MX2013003008A - Profarmacos de ester de [-3(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil ]metanol para el tratamiento de enfermedades y afecciones de la piel. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfeni l] metanol, o enentiómeros de estos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos.

Description

PROFARMACOS DE ESTER DE [3- (1- (1H-IMIDAZOL-4-IL) ETIL) -2- METILFENIL]METANOL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y AFECCIONES DE LA PIEL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3- ( 1- ( lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o sus enantiómeros .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los tres receptores adrenérgicos alfa-1 y los tres alfa-2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas con aplicaciones terapéuticas útiles .

El compuesto, 4- [1- (2, 3-dimetilfenil ) etil] -3fí-imidazol, genéricamente conocido como, medetomidina es un agonista adrenérgico de alfa 2 para usar en la sedación de animales. La sal de hidrocloruro del (S) enantiómero de medetomidina, genéricamente conocida como dexmedetomidina, (S) 4-[l-(2,3-dimetilfenil ) etil ] -3.fi-imidazol , se indica además para usar como un sedante o analgésico en gatos y perros.

El metabolito de dexmedetomidina es (S) [3-(l-(lH- Ref. 240118 imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol junto con su mezcla racémica, el compuesto [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se describen en la literatura en Journal of Chromatography, (1997), 762(1 + 2), 281-291 por Hui, Y.-H y otros .

El [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol se describe en "Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1, 2, 3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups" en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) de Stoilov y otros .

Kavanagh, y otros describen el [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol en "Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {l- (2, 3-dimethylphenyl) -1-[imidazol-4 (5) -yl] ethane" en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.

Medetomidina Dexmedetomtdina 4-< 1 -{2 ,3-d¡metilfen¡t)et¡l}- (S)-4-( 1 -{2.3-d¡m eti Ifenil) (3-( H1 H-im ¡dazol-4-il)effl>-2- 1H-im¡ttazol et¡t)-1H-tm¡dazof metilfenil)mel3rvoí CAS 88347-14-0 CAS 189255-79-8 CAS 128368-60-7 (f?K3-( 1 1 H-imidazol-4- (S){3-( 1 -{ i H-imidazoJ-4- ¡l)e12)-2-mefilfenjl)rnetanoJ ¡l)etíl>-2-fnet¡lfen¡l)m etanol CAS 1240244-32-9 CAS 189255-79-6 El [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil) metanol] se describe por Salonen, y otros en "Biotransformation of Medetomidine in the Rat" en Xenobiotica (1990), 20(5), 471- 80.

La solicitud internacional PCT, WO 2010093930 Al describe el [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2- metilfenil] metanol y sus (S) y {R) enantiómeros .

SUMARIO DE LA INVENCION Los tres receptores adrenérgicos alfa 1 y los tres alfa 2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos.

La activación de estos receptores alfa 2 provoca respuestas fisiológicas y tiene acciones terapéuticas útiles.

La presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4- il) etil) -2-metilfenil] metanol. Tras la escisión hidrolitica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto parental [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los ' receptores adrenérgicos alfa 2.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (S) [3-(l- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o composiciones farmacéuticas que los contienen. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto parental, el metabolito activo (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un .modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2, En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o composiciones farmacéuticas que los contienen. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto parental (R) [3- (1-(lH-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

Los profármacos del éster de [3 - (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol serán útiles para el tratamiento o prevención en mamíferos, incluyendo los humanos, de una variedad de enfermedades y afecciones de la piel que incluyen, pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orqui.ectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Las afecciones de la piel que dan lugar a la rosácea se pueden inducir por la ingesta de comida picante, de alcohol, de chocolate, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos, irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes y cosméticos.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la velocidad de absorción percutánea como el flujo de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol, el Compuesto 2, el profármaco derivado de pivalato y el Compuesto 1, el profármaco derivado de 2-metilpropanoato .

La Figura 2 muestra la distribución de [3-(l-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el Compuesto 2, el profármaco derivado de pivalato y el Compuesto 1, el profármaco derivado de 2-metilpropanoato en cada capa de piel.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3- (1- ( l.fí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y profármacos del éster de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a un paciente humano.

