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MXPA06013165A - Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal. - Google Patents

Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.

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Publication number
MXPA06013165A
MXPA06013165A MXPA06013165A MXPA06013165A MXPA06013165A MX PA06013165 A MXPA06013165 A MX PA06013165A MX PA06013165 A MXPA06013165 A MX PA06013165A MX PA06013165 A MXPA06013165 A MX PA06013165A MX PA06013165 A MXPA06013165 A MX PA06013165A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
ylamino
group
Prior art date
Application number
MXPA06013165A
Other languages
English (en)
Inventor
John Charles Kath
Michael Joseph Luzzio
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA06013165A publication Critical patent/MXPA06013165A/es

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (1) (ver formula) en la que R1 -R4 y Ar son como se han definido en la presente; tales derivados de pirimidina novedosos son utiles en el tratamiento de crecimiento de celulas anormal, tal como cancer, en mamiferos; esta invencion tambien se refiere a un metodo de uso de tales compuestos en el tratamiento de crecimiento de celulas anormal en mamiferos, especialmente seres humanos, y a las compasiones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE P1RIMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE CRECIMIENTO DE CÉLULAS ANORMAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de pirimidina novedosos que son útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método de uso de tales compuestos en el tratamiento de crecimiento de células anormal en mamíferos, especialmente en seres humanos y a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se sabe que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que, cuando se activa, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosinaquinasas aberrantes capaces de producir transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosinaquinasa proto - oncogénica normal puede también dar como resultado trastornos proliferativos, algunas veces dando como resultado un fenotipo maligno. Las tirosinaquinasas receptoras son enzimas que se extienden sobre la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar restos de tirosina específicos en proteínas y por lo tanto influenciar en la proliferación celular. Otras tirosinaquinasas receptoras incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y VEGFR. Se sabe que tales quinasas se expresan con frecuencia aberrantemente en cánceres humanos comunes, tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovario, bronquial o pancreático. También se ha mostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosinaquinasa, muta y/o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, de estómago, de mama, de cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. De acuerdo con lo anterior, se ha reconocido que los inhibidores de las tirosinaquinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas en mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosinaquinasas, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones desnudos atímicos de un carcinoma mamario humano transplantado que expresa la tirosinaquinasa receptora de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero sin tener efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no expresa el receptor de EGF. De este modo, los inhibidores selectivos de ciertas tirosinaquínasas receptoras son útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal, en particular cáncer, en mamíferos. Además de las tirosinaquinasas receptoras, los inhibidores selectivos de ciertas tírosinaquinasas no receptoras, tales como FAK (quinasa de adherencia focal), Ick, src, abl o serina/treonina quinasas (por ejemplo, las quinasas dependientes de ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento de células anormal, en particular cáncer, en mamíferos. La FAK también se conoce como la proteína - tirosinaquinasa 2, PTK2. La evidencia convincente sugiere que la FAK, una tirosinaquinasa citoplásmica, no receptora, juega un papel esencial en las rutas de transducción de la señal de matriz celular (Clark y Brugge 1995, Science 268: 233 - 239) y su activación aberrante se asocia a un incremento en el potencial metastásico de tumores (Owens y col., 1995, Cáncer Research 55: 2752 -2755). La FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa altamente tirosinafosforilada en células transformadas por v-Src. Posteriormente se encontró que la FAK era una tirosinaquinasa que se localiza en las adherencias focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y su sustrato subyacente y sitios de fosforilación de tirosina intensa. La FAK se fosforila y, de este modo, se activa en respuesta a la unión de la matriz extracelular (ECM) a integrinas. Recientemente, los estudios han demostrado que un incremento en los niveles de mARN de FAK acompañaba a la transformación invasiva de tumores y atenuación de la expresión de la FAK (a través del uso de oligonucleótidos de sentido opuesto) induce apoptosis en células tumorales (Xu y col., 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413 -418). Además de expresarse en la mayoría de los tipos de tejidos, la FAK se encuentra en niveles elevados en la mayoría de los cánceres humanos, particularmente en metástasis altamente invasivas.
Se ha mostrado que diversos compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades inhibitorias de tirosinaquinasas. Cinco publicaciones de patentes europeas, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, por poseer propiedades antí - cáncer que se producen de sus propiedades inhibidoras de la tirosinaquinasa. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos arilo y heteroarilo bis - mono y bicíclicos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles en la inhibición de la proliferación de células anormal. Las solicitudes de patentes mundiales WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles para el mismo propósito. Además, la siguiente lista de publicaciones se refieren a compuestos arilo y heteroarilo bis - mono y bicíclicos que se pueden opcionalmente usar como inhibidores de las tirosinaquinasas: documentos WO 03/030909, WO 03/032997, solicitud de patente de Estados Unidos n° 2003/0181474, solicitud de patente de Estados Unidos n° 2003/0162802, patente de Estados Unidos n° 5,863,924, documento WO 03/078404, patente de Estados Unidos n° 4,507,146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, solicitud de patente de Estados Unidos n° 2002/156087, documentos WO 02/102783, y WO 03/063794. La solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 10/734,039, presentada el 11 de diciembre de 2003 (n° de expediente PC 25339A) se refiere a una clase amplia de derivados de pirimidina novedosos que son inhibidores de las quinasas, y más específicamente, inhibidores de la FAK. Además, la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 10/733,215, presentada el 11 de diciembre de 2003 (n° de expediente PC 25937A) se refiere más específicamente a un subconjunto de derivados de pirimidina, es decir, aquellos que llevan un 5-aminooxindol, que son inhibidores de las tirosina quinasas, y más particularmente, inhibidores de la FAK. Los compuestos tales como éstos son útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de inhibidores selectivos adicionales de ciertas tirosinaquinasas receptoras y no receptoras, útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal, tal como cáncer en mamíferos. La presente invención proporciona derivados de pirimidina novedosos que son inhibidores de quinasa e inhibidores de la tirosina quinasa no receptora, la FAK, y son útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre: y el anillo B se selecciona entre el grupo constituido por: en la que m es un número entero entre 0 y 2, Ra es un sustituyente unido a cualquier carbono aromático capaz de sustitución, en la que Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NR5R6, - OR12, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, y -CONR5R8; Rb es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -CO2R12 y -CONR5R6; en la que n es un número entero entre 1 y 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxí, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - Cg, -O alquilo (Ci - Ce), -O cicloalquilo(C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -CO2R12, -CONR5R6, - SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7; en el que dichos sustituyentes R1, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -O alquilo (Ci - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -NR5R6, - SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, - NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclílo de C2 - C9, -C02R12, -CONR5R6, y - CONR5R8; cada R2 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - Ce, -alquinilo de C2 - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, y -CONR R6, en los que dichos sustítuyentes R2, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, y - CONR5R6, están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3) -N02, -CN, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - C6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C^ - C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, - SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos R2 -alquenilo de C2 - C6, y -alquinilo de C2 - C6, se pueden opcionalmente sustituir con uno a tres grupos R12; R1 y R2 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de C3 - C-io o -heterociclilo de C2 - Cg, en los que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de Ci - C6, -alquenílo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - C6, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (Ci - C6)), -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos -alquenilo de C2 - C6, y -alquinilo de C2 - C6, de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo de C6 - Cío, o -heteroarilo de d - Cg, opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de d - C6, -alquil (d - C6)- P(O)(O alquilo (Ci - C6))2, -cicloalquilo de C3 - C10, arilo de C6 - Cío, heterociclilo de C2 - C9, -heteroarilo de d - C9, -NR5R6, - NHSO2 alquilo (d - C6), -NHSO2 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (d - C6))(SO2-alquilo(C? - C6)), -N(alquil (Ci - C6))(SO2-cicloalquilo (C3 - C6)), - N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (d - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-cicloalquilo (C3 - C6)), -Oalquilo (d - Cß), -O-S02 alquilo (d - C6), -O-S02 cícloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (d - C6), - (CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - C10), - (CO) arilo (C6 - C10), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (d - C9), -(CO)O alquilo (d - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - C10), -(CO) O arilo (C6 - Cío), -(CO) O heterociclilo (C2 - Cg), - (CO) O heteroarilo (d - C9), -(CO) alquil (d - C6)-O alquilo (d - C6), -SO2 alquilo (Ci - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (Ci - C6), - SO2NH cicloalquilo (C3 - C6), -SO2N(alquilo (d - C6))2, SO2N(alquil (d - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), -SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y -SO2NR5R6, en los que dichos -arilo (C6 - Cío) o -heteroarilo de Ci - Cg están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; (c) -cicloalquilo de C3 - do, -heterociclilo de C2 - Cg, y -alquil (Ci - C6)- heterocíclilo (C2 - Cg), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de Ci - Ce, -alquil (Ci - C6)-P(O)(O alquilo (d - C6))2, -cicloalquilo de C3 - Cío, arilo de C6 - Cío, heterocíclilo de C2 - C9, -heteroarilo de Ci - C9, -NR5R6, -NSO2 alquilo (Ci - C6), -NHSO2 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -O-SO2 alquilo (Ci - C6), -O-SO2 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), - (CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - Cg), -(CO) heteroarilo (Ci - C9), -(CO)O alquilo (d - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - Cío), -(CO)O heterociclilo(C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-O alquilo (Ci - C6), -SO2 alquilo (Ci - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (Ci - C6), -SO2NH cicloalquilo (C3 - C6), - SO2N(alquilo (Ci - C6))2, SO2N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), - SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y - SO2NR5R6, en los que dichos - cicloalquil (C3 - Cío), -heterociclil (C2 - C9), y -alquil (Ci - C6)- heterociclíl (C2 - Cg) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; (d) -alquilo (Ci - C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, - alquilo de Ci - C6, -alquil (Ci - C6)-P(O)(O alquilo (Ci - C6))2, - cicloalquilo de C3 - Cío, arilo de Ce - Cío, heterociclilo de C2 - C9, - heteroarilo de Ci - C9, -NR5R6, -NHSO2 alquilo (Ci - C6), -NHSO2 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -O-SO2 alquilo (Ci - C6), -O-SO2 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquílo (C3 - Cío), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (Ci - C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO) O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - C10), - (CO) O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-O alquilo (Ci - C6), -SO2 alquilo (d - C6), -SO2 cicloalquílo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (Ci - C6), -SO2NH cicloalquilo (C3 - C6), - SO2N(alquilo (Ci - C6))2, SO2N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), - SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y -SO2NR5R6, en los que dicho - alquilo de d - C6, está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), - SO2, -S-, -O-, - N-, -NH-, y -NR12; y en la que cada sustituyente, resto, o elemento R3 (b) - (d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hídroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de C - Ce) -alquenilo de C2 - Ce, - alquinilo de C2 - Ce, -cicloalquilo de C3 - C , -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de Ce - Cío, -heteroarilo de Ci - Cg, - O alquilo (Ci - C6), -O cicloalquilo (C3 - C ), -O heterociclilo (C2 - C9), -C=N-OH, - C=N-O alquilo (Ci - C6), -NR5R6, -SR7, - SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, - SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, y en los que R5 y R6 de dichos grupos -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR12CONR5R6, se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - Cg; R4 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, y -heterociclilo de C2 -Cg, en los que dichos sustituyentes R4 alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 -C7, y - heterociclilo de C2 - Cg, se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo de Ci - C6, -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquílo de C3 - C7) -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, y -CONR5R8, en los