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MX2012014158A - Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2). - Google Patents

Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2).

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Publication number
MX2012014158A
MX2012014158A MX2012014158A MX2012014158A MX2012014158A MX 2012014158 A MX2012014158 A MX 2012014158A MX 2012014158 A MX2012014158 A MX 2012014158A MX 2012014158 A MX2012014158 A MX 2012014158A MX 2012014158 A MX2012014158 A MX 2012014158A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methoxy
ylamino
pyrimidin
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
MX2012014158A
Other languages
English (en)
Inventor
Zachary Kevin Sweeney
Shumei Wang
Huifen Chen
Janet L Gunzner
Charles Baker-Glenn
Mark Chambers
Daniel Jon Burdick
Bryan K Chan
Anthony Estrada
Daniel Shore
Guiling Zhao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44465374&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012014158(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2012014158A publication Critical patent/MX2012014158A/es

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Abstract

Compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que m, n, X, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados ya definidos antes. Se describen también método para la preparación de estos compuestos y para el uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de la LRRK2, por ejemplo la enfermedad de Parkinson.

Description

DERIVADOS DE A INOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DE PROTEINA CINASA RICA EN REPETICIONES LEUCINA 2 (LRRK2) Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que modulan la función de la LRRK2 y son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la LRRK2 y estados patológicos tales como la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la Invención Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno crónico y progresivo del sistema motor, que afecta aproximadamente a una de cada 1000 personas, siendo la enfermedad de Parkinson hereditaria la que abarca del 5 al 10% de todos los pacientes. La enfermedad de Parkinson está causada por una pérdida progresiva de neuronas de dopamina del cerebro central, dejando a los pacientes en una situación de incapacidad para dirigir y controlar sus movimientos. Los síntomas primarios de la enfermedad de Parkinson son los temblores, la rigidez, la lentitud de movimientos y el trastorno del equilibrio. Muchos pacientes de la enfermedad de Parkinson experimentan además otros síntomas, por ejemplo cambios emocionales, pérdida de memoria, problemas de habla y trastornos del sueño.
El gen que codifica la proteína cinasa rica en Ref. : 236606 repeticiones leucina 2 (LRRK2) se ha identificado en asociación con la enfermedad de Parkinson hereditaria (Paisan-Ruiz y col., Neuron, vol . 44^(4), p . 595-600, 2004; Zimprich y col., Neuron, vol. 44 4) , 601-607, 2004) . Los estudios realizados " in vitro" indican que la mutación asociada con la enfermedad de Parkinson conduce a una mayor actividad de la cinasa LRRK2 y una menor proporción de hidrólisis de la GTP si se compara con el tipo salvaje (Guo y col., Experimental Cell . Research, vol. 313 (16) , pp . 3658-3670, 2007. Se han utilizado los anticuerpos anti-LRRK2 para marcar los cuerpos de Lewy del tronco encefálico, asociados con la enfermedad de Parkinson y los anticuerpos corticales asociados con la demencia de cuerpos de Lewy, lo cual sugiere que la LRRK2 puede desempeñar un papel importante en la formación de cuerpos de Lewy y en la patogénesis asociada con estas enfermedades (Zhou y col., Molecular Degeneration 1, 17, 2006, doi:10, 1186/1750-1326-1-17) . Se ha identificado también la LRRK2 como gen potencialmente asociado con una mayor susceptibilidad para la enfermedad de Crohn y susceptibilidad para la lepra (Zhang y col., New England J. Med., vol. 361, pp . 2609-2618, 2009) .
Se ha asociado también la LRRK2 con la transición de un desequilibrio cognitivo moderado a la enfermedad de Alzheimer (WO 2007/149789) ; la discinesia inducida por L-dopa (Hurley y col., Eur. J. Neurosci., vol. 26, pp. 171-177, 2007; los trastornos del SNC asociados con la diferenciación de neuronas progenitoras (Milosevic y col., Neurodegen. , vol . 4, p. 25, 2009) ; los cánceres del tipo cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre y de pulmón y la leucemia mielógena aguda (WO 2011/038572); los carcinomas de papilas renales y de tiroides (Looyenga y col., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 1012500108); el mieloma múltiple (Chapman y col., Nature, vol. 471, pp. 467-472, 2011); la esclerosis lateral amiotrófica (Shtilbans y col., La esclerosis lateral amiotrófica "Early Online" pp. 1-7, 2011); la artritis reumatoide (Nakamura y col., DNA Res., vol. 13(4), pp. 169-183, 2006); y la espondilitis anquilosante (Danoy y col., PLoS Genetics, vol. 6(12), el001195, pp. 1-5, 2010) .
Por consiguiente, los compuestos y composiciones eficaces para modular la actividad de la LRRK2 pueden proporcionar un tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson y la demencia de cuerpos de Lewy, para trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la discinesia inducida por L-dopa, para el cáncer, por ejemplo el cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales y de pulmón, la leucemia mielógena aguda y el mieloma múltiple y para enfermedades inflamatorias, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. Hay demanda en especial de compuestos que tengan afinidad con la LRRK2 y que sean selectivos de la LRRK2 más que de otras cinasas, por ejemplo la JAK2 y que puedan proporcionar fármacos eficaces para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Parkinson.
Sumario de la Invención La invención proporciona compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que : m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa- ; -O- ; o -S(0)r-, en los que r es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi -alquenilo C2-e; amino-alquilo Ci-6," (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-e; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-e; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3.fi está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-S; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S y que está sustituido por oxo, halógeno o alquilo Ci-6; R2 es : halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-e; halo-alquilo Ci-6; halo-álcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está Opcionalmente sustituida por alquilo Ci-5; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci_6; acetilo; oxetanilo; u oxetano-alquilo C1-6; R3 es: -0R4; halógeno; ciano; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya, porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R4 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o halógeno; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6 o halógeno; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetandló; u oxetano-alquilo C1-6 ; R5 es hidrógeno; o alquilo C1-6; n es el número 0 ó 1; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-S;; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_s heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6; los cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3.6) -alquilo C1-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci_6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros ; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci_6; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-6; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-s) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo ; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6.
La invención incluye además a todos los isómeros ópticos, es decir, a los diastereoisómeros , mezclas de diastereómeros , mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes así como los solvatos de los compuestos de la fórmula I .
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de uso de los compuestos y métodos de preparación de los compuestos.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se indique otra cosa, los términos siguientes empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a continuación. Nótese que, cuando se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una", "el" o "la" incluyen también a los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
"Acetilo", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo -C=0-CH3.
"Alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno y que tiene de uno a doce! átomos de carbono.
"Alquilo inferior" significa un resto alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo Ci-6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec- utilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de dos a seis átomos de ¡ carbono, es decir, i alquenilo C que contiene por lo menos un doble enlace, p.ej. etenilo, propenilo y similares. ¡ "Alquinilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de dos a seis átomos de carbono, es decir, alquinilo C2-s que contiene por lo menos un triple enlace, p.ej. etinilo, propinilo y similares. j "Alquileno" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo divalentej saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o un ¡ resto hidrocarburo divalente saturado ramificado, de tresj a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2 , 2 -dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alcoxi" y "alquiloxi" , solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un resto de la fórmula -0R, en la que R es un resto alquilo ya definido. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi , isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula Ra-O-Rb-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno ya definidos antes, p.ej. (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, a título ilustrativo, el 2 -metoxietilo, 3-metoxi-propilo, l-metil-2 -metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxi-propilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.
"Alcoxialcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-R' , en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos.
"Alquilcarbonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -C(0)-R, en la que R es alquilo ya definido antes, p.ej. (alquil Ci-6) -carbonilo .
"Alcoxicarbonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es alcoxi ya definido antes, p.ej. (alcoxi Ci-6) -carbonilo .
"Alquilcarbonilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes, p.ej. (alquil Ci-6) -carbonil-alquilo C1-6.
"Alcoxicarbonilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos antes, p.ej. (alcoxi Ci-6) -carbonil-alquilo Ci-6.
"Alcoxicarbonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -R' , en la que R es alquileno y R' es alcoxi ya definidos antes, p.ej. (alcoxi Ci-6) -carbonil-alcoxi Ci-S.
"Hidroxicarbonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -OH, en la que R es alquileno ya definido antes, p.ej. (alcoxi Ci-6) -carbonil-OH .
"Alquilaminocarbonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes .
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -NR'R", en la que R es alquileno y R' y R" son alquilo, ya definidos antes.
"Alquilaminoalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-NHR' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes.
"Dialquilaminoalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-NR'R', en la que R es alquileno y R' y R" son alquiló ya definidos antes.
"Alquilsulfonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -S02-R, en la que R es alquilo ya definido antes, p.ej. alquilsulfonilo Ci-6.
"Alquil-heterociclilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula (alquil Ci-6)-R, en la que R es heterociclilo ya definido antes, p.ej. (alquil Ci_ 6) -heterociclilo.
"Alquilsulfonilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -R' -S02-R' ' , en la que R' es alquileno y R' ' es alquilo ya definidos antes, p.ej. (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6.
"Alquilsulfonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-R-S02-R' , en la que R es alquileno y R' es alquilo ya definidos antes.
"Amino" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -NRR' , en la que R y R' son independencia entre sí son hidrógeno o alquilo ya definido antes. "Amino" incluye, pues, a "alquilamino" (en el que uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno) y "dialquilamino" (en el que R y R' son ambos alquilo) .
"Aminocarbonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en la que R es amino ya definido antes.
"Alcoxiamino" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -NR-^OR' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo ya definido antes.
"Alquilsulfañilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -SR, en la que R es alquilo ya definido antes.
"Aminoalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo -R-R' , en el que R' es amino y R es alquileno ya definidos antes, p.ej. amino-alquilo C1-6. "Aminoalquilo" incluye al aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2 -aminopropilo y similares. El resto amino de "aminoalquilo" puede estar sustituido una o dos veces con alquilo, formando "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" , respectivamente. "Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
"Aminoalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo -OR-R' , en el que R' es amino y R es alquileno ya definidos antes.
"Alquilsulfonilamido" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -NR'S02-R, en la que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -R-O-C (O) -NR' R" , en la que R es alquileno y R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo ya definido antes.
"Alquinilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-R' , en la que R es alquileno y R' es alquinilo ya definidos antes.
"Arilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, formado por un anillo mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí indicado. Lo ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí indicado.
"Arilalquilo" y "aralquilo", solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un resto -RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo ya definidos antes; p.ej. los fenilalquilos del tipo bencilo, feniletilo, 3- (3-clorof nil) -2 -metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -S02-R, en la que R es arilo ya definido antes.
"Ariloxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-R, en la que R es arilo ya definido antes.
"Aralquiloxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-R-R" , en la que R es alquileno y R' es arilo ya definidos antes.
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo" , solo o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un grupo de la fórmula -C(0)-0H.
"Cianoalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -R'-R", en la que R' es alquileno ya definido antes y R" es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto carbocíclico saturado monovalente, formado por anillos mono- o bi-cíclicos, p.ej. cicloalquilo C3-6. Los cicloalquilos especiales están sin sustituir o sustituidos por alquilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido antes. A menos que se defina de otro modo, el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino . Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos (cicloalquenilos) .
"Cicloalquilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -R'-R", en la que R' es alquileno y R" es cicloalquilo ya definidos antes, p.ej. (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6.
"Cicloalquilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-R-R' , en la que R es alquileno y R' es cicloalquilo ya definidos antes.
"Cicloalquilcarbonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -C(0)-R, en la que R es cicloalquilo ya definido antes, p.ej. (cicloalquil C3-6) -carbonilo .
"Heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, 0 y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del restó heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido antes. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos que puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí indicado.
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definidos antes.
"Heteroarilsulfonilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -S02-R, en la que R es heteroarilo ya definido antes.
"Heteroariloxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R, en la que R es heteroarilo ya definido antes.
"Heteroaralquiloxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -O-R-R", en la que R es alquileno y R' es heteroarilo ya definidos antes.
Los términos "halo" , "halógeno" y "haluro" , solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente e indican un sustituyente flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I) .
"Haloalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa alquilo ya definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógenos iguales o diferentes, p.ej. halo-alquilo Ci-6. Es especial el fluor-alquilo Ci-6. Los ejemplos de haloalquilos incluyen al -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoralquilo (p.ej. -CF3) y similares.
"Haloalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto haloalquilo ya definido antes, p.ej. halo-alcoxi C1-6. Un ejemplo de haloalcoxi es el difluormetoxi .
"Heterocicloamino" , solo o en combinación con otros grupos, significa un anillo saturado, en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos del anillo son un grupo alquileno.
"Heterociclilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto saturado monovalente, que consta de uno a tres anillos e incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo y similares opcionalmente sustituidos. Los heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí indicado. Son especiales el morfolinilo, piperidinilo, octahidro-pirido [1 , 2 -a] pirazinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, [1 , 4] oxazepanilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] octilo, 2-oxa-5 -aza-biciclo [2.2.1] -heptilo, (1S, S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1] octilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptilo, pirimidinilo y oxetan-3-ilo. Son específicos el morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo, octahidro-pirido [1, 2-a] pirazin-2-ilo, azetidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, [1, 4] oxazepan-4-ilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo, pirimidin-5-ilo y oxetan-3 - ilo .
"Heterociclilalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -R-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo ya definidos antes, p.ej. heterociclil -alquilo Ci-6. i "Heterocicliloxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -0R, en la que R es ¡ heterociclilo ya definido antes. j "Heterociclilalcoxi" , solo o en ¡combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -OR-R' , en la que R es alquileno y R' es heterociclilo ya antes.
"Hidroxi", solo o en combinación con otros grupos significa un grupo -OH.
"Hidroxialcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es hidroxialquilo ya definidos antes. ¡ "Hidroxialquilamino" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmulia -NR-R' , en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo ya definidos antes .
I "Hidroxialquilaminoalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto de la fórmula -R-NR' -R" , en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo y R" es i hidroxialquilo ya definidos antes. | "Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" , solo o en combinación con otros grupos, signifijca un grupo de la fórmula -R- (CO) -OH, en la que R es alquileno ya definidos antes. i "Hidroxicarbonilalcoxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un -0-R-C (O) -OH, en la que R es alquileno ya "Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" ¡ o en combinación con fórmula -R-C(0)-0-R- puede ser igual o "Hidroxialquilo" , solo o otros grupos, significa un resto antes, sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que un lleva más de un grupo hidroxi, p.ej Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2 -hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, 1- (hidroximetil) -2 -metilpropiloj, 2-hidroxibutilo, 3- 1 hidroxibutilo, -hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxibut ilo, 3,4-di-hidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo .
"Hidroxicicloalquilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un resto cicloalquilo ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno del resto cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pjero no se limitan a: 2-, 3- ó 4-hidroxiciclohexilo y similares.
"Alcoxi -hidroxialquilo" e "hidroxi -alcoxialquilo" , solos o en combinación con otros grupos, pueden utilizarse indistintamente y significan un alquilo ya definido antes que está sustituido por lo menos una vez por hidroxi y por lo menos una vez por alcoxi. "Alcoxi-hidroxialquilo" e "hidroxi-alcoxialquilo" abarcan, pues, por ejemplo, al 2-hidroxi-3-metoxi -propan- 1- ilo y similares.
"Urea" o "ureido" , solos o en combinación con otros grupos, significan un grupo de la fórmula -NR' -C (O) -NR' ' R' ' ' en la que R' , R' ' y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Carbamato" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-C (0) -NR' R' ' , en la que R' y R' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -0-C (O) -OH.
"Sulfonamido" , solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de la fórmula -S02-NR'R", en la que R' , R' ' y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo .
"Opcionalmente sustituido" cuando se emplea en asociación con un resto "arilo", f nilo" , "heteroarilo" "cicloalquilo" o "heterociclilo" significa que el resto está sin sustituir (es decir, todas las valencias abiertas están ocupadas por un átomo de hidrógeno) o sustituido por grupos específicos, del modo aquí indicado.
"Grupo saliente" significa un grupo que tiene el significado asociado convencionalmente con este término en química orgánica, es decir, un átomo f grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , por ejemplo el metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , aciloxi y similares.
"Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, aquí definidos.
"Nitrilo" o "ciano", solos o en combinación con otros grupos significan un grupo -C=N.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir pero no de modo obligado y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre.
"Enfermedad" y "estado patológico" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción descrita en relación con el mismo, incluidos por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metánol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol , dioxano, piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica (es decir, una composición) que es segura en general, no tóxico, no es indeseable en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que sea aceptable para el uso tanto veterinario como farmacéutico humano.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, del modo aquí definido y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfas) aquí definidas, de la sal dé adición de ácido.
Los ejemplos de sales idóneas con ácidos inorgánicos y orgánicos incluyen, pero no se limitan a las sales del ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido máleico, ácido málico, acido metanosulfonico, acido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, ájcido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoracético y similares. Son preferidos el ácido fórmico, y el ácido clorhídrico.
Los térmicos aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" indican vehículos y sustancias auxiliares, porj ejemplo diluyentes o excipientes, que son compatibles con los demás ingredientes i de la formulación. ! El término "composición farmacéutica" o reducido a "composición" indica un producto que contiene los ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto obtenido directa o indirectamente por combinación de los ingredientes especificados en cantidades especificadas. Abarca con preferencia a un producto que contiene uno o más ingredientes i activos y un vehículo opcional, formado por ingredientes inertes, así como cualquier producto! obtenido directa o indirectamente por combinación, comple iación o agregación de i dos o más ingredientes o por disociación de uno o más I ingredientes o por otros tipos de reacción o interacciones de uno o más ingredientes . ! i "Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo del compuesto multifuncional , de modo que puede llevarse a cabo la reacción química de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con estos términos en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en la intervención de grupos protectores para bloquear átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos, que están presentes en los compuestos reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se emplean indistintamente y significan los grupos destinados a proteger el átomo de nitrógeno de cualquier reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores dé nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos sabrán elegir el grupo por su capacidad de resistir las reacciones en las que debe intervenir y por su facilidad de eliminación posterior.