En una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (S) - [3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto parental, el metabolito activo (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il)etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un. paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, p las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos, del éster de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o mejorar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvej ecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Las afecciones de la piel que dan lugar a la rosácea se pueden inducir por la ingesta de comida picante, de alcohol, de chocolate, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos, irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes y cosméticos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o mejorar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados a la menopausia, sofocos resultantes de · orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o mejorar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, · fotoenvej ecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de {S) [3- (1- (lfl-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o mejorar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos,, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (R) [3- (1- (ltf-imidazol-4-il)etil) -2 -metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a la rosácea inducida por la ingesta de comida picante, de chocolate, de alcohol, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos , irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes, y cosméticos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a rosácea inducida por la ingesta de comida picante, de chocolate, de alcohol, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos, irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes, y cosméticos, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a rosácea inducida por la ingesta de comida picante, de chocolate, de alcohol, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de . la piel a agentes tensioactivos , irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes, y cosméticos, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en o consiste de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lfí-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel que incluyen pero sin limitarse a rosácea inducida por la ingesta de comida picante, de chocolate, de alcohol, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de ' aire, exposició de la piel a agentes tensioactivos , irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes, y cosméticos, qué comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en donde la composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- ( lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, se selecciona de aplicación cutánea tópica, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como una pelotilla de liberación lenta, suspensión, gel, solución, crema, loción, ungüento, espumas, emulsiones, microemulsiones , leches, sueros, aerosoles, esprays, dispersiones, microcápsulas , vesículas, micropartículas , nanopartículas , paños húmedos, paños secos, paños faciales.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y. afecciones de la piel en donde la composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol se selecciona de aplicación cutánea tópica, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como una pelotilla de liberación lenta, suspensión, gel, solución, crema, loción, ungüento, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, esprays, dispersiones, microcápsulas, vesículas, micropartículas, nanopartículas, paños húmedos, paños secos, paños faciales .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en donde la composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-ii) etil) -2 -metilfenil] metanol se selecciona de aplicación tópica en la piel, inyección directa, aplicaciones y formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como una pelotilla de liberación lenta, suspensión, gel, solución, loción, crema, ungüento, espumas, emulsiones, microemulsiones, leches, sueros, aerosoles, esprays, dispersiones, microcápsulas , vesículas, micropartículas , nanopartículas , paños húmedos, jabones, barras de limpieza, paños secos, paños faciales.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la irritación de la piel asociada con el régimen de tratamiento de la rosácea aplicando tópicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el método para tratar la telangiectasia con una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3-(l-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(l-(líí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de [R) [3- (1-(lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y por lo tanto, se incluye además el método para reducir el enrojecimiento asociado con la aparición de la rosácea.

La presente invención es beneficiosa cuando se usa en conjunto con los tratamientos para la rosácea de aplicación tópica o por vía oral tales como retinoides (isotretinoína) , metronidazol , tertraciclinas (doxiciclina) , fitosfingosina, agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antimicóticos , agentes antiinflamatorios, antihistamínicos, agentes anti -pruriginosos , anestésicos, agentes antivirales, agentes queratolíticos, agentes anti-radicales libres, agentes anti seborreicos, agentes- anticaspa, agentes antiacné, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciación, proliferación, y pigmentación cutánea.

La presente invención es beneficiosa cuando se usa en conjunto con los tratamientos para la rosácea de aplicación tópica o por vía oral tales como retinoides (isotretinoína) , metronidazol, tertraciclinas (doxiciclina), fitosfingosina, agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antimicóticos, agentes antiinflamatorios, antihistamínicos, agentes anti-pruriginosos , anestésicos, agentes antivirales, agentes queratolíticos, agentes anti-radicales libres, agentes anti seborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacné, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciación, proliferación, y pigmentación cutánea, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

La presente invención es beneficiosa cuando se usa en conjunto con los tratamientos para la rosácea de aplicación tópica o por vía oral tales como retinoides (isotretinoína) , metronidazol , tertraciclinas (doxiciclina) , fitosfingosina, agentes antibacterianos, agentes antiparasitarios, agentes antimicóticos , agentes antiinflamatorios, antihistamínicos , agentes anti-pruriginosos , anestésicos, agentes antivirales, agentes queratolíticos , agentes anti-radicales libres, agentes anti seborreicos, agentes anticaspa, agentes anti-acné, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciación, proliferación, y pigmentación cutánea, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lü-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos .

La presente invención es beneficiosa cuando se usa en conjunto con los tratamientos para la rosácea de aplicación tópica o por vía oral tales como retinoides (isotretinoína) , metronidazol , tertraciclinas (doxiciclina) , fitosfingosina, agentes antibacterianos , agentes antiparasitarios , agentes antimicóticos , agentes antiinflamatorios, antihistamínicos, agentes anti -pruriginosos , anestésicos, agentes antivirales, agentes queratolíticos , agentes anti-radicales libres, agentes anti seborreicos, agentes anticaspa, agentes antiacné, agentes protectores solares y bloqueadores solares, y agentes activos que modifican al menos una de diferenciación, proliferación, y pigmentación cutánea, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de {R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Los "profármacos " se refieren frecuentemente por el término "derivados metabólicamente escindibles" que se refieren a formas del compuesto que se transforman rápidamente in vivo al compuesto original de conformidad con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Así, los profármacos son compuestos que contienen grupos que se eliminan mediante la biotransformación antes de exhibir su acción farmacológica. Tales grupos incluyen porciones que se escinden fácilmente in vivo del compuesto que los contiene, compuesto que después del clivaje permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Tales grupos escindibles metabólicamente forman una clase bien conocida por los practicantes de esta materia. Estos incluyen, pero sin limitarse a los grupos como alcanoilo (es decir acetilo, propionilo, butirilo, y similares) , aroilo carbocíclico no sustituido y sustituido (tales como benzoilo, benzoilo sustituido y 1- y 2-naftoilo) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tales como trimetil- y trietilsililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílieos (tal como succinilo) , fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que contienen los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o la velocidad de absorción conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente. (T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System" , Vol . 14 del A. C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987) .

Por lo tanto, en un aspecto la invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula I en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

Por lo tanto, en un aspecto preferido, la invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i- 3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto con la Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula III en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol para el tratamiento de enfermedades y afecciones de la piel.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo profármacos del éster (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol para el tratamiento de enfermedades y afecciones de la piel.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo profármacos del éster de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol para el tratamiento de enfermedades y afecciones de la piel.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las distintas porciones químicas que componen los compuestos de la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la descripción y las reivindicaciones a menos que expresamente se indique de cualquier otra forma.

El término "alquilo" como se usa en la presente, se define como que incluye una porción alcano monovalente saturada que tiene porciones alcano lineales o ramificadas o combinaciones de los mismos y que contiene 1-10 átomos de carbono, preferentemente 1-8 átomos de carbono y con mayor preferencia 1-4 átomos de carbono. Las porciones alquilo pueden ser opcionalmente sustituidas por, pero sin limitarse a, grupos amino, grupos arilo, halógenos. Un metileno (-CH2-) de la cadena alquilo, puede ser reemplazada por carbonilo, -NH- , carboxilo, amida, azufre o por oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso-hexilo, 3 -metil-butilo, 2-amino-N-isobutil acetamida, iso-butilo, tere-butilo, iso-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2-amino-3 -metil-butanamida-N-2 -metil- l-propilo, 1-amino-2 -metil-prop-l-ilo.

El término "heterociclo" , como se usa en la presente, se define como un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpen la estructura del anillo carbocíclico. Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos Ci-6 alquilo, amino, halógeno, -0(Ci-6 alquilo), -OC (O) (Ci-6 alquilo) , -C (O) 0 (C1-6 alquilo) , - HC(0)(C1-6 alquilo), -C(0)NH(C!-6 alquilo), -S(C1-6 alquilo). Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, furilo, pirrilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, iraidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, isooxazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo .

El término "arilo" , como se usa en la presente, se define como que incluye una porción orgánica derivada de un hidrocarburo aromático que consiste de un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono al eliminar un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos Ci-6 alquilo, amino, halógeno, -0(Ci-6 alquilo), -OC(0)(Ci-6 alquilo), -C(0)0(C1-6 alquilo), NHC(O) (Ci-6 alquilo), -C(0)NH(C1-6 alquilo), -S(C1-S alquilo). Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo.

El término "H" como se usa en la presente se refiere a un átomo de hidrógeno El término "O" como se usa en la presente se refiere a un átomo de oxígeno.

El término "S" como se usa en la presente se refiere a un átomo de azufre.

El término "N" como se usa en la presente se refiere a un átomo de nitrógeno.

El término "amino" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.

El término "amida" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)NH- o -NHC(O)-.

El término "halógeno" , como se usa en la presente se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.

El término "carbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C=0.

El término "carboxilo" , como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)0- o -OC(O)-.

Generalmente R1 es H o C i-3 alquilo. El R1 preferido es C i-3 alquilo. El R1 más preferido es metilo.

Generalmente R2 es H o Ci-3 alquilo. El R2 preferido es Ci-3 alquilo. El R2 más preferido es metilo.

Generalmente R3 es H, Ci-i0. alquilo, heterociclo y arilo. El R3 preferido es H, fenilo o Ci-io alquilo. El R3 más preferido es H.