que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de C2 - C9; R5 y R6 son cada uno de ellos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - Ce, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de Ce - Cío y -heteroarilo de Ci - C9; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de Ci -Ce, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de C - Cío y -heteroarilo de Ci - Cg están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NH alquilo (Ci - Ce), -NH cicloalquilo (C3 - C7), - NH heterociclilo(C2 - C9), -NH arilo (C6 - Cío), -NH heteroarilo (Ci -C9), - N(alquilo(C? - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, -N(heterociclílo (C2 - C9))2, - N(arilo (C6 - C?0))2, -N(heteroarilo (d - C9))2, -O alquilo (Ci - C6), -O cícloalquilo (C3 - C7), - O heterociclilo (C2 - C9), -O arilo(C6 - Cío), -O heteroarilo (Ci - C9), -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - C9; R5 y R6 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un -heterociclilo de C2 - C9 en el que dicho grupo -heterociclilo de C2 - Cg está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de C1 - C6, -alquenilo de C2 - Ce, -alquinilo de C2 - C6, -C=N-OH, -C=N-O (alquilo (C1 - C6)), -NR7R8, -OR12, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos -alquenilo de C2 - C6, y -alquinilo de C2 - C6, de dicho grupo -heterociclilo de C2 - C9 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7; y dicho grupo -heterociclilo de C2 - C9 está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, - O-, -N-, -NH-, y -NR12; R7 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclílo de C2 - Cg, -arilo de Ce - Cío, y -heteroarilo de Ci - Cg; en los que dichos sustituyentes R7 -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de Ce - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, - alquilo de Ci - C6, -NR122, y -O alquilo (Ci - C6); R8 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - Cg; en los que dichos radicales R8 -alquilo de Ci - C6, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de C6 - C10, y -heteroarilo de Ci - C9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2- C9, -CO2R10, -CONH2, -CONHR10, y CONR10R11; en los que R10 y R11 de -CONR10R11 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo de C2 - C9; R9 y R10 son cada uno -alquilo de Ci - C6; R11 es hidrógeno o -alquilo de Ci - Ce, y R 2 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 -Cg, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9; en los que dichos sustituyentes R12 -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - Ce, -NH alquilo (Ci - C6), -NH cicloalquilo (C3 - C7), -NH heterociclilo (C2 - C9), -NH arilo (C6 - C10), -NH heteroarilo (Ci - C9), N(alquilo (Ci - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, -N(heterocíclilo (C2 - C9))2, - N(arilo (C6 - C?0))2, - N(heteroarilo (Ci - C9))2, -O alquilo (Ci - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -O arilo (C6 - Cío), -O heteroarilo (Ci - C9), -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 -C9, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - Cg. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 2 o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre: y el anillo B se selecciona entre el grupo constituido por en la que n es un número entero entre 1 y 3, cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - C9, -O alquilo (d - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -CO2R12, -CONR5R6, - SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7; en el que dichos sustituyentes R1, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -O alquilo (Ci - Ce), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -NR5R6, - SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR12, - NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NR5R6, -OR2, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterocíclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, y - CONR5R8; cada R2 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 -C6, -alquínilo de C2 - Ce, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - Cg, -CO2R12, y -CONR5R6, en los que dichos sustituyentes R2, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, -alquinilo de C2 - , -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, y - CONR5R6, están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - C6, -C=N-OH, -C=N-0(alquil (Ci - C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, - SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos R2 -alquenilo de C2 - C6> y -alquinilo de C2 - C6, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12; R1 y R2 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquílo de C3 - do o -heterociclilo de C2 - Cg, en los que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - C6, -C=N-OH, -C=N-0(alquílo (d - C6)), -NR5R6, -OR12, - cicloalquílo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12SÜ2R7, en los que dichos restos -alquenilo de C2 - C6, y -alquinilo de C2 - C6, de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R12, y dicho grupo cíclico está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo de C6 - Cío, o -heteroarilo de Ci - Cg, opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de Ci - C6, - alquil (Ci - C6)- P(O)(O alquilo (Ci - C6))2, -cicloalquilo de C3 - Cío, arilo de C6 - Cío, heterociclilo de C2 - Cg, -heteroarilo de Ci - Cg, - NR5R6, -NHSO2 alquilo (Ci - Cß), -NHSO2 cicloalquilo (C3 - C6), - N(alquil (d - C6))(SO2-alquilo (d - C6)), -N(alquil (Ci - C6))(SO2- cicloalquilo (C3 - C6)), - N(cícloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-cicloalquíl (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -O-SO2 alquilo (Ci - C6), -O-SO2 cicloalquílo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquílo (C3 - C10), - (CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclílo(C2 - C9), -(CO) heteroarilo (Ci - C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - C10), -(CO) O arilo (C6 - Cío), -(CO) O heterociclilo (C2 - C9), - (CO) O heteroarilo (Ci - C9), - (CO) alquil (d - C6)-O alquilo (Ci - C6), -SO2 alquilo (Ci - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), S02CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (C - C6), - SO2NH cicloalquilo (C3 - C6), -SO2N(alquilo (Ci - C6))2, SO2N(alquilo (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), -SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y - SO2NR5R6, en los que dichos -arilo de C6 - Cío o -heteroarilo de Ci - Cg están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y - NR12; (c) -cicloalquilo de C3 - Cío, -heterociclílo de C2 - Cg, y -alquil (Ci - C6)- heterocíclilo(C2 - Cg), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de Ci - C6, -alquil (Ci - C6)-P(O)(O alquilo (Ci - C6))2, -cicloalquilo de C3 - Cío, arilo de C6 - Cío, heterociclilo de C2 - C9, -heteroarilo de Ci - C9, -NR5R6, -NSO2 alquilo (Ci - C6), -NHSO2 cicloalquil (C3 - C6), -N(alquil (Ci - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6)(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -O-SO2 alquilo (Ci - C6), -O-SO2 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), - (CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - C10), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (Ci - C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - Cío), -(CO)O heterociclilo (C2 - Cg), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-0 alquilo (Ci - C6), -SO2 alquilo (Ci - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (d - C6), -S02NH cicloalquilo (C3 - C6), - SO2N(alquil0 (Ci - C6))2, SO2N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), - SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y - SO2NR5R6, en los que dichos - cicloalquilo de C3 - Cío, -heterociclilo de C2 - Cg, y -alquil (Ci - C6)- heterociclilo (C2 - C9) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, - N-, -NH-, y -NR12; (d) -alquilo de Ci - C6 opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, - alquilo de Ci - C6, -alquil (Ci - C6)-P(O)(O alquilo (Ci - C6))2, - cicloalquilo de C3 - Cío, arilo de C6 - Cío, heterociclilo de C2 - Cg, - heteroarilo de Ci - C9, -NR5R6, -NHSO2 alquilo (Ci - C6), -NHSO2 cicloalquil (C3 - C6), -N(alquíl (d - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6)(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -Oalquilo (Ci - C6), -O-SO2 alquilo (Ci - C6), -0-SO2 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (Ci - C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO) O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - C?0), - (CO) O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-O alquilo (Ci - C6), -SO2 alquilo (Ci - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, SO2NH alquilo (Ci - C6), -S02NH cícloalquilo (C3 - C6), - SO2N(alquilo (Ci - C6))2, SO2N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), - SO2N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y -SO2NR5R6, en los que dicho - alquilo de Ci - C6, está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), - SO2, -S-, -O-, - N-, -NH-, y -NR12; y en la que cada sustituyente, resto, o elemento R3 (b) - (d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de Ci - C6, -alquenilo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de C - Cío, -heteroarilo de Ci - Cg, - O alquilo (Ci - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -C=N-OH, - C=N-O alquilo (Ci - C6), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R12, -CONR5R6, - SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y -NR12SO2R7, y en los que R5 y R6 de dichos grupos -CONR5R6, -S02NR5R6, y -NR12CONR5R6, se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - C9; R4 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, y -heterociclilo de C2 - C9, en los que dichos sustituyentes R4 alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C , y - heterociclilo de C2 - Cg, se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxílo, -alquilo de Ci - Ce, -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -C02R12, y -CONR5R8, en los que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de C2 - C9; R5 y R6 son cada uno de ellos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci -C6, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de Ce - Cío y -heteroarilo de Ci - Cg; en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de Ci -Ce, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de C6 - Cío y -heteroarilo de Ci - Cg están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NH alquilo (Ci - C6), -NH cicloalquilo (C3 - C7), - NH heterociclilo (C2 - C9), -NH arilo (C6 - Cío), -NH heteroarilo (Ci -C9), - N(alquílo (Ci - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, -N(heterociclilo (C2 -C9))2, - N(arilo (C6 - C?0))2, -N(heteroarilo (Ci - C9))2, -O alquilo (Ci - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), - O heterociclilo (C2 - Cg), -O arilo (C6 - Cío), -O heteroarilo (Ci - Cg), -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -C02R7, -CONH2, - CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - Cg; R5 y R6 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un -heterociclilo de C2 - C9 en el que dicho grupo -heterociclilo de C2 - C9 está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo de Ci - Ce, -alquenilo de C2 - C6, - alquinilo de C2 - Ce, -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (d - C6)), -NR7R8, -OR12, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -CO2R12, -CONR7R8, - CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo de C2 - C6, y -alquinilo de C2 - C6, de dicho grupo -heterociclilo de C2 - C9 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R7; y dicho grupo -heterociclilo de C2 - C9 está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, - O-, -N-, -NH-, y -NR12; R7 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9; en los que dichos sustituyentes R7 -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de e - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, - alquilo de Ci - C6, -NR 22, y -O alquilo (Ci - C6); R8 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9; en los que dichos radicales R8 -alquilo de Ci - C6, - cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - Cg, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2- C9, -CO2R10, -CONH2, -CONHR10, y CONR10R11; en los que R10 y R11 de -CONR10R11 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo de C2 - C9; R9 y R10 son cada uno -alquilo de Ci - , R11 es hidrógeno o -alquilo de Ci - C6; y R12 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 -Cg, -arilo de Ce - Cío, y -heteroarilo de Ci - C9; en los que dichos sustituyentes R12 -alquilo de Ci - C6, -cicloalquilo de C3 - C7, -heterociclilo de C2 - C9, -arilo de C6 - Cío, y -heteroarilo de Ci - Cg están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de Ci - C6, -NH alquilo (Ci - C6), -NH cicloalquilo (C3 - C7), -NH heterociclilo (C2 - C9), -NH arilo (C6 - Cío), -NH heteroarilo (Ci - Cg), N(alquilo (Ci - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, - N(heterociclilo (C2 - C9))2, - N(arilo (C6 - C?0))2, - N(heteroarilo (Ci - C9))2, -O alquilo (Ci - Ce), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterocíclilo (C2 - Cg), -O arilo (Ce - Cío), -O heteroarilo (Ci - C9), -cicloalquílo de C3 - C7, - heterociclilo de C2 -C9, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un - heterociclilo de C2 - Cg. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en la fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másíco usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y Carbono 14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, incremento de semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1. Los ácidos que se usan para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '- met¡len-bis-(2- hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición de bases de fórmula 1. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula 1 que son ácidos por naturaleza son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina- (meglumina), y sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s)" como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonícotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que el resto aminoácido, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos que están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquil esteres están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de fórmula 1 mediante la cadena lateral del profármaco del carbono carbonílico. Esta invención también abarca los compuestos de fórmula 1 que contienen grupos protectores. Los expertos en la técnica también apreciarán que los compuestos de la invención también se pueden preparar con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenamiento y se pueden retirar antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organíc Synthesis" 3a Edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley - Interscience (1999).
