MX2013003004A - Profarmacos de ester de [3-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]me tanol para disminuir la presion intraocular. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un profármaco del éster de [3-(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil] metanol, de los enantiómeros de estos, de los tautómeros de estos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos.

Description

PROFARMACOS DE ESTER DE [3- (1- (1H-IMIDAZOL-4-IL) ETIL) - 2-METILFENIL] METANOL PARA DISMINUIR LA PRESION INTRAOCULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [ 3- ( 1- ( lH-imidazol-4-il ) etil ) -2-metilfenil] metanol o sus enantiómeros .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los tres receptores adrenérgicos alfa-1 y los tres alfa-2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas con aplicaciones terapéuticas útiles.

El compuesto, 4- [1- (2, 3-dimetilfenil ) etil] -3fí-imidazol , genéricamente conocido como, medetomidina es un agonista adrenérgico de alfa 2 para usar en la sedación de animales. La sal de hidrocloruro del (S) enantiómero de medetomidina, genéricamente conocida como dexmedetomidina, (S) 4-[l-(2,3-dimetilfenil) etil] -3/í-imidazol, se indica además para usar como un sedante o analgésico en gatos y perros.

El metabolito de dexmedetomidina es (S) [3-(l-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil ] metanol junto con su mezcla racémica, el compuesto [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2- Ref. 240117 metilfenil] metanol, se describen en la literatura en Journal of Chro atography, (1997), 762 (1 + 2), 281-291 por Hui, Y.-H y otros.

El [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol se describe en "Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1 , 2 , 3 -trisubstituted arenes with 4'(5')~ imidazolylmethyl groups" en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) de Stoilov y otros Kavanagh, y otros describen el [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol en "Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {l- (2, 3-dimetthylphenyl) -l- [imidazol-4 (5) -il] ethane" en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.

Medetomidina Dexm edetomkí ina 4-< 1 -(2.3-di«ietilfenil)etil)- f S)-4-( H2,a-d¡metílf&nil) C3-( 1 -< 1 H-im idazol-4-jl)effl>-2- 1H-imidazoJ etil)-1H-iinidazol metilfenil)me}anol CAS 88347-14-0 CAS 169255-79-8 CAS 128366-5&-7 (R)(3-( 1 -( 1 H-imidazaJ-4- (S){3-( 1-i 1 H-imidazoJ-4- il)e¾>-2-nnieÍ3lfenil)metanol il)e1il)-2-imet¡!fen¡t)rn etancrf CAS 124024 -32-S CAS 189255-79-ß El [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil) metanol] se describe por Salonen, y otros en "Biotransformation of Medetomidine in the Rat" en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.

La Sol. Int. PCT. -WO 2010093930 Al describe el [3- (1-(lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y sus (S) y (i?) enantiómeros .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los tres receptores adrenérgicos alfa 1 y los tres alfa 2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa 2 provoca respuestas fisiológicas y tiene acciones terapéuticas útiles .

Los agonistas alfa- 2 adrenérgicos desempeñan una función clave en la modulación de la formación del humor acuoso y facilita la salida del humor acuoso; como resultado, estos compuestos disminuyen la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma. Actualmente se prescriben dos fármacos a los pacientes con glaucoma, Apraclonidina (Iopidine® disponible de Alcon Pharmaceuticals) y Brimonidina (Alphagan P® disponible de Allergan, Inc.). Aunque estos fármacos son eficaces para disminuir la presión intraocular elevada, Alphagan P® es el único fármaco adrenérgico alfa- 2 aprobado para el tratamiento crónico de glaucoma, pero este pierde efecto durante el día y debe usarse 2-3 veces al día, mientras que Iopidine® se aprobó solamente para el control de la PIO a corto plazo. Considerando que la población de pacientes con glaucoma es envejecida, una frecuencia, de dosificación 3 veces al día está lejos del óptimo y puede resultar en un pobre cumplimiento del paciente.

Brimonidina Apraclonidina La presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol . Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (S) [3- (1- ( lH-imidazol- -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o composiciones farmacéuticas que los contienen. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original, el metabolito activo (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o composiciones farmacéuticas que los contienen. Tras la escisión hidrolítica y/o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

Los profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol son útiles para el tratamiento o prevención de los mamíferos, incluyendo humanos, en una variedad de afecciones y enfermedades que se alivian por la activación de alfa 2A, 2B, 2C, incluyendo pero sin limitarse a tratar o prevenir el glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de la espalda baja, dolor por el síndrome del intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado con la neuropatía diabética, el tratamiento de la retinopatía diabética, otras afecciones degenerativas de la retina, apoplejía, déficit cognitivo, afecciones neuropsiquiátricas , dependencia y adicción a los fármacos, síntomas de abstinencia, trastornos obsesivo-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, afecciones relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, gastritis, ALS de Alzheimer y Parkinson otras enfermedades neurodegenerativas, afecciones dermatológicas, eritema de la piel (enrojecimiento) e inflamación, acné, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, atrofia geográfica, edema macular diabético, tumores, curación de heridas, inflamación y oclusión de la vena retinal, mejora de la visión en pacientes con pérdida de visión a partir de afecciones que incluyen glaucoma, retinitis pigmentosa y neuritis secundaria a la esclerosis múltiple, rosácea (dilatación de los vasos sanguíneos justo bajo la piel) , quemadura solar, daño solar crónico, eritemas discretos, psoriasis, acné rosácea, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de orquiectomía, dermatitis atópica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, dermatitis alérgica, enrojecimiento de la piel, telangiectasia (dilataciones de pequeños vasos sanguíneos previamente existentes ) de la cara, rinofimia (hipertrofia de la nariz con dilatación folicular) , nariz roja protuberante, erupciones en la piel similar al acné (pueden exudar o formar costras) , sensación de ardor o escozor en la cara, ojos enrojecidos y llorosos e irritados, eritema de la piel, hiperactividad cutánea con dilatación de los vasos sanguíneos de la piel, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el compuesto 3-[(S)-l-(l-isobutiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido isobutirico (Compuesto 1) tiene una eficacia igual o comprable con Alphagan P® y tiene una duración de la presión intraocular más larga que Alphagan P®.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, profármacos del éster de [S) [3- (1- (lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o profármacos del éster de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol como agonistas alfa-2 con utilidad terapéutica.

En una modalidad preferida la presente invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol como agonistas alfa-2 con utilidad terapéutica. Tras la escisión hidrolítica o enzimática de la funcionalidad éster, el compuesto original, el metabolito activo (=) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, se libera para actuar como un modulador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lfí-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los enantiómeros de estos, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) de [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (i?) de [3- ( 1- ( lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los enantiómeros de estos, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, como una sola dosis, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base por al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y con mayor preferencia al menos doce (12) horas, desde el momento de la administración.

El término "línea base", como se usa en la presente, se refiere a la medición de la presión intraocular tomada para el ojo no tratado.

El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a un paciente humano.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de [3- (1- (líí-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metánol, o los enantiómeros de estos, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, una o dos veces al día, preferentemente una vez al día, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base, todo el día.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de a composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, como una sola dosis, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base por al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y con mayor preferencia al menos doce (12) horas, desde el momento de la administración.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de (S) [3- (1- (lJí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, una o dos veces al día, preferentemente una vez al día, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base, todo el día.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de a composición farmacéutica que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de profármacos del éster de ( R ) . [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, como una sola dosis, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base por al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y con mayor preferencia al menos doce (12) horas, desde el momento de la administración.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para disminuir la presión intraocular de un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende profármacos del éster de ( R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o los tautómeros de estos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, al ojo afectado de el paciente, una o dos veces al día, preferentemente una vez al día, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base, todo el día.

Los "profármacos" se refieren con frecuencia mediante el término "derivados metabólicamente escindibles" que se refieren a formas del compuesto que se transforman rápidamente in vivo al compuesto original de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Así, los profármacos son compuestos que contienen grupos que se eliminan mediante la biotransformación antes de exhibir su acción farmacológica. Tales grupos incluyen porciones que se escinden fácilmente in vivo del compuesto que los contiene, compuesto que después del clivaje permanece o se vuelve farmacológicamente activo. Tales grupos escindibles metabólicamente forman una clase bien conocida por los practicantes de esta materia. ¦ Estos incluyen, pero sin limitarse a los grupos como alcanoilo (es decir acetilo, propionilo, butirilo, y similares) , aroilo carbocíclico no sustituido y sustituido (tales como benzoilo, benzoilo sustituido y 1- y 2-naftoilo) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tales como trimetil- y trietilsililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílieos (tal como succinilo) , fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y. similares. Los compuestos que contienen los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad y/o la velocidad de absorción conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente . (T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System" , Vol . 14 del A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987) .

Por lo tanto, en un aspecto la invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos , Fórmula I en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

En un aspecto preferido la invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

En otro aspecto preferido la invención se relaciona con un método para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula III en donde 1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las distintas porciones químicas que componen los compuestos de la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la descripción y las reivindicaciones a menos que expresamente se indique de cualquier otra forma.

El término "alquilo" como se usa en la presente, se define como que incluye una porción alcano monovalente saturada que tiene porciones alcano lineales o ramificadas o combinaciones de los mismos y que contiene 1-10 átomos de carbono, preferentemente 1-8 átomos de carbono y con mayor preferencia 1-4 átomos de carbono. Las porciones alquilo pueden ser opcionalmente sustituidas por, pero sin limitarse a, grupos amino, grupos arilo, halógenos. Un grupo metileno (-CH2-) puede ser reemplazado por carbonilo, -NH-, carboxilo, amida, azufre o por oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, iso-hexilo, 3-metil-butilo, 2-amino-N-isobutil acetamida, iso-butilo, tere-butilo, iso-propilo, etilfenilo, metilfenilo, 2-amino-3-metil-butanamida-N-2-metil-l-propilo, l-amino-2-metil-prop-l-ilo .

El término "heterociclo" , como se usa en la presente, se define como un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de los mismos, que interrumpen la estructura del anillo carbocíclico . Los heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos C1-6 alquilo, amino, halógeno, -0(Ci-e alquilo), -0C(0) (d-6 alquilo), C(0)0(Ci-6 alquilo), -NHC(0) (Ci-6 alquilo) , -C (O) NH (Ci-6 alquilo) , -S(Ci-6 alquilo) . Los ejemplos incluyen, pero . sin limitarse a, furilo, pirrilo, piridil, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo , isooxazolilo , quinazolinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo , imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.

El término "arilo", como se usa en la presente, se define como que incluye una porción orgánica derivada de un hidrocarburo aromático que consiste de un anillo monocíclico o bicíclico que contiene 6-10 átomos de carbono al eliminar un átomo de hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por, pero sin limitarse a, grupos Ci-5 alquilo, amino, halógeno, -0(d-6 alquilo), -OC (0) (Ci-6 alquilo), -C(0)0(Ci-6 alquilo), NHC(O) (Ci-6 alquilo), -C(0)NH(Ci-6 alquilo), -S(C1-6 alquilo). Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo.

El término "H" como se usa en la presente se refiere a un átomo de hidrógeno El término "0" como se usa en la presente se refiere a un átomo de oxígeno.

El término "S" como se usa en la presente se refiere a un átomo de azufre .

El término "N" como se usa en la presente se refiere a un átomo de nitrógeno.

El término "amino" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.

El término "amida" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)NH- o -NHC(O)-.

El término "halógeno" , como se usa en la presente se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.

El término "carbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C=0.

El término "carboxilo" , como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)0- o -0C(0)-.

Generalménte R1 es H o C 1-3 alquilo. El R1 preferido es C 1-3 alquilo. El R1 más preferido es metilo.

Generalmente R2 es H o C i-3 alquilo. El R2 preferido es C i-3 alquilo. El R2 más preferido es metilo.

Generalmente R3 es H, C 1-10 alquilo, heterociclo y arilo. El R3 preferido es H, fenilo o C 1-10 alquilo. El R3 más preferido es H.

Generamente R es C 1-10 alquilo, heterociclo o arilo. El R preferido es metilo, iso-butilo, tere-butilo, iso-propilo, etilfenilo, fenilo, 2-amino-l-feniletilo, 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -2-metil-prop-l-ilo, l-amino-2-metil-prop-l-ilo, 2- ( 2 -amino-acetilamino) -2-metil- prop-l-ilo. Los grupos R más preferidos son tere-butilo, iso-propilo.

Como se usa en la presente, "tautómero" se refiere a la migración de protones entre .enlaces sencillos y dobles adyacentes. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en la presente pueden experimentar cualquier tautomerización posible que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede ocurrir en los compuestos descritos en la presente: Los compuestos de la invención son: 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3 -metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3 -metil-butírico ; 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.

Los productos intermedios de la invención son: 3- [ (S) -1- (l-iso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico ; 3- { (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (l-acetil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (3) -1- (l-benzoil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 2-metil-3- { (S) -1- [1- (3-metil-butiril) -lfí-imidazol-4-il] -etil } -bencil éster del ácido 3 -metil-butírico ; 2-metil-3- { (5) -1- [1- (3-fenil-propionil) -lH-imidazol-4-il] -etil} -bencil éster fenil-propiónico; 3- { (S) -1- [1- (2- erc-butoxi carbonilamino-3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butírico ; 3- [ (S) -1- (lH-imidazoi-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 - erc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butírico; 3- { (5) -1- [1- (2- terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil} -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-metil -butírico 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- üerc-butoxicarbonilamino-3 -metil- butirilamino) - 3 -metil -butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -l- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico.

Algunos compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración {R) o (S) , la notación (R) y (S) se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Aunque .no se indica explícitamente en la fórmula, anterior, se pretende que tales formas estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y sus sales pueden estar en forma de un solvato, el cual se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos que mantienen la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente identificados y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos o nulos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas de sales ácidas o básicas, no tóxicas terapéuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos dé la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III.

La forma de sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse por tratamiento de la base libre con un ácido adecuado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido b.romhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, acido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno-sulfónico, naftalenodisulfónico, y ácido poligalacturónico así como sales de adición básicas tales como las formadas con metales de alcalinos o alcalinos térreos tales como sodio, potasio y calcio y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal & Camille G. ermuth (Eds) , Verlag Helvética Chemica Acta- Zürich, 2002, 329-345).

Los compuestos pueden administrarse además como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por aquellos con experiencia en la materia, las que incluyen específicamente, pero no se limitan a la sal de amonio cuaternario de la Fórmula -NY+Z", en donde Y es hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benziloato, y difenilacetato) .

En otra modalidad de la invención, se proporcionan composiciones f rmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable de este. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en donde la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, tales como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico para las aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos de la invención pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables usuales para tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que se pueden usar incluyen pero sin limitarse a, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros portadores adecuados para usar en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida, o líquida. Adicionalmente se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, de espesamiento y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de' la invención pueden estar en una forma adecuada para usar por vía oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para usar por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de menta verde o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas que contienen los compuestos de la . invención en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse además por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para usar por vía oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Ellas además pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos , ácidos grasos (que incluyen ácido oleico) , aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de nuez de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Los amortiguadores, conservantes, antioxidantes, y similares se pueden incorporar según se requiera.

La presente invención se relaciona además con el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para . la fabricación de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención se relaciona además con un método para fabricar un medicamento con fines de aplicación terapéutica en donde se usa un compuesto que tiene la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III general, o a una sal o derivado farmacéuticamente activo del mismo.

Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleada para cada sujeto se deja a la discreción del médico. Al paciente se le administra el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como una tableta, líquido, cápsula, polvo y similares, u otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre de náuseas. Tales otras rutas pueden incluir, sin excepción, los modos de suministro transdérmico, subcutáneo parenteral, intranasal, a través de un implante de endoprótesis , intratecal, intravítreo, tópico en el ojo, fondo del ojo, intramuscular, intravenoso, e intrarrectal . La cantidad real del compuesto a administrarse en cualquier caso dado será determinada por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afección, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa de la afección, y la vía de administración. Además, las formulaciones se pueden diseñar para retrasar la liberación del compuesto activo durante un período de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad del fármaco liberado en un tiempo dado durante el curso de la terapia.

Los profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por diferentes vías, que incluyen, pero sin limitarse a gotas de los ojos tópicas, inyección directa, aplicación en la parte posterior de los ojos o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duración de las acciones tales como un comprimido de liberación lenta, suspensión, gel, o dispositivos de suministro sostenido tal como cualquier sistema de suministro de fármaco adecuado (DDS, por sus siglas en inglés) conocido en la materia. Aunque se prefiere la administración tópica, este compuesto puede usarse además en un implante intraocular como se describe en la patente de Estados Unidos 7,931,909 que se incorpora por este medio como referencia. Tales implantes intraoculares biocompatibles incluyen profármacos del éster de [3- (1- (lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol y un polímero asociado con profármacos del éster de [3- (1- (2H-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol, de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de {R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol para facilitar la liberación de estos en un ojo por un período extendido de tiempo Las formulaciones oftálmicas de los productos del fármaco se conocen bien en la técnica y se descritos en, por ejemplo, las solicitudes de patente de Estados Unidos con núm. de Publicación 20050059583; núm. 20050277584; la patente de Estados Unidos núm. 7,297,679; y núm. 20070015691; y las patentes de Estados Unidos núms . 5,474,979 y 6,582,718, las descripciones de todas estas se incorpora en la presente como referencia. Los profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, de (5) [3- (1- (lfí-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o de (R) [3- (11H- ( -imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol pueden formularse con componentes que mejoran la eficacia como se describe en la patente de Estados Unidos número 7,491,383 B2 , la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

En un método de la invención, la presión intraocular se disminuye por al menos ocho (8) horas posterior a la administración.

En un método preferido de la invención, la presión intraocular se disminuye por al menos diez (10) horas ' posterior a la administración.

En un método más preferido de la invención, la presión intraocular se disminuye por al menos doce (12) horas posterior a la administración.

En el método de acuerdo con la presente invención, la composición que se usa, como una sola dosis, para disminuir la presión intraocular por al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y con mayor preferencia por al menos doce (12) horas, puede comprender de 0.0005 a 5 por ciento, preferentemente de 0.005 a 2 por ciento, con mayor preferencia de 0.05 a 2 por ciento en peso de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2- metilfenil] metanol, en un vehículo farmacéuticamente aceptable .

En otro aspecto de la invención, el método de acuerdo con la presente invención, la composición que se usa, como una sola dosis, para disminuir la presión intraocular por al menos ocho (8) horas y preferentemente al menos diez (10) horas y con mayor preferencia por al menos doce (12) horas, puede comprender de 0.01 a 5 por ciento, preferentemente de 0.01 a 2 por ciento, con mayor preferencia de 0.05 a 2 por ciento en peso de profármacos del éster de (S) [3-(l-(lH- imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención, el método de acuerdo con la presente invención, la composición que se usa, como una sola dosis, para disminuir la presión intraocular por al menos ocho (8) horas y preferentemente .al menos diez (10) horas y con mayor preferencia por al menos doce (12) horas, puede comprender de 0.01 a 5 por ciento, preferentemente de 0.01 a 2 por ciento, con mayor preferencia de 0.05 a 2 por ciento en peso de profármacos del éster de (R) [3-(1-(1?-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Al formar las composiciones para la administración tópica, las composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente como una solución en agua a un pH de 5.5 a 8.0, por ejemplo, aproximadamente 6.9. La composición se formula preferentemente como una gota ocular adecuada para la administración tópica. Aunque el régimen preciso se deja a discreción del médico, se recomienda que la solución se aplique en forma tópica colocando una gota en cada ojo una o dos veces, preferentemente una vez al día. Otros ingredientes que pueden ser deseables para usar en las preparaciones oftálmicas usadas en el método de la presente invención incluyen conservantes, co- solventes y agentes formadores de viscosidad; cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico dihidrato, cloruro magnésico hexahidrato, ácido bórico y borato sódico decahidrato (como agentes amortiguadores) y agua purificada (Clinical Ocular Pharmacology By Jimmy D. Bartlett, Siret D. Jaanus, 2008, p 266) .