Generalmente R es C1-10 alquilo, heterociclo o arilo. El R preferido es metilo, iso-butilo, tere-butilo, iso-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-l-feniletilo, 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -2-metil-prop-l-ilo, l-amino-2-metil-prop-l-ilo, 2- (2-amino-acetilamino) -2-metil- prop-l-ilo. Los grupos R más preferidos son terc-butilo, iso-propilo.

Como se usa en la presente, "tautómero" se refiere a la migración de protones entre enlaces sencillos y dobles adyacentes. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en la presente pueden experimentar cualquier tautomerización posible que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede ocurrir en los compuestos descritos en la presente: Los compuestos de la invención son: 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3-[{S) -1- (lH-imidazol-4-i ) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3 -metil -butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ {S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-raetil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2 -amino-3-metil-butirilamino) -3 -metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lJí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2 -amino-acetilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.

Los productos intermedios de la invención son: 3 - í (S) -1- (l-íso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- { (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (l-acetil-ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (l-benzoil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico ,- 2-metil-3-{ (S) -1- [1- (3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil}-bencil éster del ácido 3 -metil-butírico; 2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil} -bencil éster fenil-propiónico; 3- { {S) -1- [1- (2- terc-butoxi carbonilamino-3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino- 3 -metil -butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico; 3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3-metil-butírico 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3 -metil -butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- erc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- erc-butoxicarbonilamino-3 -fenil-propiónico .

Algunos compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración {R) o (S) , la notación (R) y (S) se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976) , 45, 11-13.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos que mantienen la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente identificados y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos o nulos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de conformidad con la invención incluyen las formas de sales acidas o básicas, no tóxicas terapéuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III.

La forma de sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse por tratamiento de la base libre con un ácido adecuado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, acido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,. ácido succínico, ácido málico,. ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno-sulfónico, naftalenodisulfónico, y ácido poligalacturónico así como sales de adición básicas tales como las formadas con metales de alcalinos o alcalinos térreos tales como sodio, potasio y calcio y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. ermuth (Eds) , Verlag Helvética Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345).

Los compuestos pueden administrarse además como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por aquellos con experiencia en la materia, las que incluyen específicamente, pero no se limitan a la sal de amonio cuaternario de la Fórmula -NY+Z", en donde Y es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benziloato, y difenilacetato) .

En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable de este. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, tales como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico para las aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos de la invención pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables usuales para tabletas, pelotillas, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen pero sin limitarse a, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros portadores adecuados para usar en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida, o líquida. Adicionalmente se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, de espesamiento y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para usar por vía oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o pelotillas, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para usar por vía oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de menta verde o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas que contienen los compuestos de la invención en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse además por métodos conocidos . Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material dé retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para usar por vía oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Ellas además pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de conformidad con métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. .La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos, ácidos grasos (que incluyen ácido oleico) , aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de nuez de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Los amortiguadores, conservantes, antioxidantes, y similares se pueden incorporar según se requiera.

La presente invención se relaciona además con el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención se relaciona además con un método para fabricar un medicamento con fines de aplicación terapéutica en donde se usa un compuesto que tiene la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III general, o a una sal o derivado farmacéuticamente activo del mismo.

Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleada para cada sujeto se deja a la discreción del médico. Al paciente se le administra el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como una tableta, líquido, cápsula, polvo y similares, u otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre de náuseas. Tales otras rutas pueden incluir, sin excepción, los modos de suministro transdérmico, subcutáneo parenteral, intranasal, a través de un implante de endoprótesis , intratecal, intravítreo, tópico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso, e intrarrectal . La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado será determinada por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección, y la vía de administración. Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo durante un período de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad del fármaco liberado en un tiempo dado durante el curso de la terapia.

Los profármacos del éster de [3- (1- (lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad agonista del receptor adrenérgico alfa- 2 extendida en el tratamiento de enfermedades y afecciones de la piel y se pueden administrar por diferentes vías, que incluyen, pero sin limitarse a, parches tópicos de la piel, inyección directa, formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como una pelotilla de liberación lenta, suspensión, gel, o dispositivos de suministro sostenido tal como cualquier sistema de suministro de fármaco adecuado (DDS, por sus siglas en inglés) conocido en la materia.

Las enfermedades y afecciones de la piel que pueden tratarse con las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo profármacos del éster de [3-(l-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3-(l-(ltf-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3-(l-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol incluyen, pero sin limitarse a: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvej ecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis ' irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos ; de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y o otras enfermedades inflamatorias de la piel y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Las afecciones de la piel que dan lugar a la rosácea se pueden inducir por la ingesta de comida picante, de alcohol, de chocolate, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a . radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos , irritantes, agentes tópicos dermatológicos ¦ irritantes y cosméticos.