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula 1 (por ejemplo enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y las mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen en forma de mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, usualmente predomina un tautómero. Incluso aunque se pueda describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos presentes. La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de fórmula 1 que se pueden separar en isómeros restringidos rotacionalmente. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en forma de configuraciones cis y trans y en forma de las mezclas de las mismas. El término "interrumpido por" se refiere a compuestos en los que un átomo de carbono en el anillo se reemplaza por un elemento seleccionado entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12-. Por ejemplo, si un sustituyente es -arilo de C6 - Cío, tal como el anillo se puede interrumpir o reemplazar por un heteroátomo nitrógeno para formar el siguiente anillo: de manera que un carbono en el anillo se reemplaza por el heteroátomo nitrógeno. Los compuestos de la invención pueden acomodar hasta tres de tales reemplazos o interrupciones. Los compuestos de la invención pueden contener grupos Ar representados por Los compuestos representados por esta fórmula genérica se refieren a sistemas de anillos bicíclicos fusionados en los que el anillo aromático adyacente al anillo B lleva uno o más átomos de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, tal estructura se puede referir a uno o más de los siguientes sistemas de anillos: Un "sustituyente adecuado" se propone que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable es decir, un resto que no anula la actividad biológica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados se pueden seleccionar rutinariamente por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitación grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquílamino, grupos cárbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilamino carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos aríloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes se pueden sustituir con sustituyentes adicionales. Los ejemplos adicionales de sustituyentes adecuados incluyen los indicados en la definición de compuestos de fórmula 1 , incluyendo R1 a R12, como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquilo" así como los restos alquilo de otros grupos referidos en esta memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci - Ce, ariloxi de C - Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de Ci - Ce- La frase "cada uno de dichos alquilo" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes con un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilo preferidos incluyen alquilo de Ci - C6, se prefiere más alquilo de Ci - C4, y los más preferidos son metilo y etilo. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptílo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); conteniendo opcíonalmente 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C6, ariloxi de C6 - Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de Ci - C6. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquenilo" significa radicales no saturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, (alilo), isopropenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci -C6, ariloxi de C6 - Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de Ci - C6. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquinílo" se usa para significar radicales de cadena hidrocarburo lineal o ramificado que tienen un triple enlace, incluyendo, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C6, ariloxi de C6 - Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de e - Cío. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=0 a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define de manera equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede opcionalmente tener hasta cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, grupo heteroarilo incluye, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazínilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo, (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3- tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4- triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolílo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, ¡soquinolilo, benzotienílo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C6, ariloxi de C6 - Cío, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de Ci - C6. El término "heterocíclico", como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico que contiene 1 - 9 átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(O)n o NR. Los ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinílo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazínilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanílo, benzoxazinilo, y similares. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2- ilo, tetrahídrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imídazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3- ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ílo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadíazinilo, morfolinílo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1- ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo, y similares; opcionalmente conteniendo 1 ó 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C6, ariloxi de Ce - Cío, trifluorometoxí, difluorometoxi o alquilo de Ci - C6. Los heteroátomos de nitrógeno como se usan en esta memoria descriptiva se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= se refiere a un doble enlace de nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones de enlaces y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace.
"Modalidad" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere en esta memoria descriptiva a grupos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser cognoscibles según un sustituyente particular tal como un grupo específico R1 o R3. Otros subgéneros son cognoscibles según combinaciones de diversos sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R2 es hidrógeno y R1 es alquilo de Ci - Ce. Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: También se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillos heteroarílicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Adicionalmente se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillos heteroarílicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heteroarílicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: La invención también contempla un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heteroarílicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: La presente invención también contempla un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heterocíclicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Todavía adicíonalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heterocíclicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Además, otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heterocíclicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es un sistema de anillos heterocíclicos fusionados seleccionado entre el grupo constituido por: La invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que R3 es hidrógeno. También se proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que R3 se selecciona entre el grupo constituido por -arilo (C6-C10) y -heteroarilo (d-Cg), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hídroxi, -alquilo (CrCß), -alquil (CrC6)-P(O)(0 alquilo (d-C6))2, -cicloalquilo (C3-C?0), arilo (Cedo), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (d-Cg), -NR5R6,-NHSO2 alquilo (CrC6), -NHS02 cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (d-C6))(SO2-alquilo (d-C6)),-N(alquil (C C6))(SO2 cícloalquilo (C3-C6)), -N(cícloalquil (C3-C6))(SO2-alquilo (CrC6)), -N(cicloalquil (C3-C6))(S02 cicloalquilo (C3-C6)), -O alquilo (C C6), -0-S02 alquilo (CrC6), -O-SO2 cicloalquilo (C3-C6), -(CO) alquilo (C C6), -(CO)CF3, -(CO) cícloalquilo (C3-C?0), -(CO) arilo (C6-C?0), -(CO) heterociclilo (C2-C9), -(CO) heteroarilo (C C9), -(CO)O alquilo (CrC6), -(CO)O cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O arilo (C6-C?0), -(CO)O heterociclilo (C2-C9), -(CO) O heteroarilo (CrC9), -(CO) alquil (CrC6)-0 alquilo (C C6), -S02 alquilo (d-Ce), -S02 cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (CrC6), -S02NH cícloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo(CrC6)2, S02N(alquil (CrC6))(cicloalquilo (C3-C6)), S02N(cicloalquilo (C3-C6))2 y -S02NR R6, en los que dichos -arilo (C6-C?0) o -heteroarilo (d-C8) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12. Todavía adicionalmente la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que R3 se selecciona entre el grupo constituido por -cicloalquilo (C3-C 0), -heterociclilo (C2-C9), y -alquilo (CrCe) heterociclilo (C2-Cg), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C?-C6), -alquil (d-C6)-P(0)(0 alquilo (C C6))2, -cicloalquilo (C3-C?0), arilo (Ceo), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C?-C9), -NR5R6, -NS02 alquilo (CrC6), -NHS02 cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6))(S02-alquilo (d-C6)),-N(alquil (CrC6))(S02 cicloalquilo(C3-C6)), -N(cicloalquil (C3-C6)(SO2-alquilo (C C6)), - N(cicloalquíl (C3-C6))(S02 cicloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (CrC6), -0-S02 alquilo (C C6), -0-S02 alquilo (C C6), -0-S02 cícloalquilo (C3-C6), -(CO) alquilo (d-Ce), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3.C?0), -(CO) aril (C6-C10), -(CO) heterociclilo (C2-C9), -(CO) heteroarilo (d-C9), -(CO)O alquilo (d-C6), -(CO)O cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O arilo (Ce-Cío), -(CO)O heterociclilo (C2-C9), -(CO) O heteroarilo (d-C9), -(CO) alquil (C C6)-0 alquilo (C Ce), -S02 alquilo (C C6), -S02 cicloalquilo (C3-C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (d-C6), -S02NH cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (CrC6))2, S02N(alquil (d-C6))(cicloalquílo (C3-C6)), -S02N(cicloalquilo (C3-C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -cicloalquilo(C3-C?o), -heterociclilo (C2-C9) y -alquilo (CrC6) heterociclilo (C2-C9) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=0), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12. Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que R3 es -alquil (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (d-C6), -alquil (CrC6)-P(O)(0 alquilo (CrC6))2, -cicloalquilo (C3-C?0), arilo (Cedo), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (CrC9), -NR5R6, -NHS02 alquilo (C C6), -NHS02 cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (CrC6)(S02-alquilo (d-Ce)),-N(alquil (CrC6))(S02 cicloalquilo (C3-C6)), -N(cicloalquil (C3-C6))(S02-alquilo (C?-C6)), -N(cicloalquil (C3-C6))(S02 cicloalquilo (C3-C6)), -Oalquilo (CrC6), -O-S02 alquilo (d-C6), -0-S02 cicloalquilo (C3-C6), -(CO) alquilo (d-C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3-C?o), -(CO) arilo (C6-C?o), -(CO) heterociclilo (C2-C9), -(CO) heteroarilo (d-Cg), -(CO)O alquilo (C C6), -(CO)O cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O arilo (C6-C10), -(CO)O heterocíclilo (C2-C9), -(CO) O heteroarilo (d-C9), -(CO) alquil (C C6)-0 alquiloíd-Ce), -S02 alquilo (C C6), -S02 cicloalquilo (C3.C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo(CrC6), -S02NH cicloalquilo (C3-C6), -S02N(alquilo (CrC6))2, S02N(alquil (CrC6))(cicloalquílo (C3-C6)), -S02N(c¡cloalquilo (C3-C6))2 y -S02NR5R6, en los que dicho -alqu¡lo(CrC6), está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN. Una realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula 1 en la que Rb se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquil (d-Cß), -cicloalquil (C3-C7) y -heterociclil (C2-Cg). Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que cada Rc representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquil (CrC6), -cicloalquil (C3-C7), y -heterociclil (C2-Cg), o dos sustituyentes Rc se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) a los que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquil (C3-C?0) o -heterociclil (C2-C8). La siguiente es una lista no limitante de compuestos según la presente invención: 5-Bromo-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridín-4-il)-1 H-indol-5-il]-N4-p-tolilpirimídina-2,4-diam¡na; 5-Bromo-N4-piridin-2-il-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]- p¡rimidina-2,4-diamina; 5-Bromo-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-N4-(2-trifluorometilbencil)pir¡mid¡na-2,4-diamina; N-[2-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]pirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; H-indol-S-ilamino]pirímidin-4-ilamino}metil)fenil]-N-metilmetanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]pirimidin-4-ilamino}metil)piridin-2-il]-N-metilmetanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]pirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]pirim¡din-4-ilamino}metil)fenil]-N-metilmetanosulfonamida; y 5-Bromo-N4-(3-metanosulfonilbencil)-N2-[3-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-1 H-indol-5-il]pirímidina-2,4-diamina. También se proporciona un compuesto seleccioando entre el grupo constituido por: N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahídropiridin-4-¡l)-1 H-indol-5-il]-N4-p-tolil-5-trifluorometilpirimidina-2,4-diamina; N4-Piridin-2-il-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-5- trifluorometilpirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-íl)-1 H-indol-5-il]-5-trifluorometil-N4-(2-trifluorometilbencil)pirímidina-2,4-diamina; N-[2-({2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-¡lamino]-5-N-Metil-N-[2-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5-trifluorometilpirimid¡n-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Met¡l-N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)piridin-2-il]metanosulfonamida; N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; y N4-(3-Metanosulfonilbencil)-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-5-trifluorometilpirimidina-2,4-diamina. Además se proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 6-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-¡lamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-¡lamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- tpfluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}piridin-2-il)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamíno]metil}fenil)metanosulfonamida; y 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Todavía adícionalmente, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 7-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluoromet¡lpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}piridin-2-il)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; y 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona.