"Solvatos" significan formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a incluir una proporción molar fija de moléculas de disolvente en su estado sólido cristalino, formando un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias, en las que el agua conserva su estado molecular de H20, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos .
La "enfermedad de Parkinson" es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que desequilibra la capacidad motora, el habla y/o la función cognitiva. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, la rigidez muscular, temblores, lentitud de movimiento físico (bradiquinesia) y pérdida del movimiento físico (aquinesia) .
La "enfermedad de cuerpos de Lewy" también llamada "demencia de cuerpos de Lewy", "enfermedad difusa de cuerpos de Lewy" , "enfermedad de cuerpos de Lewy corticales" , significa un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatómicamente por la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Son mamíferos los miembros del grupo de los mamíferos, que incluye pero no se limita a: humanos; primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos no mamíferos incluyen, pero no se limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad ni sexo concretos .
El término "concentración inhibidora semimáxima" (IC50) es la concentración de un compuesto concreto requerida para obtener una inhibición del 50 % de un proceso biológico "in vitro" . Los valores IC50 pueden convertirse logarítmicamente en valores pIC50 (-log IC50) , en los que los valores más elevados indican potencias exponencialménte mayores. El valor IC50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, p.ej. de las concentraciones empleadas. El valor IC50 puede convertirse en una constante de inhibición absoluta (Ki) aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol . 2_, 3099, 1973) . El término "constante de inhibición" (Ki) indica la afinidad de fijación absoluta de un inhibidor concreto con respecto a un receptor. Se mide efectuando ensayos de competición y es igual a la concentración en la que un inhibidor concreto ocupará el 50% de los receptores si el ligando competidor (p.ej. un radioligando) está también presente. Lós valores Ki pueden convertirse logarítmicamente en valores pKi (-log Ki) , en los qUe los valores más elevados indican potencias exponencialmente mayores.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar el tratamiento del estado patológico. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, estado patológico a tratar, la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo que atiende al paciente o del veterinario y de otros factores .
Los términos "definido antes" y "definido aquí" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones concretas, si las hubiera.
El término "tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, significa un tetrahidrofuranilo unido a través de un alquilo ya definido antes.
El término "tetrahidropiranil-alquilo C1-6" , solo o en combinación con otros grupos, significa un tetrahidropiranilo unido a través de un alquilo ya definido antes.
El término "oxetanil-alquilo Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, significa un oxetanilo unido a través de un alquilo ya definido antes.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye, entre otros, inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos y/o aliviar el estado patológico, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Se apreciará que la reacción que permite obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se emplean inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios que se producen en la mezcla y que después darán lugar a la formación del producto indicado y/o deseado.
Nomenclatura y estructuras En general, la nomenclatura y nombres químicos empleados en esta solicitud se basan en el programa ChembioOffice™ de CambridgeSoft™ . Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno de las estructuras en cuestión indica la presencia de un átomo de hidrógeno, a menos que se indique otra cosa. Si un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno se representa en una valencia abierta en el átomo de nitrógeno y se indican variables de tipo Ra, Rb o Re en el anillo heteroarilo, entonces tales variables pueden estar unidas o fijadas a la valencia abierta del nitrógeno. Si la estructura tiene un centro quiral, pero no se representa una estereoquímica específica para el centro quiral, entonces los dos enantiómeros asociados con el centro quiral están comprendidos dentro de la estructura. Si una estructura representada puede existir en múltiples formas tautómeras, todos los tautómeros estarán comprendidos en la estructura. Los átomos representados en las estructuras en cuestión se da por supuesto que abarcan a todos los isótopos de origen natural de los átomos. Por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados aquí incluyen también al deuterio y al tritio y los átomos de carbono incluyen también a los isótopos C13 y C14.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la misma en su totalidad como referencias .
Compuestos de la invención La invención proporciona compuestos de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que : m es un número de 0 a 3 ,- X es: -NRa-; -0- ; o -S(0)r-, en las que r es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-e; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquenilo C2-e; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil Ci_6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo Ci-6, oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S y que está sustituido por oxo, halógeno o alquilo Ci_6; R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6/ alquenilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci_6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_s; acetilo; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R3 es: -OR4; halógeno; ciano; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R4 es: hidrógeno, alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_G; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o halógeno; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3 - 6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6 o halógeno; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Cl-6/' R5 es hidrógeno; o alquilo Ci-6; n es el número 0 ó 1 ; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci- 6 ; hidroxi -alquilo Ci-S; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil -alquilo Ci-6; los cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil -alquilo Ci-6 están en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3.6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos jünto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros ; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; (alquil Ci-6) -heterociclilo, (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6 y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es el número 0 ó 1, X es: -NRa- o -0-, en el que Ra es hidrógeno; R1 es: alquilo Ci_6; halo-alquiló Ci -6,' (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3. 6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6 tetrahidropiranilo ; tetrahidropiranil-alquilo Ci-6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0 y N; R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por acetilo; R3 es: -0R4; halógeno; alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; R4 es: hidrógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por (cicloalquil C3- 6) -alquilo Ci-6; R5 es: hidrógeno o alquilo Ci-6; n es el número 0 ó 1; R6 es hidrógeno; alquilo Cx.6; (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6; hidroxi -alquilo C1-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; heterociclilo ; o heterociclil-alquilo Ci-6; los cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 están en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo C1-6; I I I halógeno y nitrilo; j o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0 y N y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-S; alcoxi Ci-6; hidroxi; j hidroxi -alquilo C1-6; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonijlo ; alquilsulfonilo Ci_ 6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)j-carbonilo; (alquil Ci-6) -heterociclilo, (alcoxi C1-6) -alquilo |C1-6 y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno o alcoxi Ci_6.
La invención proporciona compuestjos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es el número 0 ó 1, R1 es alquilo Ci-6; j R2 es halógeno; ciano o halo-alquiljo Ci-6; R3 es -0R4 o halógeno; ; R4 es alquilo Ci-6; ¡ R5 es hidrógeno; ¡ n es el número 0; R6 es alquilo C1-6; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino; y R7 es halógeno o alcoxi Ci-6.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es el número 0 ó 1, X es -NH- u -0-, R1 es metilo o etilo; R2 es Cl, CN o trifluormetilo; R3 es Cl, metoxi, etoxi o isopropoxi; R5 es hidrógeno; n es el número 0; R6 es tert-butilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino; y R7 es F o metoxi .
La invención proporciona además compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que : m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa- ; -O- ; o -S(0)r-, en la que r es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo C2-e; alquinilo C2-s halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi- alquenilo C2 - 6 ; amino-alquilo C1.6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo C^- ; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3_6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; o R1 y R junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S y que está sustituido por oxo, halógeno o alquilo Ci-6; R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2 - 6 ; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3_6/ cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetano-alquilo C1-6; R3 es: -0R4; halógeno; ciano; alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci. 6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R4 es: alquilo Ci-S; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_s opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 o halógeno; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6 o halógeno; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6 ; R5 es hidrógeno; o alquilo Ci_6; n es el número 0 ó 1; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci_s; amino-alquilo Ci-S; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-S; heterociclilo; o heterociclil -alquilo Ci-6; los cicloalquilo C3-6/ (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil -alquilo C1-6 están en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci_6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3_6) -alquilo Ci_6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros ; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6 halo-alquilo Ci-6 alcoxi Ci_6,- halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-e; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, n es el número 0.
En ciertas modalidades de la fórmula I, n es el número 1.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo, halógeno o alquilo Ci_ En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un resto pirolidinilo, piperidinilo o oxazoladinónilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es acetilo.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés son de la fórmula II : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X, m, R1, R2, R3, R5 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés son de la fórmula II: II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa- ; -O- ; o -S(0)r-, en la que r es un número de O a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-e; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi-alquenilo C2- ; amino-alquilo C1-6; (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_e opcionalmente sustituido por alquilo CV6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-e; alquenilo C2-s; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6 ; R3 es: -0R4; halógeno; ciano ; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo R4 es: alquilo Ci-6; halo-alquiló C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; oxetanilo; u oxetano-alquilo C1-6; R5 es hidrógeno; o alquilo Ci_6; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-S; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6; los cicloalquilo C3_6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci_ 6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-S; halo-alcoxi Gi-6; hidroxi; hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno, nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo Ci_6; o halo-alcoxi Ci_s .
En ciertas modalidades de la fórmula I, si R1 es cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, entonces X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, si R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-alquilo Ci-6 o ciclobutil-alquilo Ci-6/ entonces X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es un número de 0 a 2.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es el número 0 ó 1.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es el número 0.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, m es el número 1.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, r es el número 0.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, r es el número 2.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NRa- u -O- .
En ciertas modalidades de la I o de la fórmula II, X es -NRa. ! I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -0- . I I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II , X es -S (0) n- . ¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, X es -NH- u -0- .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ra es hidrógeno. ¡ i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Ra es alquilo Ci-6. | En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo Ci-6; halo-alquilp Ci_6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci_6; (alquillsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil G3-6) -alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R1 es: alquilo Ci-6; cicloalquijlo C3-6 opcionalmente j sustituido por alquilo Ci-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opjcionalmente sustituida por alquilo Ci-6. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo C1-s; halo-alquilp C1-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil C1-6) -alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; o (alquilsulfonil Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es halo-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es (alcoxi Ci-6) -alquilo ? .6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es amino-alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es (alquilsulfonil Ci_6) -alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórnmla I o de la fórmula II, R1 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Cj.. 6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidrofuranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es tetrahidrofuranil-alquilo Ci-e; oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3 , 3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo ,· metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranilmetilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3 , 3 -dimetilpropilo ; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3 , 3 -dimetilpropilo ; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R1 es: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; o isobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metilo o etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: ciclopropilo; ciclobut ilo ; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmet ilo ; ciclopentilmet ilo ; o ciclopropiletilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-s; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1t6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo oxetanilo; u oxetano-alquilo c1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi C1-6; halo-alquilo Ci-6; ciano; alquinilo C2-e; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-S.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es: halógeno; alcoxi C1-6; alquilo Ci-6; ciano; cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) -ajlquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, halógeno; alcoxi halo-alquilo cicloalquilo C3-6; o (cicloalquil C3-6) lo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula í II, R2 es: halógeno; halo-alquilo Ci-6; o ciano.
I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ! i II, R2 es: halógeno; o halo-alquilo Ci-6J En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es halógeno. j i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es alcoxi C1-6. i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula I II, R2 es halo-alcoxi Ci-6. ¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es halo-alquilo 01-6. ¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R2 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6. i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es tetrahidrofuranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R2 es tetrahidrofuranil-alquilo C1-6.¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la I o de la fórmula 2 es oxetano-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la I o de la fórmula 2 es halógeno, trifluormetilo En ciertas modalidades de la I o de la fórmula 2 es cloro, trifluormetilo o c anoi En ciertas modalidades de la fórm'ula I o de la fórmula 2 es flúor, cloro o bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es cloro. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es flúor. I i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es trifluormetilo . ¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula j 2 es metoxi . j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i 2 es ciano. ! i I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 2 es alquinilo C2-e- j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R2 es alquenilo C2-6- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es -OR4.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alquilo Ci-6; o halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: halógeno; u -OR4.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: halógeno; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquiloxi C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquiloxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquiloxi C3-6; o (cicloalquil C3-6) -alquiloxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; o halo-alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: halógeno; alcoxi Ci_6; o halo-alcoxi 01-5.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metoxi ; halógeno; trifluormetoxi ; difluormetoxi ; 2-halo-etoxi o 2 , 2 , 2-trihaloetoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metoxi; o halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: metoxi; cloro; o flúor.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ll, R es metoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es cloro. > En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es flúor. | En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alcoxi Ci-6; ciano; o halo-alcoxi Ci-6.
¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es: alcoxi Ci-6; o halo-alcoxi Cij-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R , es alcoxi Ci-6. i| En ciertas modalidades de la I o de la fórmula II, R es metoxi. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es ciano. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R3 es cicloalquilo C3_6. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es tetrahidrofuranilo. En ciertas modalidades de la i fórmula I o de la fórmula II, R3 es tetjrahidrofuranil-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la forrm!ila I o de la fórmula ii r R3 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R3 es oxetano-alquilo C1-6. j En ciertas modalidades de la fórmüla I o de la fórmula i II, R4 es: alquilo Ci-6; halo-alquiloj Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3_6; o (cicloalquil C3_6) -alquilo Cx- En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es halo-alquilo Ci-6. i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci_6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6.j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula j II, R4 es tetrahidrofuranilo . ; En ciertas modalidades de la fórmüla I o de la fórmula II, R4 es tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es oxetanilo.
I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es u oxetano-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es: metilo; etilo; isopropilo; ciclopropilo ; ciclobutilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; 2-halo-etilo; o 2 , 2 , 2 -trihaloetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R4 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es hidroxi -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R6 es amino-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-S; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-g) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi ,-hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R6 es heterociclilo, el heterociclo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo ; 3 -oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-ilo; cada uno está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R6 es heterociclilo, el héterociclo puede ser: azetidinilo ; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno puede estar opcionalmente sustituido del modo ya definido antes, es decir, el héterociclo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi ; hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a lós que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-e; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3.6; (cicloalquil C3-s) -alquilo Ci_6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R6 es heterociclil-alquilo Ci-6, la porción heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo ; piperazinilo ; morfolinilo ; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo; cada uno está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes, es decir, cada porción heterociclilo está opcionalmente sustituida por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi ; hidroxi-alquilo C1-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C .6; (cicloalquil C3.6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros .
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R6 es heterociclil-alquilo Ci-6, la porción heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, Rs es heterociclil-alquilo ¡ Ci-6, cuya porción seis miembros .