"Composición farmacéutica," como se usa aquí, significa una composición que es adecuada para administrar a pacientes humanos para el tratamiento de la enfermedad. En una modalidad, por lo tanto, el compuesto de la invención se formula como sales farmacéuticamente aceptables e incluye además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4- il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4- il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4- il) etil) -2-metilfenil] metanol pueden formularse con componentes que mejoran la eficacia como se describe en la patente de Estados Unidos número 7,491,383 B2, la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Los profármacos del éster de [3 - ( 1- ( lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol tienen propiedades fisioquímicas y farmacocinéticas que son beneficiosas para la actividad sostenida, particularmente cuando el fármaco se administra continuamente (por ejemplo, a la piel mediante un parche dérmico) .

Los compuestos pueden administrarse a través de diferentes rutas, que incluye pero sin limitarse a, aplicación dermatológica tópica de una dosis eficaz, inyección directa, o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como una pelotilla de liberación lenta,- suspensión, gel, solución, loción, crema, ungüento, espumas, emulsiones, microemulsiones , leches, sueros, aerosoles, esprays, dispersiones, microcápsulas, vesículas, micropartlculas , nanopartículas , paños húmedos, paños secos, paños faciales.

Con respecto a la referencia de la presente invención a un compuesto o compuestos, está destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas y mezclas de estos posibles a menos que la forma isomérica particular se refiera específicamente.

La presente invención re refiere además a un proceso para preparar los compuestos que tienen la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III general. El esquema de reacción que se expone más abajo, ilustra cómo se preparan los compuestos de conformidad con la invención. Aquellos con experiencia en la materia serán capaces de modificar o adaptar de manera rutinaria el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierto por la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III.

Esquema de reacción general para sintetizar profármacos del éster de (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol Producto o (SH3-{1-{1 H-im¡ fazol-4-il)etiQ-2- R meilf nil] metano! intermedio En una primera etapa (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de N,N-dimetil formamida (DMF) , tertahidrofurano (THF) , trietilamina (TEA) y 4-dimetil aminopiridina (DMAP) . Después de un tratamiento típico por extracción, el residuo se puede purificar por cromatografía en líquido de media presión (MPLC) (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto intermedio como sólido amorfo.

En una segunda etapa, el producto intermedio obtenido en la primera reacción, puede reaccionar con metanol (MeOH) . El residuo puede purificarse por MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos, después 5% de amoniaco 7N/ metanol /diclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido.

Debe entenderse, que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención reivindicada. Como se usa en este documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se indique lo contrario.

La presente invención incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables isotópicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la relación natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso del material enriquecido en 13 C en lugar de 1C y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, 0 y S. El uso de los isótopos puede ayudar en los aspectos analíticos así como terapéuticos, de la invención. Por ejemplo, el uso del deuterio puede aumentar la vida media in vivo al alterar el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invención. Estos compuestos pueden prepararse de conformidad con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotópicamente.

Los siguientes ejemplos tienen solamente un propósito ilustrativo y no se pretende, ni deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invención. Aquellos con experiencia en la materia apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos sin exceder el espíritu o alcance de la invención.

Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con la versión ACD 8.0.

A menos que se especifique de cualquier otra forma en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de conformidad con los siguientes métodos: Los espectros NM se registran en Varían a 300 MHz y se adquieren a temperatura ambiente . Los desplazamientos químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del solvente residual.

Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los que la síntesis no se describe se adquieren de los proveedores de productos químicos, tales como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos productos intermedios de reacción conocidos, para los cuales se menciona el número de registro CAS, se prepararon en-casa de conformidad con procesos conocidos.

Usualmente los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía rápida de columna.

Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos: DCM diclorometano MeOH metanol CD3OD metanol deuterado NH3 amoniaco Na2S04 sulfato de sodio DMF N, N-dimetilformamida MgS04 sulfato de magnesio EtOAc acetato de etilo i-PrOH iso-propanol CDCI3 cloroformo deuterado MPLC cromatografía líquida de media presión DMF dimetilformamida TEA trietilamina THF tetrahidrofurano DMAP 4-dimetilaminopiridina RT temperatura ambiente Boc-L-Valina N- ( terc-butoxicarbonil ) -L-valina Boc-Glicina N- ( terc-butoxicarbonil) glicina Boc-L-fenilalanina N- ( tert-butoxicarbonil) -L- fenilalanina HC1 ácido clorhídrico H2O agua EDCI l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida NaHC03 bicarbonato de sodio Ejemplo 1 Producto Intermedio 1 3- [ (S) -1- (l-isobutiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-but rico A una solución de (S) - [3- (1- ( lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (1.34g, 6.2mmol) en DMF (8ml) y THF (50ml), se añadieron TEA (3.5ml, 24.8mmol), DMAP (780mg, 6.2mmol) e cloruro de iso-butirilo (2.18g, 20.5mmol). La mezcla resultante se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (0% a 40% acetato de etilo en hexanos) para producir el Producto intermedio 1 como un sólido.

^- MR (CD3OD, d ppm) : 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.26 (d, 6H, J=6.74Hz), 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.58 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 3.34 (hept, J=7.74Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15(s, 2H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.15 (ra, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) .

Los Productos intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 comenzando con (S) -[3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol .

El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se tabulan más abajo en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 2 Compuesto 1 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido iso-butírico El Producto intermedio 1 se disolvió en MeOH (50ml) y la mezcla se agitó a RT por 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (50% acetato de etilo en hexanos, después 5% de NH37N/ MeOH /DCM) para producir el Compuesto 1 como un sólido. 1H- MR (CD3OD; d ppm): 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.56 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15(s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Los Compuestos 2-6 y de la invención se prepararon de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 2, reaccionando el Producto intermedio correspondiente con metanol. Los resultados se tabulan más abajo en la Tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo 3 Compuesto intermedio 7 3-{ (S) -1- [1- (2 -terc-butoxi carbonilamino-3 -metil-butiril) -1H imidazol-4-il] -etil}-2-metil-bencil éster del ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-3 -metil -butírico A una solución de (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2 metilfenil] metanol (216mg, l.Ommol) en DMF (2ml) y THF (12ml) se añadieron EDCI (671mg, 3.5mmol), DMAP (427mg, 3.5mmol) y Boc-L-Valina (651mg, 3.0mmol) . La mezcla se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30% acetato de etilo en hexanos) para producir el Producto intermedio 7 como un sólido blanco.

XH-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.85-1.01 (m, 12H) , 1.20-1.48 (m, 18H) , 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.01-2.20(m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 4.03(m, 1H) , '4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 4.60-4.65 (m, 1H) , 5.15-5.29 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 8.44 (S, 1H) .

Ejemplo 4 Producto Intermedio 8 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2 -tere-butoxicarbonilamino-3 -metil -butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 7 (600mg, 0.98mmol) en 30ml de eOH de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 2.

""•H-NMR (CD3OD;5 ppm ): 0.85-0.95 (m, 6H) , 1.42 (m, 9H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.00 (d, J=6.15Hz, 1H) , 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15-5.28 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 5 Compuesto 7 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] - 2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico Al Producto intermedio 8 (390mg, 0.94mmol) se añadió HC1 4N en dioxano (8ml) . La solución resultante se agitó a RT por 4 h, después se apagó con H20, se neutralizó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con 25% alcohol isopropílico en cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (5% de NH3 7N/MeOH en DCM) para producir el Compuesto 7 como un sólido blanco.

^-NMR (CD30D; d ppm) : 0.85 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.96 (Jept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.28 (d, J=6.74Hz, 2H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 6 Producto Intermedio 9 3-{ (S) -1- [1- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril) -1H- imidazol-4-il] -etil} -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc -butoxicarbonilamino- 3 -metil -butirilamino) -3 -metil - butírico El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 7 (490mg, 1.55mmol), Boc-L-Valina (l.Olg, 4.67mmol), EDCI (1.04g( 5.42mmol) y DMAP (671mg, 5.5mmol) de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 3. 1H-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.85-0.92 (m, 12H) , 1.43 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.97 (m, 1H) , 2.14 (hept, J=6.60Hz, 1H)*, 2.35 (s, 3H) , 3.88 (d, J=7.30Hz, 1H) , 4.35 (d, J=6.90Hz, 1H) , 4.42(, d, J=7.03Hz, 1H) , 5.18-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7/17-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 7 Producto Intermedio 10 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3- metil -butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 9 (750mg, 1.05mmol) en 30ml de MeOH de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 2.

^- MR (CD3OD; d ppm): 0.89 (d,d , J=7.03Hz, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 1.54 (d( J=7.33Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 4.35-4.55 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.67 (s, 1?) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 7.19-7.23 (m, 1H) ; 7.56 (s, 1H) . Ejemplo 8 Compuesto 8 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 10 (450mg, 0.87mmol) en 8ml de HC1 4N/Dioxano de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 5.