Además, la invención también proporciona un compuesto seleccionado entre: 7-{4-[(Piridin-2-ilmetil)am¡no]-5-trifluoromet¡lpirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-{4-[(Pirid¡n-2-ilmetil)am¡no]-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolín-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimídin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamíno)-5-trifluorometilpirimid¡n-4-ilamino]metil}feníl¡co del ácido metanosulfónico; 7-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirímidin-2-ilamíno]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometílp¡rimidin-4-ilamino]metil}fenílico del ácido metanosulfónico; 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidín-4-ilamino]metil}fen¡l)metanosulfonam¡da; y N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal. En una realización de este procedimiento, el crecimiento de células anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasma del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización el procedimiento comprende la administración a un mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso. En una realización preferida el tumor sólido es de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular, y de vejiga. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento de células anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal en combinación con un agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento de células anormal es cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocítícos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasma del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de tronco cerebral, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriormente mencionados. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento de células anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal en combinación con otro agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. La invención también contempla una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento de células anormal en la que la composición incluye un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal y otro agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado con angiogénesís en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno en combinación con uno o más agentes antitumorales listados anteriormente. Tales trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relativa a la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presumible, y neovascularización retinal de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tal como osteoporosís, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas que incluyen las asociadas con patógenos microbianos seleccionados entre adenovírus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo A. Esta invención también se refiere a un procedimiento para (y a una composición farmacéutica para) tratar un crecimiento de células anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénesís, inhibidores de la transducción de señal, y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son juntas eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento de células anormal. Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX ™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), y Arcoxia (etorícoxib). Los ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea N° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea N° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea N° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de la patente de Gran Bretaña N° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud de patente provisional de Estados Unidos N° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva en su totalidad como referencia. Los inhibidores de las MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad en la inhibición de la MMP-1. Más preferidos, son los que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o la MMP-9, con relación a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, las MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos enumerados en la siguiente lista: Acido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino]propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]- 8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluorobencíloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico; Acido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1 - hidroxicarbamoilciclobutil)amino]propiónico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]- tetrahidropiran-4-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]- tetrahidropíran-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico; Acido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1 - metiletil)amino]propiónico; Acido 3-[[4-(4-fluorofenoxí)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico; Hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílíco; Hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2, 1 ]octano-3-carboxílico; e Hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamíno]- tetrahidrofuran-3-carboxílico; y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-11248, SU-5416 y SU- 6668 (Sugen Inc. del Sur de San Francisco, California, Estados Unidos), también se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1. Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo, los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), patente de Estados Unidos 6.653.308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en su totalidad en esta memoria descriptiva como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, Estados Unidos); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc del Sur de Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores de los receptores ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc de The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con un compuesto de fórmula 1. Tales inhibidores erbB2 incluyen Herceptina, 2C4, y pertuzumab. Tales inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre 1996) y la patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida 2 de marzo de 1999), cada una de los cuales se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención se describen también en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Otros inhibidores de los receptores erbb2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcomme). Otros diversos compuestos, tales como derivados de estireno, se ha mostrado que poseen propiedades inhibidoras de las tirosinaquinasas y alguno de los inhibidores de las tirosinaquinasas se han identificado como inhibidores de los receptores erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992) se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, que poseen propiedades anti-cáncer que se producen por sus propiedades inhibidoras de las tirosinaquinasas. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992) se refiere a ciertos compuestos arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles en la inhibición de la proliferación de células anormal. Las solicitudes de patentes mundiales WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromátícos bicíclicos sustituidos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patentes que se refieren a compuestos anti-cáncer son la solicitud de patente mundial WO 00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), documentos EP 1029853A1 (publicado el 23 de agosto de 2000), y WO 01/98277 (publicado el 12 de diciembre de 2001 ) todos los cuales se incorporan en esta memoria descriptiva en su totalidad como referencia. Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima famesil proteintransferasa e inhibidores de la tirosinaquinasa receptora PDGFr, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000), 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999); y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente anteriormente mencionadas y solicitudes de patentes provisionales se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Un compuesto de fórmula 1 también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento de crecimiento de células anormal o cáncer, que incluye, pero no se limita a, agentes capaces de potenciar respuestas inmunes antitumorales, tal como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteintransferasa, por ejemplo, los inhibidores de farnesil proteintransferasa descritos en las referencias citadas en la sección de "Antecedentes", anteriormente. Los anticuerpos específicos CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Un compuesto de fórmula I se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo, las seleccionadas entre por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N° 239362 tal como ácido N-(5-[N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinalzolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L- glutámico; los inhibidores de los factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex (4'ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)- propíonanilida). Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con uno o más de una diversidad de agentes anti-cáncer o agentes de cuidado de apoyo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados entre el grupo constituido por una camptotecina, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarin, SU-11248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), imatinib mesilato (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), y las combinaciones de los mismos. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), tamoxifen citrato (Nolvadex), Trelstar, y las combinaciones de los mismos. Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más productos de cuidado de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado entre el grupo constituido por Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procit, Aloxi, Emend, o las combinaciones de los mismos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de las tirosinaquinasas, anticuerpos, interferones, y/o modificadores de la respuesta biológica. A este respecto, lo siguiente es una lista de ejemplos no limitantes de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos de la invención. • los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfasmida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, y mitolactol; compuestos alquilantes coordinados por platino incluyen pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino; • los antimetabolitos, incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, 6- mercaptopurina, ribosída, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5- FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabína, citarabína ocfosfato, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabína, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinosida, hidroxiurea, TS-1 , melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disodio, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil- 4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N- metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; • los antibióticos incluyen pero no se limitan a: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomícina C, nemorubicina, neocarcinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina; • los agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, anti-estrógenos tales como tamoxifen citrato (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o anti- andrógenos tales como bicalutamída, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex ® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2- metil-3'- (trifluorometil)propionanilida) y las combinaciones de los mismos; • sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen por ejemplo las seleccionadas entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel; • los agentes inhibidores de las topoisomerasas citotóxicos incluyen uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por aclarubicn, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9- aminocamptotecina, diflomotacan, irinotecan HCl, (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etoposido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, y topotecan, y las combinaciones de los mismos; • los agentes inmunológicos incluyen interferones y otros numerosos agentes potenciadores inmunes. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa 2b, interferon beta, interferon gamma-1 a o interferon gamma-n1. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinan, sizofilan, TetraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarabzina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstrim, lentinan, vacuna de melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulízin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; • los modificadores de las respuestas biológicas son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento, o diferenciación de células de tejidos para dirigirlos con el fin de que tengan actividad anti-tumoral. Tales agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picinabil, o ubenimex; • otros agentes anti-cáncer incluyen alitretinoína, ampligen, atrasentan, bexaroteno, bortezomib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I- asparagínasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotna, TLK-286, Velcade, Tarceva, o tretinoína; • otros compuestos anti-angiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraína y Vitaxina; • los compuestos coordinados por platino incluyen pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, nedaplatíno, u oxaliplatino; • los derivados de camptotecina incluyen pero no se limitan a camptotecina, 10-hidroxícamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarina, y topotecan; • los inhibidores de las tirosinaquinasas son Iressa o SU5416; • los anticuerpos incluyen Herceptina, Erbitux, Avastína, o Rituximab; • los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a o inteferon gamma-n1 ; « los modificadores de las respuestas biológicas son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento, o diferenciación de células de tejidos para dirigirlos para que tengan actividad anti-tumoral. Tales agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil, o ubenimex; y • otros agentes anti-tumorales incluyen mitoxantrona, I- asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, o tretinoína; "Crecimiento de células anormal", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, se refiere a crecimiento de células que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosinaquinasa mutada o sobreexpresión de una tirosinaquinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de tirosinaquinasa aberrante; (4) cualquier tumor que prolifere mediante tirosinaquinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifere mediante la activación de serina/treoninaquinasa aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de serina/treoninaquinasa aberrante. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la proteintirosinaquinasa FAK, y de este modo todos se adaptan al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anti-cáncer) antitumorales (por ejemplo, eficaz contra tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, detienen o previenen la proliferación de vasos sanguíneos) en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, de riñon, de vejiga, de mama, gástrico, de ovarios, colorrectal, de próstata, pancreático, de pulmón, de vulva, de tiroides, hepático, carcinomas, sarcomas, glíoblastomas, de cabeza y de cuello, y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasía benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda poseer actividad contra un intervalo de leucemias y malignidades linfoides. En una realización preferida de la presente invención cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, ginecológico, cáncer rectal, cáncer de región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, célula escamosa, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, línfomas linfocítícos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (abreviadamente SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, cerebral, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriormente mencionados. En una realización más preferida el cáncer se selecciona de un tumor sólido tal como, pero no limitado a, cáncer de mama, de pulmón, de colon, de cerebro, de próstata, de estómago, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, de útero, testicular y de vejiga. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que están implicadas las interacciones ligando/receptor de expresión aberrante o casos de activación o señalización aberrantes relacionados a diversas proteíntirosinaquinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glíal, astrocital, hipotalámica y otras glandulares, macrofagal, epitelial, estromal y blastocélica en los que están implicadas la función, expresión, activación o señalización aberrante de las tirosinaquinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención puede tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tanto las tirosinaquinasas identificadas como las todavía no identificadas que se inhiben mediante los compuestos de la presente invención. Un particular aspecto de la presente invención se refiere a procedimientos para tratar o prevenir una afección que se presenta con baja masa ósea en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de tratamiento de una afección que presenta baja masa ósea. Esta invención se refiere particularmente a tales procedimientos en los que la afección que se presenta con baja masa ósea en osteoporosis, fragilidad ósea, una fractura osteoporósica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática de la infancia, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, periodontitis o crecimiento hacia adentro de la prótesis.
Un aspecto particular de esta invención se refiere a procedimientos para tratar osteoporosis en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de tratamiento de osteoporosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para tratar una fractura ósea o una fractura osteoporósica en un mamífero que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de tratamiento de una fractura ósea o una cantidad de tratamiento de fractura osteoporósica de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. El término "osteoporosis" incluye osteoporosis primaria, tal como osteoporosis senil, osteoporosis postmeopáusica y osteoporosis juvenil, así como osteoporosis secundaria, tal como osteoporosis debida a hipertiroídismo o síndrome de Cushing (debido a uso de corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis e hipofosfatasemia. El término "tratar", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como "tratar" se ha definido inmediatamente antes.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicíonalmente un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados la dosificación administrada variará, de hecho, con los compuestos empleados, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo entre 1 mg y 1 gramo, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, más preferiblemente entre 10 mg y 100 mg. La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar usando la vía de síntesis indicada en el esquema 1. Los sustituyentes en el esquema 1 tienen el mismo significado que los sustituyentes definidos en la fórmula 1.
ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar partiendo de la amina aromática condensada (2) y la pirimidina (3). Combinando 3 con un ácido de Lewis a temperaturas que varían entre -15 y 45°C durante un período de tiempo de 10-60 minutos en un disolvente inerte (o mezcla de disolventes) seguido de la adición de 2a y una base adecuada proporciona después del período de 1-24 horas el intermedio 4-cloropirimidina (4) con altos rendimientos. Los ejemplos de disolventes inertes incluyen pero no se limitan a THF, 1 ,4-dioxano, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano. Los ejemplos de las bases adecuadas empleadas pueden incluir pero no se limitan a (i) bases orgánicas no nucleófilas por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina (¡i) bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio o (iii) bases unidas a resina tal como MP-carbonato. Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen pero no se limitan a sales haluro de magnesio, cobre, cinc, estaño o titanio. En la siguiente reacción, el intermedio 4 se hace reaccionar con una amina de la fórmula 5 bien pura o en presencia de un disolvente inerte (o mezcla de disolventes) a temperaturas que varían entre 0 y 150°C para proporcionar los compuestos de fórmula 1. Opcionalmente esta reacción se puede desarrollar en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a THF, 1 ,4-dioxano, DMF, N-metilpirrolidinona, EtOH, n- BuOH, i-PrOH, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, DMSO o acetonitrilo. Las bases adecuadas son como se ha indicado anteriormente. Con respecto a la preparación de pirimidinas bromosustituidas de la presente invención, como se ha identificado anteriormente en la fórmula 2, se hace referencia a la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 10/734.039, presentada el 11 de diciembre de 2003 (número de expediente PC25339A), y en particular a la descripción en las páginas 32-33 de la memoria descriptiva, así como a los procedimientos generales y los ejemplos proporcionados en ella. Los compuestos de la presente invención se pueden transformar sintéticamente en otros compuestos de la invención mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Simplemente para propósitos ilustrativos y sin limitación, tales procedimientos incluyen: a) retirada de un grupo protector mediante los procedimientos indicados en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" edición segunda, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991 ; por ejemplo retirada de un grupo protector BOC con una fuente de ácido tal como HCl o ácido trifluoroacético. b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con grupos funcionales tales como pero sin limitación a una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente; c) tratamiento de carbamatos de fenilo (o fenilo sustituido) con las aminas primarias o secundarias para formar las correspondientes ureas como en Thavonekham, B y col., Synthesis (1997), 10, p. 1189; d) reducción de alcoholes propargílicos u homopropargílicos o aminas primarias N-BOC protegidas a los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos mediante tratamiento con hidruro de bis(2- metoxietoxi)alumino de sodio (Red - Al) como se indica en Denmark, S.
E.: Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595 - 4597 o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368 - 370; e) reducción de alquinos a los correspondientes derivados Z- alqueno mediante el tratamiento con gas hidrógeno y un catalizador de Pd como se indica en Tomassy, B y col., Synth. Commun. (1998), 28, p 1201 f) tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida; g) aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehido o cetona y un agente reductor adecuado; y h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar el correspondiente carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico. Las aminas de fórmula 5 se pueden comprar y usar directamente o pueden prepararse alternativamente por los expertos en la técnica usando transformaciones químicas ordinarias. Por ejemplo, se pueden preparar arilalquilaminas o heteroarilalquilaminas a partir del correspondiente nitrilo mediante hidrogenación catalítica usando catalizadores tales como Pd/C o níquel Raney o medíante reducción con hidruro de litio y aluminio, (véase Rylander, Catalytíc Hidrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979).
Los materiales de partida de nitrilo se pueden bien comprar o preparar a partir de los correspondientes bromuro, yoduro o triflato de arilo/heteroarilo y Zn(CN)2 usando condiciones de acoplamiento de Pd encontradas en Tschaen, D. M., y col Synthetic Communications (1994), 24, 6, pp. 887-890.
Los heteroaril nitrilos se pueden preparar mediante adición nucleófila de un cianuro de metal alcalino a un sistema heteroaromático alquilsulfonilado en un disolvente inerte a temperaturas que varían entre 22-100°C.
Como alternativa, los nitrilos se pueden preparar mediante deshidratación del correspondiente derivado de amida primaria usando anhídrido trifluoroacético y piridina en un disolvente inerte.
CN Bencil o heteroarilmetilaminas se pueedn preparar haciendo reaccionar el haluro de arilalquilo o de heteroarilalquilo apropiado y la sal de potasio de (BOC)2NH y retirada posterior de los grupos BOC con ácido.
Las aminas, formas protegidas de aminas, precursores de aminas y precursores de las formas protegidas de aminas de fórmula 5 se pueden preparar combinando el alquino apropiado, o alquenil estannano, alquenil borano, ácido alquenil bórico, éster bórico con el bromuro, yoduro o triflato de arilo/heteroarilo apropiado usando condiciones de acoplamiento de Pd como se encuentra en Tsuji, J.; Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1999 y las referencias citadas en él.
Las aminas protegidas apropiadamente de fórmula 5 se pueden convertir en diferentes aminas de fórmula 5 según procedimientos familiares para los expertos en la técnica por ejemplo, pero sin limitación: (a) oxidación de un tioéter a un sulfóxido o sulfona. (b) N-alquilación de una sulfanilida se puede lograr bajo transferencia de fase usando las condiciones descritas por Brehme, R. "Synthesis", (1976), pp. 113-114.
Las N-aril sulfonamidas se pueden preparar mediante la reacción de un 2-fluorobencilnitrilo sustituido apropiadamente con una sulfonamida usando carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente inerte a una temperatura de 22 a 100°C.
Las N-heteroaril sulfonamidas se pueden preparar mediante la reacción de la piridina, pirimidina o pirazina halogenada apropiadamente sustituida con una sulfonamida usando carbonato de cesio en un disolvente inerte a una temperatura de 22 a 100°C.
Como alternativa, las N-heteroaril sulfonamidas se pueden preparar a partir de N-óxidos heteroaromáticos mediante desplazamiento de un halógeno con un anión de sulfonamida usando carbonato de cesio en un disolvente inerte en un tubo sellado a una temperatura de 70°C.
Como entienden los expertos en la técnica, la transformación química para convertir un haluro o triflato de arilo o haluro o triflato de heteroarilo en una amina aromática o heteroaromática se puede llevar a cabo usando las condiciones esquematizadas actualmente en la bibliografía, véase Hartwig, J. F.: "Angew. Chem. Int. Ed." (1998), 37, pp. 2046-2067, Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwaid, S. L.; "Acc. Chem. Res.", (1998), 31 , pp 805-818, Wolfe, J. P.; Buchwaid, S. L; "J. Org. Chem.", (2000), 65 pp 1144-1157, Muci, A. R.; Buchwaid, S. L; "Topícs in Current Chemistry" (2002), pp 131-209 y las referencias citadas en ellos. Adicionalmente, como entienden los expertos en la técnica, estas mismas transformaciones químicas de aminación arílica o heteroarílica se pueden como alternativa llevar a cabo sobre precursores de nitrilo (o amida primaria) que proporcionan aminas de fórmula 5 después de la reducción de nitrilo (o amida). Las aminas protegidas de fórmula 5 se pueden adícionalmente convertir en diferentes aminas de fórmula 5 según los procedimientos familiares para los expertos en la técnica.
La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 se puede determinar medíante el siguiente procedimiento. Más particularmente, el siguiente ensayo proporciona un procedimiento para determinar si los compuestos de fórmula 1 inhiben la actividad de la tirosina quinasa de la construcción catalítica FAK (410-689). El ensayo es un formato basado en ELISA, que mide la inhibición de la poli-glu-tyr fosforilación mediante la FAK (410-689). El protocolo de ensayo tiene tres partes: I. Purificación y escisión de His-FAK (410-689) II. Activación de FAK 410-689 (también conocida como FAKcd) III. ELISA de la FAKcd quinasa Materiales: - Ní-NTA agarosa (Qiagen) - columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) - Columna prep de calidad Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.) - Anticuerpo: Anti-fosfotirosina HRP-Py20 conjugado (labs Transduction) - FAKcd: Purificada y activada en casa - Sustrato de peroxidasa en micropocillos TMB (Oncogene Reseacrch Products n° CL07) - BSA: Sigma n° A3294 - Tween-20: Sigma n° P1379 - DMSO: Sigma n° D-5879 - D-PBS: Gibco n° 14190-037.
Reactivos para purificación: - Tampón A: HEPES 50 mM pH 7.0, NaCI 500 mM, TCEP 0.1 mM, Comprimidos de cóctel de inhibidor de proteasa TM completo (Roche). - Tampón B: HEPES 25 mM pH 7.0, NaCI 400 mM, TCEP 0.1 mM, - Tampón C: HEPES 10 mM pH 7.5, sulfato amónico 200 mM, TCEP 0.1 mM.
Reactivos para activación - FAK (410-689): 3 tubos de alícuotas congeladas a 150 µl/tubo para un total de 450 µl a 1.48 mg/ml (660 µg) - His-Scr (249-524): aproximadamente 0.74 mg/ml de solución madre en HEPES 10 mM, (NH4)2S04 200 mM.. - Tampón de reacción Ser (Upstate Biotech): Tris-HCl 100 mM pH 7.2, MgCI2 125 mM, MnCI2 25 mM, EDTA 2 mM, Na3V04 250 µM, DTT 2 mM. - cóctel Mn2+/ATP (Upstate Biotech): MnCI2 75 mM, ATP 500 µM, MOPS 20 mM pH 7.2, Na3V04 1 mM, D-glicerol fosfato 25 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM. - ATP: solución madre 150 mM. - MgCI2: solución madre 1 M. - DTT: solución madre 1 M Reactivos para ELISA de FAKcd quinasa - Tampón de fosforilación: HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCI 125 mM, MgCI2 48 mM, - Tampón de lavado: TBS + Tween-20 al 0.1 %. - Tampón de bloqueo: Solución salina de tampón Tris BSA al 3%, Tween-20 al 0.05%, filtrado. - Tampón de revestimiento de placa: 50 mg/ml de Poli-Glu-Tyr (Sigma n° P0275) en solución salina de tampón fosfato (DPBS). - ATP: ATP 0.1 M en H20 o HEPES, pH 7. Nota: tampón de ensayo ATP: Completar hasta ATP 75 µM en PBS, de manera que 80 µl en 120 µl de volumen reacción = concentración de ATP final 50 µM.
I. Purificación de His-FAKcd (410-689) 1. Resuspender 130 g de pasta de células de baculovirus que contiene la proteína recombinante His-FAKcd 410-689 sobreexpresada en 3 volúmenes (400 ml) de tampón A. 2. Lisar las células con un pase en un microfluidificador. 3. Retirar los desechos celulares mediante centrifugación a 40°C durante 35 minutos a 14.000 rpm en un rotor Sorval SLA-1500. 4. Transferir el sobrenadante a un tubo limpio y añadir 6.0 ml de Ni-NTA agarosa (Qiagen). 5. Incubar la suspensión con balanceo suave a 40°C durante 1 hora. 6. Centrifugar la suspensión a 700 x g en un rotor de cubetas giratorio. 7. Desechar el sobrenadante y resuspender las perlas de agarosa en 20.0 ml de tampón A. 8. Transferir las perlas a una columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) conectada a un FPLCTM. 9. Lavar las perlas de agarosa con 5 volúmenes de columna de tampón A y separar por elución de la columna con un gradiente por etapas de tampón A que contiene imidizol 300 mM. 10. Realizar un intercambio de tampón de las fracciones eluidas en el tampón B. 11. Continuar el intercambio de tampón, combinar las fracciones y añadir trombina en una relación (p/p) 1 :300 e incubar durante toda una noche a 13°C para retirar la etiqueta His N-terminal (His-FAK 410-698 ? FAK 410-689 (también conocido como FAKcd)). 12. Añadir otra vez la mezcla de reacción a la columna de Ni-NTA equilibrada con tampón A y recoger el flujo pasado. 13. Concentrar el flujo pasado hasta 1.7 ml y cargar directamente en una columna prep de calidad Superdex 200 HiLoad 16/60 equilibrada con tampón C. La proteína desead eluye entre 85-95 ml. 14. Separar en alícuotas la proteína FAKcd y almacenar congelada a-80°C.
II. Activación de FAK 1. A 450 µl de FAK (410-689) a 1.48 mg/ml (660 µg) añadir lo siguiente: 30 µl de 0.037 mg/ml de His-Src (249-524) (1 µM) , 30 µl de ATP 7.5 mM, 12 µl de MgCI2 20 mM, cóctel Mn2+/ATP 10 µl (UpState Biotech), 4 µl de DTT 6.7 mM, tampón de reacción Src 60 µl (UpState Bíotech). 2. Incubar la reacción durante al menos 3 horas a temperatura ambiente.
En el momento t0, casi toda la FAK (410-689) está fosforilada una sola vez. La segunda fosforilación es lenta. A t 120 (t = 120 minutos), añadir 10 µl de ATP 150 mM. T0 = (comienzo) el 90% de FAK (410-689) está fosforilada una sola vez (1 P04) T43 = (43 minutos) el 65% está fosforilada una sola vez (1 P04), el 35% está doblemente fosforilada (2 P04) T90 = (90 minutos) 45% 1 P04, 55% 2 P04 T150 = 15% 1 P04, 85% 2 P04 T120 = < 10% 1 P04, > 90% 2 P04 muestra desalada 3. Añadir alícuotas de 180 µl del material desalado a una columna giratoria NiNTA e incubar sobre una columna giratoria. 4. Hacer girar a 10 k rpm (microcentrífuga), durante 5 minutos para aislar y recoger el flujo pasado (FAK (410-689) activada y retirar His _ Src (capturado sobre columna).
III. ELISA de la FAKcd quinasa 1. Recubrir placas Nunc MaxiSorp de 96 pocilios con poli-glu-tyr (pGT) a 10 µg/pocillo: Preparar 10 µg/ml de pGT en PBS y separar en alícuotas de 100 µl/pocillo. Incubar las placas a 37°C durante toda una noche, aspirar el sobrenadante, lavar las placas 3 veces con tampón de lavado, y golpear ligeramente hasta sequedad antes de almacenar a 4°C. 2. Preparar las soluciones madre de los compuestos de 2.5 mM en DMSO al 100%. Las soluciones madre se diluyen posteriormente hasta 60 X de la concentración final en DMSO al 100%, y diluir 1 :5 en tampón de fosforilación de quinasa. 3. Preparar una solución de ATP de trabajo 75 µM en tampón de fosforilación de quinasa. Añadir 80 µl a cada pocilio para una concentración de ATP final de 50 µM. 4. Transferir 10 µl de los compuestos diluidos (diluciones en serie semilogarítmícas) a cada pocilio de la placa de ensayo de pGT, procesando cada compuesto por triplicado sobre la misma placa. 5. Diluir sobre hielo, la proteína FAKcd hasta 1 :1000 en tampón de fosforilación de quinasa. Dispensar 30 µl por pocilio. 6. Nota. La linealidad y la dilución apropiada se debe predeterminar para cada lote de proteína. La concentración de enzima seleccionada debe ser tal que la cuantificación de la señal de ensayo sea aproximadamente 0.8-1.0 a DO450, y en un intervalo lineal de la velocidad de reacción. 7. Preparar tanto un control sin ATP (ruido) y un control sin compuesto (señal). 8. (Ruido) Una fila de pocilios blanco recibe 10 µl de compuestos diluidos 1 :5 en DMSO, 80 µl de tampón de fosforilación (menos ATP), y 30 µl de solución de FAKcd. 9. (Señal) Los pocilios control reciben 10 µl de DMSO diluido 1 :5 (menos compuesto) en tampón de fosforilación de quinasa, 80 µl de ATP 75 µM, y 30 µl de enzima FAKcd 1 :1000. 10. Incubar la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos con agitación suave sobre un agitador de placas. 11. Terminar la reacción mediante retirada por aspiración de la mezcla de reacción y lavar 3 veces con tampón de lavado. 12. Diluir el anticuerpo fosfo-tirosina HRP conjugado (pY20HRP) hasta 0.250 µg/ml (1 :1000 de solución madre) en tampón de bloqueo. Dispensar 100 µl por pocilio, e incubar con agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. 13. Aspirar el sobrenadante y lavar la placa 3 veces con tampón de lavado. 14. Añadir 100 µl por pocilio de solución de TMB a temperatura ambiente para iniciar el desarrollo de color. El desarrollo de color se termina después de aproximadamente 15-30 segundos mediante la adición de 100 µl de H2S04 0.09 M por pocilio. 15. La señal se cuantifica midiendo la absorbancia a 450 nm sobre el lector de microplacas BioRad o un lector de microplacas capaz de leer a DO450. 16. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa dará como resultado una señal de absorbancia reducida. La señal es típicamente 0.8-1.0 unidades de DO. Los valores se reseñan como Cl50, concentración en µM.
ELISA basado en células inducibles por FAK: Protocolo final Materiales: Placas de 96 pocilios Reacti-Bind cabra anti-conejo (Pierce Producto n° 15135ZZ @ 115.00 dólares) Anticuerpo policlonal de conejo FAKp Y397 (Biosource n° 44624 @ 315.00 dólares) IgG de conejo ChromePure, molécula entera (Laboratorios Jackson n° 001-000-003 @ 60 dólares /25 mg) Anticuerpo monoclonal de ratón UBI a FAK clon 2A7 (Upstate n° 05-182 @ 289.00 dólares) IgG de cabra anti-ratón AffiniPure conjugada por peroxidasa (Labs. Jackson n° 1 15-035-146 @ 95 dólares /1.5 ml) Superblock TBS (Pierce Product n° 37535ZZ @ 99 dólares) Albúmina sérica bovina (Sigma n° A-9647 @ 117.95 dólares /100 9) Substrato de peroxidasa TMB (Oncogene Research Products # CL07 - 100 ml @ 40.00 dólares) Ortavanadato de sodio Na3VO4 (Sigma # S6508 @ 43.95 dólares /50 g) Substrato MTT (Sigma # M - 2128 @ 25.95 dólares /500 mg) Medio de crecimiento: DMEM + FBS al 10%, P/S, Glu, 750 µg/ml de Zeocina y 50 µg/ml de Higromicina (Zeocin InVitrogen # R 250 - 05 @ 725 dólares e Hygromycon In Vitrogen # R 220 - 05 @ 150 dólares) Mifepristona InVitrogen # H110 - 01 @ 125 dólares Inhibidor de proteasa exento de EDTA TM completo en pellas, de Boehringer Mannheim #1873580 Protocolo basado en células FAK para selectividad de fosfo FAKY397 dependiente de cinasa Procedimiento: Se desarrolló un ensayo basado en células FAK inducibles en formato ELISA para la búsqueda de material químico con el fin de identificar inhibidores específicos de tirosina cinasa. El ensayo basado en células explota el mecanismo del sistema GeneSwitchTM (InVitrogen) para controlar de manera exógena la expresión y fosforilación de FAK y el sitio de autofosforilación dependiente de cinasa en el resto Y397. La inhibición de la autofosforilación dependiente de cinasa en Y397 da como resultado una señal de absorbancia reducida a DO450. La señal es típicamente 0.9 a 1.5 unidades de DO450 cayendo el ruido en el intervalo entre 0.08 y 0.1 unidades de DO450. Los valores se reseñan como CI50, concentración µM. El día 1 , cultivar A431 FAKwt en matraces T175. El día antes del desarrollo del ensayo de células FAK, sembrar células A431- FAKwt en medio de crecimiento sobre placas de fondo en U de 96 pocilios. Permitir que las células sedimenten a 37°C, C02 al 5% durante 6 a 8 horas antes de inducción por FAK. Preparar solución madre de Mífepristona de 10 µM en etanol al 100%. La solución madre se diluye posteriormente hasta 10 X de la concentración final en medio de crecimiento. Transferir 10 µl de esta dilución (concentración final de 0.1 nM de Mifeprístona) en cada pocilio. Dejar que las células sedimenten a 37°C, C02 al 5% durante toda una noche (12 a 16 horas). También preparar pocilios control sin inducción por Mifepristona de la expresión y fosforilación de FAK. El día 2, recubrir la (s) placa (s) cabra anti-conejo con 3.5 µg/ml de anticuerpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico preparado en regulador de pH TBS SuperBIock y dejar que la (s) placa (s) se agiten en un agitador de placas a temperatura ambiente durante dos horas. Opcionalmente, los pocilios de control se pueden cubrir con 3.5 µg/ml de anticuerpo Capture control (moléculas de IgG de conejo completas) preparado en TBS Superblock. Retirar por lavado el exceso de anticuerpo FAKpY397 3 veces usando regulador de pH. Bloquear la (s) placa (s) recubiertas con anti-FAKpY397 con 200 µl por pocilio de regulador de pH de bloqueo BSA al 3%/Tween al 0.5% durante 1 hora a temperatura ambiente en el agitador de placas. Mientras la (s) placa (s) se bloquea (n), preparar soluciones madre de los compuestos 5 mM en DMSO al 100%. Posteriormente las soluciones madre se diluyeron en serie hasta 100 X de la concentración final en DMSO al 100%. Preparar una dilución 1 :10 usando la solución 100 X en medio de crecimiento y transferir 0 µl de las diluciones del compuesto apropiado a cada uno de los pocilios que contienen bien las células A431 inducidas por FAK o control no inducidas durante 30 minutos a 37°C, con CO2 al 5%. Preparar regulador de pH de lisis RIPA (Tris - HCl 50 mM, pH 7.4, NP-40 al 1 %, desoxicolato de sodio al 0.25%, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM, NaF 1 mM y un inhibidor de proteasa exento de EDTA TM completo en granulos por 50 ml de solución). Al final del tratamiento del compuesto durante 30 minutos, retirar por lavado 3 veces los compuestos usando regulador de pH de lavado TBS - T. Lisar las células con 100 µl /pocilio de regulador de pH RIPA. A la placa revestida, quitar el regulador de pH de bloqueo y lavar tres veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Usando un microdispensador automático de 96 pocilios, transferir 100 µl de lisado de células completas (de la etapa 6) a la (s) placa (s) recubíerta (s) con cabra anti-conejo FAKpY397 para capturar las proteínas fosfoFAKY397. Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Retirar por lavado 3 veces las proteínas no unidas usando regulador de pH de lavado TBS-T. Preparar 0.5 µg/ml (dilución 1 :2000) de anticuerpo de detección UBI aFAK en regulador de pH de bloqueo BSA al 3%/Tween al 0.5%. Dispensar 100 µl de solución UBI aFAK por pocilio y agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Retirar por lavado 3 veces el exceso de anticuerpo UBI aFAK usando regulador de pH de lavado TBS-T. Preparar 0.08 µg/ml (dilución 1 :5000) de anticuerpo conjugado con peroxidasa anti-ratón secundario (Anti-2MHRP). Dispensar 100 µl por pocilio de la solución Anti-2MHRP y agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Retirar por lavado el exceso de anticuerpo Anti-2MHRP tres veces usando regulador de pH de lavado TBS-T. Añadir 100 µl por pocilio de solución de substrato de TMB a temperatura ambiente para dejar que se revele el color. Terminar la reacción de TMB con 100 µl por pocilio de solución de finalización de TMB (H2S0 0.09 M) y cuantificar la señal mediante la medición de la absorbancia a 450 nm en el lector de microplacas BioRad. Los ensayos de células FAK adicionales se incorporan en la presente como referencia del No. de caso del apoderado Pfizer N° PC11699 titulado "INDUCIBLE FOCAL ADHESIÓN KINASE CELL ASSAY". En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen una actividad in vitro según se determina por un ensayo de cinasa, por ejemplo, tal como se describe en la presente, de menos de 500 nM. Preferiblemente, los compuestos tienen una Cl50 de menos de 25 nM en el ensayo de cinasa, y más preferiblemente menos de 10 nM. En una modalidad más preferida, los compuestos muestran una CI50 en un ensayo basado en células FAK, por ejemplo, tal como el que se describe en la presente, de menos de 1 µM, más preferiblemente menos que 100 nM, y lo más preferiblemente menos que 25 nM. La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante el (los) "compuesto (s) activo (s)") se puede efectuar mediante cualquier método que permite la distribución de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica, y rectal. La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se está tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sería una cantidad entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 7 g/día, preferiblemente entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo anteriormente mencionado puede ser más que adecuado, mientras que en otros casos, todavía se pueden emplear dosis mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. El compuesto activo se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo, las seleccionadas entre por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis - platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea N° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámíco; los inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicína y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y anti - hormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex D (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex D (4'ciano- 3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)-propionanil¡da). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para administración oral en forma de comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente convencional farmacéutico y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc. Las formas ejemplares de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, tales formas de dosificación se pueden regular adecuadamente. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Por eso, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral el compuesto activo que contiene se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o las combinaciones de los mismos. Se conocen los métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., edición 15 (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos de preparación de dichos compuestos. Se entiende que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes. En los siguientes ejemplos las moléculas con un solo centro quiral, salvo que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, salvo que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica de distereómeros. Los enatiómeros/diastereómeros individuales se pueden obtener mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se menciona cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos más adelante, las condiciones generales usadas, salvo que se indique lo contrario, son como sigue. La columna usada es una columna ZORBAX ™ RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4.6 mm de diámetro interior. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett Packard - 1100. Se usa un método de solventes en gradiente haciendo circular acetato de amonio al 100 por ciento/regulador de pH de ácido acético (0.2 M) a acetonitrilo al 100 por ciento durante 10 minutos. Después el sistema procede a un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100 por ciento durante 1.5 minutos y después solución reguladora de pH al 100 por ciento durante 3 minutos. El caudal durante este periodo es constante a 3 ml/minuto. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, y "Bu" significa butilo.
EJEMPLOS Métodos generales Preparación de 6-(4-Cloro-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidrol H-quinolin-2-ona: A una solución de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (963 mg, 4.43 mmoles) en 30 ml de mezcla 50/50 de t-BuOH/DCE se añadió una solución de ZnCI2 (1 M en THF; 4.43 ml). Después de 1 hora se añadió 6-amino-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (480 mg; 2.95 mmoles) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0.617 ml; 4.43 mmoles) en 2 ml de t-BuOH/DCE. Después de la retirada del solvente a presión reducida, la reacción bruta se trituró con metanol y el producto se separó por filtración en forma de un sólido amarillo, 723 mg (72% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 2.39 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz; 2H), 6.78 (d, J= 8 Hz; 1 H), 7.35 (d, J= 8 Hz; 1 H), 7.40 (s a, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H); tiempo de ret. de HPLC: 6.074 (96% de pureza), EMBR (M+) 343.2/345.2.
EJEMPLO 1 Preparación de 6-| -(3-Metanosulfonilbencilamino)-5- trifluorometilpirimidin-2- ilamino1-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona: Se añadió 6-(4-cloro-5-trifluoromet¡lp¡rimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (50 mg, 0.145 mmoles) a 0.5 ml de NMP y se añadieron sal monoclorhidrato de 3-metanosulfonilbencilamina (32 mg, 0.145 mmoles) y trietilamina (0.060 ml, 0.435 mmoles), la reacción se calentó hasta 100°C durante una hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 0.5 ml de NMP. Después la reacción se filtró y se purificó mediante columna 30 x 50 mm XTerra C18 prep de HPLC de fase inversa preparativa, quince minutos de gradiente 15 - 60% (NH4OH al 0.1% en acetonitrilo) y (NH4OH al 0.1 % en agua), caudal 40 ml/min. Se eluyó el producto deseado (tiempo de retención 8.41 minutos) y se concentró hasta un sólido (38 mg, 54% de rendimiento). 1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) d: 2.52 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz; 1 H), 7.22 (d, J = 9 Hz; 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.57 (t, J = 8 Hz; 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz; 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H). Tiempo de ret. de HPLC: 5.390, EMBR (M+) 492.12.
Otros compuestos preparados mediante el método del ejemplo 1 incluyen, pero sin limitación, los siguientes; N2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-N4-p-tolil-5-trifluorometilp¡rimidina-2,4-diamina; N4-Piridin-2-il-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-5-trifluorometilpirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropirid¡n-4-il)-1 H-indol-5-il]-5-trifluoromet¡l-N4-(2-trifluoromet¡lbencil)pirimidina-2,4-diamina; N-[2-({2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridín-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5-trifluorometilpirim¡din-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[2-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometílpirimid¡n-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropir¡din-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-¡lamino}metil)piridin-2-il]metanosulfonamida; N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fen¡l]metanosulfonamida; N-Metil-N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N4-(3-Metanosulfonilbencil)-N2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H- indol-5-il]-5-trifluorometilpirim¡dina-2,4-diamina; 6-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolín-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpírimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirímidin-4-ilam¡no]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquínolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpir¡midin-4-¡lamino]metil}piridin-2-il)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ílamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]met¡l}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamíno)-5-trifluoromet¡lpirimidin-4-ilam¡no]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometílpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-tr¡fluorometilpirimidin-4-ilam¡no]metil}piridin-2-íl)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroquinol¡n-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}feníl)metanosulfonamida; 7-[4-(3-Metanosulfon¡lbencilamino)-5-trifluoromet¡lpirimidin-2-ilamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{4-[(Piridin-2-ilmetil)amino]-5-trifluorometilpirímidin-2-ilamino}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-{4-[(P¡ridin-2-ilmetil)amino]-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino}-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluoromet¡lpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonam¡da; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-¡lamino)-5-trifluorometilpirimidín-4-ilamino]metil}fenílico del ácido metanosulfónico; 7-(4-Ciclobut¡lamino-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-¡lamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}feníl)metanosulfonamida; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluoromet¡lpirimidin-4-ilamino]met¡l}fenílico del ácido metanosulfónico; 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamíno]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ílamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; 7-{4-[(Pirid¡n-2-ilmet¡l)am¡no]-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino}-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-{4-[(Piridin-2-ilmetil)amino]-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino}-3,4- dihidro-1 H-quinolín-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimid¡n-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonam¡da; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquínolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilam¡no]metil}fenílico del ácido metanosulfónico; 7-(4-Ciclobutilamino-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamíno]- 3,4- dihidro-1 H-quinolín-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trífluorometilp¡rimidin-4-ilamino]metil}fen¡l)metanosulfonamida; Ester 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilp¡rimidin-4-ilam¡no]metil}feníl¡co del ácido metanosulfónico; 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-tr¡fluorometilp¡rimid¡n-2-ilamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; y N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ílamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida.
La presente invención no se limita en alcance a las modalidades específicas descritas en la presente. De hecho, diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y de las figuras que acompañan. Tales modificaciones se propone que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía y otros materiales citados en la presente se incorporan por la presente en este documento como referencia en su totalidad.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona entre: y el anillo B se selecciona entre el grupo constituido por: en la que m es un número entero entre 0 y 2, Ra es un sustituyente unido a cualquier carbono aromático capaz de sustitución, en la que Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo de (d - C6), -NR5R6, - OR12, -cicloalquílo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 -C9), -CO2R12, -CONR5R6, y - CONR5R8; Rb es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -C02R12 y -CONR5R6; en la que n es un número entero entre 1 y 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci -C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), - heterociclilo de (C2 - Cg), -O alquilo de (Ci -C6), -O cicloalquilo de (C3 - C7), -O heterociclilo de (C2 - C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, - S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7; en el que dichos sustituyentes R1, -alquilo de (C-i - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), - heterociclilo de (C2 - Cg), -O alquilo de (C-i - Ce), -O cicloalquilo de (C3 - C7), -O heterociclilo de (C2 - C9), -NR5R6, - SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR12, - NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, se sustituyen opcionalmente por uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3) -CN, -alquilo de (Ci - C6), -NR5R6, -OR12, - cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -C02R12, -CONR5R6, y - CONR5R8; cada R2 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (d - C6), -alquenilo de (C2 - C6), -alquinilo de (C2 - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), - heterociclilo de (C2 - Cg), - CO2R12, y -CONR5R6, en los que dichos sustituyentes R2, -alquilo de (d - C6), -alquenílo de (C2 - C6), -alquinilo de (C2 - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -C02R12, y - CONR5R6, se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (Ci -C6), -alquenilo de (C2 - C6), - alquinílo de (C2 - C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (d - C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo de (C3 - C7), - heterociclilo de (C2 - C9), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, - S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos R2 -alquenilo de (C2 - C6), y -alquinilo de (C2 - C6), se pueden opcionalmente sustituir con uno a tres grupos R12; R1 y R2 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3 - Cío) o -heterociclilo de (C2 - Cg), en los que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (Ci - C6), -alquenilo de (C2 - C6), -alquinilo de (C2 - C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (d - C6)), -NR5R6, -OR12, -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -C02R12, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR5R6, -NHCOR12, -NR12CONR5R6, y -NR12S02R7, en los que dichos restos -alquenilo de (C2 - C6), y -alquinilo de (C2 - C6), de dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R 2, y dicho grupo cíclico pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; R3 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo de (C6 -Cío), o -heteroarilo de (Ci - Cg), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (d - C6), -alquil (d - C6)- P(0)(0 alquilo (Ci - C6))2, -cicloalquilo de (C3 - Cío), arilo de (C6 - Cío), heterociclilo de (C2 - Cg), -heteroarilo de (Ci - C9), -NR5R6, -NHS02 alquilo (d - C6), -NHS02 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (d - C6))(S02-alquilo (Ci - C6)), -N(alquil (d - C6))(S02-cicloalquilo (C3 - C6)), - N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-alquilo (d - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (d - C6), -0-S02 alquilo (d - C6), -0-S02 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (d - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - C10), - (CO) arilo (C6 - C10), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (d - C9), -(CO)O alquilo (d - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - C10), -(CO) O arilo (C6 - Cío), -(CO) O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-0 alquilo (d - C6), -S02 alquilo (d - C6), -S02 cicloalquilo (C3 - C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (d - C6), - S02NH cicloalquilo (C3 - C6), -S02N(alquilo (Ci - C6))2, S02N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), -S02N(c¡cloalquilo (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -arilo de (C6 - do) o -heteroarilo de (Ci - Cg) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; (c) -cicloalquilo de (C3 - C10), -heterociclilo de (C2 - Cg), y -alquil (d - C6)- heterociclilo (C2 - Cg), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (d - C6), -alquil (d - C6)-P(O)(0 alquilo (d - C6))2, -cicloalquilo de (C3 -Cío), arilo de (C6 - do), heterociclilo de (C2 - Cg), -heteroarilo de (d - C9), -NR5R6, -NS02 alquilo (d - C6), -NHS02 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci -C6))(S02-alquilo (d - C6)), - N(alquil (d - C6)(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-alquilo (d - C6)), -N(cicloalquíl (C3 - C6))(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -Oalquilo (d - C6), -0-S02 alquilo (d - C6), -0-S02 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (d - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 -C10), -(CO) arilo (C6 - C10), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (d -C9), -(CO)O alquilo (d - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 -Cío), -(CO)O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (d - C9), -(CO) alquil (d - C6)-O alquilo (d - C6), -SO2 alquilo (d - C6), -SO2 cicloalquilo (C3 - C6), SO2CF3, SO2NH2, S02NH alquilo (d - C6), -S02NH cícloalquilo (C3 - C6), -S02N(alqu¡lo (d - C6))2, S02N(alquil (d - C6))(cícloalquilo (C3 - C6)), -S02N(cicloalqu¡lo (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos - cicloalquilo de (C3 - Cío), -heterociclilo de (C2 - Cg), y -alquil (Ci - C6)- heterociclilo (C2 - Cg) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12; -(d) alquilo de (Ci - C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (d - C6), -alquil (d - C6)-P(0)(0 alquilo (d - C6))2, -cicloalquilo de (C3 - Cío), arilo de (C6 - C10), heterociclilo de (C2 - C9), - heteroarilo de (Ci - C9), -NR5R6, -NHS02 alquilo (d - C6), -NHS02 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci - C6))(S02- alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6))(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02 cicloalquilo (C3 -C6)), -Oalquilo (Ci - C6), -0-S02 alquilo (Ci - C6), -0-S02 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (d - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO) arilo (C6 -Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - Cg), -(CO) heteroarilo (d - C9), -(CO)O alquilo(C? - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - C?0), - (CO) O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-0 alquilo (d - C6), -S02 alquilo (Ci - C6), -S02 cicloalquilo (C3 - C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (d - C6), -S02NH cicloalquilo (C3 - C6), - S02N(alquilo (Ci - C6))2) S02N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), - S02N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dicho - alquilo de (Ci - C6), está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -S02, -S-, -O-, - N-, -NH-, y -NR12; y en la que cada sustituyente, resto, o elemento R3 (b) - (d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (Ci -C6), -alquenilo de (C2 - C6), - alquinilo de (C2 - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -arilo de (C6 - C?0), - heteroarilo de (Ci - Cg), - O alquilo (d - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -C=N-OH, -C=N-0 alquilo (Ci - C6), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -S02R7, -C02R12, -CONR5R6, -S02NR5R6, -NHCOR5, -NR12CONR5R6, y -NR1 S02R7, y en los que R5 y R6 de dichos grupos -CONR5R6, -S02NR5R6, y -NR12CONR5R6, se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un - heterociclilo de (C2 - Cg); R4 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 - C ), y -heterociclilo de (C2 - Cg), en los que dichos sustítuyentes R4 alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), y - heterociclilo de (C2 - Cg), se sustituyen opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -alquilo de (Ci - C6), -CN, -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -C02R12, y -CONR5R8, en los que R5 y R8 de dicho grupo -CONR5R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2 - Cg); R5 y R6 son cada uno de ellos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci - C6), - cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -arilo de (C6 - Cío) y -heteroarilo de (Ci -Cg); en los que dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo de (Ci - Ce), - cicloalquilo de (C3 - C ), -heterociclilo de (C2 - Cg), -arilo de (C6 - Cío) y -heteroarilo de (d - Cg) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de (Ci - C6), -NH alquilo (d - C6), -NH cicloalquilo (C3 - C7), - NH heterociclilo (C2 - C9), -NH arilo (C6 - C?0), -NH heteroarilo (Ci - C9), - N(alquilo (Ci - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, -N(heterociclilo (C2 - C9))2, - N(arilo (C6 -C?0))2, -N(heteroarilo (Ci - C9))2, -O alquilo (d - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -O arilo (C6 - Cío), -O heteroarilo (Ci - C9), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -C02R7, -CONH2l -CONHR7 y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno a los que están unidos par a formar un -heterociclilo de (C2 - Cg); R5 y R6 se pueden tomar juntos con el (los) átomo (s) al (a los) que se unen para formar un -heterociclilo de (C2 - Cg) en el que dicho grupo -heterociclilo de (C2 - Cg) está opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hídroxi, -CF3, -N02, -CN, -alquilo de (Ci - C6), -alquenilo de (C2 - C6), -alquinilo de (C2 - C6), -C=N-OH, -C=N-0(alquilo (d - C6)), -NR7R8, -OR12, -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclílo de (C2 - C9), -C02R12, -CONR7R8, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -S02R7, -S02NR7R8, -NHCOR12, -NR12CONR7R8, y -NR12SO2R7, en los que dichos restos -alquenilo de (C2 - C6), y -alquinilo de (C2 - C6), de dicho grupo -heterociclilo de (C2 - C9) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R7; y dicho grupo -heterociclilo de (C2 - Cg) está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, - O-, -N-, -NH-, y -NR12; R7 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por -alquilo de (Ci -Ce), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -arilo de (C6 - Cío), y -heteroarilo de (Ci - Cg); en los que dichos sustituyentes R7 -alquilo de (Ci -Ce), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -arilo de (C6 - Cío), y -heteroarilo de (Ci - Cg) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, - alquilo de (Ci - C6), -NR122, y -O alquilo (d - C6); R8 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (d - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - Cg), -arilo de (C6 - C10), y -heteroarilo de (Ci - C9); en los que dichos radicales R8 -alquilo de (Ci - C6), - cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -arilo de (C6 -Cío), y -heteroarilo de (Ci - C9) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, -alquilo de (Ci - C6), -NH2, -NHR9, -NR92, OR9, -cicloalquilo de (C3 - C7), -heterociclilo de (C2- C9), -C02R10, -CONH2, -CONHR10, y CONR10R11; en los que R10 y R11 de -CONR10R11 se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2 - C9); R9 y R10 son cada uno -alquilo de (Ci - C6); R11 es hidrógeno o -alquilo de (Ci - C6); y R12 es un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 -C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -arilo de (C6 - Cío), y -heteroarilo de (Ci - Cg); en los que dichos sustituyentes R12 -alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 -C7), -heterociclilo de (C2 - C9), -arilo de (C6 - Cío), y -heteroarilo de (Ci - Cg) están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo de (Ci - C6), -NH alquilo(d - C6), -NH cicloalquilo (C3 - C7), -NH heterociclilo (C2 - C9), -NH arilo (C6 - Cío), -NH heteroarilo (d - Cg), N(alquilo (Ci - C6))2, -N(cicloalquilo (C3 - C7))2, -N(heterociclilo (C2 - C9))2, - N(arilo (C6 -C?o))2, - N(heteroarilo (d - C9))2, -O alquilo (d - C6), -O cicloalquilo (C3 - C7), -O heterociclilo (C2 - C9), -O arilo (C6 - Cío), -O heteroarilo (Ci - C9), -cicloalquílo de (C3 - C7), - heterociclilo de (C2 - C9), -C02R7, -CONH2, -CONHR7, y -CONR7R8; en los que R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo de (C2 - Cg).
2.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Ar se selecciona entre el grupo constituido por: (a) (b) (c ( ) (e (0 (g) (h) (') 0) oo y (i)
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es hidrógeno.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo constituido por -arilo de (C6 - Cío) y - heteroarilo de (Ci - C9), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxí, -alquilo de (Ci - C6), -alquilo (Ci - C6)-P(0)(0 alquilo (Ci - C6))2, -cicloalquilo de (C3 -Cío), arilo de (C6 - C10), heterociclilo de (C2 - Cg), -heteroarilo de (Ci - C9), -NR5R6, - NHS02 alquilo (Ci - Cß), -NHS02 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci -C6))(S02-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6))(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), - Oalquilo (d - C6), -0-S02 alquilo (Ci - C6), -0-S02 cicloalquílo (C3 - C6), -(CO) alquilo (d - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 -Cío), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (d -C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 -Cío), -(CO)O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (d - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-0 alquilo (Ci - C6), -S02 alquilo (Ci - C6), -S02 cicloalquilo (C3 - C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (Ci - C6), -S02NH cicloalquilo (C3 - C6), -S02N(alquilo (Ci - C6))2, S02N(alqu¡l (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), -S02N(cicloalqu¡lo (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -arilo de (C6 -Cío) o -heteroarilo de (Ci - Cg) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo constituido por -cicloalquilo de (C3 - Cío), -heterociclilo de (C2 -C9), y -alquilo (Ci - C6) heterociclilo (C2 - Cg), opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci - C6), -alquil (Ci - C6)-P(0)(0 alquilo (Ci -C6))2, -cicloalquilo de (C3 - C10), arilo de (C6 - Cío), heterociclilo de (C2 - Cg), -heteroarilo de (d - C9), -NR5R6, -NSO2 alquilo (Ci - C6), -NHSO2 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (Ci - C6))(SO2-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6))(SO2 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02-alquilo (Ci - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6))(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -0-S02 alquilo (Ci - C6), -0-S02 alquilo (Ci - C6), -0-S02 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO) arilo (C6 - C?0), -(CO) heterociclilo(C2 - C9), -(CO) heteroarilo(C? - C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 - Cío), -(CO)O heterociclilo (C2 -C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (Ci - C6)-0 alquilo (Ci - C6), -S02 alquilo (Ci - C6), -S02 cícloalquilo (C3 - C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquil (Ci - C6), -S02NH cicloalquil (C3 - C6), - S02N(alquilo (Ci - C6))2, S02N(alquil (Ci - C6))( cicloalquilo (C3 - C6)), - S02N(cicloalquilo (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dichos -cicloalquilo de (C3 - Cío), -heterociclilo de (C2 -Cg) y -alquil (Ci - Ce)-heterociclilo (C2 - Cg) están opcionalmente interrumpidos por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 es -alquilo de (Ci - C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci - C6), -alquil (Ci - C6)-P(0)(0 alquilo (Ci - C6))2, - cicloalquilo de (C3 -Cío), arilo de (C6 - Cío), heterociclilo de (C2 - Cg), -heteroarilo de (Ci - Cg), - NR )5DR6b, -NHS02 alquilo (Ci - C6), -NHS02 cicloalquilo (C3 - C6), -N(alquil (C 'i1 -C6)(S02-alquilo (Ci - C6)), - N(alquil (Ci - C6)(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6)(S02-alquilo (d - C6)), -N(cicloalquil (C3 - C6)(S02 cicloalquilo (C3 - C6)), -O alquilo (Ci - C6), -0-S02 alquilo (Ci - C6), -0-S02 cicloalquilo (C3 - C6), -(CO) alquilo (Ci - C6), -(CO)CF3, -(CO) cicloalquilo (C3 -Cío), -(CO) arilo (C6 - Cío), -(CO) heterociclilo (C2 - C9), -(CO) heteroarilo (Ci -C9), -(CO)O alquilo (Ci - C6), -(CO)O cicloalquilo (C3 - Cío), -(CO)O arilo (C6 -C10), -(CO)O heterociclilo (C2 - C9), -(CO) O heteroarilo (Ci - C9), -(CO) alquil (d - C6)-0 alquilo (Ci - C6), -S02 alquilo (Ci - C6), -S02 cicloalquilo (C3 - C6), S02CF3, S02NH2, S02NH alquilo (Ci - C6), -S02NH cicloalquilo (C3 - C6), -S02N(alquilo (Ci - C6))2, S02N(alquil (Ci - C6))(cicloalquilo (C3 - C6)), -SO2N(cicloalquil0 (C3 - C6))2 y -S02NR5R6, en los que dicho -alquilo de (Ci -C6), está opcionalmente interrumpido por uno a tres elementos seleccionados entre el grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH-, y -NR12.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Ra se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Rb se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo de (Ci - C6), -cicloalquilo de (C3 - C7) y -heterociclilo de (C2- C9).
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque cada Rc independientemente representa un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo de (Ci - Ce), -cicloalquilo de (C3 -C7) y -heterociclilo de (C2- Cg), o dos sustituyentes Rc se pueden tomar junto con el (los) átomo (s) al que se unen para formar un grupo cíclico, -cicloalquilo de (C3 - Cío) o -heterociclilo de (C2- Cg).
10.- Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 5-Bromo-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-N4-p- tolilpirimidina-2,4-diamina; 5-Bromo-N4-piridin-2-il-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]- pirimidina-2,4-diamina; 5-Bromo-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-N4-(2-tr¡fluorometilbenc¡l)pirimidina-2,4-diamina; N-[2-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5- ¡lamino]p¡rimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-[2-({5-Bromo-2-[3-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5- ilamino]pirimidin-4-ilamino}metil)fenil]-N-metilmetanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1 H-índol-5- ilam¡no]pir¡midin-4-ilamino}metil)piridin-2-il]-N-metílmetanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5- ilamino]pírimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-[3-({5-Bromo-2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridín-4-il)-1 H-indol-5- ilamino]pirimidin-4-ilamino}metíl)fenil]-N-met¡lmetanosulfonamida; 5-Bromo-N4-(3-metanosulfonilbencil)-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-1 H-indol-5-il]pirimidina-2,4-d¡amina. N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-íl]-N4-p-tolil-5- trifluorometilpirimidina-2,4-diamina; N4-Piridin-2-il-N2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropirid¡n-4-il)-1 H-indol-5-il]-5- tr¡fluorometilpirimidina-2,4-diamina; N2-[3-(1 ,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il]-5-trifluorometil-N4-(2-trifluorometilbencil)pirimidina-2,4-diamina; N-[2-({2-[3-(1 , 2,3,6- Tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[2-({2-[3-(1 , 2,3,6-tetrahidropiridin-4-íl)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[3-({2-[3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidín-4-ilamino}metil)pirídin-2-il]metanosulfonamida; N-[3-({2-[3-(1 , 2,3,6- Tetrahidropíridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metil)fenil]metanosulfonamida; N-Metil-N-[3-({2-[3-(1 , 2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)-1 H-indol-5-ilamino]-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino}metíl)fenil]metanosulfonamida; N4-(3-Metanosulfonilbencil)-N2-[3- (1 ,2,3,6-tetrahídropiridin-4-il)- 1 H-indol-5-il]-5-trifluorometilpirimidina-2,4-diamina. 6-[5-Trifluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]- 3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluoromet¡lpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ílamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}piridin-2-il)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-Oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-Oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; 6-[4-(3-Metanosulfonílbencilamino)-5-trifluoromet¡lpirimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[5- Tr¡fluorometil-4-(2-trifluorometilbencilamino)pirimidin-2-ilamino]-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-(2-{[2-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirímid¡n-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonam¡da; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5- trifluorometílpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}piridin-2-il)metanosulfonamida; N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquínolin-7-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{4-[(Piridin-2-ilmetil)amino]-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino}-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-{4-[(Piridin-2-ilmet¡l)amino]-5-trifluorometilp¡rim¡din-2-ilamino}-3,4- dihidro-1 H-quínolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroquinolin-7-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; Éster 3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5-tr¡fluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}feníl¡co del ácido metanosulfónico; 7-(4-Ciclobutilamino-5-trifluoromet¡lpirimídin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona; 6-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpírimidin-2-ilamino]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(3-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; éster 3-{[2-(2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidín-4-ilamino]metil}fenílico del ácido metanosulfónico; 7-[4-(3-Metanosulfonilbencilamino)-5-trifluorometilpirimidin-2-ilamino]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-5- trifluorometilpirimidin-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida; y N-Metil-N-(2-{[2-(2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)-5- trifluorometilpirimidín-4-ilamino]metil}fenil)metanosulfonamida.
11.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero.
12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento de células anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de crecimiento de células anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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