Así, se requieren los conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: complejo de oxicloro estabilizado (vendido bajo la marca registrada Purite™) , dióxido de cloro estabilizado, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol , metil parabén, propil parabén, feniletil alcohol, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer , u otros agentes conocidos para aquellos con experiencia en la materia (Review of Ophthalmology, junio 2001, Robert Noecker, MD) . Un efecto secundario común de estos conservantes es el ardor.

Típicamente, para las composiciones utilizadas en el método de la presente invención, la concentración eficaz del conservante estará en el intervalo de 0.001% a 1 %, preferentemente de 0.01% a 0.5%, en peso. Particularmente, el complejo de oxicloro estabilizado (Purite *) estará en el intervalo de 0.001 a 0.01 %, en peso.

La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede mejorarse mediante un tensioactivo u otro cosolvente adecuado en la composición. Tales cosolventes incluyen polisorbato 20, 60, y 80, Pluronic * F-68, F-84 y P-103, ciclodextrina, Solutol, u otros agentes conocidos para aquellos con experiencia en la materia. Típicamente tales cosolventes se emplean a un nivel de 0.01% a 2% en peso.

La viscosidad incrementada por encima de aquella de las soluciones acuosas simples puede ser deseable para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para disminuir la variabilidad en dispensar la formulación, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación y/o para mejorar de cualquier otra forma la formulación oftálmica. Tales agentes formadores de viscosidad incluyen como ejemplos alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa u otros agentes conocidos para aquellos con experiencia en la materia. Tales agentes se emplean típicamente a un nivel de 0.01% a 2% en peso.

Las siguientes formulaciones son composiciones oftálmicas representativas de la invención para uso tópico cuando se indiquen para el tratamiento de la presión intraocular elevada asociada con el glaucoma. En un ejemplo, la base libre de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o la base libre de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o la base libre de profármacos del éster de (R) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol se disolvió en agua destilada estéril, se añadió ácido clorhídrico y se formó la sal clorhídrica del compuesto in si tu. La solución se tituló con hidróxido de sodio hasta que el pH de la solución alcanzó 8.0. La concentración final de profármacos del éster de [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol, o de profármacos del éster de (S) [3-(l-( 1H- imidazol-4 -il) etil) -2-metilfenil] metanol o de profármacos del éster de (R) [3- (1- ( 1H- imidazol-4 - il) etil) -2-metilfenil] metanol es 1% en peso. En otro ejemplo, la base libre de profármacos del éster de [3- (1- ( 1H- imidazol- -il) etil) -2-metilfenil] metanol, o la base libré de profármacos del éster de (S) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol o la base libre de profármacos del éster de (i?) [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol se disolvió en agua destilada estéril con ácido bórico, cloruro de benzalconio y glicerina.

Con respecto a la referencia de la presente invención a un compuesto o compuestos, está destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isoméricas y mezclas de estos posibles a menos que la forma isomérica particular se refiera específicamente.

La presente invención re refiere además a un proceso para preparar los compuestos que tienen la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III general.

El esquema de síntesis que se expone más abajo, ilustra cómo se preparan los compuestos de acuerdo con la invención.

Aquellos con experiencia en la materia serán capaces de modificar o adaptar de manera rutinaria el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierto por la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III.

Esquema general para sintetizar profármacos del éster de (5) - [3- (1- (lJf-imidazol-4-il) etil) -2 -metilfenil] metanol (S meWenil] metanol intermedio R*€s H En una primera etapa (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) - 2-metilfenil] metanol (CAS 189255-79-6) puede reaccionar con el cloruro de acilo deseado, en presencia de ?,-V-dimetil formamida (DMF) , tertahidrofurano (THF) , trietilamina (TEA) y 4-dimetil aminopiridina (DMAP) . Después de un tratamiento típico por extracción, el residuo se puede purificar por cromatografía en líquido de media presión ( PLC) (0% a 40% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto intermedio como un sólido.

En una segunda etapa, el producto intermedio obtenido en la primera reacción, puede reaccionar con metanol (MeOH) .

El residuo puede purificarse por MPLC (50% de acetato de etilo en hexanos, después 5% amoniaco 7N/ metanol /diclorometano) para producir el compuesto deseado como un sólido .

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención reivindicada. Como se usa en este documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se indique lo contrario.

La presente invención incluye todos los compuestos f rmacéuticamente aceptables isotópicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la relación natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso del material enriquecido en 13 C en lugar de 12C y similares . Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de los isótopos puede ayudar en los aspectos analíticos así como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso del deuterio puede aumentar la vida media in vivo al alterar el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invención. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotópicamente.

Los siguientes ejemplos tienen solamente un propósito ilustrativo y no se pretende, ni deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invención. Aquellos con experiencia en la materia apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones de los siguientes ejemplos sin exceder el espíritu o alcance de la invención.

Los nombres IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos se generaron con la versión ACD 8.

A menos que se especifique de cualquier otra forma en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes métodos: Los espectros NMR se registran en Varían a 300 MHz y se adquieren a temperatura ambiente . Los desplazamientos químicos se dan en ppm con referencia al TMS interno o a la señal del solvente residual.

Todos los reactivos, solventes, catalizadores para los que la síntesis no se describe se adquieren de los proveedores de productos químicos, tales como Sigma Aldrich, Fluka, Lancaster, sin embargo, algunos productos intermedios de reacción conocidos, para los cuales se menciona el número de registro CAS, se prepararon en-casa de acuerdo con procedimientos conocidos.

Usualmente los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía rápida de columna.

Las siguientes ab eviaturas se usan en los ejemplos: DCM diclorómetaño eOH metanol CD30D metanol deuterado NH3 amoniaco Na2S04 sulfato de sodio DMF N, N-dimetilformamida MgS04 sulfato de magnesio EtOAc acetato de etilo i-PrOH iso-propanol CDC13 cloroformo deuterado MPLC Cromatografía líquida de media presión DMF dimetilformamida TEA trietilamina THF tetrahidrofurano DMAP 4-dimetilaminopiridina RT temperatura ambiente Boc-L-Valina N- ( terc-butoxicarbonil) -L-valina Boc-Glicina N- ( terc-butoxicarbonil) glicina Boc-L-fenilalanin N- ( terc-butoxicarbonil) -L- fenilalanina HC1 ácido clorhídrico H20 agua EDCI l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida NaHC03 bicarbonato de sodio Ejemplo 1 Producto Intermedio 1 3- l (S) -1- (l-isobutiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico A una solución de ( S) - [ 3- ( 1- ( lH-imidazol-4-il ) etil ) -2-metilfenil] metanol (1.34g, 6.2mmol) en DMF (8ml) y THF (50ml), se añadieron TEA (3.5ml, 24.8mmol), DMAP (780mg, 6.2mmol) e iso-butiril cloruro (2.18g, 20.5mmol) . La mezcla resultante se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (0% a 40% acetato de etilo en hexanos) para producir' el Producto intermedio 1 como un sólido.

XH-NMR (CD3OD, d ppm) : 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.26 (d, 6H, J=6.74Hz), 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.58 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 3.34(hept, J=7.74Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hzr 1H), 5.15(s, 2H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) .

Los Productos intermedios 2-6 se prepararon de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 comenzando con (S) - [3- (1- (ltf-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol.

El cloruro de acilo usado en cada caso y los resultados se tabulan más abajo en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 2 Compuesto 1 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido iso-butírico El Producto intermedio 1 se disolvió en MeOH (50ml) y la mezcla se agitó a RT por 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (50% acetato de etilo en hexanos, después 5% 7N NH3/ MeOH /DCM ) para producir el Compuesto 1 como un sólido. lH-NMR (CD30D; d ppm) : 1.15 (d, J=7.03Hz, 6H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.56 (hept, J=7.03Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15(s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 7.07-7.10 (m, 2H) 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Los Compuestos 2-6 y de la invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, reaccionando el Producto intermedio correspondiente con metanol . Los resultados se tabulan más abajo en la Tabla Tabla 2 Ejemplo 3 Compuesto intermedio 7 3-{ (S) -1- [1- (2-terc-butoxi carbonilamino-3-metil- butiril) -líí-imidazol-4-il] -etil} -2 -metil-bencil éster del ácido 2 - 1ere -butoxicarboni1amino-3-metil-butírico A una solución de (S) - [3- (1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (216mg, l.Ommol) en DMF (2ml) y THF (12ml) se añadieron EDCI (671mg; 3.5mmol) , D AP (427mg, 3.5mmol) y Boc-L-Valina (651mg, 3.0mmol) . La mezcla se agitó a RT por 16 h, se apagó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, y se secaron sobre Na2S04/ y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30% acetato de etilo en hexanos) para producir el Producto intermedio 7 como un sólido blanco. 1H- MR (CD30D; d ppm) : 0.85-1.01 (m, 12H) , 1.20-1.48 (m, 18H) , 1.56 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.01-2.20(m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 4.03(m, 1H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 4.60-4.65 (m, 1H) , 5.15-5.29 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) .

Ejemplo 4 Producto Intermedio 8 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 7 (600mg, 0.98mmol) en 30ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.

J-H- MR (CD3OD;5 ppm ): 0.85-0.95 (m, 6H) , 1.42 (m, 9H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.00 (d, J=6.15Hz, 1H) , 4.40 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.15-5.28 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 5 Compuesto 7 3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] - 2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico Al Producto intermedio 8 (390mg, 0.94mmol) se añadió HC1 4N en dioxano (8ml) . La solución résultante se agitó a RT por 4 h, después se apagó con H20, se neutralizó con aHCÜ3 saturado acuoso y se extrajo con 25% alcohol isopropílico en cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (5% NH3 7N/MeOH en DCM) para producir el Compuesto 7 como un sólido blanco.

^-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.85 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.96 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (S, 3H) , 3.28 (d, J=6.74Hz, 2H) , 4.42 (q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 6 Producto Intermedio 9 3-{ (S) -1- [1- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil}-2-metil-bencil éster del ácido 2- (2 - terc-butoxicarbonilamino-3 -metil-butirilamino) -3- metil -butírico El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 7 (490mg, 1.55mmol), Boc-L-Valina (l.Olg, 4.67mmol), EDCI (1.04g, 5.42mmol) y DMAP (671mg, 5.5mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.

¦""H- MR (CD3OD; d ppm) : 0.85-0.92 (m, 12H) , 1.43 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.97 (m, 1H) , 2.14 (hept, J=6.60Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 3.88 (d, J=7.30Hz,, 1H) , 4.35 (d, J=6.90Hz, 1H) , 4.42(, d, J=7.03Hz, 1H) , 5.18-5.25 (m, 2H) , 6.67 (S, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7/17 - 7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 7 Producto Intermedio 10 3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino) - 3 -metil -butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 9 (750mg, 1.05mmol) en 30ml de MeOH de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. 1H-NMR (CD30D; d ppm) : 0.89 (d,d , J=7.03Hz, 6H) , 1.44 (S, 9H) , 1.54 (d, J=7.33Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 4.35-4.55 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) .

Ejemplo 8 Compuesto 8 3- [ (5) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3 -metil-butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 10 (450mg, 0.87mmol) en 8ml de HC1 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. 1H-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.85 (d, J=7.03Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.92 (d, J=7.3Hz. 3H) , 1.14 (d, J=6.2Hz, 3H) , 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 1.94 (hept, J=5.2Hz, 1H) , 2.14 (hept, J=6.2Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 3.18 (d, J=5.2Hz, 1H) , 4.34 (d, J=6.2Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.21-5.26 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7.18-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 9 Producto Intermedio 11 3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2- (2 - terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil- butírico El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 8 (405mg, 1.28mmol), Boc-Glicina (675mg, 3.86mmol), EDCI(859mg, 4.48mmol) y DMAP(547mg, 4.48mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna usando 5% de NH3 7N/MeOH en DC . 1H-NMR (CD3OD; d ppm): 0.89 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 1.55 (d, J=7.30HZ, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 10 Compuesto 9 3- [ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2 -amino-acetilamino) -3-metil-butírico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 11 (320mg, 0.68mmol) con 10ml de HC1 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5.

Hl-NMR (CD3OD; d ppm) : 0.89 (d, J=6.74Hz, 3H) , 0.91 (d, J=6.74Hz, 3H) , 2.14 (hept, J=6.74Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 4.37 (d, J=5.90Hz, 1H) , 4.42(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.20-5.25 (m, 2H) , 6.67 (S, 1H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 7.13-7.20 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 11 Producto Intermedio 12 3- [ {S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de (S)-[3-(1- (lH-imidazol-4-il) etil) -2-metilfenil] metanol (216mg, l.Ommol), Boc-L-fenilalanina (795mg, 3.0mmol), EDCI(671mg,-3.5mmol) y DMAP(427mg, 3.5mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El Producto intermedio 12 se purificó por a cromatografía de columna usando 35-100% de acetato de etilo en hexano.

"""H-NMR (CD30D; d ppm) : 1.36 (s, 9H) , 1.55 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.28 (S, 3H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.05-3.11(m, 1H) , 4.38(m, 1H) , 4.40(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.17(s, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 7.08-7.24 (m, 8H) , 7.55 (s, 1H) .

Ejemplo 12 Compuesto 10 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del Producto intermedio 12 (240mg, 0.52mmol) con 8ml de HCl 4N/Dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. 1H- MR (CD3OD; d ppm): 1.54 (d, J=7.03Hz, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.73 (t, J=6.40Hz, 1H) , 4.40(q, J=7.03Hz, 1H) , 5.13-5.18(m, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 7.08-7.12 (m, 5H) , 7.13-7.22 (m, 3H) , 7.55 (s, 1H) .

El siguiente ejemplo se usó para demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención.

Ejemplo 13 Los animales experimentales usados, fueron conejos macho normotensos Dutch-Belted (Myrtle's Rabbitry) de más de 6 meses de edad (n= 4/compuesto/dosis tamizada) . Una sola gota (50 µ?) de la formulación del fármaco, que produjo 0.15% o 0.3% del metabolito activo cuando se hidrolizó completamente en 1% polisorbato 80 a pH 5.5, se administró en forma tópica mediante pipeta en el ojo derecho (ojo tratado) a aproximadamente 0700 horas. La PIO de los conejos (ojos tratados y no tratados) se midió 0 horas antes y a 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la administración tópica de gotas al ojo. La PIO al momento de la administración de gotas al ojo (0 horas) se usó como un valor de línea base. Antes de las mediciones tonométricas , 0.05% de proparacaina (50 µ?) se administró en cada ojo. Las mediciones tonométricas de la PIO se obtuvieron con un neumotonómetro Mentor. Además, todos los estudios se enmascararon. Se dejó al menos 1 semana de tiempo de lavado para cada conejo entre dosificaciones. Todos los animales se examinaron para la sedación, irritación ocular, y cambios en el diámetro de la pupila a través de todo el curso de los experimentos .

Los datos recogidos de los compuestos de la presente invención, los experimentos de PIO, mostraron que el profármaco 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2 -metil-bencil éster del ácido iso-butírico tiene una capacidad para disminuir la PIO a la concentración probada que tiene una eficacia igual o comprable a Alphagan P® y tiene una duración de la presión intraocular más larga que Alphagan P® (Figura l) .

Ejemplo 14 Este ejemplo muestra el efecto de disminuir la presión intraocular del 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico que contiene la composición comparado con el placebo. La presión intraocular de los monos tratados con el 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico que contiene la composición, mantiene la disminución de la presión intraocular por hasta 24 horas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula I en donde R1 es H o C !_3 alquilo; R2 es H o C 1-3 alquilo; R3 es H, C i_10 alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo, para elaborar un medicamento para disminuir la presión intraocular en un sujeto que necesita el tratamiento.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o. C i-3 alquíleR3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula III, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas cristalinas, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula III en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es C 1-3 alquilo, R2 es C 1-3 alquilo, R3 es H y R es C 1-10 alquilo.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es H y R es C1-4 alquilo.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 3-[ (S) - 1 - (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3- [ (S) - 1 - (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2, 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) - 1 - (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) - 1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) - 1 - (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 3- [ (S) - 1 - (lJí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) - 1 - (líí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico; 3- [ (S) - 1 - (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- ( 2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butirico; 3-[ (S) - 1 - (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- ( 2-amino-acetilamino) -3-metil-butirico ; y 3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 3-[ (S) -1- (l-iso-butiril-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3-{ (S) -1- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -ltf-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3-[ (S) -1- (l-acetil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3-[ (S) -1- (l-benzoil-lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 2-metil-3-{ (S) -1- [1- ( 3-metil-butiril ) -lfí-imidazol-4-il] -etil} -bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 2-metil-3-{ (S) -1- [1- ( 3-fenil-propionil ) -ltf-imidazol-4-il ] -etil } -bencil éster fenil-propiónico ; 3- { (S) -1- [1- (2- terc-butoxi carbonilamino-3-metil-butiril ) -l¿í-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- erc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico; 3-{ ( S) -1- [ 1- ( 2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butiril) -lH-imidazol-4-il] -etil } -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2- terc-butoxicarbonilamino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico .

8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de linea base por al menos ocho (8) horas.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base por al menos diez (10) horas.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ojo afectado mantiene una presión intraocular menor que la presión intraocular de línea base por al menos doce (12) horas.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende 0.0005% a 5 % en peso, de un compuesto seleccionado de: 3-( (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico ; 3-[ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (líT-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butirico; y 3-[ (S) -1- (lií-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil; -propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende 0.005 % a 2 % en peso, de un compuesto seleccionado de: 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butírico; 3- [ (S) -1- (lff-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2, 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil ] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3-[ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butirico; 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butirico; y 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil; -propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende 0.05 % a 2 % en peso, de un compuesto seleccionado de: 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3- [ (5) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-met il-bencil éster del ácido acético; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butirico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butirico; y 3- [ (S) -1- (lfí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de 0.001% a 1% en peso de un conservante.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de 0.01% a 0.5% en peso de un conservante.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de 0.001% a 0.01% en peso de un conservante.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de 0.01% a 1% en peso de un cosolvente.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de 0.01% a 2% en peso de un agente formador de viscosidad.

19. Una composición farmacéutica para disminuir la presión intraocular en un sujeto caracterizada porque comprende un compuesto que tiene una estructura Fórmula II en donde R1 es H o C i-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto se selecciona de: 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido iso-butirico; 3-[ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; 3-[ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido acético; 3-[ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido benzoico; 3- [ (5) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (líí-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 3-fenil-propiónico; 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-3-metil-butirilamino) -3-metil-butírico; 3- [ (S) -1- (lH-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2- (2-amino-acetilamino) -3-metil-butírico; y 3- [ (S) -1- (ltf-imidazol-4-il) -etil] -2-metil-bencil éster del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico.

21. Un artículo de fabricación caracterizado porque comprende material envasado y un agente farmacéutico contenido dentro del material envasado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para disminuir la presión intraocular y en donde el material envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmacéutico se puede usar para disminuir la presión intraocular y en donde el agente farmacéutico comprende una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula II, sus diastereoisómeros individuales, sus hidratos individuales, sus solvatos individuales, sus formas cristalinas individuales, sus isómeros individuales, sus tautómeros individuales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, Fórmula II en donde R1 es H o C 1-3 alquilo; R2 es H o C i-3 alquilo; R3 es H, C i-io alquilo, heterociclo o arilo; y R es C i-io alquilo, heterociclo o arilo.