XH- MR (CD3OD; d ppm) : 0.85 (d, J=7.03Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.92 (d, J=7.3Hz . 3H) , 1.14 (d, J=6.2Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.94 (hept, J=5.2Hz, 1H) , 2.14 (hept, J=6.2Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.18 (d, J=5.2Hz, 1H) , 4.34 (d, J=6.2Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.21-5.26 (m( 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7.18-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) . Ejemplo 9 Producto Intermedio 11 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2 -terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil- butírico El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 8 (405mg, 1.28mmol), Boc-Glicina (675rag, 3.86mmol), EDCI(859mg, 4.48mmol) y DMAP(547mg, 4.48mmol) de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna usando 5% de NH3 7N/MeOH en DCM.

¦""H-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.89 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.55 (d, J=7.30Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 10 Compuesto 9 3- t (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) - 3 -metil -butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 11 (320mg, 0.68mmol) con 10ml de HCl 4N/Dioxano de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 5.

""¦H-NMR (CD3OD; d ppm): 0.89 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, ¡ J=6.74Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) . Ejemplo 11 Producto Intermedio 12 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de (S)-[3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (216mg, l.Ommol), Boc-L- fenilalanina (795mg, 3.0mmol), EDCI(671mg, 3.5mmol) y DMAP (427mg, 3.5mmol) de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 3. El Producto intermedio 12 se purificó por a cromatografía de columna usando 35-100% de acetato de etilo en hexano. 1H- MR (CD30D; d ppm) : 1.36 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.28 (S, 3H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.05-3.11(m, 1H) , 4.38(m, 1H) , 4.40(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.17(s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 7.08-7.24 (m, 8H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 12 Compuesto 10 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 -amino- 3 -fenil-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 12 (240mg, 0.52mmol) con 8ml de HC1 4N/Dioxano de conformidad con el proceso descrito en el Ejemplo 5.

¦"¦H- M (CD3OD; d ppm) : 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.73 (t, J=6.40Hz, 1H) , 4.40(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.13-5.18 (m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 7.08-7.12 (m, 5H) , 7.13-7.22 (m, 3H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 13 Ensayo in vítro de permeabilidad de la piel humana Piel del tronco humana, ex vivo, se cortó en varias secciones más pequeñas lo suficientemente grandes como para adaptarse en las celdas de difusión de Franz estáticas nominales de 2cm2. El compartimento del receptor dérmico se rellenó a capacidad con solución del receptor consistente de 0.1 X solución tensioactiva fosfato con 0.1% oleth-20, y la cámara epidérmica (chimenea) se dejó abierta al entorno ambiente del laboratorio. Las células se colocaron en un aparato de difusión en el que la solución del receptor en contacto con la cara inferior de la dermis se agitó magnéticamente a ~600 RPM y su temperatura se mantuvo para alcanzar una temperatura de súperficie de la piel de 32.0 + 1.0°c.

Para asegurar la integridad de cada sección de piel, su permeabilidad al agua tritiada se determinó antes de la aplicación de los productos de prueba. Las muestras de piel en que la absorción de 3H20 fue menor que 1.56 plequ/cm2 se consideraron aceptables. [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el Compuesto 2 ( 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico) y el Compuesto 1 3- [ (S) -1- (lJí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido (iso-butírico) se aplicaron por separado a tres (3) secciones réplicas del mismo donante de piel para cada donante, se evaluaron tres (3) donantes para la duración de la dosis designada. Una dosis de 5 mg de formulación/cm2/sección de piel se dispersó y se frotó uniformemente en la superficie de la piel usando una barra de vidrio .

En puntos de tiempo designados y al final del estudio de duración de la dosis, la solución del receptor se eliminó en su totalidad, y una alícuota de volumen predeterminado se guardó para su posterior análisis. Después que se recogió la última muestra del receptor, el compartimiento donante (chimenea) se eliminó, y la superficie de la piel se limpió dos veces para recoger de la superficie de la piel cualquier-formulación no absorbida. Después de la limpieza de la superficie, la piel se dispuso en forma de tiras de cintas para eliminar el estrato córneo. Las tiras de cinta se extrajeron durante la noche en acetonitrilo y se analizaron para el contenido del compuesto de interés . La piel se eliminó después de la celda de difusión, se dividió en epidermis y dermis, y cada muestra de piel se extrajo durante la noche en 50%: 50% (v/v) etanol/agua o 50%: 50% (v/v) metanol ' agua para la epidermis y la dermis, respectivamente. Las muestras de las secciones de piel se analizaron para el contenido de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el Compuesto 2 y el Compuesto 1. Todas las muestras se almacenaron a ~ -20°C (± 15°C) pendientes de análisis. La cuantificación de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el Compuesto 2, y el Compuesto > 1 se analizaron mediante cromatografía en líquido con espectrometría de masa ! en tándem (PLC/MS) .

