4-amino-3-metil-lH-pirazol- 1-il) piperidin-2-ona 5- (4-amino-5-metil-lH-pirazol- 1-il) piperidin-2-ona 1- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) -5-metil-lH-pirazol.-4-amina (2-metoxi-2-metilpropil) -5- til -lH-pirazol-4 -amina 1- (2-metoxipropil) -5-metil-lH-pirazol -4 -amina 1- (l-metoxipropan-2-il) -5-metil-lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4 -amina 1- (isopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol -4 -amina 1- (ciclopropilsulfonil) -3 metil-lH-pirazol-4 -amina 1- ( isopropilsulfonil ) -5-metil-lH-pirazol-4 -amina 1- (ciclopropilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4 -amina 1- (sec-butilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4 -amina . (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-5- ) -5-metil-lH-pirazol-4-amina 5-metil-l- ( ( 3 -metiloxetan-3 -il)metil) -lH-pirazol-4-amina 1- (2-fluoretil) -5-metil-lH- pirazol -4 -amina 1- isopropil-5 -metil- lH-pirazol¦ 48 4-amina Compuesto intermedio 49 5-cloro- 1-metil-1H-pirazol -4 -amina A una suspensión del ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.0 g, 6.2 mmoles) en tolueno (15 mi) se le añaden la trietilamina (1.7 mi, 12 mmoles) y la azida difenilfosfónica (2 mi, 9.3 mmoles). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calienta a 95 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose un jarabe amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (EtOAc del 0 al 50 % en heptano) , obteniéndose la 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-amina. RMN-H1 (CDC13) : d=7.90 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 1.55 (s, 3H) .
Compuestos intermedios 50 y 51 (S) -3-metil-l- (1- (oxetan-3 - il ) pirrolidin-3-il) -1H-pirazol-4 -amina y (S) -5-metil-l- (1- (oxetan-3-il) pirrolidin- 3 -il) -lH-pirazol-4-amina Paso lj (R) -3- (metilsulfoniloxi ) pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo Se disuelven el (R) -3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (5.0 g, 26.7 mmoles) y la Et3N (8.0 g, 80.2 mmoles) en diclorometano (50 ml) . Se agita la mezcla a 0°C durante 30 minutos y se le añade por goteo el cloruro de metanosulfonilo (4.5 g, 40.1 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra a presión reducida. Se le añaden DCM (50 ml) y agua (50 ml) . Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHC03 (30 mi) y H20 (2 x 30 mi) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite (6 g, 100%) .
Paso 2j (S) -3- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y (S) -3- (5-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se introducen en un vial para microondas equipado con un agitador magnético el (R) -3 - (metilsulfoniloxi ) pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo (6.0 g, 22.5 mmoles), el 5-metil-4-nitro-lH-pirazol (2 g, 15.1 mmoles), el K2C03 (6.2 g, 45.3 mmoles) y DMF (50 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C durante 1 h por irradiación de microondas. Se filtra para separar el K2C03 y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (2:1), obteniéndose la mezcla de los dos compuestos epigrafi'ados en forma de aceite marrón (5 g, 100%) . m/z (ES+APCI) + : [M+H] +=241.
Como alternativa pueden obtenerse el (S) -3- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (049-3) y el (S) - 3 - (5 -metil -4 -nitro- lH-pirazol - 1 -il) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo o análogos afines, tales como el 3-fluor-4- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il)piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, por el procedimiento siguiente: a una solución del 5 -metil-4 -nitro-lH-pirazol (0.99 g, 7.8 mmoles) , el 3-fluor-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.7 g, 7.8 mmoles) y la trifenilfosfina (2.3 g, 8.5 mmoles) en THF (8 mi) se le añade el azodicarboxilato de diisopropilo (2 g, 9.3 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (4x) . Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía, obteniéndose el 3-fluor-4- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) piperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (2.25 g, 88%).
Paso 3 : (S) -3-metil-4-nitro-l- (pirrolidin-3-il) -1H-pirazol y (S) -5-metil-4-nitro-l- (pirrolidin-3-il) -lH-pirazol Se disuelve la mezcla del (S) -3- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y el (S) -3- (5-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (5 g, 16.9 mmoles) en diclorometano (40 mi) . Se le añade CF3COOH (10 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose la mezcla de los dos compuestos epigrafiados en forma de aceite marrón (4.0 g, 100%). m/z (ES+APCI)+: [M+H] + 197.
Paso 4j (S) -3-metil-4-nitro-l- (1- (oxetan-3-il) -pirrolidin-3 - il ) -lH-pirazol (S) -5-metil-4-nitro-l- (1-' (oxetan-3-il) irrolidin-3 - il ) -lH-pirazol A la mezcla del (S) -3-metil-4-nitro-l- (pirrolidin-3-il) - ??-pirazol, el (S) -5-metil-4-nitro-l- (pirrolidin-3-il) -1H- pirazol (4 g, 20.4 mmoles) , la oxetan-3-ona (4.4 g, 61.2 mmoles), el ZnCl2 (8.3 g, 61.2 mmoles) y MeOH (50 mi) se le añade el NaBH (3.8 g, 61.2 mmoles). Se agita la mezcla a 50 °C durante 5 h. Se elimina el disolvente con vacío. Se le añade diclorometano (100 mi) y se lava la mezcla con agua (2 x 50 mi) . Se concentra con vacío y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (25/1), obteniéndose la mezcla de los dos compuestos epigrafiados en forma de aceite amarillo (3.8 g, 75%). m/z (ES+APCI)+: [M+H] + 253.
Paso 5: (S) -3-metil-l- (1- (oxetan-3-il) pirrolidin-3-il) - lH-pirazol-4-amina y_ (S) -5-metil-l- (1- (oxetan-3-il) - pirrolidin-3 - il ) -lH-pirazol-4 -amina A la mezcla del (S) -3-metil-4 -nitro-1- (1- (oxetan-3 -il) - pirrolidin-3-il) -??-pirazol, el (S) -5-metil-4 -nitro-1- (1- (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il) -lH-pirazol (500 mg, 1.98 mmoles), el Zn (506 mg, 7.94 mmoles) y metanol (20 mi) se le añaden el THF (20 mi) y el NH4C1 (841 mg, 15.9 mmoles). Se agita la mezcla a 50 °C durante 2 h. Se concentra y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose la mezcla de los dos compuestos epigrafiados en forma de sólido amarillo (200 mg, 45%). m/z (ES+APCI ) + : [M+H] +=223.
Los compuestos intermedios adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 3.
Tabla 3 5-metil-l- (1- (2, 2, 2-tri- 52 fluoretil)piperidin-4-il) lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (1- (2,2,2-tri- 53 fluoretil)piperidin-4-il) - lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (1- (oxetan-3-il) - 54 piperidin-4-il) -lH-pirazol 4 -amina 5-metil-l- (1- (oxetan-3 - il ) - 55 piperidin-4-il) -lH-pirazol- 4 -amina 5-metil-l- (1-metil-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4 -amina 3-metil-l- ( 1-metilpiperidin 4- il) - lH-pirazol -4 -amina 1- (4- (4-amino-3-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-1-il)etanona 1- (4- (4-amino-5-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-1-il) etanona (4- (4-amino-5-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-1-il) (ciclopropil ) metanona (4- (4-amino-3-metil-lH pirazol-l-il) piperidin il) (ciclopropil) metanona (4- (4-amino-3-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-il) ( 1-metilciclopropil) metanona 3-metil-l- ( 1-metilpiperidin- 4-il) -lH-pirazol-4-amina 1- (3-fluor-l-metilpiperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-amina 1- (l-etil-3- luorpiperidin 4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (1- 66 metilpirrolidin-3 - il) -1H- pirazol -4 -amina Compuestos intermedios 67 y 68 Compuesto 3-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4-nitro-lH- pirazol con 5-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4-nitro-lH- Paso 1: compuesto 3-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4- nitro-lH-pirazol y 5-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4- nitro-??-pirazol Se agita en atmósfera de oxígeno a 95 °C durante 7 horas una mezcla del 3-metil-4-nitro-lH-pirazol (2.1 g, 17 mmoles) , el ácido 4-metilsulfonilfenilborón-ico (5.0 g, 25 mmoles), acetato de cobre (II) monohidratado (0.91 g, 5.0 mmoles), piridina (0.5 g, 6.6 mmoles) y DMF. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae ' con EtOAc (3x) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash, obteniéndose una mezcla del compuesto 3-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4-nitro-lH-pirazol y el 5-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -4-nitro-lH-pirazol (1.3 g, 28%) .
Paso 2: compuesto -me il-1 - (4 - (metilsulfonil ) fenil ) -4 -nitro- lH-pirazol con el 5-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -4-nitro- 1H- irazol Se agita en atmósfera de hidrógeno a 55 °C durante 18 horas una suspensión del compuesto 3-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -4 -nitro- lH-pirazol , el 5-metil-l- (4- (metil-sulfonil) fenil) -4-nitro-lH-pirazol (0.57 g, 2.0 mmoles) y paladio al 10 % en peso sobre carbón (0.2 g) en etanol . Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de mezcla de regioisómeros (446 mg, 87%) .
Los compuestos intermedios adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 4.
Tabla 4 3-metil-l-fenil-lH-pirazol- 69 4 -amina 5-metil-l-fenil-lH-pirazol- 4 -amina 1- (4-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-amina 1- (4-clorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-amina 1- (4-fluorfenil) pirazol-4-amina 1- (4-fluorfenil) -5-metil pirazol-4 -amina 4- (4-amino-5-metil-lH-pirazol-l-il) benzonitrilo 4- (4-amino-3-metil-lH- 6 pirazol-l-il) benz nitrilo 4- (4-amino-3-metil- pirazol-l-il) -N,N- dimetilbenzamida 4- (4-amino-5-metil- 78 pirazol-l-il) -N,N- dimetilbenzamida 1- (3, 5-difluorfenil) -5- 79 metil-lH-pirazol-4 -amina 1- (3, 5-difluorfenil) -3-80 metil-lH-pirazol-4-amina 3-metil-l- (piridin-2-il) -1H- 81 pirazol-4 -amina 3-metil-l- (pirimidin-5-il) 82 lH-pirazol -4-amina 3-metil-l- (2-metilpiridin-4 83 il) -lH-pirazol-4-amina 5-metil-l- (2-metilpiridin- 84 il) -lH-pirazol-4-amina Compuesto intermedio 85: 5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-amina Paso 1: 5-cloro-4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol A una solución del 4-nitro-l-tetrahidropiran-4-il-pirazol (1.32 g; 6.69 mmoles) en THF (15 mi) se le añade por goteo a -78°C el LHMDS (1 mol/1) en THF (2.0 equiv. ; 13.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 30 minutos y se le añade el hexacloroetano (2.4 g, 10 mmoles) en THF (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C y se calienta a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc (3x) . Se reúnen los extractos,, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash, obteniéndose el 5-cloro-4-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol (0.98 g, 63%).
Paso 2: 5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4 -amina A una solución del 5-cloro-4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol (0.4 g, 2 mmoles) en etanol (10 mi) se le añaden el cloruro amónico (0.3 g, 5 mmoles) e hierro (0.3 g) . Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante 30 minutos, se filtra a través de Celite y se concentra. Se tritura el residuo en EtOAc y se filtra. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.34 g, rendimiento cuantitativo) .
Los compuestos intermedios adicionales obtenidos, aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 5.
Tabla 5 1- (4-amino-5-cloro-lH- pirazol-l-il) -2 -metilpropan- 2-ol 2- (4-amino-5-cloro-lH pirazol-l-il) -2-metil propanoato de metilo 5-cloro-l- (oxetan-3-il) -1H- pirazol-4-amma -cloro-1- (cicloprop metil) - lH-pirazol-4 -amina 5-cloro-l- (1-metilpiperidin- 4-il) -lH-pirazol-4-amina 5-cloro-l- (3-fluor-l-metil- piperidin-4-il) -lH-pirazol 4 -amina 5-cloro-l-etil-lH-pirazol-4- amina 5-cloro-l- (l-etil-3-fluor- 93 piperidin-4-il) -lH-pirazol- 4 -amina 5-cloro-l-isopropil-lH- 94 pirazol-4-amina 2- (4 -amino- 5 -cloro- 1H- pirazol-l-il) -2 -metilpropan- l-ol Compuesto intermedio 96 : 3 -ciclopropil-4-nitro- lH-pirazol Paso 1: 3-ciclopropil-lH-pirazol En un tubo de 30 mi para microondas se mezclan el etinilciclopropano (660 mg, 10 mmoles) con el (diazometil) tri -metilsilano (5 mi, 2M en hexano) y se someten a irradiación de microondas a 135 °C durante 1 h. Se concentra esta mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un producto en forma de aceite ligeramente amarillo (1.02 g, 94%). Este producto es suficiente puro para emplearse en el paso siguiente de reacción sin más purificación. EM: [ +H] + 109.
Paso 2: 3 -ciclopropil-4 -nitro-lH-pirazol A una solución enfriada (0°C) del 3-ciclopropil-lH-pirazol (1.5 g, 13.89 mmoles) en H2S04 concentrado (20 mi, del 98%) se le añade HN03 concentrado (20 mi, del 65%) durante 2 min. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 1 h. Se diluye con agua-hielo y se extrae con acetato de etilo (30 mi X 4) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi) . Se secan con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose un producto en bruto (1.5 g, 70%) . Este producto es suficientemente puro para emplearse en el siguiente paso de la reacción. EM: [M+H]+=154. RMN-H1 (500 MHz, CDC13) 5=0.97 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 2.66 (m, 1H) , 8.20(s, 1H) , 8.38 (s, 1H) .
Los compuestos intermedios obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 6.
Tabla 6 97 98 5-tert-butil-4-nitro-lH- 99 pirazol 4-nitro-5- (trifluormetil) - 100 lH-pirazol Ejemplo 1 N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluor-metil) pirimidina-2 , 4-diamina En un tubo de microondas se introducen la 2-cloro-N-metil-5- (trifluormetil) pirimidina-4 -amina (112 mg, 0.53 mmoles) , la l-isopropil-lH-pirazol-4-amina (55 mg, 0.44 mmoles) , el carbonato de cesio (0.287 g, 0.88 mmoles), el XPhos (21 mg, 0.044 mmoles), el Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmoles) y dioxano (2.5 mi) . Se sella el tubo y se irradia la mezcla reaccionante en el sintetizador de microondas a 140 °C durante 30 minutos. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose la N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (tri-fluormetil) pirimidina-2 , 4-diamina (22 mg, 16%) . CL-EM (método A): [MH+]=301.1 a 3.2 min. RM -H1 (DMSO) : 5=9.43 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 2.92 (d, J=8.0, 3H) , 1.39 (d, J=6.6, 6H) .
Los compuestos obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 7, junto con los datos de la espectrometría de masas de baja resolución (M+H), la RMN protónica y Ki (micromolar) de la LRR 2 de los compuestos seleccionados, determinada en el ensayo descrito a continuación.
Tabla 7 Ejemplo 89 5-bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-pirimidina-2 , 4-diamina A una mezcla de la 5-bromo-2-cloro-N-metilpirimidina-4-amina (0.201 g, 0.903 mmoles) , la 1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-amina (0.12 g, 1.08 mmoles) y el 2 -metoxietanol (2 mi) se le añade el TFA (0.070 mi, 0.9 mmoles). En un tubo sellado se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante 90 minutos. Se recoge el precipitado resultante por filtración. Se sigue purificando el sólido aislado por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 5-bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-pirimidina-2 , 4-diamina (46 mg, 17%). CL-EM (método A): [MH+] =297.0 a 2.57 min. RMN-H1 (DMSO) : 5=8.28 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.79 (d, J=3.4, 1H) , 3.67 (s, 3H), 2.82 (dr J=3.6, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Ki=0.017 µ?.
Los compuestos obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 8., junto con los datos de la espectrometría de masas de baja resolución (M+H) , la RMN protónica y la Ki (micromolar) de la LRRK2 de los compuestos seleccionados, determinada en el ensayo descrito a continuación.
Tabla 8 Ejemplo 349 2- (1, 5-dimefcil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrilo A una mezcla de la 5-bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4- il) -N4-metilpirimidina-2 , 4 -diamina (95 mg, 0.32 mmoles) , el cianuro de cinc (70 mg, 0.60 mmoles) , el Pd2 (dba) 3 (11 mg, 0.012 mmoles) y DPPF (13 mg, 0.023 mmoles) se le añade el DMF (3.5 mi) . En un tubo sellado se calienta la mezcla reaccionante a 105°C durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrilo (19 mg, 25%) . CL-EM (método A) : [MH+] =244.1 a 2.53 min. RM -H1 (DMSO) : 5=8.96 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.84 (m, 3H) , 2.14 (m, 3H) . Ki=0,025.
Los compuestos obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 9, junto con los datos de la espectrometría de masas de baja resolución (M+H) , la RMN protónica y la Ki (micromolar) de la LRRK2 de los compuestos seleccionados, determinada en el ensayo descrito a continuación.
Tabla 9 Ejemplo 393 (5- (5-cloro-4- (metilamino) irimidin-2-ilamino) -1-metil- lH-pirazol-3-il) (morfolino) metanona Paso 1: 5 - ( 5 -cloro-4 - (metilamino) pirimidin-2 - ilamino) - 1-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo En un vial de microondas de 30 mi se introducen 0.98 g de la 2 , 5-dicloro-N-metilpirimidina-4-amina, 0.78 g del 5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo, 10 mi del 1-butanol y 0.13 mi de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. Se cierra el vial y se calienta la mezcla reaccionante en un sintetizador de microondas a 130°C durante 30 minutos. Al enfriarse la mezcla reaccionante aparece un precipitado. Se filtra el precipitado y se enjuaga con una pequeña cantidad de n-butanol. Por secado de la torta se obtienen 0.964 g del 5- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo que se emplea sin más purificación.
Paso 2: ácido 5- (5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-il-amino) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxllico En un matraz de fondo redondo, de 100 mi de capacidad y equipado con una barra de agitación, se introducen 0.964 g del 5- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo, 0.28 g de LiOH, 15 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se elimina el tetrahidrofurano con vacío y se acidifica la fase acuosa a pH 5 con HCl 1 N. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra, obteniéndose 0.58 g del ácido 5- (5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino) -1-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, que se emplea sin más purificación.
Paso 3 : (5- (5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino) -1-metil-lH-pirazol-3-il) (morfolino)metanona En un matraz de fondo redondo, 100 ml de capacidad y equipado con una barra de agitación, se introducen 0.116 g del ácido 5- (5-cloro-4- (metilatnino) irimidin-2-ilamino) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico, 0.19 g del hexafluorfosfato de o-benzotriazol-l-il-tetrametiluronio, 0.14 ml de la diisopropiletilamina y 2 ml de la dimetilformamida. Después pre-activación durante 10 minutos, se le añaden 0.05 ml de morfolina y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas . Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose 53.2 mg de la (5- (5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino) -l-metil-lH-pirazol-3-il) (morfolino)metanona. CL-EM (método" A): [Mtf] =352.0 a 2.80 min, RMN-H1 (DMSO) : d=9.47 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (m, 8H) , 2.88 (d, 3H) . Ki=0.16.
Ejemplo 394 2 -metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluor-metil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) propanonitrilo Paso 1: 2-metil-2- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) - propanamida A una solución del ácido 2-metil-2- (3-metil-4-nitro-lH- pirazol-l-il) propanoico (2.5 g, 11.7 mmoles) en CH2C12 (50 mi) se le añade por goteo el cloruro de oxalilo (2.97 g, 23.4 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante unas 2 horas, se concentra a presión reducida para eliminar el disolvente, se disuelve el sólido restante en THF (30 mi) , se vierte por goteo, sobre NH40H (50 mi) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la solución a presión reducida, se reparte en porciones entre EtOAc (50 mi) y agua (100 mi) , se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases - orgánicas, se lavan con una solución saturada de NH4C1 (50 mi) , se secan con Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran, obteniéndose la 2-metil-2- (3-metil-4-nitro-lH-pirazol-l- il) ropanamida en bruto (2.5 g, 100%), en forma de sólido blanco que se emplea en. el paso siguiente sin más purificación .
Paso 2: 2- (4-amino-3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-tnetil- propanamida A una solución de la 2-metil-2- (3-metil-4-nitro-lH- pirazol-l-il) propanamida (2.5 g, 11.7 mmoles) en MeOH (50 mi) se le añade Pd sobre C (1 g) , se desgasifica con nitrógeno por tres veces, después se somete a presión de hidrógeno y se agita la mezcla reaccionante con una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra la solución y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la 2- (4-amino-3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metil-propanamida en bruto (2.0 g, 93%) que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (tri-fluormetil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-l-il) propanamida A una solución de la 2- (4-amino-3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanamida (250 mg, 1.37 mmoles) en 2-metoxi-etanol (5 mi) se le añade la 2-cloro-N-metil-5- (trifluormetil) pirimidina-4 -amina (290 mg, 1.37 mmoles) y el ácido trifluoracético (156 mg, 1.37 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 70 °C durante unas 0.5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le añade agua (10 mi) y se ajusta el pH de la solución a 8 con una solución saturada de Na2C03. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (10 mi x 3) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un residuo que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (CH2C12 :MeOH=20 : 1) , obteniéndose la 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluor-metil) pirimidin-2-ilamino) -1H-pirazol-l-il) propanamida (250 mg, 51%) en forma de sólido blanco. CL-EM (m/z) ES+=358 (m+H) .
Paso 4 : 2 -metil-2 - (3 -metil-4- (4- (metilamino) -5- (tri-fluormetil) irimidin-2-ilamino) -??-pirazol-l-il) propano-nitrilo Se agita a 90 °C durante 1 hora una solución agitada de la 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) ropanamida (250 mg, 0.7 mmoles) en P0C13 (5 mi) . Se elimina el POCl3 por evaporación, se vierte la mezcla sobre hielo/H20 (10 mi) , se ajusta el pH de la solución a 8 con una solución saturada de Na2C03 y se extrae la fase acuosa 'con acetato de etilo (5 mi x 3) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico (10 mi) , se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un residuo que se purifica por recristalización, obteniéndose el 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- ( trifluormetil ) -pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo (100 mg, 42%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz , DMS0-d6) 5=ppm 9.18 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 2.91 (d, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.94 (s, 2H) . CL-EM (m/z) ES+=340 (m+1) . Pureza: 99.3% (HPLC a 214 nm) ; Ki=0.0005.
Los compuestos obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 10, junto con los datos de la espectrometría de masas de baja resolución (M+H) , la RMN protónica y la Ki (micromolar) de la LRRK2 de los compuestos seleccionados, determinada en el ensayo descrito a continuación.
Tabla 10 Ejemplo 454 Ensayo "in vitro" de fijación de la LRRK2 en una pantalla Lanthascreen Se realiza este ensayo para determinar la potencia de un compuesto de inhibir la actividad de la LRRK2 , para ello se determinan la Kiap. , la IC50 o los valores de la inhibición porcentual. En placas negras de 384 hoyos poco profundos llamadas Proxiplates F se incuban juntos la LRRK2 , el anticuerpo Eu-anti-GST, el trazador de cinasa llamado Alexa Fluor® Kinase tracer 236 y el compuesto a ensayar.
Se detecta la fijación del trazador Alexa Fluor® "tracer" sobre la cinasa por adición de un anticuerpo anti-GST marcado con Eu.
La fijación del trazador y del anticuerpo sobre la cinasa se traduce en un grado elevado de FRET, mientras que el desplazamiento del trazador con un inhibidor de cinasa se traduce en una pérdida de FRET.
Las condiciones aplicadas y los materiales empleados en el ensayo son los siguientes: Condiciones finales de ensayo GST-LRRK2, G2019S: 10 nM anticuerpo Eu-anti-GST: 2nM trazador de cinasa 236: 8.5 nM tiempo de reacción de la cinasa: 1 hora temperatura: ambiente volumen total: 15 µ? DMSO: . 1% Materiales placas negras de 384 hoyos poco profundos del tipo Proxiplates F de Perkin Elmer, n° de cat . 6008260 cinasa: LRRK2 G2019S de Invitrogen, n° de cat. PV4882 (lote 567054A) . anticuerpo anti-GST marcado con Eu de Invitrogen, n° de cat. PV5594 trazador de cinasa del tipo Alexa Fluor® Kinase tracer 236 de Invitrogen, n° de cat. PV5592 TRIS-HC1 de Sigma, n° de cat. T3253 EGTA de Sigma, n° de cat. E3889 Brij-35: Sigma, n° de cat. B4184 (al 30% p/v) DMSO: Sigma, n° de cat. D8418 MgC12: Sigma, n° de cat. M9272 tampón de reacción: H2O/50 mM Tris, pH 7.4/10 mM MgCl2/l mM EGTA/0.01% Brij 35.
Preparación de la placa del compuesto Se diluyen los compuestos a ensayar en serie (patrón de 10 mM) 1:3.16 (20 µ? + 43.2 µ?) en 100% DMSO . Curva de 12 pt . Se diluye cada concentración 1:33.3 (3 µ? +97 µ?) en el tampón de reacción. Se vierten 5 µ? en la placa de ensayo. Concentración final máxima del compuesto de ensayo: 100 µ?.
Preparación total y del blanco En tampón de reacción se añaden 5 µ? de DMSO (3%) a los hoyos totales y del blanco y se añaden a los hoyos de blanco 5 µ? de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) . Se añaden 5 µ? de la mezcla de LRRK2 (30 nM) /anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) a los hoyos que contienen compuesto y a los hoyos totales.
Procedimiento de ensayo Se añaden 5 µ? del trazador de cinasa (25.5 nM) a todos los hoyos . Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador de placas (con agitación suave) . Se leen los resultados en un lector del tipo Perkin Elmer EnVision en protocolo HTRF.
Gestión de datos Se calcula el cociente: (665/620) *10000. Se restan los valores medios de fondo de todos los puntos de datos . Se calcula el % de control de cada valor del ensayo. Se traza una gráfica del % de control frente a la concentración de compuesto. Se calculan los valores Ki (ajuste de curva xlfit-ecuación de Morrison) . Los resultados de i se expresan en µ?. La ecuación de la Ki : Y=V0* (1- ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) ?2- (4*Et*x) ) A0.5) / (2*Et) ) ) en la que Et=4 nM kd (trazador) =8.5. nM concentración de trazador (S)=8.5 nM .
Ejemplo 455 Ensayo de la LRRK2 "in vitro" Se efectúa este ensayo para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la actividad de la LRRK2 , para ello se determinan los valores Kiap., IC50 o la inhibición porcentual. En una placa de polipropileno se incuban simultáneamente la LRRK2, un sustrato peptídico con marcador fluorescente, el ATP y el compuesto a ensayar. Empleando un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), después de la reacción se separa el sustrato por electroforesis capilar, obteniéndose dos poblaciones: la fosforilada y la sin fosforilar. Se cuantifican las cantidades relativas de cada una de ellas por la intensidad de la fluorescencia. Se determina la Ki de la LRRK2 según la ecuación: Y=0* (1- ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) A2- (4*Et*x) ) A0.5) / (2*Et) ) ) .
Los valores Ki de la tabla 4 y otros lugares se indican en µ? .
Las condiciones aplicadas y los materiales empleados en el ensayo son los siguientes: Condiciones finales de ensayo LRRK2 G2019S en 5 mM MgCl2 : 5.2 n (Invitrogen lote n° 567054A) LRRK2 G2019S en 1 mM MnCl2 : 11 nM (Invitrogen lote n° 567054A) LRRK2 de tipo salvaje en 5 mM MgCl2 : 15 nM (Invitrogen lote n° 500607F) LRRK2 I2020T en 5 mM MgCl2 : 25 nM (Invitrogen lote n° 43594) sustrato: 1 µ? ATP: 130 µ? tiempo de reacción de la cinasa: 2 horas temperatura: ambiente volumen total: 20 µ? ATPap, Kms : G2019S en 5 mM MgCl2: 130 µ? G2019S en 1 mM MnCl2 : 1 µ? tipo salvaje en 5 mM MgCl2 : 80 µ? I2020T en 5 mM MgCl2: 14 µ? Materiales : soporte sólido: placa de polipropileno negro de 384 hoyos y un volumen de 50 µ? (MatriCal n° de cat . MP101-1-PP) cinasa: LRRK2 G2019S (Invitrogen n" de cat. PV4882) .
LRRK2 de tipo salvaje (Invitrogen n° de cat . PV4874) . sustrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2 placa sin fijación: placas de polipropileno transparente de 384 hoyos de fondo en V (Greiner n° de cat. 781280) .
ATP: 10 mM ATP (Cell Signaling n° de cat. 9804) .
Tritón X-100: Tritón X-100.
Brij -35: Brij -35 (Pierce n° de cat. 20150). reactivo de recubrimiento n° 3 : reactivo de recubrimiento n° 3 (Caliper) .
DMSO: DMSO (Sigma n° de cat. 34869-100ML) . tampón de reacción completo: H20/25 mM Tris, pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01% Tritón X-100. solución de paro: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0,2% reactivo de recubrimiento n° 3/20 mM EDTA. tampón de separación: H2O/l00 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij -35/0,1% reactivo de recubrimiento n° 3/1:200 reactivo de recubrimiento n° 8/10 mM EDTA/5% DMSO.
Preparación de la placa de compuesto Para las diluciones en serie de añaden 34.6 µ? de DMSO a las columnas 3-24. Para los protocolos de ensayo se añaden 37.5 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2 de las filas A y P. a,d y se añaden 50 · µ? de 25 µ? G-028831 (estaurosporina) a las columnas 1 y 2, fila B. Para las muestras: para empezar con 100 µ? se añaden 37.5 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2, después 12.5 µ? de compuesto 10 mM; para empezar con 10 µ?, se añaden 78 µ? de DMSO a las columnas 1 & 2, después 2 µ? del compuesto 10 mM; y para empezár con 1 µ? se añaden del compuesto 25 µ? (2 µ? del compuesto 10 mM + 798 µ? de DMSO) a las columnas vacías 1 y 2. Se emplea un instrumento de precisión para realizar las diluciones en serie 1:3.16 ("PLK_BM_serial_halflog") .
Preparación del ATP Se diluye el ATP hasta una concentración de 282.1 µ? en tampón de cinasa completo (la concentración final es de 130 µ?) .
Preparación total y en blanco Se diluye, el sustrato en tampón de reacción completo hasta 4 µ?. Se mezclan volúmenes iguales de tampón de reacción completo y sustrato 4 µ?, obteniéndose el blanco: Se mezclan volúmenes iguales de tampón de reacción completo y sustrato 4 µ? y a la solución resultante se le añaden 2X de la concentración final de la LRRK2.
Procedimiento de ensayo En una placa de polipropileno de 50 µ? se añaden manualmente 5 µ?/hoyo tampón/sustrato a los hoyos del blanco. Se emplea un Biomek FX para iniciar la reacción de la cinasa ("PLK SAR 23 ATP"). A los hoyos apropiados se les añade lo siguiente: 2 µ? de compuesto + 23 µ? de ATP; 5 µ?/hoyo de compuesto/ATP en placa de ensayo; 5 µ?/hoyo de cinasa/sustrato en placa de ensayo; Se incuba la placa durante 2 horas en la oscuridad. Se emplea el Biomek FX para iniciar la reacción de la cinasa ( "PLK Stop") y se añaden 10 µ?/hoyo de solución de paro a la placa de ensayo. Los resultados se leen en un aparato LabChip 3000.
Protocolo del LabChip 3000 El LabChip 3000 trabaja con arreglo al método "LRRK2 IC50" con los siguientes ajustes: presión: -1.4 psi (-0.098 Kg/cm2) voltaje posterior: -500 V voltaje anterior: -2350 V tiempo de absorción posterior del tampón de muestra: 75 segundos tiempo de absorción posterior del tampón de colorante: 75 segundos tiempo de retardo final: 200 segundos Ejemplo 456 Modelo animal de la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson puede replicarse en ratones y primates mediante la administración de la l-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) , una neurotoxina dopaminérgica selectiva del cuerpo estriado negro que produce la pérdida la dopamina (DA) en los marcadores terminales de los nervios del cuerpo estriado. Se puede evaluar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson empleando la neurodegeneración inducida por la MPTP aplicando en general el método descrito por Saporito y col., J. Pharmacology, vol . 288, pp. 421-427, 1999.
Resumiendo, se disuelve la MPTP en PBS en concentraciones de 2-4 mg/ml y se administra a los ratones (machos C57 que pesan 20-25 g) por inyección subcutánea de 20 a 40 mg/kg. Se solubilizan los compuestos de la invención con hidroxiestearato de polietilenglicol y se disuelven en PBS. Se administran a los ratones 10 ml/kg de solución de compuesto por inyección subcutánea de 4 a 6 h antes de la administración de la MPTP y después diariamente durante 7 días. El día de la última inyección se sacrifican los ratones y se bloquea la región central del cerebro, que se fija seguidamente en paraformaldehído . Se diseccionan los cuerpos estriados libres, se pesan y se almacenan a -70°C.
Se evalúan los cuerpos estriados así recogidos para determinar el contenido de dopamina y sus metabolitos, el ácido dihidroxifenilacético y el ácido homovanílico, por HPLC con detección electroquímica del modo descrito por Sonsalla y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. , vol. 242, pp. 850-857, 1987. Se pueden evaluar también los cuerpos estridados realizando el ensayo de la tirosina-hidroxilasa de Okunu y col., Anal. Biochem. , vol. 129, pp . 405-411, 1987, midiendo el desprendimiento de C1402 asociada con la conversión mediada por la tirosina-hidroxilasa de la tirosina marcada en L-dopa. Los cuerpos estriados pueden evaluarse también realizando el ensayo de la monoamina-oxidasa-B descrito por White y col., Life Sci., vol. 35, p . 827-833, 1984 y controlando la absorción de la dopamina del modo descrito por Saporito y col., vol. 260, pp. 1400-1409, 1992.
La presente invención se describe con referencia a sus formas específicas de ejecución, pero se da por supuesto para los expertos que se pueden introducir cambios y se pueden sustituir elementos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden introducirse muchas modificaciones para adaptar una situación, un material, un planteamiento de cuestión, un proceso, un paso o varios pasos de un proceso concretos, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se da por supuesto que las modificaciones están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las' siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I : I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque: X es: -NRa- ; u -0-, en donde Ra es hidrógeno o alquilo Cl-6/' R1 es: alquilo C!_6; alquenilo C2-&; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil C1-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-S, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por alquilo Ci-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o heterociclil-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o X y R1 juntos forman un alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-S) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; o (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 está opcionalmente sustituida una o más veces por Rs; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de tres a seis miembros, opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R2 es: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi Ci-e; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-s) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; -0Rb, en el que Rb es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o -C(0)-Rc, en el que Rc es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino o heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7,- R3 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6,- hidroxi -alquilo Ci-6; (alcoxi Ci. &) -alquilo Ci-6; ciano-alquilo Ci-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; cicloalquilsulfonilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; heterociclil-alquilo C1-6, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; arilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8,- aril -alquilo Ci-6, cuyo arilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces por R8; heteroaril-alquilo Ci-6, en el que el está opcionalmente sustituido una o más veces por R8; o -Y-C(0) -Rd; Y es alquileno C2-e o un enlace; Rd es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, (alquil Ci-6) -amino, di (alquil C1-6) -amino, (haloalquilo Ci-6) -amino, di- (haloalquil Ci-6) -amino, halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci. 6, hidroxi, (alcoxi Cj.-6) -alquilo Ci-6, ciano-alquilo Ci-6/ (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C1-6, amino-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más' veces por R6, (cicló-alquil C3-5) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7, o heterociclil-alquilo Ci-6, en el qué el heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7; R4 es: hidrógeno; alquilo Ci-6; halógeno; ciano; halo-alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-e¡ alcoxi Ci-6; (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (ciclo-alquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por R6; o -Y-C(0)-Rd; R5 es: hidrógeno; o alquilo Ci-6; cada R6 es con independencia: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; oxo; ciano; halógeno; o Y-C(O) -Recada R7 es con independencia: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halógeno; oxo; alcoxi C1-6; alquilsulfonilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano; -Y-C(0)-Rd; heterociclilo; heterociclil-alquilo 0?-d; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3- 6) -alquilo Ci-6; o cicloalquilsulfonilo C3.6; y cada R8 es con independencia: oxo; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halógeno; alquilsulfonilo Ci-6; alcoxi Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; ciano; heterociclilo; heterociclil-alquilo Ci-6; -Y-C(0)-Rd; cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-s) -alquilo Ci-6 o cicloalquilsulfonilo C3-5.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NH- u -O- .
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es: alquilo Ci-ß; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo C1-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-6.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es: halógeno; alcoxi Ci-S; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6; cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es: halógeno; halo-alquilo Ci-6 o ciano.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 es: flúor; bromo; cloro; yodo; trifluormetilo; o ciano.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es: alquilo Ci- 6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido una o más veces por R6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6,' cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida una o más veces por Rs; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; heterociclil-alquilo Ci-6, cuyo heterociclilo está, opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o -C{0) -Rd.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 es: alquilo Ci-6?· hidroxi -alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces por R7; o heterociclil-alquilo Ci-6, cuyo heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por R7.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R3 es: metilo;, etilo; propilo; isopropilo; butilo; ciclopropilo ; ciclopropilmetilo; ciclobutilo; metanosulfonilo; etilsulfonilo; ciclopropilsulfonilo; sec-butilsulfonilo; morfolin-4-il-etilo; oxetan-3 -ilo; 2-metoxietilo; 2-hidroxi-2 -metil-propilo; 3-hidroxi-2-metil-propan-2-ilo; 2-metoxi-propilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; 2 , 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-3-ilo) ; fenilo; 4- (metilsulfonil) fenil ) ; 4 -ciano-fenilo; 4-flúor- fenilo; 4 -cloro- fenilo ; 3 , 5-difluorfenilo; · 4- (dimetilamino-carbonil) -fenil) ; 4- (ciclopropilsulfonil ) fenilo; 2 , 2 , 2 -tri-fluoretilo ; 2-fluoretilo; difluormetilo; 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1-metil-ciclopropil-carbonilo; 3-metilpiridin-4-ilo; 2-metilpiridin-4-ilo; piridin-2 - ilo ; pirimidin-2-ilo; pirimidin-5-ilo; piridin-2-ilmetilo; 1- (piridin-2-il) etilo; ciclopropilsulfonilo ; 1-ciano-l-metil-etilo; 2 -ciano-etilo ; 1-ciano-etilo ; 2 -ciano-2 -metil-propilo; 1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) iperidin-4-ilo; 1- (metilsulfonil) azetidin-3 - ilo; . (3-metiloxetan-3-il)metilo; (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo; 1- (oxetan-3-il) piperidin-4-ilo; l-acetil-piperidin-4 ilo; 1- (ciclopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; 1-metil piperidin-4 - ilo ; l-metil-2-oxo-piperidin-5-ilo; 2-oxo piperidin-5-ilo; 1- (isopropil-carbonil) -piperidin-4-ilo; 1 (oxetan-3-il) azetidin-3 -ilo; 1- (ciclopropil -carbonil ) piperidin-4-ilo; 2 -metoxiciclopentilo ; 3-metoxiciclopentilo l-metoxi-2-metilpropan-2-ilo; ' tetrahidro-2H- 1 , 1-dioxo-tio piran-4-ilo; 3-fluor-1- (oxetan-3-il) piperidin-4-ilo; 1 metoxipropan-2-ilo; 1- (2 , 2 , 2-trifluoretil) azetidin-3-ilo) ; 1 (oxetan-3-il) pirrolidin-3-ilo; l-isopropilazetidin-3-ilo; 3 fluor-l-metilpiperidin-4-ilo; 1-etil-3 - fluorpiperidin-4 - ilo l-metilpirrolidin-3-ilo; 2 -metoxietil ) piperidin-4 - ilo) ; 1 metil-1- (metilamino-carbonil) -etilo; 2-metil-2 -morfolino propilo; 4 , 4-difluorciclohexilo; morfolin-4 - il -carbonilo dimetilamino-carbonil-metilo; metilaraino-carbonil-metilo; 1 metil-1- (dimetilamino-carbonil) -etilo; pirrolidin-l-il carbonilo; 1-ciano-ciclopropilo; 1- (pirrolidin-l-il carbonil) -etilo; 1- (dimetilamino-carbonil) -etilo; 1- (metoxi carbonil) -etilo; 1- (tert-butilamino-carbonil) -1-metil-etilo 1- (2 , 2, 2-trifluoretilamino-carbonil) -1-metil-etilo; 1 (etilamino-carbonil) -1-metil-etilo; 1- (ciclopropilmetilamino carbonil) -1-metil-etilo; 1- (etilamino-carbonil) -ciclobutilo 1- ( isopropilamino-carbonil ) -1-metil-etilo; 1-ciano ciclobutilo; 2-metoxi-l-metil-etilo; 1-metil-l- (metoxi carbonil) -etilo; 2-metoxi-2-metil-propan-l-ilo; 1- (oxetan-3 il) -pirrolidin-3-ilo; isopropilsulfonilo; butano- 2- sulfonilo; 1- (2-fluoretil) -piperidin-4-ilo; 3-fluor-l-metil-piperidin-4-ilo; l-etil-3-fluor-piperidin-4-ilo; piridin-3-ilmetilo; 6-metil-piridin- 2 -il -metilo; 2- (morfolin-l-il) -1,1, dimetil-etilo; pirimidin-2-il-metilo; 3-fluor-l- (oxetan-3 - il ) -piperidin-4-ilo; 1- (oxetan-3-il) -piperidin-3 - ilo; 1- ( [1,3] dioxolan-2-ilmetil) -piperidin-4-ilo; piridazin-3-ilmetilo; piperidin-3-ilo; pirazin-2-ilmetilo; 2-hidroxi-3-metil-butan-l-ilo; 1- ( [1, 3] dioxolan-2 - ilmet il ) -pirrolidin-3 -ilo; pirimidin-4-ilmetilo; l-metil-lH-pirazol-3-ilmetilo; 1-metil-1- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etilo; 1-metil-l- (5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etilo; 3-fluor-piperidin-4 -ilo ; 2-hidroxi-ciclopentilo; dimetil- [1, 3] dioxan-5-ilo; 2-(5-metil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) propan-2-ilo; 2- (4-metil-4H-l , 2,4-triazol-3 - il) propan-2 - ilo; 2- ( 1-metil-lH-l , 2 , 4 - triazol -3 -il)propan-2-ilo; 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -propan-2-ilo; 2- (l-metil-lH-pirazol-3-il)propan-2-ilo; 2- (1-metil-lH-pirazol-5-ilo; 2- (4H-1 , 2 , 4 -triazol - 3 - il ) propan-2 -ilo; o 1-metil-lH-pirazol-4-ilo .
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R4 es cloro o metilo.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R5 es alquilo C1-6.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque los compuestos son de la fórmula II Y en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula III III y en el que X, R1, R, R2., R3, R4 y R5 tienen los significados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque es de la fórmula IV y en el que X, R1, R, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque es de la fórmula V y en el que X, R1, R, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1-15.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (1- (2-morfolinoetil) -lH-pirazol-4-il) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N2- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (tetrahidro 2H-piran-4 - iloxi ) pirimidin-2 -amina, N4-metil-5- (trifluorometil) -N2- (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -4- (tetrahidro 2H-piran-4 -iloxi) pirimidin-2 -amina, 5-Cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (pirrolidin- 1- il) -5 (trifluorometil) irimidin-2-amina, N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipÍrimidin-2-amina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3 - il ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4 - il ) irimidin-2 -amina , 5-Cloro-4-metoxi-N- (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-metoxi-N- (1- (2-metoxietil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina, 5-Cloro-N- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 2-Metil-l- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ol, 2-Metil-l- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-cloro-pirimidin- 2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) ropan-2-ol , N2- (1- (2-metoxietil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (2-metoxietil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N4-metil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4 - il) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pir'imidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N2- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4 -diamina , 5-Cloro-N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4 -il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pir"azol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (2-Etil-2H-pirazol-3-il) -5-fluoro-N -metil-pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Fluoro-N4-metil-N2- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -pirimidin-2, 4 -diamina, 5-Fluoro-N4-metil-N4- (2-propil-2H-pirazol-3-il) -pirimidin-2 , 4 -diamina , ?2- (2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -5-fluoro-N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxipirimidin-2 -amina, N2- (3-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -N4-metil-5 (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxi irimidin-2 -amina , 5-Cloro-N2- (5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-4-metoxi-N- (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) irimidin-2-amina, 5-Cloro-N4-metil-N2- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N2- (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -N4 metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-oxetan-3-il-lH-pirazol-4-il) -5 trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-Cloro-N- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-Cloro-N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Cloro-N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , -diamina, 5-cloro-N2- (l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N- (l-isopropil-lH-pirazol-5-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-cloro-4 -metoxi-N- (3-metil-l- (metilsulfonil ) -1H-pirazol-4-il) irimidin-2-amina, N2- (l-etil-lH-pirazol-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5 -cloro-4 -metoxi -N- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina, N2- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il) -N4 -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (2 ( 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirazol- 4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2, 4-diamina, N2- (1- (2, 2-dimetil-l, 3 -dioxan-5-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , -diamina, 5-cloro-4-metoxi-N- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina, N4-etil-N2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (oxetan-3-iloxi) pirimidin-2-amina, · 5-cloro-4 - (2 , 2 -difluoroetoxi ) -N- ( 1 , 5-dimetil -lH- irazol-4-il)pirimidin-2-amina, 5-cloro-N- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) pirimidin-2-amina, 5-cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina, (4- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH- irazol - 1-il ) piperidin- 1-il ) ( 1-metilciclopropil) metanona, (4- (4- ( 5 -cloro-4 -metoxipirimidin-2 - ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin- 1-il ) ( 1-metilciclopropil ) metanona, 4- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) benzonit ilo, 5-cloro-4-metoxi-N- (3-metil-l- ( 3 -metilpiridin-4 - il ) -1H-pirazol-4-il) irimidin-2 -amina, 5-cloro-N- (1- (ciclopropilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 5-cloro-N- (1- (ciclopropilsulfonil ) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -4-metoxipirimidin-2-amina, 2- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 2- (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 5-cloro-4-etoxi-N- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4 - il) pirimidin-2 -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - [1- (4-metansulfonil-fenil) -3 -metil -lH-pirazol-4 - il] -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amina, (4-Metoxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il) - (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amina, (4-Metoxi-5-trifluorometil -pirimidin-2 - il ) - (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - (1-metansulfonil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il j - [5-metil-l- (tetrahidro-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il] -amina, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -N, N-dimetil-benzamida, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -N, N-dimetil-benzamida, 4- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -benzonitrilo, N2- (5-Metoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - [5-cloro-l- (tetrahidro-piran-4-il) -lH-pirazol-4-il] -amina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - {l- [1- (2-fluoro-etil) -piperidin-4-il] -3-metil-lH-pirazol-4-il} -amina, N2- [1- (1- [1, 3] Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N2- [1- (1- [1, 3] Dioxolan-2-ilmetil-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -5-yodo-N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetil) piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N -metil-N2- (3-metil-l- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (2,2,2-trifluoroetil ) iperidin-4 - il ) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N-metil-N2- (3-metil-l- (1- (2,2,2-trifluoroetil) iperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) irimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (3-metil-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4 - il ) pirimidin-2 , 4 -diamina , 5-bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina , 5-cloro-N4-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3 -il.) -lH-pirazol- 4- il) irimidin-2 , 4-diaraina, 5-bromo-N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-5-il ) pirimidin-2 , 4-diamina, 2-metil-l- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ol, 5-cloro-N4-metil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, N-metil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil ) -lH-pirazol-4-il) - 5- (trifluorometil)pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-etil-N2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4 il) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (difluorometil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4 -diamina, 5-bromo-N-etil-N2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina , 5-bromo-N2- (1- (4-fluorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4 -il) irimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (metilsulfonil ) azetidin-3 - il ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N4-metil-N2- (3-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N-metil-N2- (3-metil-l- ( (3-metiloxetan-3-il) metil) -lH-pirazol-4-il) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (3 , 5-difluorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (3 , 5-difluorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, N -metil-N2- (3-metil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pi imidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- ( ( 3 -metiloxetan-3 -il) metil ) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metilpirimidin-2 , 4-diamina, 5-bromo-N2- (1- (4 -clorofenil ) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4 -metilpirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol:4-il) -N4-metil-5 (trifluorometil) pirimidi 2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina , N4-metil-N2- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- ( (1S, 5S) -8-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (l-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (pirimidin-2-il) -lH-pirazol-4-il) 5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (4-clorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5 (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2-fluoroetil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5 (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (oxetan-3-il) iperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2-fluoroetil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5 (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il)piperidin-l-il) etanona, Ciclopropil (4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-ttrifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH- irazol-1-il) piperidin-l-il) metanona, Ciclopropil (4- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) piperidin-l-il) metanona, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) iperidin-l-il) etanona, N2- (5-cloro-l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro'-l-etil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (pirimidin-5-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (4-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-4 -il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2-metilpiridin-4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- ( (3 -metiloxetan-3 - il) metil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidinr2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- (ciclopropilmetil) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) piriraidin-2 , 4-diamina, 4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) benzonitrilo, 4- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) benzonitrilo, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 5- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -l-metilpiperidin-2-ona, 5- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -l-metilpiperidiñ-2-ona, 5- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) piperidin-2-ona, 5- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) piperidin-2-ona, N2- (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N,N-dimetil-4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin^2 -ilamino) -lH-pirazol -1-il) benzamida, 4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 -ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) -N, N-dimetilbenzamida, N4-etil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (metilsulfonil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , -diamina, N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) benzonitrilo, N -etil-N2- (5-metil-l- (4- (metilsulfonil )¦ fenil ) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N,N-dimetil-4- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il) benzamida, N2- (1- (ciclopropilmetil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, .N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -5-metil-lH-pirazol-4 -il ) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5-cloro-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (5-metil-l- ( (3-metiloxetan-3-il)metil) -1H-pirazol-4 -il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (ciclopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (ciclopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 5-cloro-N4- (2, 2-difluoroetil) -N2- (1, 5-dimetil-lH-pi azol-4 -il) pirimidin-2 , 4-diamina , 5-cloro-4-metil-N- (3-metil-l- (4- (metilsulfonil ) fenil) -lH-pirazol-4-.il) pirimidin-2 -amina, N2- (1- (4- (ciclopropilsulfonil) fenil) -5-metil- lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 2-metil-l- (4- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) piperidin- 1- il ) propan-l-ona , N-etil-N2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina , N2- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-lr ( (3 -metiloxetan-3 -il) metil ) -1H-pirazol-4 - il) - 5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- ( (3-metiloxetán-3-il)metil) -lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, 1- (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il)piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona, N -etil-N2- (3-metil-l- (1- (oxetan-3-il) azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, Ciclopropil (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -3 -metil-lH-pirazol-1-il) iperidin-l-il) metanona, ' Ciclopropil (4- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5-metil-lH-pirazol-l-il) piperidin-l-il) metanona, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2 -ol , N4-etil-N2- (l-etil-lH-pirazol-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, (S) -N2- (1- (2-metoxipropil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (2-metoxiciclopentil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, (S) -N2- (1- (2-metoxipropil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, N2- (1- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4- il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina , N2- (1- (2, 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , -diamina, (R) -N2- (1- (2-metoxipropil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (3-metoxiciclopentil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5 - (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (l-metil-5- (metilamino) -lH-pirazol-4-il) -5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (metilsulfonil ) -lH-p razol-4-il) - 5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-l , 1-dioxo-tiopiran 4-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diam na, 2-metil-l- (4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -5- (trifluorometil) -1H-pi azol-l-il) propan-2 -ol , 2-metil-l- (4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -3- (trifluorometil ) -1H-pirazol-l-il) propan-2 -ol , N2- (1- (3-fluoro-l- (oxetan-3-il) iperidin-4 -il ) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N2- (1- (l-metoxipropan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, 1- (3-tert-butil-4- (4- (etilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2-ol , N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (2,2, 2 -trifluoroetil ) azetidin- 3- il) -lH-pirazol-4 -il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 ,4-diamina, N2- (1- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) -5-metil-lH-pirazol- 4- il) -N-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (oxetan-3 - il ) irrolidin-3 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, (R) -N2- (1- (l-metoxipropan-2-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (4-metil-lH-pirazol-5-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (5-metil-l- ( l-metilpiperidin-4 - il ) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N -metil-N2- (5-metil-l- (l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol-4 -il ) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, (R) -N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (oxetan-3 - il) pirrolidin-3 -il) -lH-pirazol-4 -il ) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (l-isopropilazetidin-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4 -diamina, l-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) - lH-pirazol -5-carbonitrilo, N4-etil-N2- (1- (isopropilsulfonil) -3 -metil-lH-pirazol-4 -il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (isopropilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (isopropilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (sec-butilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil- 5 - (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (sec-butilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5 - (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 -ilamino) -3-isopropil-lH-pirazol-l-il) -2- metilpropan-2 -ol , N2- (1- (3-fluoro-l-metilpiperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol -4 -il ) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5-isopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (1- (piridin-2-il) etil) -lH-pirazol- 4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (1- (piridin-2-il) etil) -lH-pirazol- 4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4- il) -N4-metil- 5 - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina , N2- (3-isopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, ' N2- (3-ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -1H- pirazol-4 - il ) -5 - (trifluorometil) i imidin-2 , 4-diamina , N4-metil-N2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-3 -il ) -1H- i azol- - il ) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina , N2- (1-, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4- ( (tetrahidro-2H- piran-4-il) metil) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, (R) -N4-metil-N2- (3-metil-l- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H- pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (5-cloro-4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin- 2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2 -metilpropan-2 -ol , 1- (3-ciclopropil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2- metilpropan-2-ol , 1- (3-ciclopropil-4- (4- (etilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-2 -ol , 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N, 2-dimetilpropanamida, N2- (1- (1- (2-metoxietil)piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , -diamina, N2- (1- (1- (2-metoxietil)piperidi'n-4-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, (R) -N4-metil-N2- (5-metil-l- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-cloro-l- (3-fluoro-l-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazol -4 -il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5-cloro-l- (l-etil-3-fluoropiperidin-4-il) -1H-pirazol-4 -il) -N-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (1- (etilsulfonil) -3 -metil- lH-pirazol-4 -il ) - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N -etil-N2- (1- (etilsulfonil) -5-metil-lH-pirazol-4-il) - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2-metil-2-morfolinopropil) -1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (l-etil-3-fluoropiperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- (5- (dimetilamino) -l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropan-l-ol , N2- (1- (etilsulfonil) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, 2-Metil-l- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -propan-2 -ol , N2- [1- (2-Metoxi-etil) -3 -metil- lH-pirazol-4 -il] -N4-metil- 5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (2-Metoxi-etil) -5-metil- lH-pirazol-4 -il] -N4-metil-5 -trifluorometil -pirimidin-2 , 4-d amina, 5-Bromo-N2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -N-metil-pirimidin-2 , 4 -diamina , N4-Metil-N2- [3-metil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil ) -lH-pirazol-4 - il] -5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- (1-difluorometil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- ( 1-difluorometil-3 -metil - lH-pirazol-4 - il) -N4-metil-pirimidin-2, 4-diamina, 5-Bromo-N2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N2- [1- (4-fluoro-fenil) - 5 -metil- lH-pirazol -4 - il] -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, 5-Bromo-N4-metil-N2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-il) -pirimidin-2 , -diamina, 5-Bromo-N2- [1- (4 -cloro-fenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, 5- [4- (4 -Etilamino- 5 -trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) - 3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-2-ona, 4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3 -metil -pirazol - 1- il] -N,N-dimetil-benzamida, N2- [1- (4-Ciclopropansulfonil-fenil) -3-metil-lH-pirazol- 4 - il] -N4-etil -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina , 4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) - 3-metil-pirazol-l-il] -benzonitrilo, N4-Etil-N2- [1- (4-metansulfonil-fenil) -3-metil-lH-pirazol- 4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 1- (4- [4- (4-Etilamino- 5 -trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -2-metil-propan-l-ona, 1- {4- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil -pirimidin-2 - ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -piperidin-l-il} -2-metil-propan-l-ona, N4-Metil-N2- [3-metil-l- (3-metil-piridin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-piriraidin-2 , 4-diamina, N2- [1- ( (R) -2-Metoxi-propil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (2, 6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (1, l-Dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [l-.( (R) -2-Metoxi-l-metil-etil) -5-metil-lH-pirazol-4- . il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- ( (S) -2-Metoxi-l-metil-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil -pirimidin-2, 4-diamina, N4-Metil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4-diamina, N -Metil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-pirrolidin-3-il ) - lH-pirazol -4 -il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina , N2- [1- (l-Isopropil-azetidin-3-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [5-metil-l- (propan-2-sulfonil) - lH-pirazol -4 -il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-Ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5- trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (3-Ciclobutil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- {l- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -3-metil-lH-pirazol-4-il } -5 -trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N -Etil-N2- {l- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4 - il] -5-metil-lH-pirazol-4 - il } - 5-trifluorome il-pirimidin- 2 , 4-diamina, N2- { 1- [1- (2-Fluoro-etil) -piperidin-4 - il] -5-metil-lH-pirazol-4-il} -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- { 1- [1- (2-Fluoro-etil) -piperidin-4 - il] -3-metil-lH-pirazol-4-il} -N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- [5-Cloro-l- (3-fluoro-l-metil-piperidin-4-il) -1H-pirazol-4 -il] -N4-metil -5 -trifluorometil-pirimidin-2., 4-diamina , N2- (l-Etansulfonil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -N-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [5-metil-l- (2 -metil-2 -morfolin-4 - il -propil ) -lH-pirazol-4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-piridin-3 -ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1-Ciclopropansulfonil-3 -ciclopropil- lH-pirazol-4-il) -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-4- il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il) - { 1- [1- (2 -fluoro-etil )¦ piperidin-4 - il] -5 -metil - lH-pirazol-4-il} -amina , N4-Metil-N2- [3-metil-l- (6-metil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [1- (2-metoxi-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -5 trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [1- (2-metoxi-etil) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -5 trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 1- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) 5-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol, 1- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) 3-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol , N2- [1- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Ciclopropil-N2- (l-metansulfonil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Ciclopropil-N2- (1-metansulfonil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 1- [3-Cloro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 ilamino) -pirazol-l-il] -2-metil-propan-2-ol , 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) 3 -metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, N4-Metil-N2- (3-metil-l-pirimidin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [5-Cloro-l- (3-fluoro-l-oxetan-3-il-piperidin-4-il) -lH-pirazol-4-il] -N4-metil - 5 -trifluorometil -pirimidin-2 , 4 -diamina, N2- [5-Cloro-l- (3 -fluoro-1-oxetan-3 - il -piperidin-4 - il ) -lH-pirazol-4 -il] -N4-etil- 5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Etil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-piperidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Etil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-oxetan-3-il-piperidin-3-il) -lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-piridazin-3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-piridazin-.3-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [5-metil-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-il) -1H-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [3-metil-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-il) -1H-pirazol-4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3- [5-Clpro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2, 2 -dimetil-propionitrilo, N4-Metil-N2- [5-metil-l- (6-metil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-4 -il] -5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-pirimidin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , -diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-pirazin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (3-metil-l-pirazin-2-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil -pirimidin-2 , 4 -diamina, 3- [5-Cloro-4- (4-etilamino-5-trifluorometil -pirimidin-2 -ilamino) -pirazol-l-il] -2 , 2-dimetil-propionitrilo, N4-Etil-N2- [1- (3-fluoro-l-oxetan-3-il-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3-Metil-l- [5-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] butan-2-ol, 3-Metil-l- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] butan-2-ol, N2- [1- (1- [1, 3] Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- (5-metil-l-pirimidin-4-ilmetil-lH-pirazol-4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-Metil-N2- [5-metil-l- (l-metil-lH-pirazol-3-ilmetil) -1H-pirazol-4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- [3-metil-l- (l-metil-lH-pirazol-3-ilmetil) -1H-pirazol-4 -il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 3- [3-Cloro-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -2 , 2-dimetil-propionitrilo, N4-Etil-N2-{ 3-metil-l- [1-metil-l- (4H- [1 , 2 , 4 ] triazol -3 -il) -etil] -lH-pirazol-4 - il } -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- [1- (1- [1,3] Dioxolan-2-ilmetil-pirrolidin-3-il) -5-metil-lH-pirazol-4-il] -N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4- etil-N2- (3-metil-l-pirimidin-4 - ilmetil-lH-pirazol -4-il) -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (5-Fluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -N -metil-5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N -Etil-N2-{3-metil-l- [1-metil-l- (5-metil-4H- [i, 2 , 4]'triazol-3-il) -etil] -lH-pirazol-4-il} - 5-trifluorometil pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Metil-N2- {3-metil-l- [1-metil-l- (4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -etil] -lH-pirazol-4-il} -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, N4-Etil-N2- [1- (3-fluoro-piperidin-4-il) -3-metil-lH-pirazol-4 - il] -5-trifluorometil-pirimidin-2 , 4-diamina, 2- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 ilamino) -pirazol-l-il] -ciclopentanol , 2- [3-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 ilamino) -pirazol-l-il] -ciclopentanol, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il)propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil ) irimidin 2 , 4 -diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (1-metil-lH- 1 , 2 , 4 - triazol-3 -il) ropan- 2 -il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) propan- 2- il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N4-metil-N2- (5-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N -etil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) ropan 2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N4-etil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-5-il) propan 2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina, N -metil-N2- (3-metil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-5-il)propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamina, N4-metil-N2- (3-raetil-l- (2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propan-2-il) -lH-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2, -diamina, N2- (1' ,5-dimetil-l'H-l,4' -bipirazol-4-il) -N-metil-5-(trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina, N2- ( 1 ' ,3-dimetil-l'H-l,41 -bipirazol-4-il) -N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina, N2- (1- (2- (4H-l,2,4-triazol-3-il)propan-2-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina, 2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4 -metilamino-pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-isopropil-3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (1- (2,2, 2 -trifluoroetil) iperidin-4-il) -1H-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (1- (2 , 2, 2 -trifluoroetil) iperidin-4-il) -1H-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (2,2, 2-trifluoroetil) -lH-pirazol-4 -ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (2,2, 2 -trifluoroetil ) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin- 5 -carbonitrilo, 2- (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (etilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (4-fluorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (difluorometil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-metil-l-propil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2 - (1- (3 , 5 -difluorofenil) -3 -metil-lH-pirazol-4 -ilamino) 4 - (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (4-clorofenil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (piridin-2 - il ) -lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 4- (etilamino) -2- (5-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 4- (etilamino) -2- (3-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirazol-4 - ilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 4- (etilamino) -2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) - lH-pirazol -4 -ilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-isopropil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4 -metoxipirimidin-5-carbonitrilo, 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (2,2,2-trifluoroetilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (l-e£il-5-metil-lH-pirazol-4-ilaminG) -4-metoxipirimidin-5 -carbonitrilo, 4- (2 , 2 -difluoroetilamino) -2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) irimidin- 5 -carbonitrilo, 2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (2,2,2-trifluoroetoxi ) pirimidin-5-carbonit ilo, 2- (1- (ciclopropilmetil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-(metilamino) irimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1- (4 , 4 -difluorociclohexil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (3-metil-l- (oxetan-3-il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4-(2,2, 2 -trifluoroetilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 2- (5-cloro-l- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -lH-pirazol-4-ilamino) -4- (metilamino) irimidin-5-carbonitrilo, 2- (1-Difluorometil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamino) -4-metilamino-pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -4 -etilamino-pirimidin-5 -carbonitrilo, 2- [1- (4 -Fluoro-fenil) -5-metil-lH-pirazol-4 -ilamino] -4-metilamino-pirimidin-5 -carbonitrilo, 4 -Metilamino-2- (3-metil-l-propil-lH-pirazol-4-ilamino) pirimidin-5-carbonitrilo, 4 -Metilamino-2- (5-metil-l-oxetan-3-il-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo, 4-Metilamino-2- (3-metil-l-oxetan-3-il-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin- 5-carbonitr lo, 2- [1- (3 , 5-Difluoro-fenil) -5-metil-lH-pirazol-4-ilamino 4 -metilamino-pirimidin-5-carbonitrilo, 4- (2 , 2-Dif'luoro-etoxi) -2- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilamino) -pirimidin- 5-carbonitrilo, 2- [1- (4, 4-Difluoro-ciclohexil) -3-metil-lH-pirazol-4-ilamino] -4 -métilamino-pirimidin-5 -carbonitrilo, (5- (5-cloro-4- (metilamino) irimidin-2-ilamino) -1-metil lH-pirazol-3 - il) (morfolino) metanona, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo, N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil ) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) acetamida, N, N-dimetil -2 - (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2- ilamino) -lH-pirazol-1-il) acetamida, N-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il ) acetamida , N-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il ) acetamida, N,N, 2-trimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pi azol -1-il) propanamida, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanonitrilo, 1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclopropanocarbonitrilo, (R) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorotnetil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) ropan- 1-ona , (R) -N,N-dimetil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) i imidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-i1) propanamida, (S) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, 3- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanonitrilo, 3- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 -ilamino) - lH-pirazol -1-il) ropanonitrilo, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il ) propanoato de metilo, 2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol -1-il) propanoato de metilo, 2- (3-etil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, (R) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) propan-l-ona, (R) -N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2-ilamino) -lH-pirazol - 1-il) propanamida, (S) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- · (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -1-(pirrolidin-l-il) ropan-l-ona, (S) -N,N-dimetil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2- ilamino) -lH-pirazol-1-i1 ) propanamida, (S) -2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il ) ropanonitrilo, (S) -2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-( ri luorometil) pirimidin-2 - ilamino) - lH-pirazol -1 -il) propanonitrilo, 2- (4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, 2- (3-ciclopropil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonit ilo, 2 , 2-dimetil-3- (3-raetil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH- irazol-1 -il) ropanonitrilo, 2 , 2-dimetil-3- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanonitrilo, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-1-il ) ciclopropanocarbonitrilo, N-terc-butil-2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ropanamida, 2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N- . (2,2, 2-trifluoroetil) propanamida, 2- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-l-il) -N-etil- 2 -metilpropanamida, N- (ciclopropilmetil) -2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin- 2 - ilamino) -1H-pirazol-l-il) propanamida, N- (ciclopropilmetil) -2-metil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -1H-pirazol-l-il)propanamida, N-etil-1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclobutanocarboxamida, N-isopropil-2-metil-2- (5-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanamida, 1- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclobutanpcarbonitrilo, 2- (4- (4- (ciclopropilamino) -5- (trifluorometil ) pirimidin- 2-ilamino) -3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, N, 2-dimetil-2- (3-metil-4- (4- (metilamino) -5-(trifluorometil) pirimidin-2 -ilamino) -lH-pirazol-1-il) propanamida, 1- (5-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) -lH-pirazol-1-il) ciclopropañocarbonitrilo, Ester metílico del ácido 2- [4- (5-Cloror4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propiónico, Ester metílico del ácido 2- [4- (5-Cloro-4 -metoxi-pirimidin-2 - ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propiónico, (S) -N,N-Dimetil-2- [3-metil-4- (4 -metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] - propionamida, (R) -2- [3- etil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol - 1- il] -propionitrilo, 2- [4- (5-Cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropil-pirazol-l-il] -2-metil-propionitrilo, (R) -2- [5- etil-4- (4 -metilamino-5 -trifluorometil -pirimidin-2 - ilamino) -pirazol- 1- il] -propionitrilo, N-Etil-2- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, N-Etil-2- [5-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2 - ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, Etilamida del ácido 1- [5-Metil-4- (4 -metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclobutanocarboxílico, 2- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -N- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -isobutiramida, N-Isopropil-2- [3-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, N-Metil-2- [5-metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, 1- [5-Metil-4- (4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -ciclobutanocarbonitrilo, N-terc-Butil-2- [5-metil-4- (4-metilamino-5^trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -pirazol-l-il] -isobutiramida, 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Ciclopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -5-metil-pirazol-l-il] -N-metil-isobutiramida, 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-pirazol-l-il] -2-metil-propionitrilo, 2- (3-cloro-4- (4- (metilamino) -5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) -lH-pirazol-l-il) -2-metilpropanonitrilo, y 2- [4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) -3 -metil-pirazol- 1- il] -N-metil- isobutiramida, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 paira usarse como medicamento.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para usarse en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad de Parkinson.
23. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad de Parkinson.
24. Composición, caracterizada porque contiene: (a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
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