En ciertas modalidades de la o de la fórmula II, R6 es hidrógeno; metilo; isopropilo; o ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es hidrógeno; metilo; etilo; isopropilo; 2 -amino-propilo; oxetan-3-ilo; 2 -metoxi-eti¡lo; 2-hidroxi-etilo; ciclopropilo; piperidin-4-ilo; 1 -met il -piperidin-4 - ilo ; tert- i butilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; ciclobutilo; 1-metil-ciclobutilo; 2 -hidroxi -propilo ; l-ciaho-ciclopropilo; 3,3-difluor-ciclobutilo; ciclopropilmetilo ;! 3 -fluor-ciclobutilo; o 2 , 2-difluoretilo ; En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R6 es hidrógeno. ! En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R6 es metilo. j En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es 2 -amino-propilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es oxetan-3-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es 2 -metoxi-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es 2-hidroxi-etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es piperidin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es l-metil-piperidin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es tert-butilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es 2 -hidroxi-2 -metil-propilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula 6 es ciclobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 1-metil-ciclobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 2 -hidroxi-propilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 1-ciano-ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 3 , 3-difluor-ciclobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es ciclopropilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 3-fluor-ciclobutilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R6 es 2, 2-difluoretilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halógeno, nitrilo, (alquil C1-6) -carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, (cicloalquil C3-6) -carbonilo y heterociclilo o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n, el anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo ; piperázinilo; morfolinilo ; tiomorfolinilo; azepinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; 2 -oxa-5 -aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-ilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido . del modo ya definido antes.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S(0)n, el anillo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperázinilo; o morfolinilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto morfolinilo, que está opcionalmente sustituido una o dos veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci_s, alcoxi Ci_ 6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi- lquilo Ci-6, halógeno, nitrilo, (alquil C1-6) -carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6, (cicloalquil C3-6) -carbonilo, amino y heterociclilo o los dos grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto piperidinilo, que está opcionalmente sustituido una o dos veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci. 6, halo-alcoxi Ci-6< hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, halógeno, nitrilo, (alquil Ci-6) -carbonilo, álquilsulfonilo Cx.6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, (cicloalquil C3-6) -carbonilo, amino y heterociclilo o los dos grupos junto con los átomos, a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto piperazinilo, que está opcionalmente sustituido una o dos veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-6/ halo-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halógeno, nitrilo, (alquil Ci_6) -carbonilo, lquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, (cicloalquil C3-6) -carbonilo, amino y heterociclilo o los dos grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto pirrolidinilo, que está opcionalmente sustituido una o dos veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, halógeno, nitrilo, (alquil Ci-6) -carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, (cicloalquil C3-6) -carbonilo, amino y heterociclilo o los dos grupos junto con los átomos, a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo elegido entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; octahidro-pirido [1, 2-a] pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4 , 4-dimetil-piperidin-l-ilo 3 , 5-dimetil-piperidin-l-ilo; 1 -hidroxi -1-metil-etil) -piperidin-l-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; 4-metil-piperidin-l-ilo; piperidin-l-ilo; azetidin-l-ilo; 4,4-difluor-piperidin-l-ilo; 3-metil-piperidin-l-ilo; 4-metoxi-piperidin-l-ilo; 3 , 3-difluor-piperidin-l-ilo ; 4-ciano-piperidin-l-ilo; 4-fluor-piperidin-l-ilo; 3-metoxi-piperidin-l-ilo; 4-etil-piperazin-l-ilo; 4-acetil-piperazin-l-ilo; 3-trifluormetil -piperidin-l-ilo; 4 -tert-büt i 1 -piperidin- 1-ilo; 2 -hidroxi -etil ) -piperazin- 1 - ilo ; 2-metil-pirrolidin-l-ilo; 4-hidroximetil-piperidin-l-ilo; 2-metil-piperidin-l-ilo; pirrolidin-l-ilo; 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilo; 3-trifluor-metil-pirrolidin-l-ilo; 4- (2,2, 2-trifluor-etil) -piperazin-l-ilo; 2-metil-morfolin-4-ilo (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2 , 2-dietil-morfolin-4-ilo; 3 -hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2-hidroximetil-morfolin-4- ilo; 3 , 3 -dimetil -morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-l-ilo; 4-isopropil-piperazin-l-ilo; piperazin-1-ilo; 3 -oxa- 8 -aza-biciclo [3.2.1] -oct-8- ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2 -oxa- 5 -aza-biciclo- [2.2.1] hept-5-ilo; 8-oxa- 3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo; (R) -3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-ilo; 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-ilo; 4-ciclo-butil-piperazin-l-ilo; (R) -3-hidroxi -pirrolidin- 1- ilo ; 4-oxetan-3-il-piperazin-l-ilo,- 3-morfolin-4-il-azetidin-l-ilo; 4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-l-ilo; 3 , 3-difluor-azetidin-l-ilo; 4 -dimetilamino-piperidin-l-ilo; 4-piperidin-4-il-piperazin-l-ilo; (4,4-difluor-piperidin-l-ilo; (3-morfolin-4-il-azetidin-l-ilo; 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il) ; 4-metoxi-piperidin-l-il) ; [1 , 4] oxazepan-4-ilo; 2R, 6S) -2 , 6-dimetil-morfolin-4 -ilo; 3-hidroxi-azetidin-l-ilo; 3-ciano-pirrolidin-l-ilo; 3,5-dimetil-piperazin-l-ilo; (3R, 5S) -dimetil-piperazin-l-ilo; 3-fluor-pirrolidin-l-ilo; (S) -3-fluor-pirrolidin-l-ilo; piperazin-l-ilo; 3 , 3 -difluor-pirrolidin- 1- ilo; 3 , 3 -difluor-azetidin- 1- ilo ; 2 , 2 , 6 , 6-tetrafluor-morfolin-4-ilo; 2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo; (S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo; (1S, S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo; (3S,4S)-3 , 4-difluorpirrolidin-l-ilo; 3 , 4-difluor-pirrolidin-l-ilo; y 3 -metoxipirrolidin-1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo elegido entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; octahidro-pirido [1, 2-a] pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4 , 4-dimetil-piperidin-l-ilo; 3 , 5-dimetil-piperidin-l-ilo; 1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; 4-metil-piperidin-l-ilo; piperidin-l-ilo; azetidin-l-ilo; 4,4-difluor-piperidin-l-ilo; 3-metil-piperidin-l-ilo; 4-metoxi-piperidin-l-ilo; 3 , -difluor-piperidin-l-ilo; 4-ciano-piperidin-l-ilo; 4-fluor-piperidin-l-ilo,· 3 -metoxi-piperidin-l-ilo; 4-etil-piperazin-l-ilo; 4-acetil-piperazin-l-ilo; 3-trifluormetil -piperidin-l-ilo,· 4 -tert-butil -piperidin-l-ilo,· 2-hidroxi-etil) -piperazin-l-ilo; 2 -metil-pirrolidin- 1- ilo ; 4-hidroximetil -piperidin-l-ilo; 2 -meti1-piperidin-l-ilo,· pirrolidin-l-ilo; 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilo; 3-trifluor-metil-pirrolidin-l-ilo; 4- (2,2, 2 -trifluor-etil ) -piperazin-l-ilo; 2-metil-morfolin-4-ilo; (2 , 6-dimetil-morfolin-4- ilo; 2 , 2 -dietil-morfolin-4 - ilo; 3 -hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3 , 3 -dimetil-morfolin-4 - ilo; 4-metil-piperazin-l-ilo,- 4-isopropil-piperazin-l-ilo; piperazin-1-ilo; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] -oct-8-ilo; (S)-3-metil-morfolin-4-ilo; 2 -oxa-5 -aza-biciclo- [2.2.1] hept-5 -ilo; 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo; (R) -3 -metil-morfolin-4 - ilo ; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin- 1- ilo ; 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-ilo; 4-ciclo-butil-piperazin-l-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; 4-oxetan-3-il-piperazin-l-ilo; 3-morfolin-4-il-azetidin-l-ilo; 4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-l-ilo; 3 , 3 -difluor-azetidin- 1- ilo ; 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo; y 4-piperidin-4-il-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-hidroxi-piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un octahidro-pirido [1 , 2 -a] pirazin-2 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 -hidroxi -piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4 -dimetil -piperidin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 , 5-dimetil-piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-metil-piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un azetidin-1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii f R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-metil-piperidin-l-iloj.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-metoxi-piperidin-l-il'p. i En ciertas modalidades de la fórmujla I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 , 3-difluor-piperidin-l!-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-ciano-piperidin-l- ilo En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-fluor-piperidin-l-iloj.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula I II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 -metoxi-piperidin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-etil-piperazin-l-ilo.1 I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-acetil-piperazin-l-il¿.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 - rifluormetil-piperidin-1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de ¡nitrógeno al que están I unidos forman un 4-tert-butil-piperidi!n-l-ilo.
En ciertas modalidades de la de la fórmula . fi II, R y R junto con el átomo al que están unidos forman. ! En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (2-hidroxi-etil) -pipejrazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula al que están de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 -hidroximetil-piperidin-1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están i unidos forman un 2-metil-piperidin-l-ilo.
I En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirrolidin-l-ilo . i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula í II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-metanosulfonil-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmüla I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 -trifluormetil -pirrolidin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -piperazin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-metil-morfolin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 , 2-dietil-morfolin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 -hidroximetil -morfolin- - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 - isobutil -morfolin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R5 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 , 3-dimetil-morfolin-4-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-metil-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 - sopropil -piperazin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un piperazin- 1- ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 -oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (S) -3-metil-morfolin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 8-oxa-3-aza-biciclo [ .2.1] oct-3-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (R) -3-metil-morfolin-4-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y RE junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-ciclobutil-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-oxetan-3-il-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-morfolin-4-il-azetidin-l-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 , 3-difluor-azetidin-l-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 -piperidin-4- il-piperazin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidin-l-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-morfolin-4-il-azetidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 -oxa-6 -aza-espiro [3.3] hept-6 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 -metoxi-piperidin- 1- ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un [1, 4] oxazepan-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ( 2R , 6S ) - 2j, 6 -dimeti 1 -morfol in-4 -ilo. I En ciertas modalidades de la fórjmula I o de la fórmula II, R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-hidroxi-azetidin-l-ji.lo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula I II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 -ciano-pirrolidin-l-ilo . i En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de riitrógeno al que están unidos forman un 3 , 5-dimetil-piperazin-jl-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula i II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (3R, 5S) -dimetil-piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3-fluor-pirrolidin- 1- ilo .
¡ En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están I unidos forman un (S) -3 -fluor-pirrolidin-,1- ilo .
En ciertas modalidades de la de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos forman un piperazin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la de la fórmula ii r R5 y RS junto con el átomo al que están unidos forman un 3 , 3-difluor-pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 3 , 3-difluor-azetidin-l-ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2 , 2 , 6 , 6 -tetrafluor-morfolin-4 - ilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ( S ) - 2 -me toximet i 1 -pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (1S, 4S) -2 -oxa-5 -azabiciclo [2.2.1] -heptan-5-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (3S,4S)-3,4-di f luorpi rrol idin- 1 - i lo ; 3,4 - di f luorpi rrol idin-l-ilo; o 3 -metoxipi r ol idin - 1 - i lo .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula ii ; R7 es halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halo-alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es halógeno o metoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es flúor, cloro o metoxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es flúor o cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es metoxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, R7 es flúor.
En las modalidades de la fórmula I o de la fórmula II, en las que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros, los compuestos de interés pueden representarse mediante la fórmula III: en la que : p es un número de 0 a 2 ; Y es: -0-; -S(0)r-; -NR10 ; o -CR^R12- cuando p es el número 1 ó 2 ; y Y es -CR11R12- cuando p¡ es el número 0; R8 y R9 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo I Ci-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; ha o-alcoxi Ci-6; hidroxi ; hidroxi-alquilo Ci_6; halógeno; ni|trilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; j cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; o heterociclilo; j o R8 y R9 junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; ,io es hidrógeno; alquilo C1-6; hidroxi-alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; (alquil Ci-6) -carbonilo; I alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3j_6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; heterociclilo; o i heterociclil-alquilo Ci_6; | o uno de R8 y R9 junto con R10 y los átomos a los que I están unidos forman un anillo de cinco] o seis miembros; es hidrógeno; alquilo Ci-6; o halógeno; hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi- jalquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; heterociclilo ; o heterociclil-alquilo Ci-6 ; o R11 y R12 junto con el átomo al qüe están unidos pueden I formar un anillo de 3 a seis miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo elegido entre O, N y S; o uno de R8 y R9 junto con R10 y \ los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros; o uno de R8 y R9 junto con R12 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco ó seis miembros; y m, r, X, R1, R2, R3 y R7 tienen los significados aquí definidos.
En ciertas modalidades de la fórmula III, p es el número 0 ó 1. I En ciertas modalidades de la fórmula III, p es el número 0.
En ciertas modalidades de la fórmula III, p es el número En ciertas modalidades de la fórmula III, p es el número 2.
En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -0-; NR10; o -CR^R12-. i En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -0- .
En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -NR10-. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -S(0)r-. En ciertas modalidades de la fórmula III, Y es -CRUR12-. En ciertas modalidades de la fórmula III, R8 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R9 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R8 y R9 son hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R8 y R9 son hidrógeno, alquilo 0.ß o halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R8 y R9 junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula III, uno de R8 y R9 junto con R10 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula III, uno de R8 y R9 junto con R12 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R10 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R10 es alquilo En ciertas modalidades de la fórmula III, R10 es hidroxi-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórjmula III, R10 es halo-alquilo Ci-6. I I En ciertas modalidades de la fórmula III, R10 es hidroxi-alquilo Ci-6. | En ciertas modalidades de la R es (alquil Ci-6) -carbonilo.
En ciertas modalidades de III, R10 es alquilsulfonilo Ci- 6 . j En ciertas modalidades de la '¡fórmula III, R10 es cicloalquilo C3-6. ! En ciertas modalidades de la fórmula III, R es (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R es (cicloalquil C3-6) -carbonilo . ¡ En ciertas modalidades de la 'fórmula III, R10 es heterociclilo . ! En ciertas modalidades de la fórmula III, R10 es I heterociclil -alquilo Ci-e. 1 En ciertas modalidades de la es hidrógeno o alquilo C1-s.
En ciertas modalidades de la fórm son hidrógeno .
En ciertas modalidades de la es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R es alquilo Cl-6 · En ciertas modalidades de la fórmula III, R11 es halógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es hidrógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es alquilo Cl-6- En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es halo-alquilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórlmula III, R12 es alcoxi Cl-6- En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es halo-alcoxi Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórnuila III, R12 es hidroxi .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es hidroxi-alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es halógeno .
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es nitrilo.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es (alquil Ci-6) -carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R12 es alquilsulfonilo Ci-6.
En ciertas modalidades de la¡ fórmula III, R es cicloalquilo C3-6.
En ciertas modalidades de la| fórmula III (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6.
En ciertas modalidades de laj fórmula III, R12 es (cicloalquil C3-6) -carbonilo . j la formu? 12 En ciertas modalidades de la III, R es araino.
I En ciertas modalidades de laj fórmula III, R12 es i dimetilamino . | I En ciertas modalidades de la í 12 j formula III, R es I heterociclilo . I En las modalidades de la I, en las que R10 es heterociclilo, el heterocicl ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo ,- 3 -oxa- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct- 8 - ilo ; 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; o ; 8-oxa-3 -aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-ilo; cada uno de ello's está opcionalmente j sustituido por uno, dos o tres ¡grupos elegidos con independencia entre: alquilo C1-6; halo-'alquilo Ci-6; alcoxi Ci- j 6; halo-alcoxi Ci-6/ hidroxi ; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; lalquilsulfonilo Cx.6 ; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo;! o dos de los grupos i junto con los átomos, a los que est'án unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros. ! En las modalidades de la fórmula III, en las que R10 es heterociclilo, el heterociclilo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
I En las modalidades de la fórmula] III, en las que R10 es heterociclil-alquilo Ci-6, la porción heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfólinilo ; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; 2 -oxa-5-azajbiciclo [2.2.1] -hept-5 -ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
En heteroci puede piperazinilo; o morfolinilo; cada i uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno, dos f tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo CxJ6 ; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-g; hidroxi;] hidroxi -alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-s; (cicloalquil | C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3_6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de I los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembrds .
En las modalidades de la fórmula III, en las que R12 es heterociclilo, el heterociclilo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperázinilo; morfolinilo; tiomorf olinilo ; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo- [3.2.1] oct-3-ilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
En las modalidades de la fórmula III, en las que R12 es heterociclilo, el heterociclilo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperázinilo; o morfolinilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulf onilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci_6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
En las modalidades de la fórmula III, en las que R12 es heterociclil-alquilo Ci-6, la porción heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperázinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; o 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo; la porción heterociclilo está en cada caso opcionalmente sustituida por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo ¾_6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi C1-6; hidroxi; hidroxi- alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil <¾-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros .
En las modalidades de la fórmula III, en las que R12 es heterociclil-alquilo Ci-6/ la porción heterociclilo del mismo puede ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morf olinilo; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo ya definido antes.
En ciertas modalidades de la fórmula III, R11 y R12 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a seis miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo elegido entre O, N y S.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula IV: IV en la que m, X, R1, R2, R3, R7, R8 y R9 tienen los significados ya definidos antes.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula V: en la que m, X, R1 , R2, R3, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados ya definidos antes.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula VI : en la que m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R11 y R12 tienen los significados ya definidos antes.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula VII: en la que m, X, R1 , R2, R3, R7, R8, R9, R11 y R12 tienen los significados ya definidos antes.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula VIII : en R9 tienen los signific En ciertas modalidades, los compujestos de interés pueden i representarse más especialmente mediante la fórmula IX: en R9 tienen lo signific En ciertas modalidades, los compuestos de interés puede: representarse más especialmente mediante la fórmula X: en R9 y R10 tienen los signific En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula XI en , R11 y R12 tienen . los significados ya definidos antes.
En ciertas modalidades, los compuestos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula XII: en la que m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 y R12 tienen i los significados ya definidos antes. j En las modalidades, los compuesjtos de interés pueden representarse más especialmente mediante la fórmula XIII: en la que p, X, Y, R1, R2, R3, R7, R8 y R9 tienen los significados ya definidos antes. j Cuando uno cualquiera de los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 , R11 y R12 es alquilo o contiene un resto alquilo, el alquilo será con preferencia un alquilo inferior, es decir, alquilo Ci-S y en muchas modalidades puede ser alquilo Ci-4.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuesto aquí descrito, elegido entre el grupo formado por: 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N- (2-hidroxi-etil) -2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-N-ciclopropil-2-metoxi-4- (4-metilamino- 5-trifluor-metil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) (2-fluor-5-metoxi-4- (4- (metil -amino) -5- (trifluormetil) irimidin-2-ilamino) fenil) metanona, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il (2-fluor-3-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-il-amino) fenil ) metanona, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il (4-(4-(etil-amino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-3-metoxifenil) metanona, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) - [3-metoxi-4- (4 -metilamino-5-tri-fluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -metanona, (2-etoxi-5-fluor-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona, (2-fluor-3-isopropoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (morfolino) metanona, (2-fluor-3-isopropoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (morfolino) metanona , (2-fluor-5-metoxi-4- (4- ( 2 -metoxietoxi ) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (morfolino) metanona, (2-fluor-5-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (3 -metoxipirrolidin-l-il) metanona, (3-metoxi-4- (5-metoxi-4- (metilamino) pirimidin-2 -ilamino) -fenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2 - ilamino) - 2 -flúor-3 -metoxifenil ) (morfolino) metanona , (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2 -ilamino) - 2-fluor-3-isopropoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 -ilamino) -3- (trifluormetoxi) fenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 -ilamino) - 3- (trifluormetoxi) fenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 - il -amino) -3-isopropoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 - ilamino) -3 -isopropoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2-ilamino) -5-fluor-2-metoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) -3- (trifluormetoxi) fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (3- (trifluormetil ) irrolidin- 1- il) metanona, (4- (5-cloro-4- (metilamino) irimidin-2 - ilamino) -3-metil-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2 - ilamino) -3-metil-fenil) (4 -hidroxipiperidin- 1- il) metanona, (4- (5-cloro-4- (piperidin-l-il) irimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) - (pirrolidin-l-il ) metanona, (4- (5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (morfolino) metanona, (4- {5-cloro-4- [ (tetrahidro- furan-2 - ilmetil ) -amino] -pirimidin-2 -ilamino} -3 -metoxi-fenil) -morfolin-4 -il-metanona, (4- {5-cloro-4- [ (tetrahidro-furan-3 - ilmetil) -amino] -pirimidin-2 -ilamino} -3 -metoxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona, (4-dimetilamino-piperidin-l-il) - [3-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] - metanona, (4-tert-butil-piperidin-l-il) - [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] -metanona, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) (perdeuteromorfolino) metanona, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) ( 3 -metoxipirrolidin- 1- il) metanona, (5-cloro-4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -2 -metoxifenil ) (morfolino) metanona, (5-fluor-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona, [2-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -5-metoxi - feni1] -morfolin-4 - il -metanona , [2-cloro-5-metoxi-4- (4 -metoxi-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2-cloro-5-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2-fluor-3-metoxi-4- (4 -metilamino- 5-trifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2-fluor-5-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2 - fluor-5-metoxi-4 - (4 -metilamino- 5-trifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -fenil] - ( (S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [3- (2-fluor-etoxi) -4- (4-metilamino-5-trifluormetil- pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -bromo-4- (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 -il amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, \ [3-bromo-4- ( 5 -cloro-4 -metilamino-ipirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -cloro-4- (4 -metilamino-5 -triflu'ormetil-pirimidin-2 -il amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, ¡ [3-cloro-4- (5 2-ilamino) -fenil] -morfolin-4- [3-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3-ciclobutoxi-4- (4-metilamino-5-tbrifluormetil- I pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4j-il-metanona, [3 -ciclobutilmetoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil- ! pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4 jil-metanona, [3-ciclopropil-4 - (4 -metilamino- 5-tirifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4 -jil-metanona, [3-ciclopropilmetoxi-4- (4-metilamino- 5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-jil-metanona, I [3-etoxi-4- (4 -metilamino-5 -trifluojrmetil -pirimidin-2 - il amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, j i I [3 -isopropoxi-4- (4-metilamino-5-tr'ifluormetil-pirimidin 2-ilamino) -fenil] -morfolin-4 -il-metanonk, [3-metoxi-4- (4 -metoxi- 5-prop- 1-inií-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, ¡ [3 -metoxi-4 - (4-metoxi-5-trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5-prop-l-inil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-il-amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 -il-amino) -fenil] - (8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona, [3 -metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-il-amino) -fenil] - (2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il) -metanona, [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2-il-amino) -fenil] -pirrolidin-l-il-metanpna, [3 -metoxi-4- (4-metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2-il-amino) -fenil] - [4 - (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -piperazin- 1- il] -metanona, [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -il-amino) -fenil] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [3 -metoxi-4- (4 -pirrolidin-l-il-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2 flúor- 5 -metoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona, [4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2 fluor-5-metoxi-fenil] - ( (S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il) - metanona, [4- (5-bromo-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-isopropoxi-pirimidín-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-cloro-5-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3 -ciclobutoxi fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona , [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-etoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-isopropoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (R) -2 , 2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (S) -2 , 2-di-deutero-3-metil-morfolin-4 -il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-iíamino) -3-metoxi-fenil] - (3-morfolin-4-il-azetidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( , 4-difluor-piperidin-1- il) -metanona, [4- ( 5-bromo-4 -metoxi-pirimidin-2 ^ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-etil-piperazin-l-il) -metanoiia, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin- 1- il] -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- ( 5-bromo-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-il] -metanona, [4- ( 5-bromo-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3-trifluormetil-pirrolidin-l-ii) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-ciclobutil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (2,2, 2-trifluor-etil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- ( 5-bromo-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- ( 5-bromo-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-oxetan-3-il-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -5-cloro-2-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- metoxi - fenil] -morfolin-4 -il-me anona, [4- (5-cloro-4-ciclohexilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-isopropoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 - il -metanona , [4- (5-cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi - fenil] -morfolin-4 -il -metanona , [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi - fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- (2,2,2-tri-fluor-etoxi) -fenil] -morfolin-4 - il -metanona , [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimid'in-2-ilamino) -3- (oxetan-3-iloxi) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclobutoxi- fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopentil-oxi-fenil] - (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) metanona, [4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidi?i-2-ilamino) -3-ciclopentil-oxi-fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4 lamino) -3-ciclopropoxi-fenil [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropil-fenil] -morfolin- -il -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-difluor-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, j i [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -3-difluor-metoxi-fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-ilí) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidinj-2-ilamino) -3-etoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona , j [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin|-2-ilamino) -3-hidroxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, | i [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- I isopropoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin|2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiñ-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (octahidro-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4 , 4 -dimetil-piperidin-l-il ) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3 , 5-dimetil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-1- il] -metanona [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -piperidin-l-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4 , 4-difluor-piperidin-1 -il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona;, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3, 3-difluor-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-fluor-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-etil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-trifluormetil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l^il] -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -pirrolidin-l-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -metanona, [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-trifluormetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - [4- (2,2, 2-trifluor-etil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi fenil] - (2 , 2-dietil-morfolin-4-il) -metanona, ,[4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-isobutil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-hidroximetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3 , 3-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidih-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -piperazin-l-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidih-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - ( (S) -3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiñ-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( 8 -oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-il) -metanona , [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (R) -3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3-morfolin-4-il-azetidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidin^2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3 , 3-difluor-azetidin- 1- il ) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-piperidin-4-il-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-trifluor-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4-propoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-ciclobutil-4-metoxi-pirimiddjn-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, J [4- (5-ciclobutil-4-metilamino-pirdJmidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, j [4- (5-ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- j metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, j [4- (5-fluor-4-metilamino-pirimidiri- 2 -ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-fluor-4 -metilamino-pirimidinj --2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metariona, [4- (5-yodo-4-metoxi-pirimidin-2-iljamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-yodo-4-metilamino-pirimidin- Q-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, , [4 - [5-cloro-4 - (2 -me oxi -etilamino) '-pirimidin-2 - ilamino] - 3- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -fenil] -morfoli'n-4-il-metanona, i 1 [5 -cloro-2-etoxi-4 - (4 -metilamino-5 i- rifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-jil-metanona, [5 -cloro-2-metoxi -4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil - i pirimidin-2-ilamino) -fenil] -piperazin-lj-il-metanona, [5 -cloro-2-metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -fenil] - (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) - I metanona, ! [5 -cloro-2 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-nietanona, [5 -cloro -4- (4 -etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4-ii-metanona, [5-cloro -4- (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4 -i1-metanona , [5-cloro -4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro -4- (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) -2 metoxi-fenil] -morfolin-4 -il -metanona , [5-cloro -4- (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) -2 metoxi-fenil] - (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -metanona, [5-cloro -4- (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] -piperazin-l-il-metanona, [5-cloro -4- (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] - (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -metanona, [5-cloro -4 - ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [5-cloro -4 - ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] -pirrolidin-l-il-metanona, [5-cloro -4 - (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] - (4 -hidroxi-piperidin- 1- il ) -metanona, [5-cloro -4- (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) -2 metoxi-fenil] - (2-hidroximetil-morfolin-4-il) -metanona, [5-cloro -4- (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi-fenil] - [1 , 4] oxazepan-4-il-metariona, [5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-piriraidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] - ( (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-morfolin-4- il) -metanona, [5-cloro-4- (5-cioro-4-metilamino-piriraidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] - (3-hidroxi-azetidin-l-il) -metanona, [5-cloro-4- ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2-metoxi-fenil] - ( (3R, 5S) -dimetil-piperazán-1-il) -metanona, [5-etoxi-2-fluor-4- ( -metilamino- 5 - trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-etoxi-4- (4 -et ilamino- 5- trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -2-fluor-fenil] -morfolin-4-il -metanona, {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi - feni 1 } -morfolin- - i1 -metanona , {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2-ilamino]¦ 2-fluor- 5 -metoxi-fenil } -morfolin-4 -il -metanona, {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2 -ilamino]¦ 3 -etoxi - fenil } -morfolin-4 - il -metanona , {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2 - ilamino]¦ 3-isopropoxi-fenil } -morfolin-4 -il -metanona, {4- [5-bromo-4- (2 -metoxi -etilamino) -pirimidin- 2 - ilamino]¦ 3 -metoxi-fenil } -morfolin-4 - il -metanona, {4- [5-cloro-4- (1-metil-ciclobutilamino) -pirimidin-2-ilamino] - 3 -metoxi - fenil } -morfol in-4 - il -metanona , {4- [5 -cloro-4- (2,2, 2 -trifluor-etilamino) -pirimidin- 2- il-amino] - 3 -metoxi- fenil } -morfolin-4 - il -metanona , {4- [5-cloro-4- (2 , 2-difluor-etilamino) -pirimidin-2 -ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4 - (2-ciclopropil-etilamino) -pirimidin-2 -ilamino] -3 -metoxi - fenil } -morfolin-4-il rmetanona, {4- [5-cloro-4- (2 -metanosulfonil -etilamino) -pirimidin-2 il-amino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4 - il-metanona , {4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2 - ilamino] -3-ciclo-butoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-fenil} -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2-ilamino 3 -ciclobutoxi - feni1 } -morfolin-4 - il -metanona , {4- [5-cloro-4- (2 -metoxi-etilamino) -pirimidin-2-ilamino 3 -metoxi-fenil } -morfolin-4 -il-metanona, {4- [5-cloro-4- (2 -metoxi -propilamino) -pirimidin-2 -ilamino] -3 -metoxi -fenil } -morfolin-4 -il-metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclobutilmetil-amino) -pirimidin-2 -ilamino] -3 -metoxi - fenil } -morfolin-4- il-metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclopentilmetil-amino) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclopropilmetil-amino) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino) -pirimidin-2 il-amino] -3 -metoxi -fenil } -morfolin-4 - il-metanona , {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-piran-3 - ilamino) -pirimidin-2 il-amino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4 -il-metanona, {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -pirimidin-2-i amino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, 1- (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil ) iperidina-4-carbonitrilo, 1- [2-fluor-5-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzoil] -pirrolidina-3-carbonitrilo, 1- [3-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-ilamino) -benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo, 1- [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo, 1- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilaraino) -3-metoxi-benzoil] -piperidina-4 -carbonitrilo, 1- [5-cloro-2-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzoil] -pirrolidina-3-carbonitrilo, 1- [5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamin6-pirimidin-2-ilamino 2 -metoxi -benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo, 1- [5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino 2 -metoxi-benzoil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, 1- {2- [2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidin-5-il } -etanona, 1- {4- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil] -piperazin-l-il} -etanona, 2- (2-metoxi-4- (2,2,6, 6 -tetrafluormorfolina- -carbonil) fenil-amino) -4- (metilamino) irimidina-5- lo, o, 2- [2, 5-dimetoxi-4- (4-metilamino-5j-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -1-morfolin-4-il-etanona, 2- [2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [2-metoxi-4- (piperidina-1-carboijiil) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [2-metoxi-4- (pirrolidina-l-carbonil) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [3-metoxi-4- (4-metilamino- l -pirimidin-2 -il-amino) -fenil] -l-morfolin-4-il- i 2- [4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolina-4 -carbonil ) -5-fluor- 2 -metoxi-fenilamino] -4 -metilamino-pirimidina-5 -carbonitrilo, 2- [4- ( (2R,6S) -2 , 6 2 -metoxi-fenilamino] -4 2- [4- ( (R) -3-fluor fenil-amino] -4 -metilamino-pirimidina-5 -|Carbonitrilo, 2- [4- ( (S) -3-fluor-pirrolidina-l-ca'rbonil) -2-metoxi-fenil-amino] -4-metilamino-pirimidina-5-¡carbonitrilo, 2- [4- (3 , 3-difluor-azetidina-1-carbonil) -2-metoxi-fenilamino] -4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 1 2- [4- (3 , 3-difluor-pirrolidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenil-amino] -4-met 2- [4- (3-fluor I fenilamino] -4-metilamino-pirimidina-5 jcarbonitrilo, 2- [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-j2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -l-morfolin-4- 2 - [4 - ( 5-bromo-4 ilamino) -2,5-dimetoxi - fenil] -l-morfolin-4-il-etanona, 2 - [4 - (5 -cloro-4-metoxi-pirimidin-!2 - ilamino) -2,5-dimetoxi-fenil] -1-morfolin-4-il-etanona, 2- [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -l-morfolin-4- 2- [4- (5-cloro-4 2-ilamino) -2,5-dimetoxi -fenil] - 1-morfolin-4-il-etanon , i 2- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -l-morfolin-4-il-etanona, í 2- [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metóxi-fenilamino] -4- í metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, | 2- [5-f ) -fenilamino] lo, 2-fluor-5-metoxi-N- (2-metoxi-etil)|-N-metil-4- (4- i metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 -!ilamino) -benzamida, 2-fluor-5-metoxi-N-metil-4- (4-metilamino-5- trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, i 2- fluor-N- (2 -hidroxi-2 -raetilpropil) -5-metoxi-N-metil-4 - (4- (met i lamino) -5- (trifluormetil)pi ilamino) benzamida, j 3-metoxi-4- (4 -metilamino-5-triflu^rmetil-pirimidin-2-il amino) -N-oxetan-3-il-benzamida, ! i 3-metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluo¡rmetil-pirimidin-2-il amino) -N- (l-metil-piperidin-4-il) -benzamida, 3-metoxi-N- (2 -metoxi-etil) -4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, i 3-metoxi-N- (2 -metoxi-etil) -N-metilf4- (4-metilamino-5-tri-flu 4- ) -2-fluor-5 4- ) -3- metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, !: i 4- (4 -etilamino-5 -trifluormetil-pirijmidin-2-ilamino) -3- í metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N-metil-benzamiJda, 4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-|2 - i lamino) -N,N, 3- i trimetil-benzamida, j 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2rilamino) -3-metoxi-benzamida, ! i 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2 ilamino) -3-metoxi-N ( tetrahidro-piran-3 -il) -benzamida, ¡ 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-|ilamino) -3-metoxi- N, N-dimetil-benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin^2-ilamino) -3-metoxi-N-metil-benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3 -metoxi -N-oxetan-3-il-benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin^2-ilamino) -N-ciclopropil -3 -metoxi-benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-3-metoxi -benzamida , 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-isopropil - 3 -metoxi -benzamida , 4- (5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-N, -dimet i1 -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-N, -dimetil -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-N-met il -benzamida , 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N- (2,2-difluor-etil ) - 3 -metoxi -benzamida, 4 - ( 5 -ciano-4 -meti lamino-pirimidin- 2 - ilamino) -N- ( 3 , 3 -difluor-ciclobutil) -3 -metoxi-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N, -dietil-3 -metoxi -benzamida , -2-ilamino) -N-cic 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-3 raetoxi-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -M-etil-3 metoxi-N-meti1-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -N-etil-N I I iso-propil-3 -metoxi-benzamida, | 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidinJ-2-ilamino) -N-isopropil-3-metoxi-benzamida, j 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin'r2-ilamino) -N-isopropi1 - 3 -metoxi -N-metil-benzamida, | 4-etilamino-2- [5-fluor-2-metoxi-4 j- (morfolina-4- I carbonil) -fenilamino] -pirimidina-5-carbonitrilo, j 4-metoxi-2- [2-metoxi-4- (morfolinaj-4 -carbonil) -fenilamino] -pirimidina-5-carbonitrilo, '< 5 -cloro-2 -metoxi-4 - (4 -metílamino- 5 -trifluormetil -pirimidin-2-ilamino) -N- (l-metil-piperidiin-4-il) -benzamida, i 5 -cloro-2 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -N-oxetan-3-il-ben¿amida, 5-cloro-2-metoxi-N,N-dimetil-4- (4-|metilamino-5- j trifluormetil-pirimidin-2- ilamino) -benzamida, 5-cloro-4- (4 -etilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -benzamida, i 5-cloro-4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N-metilbenzamida, j J 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pijrimidin-2-ilamino) -2 metoxi-N, -dimetil-benzamida , 5 -cloro-4- (5 -cloro-4 -metilamino-pijr]imidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (2 -metoxi -etil ) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N-metil-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi -N-oxetan-3 - il-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (l-metil-piperidin-4-il) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N-metil-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (1-metil-ciclobutil) -benzamidaji 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N- ( 1-ciano-ciclopropil) -2 -metoxi-benzamida, I 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N- I (2 -hidroxi-2 -metil-propil) -2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirjimidin-2-ilamino) -N- I (2-hidroxi-etil) -2 -metoxi-N-metil-benzamida, 1 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pir¡imidin-2-ilamino) -N- I (2-hidroxi-propil) -2-metoxi -benzamida, i 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-ciclopropil-2-metoxi-benzamida, 5-cloro-N- (1-ciano-ciclopropil) - - (4-metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin- -benzamida, 5-cloro-N- (1-ciano-ciclopropil) - - (4- metilamino-5 -trifluormetil -pirimidin-2¡- ilamino) -benzamida, I 5-cloro-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-4- (4-metil-amino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -benzamida, i 5-cloro-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-N-metil-4- (4 -me ilamino-5-trifluormetil-pirimidiii-2 - ilamino) -benzamida, i 5 -cloro-N-ciclopropil -4 - (4 -etilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -2-metoxi-benzamida, azetidin-l-il- [4- (5-cloro-4-metilajmino-pirimidin-2- - il-amino) -3 -metoxibenzamida, i 1 N- (3-amino-propil) -4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-il-amino) -3 -metoxi-benzamida, i pi 5- tri-fluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, N, N-dietil-3-metoxi-4 - (4 -metilamino;-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, j N-etil-2-fluor-5-metoxi-N- (2 -metoxiletil ) -4- (4- met ilamino- 5- trifluormetil -pirimidin- 2÷ ilamino) -benzamida, N-etil-3-metoxi-N-metil-4- (4 -metilamino- 5 -trif luormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, N-etil-4- (4 -etilamino- 5 -trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -2-fluor-5-metoxi-M- (2-metoxi-etil) -benzamida, N- tert-butil-4 - ( 5 -ciano-4 -meti lamino-pirimidin-2 -ilamino) - 3 -metoxi -benzamida y N-tert-butil-5-cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto aquí descrito, elegido entre el grupo formado por: [3 -metoxi -4 - (4 -meti lamino- 5 -trifluormetil-pirimidin-2 -il-amino) -fenil] -morfolin-4 - il-metanona;, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) (perdeuteromorfolino) metanona, (5-fluor-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) (morfolino) metanona, [2-fluor-3-metoxi-4- (4 -metilamino- 5 -trifluormetil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4 - il -metanona, [3-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [3-isopropoxi-4- (4 -metilamino- 5 -trifluormetil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2-flúor-5 -metoxi -fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5 -cloro-2-metoxi -4 - (4 -metilamino- 5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro-4- (4 -etilamino-5 -trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-etoxi-2-fluor- - (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4 - il -metanona, 2- (2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) fenilamino) -4- (metil-amino) pirimidina-5-carbonitrilo y N-tert-butil-4 - (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3 -metoxi-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición que contiene: (a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de la reivindicación 1.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto aquí descrito para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer, la discinesia inducida por L-dopa, el cáncer o un trastorno proliferativo , por ejemplo el cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales o de pulmón, la leucemia mielógena aguda y el mieloma múltiple o enfermedades inflamatorias, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante, el método consiste en administrar a un sujetó que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto aquí descrito.
En ciertas modalidades, la invención se refiere al uso de un compuesto aquí descrito para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiénto terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer, la discinesia inducida por L-dopa, el cáncer o un trastorno proliferativo, por ejemplo el cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales o de pulmón, la leucemia mielógena aguda o el mieloma múltiple o enfermedades inflamatorias, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto aquí descrito para el uso de sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer, la discinesia inducida por L-dopa, el cáncer o un trastorno proliferativo, por ejemplo el cáncer de riñon, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales o de pulmón, la leucemia mielógena aguda o el mieloma múltiple o enfermedades inflamatorias, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson, la enfermedad En ciertas modalidades, la invención se refiere al uso de un compuesto aquí descrito para fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y/o 1 profiláctico de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de I Huntington, la demencia de cuerpos de Lewy, la enfermedad de i Alzheimer o la discinesia inducida por Lj-dopa.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto aquí descrito para el ¡ uso de sustancia í terapéuticamente activa destinada al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad I de Huntington, la demencia de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer o la discinesia inducida por L-dopa.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Parkinson, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto aquí descrito.
En ciertas modalidades, la invención se refiere al uso de un compuesto aquí descrito para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto aquí descrito para el uso de sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
La invención proporciona además un método para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por o asociado de alguna manera con el receptor de la LRRK2 , el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la demencia de cuerpos de Lewy.
La enfermedad puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la discinesia inducida por L-dopa.
La enfermedad puede ser un cáncer o un trastorno proliferativo, por ejemplo un cáncer de rifíón, de mama, de próstata, de sangre, de papilas renales o de pulmón, la leucemia mielógena aguda o el mieloma múltiple.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, por ejemplo la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante .
La invención proporciona además un método para intensificar la memoria cognitiva, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Los compuestos representativos de los métodos de la invención se presentan en los ejemplos de la parte experimental siguiente.
Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos que se representan en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos que se facilitan y describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos empleados en la síntesis de estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co. o son compuestos que los expertos pueden obtener por método ya conocidos con arreglo a procedimientos ya descritos en las referencias, por ejemplo en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, i Elsevier Science Publishers, 19891, volúmenes 1-5 y - de reacción de síntesis que los expertos comprenderán fácilmente en base a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios i de los pasos de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convenciones, incluidas, : la filtración, destilación, y similares. Estos materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales. í A menos que se indique lo contrario', las reacciones aquí descritas pueden efectuarse en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, a una temperjatura de reacción I comprendida dentro de un intervalo de j -78°C a 150°C, por ejemplo entre 0°C y 125°C o de modo conveniente a temperatura I ambiente, p.ej. en torno a 20°C. ¡ I En el siguiente esquema de reacción A se ilustra un i procedimiento de síntesis que puede utilizarse para obtener compuestos específicos de la fórmula I o de la fórmula II, en las que X( m, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados ya definidos antes.
Esquema de reacción 1 En el paso 1 del esquema de reacción A, se hace reaccionar el compuesto dicloropirimidina "a" con el reactivo "b" , formándose el compuesto pirimidina "c" . La reacción del paso 1 puede llevarse a cabo en un disolvente polar. En las modalidades de la invención, en las que X es -O- (el reactivo b es un alcohol) , la reacción del paso 1 puede realizarse en presencia de una base.
En el paso 2, se somete al compuesto pirimidina c a una reacción con el compuesto ácido aminobenzoico d para formar el compuesto aminopiridina e. La reacción del paso 2 puede llevarse a cabo en un disolvente prótico polar y en presencia de un ácido, por ejemplo el HCl .
La reacción de condensación para formar la amida tiene lugar en el paso 3, en el que se hace) reaccionar el compuesto e con la amina f para formar un compjuesto de la fórmula I o de la fórmula II según la invención. La reacción de condensación para formar la amida en el paso 3 puede recurrir a varios reactivos ya conocidos de condensación amídica, como son las carbodiimidas (por ejemplo la DCC, DIC, EDC y similares) , las sales de aminio (porj ejemplo el HATU, HBTU, I TBTU y similares) o las sales de fosfonio (por ejemplo el BOP, PyBOP y similares) , con presencia de derivados benzotriazol , por ejemplo el HOBt, HC)At, DhbtOH y similares.
I En otras modalidades, la formación de la amida puede lograrse empleando un compuesto intermedio cloruro o anhídrido de ácido (no representado) .
Son posibles muchas variantes del procedimiento del esquema de reacción A, que los j expertos podrán ver fácilmente. Los detalles específicos de la preparación de los compuestos de la invención se describen en los ejemplos que siguen. ¡ Administración y composición farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla rdcémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto por lo menqs con un vehículo I farmacéuticamente aceptable y \ opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por uno cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que se destinan a finalidades similares. Los intervalos apropiados de dosificación se sitúan normalmente entre 1 y 500 mg al día, por ejemplo entre 1 y 100 mg al día y con preferencia especial entre 1 y 30 mg al día, en función de numerosos factores, por ejemplo la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del facultativo que atiende al enfermo. Los expertos en el tratamiento de estas enfermedades serán capaces, sin perder el tiempo en experimentos innecesarios y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta aplicación, de determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" indica cualquier ingrediente que carece de actividad terapéutica y que no es tóxico, por ejemplo desintegrantes, aglutinantes, cargas de relleno, disolventes, amortiguadores, agentes tónicos, estabilizantes, antioxidantes, tensioactivos o lubricantes empleados en la formulación de productos farmacéuticos.
Cuando una estructura química contiene un átomo de carbono quiral, se da por supuesto que todos los estereoisómeros asociados a tal carbono quiral están incluidos dentro de la estructura.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de preparación de los compuestos antes mencionados.
Todas las modalidades individuales pueden combinarse entre sí.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las adicionales y las formas unitarias dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz dónea del principio activo, acorde con el intervalo deseado de dosis diarias que I se vaya a aplicar. Las composicione's farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o j cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0.01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de ¡formas de dosificación i para la administración oral. Las comp¡osiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o í compuestos de la presente invejnción o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubiíizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio: activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados . Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del! uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administraciónj oral .
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma I líquida inmediatamente antes del uso. j Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, P-ej. j en soluciones de propilenglicol acuoso o puedenj contener agentes emulsionantes, p.ej. lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo I el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idónieos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando | el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, , metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya i conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiories y, además del I componente activo, pueden contener jcolorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,j solubilizantes y similares.
Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas , recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, P-ej. por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración najsal . Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensdjón. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba tener un tamaño de partícula pequeño,; p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la I técnica, por ejemplo por micronización . Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por í ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (¿FC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de u otro gas apropiado. De modo conveniente, el ae ede contener además un tensioactivo, por ejemplo la La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régime de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un intensificador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmical mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicosj llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero , P-ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticajs se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principiojactivo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por forma envasada . ' Otros excipientes f rmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remingtlon: The Science and i Practice of Pharmacy, coordinado por Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Eastonj, Pennsylvania, 1995. En los ejemplos siguientes se des'criben formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de I la presente invención. i Utilidad i 1 LOS compuestos de la invención ison útiles para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados por la LRRK2 , por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington, y para intensificar la memoria cognitiva por lo general en sujetos que lo necesiten.
Ejemplos Las siguientes obtenciones y ejemplos se facilitan para permitir que los expertos en la materia comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitadores del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma .
A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C) . Se deberá tener en cuenta que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos, que sé cargan inicialmente , es decir, puede haber uno o varios productos intermedios que se produzcan en el seno de la mezcla, que en último término da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos y obtenciones se emplean las abreviaturas siguientes .
Lista de abreviaturas AcOH ácido acético AIBN 2,2' -azobis (2-metilpropionitrilo) Atm. atmósferas j (B0C)20 dicarbonato de di -tert-butilo DC diclorometano/cloruro de metdjleno DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA diisopropiletilamina DMAP -dimetilaminopiridina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPF 1,1' -bis (difenilfosfino) ferrojceno Et20 éter de dietilo EtOH etanol/alcohol etílico EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorfosfato de 2- (??-7-razabenzotriazol-l-il) - i 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil-uronio / metanaminre- HBTU hexafluorfosfato de 0- -l-il-N,N,N' ,?' - tetrametiluronio ¡ HOBT 1-hidroxibenzotriazol ¡ HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia RP HPLC cromatografía de líquidcjs de alta eficacia en fase inversa I i-PrOH isopropanol/alcohol isopropílico CL-E cromatografía de líquidos + espectrometría de masas ¡ MeOH metanol/alcohol metílico MW microondas NBS N-bromosuccinimida NMP l-metil-2-pirrolidinona PSI libras por pulgada cuadrada RT t . amb .
TBDMS tert-butildimetilsililo TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano CCF cromatografía de capa fina -amina En un matraz de fondo redondo y| 250 mi de capacidad, equipado con una varilla agitadora, se ¡introducen 9.0 g de la 5-fluor-2 , 4 -dicloro-pirimidina, 40 mi metanol y 15 mi de metilamina 8M en etanol . Se calienta mezcla reaccionante (reacción ligeramente exotérmica) y sej mantiene en agitación i a temperatura ambiente durante -30 minutos. El análisis por CCF (mezcla 1:1 de EtOAc : heptano) y! CL-EM indica que la reacción ha finalizado. Se concentra l mezcla reaccionante, obteniéndose 9.77 g de material en bruto, que se purifica en una columna de gel de sílice empleando como eluyente un gradiente del 1% al 10% de MeOH en DCM durante 35 minutos, obteniéndose 6.77 g de la 2 -cloro-5-fluor-N-metilpirimidina-4 -amina pura.
Se aplica el mismo método para obtener los compuestos que se recogen en la siguiente tabla 1, empleando 2,4-dicloro-pirimidinas sustituidas y aminas apropiadas, que son productos comerciales.
I Tabla 1 Prep En un matraz de fondo redondo y 250 mi de capacidad, equipado con una varilla agitadora, se introducen 1 g de la 5-cloro-2 , -dicloro-pirimidina y 15 mi de éter de dietilo. Se enfría la mezcla a 0°C en un baño de hielo y después se le añade lentamente 1 equivalente de metóxido sódico en metanol I (obtenido por reacción de 120 mg de sodio con 4 mi de metanol a temperatura ambiente) . Se agita la Lezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una nocljie y se controla el progreso de la reacción por CL-EM. Se ifiltra el precipitado i blanco y se lava el sólido con metanLl frío. Después del secado se obtienen 0.98 g de , la 2 , 5 -dicloro-4 -metoxipirimidina pura y este materiall se emplea sin más purificación .
Se aplica el mismo método para obtener los compuestos que se recogen en la siguiente tabla empleando alcohol apropiados que son productos comerciales y las 2, 4 -dicloro-pirimidinas sustituidas adecuadas.
Tabla 2 Preparación 3 : ácido 4-(5-fluor-4 (metilamino) pirimidin- i 2-ilamino) -3 -metoxibenzoico i En un vial de microondas de tapón de resorte y 10 mi de capacidad (CEM Corp.) se introduce una mezcla de 50 mg de la 2-cloro-5-fluor-N-metilpirimidina-4-amina, 57 mg del ácido 4-amino-3 -metoxibenzoico, 0.1 mi de HCl 4N en 1,4-dioxano y 1 mi de n-butanol y se calienta en el microondas a 120 °C durante 40 min. Se hace el seguimiento de la reacción por CL/EM. Se filtra el sólido precipitado, obteniéndose 80 mg del ácido 4- (5-fluor-4- (metilamino) pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-benzoico .
Se aplica el mismo método para pbtener los compuestos representados en la siguiente tabla 3, empleando las aminas apropiadas y las 2 -cloropirimidinas sustituidas apropiadas.
Tabla 3 Preparación 4 : ácido 4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin--ilamino) -3- (difluormetoxi ) benzoico ¡ A una solución enfriada de i 1 g de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo, de cesio en 20 mi de DMF se le añaden equivalentes de difluoryodometano . Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se hace el la reacción por CCF. Una vez f concentra la mezcla y se purifica de gel de sílice, obteniéndose 1.2 g d l 3- (difluormetoxi) -4-nitrobenzoato de metilo.
En un matraz de fondo redondo y 250 mi de capacidad se introduce el 3 - (difluormetoxi ) -4 -nitrob1 enzoato de metilo (0,9 g) que se disuelven en 30 cuidadosamente el Pd/C (0.15 g, balón de hidrógeno al matraz. mezcla reaccionante durante una se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de ! Celite y se concentra, obteniéndose ¡0.6 g del 4-amino-3- i (difluormetoxi ) -benzoato de metilo, q\lie se emplea sin más i purificación. j En un vial de microondas se introducen el 4-amino-3- (difluormetoxi) benzoato de metilo (70 nig) , la 2 , 5-dicloro-N- i metilpirimidina-4-amina, 0.1 mi de HCl ¡ 4N en dioxano y 1 mi j de n-butanol . Se calienta la mezcla ¡reaccionante a 150 °C durante 30 minutos y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CL-EM. Se concentra la! mezcla y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 100 mg del 4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3- (difluor-metoxi) benzoato de metilo puro.
Se disuelve el 4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3- (difluormetoxi) benzoato de metilo (500 mg) en 5 mi de THF y 5 mi de agua. Una vez disuelto se le añaden 234 mg de hidróxido de litio y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se comprueba el progreso de la reacción por CL-EM, después se acidifica la mezcla reaccionante con HC1 1N y se reparte con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose 250 mg del ácido 4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3- (di-fluormetoxi) benzoico .
De modo similar se obtienen: ácido 4-(5-cloro-4 (metilamino) pirimidin 2-ilamino) -3- (2,2,2- trifluoretoxi) benzoic Ejemplo 1 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 100 mg del ácido 4- (5 fluor-4- (metilamino) -pirimidin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico, 47 µ? de morfolina, 205 mg de HATU, 188 mi de diisopropilétilamina en 1 mi de ¡ dimetilformamida . Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CL-EM y se observa que ha finalizado. Se diluye i la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava la fase orgánica con una solución saturada de MaHC03 y s†lmuera. Se concentra la fase orgánica y se purifica por HPLCj preparativa en fase inversa, obteniéndose 12 mg de la (4- (5-fluor-4- (metilamino) - i pirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (morfolino) metanona .
Los compuestos obtenidos con arreglo al procedimiento anterior se recogen en la siguiente jtabla 4, junto con los datos de la RMN protónica y los valores Ki (microraoles) de compuestos seleccionados para LRRK2 , determinados en ensayo que se describe a continuación Tabla 4 Ejemplo 2 potásico (39 mg, 0.27 mmoles) , el carbonato de cesio (0.13 g, 0.40 mmoles) , tolueno (1.8 mi) y ¡ agua (0.2 mi) . Se desgasifica la mezcla por burbujeo de I nitrógeno durante 15 i minutos. Se le añaden el XPhos (6.4 mg, 0.013 mmoles) y el i acetato de paladio (2 mg, 0.01 mmoles) . ¡Se calienta la mezcla reaccionante en un microondas Biotage a 140 °C durante 20 i minutos. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por RP-HPLC, obteniéndose el i producto deseado (12.6 mg, 25%) . ¡ i Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la knterior tabla 4.
Ejemplo 3 J ( 4 - (5-ciclobutil-4- (metilamino) pirirtiidin-2-ilamíno) -3- metoxi f enil ) (morfol ino) metanona 140 °C En un tubo de microondas se introducen la (4- (5-bromo-4- I (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (morfolino) -metanona (100 mg, 0 mg, 1. 1 mmoles) (2 .9 mi) y agua (0.3 mi) . Se desgasifica la mezclai. por burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos . Se le añade la di- (1-adamantil) -n-butilfosfina (19 mg, 0. 053 mmoles) y el acetato de paladio (2.6 mg, 0. 026 mmoles) . Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se calienta a 11 °C I durante 2 horas . Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el producto en bruto por RP-HPLC, obteniéndose el producto I deseado (8. 1 mg, 8.6%) .
! Los compuestos adicionales obtenidos apl icando el procedimiento anterior se recogen en la< anterior tabla 4 .
Ej emplo 4 : met En un tubo sellado se agita a 110 ° C durante 1 hora una mezcla de (4- (5-bromo-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (morfolino) metanona (100 mg, 0.24 mmoles) , la Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmoles), tributiletoxivinil-estaño (0.16 mi, 0.47 mmoles) y tolueno. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de gel de sílice (eluyendo con EtOAc del 0 al 100% en heptano) , obteniéndose el producto en bruto. La purificación del producto en bruto se realiza por HPLC en fase inversa (9 mg, 10%) . Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la anterior tabla 4.
Ejemplo 5 [3-metoxi-4 - (4 -metilamino-5-prop-l-inil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona En un tubo sellado se agita a 110 °C durante 1 hora una mezcla de la (4- (5-bromo-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3 -metoxifenil ) (morfolino) metanona (140 mg, 0.233 mmoles), la Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.04 mmoles), el tributil (prop- 1-inil) estanano (0.20 mi, 0.66 mmoles) y tolueno (5 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. La purificación del producto en bruto se realiza por HPLC en fase inversa (9 mg, 10%) . Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la anterior tabla 4.
Ejemplo 6 [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropil-fenil] -morfolin-4 -il -metanDna En un vial de microondas equipado con una varilla agitadora se pesa una mezcla de la [3 -bromo-4 - ( 5 -cloro-4 -metil-amino-pirimidin-2 -ilamino) -fenil], -morfolin-4-il-metanona (0.0500 g, 0.117 mmoles) , acetato potásico (0.0172 g, 0.176 mmoles), carbonato sódico (0.0186 g, 0.176 mmoles) y cloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) (0.00478 g, 0.00585 mmoles). Se añaden el acetoni'trilo (0.94 mi, 18 mmoles) y agua desgasificada (0.3 mi, 20 mmoles), se desgasifica la mezcla reaccionante con nitrógeno durante 4 min y se calienta a 140°C por irradiación de microondas durante 80 min. Se filtra la mezcla a través de Celite, eluyendo con acetato de etilo y se concentra en vacuo. La purificación del producto en bruto se realiza por HPLC en fase inversa.
Ejemplo 7 5-cloro-2-metoxi-4-N,N-dimetil- (4 -metilamino-5-tri -fluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida Se desgasifica con nitrógeno durante 5 , minutos una mezcla de la 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (110 mg, 0.48 mmoles), la 2-cloro-4- (metilamino) -5-trifluormetil-pirimidina (50 mg, 0.23 mmoles), el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (11 mg, 0.012 mmoles), el xantphos (14 mg, 0.024 mmoles), carbonato de cesio (235 mg, 0.72 mmoles) y 1,4-dioxano y después se calienta a 100°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla, se diluye con DCM (10 mi) , se lava con agua, se seca (MgS04) y se concentra a sequedad con vacío. Se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido, 45 mg, 47%.
Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 5.
Tabla 5 Ejemplo 8 5-cloro-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida Se agita a 100 °C durante 18 h una mezcla de la 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N- (2 -metil -propan-2 -ol ) -benzamida (95 mg, 0.35 mmoles) , la 2-cloro-4- (metilamino) -5-trifluormetil-pirimidina (50 mg, 0.23 mmoles), el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (49 mg, 0.26 mmoles) y 1 , 4 -dioxano (5 mi) . Se elimina el disolvente por evaporación con vacío y se reparte el residuo entre DCM y una solución acuosa de K2C03. Se separa la fase orgánica, se concentra a sequedad con vacío y se purifica el material en bruto por RP-HPLC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido crema, 57 mg, 55%.
Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 6.
Ejemplo 9 (3- (2-f luoretoxi) -4- (4- (metilamino) -5- (trif luormetil) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morf olino) metanona Se agita a 95°C durante 6 horas una mezcla de la 2-cloro-N-metil-5- (trifluormetil)pirimidina-4-amina (0.10 g, 0.47 mmoles) , la (4-amino-3- (2-f luoretoxi) fenil) (morf olino) -metanona (Ó.13 g, 0.47 mmoles), el ácido trifluoracético (0.07 mi, 0.9 mmoles) y 2-metoxietanol (2.5 mi). Se concentra la mezcla reaccionante. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (61 mg, 29%) . Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 6.
Ejemplo 10 (2-f luor-3-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trif luormetil ) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) (morfolino) metanona A una suspensión del ácido 2 - fluor-3 -metoxi -4 -nitro-benzoico (180 rag, 0.97 mmoles) en DCM (8 mi) se le añaden la morfolina (0.17 mi, 1.9 mmoles), la DIEA (0.25 mi) y el HBTU (0.4 g, 1.05 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con DCM (3x) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash, obteniéndose la (2-fluor-3 -metoxi-4-nitro-fenil) (morfolino) metanona (0.20 g, 83%).
Con presión de hidrógeno se agita una suspensión de la (2 -fluor-3-metoxi-4 -nitrofenil) (morfolino) metanona (0.20 g) y paladio al 10 % sobre carbón (0.1 g) en etanol durante 18 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra, obteniéndose la (4-amino-2-fluor-3 -metoxi-fenil) (morfolino) metanona .
Se agita a 95 °C durante 2 horas una mezcla de la (4-amino-2-fluor-3-metoxifenil) (morfolino) metanona (0.18 g, 0.72 mmoles) y la 2-cloro-N-metil-5- (trifluormetil) pirimidina-4 -amina (0.10 g, 0.47 mmoles) en una solución de 2 -metoxietanol (2 mi) y TFA (0.055 mi). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado. Los compuestos adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior se recogen en la siguiente tabla 6. i 2- [2-metoxi-4- (morf olina-4-carbbnil) -fenilamino] -4-metilamino-pirimidina- 5 -carbonitrilo I i En un tubo de presión se agita ja 105 °C durante 18 horas una mezcla de la (4- (5-bromo-4- (metilamino) pirimidin-2 - il -amino) -3-metoxif enil) (morf olino) metañona (80 mg, 0.19 mmoles) , cianuro de cinc (50 mg, ¡ 0.42 mmoles) , tris(di-bencilidenoacetona) dipaladio (9 mg, 0.09 mmoles), DPPF (11 Tabla 7 Las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables formadas por reacción con ácidos pueden obtenerse por métodos estándar que los expertos ya conocen, p.ej. disolviendo el compuesto de la fórmula I en un disolvente apropiado, p.ej. dioxano o THF y añadiendo una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con una base puede llevarse a cabo por tratamiento de el compuesto con la base. Un método posible de formar una sal de este tipo consiste p.ej. en la adición de 1/n equivalentes de una sal básica, p.ej. M(OH)n, en la que M = metal o catión amonio y n = número de aniones hidró^ido, a una solución del compuesto en un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofuráno-agua) y eliminar el disolvente por evaporación o liofilización. Las sales especiales son el clorhidrato, el formiato y el trifluoracetato . Es específico el clorhidrato.
En el supuesto de que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I y todos los compuestos intermedios pueden obtenerse por métodos similares o por los métodos aquí descritos. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos ya conocidos de la técnica o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o similares.
Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de regenerar nin vivo" al compuesto original.
Ensayos farmacológicos Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención están asociados con la modulación de la actividad de la LRRK2. Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo que se describe a continuación.
Ejemplo 12 Ensayo de LRRK2 "in vitro" en el LabChip Se lleva a cabo este ensayo para determinar la potencia de un compuesto de inhibir la actividad de la LRRK2, para ello se determinan la Ki-ap., la IC50 o los valores de inhibición porcentual. En una placa de polipropileno se incuban simultáneamente la LRRK2 , ún sustrato peptídico con marcador fluorescente, el ATP y ;el compuesto a ensayar. Empleando un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences) , después de la reacción se separa el sustrato pqr electroforesis capilar, obteniéndose dos poblaciones: la, fosforilada y la sin fosforilar. Se cuantifican las cantidades relativas de cada una de ellas por la intensidad de la fluorescencia. Se determina la Ki de la LRRK2 según la ecuación: Y = 0* (1- ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) ^2- (4*Et*x) )A0.5)/ (2*Et) ) ) .
Los valores Ki de la tabla 4 y otros lugares se indican en µ? .
Las condiciones aplicadas y los materiales empleados en el ensayo son los siguientes: Condiciones finales de ensayo LRRK2 G2019S en 5 mM MgCl2 : 5.2 nM (Invitrogen lote n° 567054A) LRRK2 G2019S en 1 mM MnCl2 : 11 nM (Invitrogen lote ?' 567054A) LRRK2 de tipo salvaje en 5 mM MgC12 : 15 nM (Invitrogen lote n° 500607F) LRRK2 I2020T en 5 mM MgC12 : 251 nM (Invitrogen lote n° 43594) sustrato: 1 µ? ATP: 130 µ? tiempo de reacción de la quinasa: 2 horas temperatura: ambiente volumen total: 20 µ? ATPapp Kms : G2019S en 5 mM MgCl2 : 130 µ? G2019S en 1 mM MnCl2 : 1 µ? tipo salvaje en 5 mM MgCl2 : 80 µ? I2020T en 5 mM MgCl2 : 14 µ? Materiales : soporte sólido: placa de polipropileno negro de 384 hoyos y un volumen de 50 µ? (MatriCal jn° de cat . MP101-1-PP) i quinasa: LRRK2 G2019S (Invitrogerj n° de cat. PV4882).
LRRK2 de tipo salvaje (Invitrogen n° de cat. PV4874) . de Tritón X-100: Tritón X-100.
Brij-35: Brij-35 (Pierce n° de gat . 20150). reactivo de recubrimiento n° 3 : reactivo de recubrimiento n° 3 (Caliper) .
DMSO: DMSO (Sigma n° de cat . 34869-100ML) . tampón de reacción completo: H20/25 mM Tris, pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01% Tritón X-100. solución de paro: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij -35/0.2% reactivo de recubrimiento n° 3/20 mM EDTA. tampón de separación: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij -35/0.1% reactivo de recubrimiento n° 3/1:200 reactivo de recubrimiento n° 8/10 mM EDTA/5% DMSO.
Preparación de la placa de compuesto Para las diluciones en serie de añaden 34.6 µ? de DMSO a las columnas 3-24. Para los protocolos de ensayo se añaden 37.5 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2 de las filas A y P. a,d y se añaden 50 µ? de 25 µ? G-028831 (estaurosporina) a las columnas 1 y 2, fila B. Para las muestras: para empezar con 100 µ? se añaden 37.5 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2, después 12.5 µ? de compuesto 10 mM; para empezar con 10 µ?, se añaden 78 µ? de DMSO a las columnas 1 & 2, después 2 µ? del compuesto 10 mM; y para empezar con 1 µ? se añaden del compuesto 25 µ? (2 µ? del compuesto 10 mM + 798 µ? de DMSO) a las columnas vacías 1 y 2. Se emplea un instrumento de precisión para realizar las diluciones en serie 1:3,16 ( "PLK_BM_serial_halflog" ) .
Preparación del ATP Se diluye el ATP hasta una concentración de 282.1 µ? en tampón de quinasa completo (la concentración final es de 130 µ?) .
Preparación total y en blanco Se diluye el sustrato en tampón de reacción completo hasta 4 µ?. Se mezclan volúmenes iguales de tampón de reacción completo y sustrato 4 µ?, obteniéndose el blanco. Se mezclan volúmenes iguales de tampón de reacción completo y sustrato 4 µ? y a la solución resultante se le añaden 2X de la concentración final de la LRRK2.
Procedimiento de ensayo En una placa de polipropileno de 50 µ? se añaden manualmente 5 µ?/hoyo tampón/sustrato a los hoyos del blanco. Se emplea un Biomek FX para iniciar la reacción de la quinasa ( "PLK SAR 23 ATP") . A los hoyos apropiados se les añade lo siguiente : 2 µ? de compuesto + 23 µ? de ATP; 5 µ?/hoyo de compuesto/ATP en placa de ensayo; 5 µ?/hoyo de quinasa/sustrato en placa de ensayo; Se incuba la placa durante 2 horas en la oscuridad. Se emplea el Biomek FX para iniciar la reacción de la quinasa ("PLK Stop") y se añaden 10 µ?/hoyo de solución de paro a la placa de ensayo. Los resultados se leen en un aparato LabChip 3000.
Protocolo del LabChip 3000 El LabChip 3000 trabaja con arreglo al método "LRRK2 IC50" con los siguientes ajustes: presión: -1,4 psi voltaje posterior: -500 V voltaje anterior: -2350 V tiempo de absorción posterior del tampón de muestra: 75 segundos tiempo de absorción posterior del tampón de colorante: 75 segundos tiempo de retardo final: 200 segundos Ejemplo 13 Ensayo "in vitro" de fijación de la LRRK2 en una pantalla Lanthascreen Se realiza este ensayo para determinar la potencia de un compuesto de inhibir la actividad de la LRRK2 , para ello se determina la Ki-ap., la IC50 o los valores porcentuales de la inhibición. En placas negras de 384 hoyos poco profundos llamadas proxiplates F se incuban juntos la LRRK2 , el anticuerpo Eu-anti-GST, el trazador de quinasa llamado Alexa Fluor® Kinase tracer 236 y el compuesto a ensayar.
Se detecta la fijación del trazador Alexa Fluor® "tracer" sobre la quinasa por adición de un anticuerpo anti-GST marcado con Eu . La fijación del trazador y del anticuerpo sobre la quinasa se traduce en un grado elevado de FRET, mientras que el desplazamiento del trazador con un inhibidor de quinasa se traduce en una pérdida de FRET.
Las condiciones aplicadas y los materiales empleados en el ensayo son los siguientes: Condiciones finales de ensayo GST-LRRK2 G2019S: 10 nM anticuerpo Eu-anti-GST: 2nM trazador de quinasa 236: 8.5 nM tiempo de reacción de la quinasa: 1 hora temperatura: ambiente volumen total: 15 µ? DMSO: 1% Materiales placas negras de 384 poco profundos del tipo proxiplates F de Perkin Elmer n° de cat . 6008260 quinasa: LRRK2 G2019S de Invitrogen n° de cat. PV4882 (lote 567054A) . anticuerpo anti-GST marcado con Eu de Invitrogen n° de cat. PV5594 trazador de quinasa del tipo Alexa Fluor® Kinase tracer 236 de Invitrogen n° de cat. PV5592 TRIS-HC1 de Sigma n° de cat. T3253 i EGTA de Sigma n° de cat. E3889Í Brij-35: Sigma n° de cat. ?418 (al 30% p/v) DMSO: Sigma n° de cat . D8418 MgC12: Sigma n° de cat . M9272 tampón de reacción: H2O/50 mM Tris, H 7.4/10 mM MgCl2/l mM EGTA/0.01% Brij 35.
Preparación de la placa del compuesto Se diluyen los compuestos a ensayar en serie (patrón de 10 mM) 1:3.16 (20 µ? + 43.2 µ?) en 100% DMSO. Curva de 12 pt . Se diluye cada concentración 1:33.3 (3 µ? +97 µ?) en el tampón de reacción. Se vierten 5 µ? en la placa de ensayo. Concentración final máxima del compuesto de ensayo: 100 µ?.
Preparación total y del blanco Al tampón de reacción se le añaden 5 µ? de DMSO (3%) a los hoyos totales y del blanco y se añaden a los hoyos de blanco 5 µ? de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) .
Procedimiento de ensayo Se añaden 5 µ? de la mezcla de LRRK2 (30 nM) /anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM) a los hoyos que contienen compuesto y a los hoyos totales. Se añaden 5 µ? del trazador de quinasa (25.5 nM) a todos los hoyos. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador de placas (con agitación suave) . Se leen los resultados en un lector del tipo Perkin Elmer EnVision en protocolo HTRF.
Gestión de datos Se calcula el cociente: ( 665/620 ) *10000. Se restan los valores medios de fondo de todos los puntos de datos. Se calcula el % de control de cada valor del ensayo. Se traza una gráfica del % de control frente a la concentración de compuesto. Se calculan los valores Ki (ajuste de curva xlfit - ecuación de Morrison) .
Los resultados de Ki se expresan en µ?. La ecuación de la Ki: Y = VO* (1- ( (¡x+Ki* (1+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) A2- (4*Et*x) ) ?0.5) / (2*Et) ) ) en la que Et = 4 nM kd (trazador) = 8.5 nM concentración de trazador (S) = 8.5 nM.
Ejemplo 14 Modelo animal de la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson puedé replicarse en ratones y primates mediante la administración de la l-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) , una neurotoxina dopaminérgica selectiva del cuerpo estriado negro que produce la pérdida la dopamina (DA) en los marcadores terminales de los nervios del cuerpo estriado. Se puede evaluar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson empleando la neurodegeneración inducida por la MPTP aplicando en general el método descrito por Sapo ito y col., J. Pharmacology, vol . 288 , pp. 421-427, 1999.
Resumiendo, se disuelve la MPTP en PBS en concentraciones de 2-4 mg/ml y se administra a los ratones (machos C57 que pesan 20-25 g) por inyección subcutánea de 20 a 40 mg/kg. Se solubilizan los compuestos de la invención con hidroxiestearato de polietilenglicol y se disuelven en PBS . Se administran a los ratones 10 ml/kg de solución de compuesto por inyección subcutánea de 4 a 6 h antes de la administración de la MPTP y después diariamente durante 7 días. El día de la última inyección se sacrifican los ratones y se bloquea la región central del cerebro, que se fija seguidamente en paraformaldehído . Se diseccionan los cuerpos estriados libres, se pesan y se almacenan a -70 °C.
Se evalúan los cuerpos estriados así recogidos para determinar el contenido de dopamina y sus metabolitos, el ácido dihidroxifenilacético y el ácido homovanílico, por HPLC con detección electroquímica del modo descrito por Sonsalla y col., J. Pharmacol . Exp. Ther. , vol. 242 , pp. 850-857, 1987. Se pueden evaluar también los cuerpos estridados realizando el ensayo de la tirosina-hidroxilasa de Okunu y col., Anal. Biochem. , vol. 129, pp . 405-411, 1987, midiendo el desprendimiento de C1402 asociada con la conversión mediada por la tirosina-hidroxilasa de la tirosina marcada en L-dopa. Los cuerpos estriados pueden evaluarse también realizando el ensayo de la monoamina-oxidasa-B descrito por hite y col., Life Sci., vol. 35, pp. 827-833, 1984 y controlando la absorción de la dopamina del modo descrito por Saporito y col., vol. 260, p . 1400-1409, 1992.
La presente invención se describe con referencia a sus formas específicas de ejecución, pero se da por supuesto para los expertos que se pueden introducir cambios y se pueden sustituir elementos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la nvención. Además, pueden introducirse muchas modificacionies para adaptar una i situación, un material, un planteamiento de cuestión, un proceso, un paso o varios pasos de : un proceso concretos, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se da por supuesto que las modificaciones están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I jy sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en 'forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles ^ semisólidos y líquidos, etc. Sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa, puede prescindirse del uso de excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. | Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc. Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc. I Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes , colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La presente invención proporciona también medicamentos que contienen un compuesto de la j fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del smo y un vehículo terapéuticamente inerte, así como un proceso para su fabricación, que consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a la forma dé administración galénica i junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 mg a 1000 mg de un compuesto de general formula I por persona adulta o la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del misino. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis y, ademas, el límite super'ior podrá rebasarse si se considera indicado. ; Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitarla a ellos, ya que sirven únicamente como ejemplos represjentat ivos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg , con ¡preferencia de 1 a 100 mg de un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de composiciones de la invención son: Ejemplo A Por el método habitual pueden |fabricarse tabletas de la siguiente composición: Tabla 8: composición posible de tableta Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los ingredientes- 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un molino adecuado. 4. Se añade el ingrediente 5 y se mezcla durante 3 minutos se comprime en una prensa adecuada .
Ejemplo B-l Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: Tabla 9: composición posible de ingredientes de una cápsula Procedimiento de fabricación 1. En un mezclador apropiado se mezclan los ingredientes 1, 2 y 3 durante 30 minutos. 2. Se añaden los ingredientes 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
El compuesto de la fórmula I, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en ún mezclador y después en una máquina trituradora. Se vuelve a introducir la mezcla en el mezclador, se le añade talco (y estearato magnésico) y se mezclan a fondo. Con una máquina jenvasadora se envasa la mezcla en cápsulas apropiadas, p.ej. cápsulas de gelatina dura .
Ejemplo B-2 Se fabrican cápsulas de gelatina blanda composición siguiente: Tabla 10: formulación posible de ingredientes de cápsula de gelatina blanda Tabla 11: posible composición de cápsula de gelatina blanda Procedimiento de fabricación Se disuelve el compuesto de la fórmula I en los demás ingredientes fundidos por calentamiento y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda ya rellenada se tratan con arreglo a los procedimientos habituales.
Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: Tabla 12 : composición posible de supos itorio Procedimiento de fabricación Se funde la masa de supositorio enj un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45 °C . A continuación se le añade el compuesto de la fórmula I en forma finamente pulverizada y se agita para dispersarlo por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado, enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se individualmente en papel encerado o en láminas metálicas .
Ej emplo D Se fabrican soluciones inyectables de la composición siguientes : Tabla 13 : posible composición de solución inyectable Procedimiento de fabricación ! i Se disuelve el compuesto de la fórmula I en una mezcla de pol ieti lengl icol 400 y agua para inyectables (una parte ) .
Se aj usta el pH a 5 . 0 con ácido acético . Se aj usta el volumen I a 1 . 0 mi por adición de la cant idad restante de agua . Se filtra la solución, se envasa en empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E Se fabrican bolsitas de la composición siguiente: Tabla 14 : posible composición de jbolsitas Procedimiento de fabricación Se mezcla el compuesto de la fórmula I con la lactosa, celulosa microcristalina y carboximetjilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato ! magnésico y aditivos aromatizadores y se envasa en bolsitasl i Se hace constar que con relación i a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que result|a claro de la presente descripción de la invención. !

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque : m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa-; -0- ; o -S(0)r-, en las que r es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo Ci-6; R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C2-s; alquinilo C2-6 halo-alquilo Ci-6 (alcoxi Ci-6) -alquilo Cl 5; hidroxi-alquenilo C2-s; amino-alquilo C1-6; (alquilsulforiil Ci-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C±.6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; tetrahidropiranilo ; tetrahidropiranil-alquilo Ci-6, oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; o R1 y Ra junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S y que está sustituido por oxo, halógeno o alquilo C1-6; R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6; ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-S; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo CIJ6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; acetilo; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R3 es: -0R4; halógeno; ciano; alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci_6; R4 es: hidrógeno, alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci_6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o halógeno; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6 o halógeno; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6 ; R5 es hidrógeno; o alquilo Ci-6 n es el número 0 ó 1; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; hidroxi-alquilo Ci-6 amino-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; los cicloalquilo C3-6/ (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6í heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 están en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; ¡(alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo G3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos Junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci_6; halógeno, nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; (alquil Ci_6) -heterociclilo, (alcoxi C1-6) -alquilo Ci-6 y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un | anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo Ci-6; alcoxi C1-6; halo-alquilo Ci_6; o halo-alcoxi Ci_6.
2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque: j m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa- ; -O- ; o -S(0)n-, en jla que n es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo CiJ; R1 es: alquilo Ci-6; alquenilo 02-6; alquinilo C2-e; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi C1-6) -alquilo Ci_6; hidroxi-alquenilo C I amino-alquilo Ci-6; (alquilsulfonil C1-6) -alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-e i está opcionalmente sustituida ; por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuraniL-alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci_6; o R1 y Ra junto con los átomos!, a los que están unidos, j forman un anillo de tres a seis miembros, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S y que está sustituido por oxo, halógeno o alquilo C!_6; i I R2 es: halógeno; alcoxi Ci-6>; ciano; alquinilo C2-6 ; alquenilo C2-6 / halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6 ,* 6; (cicloalquil C3-6) -alqui porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente por alquilo C1-6; I tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; ! es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; (alcoxi Ci-6) alquilo Ci-6; por alquilo C1-6 o cuya i porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6 o halógeno;! tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6 ; lo; u oxetano-alquilo R5 es hidrógeno; o alquilo C1-6; n es el número 0 ó 1; R6 es hidrógeno; alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6,- cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo C1-6; los cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-S, heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci-6 están en cada caso opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres ó cuatro grupos elegidos con independencia entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci_6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6 cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6:) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros ; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos elegidos con independencia ent e: alquilo C].-6; halo-alquilo Ci_6; alcoxi Ci_6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicle-alquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; y R7 es: halógeno; alquilo Ci_6; álcoxi (-?_6 ; halo-alquilo Ci-6; o halo-alcoxi C!_6.
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula II : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: m es un número de 0 a 3 ; X es: -NRa- ; -O- ; o -S(0)n-, en la que n es un número de 0 a 2 y Ra es hidrógeno o alquilo C!-6; R1 es: alquilo C1-6; alquenilo C^-e; alquinilo C2-6; halo-alquilo Ci-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; hidroxi -alquenilo C2-e; amino-alquilo Ci-g; (alquilsulfonil C1-G) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1.6, cuya porción cicloalquilo C3.6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil -alquilo C1-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo Ci-6; R2 es : halógeno; alcoxi Ci-6 ciano; alquinilo C2-6; alquenilo C2-s; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; cicloalquilo C3-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilp C1-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo C1-6; R3 es: -0R4; halógeno; ciano; cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6, cuya porción cicloalquilo C3.6 está opcionalmente sustituida por alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; oxetanilo; u oxetano-alquilo R4 es: alquilo Ci-6; halo-alquilo Cx_6; (alcoxi Ci-6) -alquilo C1-6; cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-s, cuya porción cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituida por alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil -alquilo Ci-6; oxetanilo; ú oxetano-alquilo Ci-6; R5 es hidrógeno; o alquilo Ci-6; R6 es hidrógeno; alquilo Cx-6; (alcoxi Ci-6) -alquilo Ci-6; amino-alquilo Ci-6; cicloalquilo G3-6; (cicloalquil 03-6) -alquilo C1-6; heterociclilo; o heterociclil-alquilo Ci-6; los cicloalquilo -3-6 / (cicloalquil i C3-6) -alquilo heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci- 6 pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por ¡uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre C1-6; halo-alquilo Ci-6,- alcoxi Ci-s ; halo-alcoxi Ci_6 ; hidroxi-alquilo Ci- 6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6 ) -cajrbonilo; alquilsulfonilo i Ci-6 ; cicloalquilo C3 - 6 ; (cicloalquil C3_6 ) -alquilo Ci- 6 ; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; yj heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; o R5 y R6 junto con el átomo dej nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siejte miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S(0)n y que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre: alquilo Ci- 6 ; halo-alquilo Ci_6 ; alcoxi Cs.-&; halo-alcoxi C1.6; hidroxi; hidroxi -alquilo Ci- 6 ; halógeno, nitrilo; (alquil Ci-6 ) -carbonilo ; alquilsulfonilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; y heterociclilo; o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un ahillo de cinco o seis miembros; y j R7 es: halógeno; alquilo Ci-6 ; alcoxi Ci- 6 ; halo-alquilo i Ci_6 ; o halo-alcoxi Ci_6 .
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque m es el número 0 ó 1.
5. Compuesto de conformidad · con la reivindicación 3, caracterizado porque X es -NRa- u -Ó- .
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es -NRa.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es alquilo C1-6.
8. Compuesto de conformidad : con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es: halógeno; halo-alquilo Ci-6; o ciano .
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es: cloro, trifluormetilo o ciano.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es: halógeno; u -OR4.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es: halógeno; alcoxi Ci-6; o halo-alcoxi Ci-6.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es: metoxi; cloro; o flúor.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque m es el núm ro 1 y R7 es halógeno o metoxi .
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre 0, N y S y que está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci_ 6, halo-alquilo Ci_6, alcoxi Cx.6, halo-alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxi- alquilo Ci-6, halógeno, nitrilo, (alquil Ci-6) -carbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6 (cicloalquil C3_6) -carbonilo, amino y heterociclilo o dos de los grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto morfolinilo, que está opcionalmente sustituido una o dos veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo-alcoxi Ci-6, hidroxi, hidroxi - alqui lo Ci-6 / halógeno, nitrilo, (alquil Ci-6) -carbonilo, alqui 1 sul foni 1 o Ci-6, cicloalquilo C3_6, (cicloalquil C3 -G )- alqui lo Ci-6, (cicloalquil G3.6) -carbonilo, amino y heterociclilo o los dos grupos junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros .
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, el compuesto es de la fórmula III III caracterizado porque : p es un número de 0 a 2 ; Y es: -0-; -S(0)r-; -NR10; o -CR^R12- cuando p es el número 1 ó 2; e Y es -CR1:LR12- cuando p es el número 0; R8 y R9 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi ; hidroxi-alquilo Ci_6; halógeno; nitrilo; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci_6; cicloalquilo C3.6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; o heterociclilo; o R8 y R9 junto con los átomos, a los que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros; R10 es hidrógeno; alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci_6; (alquil Ci-6) -carbonilo; alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C^-s) -alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; heterociclilo; o heterociclil -alquilo Ci-6; o uno de R8 y R9 junto con R10 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros; R11 es hidrógeno; alquilo Ci-6; ó halógeno; R es hidrógeno; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi C1-6; halo-alcoxi Ci-6; hidroxi; hidroxi-alquilo Ci-6; halógeno; nitrilo; (alquil C1-6) -carbonilo,- alquilsulfonilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6) -alquilo Ci-S; (cicloalquil C3-6) -carbonilo; amino; heterociclilo; o heterociclil-alquilo o R11 y R12 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a seis miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo elegido entre 0, N y S; o uno de R8 y R9 junto con R10 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros; o uno de R8 y R9 junto con R12 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros; y m, n, X, R1, R2, R3 y R7 tienen los significados aquí definidos.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque p es el número 1.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es -0-; -NR10; o -CR^R12- .
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es -0- .
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-met irimidin-2-ilamino) -N- (2 -hidroxi-etil) -2 -metoxi-benzamida, j 5-cloro-N-ciclopropil-2-metoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluor-metil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) (2-fluor-5-metoxi-4- (4- (metil-amino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) fenil) metanona, | i (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2. l]Jheptan-5-il (2-fluor-3-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2-il-amino) fenil) metanona, | (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il (4- (4- (etil amino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-3-metoxifenil) metanona, (2 , 6 -dimetil -morfolin-4-il) - [3 -mejtoxi -4 - (4 -metilamino-5 tri-fluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -metanona, (2-etoxi-5-fluor-4- (4- (metilaminOj) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2-ilamino) enil) (morfolino) mjetanona, (2-fluor-3 -isopropoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (morfolino) metanona, (2-fluor-3 -isopropoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2- i ilamino) fenil ) (morfolino) metanona, ! i (2-fluor-5-metoxi-4- (4- ( 2-metoxietoxi ) -5- i (trifluormetil) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona, (2-fluor-5-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) ( 3 -metoxipirrolidin-1- il ) metanona , (3-metoxi-4- (5-metoxi-4- (metilamino) pirimidin-2 -ilamino) -fenil) (morfolino) metanona , (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) - 2 -flúor-3 -metoxifenil ) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2-ilamino) -2-fluor-3-isopropoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2 - ilamino) -3- (trifluormetoxi) fenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) -3- (trifluormetoxi) fenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) irimidin-2 - ilamino) -3-isopropoxifenil) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 - ilamino) - 3 - isopropoxifenil ) (morfolino) metanona, (4- (4- (etilamino) -5- (trifluormetil) pirimidin-2-ilamino) -5 - fluor-2 -metoxifenil ) (morfolino) metanona , (4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) irimidin-2-ilamino) -3- (trifluormetoxi ) fenil) (mórfolino) metanona, (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (3- (trifluormetil)pirrolidin-l-iDmetanona, (4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2-ilamino) -3-metil-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4- (metilamino) irimidin-2 - ilamino) -3-metil-fenil) (4-hidroxipiperidin-l-il) metanona, (4- (5-cloro-4- (piperidin-l-il) irimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4- (pirrolidin-l-il) pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil) (morfolino) metanona, (4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxifenil) (pirrolidin-l-il) metanona, (4- (5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil) (morfolino) metanona, (4- {5-cloro-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -pirimidin-2- ilamino} -3-metoxi-fenil) -morfolin-4-il-metanona, (4- {5-cloro-4- [ (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -amino] -pirimidin-2 - ilamino} -3-metoxi-fenil) -morfolin-4 - il-metanona, (4-dimetilamino-piperidin-l-il) - [3-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -metanona, (4-tert-butil-piperidin-l-il) - [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] -metanona, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 - ilamino) fenil) (perdeuteromorfolino) metanona, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2 -ilamino) fenil) (3 -metoxipirrolidin- 1- il) metanona , (5-cloro-4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2 - ilamino) -2-metoxifenil) (morfolino) metanona, (5-fluor-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil ) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona, [2-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -5-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [2 -cloro-5-metoxi-4- (4 -metoxi-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2-cloro-5-metoxi-4- (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4^il-metanona, [2-fluor-3-metoxi-4- (4-metilamino^5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [2 -fluor-5-metoxi-4 - (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4 - il -metanona, [2 -fluor-5-metoxi-4- (4 -metilamino^5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] - ( (S) -2 -metoximetil-pirrolidin- 1-il) -metanona, [3- (2-fluor-etoxi) -4- (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -bromo-4- (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 -il-amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3-bromo-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -cloro-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3-cloro-4- ( 5-cloro-4 -metoxi-pirimidin-2 - ilamino) - fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [3-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -ciclobutoxi -4 - (4 -metilamino- 5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolinL4-il-metanona, [3 -ciclobutilmetoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4 - il -metanona, [3 -ciclopropil-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -ciclopropilmetoxi-4 - (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin÷4-il-metanona, [3 -etoxi-4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2 -il -amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 - isopropoxi-4 - (4 -metilamino-5 -trifluormetil -pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi -4 - (4 -metoxi -5 -prop-1- inil -pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi -4 - (4 -metoxi -5 -trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3-metoxi-4- (4 -metilamino-5 -prop- 1- inil-pirimidin-2 -ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 -metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-2-il-amino) -fenil] -morfolin-4-il-metandna, [3 -metoxi -4 - (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 -il-amino) -fenil] - (8-oxa-3-aza-biciclq [3.2.1]oct-3-il)- metanona , [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-il-amino) -fenil] - (2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il¡ metanona, [3 -metoxi-4 - (4 -metílamino- 5 -trifluormetil-pirimidin-il-amino) -fenil] -pirrolidin-l-il-metanona, [3 -metoxi -4 - (4 -metilamino- 5-trifluormetil -pirimidin-il-amino) -fenil] - [4- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -piperazin-l-il] metanona, [3 -metoxi -4 - (4 -metilamino-5-trifluormetil -pirimidin-il-amino) -fenil] - (4 -metoxi -piperidirji-l-il) -metanona, [3 -metoxi-4- (4 -pirrolidin-l-il-j5 -trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (4-etilamino-5-trifluormeti -pirimidin- 2 - ilamino) -2 flúor-5-metoxi -fenil] -morfolin-4 -il metanona, [4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2 fluor-5-metoxi-fenil] - ( (S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, ¡ [4- (5-bromo-4-isopropoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin 2-ilamino) -2-cloro-5-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin 2-ilamino) -2-fluor-5- metoxi-fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4 - (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2 ilamino) -3-ciclobutoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-lilamino) -3- j ciclopropoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-etoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [4 - (5-bromo-4 -metoxi-pirimidin-2 - ijlamino) -3-isopropoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, j i [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (R) -2 , 2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (S) -2 , 2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3 -morfolin-4- il-azetidin- 1-il ) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi- i fenil] - (4 , 4-difluor-piperidin-l-il) -metanona, i [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-.ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-etil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-il] -metanona, [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-i|lamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, | i 1 [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -piperidin-l-il] -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3-trifluormetil-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-ciclobutil-piperazin-l-il) ^metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (2 , 2 , 2 -trifluor-etil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-oxetan-3-il-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -5-cloro-2-metoxi - fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- ( 5-cloro-4 -ciclobutilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi- fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [4- (5-cloro-4-ciclohexilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi -fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4-etoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-fenil] -morfolin-4 - il -metanona, [4- (5-cloro-4-etilamino-piriraid-jn-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, , [4- (5-cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona,j [4- (5-cloro-4-isopropoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -morfolin-4 - il-metanona , j [4- (5-cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi - feni1] -morfolin-4 -il-me anona, [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi- fenil] -morfolin-4 -il -metanona,' [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4 - il-metanona, i [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5 metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona,! [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- (2 , 2 , 2-tri-fluor-etoxi) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3- (oxetan i 3-iloxi) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-piriraidin-2-ilamino) -3-ciclobutoxi-fenil] -morfolin-4 - il -me anona. [4- (5-cloro-4-metilamino pirimidin-2 - ilamino) 3-ciclopentil-oxi-fenil] - (2-oxa 6 -aza-espiro [3.3] hept-6-il) -metanona , [4- (5-cloro-4 -metilamino pirimidin-2 - ilamino) -3- ciclopentil -oxi- fenil] -morfolin-4 - il -tnetanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropoxi - fenil] -morfolin-4 - il -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-ciclopropil-fenil] -morfolin-4 -il -metanona , [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-difluor-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-difluor-metoxi-fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-etoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-hidroxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-isopropoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanóna, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi-fenil] - (octahidro-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (2-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -(4,4 -dimetil -piperidin-1- il ) -metanona, -3-metoxi- -3-metoxi- -metanona, -3-metoxi- -3-metoxi-fenil] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidi¡n-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -piperidin-l-il-metanona, [4 - ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidijtai -2-ilamino) -3-metoxi-fenil ) -3-metoxi-fenil ) -3-metoxi- fenil] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiii-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3 , 3-difluor-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino -ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4 - fluor-piperidin- 1 - i [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-etil-piperazin-l-il) -metanona, i [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi- fenil] - (3-trifluormetil-piperidin-l-ill) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidijn-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metarjona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidi|n-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -pirrolidin-l-il-metanona, j [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidijn-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-trifluormetil-pirrolidin-l-ik) -metanona, [4- ( 5-cloro-4 -metilamino-pirimidi|n-2 - ilamirio) -3-metoxi fenil] - [4- (2, 2 , 2-trifluor-etil) -pipera¡zin-l-il] -metanona, ? [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2 , 2-dietil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi I fenil] - (3-hidroximetil-morfolin-4-il) - etanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-isobutil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-hidroximetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3 , 3-dimetil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] -piperazin-l-il-metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - ( (S) -3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilatnino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept^5-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - ( 8 -oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct - 3 - il ) -metanona , [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - ( (R) -3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (3-morfolin-4-il-azetidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (3 , 3-difluor-azetidin-l-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-dimetilamino-piperidin-l-ií ) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (4-piperidin-4-il-piperazin-l-ril) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] - (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-il) -metanona, [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-trifluor-metoxi-fenil] -morfolin- 4 -il -metanona, [4- (5-cloro-4-propoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-ciclobutil-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- ( 5-ciclobutil -4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi - fenil] -morfolin-4 -il -metanona j [4- ( 5-ciclopropil -4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi - fenil] -morfolin-4 -il -metanona/ [4- (5-ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi - fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-fluor-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -3-metoxi fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-fluor-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [4- (5-yodo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [4- (5-yodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi -fenil] -morfolin-4 - il-metanona , [4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2 -ilamino 3- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro-2-etoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4 -il-metanona, [5-cloro-2-metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -piperaziml-il-metanona, [5-cloro-2-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] - (2 , 6 -dimetil-morfolin-4 - il ) -metanona, [5-cloro-2-metoxi-4- (4 -metilamino- 5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro-4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro-4- (5 -cloro-4 -e ilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2 metoxi - fenil] -morfolin-4 -il-metanona , [5-cloro-4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-fenil] -morfolin-4 -il -metanona, [5-cloro-4- ( 5 -cloro-4 -metilammo-pirímidm-2 -ilammo) metoxi-feni1] -morfolin-4 -i1 -metanona, [5 metoxi- [5 metoxi- [5 metoxi- [5 -cloro-4- ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] - (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [5-cloro-4 - (5-cloro-4 -metilamino-pi imidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] -pirrolidin-l-il-metanona, i [5 -cloro-4- (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona, [5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] - (2-hidroximetil-morfoliri-4-il) -metanona, [5 -cloro-4 - (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] - [1 , 4] oxazepan-4 -il-metan^bna , [5 -cloro-4 - (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) I metoxi-fenil] - ( (2R, 6S) -2 , 6 -dimetil-morlfolin-4-il) -metanona i [5 -cloro-4 - (5-cloro- -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) metoxi-fenil] - (3-hidroxi-azetidin-l-ilj) -metanona, [5 -cloro-4 - (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) metoxi-fenil] - ( (3R, 5S) -dimetil-piperazin-l-il) -metanona, [5 -etoxi-2 - fluor-4 - ( -metilamino-5- rifluormetil - pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4 il-metanona, [5-etoxi-4- (4 -etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 ilamino) -2-fluor-fenil] -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-feni1 } -morfolin-4 - i1-me anona , {4- [5-bromo-4- (2 -metoxi -etilaminoj) -pirimidin-2-ilamino] 2 - flúor-5 -metoxi -fenil } -morfolin-4 - il-metanona, {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino¡ ) -pirimidin-2 - ilamino] 3-etoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino| ) -pirimidin-2 - ilamino] 3 - isopropoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona , {4- [5-bromo-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2-ilamino] 3 -metoxi - feni1 } -morfolin-4 - il-metanonal, I {4- [5-cloro-4- (1-metil-ciclobutil mino) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (2,2, 2-trifluor-etilamino) -pirimidin-2-il amino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-raetanona, i {4- [5-cloro-4- (2 , 2 -difluor-etilam'ino) -pirimidin-2 -ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-ilj--metanona , {4- [5-cloro-4- (2 -ciclopropil -etilámino) -pirimidin-2 -ilamino] -3-metoxi-fenil} -morfolin-4-il! •metanona , {4- [5-cloro-4- (2 -metanosulfonil -e ilamino) -pirimidin-2-i1 -amino] -3 -metoxi - fenil } -morfolin-4 - i¡l -metanona, {4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etoxi) -pirimidin-2-ilamino] -3-ciclo-butoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (2 -metoxi-etoxi) -pirimidin-2-ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4 -il-metanona,, {4- [5-cloro-4- (2 -raetoxi -etilamino) -pirimidin-2-ilamino] -3 -ciclobutoxi- fenil } -morfolin-4 - i1-metanona , {4- [5-cloro-4- (2-metoxi-etilamino) -pirimidin-2-ilamino] - 3 -metoxi -feni1 } -morfolin-4 - i1-metanon!a, {4- [5-cloro-4- (2 -metoxi -propilamino) -pirimidin-2 -ilamino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclobutilmetil-amino) -pirimidin-2 -ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclopentilmetil-amino) -pirimidin-2 -ilamino] -3 -metoxi -fenil } -morfolin-4- 11 -metanona, {4- [5-cloro-4- (ciclopropilmetil-amino) -pirimidin-2 -ilamino] -3-metoxi-fenil } -morfolin-4 - i1-metanona, {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino) -pirimidin-2 -il-amino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4 -il-metanona , {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-piran-3 -ilamino) -pirimidin-2 -il-amino] -3 -metoxi - fenil } -morfolin-4 -il-metanona , {4- [5-cloro-4- (tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -pirimidin-2-il-amino] -3 -metoxi-fenil } -morfolin-4-il-metanona, 1- (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil) piperidina-4-carbonitrilo, 1- [2-fluor-5-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzoil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, 1- [3-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo, 1- [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil] -piperidina-4 -carbonitrilo, 1- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirithidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo, 1- [5-cloro-2-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzoil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, 1- [5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-benzoil] -piperidina-4 -carbonitrilo, l- [5-cloro-4- (5-cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) - 2-metoxi-benzoil] -pirrolidina-3 -carbonitrilo, 1- {2- [2-metoxi-4- (morfolina-4-cárbonil) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidin-5-il } -etanona, 1- {4- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-benzoil] -piperazin-l-il} -etanóna, 2- (2-metoxi-4- (2,2,6, 6 -tetrafluormorfolina-4 -carbonil) fenil-amino) -4- (metilamino) irimidina-5-carbonitrilo, 2- (2 -metoxi-4 - (morfolina-4 -carbonil ) fenilamino) -4- (metil-amino) pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(4-((3S,4S) -3, 4 -difluorpirrolidina-1-carbonil) -2-metoxi-fenilamino) -4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2- (4- (4 , 4 -difluorpiperidina-1-carbonil) -2-metoxifenilamino) -4- (metilamino) pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [2 , 5-dimetoxi-4 - (4-metilamino^5-trifluormetil- pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -l-morfolin-4-il-etanona, 2- [2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) - fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [2-metoxi-4- (piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina- 5-carbonitrilo', 2- [2-metoxi-4- (pirrolidina-l-carbonil) -fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [3-metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-il-amino) -fenil] -l-morfolin-4-il-etanona, 2- [4- ( (2R, 6S) -2, 6 -dimetil-morfolina-4 -carbonil ) -5-fluor- 2 -metoxi -fenilamino] -4 -metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- ( (2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolina-4-carbonil) -5-fluor-2 -metoxi-fenilamino] - -etilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- ( (R) -3-fluor-pirrolidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenil-amino] -4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- ( (S) -3-fluor-pirrolidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenil-amino] -4 -metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- (3 , 3-difluor-azetidina-1-carbonil) -2-metoxi-fenilamino] -4 -metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- (3 , 3-difluor-pirrolidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenil-amino] -4 -metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- (3-fluor-azetidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenilamino] -4 -metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [4- (5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -1-morfolin-4-il-etanona, 2- [4- (5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2,5-dimetoxi-fenil] -1-morfolin-4-il-etanona, 2 - [4 - (5 -cloro-4 -metoxi-pirimidin-2 - ilamino) -2,5-dimetoxi-fenil] -1-morfolin-4-il-etanona, 2- [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin[-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -1-morfolin-4 -il-etanona, 2 - [4 - (5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -2,5-dimetoxi - fenil ] - 1 -morfolin-4 - il -etanona , 2- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -l-morfolin-4-il-etanona, 2- [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metoxi-fenilamino] -4-metil-amino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2- [5-fluor-2-metoxi-4- (morfolina- 4-carbonil) -fenilamino] -4 -metilamino-pirimidina-5|--carbonitrilo, 2-fluor-5-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -M-metil-4- (4-metilamino- 5 -trifluormetil -pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, 2 - flúor- 5 -metoxi -N-metil -4 - (4 -metilamino- 5 -trifluormetil-pirimidin-2 -ilamino) -benzamida, j 2- fluor-N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metoxi-N-metil-4- (4- (metílamino) -5- (trifluormetil ) pirimidin-2 -ilamino) benzamida, 3 -metoxi -4- (4 -metilamino- 5 -trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -N-oxetan-3-il-benzamida, 3 -metoxi -4- (4 -metilamino-5 -trifluormetil-pirimidin-2 -il¦ amino) -N- ( 1 -metil -piperidin-4 - il ) -benzamida, 5- -2- -3- -3- 4 - (5 -cloro-4 - (met ilamino) pirimidirí-2 - ilamino) -N, N, 3 -trimeti1 -benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin- ilamino) -3-metoxi benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-¡: 2-ilamino) -3-metoxi-N- (tetrahidro-piran-3-il) -benzamida, ¡ 4- ( 5 -cloro-4 -metilamino-pirimidin-¡2 - ilamino) -3-metoxi- N, -dimetil -benzamida , J i 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-!2-ilamino) -3-metoxi-N-metil-benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-¡2-ilamino) -3-metoxi-N-oxetan- 3 -il -benzamida, j 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-ciclopropil -3 -metoxi -benzamida, 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-3- I metoxi -benzamida , 4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin^2-ilamino) -N-isopropil - 3 -metoxi -benzamida, 4- (5-ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi -N, N-dimeti1 -benzamida , 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-?,?-dimetil -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin;-2-ilamino) - 3 -metoxi -N-meti1 -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin'-2-ilamino) -N- (2,2-difluor-etil) -3 -metoxi -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N- (3,3-difluor-ciclobut il ) -3-metoxi-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N, N-dietil -3 -metoxi -benzamida , 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin;-2-ilamino) -N-ciclopropil-metil- 3 -metoxi -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-3-metoxi -benzamida , 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-3-metoxi-N-metil -benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-etil-N-iso-propil-3-metoxi-benzamida, 4- (5-ciano-4-metilamino-pirimidiri-2-ilamino) -N-isopropil-3 -metoxi -benzamida, 4- ( 5-ciano-4 -metilamino-pirimidin-2 - ilamino) -N-isopropi1 -3 -metoxi-N-metil-benzamida, 4 -etilamino-2 - [5-fluor-2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil) -fenilamino] -pirimidina-5-carbonitrilo, 4-metoxi-2- [2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -pirimidina-5-carbonitrilo, 5 -cloro-2 -metoxi-4- (4-metilaminor5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -N- (l-metil-piperidin-4-il) -benzamida, 5-cloro-2 -metoxi-4 - (4 -metilamino- 5 -trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -N-oxetan-3 - il-benzamida, 5-cloro-2-metoxi-N,N-dimetil-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, 5-cloro-4- (4 -etilamino-5-trifluoirmetil-pirimidin-2 -ilamino) -2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N-metilbenzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N-meti1-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N-oxetan-3 - il-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (l-metil-piperidin-4-il) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N-metil -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -2-metoxi-N- (1-metil-ciclobutil) -benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-(1-ciano-ciclopropil) -2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-(2 -hidroxi-2 -metil -propil) -2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-(2-hidroxi-etil) -2-metoxi-N-me il-beiizamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-( 2 -hidroxi-propil) -2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -N-ciclopropil-2 -metoxi-benzamida, 5-cloro-N- (1-ciano-ciclopropil) -2-metoxi-4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, 5-cloro-N- (1-ciano-ciclopropil) -2-metoxi-4- (4-metilamino-5 -trifluormetil -pirimidin-2 -ilamino) -benzamida, 5-cloro-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-4- (4-metil-amino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, 5-cloro-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-N-metil-4-(4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, 5 -cloro-N-ciclopropil -4 - (4 -etilamino-5 -trifluormetil · pirimidin-2-ilamino) -2 -metoxi -benzamida, azetidin-l-il- [4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -metanona, N- (3 , 3 -difluor-ciclobutil) -3-metoxi-4- (4-metilamino-5-tri-fluormetil-pirimidin-2- i lamino) -benzamida, N- (3 -aminopropil) -4- (5-cloro-4- (metilamino) pirimidin-2¦ il-amino) -3 -metoxibenzamida, N- (3 -amino-propil) -4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-il-amino) -3-metoxi-benzamida, N- (3 -amino-propil) -5-cloro-4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2 - ilamino) - 2 -metoxi -benzamida , N- (4 , 4-difluor-ciclohexil) -3-metoxi-4- (4 -metilamino-5-tri-fluormet il-pirimidin-2 -i lamino) -benzamida, N,N-dietil-3-metoxi-4- (4-metilami] o-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, | N-etil-2-fluor-5-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -4- (4-metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, N-et il -3 -metoxi -N-met i1-4 - (4 -metilamino- 5 -trifluormet il¦ pirimidin-2 - ilamino) -benzamida, N-etil-4- (4 -etilamino-5- trifluormet il-pirimidin-2 -ilamino) -2-fluor-5-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -benzamida, N- tert-butil-4- (5-ciano-4 -metilamino-pirimidin-2 -ilamino) -3-metoxi-benzamida y N-tert-butil-5-cloro-4- (5-cloro-4j-metilamino-pirimidin- 2-ilamino) -2-metoxi-benzamida, [ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: [3 -metoxi-4 - (4 -metilamino-5 -trif uormetil-pirimidin-2 il-amino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, (5-cloro-2-metoxi-4- (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (perdeuteromorfolino) metanona, (5-fluor-2-metoxi-4 - (4- (metilamino) -5- (trifluormetil) -pirimidin-2-ilamino) fenil) (morfolino) metanona, [2 -flúor-3 -metoxi-4- (4 -metilamino- 5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin- 4 -il -metanona, [3 -cloro-4 - (5-cloro-4 -metilamino!-pirimidin-2 - ilamino) fenil] -morfolin-4-il-metanona, [3 - isopropoxi -4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metan na, [4- (4-etilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino) -2-fluor-5-metoxi -fenil] -morfolin-4 -il-mktanona , [4- (5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil] -morfolin-4-il-metanona, [5-cloro-2-metoxi-4- (4 -metilamino-5-trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, 2 - [5-etoxi-2-fluor-4 - (4 -metilamino-5^trifluormetil-pirimidin-2 - ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona, 2- (2-metoxi-4- (morfolina-4 -carbonil ) fenilaraino) -4-(metil-amino) irimidina-5-carbonitrilo y N-tert-butil -4 - (5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2 -ilamino) -3-metoxi-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. Composición caracterizada porque contiene: (a) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (b) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
23. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
24. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
25. Compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-21 para usarse de sustancia terapéuticamente activa destinada al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
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