Las réplicas dentro de los donantes se promediaron y la desviación estándar se calculó para cada parámetro clave. Dentro de los donantes, los promedios se recogieron después y en toda la población donante se calculó la media con el error estándar de la media.

La Figura 1 muestra la velocidad de absorción percutánea como el flujo de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (círculos rellenos, línea sólida), el Compuesto 2, el profármaco derivado de pivalato (cuadrados vacíos, línea de puntos incluye el fármaco parental), y el Compuesto 1, el profármaco derivado de 2-metilpropanoato (triángulos vacíos y línea discontinua incluye el fármaco parental) que aparece en la solución del receptor bajo la piel después de una dosis de 0.18%, 0.65% y 0.55% (p/p) , respectivamente. Se trazó el flujo del fármaco parental [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol formado después de la dosificación del Compuesto 2, el profármaco derivado de pivalato (cuadrados rellenos, líneas de puntos) y el Compuesto 1, el profármaco derivado de 2-metilpropanoato (triángulos rellenos y línea discontinua) en la piel del tronco.

La Figura 2 muestra la distribución de [3-(1-(1?- , imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, el Compuesto 2, el profármaco derivado de pivalato (barras vacías representan el parental formado) , y el Compuesto 1, el profármaco derivado 1 de 2-metilpropanoato (barras vacías representan el parental formado) en cada capa de piel después una exposición de 48 horas a una dosis de 0.18%, 0.65% y 0.55% (p/p) , respectivamente a la piel del tronco humano ex vivo como una masa recuperada.

Los datos indican que el Compuesto 2, el derivado de pivalato y el Compuesto 1, el derivado de 2-metilpropanoato, penetran en y a través de la piel del tronco humano ex vivo usando la celda de difusión de Franz in vi tro.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula I en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo, para elaborar un medicamento para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto que necesita el tratamiento .

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C x-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula III en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es C i_3 alquilo, R2 es C i-3 alquilo, R3 es H y R es C i-io alquilo.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es Ci_4 alquilo.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácidio 3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico ; 3- [ (S) -1- (lií-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butirico; y 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 3- [ (S) -1- (l-iso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3-{ (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (l-acetil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (l-benzoil-lK-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 2-metil-3-{ (S) -1- [1- ( 3-metil-butiril ) -lH-imidazol-4-il] -etil} -bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 2-metil-3-{ (S) -1- [1- ( 3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il ] -etil } -bencil éster fenil-propiónico; 3- { (S) -1- [1- (2-terc-butoxi carbonilamino-3-metil-butiril ) -ltf-imidazol-4-il ] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 2- ierc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico; 3-{ (S) -1- [1- (2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril ) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- erc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butirico 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad se selecciona de: rosácea, quemaduras de sol, daño solar crónico, eritemas discretos, soriasis, dermatitis atópica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvej ecimiento, dermatitis seborreica, acné, dermatitis alérgica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de los vasos sanguíneos pequeños ya existentes) de la cara, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras), sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel.' Las afecciones de la piel que dan lugar a la rosácea se pueden inducir por la ingesta de comida picante, de alcohol, de chocolate, de bebidas calientes o alcohólicas, variaciones de temperatura, calor, exposición a radiación ultravioleta o infrarroja, exposición a humedad relativa baja, exposición de la piel a fuertes vientos o corrientes de aire, exposición de la piel a agentes tensioactivos, irritantes, agentes tópicos dermatológicos irritantes y cosméticos.

9. Un artículo de fabricación que comprende material envasado y un agente farmacéutico contenido dentro del material envasado, caracterizado porque el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para tratar enfermedades y afecciones de la piel y en donde el material envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmacéutico se puede usar para tratar enfermedades y afecciones de la piel y en donde dicho agente farmacéutico comprende una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

10. Una composición farmacéutica para tratar enfermedades y afecciones de la piel en un sujeto, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene una estructura Fórmula II en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación caracterizada porque el compuesto se selecciona de: 3-[ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2, 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácidio 3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico ; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- ( 2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- ( lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico .