[go: up one dir, main page]

RS54865B1 - Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2 - Google Patents

Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2

Info

Publication number
RS54865B1
RS54865B1 RS20160475A RSP20160475A RS54865B1 RS 54865 B1 RS54865 B1 RS 54865B1 RS 20160475 A RS20160475 A RS 20160475A RS P20160475 A RSP20160475 A RS P20160475A RS 54865 B1 RS54865 B1 RS 54865B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
ylamino
methoxy
methylamino
chloro
Prior art date
Application number
RS20160475A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Baker-Glenn
Daniel Jon Burdick
Mark Chambers
Bryan K Chan
Huifen Chen
Anthony Estrada
Janet L Gunzner
Daniel Shore
Zachary Kevin Sweeney
Shumei Wang
Guiling Zhao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44465374&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54865(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS54865B1 publication Critical patent/RS54865B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule I:ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,u kojima:m je od 0 do 3;X je: -NRa-; a Ra je vodonik ili C1-6alkil;R1 je: C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C2.6alkenil; amino-C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkilom; 54865C3-6cikloalkil-C1-6alkil pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-C1-6alkil; tetrahidropuranil; tetrahidropuranil-C1-6alkil, oksetanil; ili oksetan-C1-6alkil;ili R1 i Ra zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten koji može opciono da uključi dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa: okso, halo ili C1-6alkilom;R2 je: halo; C1-6alkoksi; cijano; C2-6alkinil; C2-6alkenil; halo-C1-6alkil; halo-C1-6alkoksi; C3- 6cikloalkil, pri čemu je deo C3-6cikloalkila opciono supstituisan sa C1-6alkilom; C3-6cikloalkil-C1-6alkil pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-C1-6alkil; acetil; oksetanil; ili oksetan-C1-6alkil;R3 je: -OR4; halo; cijano; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkilom; C3-6cikloalkil-C1-6alkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-C1-6alkil; oksetanil; ili oksetan-C1-6alkil;R4 je: vodonik, C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkilom ili halo; C3-6cikloalkil-C1-6alkil pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C1-6alkilom ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil- C1-6alkil; oksetanil; ili oksetan-C1-6alkil;R5 je vodonik; ili C1-6alkil;n je 0 ili 1;R6 je: vodonik; C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil; heterociklil; ili heterociklil-C1-6alkil; pri čemu svaki od C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-6alkila, heterociklila i heterociklil-C1-6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, pri čemu su grupe nezavisno odabrane od: C1-6alkila; halo-C1-6alkila; C1-6alkoksi; halo-C1-6alkoksi; hidroksi; hidroksi-C1-6alkila; halo; nitrila; C1-6alkil-karbonila; C1-6alkil-sulfonila; C3-6cikloalkila; C3-6cikloalkil-C1-6alkila; C3-6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane, mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;ili R5 i R6 zajedno sa atomom azota, za koji su oni vezani, obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S(O)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno odabrane od: C1-6alkila; halo-C1-6alkila; C1-6alkoksi; halo-C1-6alkoksi; hidroksi; hidroksi-C1-6alkila; halo, nitrila; C1-6alkil-karbonila; C1-6alkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3-6cikloalkil- C1-6alkila; C3-6cikloalkil-karbonila; amino; C1-6alkil-heterociklila, C1-6alkoksi-C1-6alkila ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;iR7 je: halo; C1-6alkil; C1-6alkoksi; halo-C1-6alkil; ili halo-C1-6alkoksi.Prijava sadrži još 22 patentna zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju funkciju LRRK2 i od koristi su za lečenje bolesti i stanja, koji su posredovani sa LRRK2, kao što je Parkinsonova bolest.
STANJE TEHNIKE
Od neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, demencija sa Levijevim telima i Hantingtonova bolest, boluju milioni pojedinaca. Parkinsonova bolest je hronični, progresivni poremećaj motornog sistema, koji pogađa približno jednog na svakih 1000 pojedinaca, pri čemu se kod 5-10% svih pacijenata radi o hereditarnoj Parkinsonovoj bolesti. Parkinsonova bolest je izazvana progresivnim gubitkom dopaminskih neurona srednjeg mozga, što kod pacijenta dovodi do oštećene sposobnosti upravljanja i kontrolisanja njihovog kretanja. Primarni simptomi Parkinsonove bolesti su: drhtanje, ukočenost, usporenost kretanja i narušena ravnoteža. Mnogi pacijenti koji boluju od Parkinsonove bolesti, imaju, takođe, iskustva sa drugim simptomima, kao što su emotivna nestabilnost, gubitak memorije, problemi sa govorom i poremećaji sna.
Gen koji kodira leucinom-bogati proteinski ponovak kinaze 2 (LRRK2) identifikovan je u vezi sa hereditarnom Parkinsonovom bolešću (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). In-vitro studije pokazuju da mutacija koja je povezana sa Parkinsonovom bolešću dovodi do povećane aktivnosti LRRK2 kinaze i smanjene brzine hidrolize GTP u poređenju sa divljim tipom (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670. Anti-LRRK2 antitela su korišćena za obeležavanje Levijevih tela moždanog debla, koja su udružena sa Parkinsonovom bolešću i kortikalnih antitela, koja su povezana sa demencijom Levijevih tela, čime se sugeriše da LRRK2 može igrati značajnu ulogu u formiranju Levijevih tela i patogenezi, udruženoj sa ovim bolestima (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 je, takođe, identifikovan kao gen, koji je potencijalno udružen sa povećanom osetljivošću na Kronovu bolest i osetljivošću na lepru (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618.
LRRK2 je, isto tako, povezan sa prelaskom blagom kognitivnog oštećenja u Aichajmerovu bolest (VVO2007/149789); diskinezijom indukovanom L-dopom (Hurlev et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177); poremećajima CNS-a, povezanim sa neuronskom progenitorskom diferencijacijom (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); malignim bolestima, kao što su rak bubrega, dojke, prostate, krvotvornih organa i pluća i akutna mijelogena leukemija (WO2011/038572); papilarnim renalnim i tiroidnim karcinomima (Loovenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); multiplim mijelomom (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); amiotrofičnom lateralnom sklerozom (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); reumatoidnim artritisom (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); i ankilozirajućim spondilitisom (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).
Sledstveno tome, jedinjenja i smeše, koji su delotvorni u moduliranju aktivnosti LRRK2 mogu obezbediti lečenje neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima, poremećaja CNS-a, kao što je Alchajmerova bolest i diskenezija, indukovana sa L-dopom, malignih bolesti, kao što su: rak bubrega, dojke, prostate, krvi, papilarni kanceri i rak pluća, akutna mijelogena leukemija i multipli mijelom, i inflamatornih bolesti, kao što je lepra, Kronove bolesti, amiotrofične iateralne skleroze, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Određenije, postoji potreba za jedinjenjima sa afinitetom za LRRK2, koja su selektivna za LRRK2 u odnosu na druge kinaze, kao što je JAK2, i koja mogu obezbediti efektivne lekove za lečenje neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Parkinsonova bolest.
VVO2009158348 opisuje postupke za lečenje ili supresiju poremećaja oksidativnog stresa, koji uključuju mitohondrijalne bolesti, poremećaje narušenog utroška energije, neurodegenerativne bolesti i bolesti starenja, kao i jedinjenja, koja su od koristi u tim postupcima.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
m je od 0 do 3;
X je -NR<3->; R<a>je vodonik ili Cr6alkil;
R<1>je: Ci-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; halo-Ci-6alkil; C^alkoksi-Ci-ealkil; hidroksi-C2-ealkenil; amino-Ci_6alkil; C^alkilsulfonil-C-i-ealkil; C3.6cikloalkil, opciono supstituisan sa C^alkilom; C3.Bcikloalkil-Cvealkil, pri čemu je C3-6Cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ct-ealkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-C-|.6alkil; oksetanil; ili oksetan-Ct.ealkil;
ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su oni vezani, mogu obrazovati tri do šest-člani prsten, koji opciono može uključiti dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa okso, halo ili C^ikUom;
R<2>je: halo; Ci.6alkoksi; cijano; C2-ealkinil; C2.6alkenil; halo-Ci-6alkil; halo-Ci.6alkoksi; C3_6cikloalkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci_Balkilom; Cs-eCikloalkil-Cv6alkil, gde je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d-ealkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.6alkil; acetil; oksetanil; ili oksetan-Ci.6alkil;
R3 je: -OR<4>; halo; cijano; C^alM; halo-d-ealkil; C3.6Cikloalkil opciono supstituisan sa Ci.6alkilom; C3_6cikloalkil-C1_ealkil, pri čemu je C3 ecikloalkilni deo opciono supstituisan sa C^salkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci-6alkil; oksetanil; ili oksetan-Ci_6alkil;
R<4>je: C^alM; halo-C-|.6alkil; d-ealkoksi-C^ealkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa d-6alkilom ili halo; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Cl6alkilo ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R<5>je vodonik ili Ci-6alkil;
n je 0 ili 1;
R<6>je: vodonik; Ci_6alkil; Ci-ealkoksi-d-ealkii; hidroksi-C^alkil; amino-Ci.Balkil; C3-6cikloalkil; C3. eCikloalkil-C-i-ealkit; heterociklil; ili heterociklil-d-ealkil; pri čemu svaki od C3.6cikloalkila, C3. eCikloalkil-C^ealkila, heterociklila i heterociklil-C-,.6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d-ealkila; halo-Ci.6alkila; d_ealkoksi; halo-d-6alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci.6alkila; halo; nitrila; d.6alkil-karbonila; d-6alkil-sulfonila; d^cikloalkila; d-sCikloalkil-CLealkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane, mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten, koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d-salkila; halo-Ct-6alkila; C,.6alkoksi; halo-Ci-salkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkila; halo, nitrila; Ci_6alkil-karbonila; Ci-6alkil-
sulfonila; C3_6cikloalkila; C^ecikloalkil-C^ealkila; C3.6cikloalkil-karboriila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane, mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i
R7 je: halo; C^alkil; C^alkoksi; halo-d-ealkil; ili halo-CLealkoksi.
Pored navedenog, pronalazak uključuje sve optičke izomere, t.j., dijastereoisomere, dijastereomerne mešavine, racemske mešavine, sve njihove odgovarajuće enantiomere i/ili tautomere, kao i njihove solvate jedinjenja sa formulom I.
Pronalazak, takođe, obuhvata i farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja, postupke korišćenja jedinjenja i postupke izrade jedinjenja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći nazivi, koji su korišćeni u ovoj Prijavi, uključujući specifikaciju i patentne zahteve, imaju definicije, date u nastavku. Mora se naglasiti, da nazivi u jednini, kako su korišćeni u specifikaciji i priključenim patentnim zahtevima, uključuju reference u množini, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
"Acetil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -C=0-CH3.
"Alkii", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava monovalentni linearni ili razgranati zasićeni ugljovodonični deo, koji je sastavljen samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ima od jednog do dvanaest ugljeničnih atoma. "Niži alkil" se odnosi na alkil grupu od jednog do šest atoma ugljenika, t.j., Ci_6alkil. Primeri alkil grupa uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sek butil, terc butil, pentil, n-heksil, oktil, dodecil i slične grupe.
"Alkenil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal sa dva do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal sa dva do šest atoma ugljenika, t.j., C2.6alkenil koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr., etenil, propenil i slično.
"Alkinil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal sa dva do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal sa dva do šest atoma ugljenika, t.j., C2 ealkinil koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu, npr., etinil, propinil i slično.
"Alkilen", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa jednim do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa tri do šest atoma ugljenika, npr., metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen i slično.
"Alkoksi" i "alkiloksi", koji mogu biti korišćeni kao zamena jedan drugom, sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju deo formule -OR, pri čemu je R alkilni deo kao što je ovde definisan. Primeri alkoksi delova uključuju, ali ne ograničavajući se njima, metoksi, etoksi, izopropoksi i slično.
"Alkoksialkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule Ra-O-Rb-, pri čemu je Ra alkil, a Rb je alkilen kao što je ovde definisan, npr., Ci.salkoksi-C-,.6alkil. Primeri alkoksialkil grupa uključuju, na primer, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 1-metil-2-metoksietil, 1-(2-metoksietil)-3-metoksipropil i 1-(2-metoksietil)-3-metoksipropil.
"Alkoksialkoksi', sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - O-R-R', u kojoj je R alkilen, a R' je alkoksi kao što je ovde definisan.
"Alkilkarbonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - C(0)-R, u kojoj je R alkil kao što je ovde definisan, npr., Ci_6alkil-karbonil.
"Alkoksikarbonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule-C(0)-R, pri čemu je R alkoksi kao što je ovde definisan, npr., d-ealkoksi-karbonil.
"Alkilkarbonilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -R-C(0)-R, pri čemu je R alkilen, a R' je alkil kao što je ovde definisan, npr., d-ealkilkarbonil-d-salkil.
"Alkoksikarbonilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -R-C(0)-R, pri čemu je R alkilen, a R' je alkoksi kao što je ovde definisan, npr., Ci. sa I ko ksi-ka rbo n i l-C 1.6a I ki I.
"Alkoksikarbonilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -0-R-C(0)-R', pri čemu je R alkilen, a R' je alkoksi, kao što je ovde definisano, npr., d-6alkoksi-karbonil-C-j_6alkoksi.
"Hidroksikarbonilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -0-R-C(0)-OH, pri čemu je R alkilen kao što je ovde definisan, npr., -d-salkoksi-karbonil-OH.
"Alkilaminokarboniialkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -0-R-C(0)-NHR\ pri čemu je R alkilen, a R' je alkil, kao što je ovde definisano.
"Dialkilaminokarbonilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -0-R-C(0)-NR'R", pri čemu je R alkilen, a R' i R" su alkil, kao što je ovde definisano.
"Alkilaminoalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-R-NHR', pri čemu je R alkilen, a R' je alkil, kao što je ovde definisano.
"Dialkilaminoalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-R-NR'R', pri čemu je R alkilen, a R' i R" su alkil kao što je ovde definisano.
"Alkilsulfonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -S02-R, pri čemu je R alkil kao što je ovde definisan, npr., Ci.6alkil-sulfonil.
"Alkil-heterociklil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule Ci.6alkil-R, pri čemu je R heterociklil kao što je ovde definisan, npr., Ci.6alkil-heterociklil.
"Alkilsulfonilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - R'-S02-R", pri čemu je R' alkilen, a R" je alkil, kao što je ovde definisano, npr., Ci-6alkilsulfonil-Ci-6alkil.
"Alkilsulfonilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-R-SO2-R', pri čemu je R alkilen, a R'je alkil, kao što ovde definisano.
"Amino", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - NRR', pri čemu su R i R', svaki nezavisno, vodonik ili alkil, kao što su ovde definisani. "Amino", tako uključuje "alkilamino (gde je jedan od R i R' alkil, a drugi je vodonik) i "dialkilamino (gde su oba R i R'alkil).
"Aminokarbonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - C(0)-R, gde je R amino kao što je ovde definisano.
"Alkoksiamino", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - NR-OR', pri čemu je R vodonik ili alkil, a R' je alkil kao što je ovde definisano.
"Alkilsulfanil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -SR, pri čemu je R alkil kao što je ovde definisan.
"Aminoalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -R-R', u kojoj je R' amino, a R je alkilen, kao što je ovde definisano, npr., amino-Ci_salkil. "Aminoalkil" uključuje: aminometil, aminoetil, 1-aminopropil, 2-aminopropil i slično. Amino deo "aminoalkila" može biti supstituisan jednom ili dva puta, sa alkilom, da bi se dobio "alkilaminoalkil", odnosno "dialkilaminoalkil". "Alkilaminoalkil" uključuje: metilaminometil, metilaminoetil, metilaminopropil, etilaminoetil i slično. "Dialkilaminoalkil" obuhvata: dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dimetilaminopropil, N-metil-N-etilaminoetil i slično.
"Aminoalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -OR-R', u kojoj je R' amino, a R je alkilen, kao što je ovde definisano.
"Alkilsulfonilamido", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule
-NR'S02-R, pri čemu je R alkil, a R' je vodonik ili alkil.
"Aminokarboniloksialkil" ili "karbamilalkil", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju grupu formule -R-O-C(0)-NR'R", pri čemu je R alkilen, a R' i R" su svaki nezavisno vodonik ili alkil, kao što je ovde definisano.
"Alkinilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - O-R-R', pri čemu je R alkilen, a R' je alkinil, kao što je ovde definisano.
"Ani", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava monovalentni ciklični aromatični ugljovodonični deo, koji je sastavljen od mono-, bi- ili tricikličnog aromatičnog prstena. Aril grupa može biti opciono supstituisana kao što je ovde definisano. Primeri aril delova uključuju, ali bez ograničavanja na njih, fenil, naftil, fenantril, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, oksidifenil, bifenil, metilendifenil, aminodifenil, difenilsulfidil, difenilsulfonil, difenilizopropilidenil, benzodioksanil, benzofuranil, benzodioksilil, benzopiranil, benzoksazinil, benzoksazinonil, benzopiperadinil, benzopiperazinil, benzopirolidinil, benzomorfolinil, metilendioksifenil, etilendioksifenil, i slične grupe, koje opciono mogu biti supstituisane kao što je ovde definisano.
"Arilalkil" i "aralkil", koji mogu biti korišćeni kao zamena jedan drugom, sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju radikal -RaR<b>, gde je R<a>alkilen grupa, a R<b>je aril grupa kao što je ovde definisano; npr., fenilalkili, kao što su benzil, feniletil, 3-(3-hlorofenil)-2-metilpentil, i slične grupe, primeri su arilalkila.
"Arilsulfonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - S02-R, pri čemu je R aril kao što je ovde definisan.
"Ariloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-R, pri čemu je R aril kao što je ovde definisan.
"Aralkiloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - O-R-R", pri čemu je R alkilen, a R' je aril, kao što je ovde definisano.
"Karboksi" ili "hidroksikarbonil", koji se mogu koristiti kao zamena jedan drugom, sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju grupu formule -C(0)-OH.
"Cijanoalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -R'-R", pri čemu je R' alkilen, kao što je ovde definisan, i R" je cijano ili nitril.
"Cikloalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava monovalentni zasićeni karbociklični deo, koji je sastavljen od mono- ili bicikličnih prstenova, npr., C3.6cikloalkil.
Određeni cikloalkili su nesupstituisani ili su supstituisani sa alkilom. Cikloalkil može opciono biti supstituisan kao što je ovde definisano. Ukoliko nije drugačije definisano, cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno: hidroksi, alkil, alkoksi, halo, haloalkil, amino, monoalkilamino ili dialkilamino. Primeri cikloalkilnih delova uključuju, ali bez ograničavanja na njih, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slične grupe, uključujući njihove parcijalno nezasićene (cikloalkenil) derivate.
"Cikloalkilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -R-R", pri čemu je R' alkilen, a R" je cikloalkil, kao što je ovde definisano, npr., C3.6cikloalkil-Ci.6alkil.
"Cikloalkilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule
-O-R-R', pri čemu je R alkilen, a R' je cikloalkil, kao što je ovde definisano.
"Cikloalkilkarbonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - C(0)-R, pri čemu je R cikloalkil, kao što je ovde definisan, npr., Cs-ecikloalkil-karbonil.
"Heteroaril", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava monociklični ili biciklični radikal sa 5 do 12 atoma prstena, pri čemu najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma prstena, koji su odabrani od: N, O ili S, i pri čemu su preostali atomi prstena C, uz podrazumevajući uslov da će tačka vezivanja heteroarilnog radikala biti na aromatičnom prstenu. Heteroarilni prsten može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Primeri heteroarilnih delova uključuju, ali ne ograničavajući se njima, opciono supstituisani imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazinil, tienil, benzotienil, tiofenil, furanil, piranil, piridil, pirolil, pirazolil, pirimidil, hinolinil, izohinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzotiopiranil, benzimidazolil, benzooksazolil, benzooksadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzopiranil, indolil, izoindolil, triazolil, triazinil, hinoksalinil, purinil, hinazolinil, hinolizinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil i slično, pri čemu svaki od njih može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
"Heteroarilalkil" ili "heteroaralkil", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju grupu formule -R-R', pri čemu je R alkilen, a R' je heteroaril, kao što je ovde definisano.
"Heteroarilsulfonil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -S02-R, pri čemu je R heteroaril, kao što je ovde definisan.
"Heteroariloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - O-R, pri čemu je R heteroaril, kao što je ovde definisan.
"Heteroaralkiloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-R-R", pri čemu je R alkilen, a R' je heteroaril, kao što je ovde definisano.
Nazivi "halo", "halogen" i "halid", koji se mogu koristiti kao zamena jedan drugom, sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnose se na supstituent fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) ili jodo (J).
"Haloalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava alkil kao što je ovde definisan, u kome je jedan ili više vodonika zamenjeno istim ili različitim halogenima, npr., halo-Ci.6alkil. Poseban haloalkil je fluoro-C^alkil. Primeri haloalkila uključuju: -CH2CI, -CH2CF3, - CH2CCI3, perfluoroalkil (npr., -CF3), i slične grupe.
"Haloalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -OR, pri čemu je R haloalkilni deo, kao što je ovde definisan, npr., halo-Ci-6alkoksi. Primer haloalkoksi grupe je difluorometoksi.
"Heterocikloamino", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava zasićeni prsten, u kome je najmanje jedan atom prstena N, NH ili N-alkil, a preostali atomi prstena obrazuju alkilen grupu.
"Heterociklil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava monovalentni zasićeni deo, sastavljen od jednog do tri prstena, koji uključuju jedan, dva ili tri ili četiri heteroatoma (odabrana od: azota, kiseonika ili sumpora). Prsten heterociklila može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Primeri heterociklilnih delova obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, opciono supstituisani piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, azepinil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil i slične grupe. Takav heterociklil može biti opciono supstituisan kao što je ovde definisano. Određeno, to su: morfolinil, piperidinil, oktahidro-pirido[1,2-a]pirazinil, azetidinil, piperazinil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, [1,4]oksazepanil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1] heptil, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptil, pirimidinil i oksetan-3-il. Specifične grupe su: morfolin-4-il, piperidin-1-il, oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il, azetidin-1-il, piperazin-1-il, pirolidin-1-il, piperidin-4-il, tetrahidropiran-3-il, [1,4]oksazepan-4-il, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il, (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 8-oksa-3-aza-biciklo [3.2.1]okt-3-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il, pirimidin-5-il i oksetan-3-il.
"Heterociklilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - R-R', pri čemu je R alkilen, a R' je heterociklil, kao što je ovde definisan, npr., heterociklil-C^ealkil.
"Heterocikliloksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - OR, pri čemu je R heterociklil kao što je ovde definisan.
"H etera ci kl i I alkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule
-OR-R', pri čemu je R alkilen, a R' je heterociklil, kao što je ovde definisano.
"Hidroksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -OH.
"Hidroksialkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule - OR, pri čemu je R hidroksialkil, kao što je ovde definisan.
"Hidroksialkilamino", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -NR-R', pri čemu je R vodonik ili alkil, a R' je hidroksialkil, kao što je ovde definisano. "Hidroksialkilaminoalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava deo formule -R-NR'-R", pri čemu je R alkilen, R' je vodonik ili alkil, a R" je hidroksialkil, kao što su ovde definisani.
"Hidroksikarbonilalkil" ili "karboksialkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -R-{CO)-OH, gde je R alkilen kao što je ovde definisan.
"Hidroksikarbonilalkoksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -0-R-C(0)-OH, uu kojoj je R alkilen kao što je ovde definisan.
"Hidroksialkiloksikarbonilalkil" ili "hidroksialkoksikarbonilalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -R-C(0)-0-R-OH, u kojoj je svaki R alkilen i može biti isti ili različit.
"Hidroksialkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava alkilni deo kao što je ovde definisan, koji je supstituisan sa jednom ili više, na primer, sa jednom, dve ili tri hidroksi grupe, pod uslovom da isti atom ugljenika ne nosi više od jedne hidroksi grupe, npr., hidroksi-C^6alkil. Reprezentativni primeri uključuju, ali ne ograničavajući se njima, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksi-1-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksibutii, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3 hidroksipropil.
"Hidroksicikloalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava cikloalkilni deo kao što je ovde definisan, pri čemu su jedan, dva ili tri atoma vodonika u cikloalkilnom radikalu zamenjeni hidroksi supstituentom. Reprezentativni primeri uključuju, ali ne ograničavajući se njima, 2-, 3- ili 4-hidroksicikloheksil, i slične grupe.
"Alkoksi hidroksialkil" i "hidroksi alkoksialkil", koji se mogu koristiti kao zamena jedan drugom, sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označavaju alkil kao što je ovde definisan, koji je najmanje jednom supstituisan sa hidroksi i najmanje jednom sa alkoksi. "Alkoksi hidroksialkil" i "hidroksi alkoksialkil", sledstveno tome, obuhvataju, na primer, 2-hidroksi-3-metoksi-propan-1-il i slično.
"Urea" ili "ureido", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule
-NR'-C(0)-NR"R"', u kojoj su R', R" i R"\ svaki nezavisno, vodonik ili alkil.
"Karbamat", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-C(0)-NR'R", pri čemu su R' i R", svaki nezavisno, vodonik ili alkil.
"Karboksi", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule -O-C(0)-OH. "Sulfonamido", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu formule - S02-NR'R", pri čemu su R', R" i R"\ svaki nezavisno, vodonik ili alkil.
"Opciono supstituisan", kada je korišćen u vezi sa "arilnim", "fenilnim", "heteroarilnim", "cikloalkilnim" ili "heterociklilnim" delom znači da takav deo može biti nesupstituisan (t.j., sve otvorene valence su zauzete atomom vodonika) ili supstituisan sa specifičnim grupama, kao što su ovde navedene.
"Odlazeća grupa" označava grupu na koju se odnosi, s tim povezano, uobičajeno značenje u sintetskoj organskoj herniji, t.j., znači da je atom ili grupu moguće premestiti pod uslovima reakcije supstitucije. Primeri odlazećih grupa uključuju, ali bez ograničavanja na njih, halogen, alkan- ili arilensulfoniloksi, kao što je metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, tosiloksi, i tieniloksi, dihalofosfinoiloksi, opciono supstituisani benziloksi, izopropiloksi, aciloksi, i slično.
"Modulator" označava molekul koji ulazi u interakciju sa ciljanim delom. Interakcije uključuju, ali bez ograničavanja na njih, agonističku, antagonističku i slične interakcije, kao što su ovde definisane.
"Nitril" ili "cijano", sami ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -C=N.
"Opcioni" ili "opciono" znači da da se pojava ili okolnosti koji se u nastavku opisuju ne moraju neophodno desiti, i da opis uključuje slučajeve kada se pojava ili okolnosti dešavaju i slučajeve u kojima se isti ne dešavaju.
"Bolest" i "stanje bolesti" označavaju bilo koju bolest, stanje, simptom, poremećaj ili indikaciju.
"Inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" znači da je rastvarač inertan pod uslovima u vezi sa kojima je reakcija opisana, i uključuje, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, hloroform, metilen hlorid ili dihlorometan, dihloroetan, dietil etar, etil acetat, aceton, metil etil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioksan, piridin, i slične rastvarače. Ukoliko nije suprotno naznačeno, rastvarači koji su korišćeni u reakcijama ovog pronalaska su inertni rastvarači.
"Farmaceutski prihvatljiv" označava da je ono što je korisno u izradi farmaceutske smeše (t.j., mešavine) generalno bezbedno, netoksično, a da nije biološki niti na drugi način
nepoželjno, i uključuje ono što je prihvatljivo za korišćenje u vidu veterinarskog, kao i humanog farmaceutskog preparata.
"Farmaceutski prihvatljive soli" jedinjenja označavaju soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je ovde definisano, i poseduju željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja.
Trebalo bi razumeti da sve reference koje se odnose na farmaceutski prihvatljive soli uključuju oblike koji se formiraju dodavanjem rastvaraća (solvati) ili kristalne oblike (polimorfi), kako su ovde definisani, iste kisele adicione soli.
Primeri pogodnih neorganskih i organskih kiselina za obrazovanje soli, uključuju, ali ne ograničavajući se njima, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, metan-sulfonsku kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu i slično. Poželjne su mravlja kiselina, trifluorosirćetna kiselina i hlorovodonična kiselina.
Izrazi "farmaceutski prihvatljiv nosač" i "farmaceutski prihvatljiva pomoćna supstanca" odnose se na nosače i pomoćna sredstva, kao što su razblaživači ili ekscipijensi, koji su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije.
Naziv "farmaceutska smeša", koji se označava i kao "smeša", obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u prethodno-utvrđenim količinama ili proporcijama, kao i bilo koji proizvod koji proizlazi, direktno ili indirektno, iz sjedinjavanja naznačenih sastojaka u navedenim količinama. Poželjno naziv uključuje proizvod koji sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka, i inertne sastojke koji opciono sadrže nosač, kao i bilo koji proizvod, koji proističe, direktno ili indirektno, iz sjedinjavanja, stvaranja kompleksa ili agregata od bilo koja dva ili više sastojaka,ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka.
"Protektivna grupa" ili "zaštitna grupa" označava grupu koja selektivno blokira jedan reaktivni položaj u multifunkcionalnom jedinjenju, tako da hemijska reakcija može biti izvršena selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom položaju u značenju koje se uobičajeno povezuje s njom u sintetskoj herniji. Određeni postupci ovog pronalaska oslanjaju se na zaštitne grupe koje blokiraju reaktivne atome azota i/ili kiseonika, koji su prisutni u reaktantima. Na primer, izrazi "amino-zaštitna grupa" i "azot-zaštitna grupa" ovde se koriste kao zamena jedan drugom, i odnose se na one organske grupe koje su usmerene na zaštitu atoma azota od nepoželjnih reakcija tokom sintetskih procedura. Primeri azot-zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, trifluoroacetil, acetamido, benzil (Bn), benziloksikarbonil (karbobenziloksi,
CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, terc-butoksikarboni! (BOC) i slične grupe. Stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da izabere grupu koja bi se jednostavno odstranjivala i bila sposobna za odupiranje sledećim reakcijama.
"Soivati" označavaju oblike koji se formiraju dodavanjem rastvarača, i koje sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju sklonost da zadrže fiksirani molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, čime se obrazuje solvat. Ukoliko je rastvarač voda, obrazovani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol, obrazovani solvat je alkoholat. Hidrati se obrazuju sjedinjavanjem jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci, u kojima voda zadržava svoje molekulsko stanje kao H20, pri čemu je takvim sjedinjavanjem moguće obrazovati jedan ili više hidrata.
"Parkinsonova bolest" označava degenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema, koji narušava motorne veštine, govor i/ili kognitivnu funkciju. Simptomi Parkinsonove bolesti mogu uključiti, na primer, mišićnu rigidnost, tremor, usporavanje fizičkog kretanja (bradikinezija) i gubitak fizičkog kretanja (akinezija).
"Bolest sa Levijevim telima", koja se, takođe, naziva "demencija sa Levijevim telima", "bolest sa difuznim Levijevim telima", "bolest sa kortikalnim Levijevim telima", označava neurogenerativni poremećaj čija je anatomska karakteristika prisustvo Levijevih tela u mozgu.
"Ispitanik" označava sisare i ne-sisare. Sisari obuhvataju bilo kog člana klase sisara, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, ljude; primate koji nisu ljudi, kao što su šimpanze i druge vrste čovekolikih i ostalih majmuna; seoske životinje, kao što su goveda, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje, kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje, koje uključuju glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i njima slične životinje. Primeri životinja koje nisu sisari uključuju, ali ne ograničavajući se njima, ptice i slične životinje. Nazivom "ispitanik" ne označava se određena dob ili pol.
Izraz "polovina maksimalne inhibitorne koncentracije" (IC5o) označava koncentraciju određenog jedinjenja koja je potrebna za postizavanje 50%-tne inhibicije biološkog procesa in vitro. Vrednosti IC50mogu biti logaritamski konvertovane u plC50vrednosti {-log IC5o), pri čemu veće vrednosti ukazuju na eksponencijalno veću jačinu. Vrednost IC5onije apsolutna vrednost, već zavisi od eksperimentalnih uslova, npr., od korišćenih koncentracija. Vrednost IC5omože biti konvertovana u apsolutnu inhibicionu konstantu (Ki), koristeći Cheng-Prusoff jednačinu (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Naziv "inhibiciona konstanta" (Ki) označava apsolutni afinitet vezivanja određenog inhibitora za receptor. Meri se korišćenjem testova kompetitivnog vezivanja i jednaka je koncentraciji u kojoj bi određeni inhibitor zauzeo 50% receptora ukoliko nije prisutan kompetitivni ligand (npr., radioligand). Ki vrednosti mogu biti logaritamski konvertovane u pKi vrednosti (-log Ki), pri čemu veće vrednosti ukazuju na eksponencijalno veću jačinu.
"Terapeuski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se primeni ispitaniku u svrhu lečenja stanja bolesti, dovoljna da se izvrši takvo lečenje stanja bolesti. "Terapeutski efektivna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti lečene bolesti, starosti i relativnog zdravstvenog stanja ispitanika, puta i oblika primene, procene pratećeg medicinskog ili veterinarskog izvršioca i drugih faktora.
Naziv "kao što je ovde definisano" i "kao što je ovde opisano", kada se odnose na varijablu, uključuje prema referenci široku definiciju varijable, kao poželjne, poželjnije i najpoželjnije definicije, ukoliko takve postoje.
Naziv "tetrahidrofuranil-Ci-6alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava tetrahidrofuranil, vezan na alkil, kao što je ovde definisan.
Naziv "tetrahidropuranil-C-t.ealkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava tetrahidropuranil, vezan na alkil, kao što je ovde definisan.
Naziv "oksetanil-Ci.6alkir', sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava oksetanil na alkil, kao što je ovde opisan.
"Terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se primeni ispitaniku u svrhu lečenja stanja bolesti, dovoljna da se izvrši takvo lečenje stanja bolesti. "Terapeutski efektivna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti lečene bolesti, starosti i relativnog zdravstvenog stanja ispitanika, puta i oblika primene, procene pratećeg medicinskog ili veterinarskog izvršioca i drugih faktora.
Izraz "ono što je prethodno definisano" i "ono što je ovde definisano", kada se odnose na varijablu, uključuje prema referenci široku definiciju varijable, kao i određene definicije, ukoliko postoje.
"Lečenje" ili "tretman" stanja bolesti uključuje, inter alia, inhibiciju stanja bolesti, t.j., zaustavljanje razvoja stanja bolesti ili njenih kliničkih simptoma, i/ili ublažavanje stanja bolesti, t.j., izazivanja privremene ili trajne regresije stanja bolesti ili njenih kliničkih simptoma.
Izrazi "tretman", "kontakt" i "reagovanje", kada se odnose na hemijsku reakciju, označavaju dodavanje ili mešanje dva ili više reagenasa, pod odgovarajućim uslovima, da bi se proizveo nameravani i/ili željeni proizvod. Trebalo bi proceniti da reakcija koja proizvodi nameravani i/ili željeni proizvod, ne mora neophodno direktno proisticati iz kombinovanja dva reagensa koji se inicijalno dodaju, t.j., može postojati jedan ili više intermedijera, koji se proizvode u mešavini, što na kraju dovodi do obrazovanja nameravanog i/ili željenog proizvoda.
Nomenklatura i strukture
Uopšteno, nomenklatura i hemijski nazivi, koji su korišćeni u ovoj Prijavi, bazirani su na ChembioOfficeTM od strane CambridgeSoftTM. Svaka otvorena valenca, koja postoji na atomu ugljenika, kiseonika, sumpora ili azota u tekućim strukturama, označava prisustvo atoma vodonika, ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada je heteroarilni prsten, koji sadrži azot, prikazan sa otvorenom valencom na atomu azota, a varijable, kao što su Ra, Rb ili Rc, su prikazane na heteroarilnom prstenu, takve varijable mogu biti vezane ili pridružene na azot otvorene valence. Kada u strukturi postoji hiralni centar, ali nije prikazana specifična stereohemija za hiralni centar, ova struktura obuhvata oba enantiomera povezana sa hiralnim centrom.
Kada struktura, koja je ovde prikazana, može postojati u više tautomernih oblika, svi ti tautomeri su obuhvaćeni strukturom. Namera je da u slučaju atoma, predstavljenih u ovim strukturama, budu uključeni svi izotopi tih atoma koji postoje u prirodi. Sledstveno tome, podrazumeva se, na primer, da ovde predstavljeni atomi vodonika uključuju deuterijum i tricijum, i podrazumeva se da atomi ugljenika obuhvataju C13 i C14 izotope.
Svi patenti i publikacije, koji su ovde navedeni, uključeni su ovde posredstvom referenci u svojoj celosti.
Jedinjenja pronalaska
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: m je od 0 do 3;
X je R<a>je vodonik ili Ci-6alkil;
R<1>je: Ci-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; halo-d-6alkil; d-ealkoksi-d-ealkil; hidroksi-C2-6alkenil; amino-C^alkil; Ci.6alkilsulfonil-Ci.6alkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom; C3.6cikloalkil-Ci^alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci_6alkil; tetrahidropuranil; tetrahidropuranil-d-6alkil,oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten koji opciono može uključiti dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa okso, halo ili d-ealkilom;
R<2>je: halo; d.6alkoksi; cijano; C2.6alkinil; C2-6alkenil; halo-d-ealkil; halo-d.6alkoksi; C3_ecikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d.6alkilom; d-ecikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je deo C3_6cikloalkila opciono supstituisan sa d-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci-6alkil; acetil; oksetanil; ili oksetan-d.6alkil;
R3 je: -OR<4>; halo; cijano; C^alkil; halo-Ci^alkil; C3.6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa d-6alkilom; Cs-sCikloalkil-C^ealkil pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d_6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci-6alkil; oksetanil; ili oksetan-d.6alkil;
R<4>je: vodonik, d^alkil; halo-d.salkil; d.6alkoksi-d.6alkil; C3-6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa d_salkilom ili halo; d.6cikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je deo C3_6cikloalkila opciono supstituisan sa d ealkilom ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d-ealkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R5 je vodonik ili d.ealkil;
n je 0 ili 1;
R<6>je: vodonik; d-ealkil; d-6alkoksi-d_6alkil; hidroksi-d-ealkil; amino-d.6alkil; C3-6cikloalkil; C3_6cikloalkil-d_6alkil; heterociklil; ili heterociklil-d-ealkil; pri čemu svaki od C3_6cikloalkila, C3_ 6cikloalkil-d.6alkila, heterociklila i heterociklil-Ci_6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: Ci.6alkila; halo-Ci_ealkila; Ci.6alkoksi; halo-Ci^alkoksi; hidroksi; hidroksi-C^ealkila; halo; nitrila; d-ealkil-karbonila; d_ealkil-sulfonila; C3_6cikloalkila; C3_6cikloalkil-Ci.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri do sedam-člani prsten, koji opciono uključuje dodatni heteroatom, koji je odabran od: O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d_6alkila; halo-d.6alkila; C-,.6alkoksi; halo-d.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-d.6alkila; halo, nitrila; d-ealkil-karbonila; d^alkil-sulfonila; C^cikioalkila; Cs gcikloalkil-C^ealkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino;
Ci-ealkil-heterociklila, Ci^alkoksi-Ci^alkila ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i
R7 je: halo; C^alkil; C^alkoksi; halo-d-ealkil; ili halo-Ci-6alkoksi.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
m je 0 ili 1,
X je -NR<a->, pri čemu je R<a>vodonik;
R<1>je: Cvealkil; halo-C^galkil; Ci-ealkoksi-C^alkil; d.6alkilsulfonil-d-6alkil; C3_6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa d-ealkilom; C3.6cikloalkil-Ci-6alkil, u kome je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa tetrahidrofuranilom; tetrahidrofuranil-CLealkil; tetrahidropuranil; tetrahidropuranil-C^alkil;
ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten, koji opciono može uključiti dodatni heteroatom, odabran od O i N;
R<2>je: halo; C^alkoksi; cijano; d-ealkinil; halo-Ci-6alkil; C3_6cikloalkil; C3-6cikloalkil-d-6alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa acetilom;
R<3>je: -OR<4>; halo; d-6alkil; C3J6cikloalkil
R<4>je: vodonik, d-ealkil; halo-d-salkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa C3.6cikloalkil-d.
ealkilom
R5 je vodonik ili Ci_6alkil;
n je 0 ili 1;
R<s>je: vodonik; d-6alkil; d-ealkoksi-d-ealkil; hidroksi-d-ealkil; amino-d.salkil; d-ecikloalkil; C3. eCikloalkil-C^ealkil; heterociklil; ili heterociklil-d.6alkil; pri čemu svaki od C3_6cikloalkila, C3.6cikloalkil-Ci.6alkila, heterociklila i heterociklil-d-5alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d.6alkila; halo i nitrila;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, koji je odabran od O i N, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d.6alkila; halo-d.6alkila; d6alkoksi; hidroksi; hidroksi-d-6alkila; halo, nitrila; d-ealkil-karbonila; Ci.8alkil-sulfonila; C3_6cikloalkila; d^cikloalkil-karbonila; d ^a I ki I-heterociklila, d.5alkoksi-Ci-ealkila, heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i
R7 je halo ili d-ealkoksi.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
m je 0 ili 1,
X je -NH-,
R1 je Ci.ealkil;
R<2>je halo; cijano ili halo-C^alkil;
R3je -OR4 ili halo;
R4 je C^alkil;
R<5>je vodonik;
n je 0;
R6 je d.6alkil;
ili RE i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju morfolino prsten; i R7 je halo ili C-|.6alkoksi.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
m je 0 ili 1,
Xje -NH-,
R<1>je metil ili etil;
R<2>je: Cl, CN ili trifluorometil;
R<3>je: Cl, metoksi, etoksi ili izopropoksi;
R5 je vodonik;
n je 0;
R6 je terc-butil;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju morfolino prsten; i R<7>je F ili metoksi.
Pronalazak obezbeđuje dalja jedinjenja sa formulom I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: m je od 0 do 3;
X je -NR<a->; R<a>je vodonik ili d^alkil;
R<1>je: Ci.6alkil; C2-6alkenil; C2-5alkinil; halo-Ci_6alkil; Cvsalkoksi-Ci^alkil; hidroksi-C2.6alkenil; amino-Ci-6alkil; Ci_6alkilsulfonil-Ci.6alkil; C3.6cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa d-ealkilom; C3.6cikloalkil-C16alkil, pri čemu je C3-sCikloalkilni deo opciono supstituisan sa d.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d_6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten, koji opciono može uključivati dodatni heteroatom, koji je odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa okso, halo ili Ci-galkilom;
R<2>je: halo; Ci„6alkoksi; cijano; C2.6alkinil; C2.6alkenil; halo-Ci_6alkil; halo-d-ealkoksi; C3.^cikloalkil, pri čemu je C3.6cikioalkilni deo opciono supstituisan sa Ci-6alkilom; C3_6cikloalkil-d-6alkil, pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d-ealkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d-ealkil; acetil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R3 je: -OR<4>; halo; cijano; d-ealkil; halo-d-ealkil; C3.6cikloalkil koji je opciono supstituisan sa d-salkilom; C^cikloalkil-dealkil, pri čemu je C3_6cikloalkiini deo opciono supstituisan sa Ci.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrah idrofu ra n i l-C t _6al ki I; oksetanil; ili oksetan-Ci.6alkil;
R<4>je: d-ealkil; halo-Ci.6alkil; Ci.ealkoksi-Ci.6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom ili halo; C3 Scikloalkil-Ci 6alkil, pri čemu je C3 6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d6alkilom ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-C-,_6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-salkil;
R5 je vodonik ili d-ealkil;
n je 0 ili 1;
R<6>je: vodonik; Ci.salkil; Ci-6alkoksi-Ci-6alkil; hidroksi-d-ealkil; amino-d-ealkil; C3.6cikloalkil; C3. eCikloalkil-C-i-galkil; heterociklil; ili heterociklil-C1.6alkil; pri čemu svaki od C3-6Cikloalkila, C3.ecikloalkil-d-ealkila, heterociklila i heterociklil-Ci.salkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: C^alkila; halo-C^alkila; d6alkoksi; halo-d-6alkoksi; hidroksi; hidroksi-C15alkila; halo; nitrila; d.6alkil-karbonila; dealkil-sulfonila; C-i^cikloalkila; d_6cikloalkil-C"i.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;
ili R<E>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, koji je odabran od: O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: dealkila; halo-d^alkila; d_6alkoksi; halo-C^salkoksi; hidroksi; hidroksi-d-6alkila; halo, nitrila; d-ealkil-karbonila; C^alkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3-6cikloalkil-d_ealkila; C3_6cikloalkil-karbonila; amino
ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane, mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i
R7 je: halo; C-|.6alkil; Ci^alkoksi; halo-Ci.6alkil; ili halo-Ci.6alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I, n je 0.
U određenim ostvarenjima formule I, n je 1.
U određenim ostvarenjima formule I, R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten, koji može opciono uključiti dodatni heteroatom, koji je odabran od: O, N i S, i koji može biti opciono supstituisan sa okso, halo ili Ci_6alkilom.
U određenim ostvarenjima formule I, R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I, R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju: pirolidinil, piperidinil ili oksazoladinonil grupu.
U određenim ostvarenjima formule I, R<2>je acetil.
U određenim ostvarenjima jedinjenja o kojima se radi su jedinjenja formule II:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu su X, m, R1,R2,R3, R<s>i R<7>kao što su definisani u formuli I.
U određenim ostvarenjima predmetna jedinjenja su jedinjenja formule II:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: m je od 0 do 3;
X je -NR<a->; R<a>je vodonik ili Ci.6alkil;
R<1>je: d-ealkil; C2.6alkenil; C2.salkinH; halo-d^alkil; d-Balkoksi-Ci_6alkil; hidroksi-C2-6alkeniI; amino-Ci^alkil; Ci_Balkilsulfonil-d-6alkil; C3.ecikloalkil, koji je opciono supstituisan sa d-ealkilom; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d-ealkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.Balkil; oksetanil; ili oksetan-Ci_6alkil;
R<3>je: halo; Ci-6alkoksi; cijano; C2_6alkinil; C2_6alkenil; halo-d-ealkil; halo-Ci-salkoksi; C3_6cikloalkil, pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci-6alkilom; C^eCikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je deo C3-Scikloalkila opciono supstituisan sa Ci.salkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci-6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R<3>je: -OR<4>; halo; cijano; C3-6cikloalkil koji je opciono supstituisan sa Ci.6alkilom; Cs-eCikloalkil-Cv6alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C^galkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-dealkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R<4>je: Ci.6alkil; halo-C^alkil; Ci.6alkoksi-Ci-6alkil; C3_ecikloalkil, opciono supstituisan sa d-6alkilom; Cs.sCikloalkil-C^alkil, pri čemu je deo C3.Bcikloalkila opciono supstituisan sa Cv6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil;
R5 je vodonik ili d-ealkil;
R<6>je: vodonik; d.6alkil; Ci.6alkoksi-Ci.6alkil; amino-d-Salkil; C3_ecikloalkil; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil; heterociklil; ili heterociklil-Cvealkil; pri čemu svaki od C3_6cikloalkila, C3.6cikloalkil-Ci.6alkila, heterociklila i heterociklil-d.6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d^alkila; halo-d-Salkila; d_6alkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d.salkila; halo; nitrila; d.6alkil-karbonila; d_6alkilsulfonila; C3_6cikloalkila; C3.6cikloalkil-dealkila; C3_6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten;
ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: Ci_6alkila; halo-C^alkila; Ci^alkoksi; halo-C1.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkila; halo, nitrila; d.Balkil-karbonila; Cvealkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3.Bcikloalkil-Ci-6alkila; C3-6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i
R<7>je: halo; d-ealkil; d.6alkoksi; halo-Ci.6alkil; ili halo-Ci-Salkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, m je od 0 do 2.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, m je 0 ili 1.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, m je 0.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, m je 1.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, X je -NR<a>.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, X je -NH-.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<a>je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, Ra je d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: Ci.6alkil; halo-d-ealkil; d6alkoksi-Ci-ealkil; amino-Ci-ealkil; dealkilsulfonil-d-salkil; C3.ecikloalkil ili d-ecikloalkil-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: d-ealkil; C<36>cikloalkil, opciono supstituisan sa d.6alkilom; ili C3.6Cikloalkil-d-6alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci.6alkilom.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: d-6alkil; halo-Ci.8alkil; d_6alkoksi-d-ealkil; amino-dealkil; d-ealkilsulfonil-d-ealkil; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d.6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: d-6alkil; halo-d-6alkil; d-ealkoksi-C^alkil; aminoCi.6alkil ili d.6alkilsulfonil-d.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je d_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je halo-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je d_6alkoksi-d.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je amino-d.salkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je d.Galkilsulfonil-d_ealkil, opciono supstituisan sa d-6alkilom.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je C3-6Cikloalkil, opciono supstituisan sa d_6alkilom.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je C3.6cikloalkil-d.6alkil, pri čemu je deo C3-eCikloalkila opciono supstituisan sa d.Balkilom.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je tetrahidrofuranil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je tetrahidrofuranil-Ci.6alkil; oksetanil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je ili oksetan-d-6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: metil; etil; n-propil; izopropil; izobutil; 3,3-d i meti I propi I; ciklopropil; ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; ciklopropilmetil; ciklobutilmetil; ciklopentilmetil; ciklopropiletil; metoksietil; oksetanil; ili tetrahidrofuranilmetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: metil; etil; n-propil; izopropil; izobutil; 3,3-dimetilpropil; ciklopentil; cikloheksil; ciklopropilmetil; ciklobutilmetil; ciklopentilmetil; ciklopropiletil; metoksietil; oksetanil; ili tetrahidrofuranilmetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: metil; etil; n-propil; izopropil; izobutil; 3,3-dimetilpropil; ciklopentil; cikloheksil; ciklopentilmetil; metoksietil; oksetanil ili tetrahidrofuranilmetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: metil; etil; n-propil; izopropil ili izobutil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je metil ili etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je metil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: ciklopropil; ciklobutil; ciklopentil; cikloheksil; ciklopropilmetil; ciklobutilmetil; ciklopentilmetil ili ciklopropiletil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<1>je: ciklopentil; cikloheksil ili ciklopentilmetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<2>je: halo; C^alkoksi; halo-C^.6alkil; halo-C^ealkoksi; C3.6cikloalkil, pri čemu je C3-6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci-6alkilom; C3_6Cikloalkil-Ci.6alkil, pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.6alkil; oksetanil; ili oksetan-C-,.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<2>je: halo; C^alkoksi; halo-C^6alkil; cijano; C2-6alkinil; C2-6alkenil; C3.6cikloalkil; ili Cs-eCikloalkil-C^salkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<2>je: halo; C^alkoksi; halo-C16alkil; cijano; C3.6cikloalkil; ili Ca-eCikloalkil-C^salkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<2>je: halo; Ci-6alkoksi; halo-Ci.6alkil; C3_ecikloalkil ili Ca-eCikloalkil-CT-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je: halo; halo-C-|.6alkil ili cijano. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je halo ili halo-Ci^alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je halo.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je C-|.6alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je halo-Ct-ealkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je halo-Ct_5alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je C3j6cikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je Ca.scikloalkil-C^ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je tetrahidrofuranil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je tetrahidrofuranil-Ci_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je oksetanil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je oksetan-C^alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je: halo, trifluorometil ili cijano. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je: hloro, trifluorometil ili cijano. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je: fluoro, hloro ili bromo. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je hloro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je fluoro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je bromo.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je trifluorometil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je cijano.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je C2_6alkinil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R2 je C2-6alkenil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je -OR4.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je d-ealkil ili halo-d-ealkil. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je halo ili -OR<4>.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je: halo; d.6alkoksi; halo-d-6alkoksi; C3-6Cikloalkiloksi ili d-ecikloalkil-Ci_6alkiloksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je: d-ealkoksi; halo-d-ealkoksi; C3 6cikloalkiloksi; ili d-ecikloalkil-d-ealkiloksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je: halo; d 6alkoksi; cijano; ili halo-d-ealkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je: halo; d-ealkoksi; ili halo-d_6alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je: metoksi; halo; trifluorometoksi; difluorometoksi; 2-halo-etoksi ili 2,2,2-trihaloetoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je metoksi ili halo.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je: metoksi; hloro; ili fluoro. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je hloro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je fluoro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je: d.6alkoksi; cijano ili halo-d-ealkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je d-6alkoksi ili halo-d.6alkoksi. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je d-ealkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je cijano.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je C3.6cikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je C3.6Cikloalkil-C1.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidrofuranil. U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidrofuranil-dealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je oksetanil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R3 je oksetan-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<4>je: d-ealkil; halo-d-ealkil; d-6alkoksi-d.6alkil; C3.6cikloalkil ili d.6cikloalkil-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<4>je: d.6alkil; halo-d.5alkil ili C3.ecikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je d_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je halo-d-5alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je d.6alkoksi-d_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je C3.6cikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je d-sCikloalkil-d_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je tetrahidrofuranil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je tetrahidrofuranil-d ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je oksetanil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je ili oksetan-d.ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<4>je: metil; etil; izopropil; ciklopropil; ciklobutil; ciklopropilmetil; ciklobutilmetil; 2-haloetil ili 2,2,2-trihaloetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R4 je metil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 je d-6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 je metil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 je etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule il, R6 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je d^alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je d.6alkoksi-d-6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je hidroksi-d_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je amino-d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>je C3-6cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d_ealkila; halo-d.
6alkila; Ci.6alkoksi; halo-Ci-Salkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci.6alkila; halo; nitrila; C-i_6alkil-karbonila; Ci.6alkil-sulfonila; d-ecikloalkila; C3_6cikloalkii-C-|.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>je C3-6cikloalkil-C1.6alkil, pri čemu je njegov C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: d-ealkila; halo-Ci.6alkila; C-|.6alkoksi; halo-Ci-6alkoksi; hidroksi; hidroksi-C1.6alkila; halo; nitrila; d-ealkil-karbonila; d-ealkil-sulfonila; d-ecikloalkila; C3.5cikloalkil-d-6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima je R<6>heterociklil, taj heterocikl može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan, kao što je ovde opisano.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima je R<6>heterociklil, taj heterocikl može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano, t.j., takav heterocikl je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: d-ealkila; halo-d_6alkila; d.6alkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d.6alkila; halo; nitrila; d_6alkil-karbonila; d.6alkil-sulfonila; C3_6cikloalkila; C3.6cikloalkil-Ci.6alkila; C3-eCikloalkil-karbonila; amino ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>je heterociklil, opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: d_6alkila; halo-d.ealkila; d_salkoksi; halo-d_6alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci.6atkila; halo; nitrila; d_6alkil-karbonila; d_6alkil-sulfonila; C3-6cikloalkila; C3.6cikloalkil-Ci.salkila; C3-6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima je R<6>heterociklil-d_6alkil, njihov deo heterociklila može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano, t.j., takav deo heterociklila je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d-ealkila; halo-d.6alkila; d-ealkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d-6alkila; halo; nitrila; d_6alkil-karbonila; d-ealkil-sulfonila; C3-6cikloalkila; C3_6cikloalkil-d.6alkila; C3-6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima je R<6>heterociklil-Ci.6alkil, njihov deo heterociklila može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je heterociklil-Ci.6alkil, pri čemu je njihov deo heterociklila opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: C^ealkila; halo-C^alkila; C-i_6alkoksi; halo-C^galkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci-6alkila; halo; nitrila; C^alkil-karbonila; Cvealkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3.6cikloalkil-Ci-8alkila; C3_6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>je: vodonik; metil; etil; izopropil; ili ciklopropil.
U određenim ostvarenjima formule i ili formule II, R6 je: vodonik; metil; etil; izopropil; 2-amino-propil; oksetan-3-il; 2-metoksi-etil; 2-hidroksi-etil; ciklopropil; piperidin-4-il; 1-metil-piperidin-4-il; terc-butil; 2-hidroksi-2-metil-propil; ciklobutil; 1-metil-ciklobutil; 2-hidroksi-propil; 1-cijano-ciklopropil; 3,3-difluoro-ciklobutil; ciklopropilmetil; 3-fluoro-ciklobutil ili 2,2-difluoroetil;
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je metil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je izopropil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 2-amino-propil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je oksetan-3-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, Rs je 2-metoksi-etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, Re je 2-hidroksi-etil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je ciklopropil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je piperidin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>je 1-metil-piperidin-4-ii.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je terc-butil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 2-hidroksi-2-metil-propil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je ciklobutil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 1-metil-ciklobutil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 2-hidroksi-propil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 1-cijano-ciklopropil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 3,3-difluoro-ciklobutil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je ciklopropilmetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 3-fluoro-ciklobutil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R6 je 2,2-difluoroetil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule li, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: 0, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: C^alkila, halo-C^alkila, Ci^alkoksi, halo-Ci.6alkoksi, hidroksi, hidroksi-ClJ6alkila, halo, nitrila, d-6alkil-karbonila, C-i_6alkil-sulfonila, C3.6cikloalkila, C3.6cikloalkil-Ci.6alkila, C3.6cikloalkil-karbonila ili heterociklila, ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom koji je odabran od: O, N i S(0)n, takav prsten može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; azepinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1] hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom koji je odabran od: O, N i S(0)n, takav prsten može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju morfolinil grupu koja je opciono jednom ili dva puta supstituisana sa grupama, nezavisno odabranim od: C-i_6alkila, halo-C^ealkila, C^alkoksi, halo-Ci.6alkoksi, hidroksi, hidroksi-C,.6alkila, halo, nitrila, C-i.salkil-karbonila, Ci.6alkil-sulfonila, C3-ecikloalkila, C3_ sCikloalkil-C-i-ealkila, C3.6cikloalkil-karbonila, amino ili heterociklila, ili dve grupe zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidinil grupu koja je opciono jednom ili dva puta supstituisana sa grupama, koje su nezavisno odabrane od: Ci.6alkila, halo-Ci-6alkila, Ci-Salkoksi, halo-Ci_6alkoksi, hidroksi, hidroksi-C^salkila, halo, nitrila, C-i_salkil-karbonila, C^alkil-sulfonila, C3.6cikloalkila, C3.6cikloalkil-C-j.6alkila, C3.6cikloaIkil-karbonila, amino ili heterociklila, ili dve grupe zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperazinil grupu koja je opciono jednom ili dva puta supstituisana sa grupama, nezavisno odabranim od: Ci.6alkila, halo-Ch-ealkila, C-|_salkoksi, halo-Ci_6alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci^alkila, halo, nitrila, Ci_6alkil-karbonila, Ci.salkil-sulfonila, C3.scikloalkila, C3_eCikloalkil-Ci^alkila, C3-ecikloalkil-karbonila, amino ili heterociklila, ili dve grupe zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju pirolidinil grupu koja je opciono jednom ili dva puta supstituisana sa grupama, nezavisno odabranim od: Ci-6alkila, halo-C^alkila, C^.salkoksi, halo-Ci_6alkoksi, hidroksi, hidroksi-C-i_6alkila, halo, nitrila, Ci.6alkil-karbonila, Ci.6alkil-sulfonila, C3_Bcikloalkila, C3. eCikloalkil-C-i^alkila, C3_6cikloalkil-karbonila, amino ili heterociklila, ili dve grupe zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju grupu koja je odabrana od: morfolin-4-ila; 4-hidroksi-piperidin-1-ila; oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila; 2-hidroksi-piperidin-1-ila; 4,4-dimetil-piperidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperidin-1-ila; 1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-ila; 3-hidroksi-pirolidin-1-ila; 4-metil-piperidin-1-ila; piperidin-1-ila; azetidin-1-ila; 4,4-difluoro-piperidin-1-ila; 3-metil-piperidin-1-ila; 4-metoksi-piperidin-1 -ila; 3,3-difluoro-piperidin-1 -ila; 4-cijano-piperidin-1 -ila; 4-fluoro-piperidin-1 - ila; 3-metoksipiperidin-1-ila; 4-etil-piperazin-1-ila; 4-acetil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-piperidin-1-ila; 4-terc-butil-piperidin-1-ila; 2-hidroksi-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-pirolidin-1-ila; 4-hidroksimetil-piperidin-1-ila; 2-metil-piperidin-1-ila; pirolidin-1-ila; 4-metansulfonil-piperazin-1-ila; 3- trifluorometil-pirolidin-1-ila; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-morfolin-4-ila; (2,6-dimetil-morfolin-4-ila; 2,2-dietil-morfolin-4-ila; 3-hidroksimetil-morfolin-4-ila; 2-izobutil-morfolin-4-ila; 2-hidroksimetil-morfolin-4-ila; 3,3-dimetil-morfolin-4-iia; 4-metil-piperazin-1-ila, 4-izopropilpiperazin-1-ila; piperazin-1-ila; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ila; (S)-3-metil-morfolin-4- ila; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-ila; 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-ila; (R)-3-metil-morfolin-4-ila; 4-ciklopropankarbonil-piperazin-1-ila; 4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-ila; 4-ciklobutil-piperazin-1-ila; (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-ila; 4-oksetan-3-ilpiperazin-1-ila; 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila; 4-{1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ila; 3,3-difluoro-azetidin-1-ila; 4-dimetilamino-piperidin-1-ila; 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ila; (4,4-difluoro-piperidin-1-ila; (3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila; 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ila; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-ila); 4-metoksi-piperidin-1-ila); [1,4]oksazepan-4-ila; 2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila; 3-hidroksi-azetidin-1-il; 3-cijano-pirolidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperazin-1-ila; (3R,5S)-dimetil-piperazin-1-ila; 3-fluoro-pirolidin-1-ila; (S)-3-fluoro-pirolidin-1-ila; piperazin-1-ila; 3,3-difluoro-pirolidin-1-ila; 3,3-difluoro-azetidin-1-ila; 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ila; 2-metoksimetil-pirolidin-1-ila; (S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ila; (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-ila; (3S,4S)-3,4-difluoropirolidin-1-ila; 3,4-difluoropirolidin-1-ila i 3-metoksipirolidin-1-ila.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju grupu koja je odabrana od: morfolin-4-ila; 4-hidroksi-piperidin-1-ila; oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila; 2-hidroksi-piperidin-1-ila; 4,4-dimetil-piperidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperidin-1-ila; 1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-ila; 3-hidroksi-pirolidin-1-ila; 4-metil-piperidin-1-ila; piperidin-1-ila; azetidin-1-ila; 4,4-difluoro-piperidin-1-ila; 3-metil-piperidin-1-ila; 4-metoksi-piperidin-1-ila; 3,3-difluoro-piperidin-1-ila; 4-cijano-piperidin-1-ila; 4-fluoro-piperidin-1-ila; 3-metoksipiperidin-1-ila; 4-etil-piperazin-1-ila; 4-acetil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-piperidin-1-ila; 4-terc-butil-piperidin-1-ila; 2-hidroksi-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-pirolidin-1-ila; 4-hidroksimetil-piperidin-1-ila; 2-metil-piperidin-1-ila; pirolidin-1-ila; 4-metansulfonil-piperazin-1-ila; 3- trifluorometil-pirolidin-1-ila; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-morfolin-4-ila; (2,6-dimetil-morfolin-4-ila; 2,2-dietil-morfolin-4-ila; 3-hidroksimetil-morfolin-4-ila; 2-izobutil-morfolin-4-ila; 2-hidroksimetil-morfolin-4-ila; 3,3-dimetil-morfolin-4-ila; 4-metil-piperazin-1-ila; 4-izopropilpiperazin-1-ila; piperazin-1-ila; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ila; (S)-3-metil-morfolin-4- ila; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-ila; 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-ila; (R)-3-metil-morfolin-4-ila; 4-ciklopropankarbonil-piperazin-1-ila; 4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-ila; 4-ciklobutil-piperazin-1-ila; (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-ila; 4-oksetan-3-ilpiperazin-1-ila; 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila; 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ila; 3,3-difluoro-azetidin-1-ila; 4-dimetilamino-piperidin-1-ila i 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ila.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-hidroksi-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, Rs i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-hidroksi-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4,4-dimetil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,5-dimetil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-hidroksi-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-metii-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4,4-difluoro-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-metil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-metoksi-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,3-difluoro-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-cijano-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-fluoro-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-metoksi-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-etil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule U, R<s>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-acetil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-trifluorometil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-terc-butil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-metil-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-hidroksimetil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-metil-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-metansulfonil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-trifluorometil-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-metil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (2,6-dimetil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2,2-dietil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-hidroksimetil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-izobutil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<B>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-hidroksimetil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,3-dimetil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-metil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-izopropil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule 1 ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (S)-3-metil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (R)-3-metil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-ciklopropankarbonil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-ciklobutil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-oksetan-3-il-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-morfolin-4-il-azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,3-difluoro-azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-dimetilamino-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-piperidin-4-il-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (4,4-difluoro-piperidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (3-morfolin-4-il-azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-ii.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il). U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4-metoksi-piperidin-1-il).
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju [1,4]oksazepan-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-hidroksi-azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-cijano-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,5-dimetil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<6>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (3R,SS)-dimetil-piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3-fluoro-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (S)-3-fluoro-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju piperazin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,3-difluoro-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 3,3-difluoro-azetidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 2-metoksimetil-pirolidin-1-il. U određenim ostvarenjima formule l ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<E>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju: (3S,4S)-3,4-difluoropirolidin-1-il; 3,4-difluoropirolidin-1-il i 3-metoksipirolidin-1-il.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R' je halo.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R7 je d-ealkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je d^alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je halo-Ci-6alkil.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je halo-d^alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je halo ili metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je: fluoro, hloro ili metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R7 je fluoro ili hloro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R<7>je metoksi.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R7 je hloro.
U određenim ostvarenjima formule I ili formule II, R7 je fluoro.
U ostvarenjima formule I ili formule II, u kojima R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju tri- do šest-člani prsten, predmetna jedinjenja mogu biti predstavljena formulom III:
u kojoj:
p je od 0 do 2;
Y je: -O-; -S(0)r-; -NR<10>ili -CR<11>R<12->, kada je p 1 ili 2; a Y je -CR<11>R<12->, kada je p 0;
R<a>i R<9>su, svaki nezavisno: vodonik; d-ealkil; halo-d-ealkil; d.6alkoksi; halo-d.6alkoksi; hidroksi; htdroksi-C16alkil; halo; nitril; d-8alkil-karbonil; d.6alkil-sulfonil; C3.6cikloalkil; C3.ecikloalkil-d-salkil; C3.6cikloalkilkarbonil; amino ili heterociklil;
ili R<8>i R<9>zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten;
R<10>je: vodonik; d-ealkil; hidroksi-d.6alkil; halo-d-6alkil; hidroksi-Ci_eaikil; d-ealkil-karbonil; d-6alkil-sulfonil; C3_6cikloalkil; d-6cikloalkil-d.6alkil; d-ecikloalkil-karbonil; heterociklil ili heterociklil-d-6alkil;
ili jedan od R<8>i R<9>zajedno sa R<10>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten;
R11 je: vodonik; d_6alkil ili halo;
R<12>je: vodonik; d-ealkil; halo-d-ealkil; d.6alkoksi; halo-Ci-5alkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkil; halo; nitril; d-6alkil-karbonil; d-6alkil-sulfonil; C3.scikloalkil; C3-6Cikloalkil-Ci_ealkil; C3.6cikloalkilkarbonil; amino; heterociklil; ili heterociklil-d-ealkil;
ili R<11>i R<12>zajedno sa atomom za koji su vezani mogu obrazovati 3- do šest-člani prsten koji opciono uključuje heteroatom, odabran od: O, N i S;
ili jedan od R<8>i R<9>zajedno saR10i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten;
ili jedan od R<e>i R<9>zajedno sa R<12>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten; i
m,r,X, R<1>, R<z>, R<3>i R<7>su kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima formule III, p je 0 ili 1.
U određenim ostvarenjima formule III, p je 0.
U određenim ostvarenjima formule III, p je 1.
U određenim ostvarenjima formule III, p je 2.
U određenim ostvarenjima formule III, Y je: -O-; -NR<10>; ili -CR<11>R12-.
U određenim ostvarenjima formule III, Y je -0-.
U određenim ostvarenjima formule III, Y je -NR<10-.>
U određenim ostvarenjima formule III, Y je -S(0)r-.
U određenim ostvarenjima formule III, Y je -CR11R1<2->.
U određenim ostvarenjima formule III, R8 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R9 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R8 i R<9>su vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R<8>i R<9>su: vodonik, d-ealkil ili halo.
U određenim ostvarenjima formule III, R<8>i R<9>zajedno sa atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule III, jedan od R<8>i R<9>zajedno sa R<10>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule III, jedan od R<8>i R<9>zajedno saR12i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten.
U određenim ostvarenjima formule III, R10 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R10 je Ci.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R10 je hidroksi-C-[.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<10>je halo-Ci_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<10>je hidroksi-Cn.ealkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R1tlje C^alkil-karbonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<1D>je Ci.6alkil-sulfonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R10 je C3_6cikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<10>je C3_Bcikloalkil-C-i_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<10>je C3_6cikloalkil-karbonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R10 je heterociklil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<10>je heterociklil-Ci_6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>je vodonik ili C-^alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>i R12su vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>je Ci.6alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>je halo.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je vodonik.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je C^alkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R1Z je halo-Ci_Balkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je Ci.6alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je h a lo-C-i ^alkoksi.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je hidroksi.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je hidroksi-Cvealkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je halo.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je nitril.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je C-i_6alkil-karbonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je Ci.6alkil-sulfonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R1Z je C3-eCikloalkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je Cs^cikloalkil-C^ealkil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je C3.6cikloalkil-karbonil.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je amino.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je dimetilamino.
U određenim ostvarenjima formule III, R12 je heterociklil.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<10>heterociklil, takav heterociklil može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-bicikloI2.2.1]hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1jokt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, nezavisno odabrane od: Ci.6alkila; halo-Ci-6alkila; Ci.6alkoksi; halo-Ci.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci_6alkila; halo; nitrila; Ci-Salkilkarbonila; Ci.6alkil-sulfonila; C^cikloalkila; C3_6cikloalkil-C16alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet-ih šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<10>heterociklil, takav heterociklil može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<1D>heterociklil-Ci-salkiI, njegov heterociklil deo može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1jokt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<10>heterociklil-Ci 6alkil, njegov heterociklil deo može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: C^alkila; halo-Ci.6alkila; Ct-6alkoksi; halo-C-i-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-C^alkila; halo; nitrila; Ci.6alkil-karbonila; C^ealkil-sulfonila; C3_6cikloalkila; C3_6cikloalkil-C-,.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<12>heterociklil, takav heterociklil može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<12>heterociklil, takav heterociklil može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: Ci.6alkila; halo-C-i-6alkila; C^ealkoksi; halo-C^alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci.6alkila; halo; nitrila; C^alkil-karbonila; Ci^alkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C^cikloalkil-Ct-ealkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet- ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<12>heterociklil-C^alkil, njegov heterociklilni deo može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; morfolinil; tiomorfolinil; 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il; 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il; ili 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il; pri čemu je svaki deo heterociklila opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: C^alkila; halo-Ci_8alkila; C^alkoksi; halo-C^alkoksi; hidroksi; hidroksi-C^alkila; halo; nitrila; C^alkil-karbonila; C^alkil-sulfonila; C3.6cikloaikila; C3-6cikloalkil-Cvsalkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet- ili šest-člani prsten.
U ostvarenjima formule III, u kojima je R<12>heterociklii-C16alkil, njegov heterociklilni deo može biti: azetidinil; pirolidinil; piperidinil; piperazinil; ili morfolinil; pri čemu je svaki opciono supstituisan kao što je ovde definisano.
U određenim ostvarenjima formule III, R<11>i R<12>zaje<d>no sa atomom za koji su oni vezani obrazuju 3- do šest-člani prsten, koji opciono uključuje heteroatom, odabran od: O, N i S.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom IV:
pri čemu su m, X, R<1>, R2,R3,R7,R8i R<9>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom V:
pri čemu su m, X, R1,R2,R3,R7,R8, R9 i R<10>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom VI:
pri čemu su m, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, R<8>, R9,R1<1>i R<12>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom VII:
pri čemu su m, X, R<1>, R2,R3,R7,R8, R<9>, R11 i R<12>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom VIII:
pri čemu su m, p, X, Y, R1,R2,R4, R7,R8i R<9>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom IX:
pri čemu su m, X, R<1>, R<2>, R<4>, R7,R8i R<9>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom X:
pri čemu su m, X, R<1>, R<2>, R4,R7,R8, R9 i R<10>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom XI:
pri čemu su m, X, R1,R2,R4,R7,Ra,R<9>, R<11>i R<12>kao što su ovde definisani.
U određenim ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti određenije predstavljena formulom XII:
pri čemu su m, X, R1,R2,R4,R7,R8,R<9>, R<11>i R<12>kao što su ovde definisani.
U ostvarenjima, predmetna jedinjenja mogu biti predstavljena formulom XIII:
pri čemu su p, X, Y, R<1>, R2,R3,R7,R8i R<9>kao što su ovde definisani.
Kada je bilo koji od R1, R<2>, R<3>,R4,R<5>, R<6>, R<7>, R<s>,R<9>, R11 iR<12>alkil ili sadrži alkilni deo, takav alkil je poželjno niži alkil, t.j., C^alkil, a, u mnogim ostvarenjima, može biti Ci.4alkil.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano, koje je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-etil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-N-ciklopropil-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)(2-fluoro-5-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanon,
(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il(2-fluoro-3-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanon,
(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il(4-{4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoksifenil)metanon,
(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-<p>irimidin-2-ilamino)-fenil]-metanon,
(2-etoksi-5-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifiuorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanon,
(2-fluoro-3-izopropoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fe metanon,
(2-fluoro-3-izopropoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino metanon,
(2-fluoro-5-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometjl)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoksipirolidin-1 -il)metanon,
(3-metoksi-4-(5-metoksi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil) (morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometi!)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-izopropoksifenil)(morfolino) metanon,
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fenil)(morfolino) metanon,
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fenil)(morfolino) metanon,
(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il-amino)-3-izopropoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimtdin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fenil)(morfolino) metanon,
(4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metiifenil)(morfolino)metanon, (4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (4-(5-ciklopropil-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil){morfolino)metanon, (4-{5-hloro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoksi-fenil)-morfolin-4-il-metanon,
(4-{5-hloro-4-[(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-iiamino}-3-metoksi-fenil)-morfolin^-il-metanon,
(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenilj-metanon,
(4-terc-butil-piperidin-1-il)-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil]-metanon, (5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)
(perdeuteromorfolino)metanon,
(5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoksipirolidin-1-il)metanon,
(5-hloro-4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metoksifenil)(morfolino)metanon,
(5-fluoro-2-metoksi-4-(4-(metilami metanon,
[2-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [2-hloro-5-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[2-fluoro-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trinuorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-metanon,
[3-(2-fluoro-etoksi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[3-bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-bromo-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklobutoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklobutilmetoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[3-ciklopropil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklopropilmetoksi-4-(4-metilamino-5-trifluoromettl-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[3-etoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-izopropoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)-fenii]-morfolin-4-il-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-metanon,
[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1] hept-5-il)-metanon,
[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirolidin-1-il-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-i!amino)-fenil]-[4-{2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1 -il]-metanon,
[3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino)-fen metanon,
[4-(4-etilamino-54rifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-((S)-2-metoksimetil-pirolidtn-1 -il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-2-hloro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((S)-2,2-di-deutero-3-metil-rnorfolin-4-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilarnino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-i!-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1 -il]-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilarriino)-3-metoksi-fenil]-(3-trifluorometil-pirolidin-1-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-ciklobutil-pipera2in-1-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilarnino)-3-metoksi-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil3-(4-metoksi-piperidin-1-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-iiamino)-3-metoksi-fenil]-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-hloro-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-cikloheksilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-ciklopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-izobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-izopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-m metanon,
[4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklobutoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopentiloksi-fenil]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3] hept-6-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopentiloksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropil-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoksi-fenil]-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon,
[4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-etoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(oktahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanon,
[4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-{3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-{4-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-piperidin-1-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4l4-difluoro-piperidin-1-ii)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenii]-(4-metoksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil}-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-metoksh [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-iiamino)-3-metoksi-fenil]-(4-etil-pip [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-triflu metanon,
[4-(5-hjoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-pirolidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hioro-4-metilamino-pirimidin-2-iiamino)-3-metoksi-fenil]-pirolidin-1-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil3-(3-trifluorometil-pirolidin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2,2-dietil-morfolin-4-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon,
[4-{5-hloro^-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-{2-izobutil-morfolin-4-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-piperazin-1-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-oksa-5-az il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fe^ il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((R)-3-m [4-(5-hloro-4-metiiamino-pirimidin^ il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-morfolin metanon,
[4-(5-hloro-4-metiiamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanon,
[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-trifluorometoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfoiin-4-il-metanon, [4-{5-ciklobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-ii-metanon, [4-{5-ciklopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil3-morfo]in-4-il-metanon, [4-{5-ciklopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil3-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-iI-metanon, [4-{5-fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-jodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[5-hloro-2-etoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil3-piperazin-1-il-metanon,
[5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-{2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon,
[5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamin metanon,
[5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifluorornetil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil3-morfoiin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-htoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-piperazin-1-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-pirolidin-1-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(2-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-[1,4]oksazepan-4-il-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-metanon,
[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-((3R,SS)-dimetil-piperazin-1-il)-metanon,
[5-etoksi-2-fluoro-4-{4-metiiamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[5-etoksi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-fluoro-5-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-etoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-izopropoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilaminoJ-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{4-[5-hloro-4-(1-metil-ciklobutilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fen {4-[5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etite metanon,
{4-[5-hloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin-2-i^^
{4-[5-hloro-4-(2-ciklopropil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metansulfonil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenii}-morfolin-4-i[-metanon,
{4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-ciklobutoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil)-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metoksi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro^-(ciklobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(ciklopentilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-rnorfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(ciklopropilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-feni[}-rnorfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{4-[5-hloro-4-(tetrahidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-mofrolin-4-il-metanon,
1-[2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirolidin-3-karbonitril,
1-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[4-(5-hloro-4-metiIamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirolidin-3-karbonitril,
1-[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzoil]-pirolidin-3-karbonitril, 1-{2-[2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-il}-etanon, 1- {4-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperazin-1-il}-etanon, 2- (2-metoksi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(4-((3S,4S)-3,4-difluoropirolidin-1-karbonil)-2-metoksifenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-{4-(4,4-difiuoropiperidin-1-karbonil)-2-metoksifenilamino)-4-(metilamino)pin 2-[2,5-dimetoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-m 2-[2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-feni!amino]-4-metilamino-pirimidin 2-[2-metoksi-4-(piperidin-1-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbon 2-[2-metoksi-4-{pirolidin-1-karbonil)-fenilamino^ 2-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fen 2-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-5-fluoro-2-metoksi-fenilamino]-4-m pirimidin-5-karboriitril,
2-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-5-fluoro-2-metoksi-fenilamino]-4-^ pirimidin-5-karbonitril,
2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-karbo 2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-piri 2-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirim 2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirim 2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirim 2-[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoksi-fenil^ 2-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoksi-feni[]-1-morf^ 2-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-1-morfoli 2-[4-(azetidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-mette 2-[5-fluoro-2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimi 2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin ilamino)-benzamid,
2-fluoro-5-metoksi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam 2- fluoro-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-metoksi-N-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorom pirimidin-2-ilamino)benzamid,
3- metoksi-4-{4-meti I ami no-5-trif I 3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometi!-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-m benzamid,
3-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-4-{4-metilamino-54rifluorometil-pirimidin-2 3- metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-4-(4-metite^ benzamid,
4- {4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-benzamid,
4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam benzamid,
4-(5-hloro-4-(metiiamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3-trimetilbenzamid,
4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid,
4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-(tetrahidro-piran-3-il)-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-metil-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-oksetan-3-il-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijan o-4-eti I am i n o-pi rim id i n-2-i lam in o)-2-fluoro-5-meto ks i- N, N -d i m eti l-benza m id, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-metil-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro-etil)-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(3,3-difluoro-ciklobutil)-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N,N-dietil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-cikiopropilmetil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-N-metil-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-N-izopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-N-metil-benzamid, 4- etilamino-2-[5-fluoro-2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-pirimidin-5-karbonitril, 5- hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamid,
5-hloro-2-metoksi-4-(4-metiiamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oksetan-3-il-benzamid, 5-hloro-2-metoksi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, 5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(2-metoksietil)-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-metil-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-okseta 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(1-m benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-metil-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(1-metil-ciklobutil)-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-etil)-2-metoksi-N-metil-benzamid,
5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-propil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-benzamid,
5-hloro-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid,
5-hloro-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid,
5-hloro-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid,
5-hloro-N-ciklopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, azetidin-1-il-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-metanon, N-(3,3-difluoro-ciklobutil)-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-benzamid,
N-(3-aminopropil)-4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksibenzamid, N-(3-amino-propil)-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, N-(3-amino-propii)-5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, N-(4,4-difluoro-cikloheksil)-3-metoksi-4-(4-metiiamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-iiamino)-benzamid,
N,N-dietil-3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-etil-2-fiuoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-etil-3-metoksi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trilfuorometil-pirimidin-2-ilamin N-etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam benzamid,
N-terc-butil-4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, i N-terc-butil-5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao što je ovde opisano, koje je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, (5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-{trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)
(perdeuteromorfolino)metanon,
(5-fluoro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino) metanon,
[2-fluoro-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[3-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-izopropoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
[5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-etoksi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon,
2-(2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril i N-terc-butil-4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje smešu koja sadrži:
(a) farmaceutski prihvatljiv nosač i
(b) jedinjenje patentnog zahteva 1.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
U određenim ostvarenjima, pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja kao što je ovde opisano za proizvodnju leka za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, Alchajmerove bolesti, diskinezije indukovane L-dopom, raka ili pro I iterativnog poremećaja, kao što su: rak bubrega, dojke, prostate, krvi, papilarni kancer i rak pluća, akutna mijelogena leukemija ili multipli mijelom, ili inflamatornih bolesti, kao što je lepra, Kronove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, Alchajmerove bolesti, diskinezije indukovane L-dopom, raka ili proliferativnog poremećaja, kao što su: rak bubrega, dojke, prostate, krvi, papilarni kancer i rak pluća, akutna mijelogena leukemija ili multipli mijelom, ili inflamatornih bolesti, kao što je lepra, Kronove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa.
U određenim ostvarenjima, pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja kao što je ovde opisano za proizvodnju leka za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, Alchajmerove bolesti ili diskinezije indukovane L-dopom.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, Alchajmerove bolesti ili diskinezije indukovane L-dopom.
U određenim ostvarenjima, pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja kao što je ovde opisano za proizvodnju leka za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
U određenim ostvarenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
Reprezentativna jedinjenja u skladu sa postupcima pronalaska prikazana su u eksperimentalnim primerima u nastavku.
Sinteza
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se izraditi brojnim postupcima, prikazanim u ilustrativnim sintetskim reakcionim šemama i opisanim u nastavku.
Polazni materijali i reagensi koji su korišćeni u izradi ovih jedinjenja su ili uopšteno raspoloživi posredstvom komercijalnih snabdevača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili se pripremaju postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, praćenjem procedura navedenih u referencama, kao što su: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Svnthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistrv of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; i Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Sledeće sintetske reakcione šeme su samo ilustracija nekih postupaka putem kojih se jedinjenja ovog pronalaska mogu sintetizirati, a na ovim sintetskim reakcionim šemama mogu se izvršiti razne modifikacije, što će stručnjaku u ovoj oblasti biti sugerisano upućivanjem na izlaganje sadržano u ovoj Prijavi.
Polazni materijali i intermedijeri iz sintetskih reakcionih šema mogu biti izolovani i prečišćeni ukoliko je to poželjno, korišćenjem konvencionalnih tehnika, koje uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slične tehnike. Takvi materijali mogu biti okarakterisani korišćenjem konvencionalnih načina, koji uključuju fizičke konstante i spektralne podatke.
Ukoliko nije naznačeno suprotno, ovde opisane reakcije mogu biti izvedene pod inertnom atmosferom na atmosferskom pritisku pri rasponu reakcione temperature od oko -78°C do oko 150°C, na primer, od oko 0°C do oko 125°C, ili pogodno na temperaturi blizu sobne temperature (ili temperature sredine), npr., oko 20 °C.
Šema A u nastavku ilustrativno prikazuje jednu sintetsku proceduru koju je moguće koristiti za izradu specifičnih jedinjenja sa formulom I ili formulom II, u kojima su X, m, R<1>, R<2>,R<3>,R5, R6 iR<7>kao što su ovde definisani.
Šema I
U koraku 1 Šeme A, dihloropirimidinsko jedinjenje a reagovalo je sa reagensom b, da bi se dobilo pirimidinsko jedinjenje c. Reakcija iz koraka 1 može se odvijati pod uslovima polarnih rastvarača.
U koraku 2, pirimidinsko jedinjenje c podvrgava se reakciji sa jedinjenjem aminobenzojeve kiseline d, da bi se dobilo aminopiridinsko jedinjenje e. Reakcija iz koraka 2 može se odvijati u polarnom protonskom rastvaraču i u prisustvu kiseline, kao što je HCI.
Reakcija amidnog kuplovanja vrši se u koraku 3, u kome jedinjenje e reaguje sa aminom f, da bi se proizvelo jedinjenje formule I ili formule II, u skladu sa pronalaskom. U reakciji amidnog kuplovanja iz koraka 3 mogu se koristiti razni, dobro poznati reagensi za amidno kuplovanje, kao što su karbodiimidi (kao što su: DCC, DIC, EDC i slični), aminijumske soli (kao što su: HATU, HBTU, TBTU i slično), ili soli fosfonijuma (kao što su: BOP, PyBOP i slično), sa ili bez prisustva derivata benzotriazola, kao što su: HOBt, HOAt, DhbtOH i slično. U drugim ostvarenjima, obrazovanje amida se može postići korišćenjem kiselog hlorida ili intermedijera anhidrida (što nije prikazano).
Moguće su mnoge varijacije procedura iz Šeme A, što će stručnjacima u ovoj oblasti biti sugerisano istima. Specifični detalji za proizvodnju jedinjenja pronalaska opisani su u Primerima u nastavku.
Primena i farmaceutska smeša
Pronalazak uključuje farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje ovog pronalaska, ili njegov pojedinačni izomer, racemsku ili ne-racemsku mešavinu izomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono druge terapeutske i/ili profilaktičke sastojke.
Uopšteno će jedinjenja pronalaska biti primenjivana u terapeutski efektivnoj količini uz pomoć bilo kog od prihvaćenih načina primene za sredstva koja se koriste za slične svrhe. Pogodni rasponi doza su obično 1-500 mg dnevno, na primer 1-100 mg na dan, a najpoželjnije 1-30 mg dnevno, u zavisnosti od brojnih faktora, kao što je ozbiljnost bolesti koja se leči, starost i relativno zdravstveno stanje ispitanika, jačina upotrebljenog jedinjenja, put i oblik primene, indikacija prema kojoj je primena usmerena, i preferencije i iskustvo uključenog medicinskog izvršioca. Lice uobičajene upućenosti u oblast lečenja takvih bolesti biće u stanju, da bez preteranog eksperimentisanja i oslanjajući se na sopstveno znanje i izlaganje iz ove Prijave, utvrdi terapeutski efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska za datu bolest.
Izraz "farmaceutski prihvatljivi ekscipijens" označava bilo koji sastojak koji ne poseduje terapeutsku aktivnost i ne-toksičan je, kao što su dezintegratori, vezujuća sredstva, punjači, rastvarači, puferi, sredstva za tonus, stabilizatori, antioksidansi, surfaktanti ili lubrikanti, koji se koriste u formulisanju farmaceutskih proizvoda.
Kad god je u hemijskoj strukturi prisutan ugljenik, smatra se da su svi stereoizomeri, povezani sa hiralnim ugljenikom, uključeni u navedenu strukturu.
Pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutske smeše, postupke korišćenja i postupke izrade prethodno-pomenutih jedinjenja.
Sva zasebna ostvarenja mogu biti kombinovana.
Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena kao farmaceutske formulacije, koje uključuju formulacije pogodne za oralnu (uključujući bukalnu i sub-lingvalnu primenu), rektalnu, nazalnu, površinsku, pulmonalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularno, intraarterijalno, intratekalno, subkutano i intravensko primenjivanje) primenu ili formulacije u obliku pogodnom za primenu putem inhalacije ili insuflacije. Određeni način primene je uopšteno oralna primena uz korišćenje pogodnog režima dnevnog doziranja koji se može podešavati prema stepenu bolesti.
Jedinjenje ili jedinjenja pronalaska, zajedno sa jednim ili više uobičajenih adjuvansa, nosača ili razblaživača, mogu biti postavljeni u oblik farmaceutskih smeša i doznih jedinica. Oblici farmaceutskih smeša i jedinica dozaže mogu biti sastavljeni od uobičajenih sastojaka u uobičajenim odnosima, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, a oblici jedinica dozaže mogu sadržavati bilo koju pogodnu efektivnu količinu aktivnog sastojka, koja je u razmeri sa nameravanim rasponom dnevne dozaže koji bi se koristio. Farmaceutske smeše mogu biti korišćene u vidu čvrste mase, kao što su forme tableta ili punjenih kapsula, polučvrstih faza, praškova, formulacija produženog oslobađanja, ili u vidu tečnih formi, kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, ili punjene kapsule za oralnu upotrebu; ili u obliku supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu; ili u obliku sterilnih injekcionih rastvora za parenteralno korišćenje. Formulacije koje sadrže oko jednog (1) miligrama aktivnog sastojka ili, još opsežnije, oko 0.01 do približno sto (100) miligrama, po tableti, su, sledstveno tome, pogodni reprezentativni oblici jedinice dozaže.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana u velikom broju doznih oblika za oralnu primenu. Farmaceutske smeše i dozni oblici mogu sadržavati jedinjenje ili jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao aktivnu komponentu. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati čvrste forme uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kesice, supozitorije i disperzivne granule, čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci, koje mogu, takođe, da deluju kao razblaživači, sredstva za ukus, sredstva za solubilizaciju, lubrikanti, sredstva za suspendovanje, vezujuća sredstva, konzervansi, sredstva za dezinteg risa nje tableta ili materijal za inkapsulaciju. U praškovima, nosač je uopšteno fino podeljena čvrsta faza koja je mešavina sa fino podeljenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta se uopšteno meša sa nosačem koji poseduje potreban kapacitet vezivanja u odgovarajućim odnosima, a sjedinjeni su u željenom obliku i veličini. Praškovi i tablete mogu sadržavati od približno jednog (1) do približno sedamdeset (70) procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači obuhvataju, ali ne ograničavajući se njima, magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, vosak niske tačke topljenja, kakao puter i slične supstance. Naziv "preparat" je utvrđen da bi uključio formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za inkapsulaciju kao nosačem, čime se proizvodi kapsula u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je udružen sa njom. Slično tome, uključene su kesice i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kesice i lozenge mogu biti kao čvrsti oblici pogodni za oralnu primenu.
Ostali oblici koji su pogodni za oralnu primenu obuhvataju preparate tečnog oblika, koji uključuju emulzije, sirupe, eliksire, tečne rastvore, tečne suspenzije, ili preparate čvrstog oblika, koji su namenjeni za prevođenje u preparate tečnog oblika kratko pre korišćenja. Emulzije mogu pripremljene u rastvorima, na primer, u vodenim rastvorima propilen glikola, ili mogu sadržavati sredstva za emulgovanje, kao što je, na primer, lecitin, sorbitan monooleat ili akacija. Vodeni rastvori mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za bojenje, sredstava za ukus, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje. Vodene suspenzije mogu biti pripremljene dispergovanjem fino podeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodni ili sintetski lepkovi, smole, meti I cei u loza, natrijum karboksimetilceluloza i druga, dobro poznata sredstva za suspendovanje. Preparati čvrstog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, a, pored aktivne komponente, mogu da sadrže, sredstva za bojenje, sredstva za ukus, stabiliatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, sredstva za dispergovanje, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za solubilizaciju i slična sredstva.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za parenteralnu primenu (npr., uz pomoć injekcije, na primer bolus injekcije ili kontinuirane infuzije) i mogu biti predstavljena u obliku jedinice doze u ampulama, prethodno-napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u kontejnerima sa više doza sa dodatim konzervansom. Smeše mogu imati oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim vehikulumima, na primer kao rastvori u vodenom polietilen glikolu. Primeri uljnih ili ne-vodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma, uključuju propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja (npr, maslinovo ulje) i injekcione organske estre (npr., etil oleat), i mogu sadržavati sredstva za formulisanje, kao što su sredstva za konzervaciju, sredstva za vlaženje, emulgovanje ili suspendovanje, sredstva za stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška, koji se dobija aseptičnim izdvajanjem sterilne čvrste forme ili liofilizacijom iz rastvora za konstituisanje pre korišćenja sa pogodnim vehikulumom, npr., sterilnom vodom bez pirogena.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za površinsku primenu na epidermis u vidu masti, kremova ili losiona, ili u vidu transdermalnog flastera. Masti i kremovi mogu, na primer, biti formulisani sa vodenom ili uljnom bazom sa dodatkom pogodnog sredstva za zgušnjavanje i/ili sredstava za želiranje. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljnom bazom, a uopšteno će sadržavati, isto tako, i jedan ili više sredstava za emulgovanje, sredstava za stabilizaciju, sredstava za dispergovanje, sredstava ua suspendovanje, sredstava za zgušnjavanje ili sredstava za bojenje. Formulacije koje su pogodne za površinsku primenu u ustima uključuju lozenge, koje sadrže aktivna sredstva u bazi sa ukusom, uglavnom saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija; i sredstva za ispiranje usta koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za primenu u vidu supozitorija. Vosak niske tačke topljenja, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina ili kakao puter najpre se rastope, a aktivna komponenta se disperguje homogeno, na primer, mešanjem. Rastopljena homogena mešavina se, nakon toga, uliva u pogodne kalupe odgovarajuće veličine, ostavi se da se ohladi i očvrsne.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za vaginalnu primenu. Pogodni bi bili dijafragme, tamponi, kremovi, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji pored aktivnog sastojka sadrže nosače koji su poznati u struci.
Predmetna jedinjenja mogu biti formulisana za nazalnu primenu. Rastvori ili suspenzije nanose se direktno u nosnu šupljinu, na uobičajene načine, na primer, uz pomoć kapaljke, pipeta ili spreja. Formulacije mogu biti obezbeđene u obliku jedne doze ili u multidoznom obliku. U ovom drugom slučaju korišćenjem kapaljke ili pipete može se postići primena pacijentu odgovarajuće, prethodno utvrđene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, primena se može postići, na primer, uz pomoć pumpe spreja za raspršivanje odmerene količine.
Jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za primenu u vidu aerosola, posebno za primenu u respiratorni trakt, uključujući intranazalnu primenu. Jedinjenje će uopšteno imati malu veličinu čestica, na primer, reda veličine od pet (5) mikrona ili manje. Takva veličina čestica može biti dobijena na načine, poznate u struci, na primer, putem mikronizacije. Aktivni sastojak je obezbeđen u pakovanju pod pritiskom sa pogodnim gasom potiskivačem, kao što je hlorofluorougljenik (CFC), na primer, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan, ili ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. Aerosol može pogodno, isto tako, da sadrži surfaktant, kao što je lecitin. Doza leka može biti kontrolisana uz pomoć ventila za odmeravanje. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti obezbeđeni u obliku suvog praška, na primer, praškaste mešavine jedinjenja u pogodnoj praškastoj bazi, kao što je laktoza, škrob, derivati škroba, kao što je hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidin (PVP). Nosač praška će u nosnoj šupljini obrazovati gel. Smeša praška može biti predstavljena u obliku jedinice doze, na primer, u kapsulama ili kertridžima od, npr., želatina ili blister pakovanjima iz kojih se prašak može primeniti posredstvom inhalatora.
Kada se to želi, formulacije mogu biti pripremljene sa crevnim omotačima, adaptiranim za primenu aktivnog sastojka u vidu produženog ili kontrolisanog oslobađanja. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana u sredstvima transdermalnog ili subkutanog oslobađanja leka. Ovi sistemi oslobađanja su pogodni kada je potrebno produženo oslobađanje jedinjenja i kada je od ključnog značaja pristanak pacijenta na režim lečenja. Jedinjenja u transdermalnim sistemima oslobađanja često su pričvršćena na čvrstu podlogu priljubljenu na kožu. Jedinjenje od značaja može, isto tako, biti sjedinjeno sa sredstvom za pojačavanje penetracije, npr., azon (1-dodecilazacikloheptan-2-on). Sistemi oslobađanja za produženo otpuštanje leka umeću se subkutano u subdermalni sloj hirurškim putem ili uz pomoć injekcije. Subdermalnim implantima jedinjenje se inkapsulira u lipidnu rastvorljivu membranu, npr., silikonsku gumu ili bi orazg radiji vi polimer, npr., polimlečnu kiselinu.
Farmaceutski preparati mogu biti u formama jedinice doze. U takvom oblicima, preparat je dalje podeljen u jedinice dozaže koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Forma jedinice dozaže može biti zapakovani preparat, pakovanje koje sadrži zasebne količine preparata, kao što su zapakovane tablete, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, forma jedinice dozaže može biti sama kapsula, tableta, kesica ili lozenga, ili odgovarajući broj svake od jedinica u zapakovanom obliku.
Ostali pogodni farmaceutski nosači i njihove formulacije opisani su u Remington: The Science and Practice of Pharmacv 1995, izdat od strane E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pensilvanija. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska opisane su u nastavku.
Upotrebljivost
Jedinjenja pronalaska su korisna za lečenje LRRK2-posredovanih bolesti ili stanja, uključujući neurodegenerativne bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, demencija sa Levijevim telima i Hantingtonova bolest, i za uopšteno pojačavanje kognitivne memorije kod ispitanika kojima je to potrebno.
Primeri
Sledeći preparati i primeri dati su da bi omogućili stručnjacima u ovoj oblasti da mnogo jasnije shvate i praktikuju ovaj pronalazak. Ne bi trebalo da se tumače kao ograničavanje obima pronalaska, već samo kao njegova ilustracija i predstavljanje.
Ukoliko nije drugačije navedeno, sve temperature, uključujući tačke topljenja (t.j., MP) su u stepenima celzijusa (°C). Trebalo bi da se utvrdi da reakcija kojom se proizvodi naznačeni i/ili željeni proizvod ne mora neophodno da bude direktni rezultat kombinovanja dva reagensa, koji se inicijalno dodaju, t.j., može postojati jedan ili više intermedijera koji se proizvode u mešavini, što na kraju dovodi od obrazovanja naznačenog i/ili željenog proizvoda. Sledeće skraćenice mogu biti korišćene u Izradama i Primerima.
SPISAK SKRAĆENICA
Izrada 1: 2-hloro-5-fluoro-N-metilpirirriidin-4-arnin
U balon zaobljenog dna od 250 ml_, koji je opremljen mešalicom, dodato je 9.0 g 5-fluoro-2,4-dihloro-pirimidina, 40 mL metanola i 15 ml_ 8M metilamina u etanolu. Reakciona mešavina je zagrevana (blagi egzoterm) i ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi tokom -30 minuta. Ispitivanje posredstvom TLC (1:1 EtOAc: heptan) i LCMS pokazalo je da je reakcija završena. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, da bi se dobilo 9.77 g sirovog materijala, koji je prečišćen na koloni od silika gela, propuštanjem gradijenta od 1% do 10% MeOH u DCM tokom 35 minuta, da bi se proizvelo 6.77 g čistog 2-hloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina.
Istovetni postupak je korišćen za izradu jedinjenja koja su prikazana u Tabeli 1 u nastavku, koristeći pogodne komercijalno raspoložive supstituisane 2,4-dihloro-pirimidine i amine.
Izrada 2: 2,5-dihloro-4-metoksipirimidin
U balon zaobljenog dna od 250 mL, koji je opremljen mešalicom, dodat je 1 g 5-hloro-2,4-dihloro-pirimidina i 15 mL dietil etra. Mešavina je ohlađena do 0°C u ledenom kupatilu, a nakon toga je polagano dodavan 1 ekvivalent natrijum metoksida u metanolu (pripremljen u reakciji 120 mg natrijuma sa 4 mL metanola na sobnoj temperaturi). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, i praćena je uz pomoć LCMS. Beli precipitat je filtriran, a čvrsta masa je isprana hladnim metanolom. Nakon sušenja, dobijeno je 0.98 g čistog 2,5-dihloro-4-metoksipirimidina, a ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Istovetni postupak je korišćen za izradu jedinjenja, prikazanih u Tabeli 2 u nastavku, koristeći pogodne komercijalno raspoložive alkohole i pogodno supstituisane 2,4-dihloro-pirimidine.
Izrada 3: 4-(5-fluoro-4-(metilammo)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksibenzojeva kiselina
Mešavina od 50 mg 2-hloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina, 57 mg 4-amino-3-metoksibenzojeve kiseline, 0.1 mL 4N HCI u 1,4-dioksanu i 1 mL N-butanola stavljena je u 10 mL bočicu za mikrotalasnu pećnicu sa zavrtanjem na vrhu (CEM Corp.) i zagrevana je u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 40 minuta. Reakcija je praćena posredstvom LC/MS. Precipitirana čvrsta masa je filtrirana, da bi se dobilo 80 mg 4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksibenzojeve kiseline
Istovetni postupak je korišćen za izradu jedinjenja, prikazanih u Tabeli 3 u nastavku, koristeći pogodne amine i pogodno supstituisane 2-hloropirimidine.
Izrada 4: 4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoksi)benzojeva kiselina
U ohlađeni rastvor od 1 g metil-3-hidroksi-4-nitrobenzoata, 3.31 g cezijum karbonata u 20 mL DMF, pažljivo je dodato 1.5 ekvivalenata difluorojodometana. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i praćena je uz pomoć TLC-a. Nakon završetka reakcije, mešavina je ukoncentrisana i prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu, da bi se dobilo 1.2 g metil 3-(difluorometoksi)-4-nitrobenzoata.
Metil 3-(difluorometoksi)-4-nitrobenzoat (0.9 g) je stavljen u tikvicu zaobljenog dna od 250 mL i rastvoren je u 30 mL etanola. Pažljivo je dodat Pd/C (0.15 g, 10% Pd), a na tikvicu je pričvršćeni balon vodonika. Reakciona mešavina je snažno mešana preko noći. Nakon praćenja posredstvom TLC, reakciona mršavina je filtrirana preko podloge od celita i ukoncentrisana je, da bi se dobilo 0.6 g metil 4-amino-3-(difluorometoksi)benzoata, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Metil 4-amino-3-(difluorometoksi)benzoat (70 mg), 2,5-dihloro-N-metilpirimidin-4-amin, 0.1 mL 4N HCI/dioksan i 1 mL n-butanola stavljeni su u bočicu za mikrotalasnu pećnicu. Reakciona mešavina je zagrevana tokom 30 minuta na 150°C, a praćenje je vršeno posredstvom LCMS. Mešavina je ukoncentrisana i prečišćena uz pomoć hromatografije na silika gelu, da bi se dobilo 100 mg čistog metil 4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoksi)benzoata.
Metil 4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difIuorometoksi)benzoat (500 mg) je rastvoren u 5 mL THF i 5 mL vode. Nakon rastvaranja, dodato je 234 mg litijum hidroksida, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je praćena uz pomoć LCMS, a zatim je pažljivo zakiseljena sa 1N HCI i raspodeljena je sa etil acetatom. Organski sloj je ukoncentrisan i prečišćen posredstvom hromatografije na silika gelu, da bi se dobilo 250 mg 4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoksi) benzojeve kiseline.
Na sličan nači su izrađeni:
Primer 1 (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(m
Mešavina od 100 mg 4-<5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksibenzojeve kiseline, 47 uL morfolina, 205 mg HATU i 188 mL diizopropiletilamina u 1 mL dimetilformamida mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena uz pomoć LCMS i utvrđen je završetak reakcije. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc, a organski sloj je ispran zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je ukoncentrisan i prečišćen posredstvom preparativne reverzno fazne HPLC, da bi se dobilo 12 mg (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino)metanona.
Jedinjenja, koja su izrađena korišćenjem prethodne procedure, prikazana su u Tabeli 4 u nastavku, zajedno sa podacima protonske NMR i Ki LRRK2 (mikromolarni) za odabrana jedinjenja, utvrđenim u testu, koji je opisan u nastavku.
Primer 2 f4-( 5- ciklopropil- 4- metilamino- pirim^
metanon
U epruvetu za mikrotalasni reaktor se doda (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino)metanon (56 mg, 0.13 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (39 mg, 0.27 mmol), cezijum karbonat (0.13 g, 0.40 mmol), toluen (1.8 mL) i voda (0.2 mL). Smeša je oslobođena gasa propuštanjem azota uz mehurčiće u toku 15 minuta. Zatim su dodati XPhos (6.4 mg, 0.013 mmol) i paladijum acetat (2 mg, 0.01 mmol). Reakciona smeša je grejana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na 140 oC 20 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (12.6 mg, 25%).
U prethodnoj Tabeli 4, prikazano je još jedinjenja napravljenih korišćenjem gornje procedure.
Pri mer 3 ( 4-( 5- ciklobutil- 4-( metilamino) pirimidin-2-il amino)- 3- metoksifenil)( morfolino) metanon
U epruvetu za mikrotalasni reaktor se doda (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino)metanon (100 mg, 0.24 mmol), kalijum ciklobutiltrifluoroborat (177 mg, 1.1 mmol), cezijum karbonat (0.23 g, 0.71 mmol), toluen (2.9 mL) i voda (0.3 mL). Smeša je oslobođena gasa propuštanjem azota uz mehurčiće u toku 15 minuta. Zatim su dodati di-(1-admantil)-n-butilfosfin (19 mg, 0.053 mmol) i paladijum acetat (2.6 mg, 0.026 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i grejana na 11 oC 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (8.1 mg, 8.6%).
U prethodnoj Tabeli 4, prikazano je još jedinjenja napravljenih korišćenjem gornje procedure.
Primer 4: 1-{ 2-[ 2- metoksi- 4-( morfolin- 4- karbonil)- fenilamino]- 4- metilamino- pirimid in- 5- il}- etanon
Smeša (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino) metanona (100 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4(36 mg, 0.03 mmol) i tributiletoksivinilkalaja (0.16 mL, 0.47 mmol) u toluenu je mešana u zatvorenoj epruveti na 110 oC 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj silika gela (eluirana sa 0-100% EtOAc u heptanu) kako se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno reverzno-faznom HPLC (9 mg, 10%).
U pretodnoj Tabeli 4, prikazano je još jedinjenja napravljenih korišćenjem gornje procedure.
Primer 5: [ 3- metoksi- 4-( 4- metilamino- 5-p rop-1 -inil- pirimidin- 2- ilamino)- fenil1- morfolin- 4- il-
metanon
Smeša (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino) metanona (140 mg, 0.233 mmol), Pd(PPh3)4(50 mg, 0.04 mmol) i tributil(prop-1-inil)stanana (0.20 mL, 0.66 mmol) u toluenu (5 mL) je mešana u zatvorenoj epruveti na 110 oC 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno reverzno-faznom HPLC (9 mg, 10%).
U pretodnoj Tabeli 4, prikazano je još jedinjenja napravljenih korišćenjem gornje procedure.
Primer 6: [ 4-( 5- hloro- 4- metilamino- pirimidin- 2- ilamino)- 3- ciklopropH- fenil1- morfolin- 4- il- metanon
Smeša [3-bromo-4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona (0.0500 g, 0.117 mmol), kalijum acetata (0.0172 g, 0.176 mmol), natrijum karbonata (0.0186 g, 0.176 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladijum (II) hlorida (0.00478 g, 0.00585 mmol) odmeri se u bočicu za mikrotalasni reaktor, koja je opremljena magnetom za mešanje. Zatim se dodaju acetonitril (0.94 mL, 18 mmol) i voda oslobođena gasa (0.3 mL, 20 mmol) i, reakciona smeša se oslobodi gasa pomoću azota tokom 4 minuta i zatim greje na 140 °C uz mikrotalasno zračenje na 80 min. Smeša se onda filtrira kroz celit, uz eluaciju sa etil acetatom i ukoncentrišein vacuo.Prečišćavanje sirovog proizvoda se vrši reverzno faznom HPLC Primer 7: 5- hloro- 2- metoksi- 4- N, N- dimetil-( 4- metilamino- 5- trifluorometil- pirimidin- 2- ilamino)-benzamid
Smeša 4-amino-5-hloro-2-metoksi-N,N-dimetilbenzamida (110 mg, 0.48 mmol), 2-hloro-4-(metilamino)-5-trifluorometilpirimidina (50 mg, 0.23 mmol), tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma (11 mg, 0.012mmol), ksantfosa (14 mg, 0.024 mmole) i cezijum karbonata (235 mg, 0.72 mmol) u 1,4-dioksanu je oslobođena gasa pomoću azota 5 minuta pre nego što je zagrejana na 1000C tokom 2 sata. Ohlađena smeša je razblažena sa DCM (10 ml), isprana sa vodom, osušena (MgS04) i ukoncentrisana do suvog u vakuumu. Ostatak je triturisan u dietil etru kako se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bledo žute čvrste materije, 45 mg, 47%.
U Tabeli 5 u nastavku, prikazano je još jedinjenja napravljenih korišćenjem gornje procedure.
Primer 8: 5-hloro-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-
pirimidin- 2- ilamino)- benzamid
Smeša 4-amino-5-hloro-2-metoksi-N-(2-metil-propan-2-ol)-benzamida (95 mg, 0.35 mmol), 2-hloro-4-(metilamino)-5-trifluorometilpirimidina (50 mg, 0.23mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (49 mg, 0.26mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) je mešano na 1000C u toku 18 časova. Rastvarač je uklonjen uparavanjem u vakuumu i ostatak podeljen između DCM i aq K2CO3rastvora. Organska faza je uklonjena, ukoncentrisana do suvog u vakuumu i, sirovi materijal je prečišćen pomoću RP- HPLC kako je dobijeno naslovljeno jedinjenje u vidu krem čvrste mase, 57 mg, 55%.
Još jedinjenja, koja su proizvedena korišćenjem gornje procedure, prikazano je u Tabeli 6, u nastavku.
Primer 9 ( 3-( 2- fluoroetoksi)- 4-( 4-( metilamino)- 5-( trifluorometil) pirimidin- 2- ilamino) fenil)
( morfolino) metanon
Smeša 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.47 mmol), (4-amino-3-(2-fluoroetoksi)fenil)(morfolino)metanona (0.13 g, 0.47 mmol), trifluorosirćetne kiseline (0.07 mL, 0.9 mmol) u 2-metoksietanolu (2.5 mL) je mešana na 95 oC u toku 6 sati. Reakciona smeša je ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (61 mg, 29%).
Još jedinjenja, koja su proizvedena korišćenjem gornje procedure, prikazano je u Tabeli 6, u nastavku.
Primer 10 ( 2- fluoro- 3- metoksi- 4-( 4-( metilamino)- 5-( trifluorometil) pirimidin- 2- ilamino) fenil)
( morfolino) metanon
U suspenziju 2-fluoro-3-metoksi-4-nitrobenzojeve kiseline (180 mg, 0.97 mmol) u DCM (8 mL) je dodat morfolin (0.17 mL. 1.9 mmol), DIEA (0.25 mL) i HBTU (0.4 g, 1.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Sjedinjeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije kako je dobijen (2-fluoro-3-metoksi-4-nitrofenil)(morfolino)metanon (0.20 g, 83%).
Suspenzija (2-fluoro-3-metoksi-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (0.20 g) i paladijuma na ugljenu (0.1 g, 10 tež%) u etanolu je mešana pod vodonikom tokom 18 sati. Reakciona smeša je onda filtrirana kroz celit i ukoncentrisana kako se dobio (4-amino-2-fluoro-3-metoksifenil)(morfolino)metanon.
Smeša (4-amino-2-fluoro-3-metoksifenil)(morfolino)metanona (0.18 g, 0.72 mmol) i 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.47 mmol) u rastvoru 2-metoksietanola (2 mL) i TFA (0.055 mL) je mešana na 95 oC u toku 2 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC kako se dobilo naslovljeno jedinjenje. Još jedinjenja, koja su proizvedena korišćenjem gornje procedure, prikazano je u Tabeli 6, u nastavku.
Primer 11: 2- F2- metoksi- 4-( morfolin- 4- karbonil)- fenilaminol- 4- metila mino- pirimidin- 5- karbonitril TA mešavina (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil) (morfolino)metanona (80 mg, 0.19 mmol), zink cijanida (50 mg, 0.42 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (9 mg, 0.09 mmol), DPPF (11 mg, 0.02 mmol) u DMF-u (3 mL) je mešana na 105 oC u epruveti pod pritiskom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana i ukoncentrisana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (70 mg, 82%). Još jedinjenja, koja su proizvedena korišćenjem gornje procedure, prikazano je u Tabeli 7, u nastavku.
Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli sa kiselinama mogu da se dobiju standardnim postupcima poznatim stručnim licima, npr. rastvaranjem jedinjenja formule I u pogodnom rastvaraču, kao što je npr., dioksan ili THF i dodavanjem odgovarajuće količine odgovarajuće kiseline. Proizvodi se obično izoluju filtracijom ili hromatografski. Prevođenje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so sa bazom se može izvesti obradom takvog jedinjenja sa takvom bazom. Mogući postupak formiranja takve soli bi bio npr., dodatak 1/n ekvivalenata baze, kao npr. M(OH)n, gde M = metal ili amonijum katjon i n = broj hidroksidnih anjona, u rastvor jedinjenja u prikladnom rastvaraču (npr. etanol, smeša etanol-voda, smeša tetrahidrofuran-voda) i uklanjanje rastvarača uparavanjem ili liofilizacijom. Posebne soli su hidrohlorid, formijat i trifluoroacetat. Poseban je hidrohlorid.
Za ona čija proizvodnja nije opisana u primerima, jedinjenja formule I kao i intermedijerni proizvodi mogu da se proizvedu prema analognim postupcima ili prema postupcima koji su ovde opisani. Polazni materijali se mogu kupiti, poznati su u ovoj oblasti ili se mogu proizvesti poznatim postupcima ili analogno njima.
Jasno je da se jedinjenja opšte formule I ovog pronalaska mogu podvrgnuti izradi serivata na funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji se mogu ponovo prevesti u matično jedinjenjein vivo.
FARMAKOLOŠKI TESTOVI
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva. Zna se da su jedinjenja ovog pronalaska povezana sa modulacijom LRRK2 aktivnosti. Jedinjenja su ispitana prema ovde prikazanim testovima.
Primer 12 In Vitro LRRK2 LabChip test
Ovaj test je korišćen u određivanju mogućnosti jedinjenja za inhibiciju aktivnosti LRRK2 određivanjem, Kiapp, IC50, ili vrednosti procenta inhibicije. U polipropilenskoj ploči, zajedno se inkubiraju LRRK2, fluorescentno-obeleženi peptidni supstrat, ATP i ispitivano jedinjenje. Upotrebom LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), posle reakcije je supstrat razdvojen kapilarnom elektroforezom na dve populacije: fosforilisanu i nefosforilisanu. Relativne količine svake su određene intenzitetom fluorescencije. LRRK2 Ki je određena prema jednačini:
Y=V0*(1-((x+Ki<*>(1+S/Km)+Et)/(2<*>Et)-(((x+Ki<*>(1+S/Km)+Et)-2-(4<*>Et<*>x))'0.5)/(2<*>Et))).
Ki vrednosti prikazane u Tabeli 4 i drugde u tekstu su izražene u^M.
Uslovi testiranja i materijali koji su korišćeni su bili sledeći:
Finalni uslovi testiranja:
Materijali:
Čvrsti nosač: polipropilenska crna 50^L-skog volumena ploča sa 384 pozicije
(MatriCal cat# MP101-1-PP)
Potpuni reakcioni pufer: H20/25 mM Tris, pH 8.0/5 mM MgCI2/2 mM DTT/0.01% Triton X-100.
Stop rastvor: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.2% Oblažući reagens #3/20 mM EDTA.
Pufer za razdvajanje: H2O/100 mM HEPES, pH 7.2/0.015% Brij-35/0.1% Oblažući reagens #3/1:200 Oblažući reagens #8/10 mM EDTA/5% DMSO.
Pripre ma ploče sa jedinjenjem:
Za serijska razblaženja, 34.6\ x\DMSO je dodato kolonama 3-24. Za test kontrole, 37.5 id DMSO je dodato kolonama 1 i 2 u redovima A i P. a,d i 50 u.l 25 ?M G-028831 (Staurosporine) je dodato kolonama 1 i 2, red B. Za uzorke: sa startom pri 100 piM, 37.5^l DMSO je dodato kolonama 1 i 2, zatim 12.5\ l\ 10mM jedinjenja; sa startom pri 10^M, 78^l DMSO je dodato kolonama 1 & 2, zatim 2 \ x\ 10 mM jedinjenja; sa startom pri 1 nM, 25[iM jedinjenja (2 u.l 10 mM jed. + 798^l DMSO) je dodato praznim kolonama 1 i 2. Korišćen je precizan instrument za pravljenje 1:3.16 serijskih razblaženja ("PLK_BM_serial_halflog").
Priprema ATP:
ATP je razblažen do 282.1 |aM u kompletnom puferu kinaze {konačna koncentracija je bila 130 u.M).
Priprema totala i slepe:
Supstrat je razblažen na 4^M u potpunom reakcionom puferu. Da bi se dobila šlepa, kombinovani su jednaki volumeni kompletnog reakcionog pufera i 4^M supstrata. Jednaki volumeni kompletnog reakcionog pufera i 4 uM supstrata su pomešani i u ovaj rastvor je dodato 2X konačne LRRK2 koncentracije.
Test procedura:
U 50[il-skoj poli propi I enskoj ploči, ručno se dodaje 5^l/poziciji pufer/supstrata u slepe pozicije. Da bi se započela reakcija kinaze, korišćen je Biomek FX ("PLK SAR 23 ATP"). U odgovarajuće pozicije, stavljeno je sledeće: 2\ x\jedinjenja + 23 uJ ATP; 5 pil/poziciji jedinjenja/ATP na test ploči; 5 |j.l/poziciji kinaze/supstrata na test ploči;
Ploča je inkubirana 2 sata u mraku. Za zaustavljanje reakcije kinaze upotrebljen je Biomek FX ("PLK Stop") i, u test ploču se dodaje 10^l/poziciji stop rastvora. Rezultati se čitaju na LabChip 3000.
Lab Chip 3 000 Protokol:
Izvede se LabChip 3000 korišćenjem rada "LRRK2 IC50" sa sledećim radnim uslovima:
Pritisak: -1.4 psi
Nishodna voltaža: -500 V
Ushodna voltaža: -2350 V
Sip vreme pufera nakon uzorka: 75 sekundi
Sip vreme pufera nakon boje: 75 sekundi
Konačno vreme odlaganja (delay): 200 sekundi
Primer 13 In Vitro LRRK2 Lanthascreen test vezivanja
Ovaj test je korišćen za određivanje potencije jedinjenja u inhibisanju aktivnosti LRRK2 određivanjem, Kiapp, IC50, ili vrednosti procenta inhibicije. U "proksiplates" F crnim, mikrotitarskim pločama sa 384 plitke reakcione pozicije, zajedno su inkubirani: LRRK2, Eu-anti-GST-antitelo, Alexa Fluor® Kinase trejser 236 i ispitivano jedinjenje.
Vezivanje Alexa Fluor® "tracer" za kinazu se detektuje dodatkom Eu-obeleženog anti-GST antitela. Vezivanje trejsera i antitela za kinazu dovodi do visokog stepena FRET, dok zamenjivanje trejsera sa inhibitorom kinaze dovodi do gubitka FRET.
Korišćeni materijali i uslovi testiranja su bili:
Reakcioni pufer: H2O/50 mM Tris, pH 7.4/1 OmM MgCI2/1 mM EGTA/0.01% Brij 35.
Priprema ploče sa jedinjenjem:
Serijski razblažiti ispitivana jedinjenja (10mM matični) 1:3.16 (20ul + 43.2ul) u 100% DMSO. 12-tačaka kriva. Razblažiti svaku koncentraciju 1:33.3 (3ul +97ul) u reakcionom puferu. Uliti 5ul u test ploču. Konačna najviša test koncentracija 10OuM.
Priprema totala i slepe:
U reakcioni pufer, dodati 5ul DMSO(3%) u pozicije totala i slepe i 5ul Eu-obeleženog anti-GST antitela (6nM) u pozicije slepe.
Procedura testa:
Dodati 5ul LRRK2(30nM)/ Eu-obeleženog anti-GST antitela (6nM) pomešati u pozicijama sa jedinjenjem totalnim. Dodati 5ul trejsera kinaze (25.5nM) u sve pozicije. Inkubirati ploče na sobnoj temperaturi 1 sat na mućkalici ploča {blago mućkanje). Pročitati uz HTRF protokol na Perkin Elmer EnVision čitaču.
Obrada p odataka:
Računski odnos: {665/620)<*>10000. Oduzeti srednje background vrednosti od podataka u svim tačkama. Izračunati % kontrole za svaku test vrednost. Postaviti % kontrole prema koncentracijama jedinjenja. Izračunati vrednost Ki (iscrtavanje xlfit krive- Morrisonova jednačina).
Rezultati su izraženi kao Ki u\ xM,
Jednačina za Ki:
u kojoj: Et = 4nM
kd (trejsera) = 8.5nM
Koncentracija trejsera (S) = 8.5nM.
Primer 14 Životinjski model Parkinsonove bolesti
Parkinsonova bolest se može replikovati kod miševa i primata primenom 1-metil-4-feniul tetrahidropiridina (MPTP), selektivnog nigrostriatalnog dopaminergičnog neurotoksina koji dovodi do gubitka dopaminskih (DA) markera nervnih krajeva u striatumu. Jedinjenja pronalaska se mogu ispitati na efektivnost lečenja Parkinsonove bolesti upotrebom MPTP indukovane neurodegeneracije praćenjem generalno protokola opisanog u: Saporito et al., J. Pharmacologv
(1999) Vol. 288, pp. 421-427.
Ukratko, MPTP se rastvori u PBS u koncentracijama od 2-4 mg/ml, i miševima (mužjaci C57 težine 20-25 g) se da subkutana injekcija od 20 do 40 mg/kg. Jedinjenja pronalaska se solubilizuju sa polietilen glikol hidroksistearatom i rastvore u PBS. Miševima se primeni 10 ml/kg rastvora jedinjenja subkutanom injekcijom 4 do 6 h posle primene MPTP i, zatim dnevno u toku 7 dana. Na dan poslednje injekcije, miševi se žrtvuju i srednji mozak se blokira i postfiksira u paraformaldehidu. Isecanjem se oslobodi strijatum, izmeri i čuva na -70°C.
Tako uzet strijatum se ispituje na sadržaj dopamina i njegovih metabolita dihidroksifenilsirćetne kiseline i homovanilinske kiseline, pomoću HPLC sa elektrohemijskom detekcijom kako je opisano u: Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Strijatum može, isto tako da se ispita korišćenjem testa tirozin hidroksilaze : Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411, merenjem razvijanja<14>C02 koji se povezuje sa konverzijom obeleženog tirozina u L-dopu što je posredovano tirozin hidroksilazom. Strijatum može dalje biti ispitan korišćenjem testa monoamin oksidaze-B kako je opisano u: VVhite et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, a putem praćenja preuzimanja dopamina kako je opisao Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
Dok je ovaj pronalazak opisan uz osvrt na njegova specifična ostvarenja, stručne osobe će razumeti da se mogu napraviti razne promene i mogu zameniti ekvivalenti bez napuštanja istinskog smisla i okvira pronalaska. Sem toga, mogu se napraviti brojne modifikacije kako bi se prilagodile brojne situacije, materijali, ciljni sastavi, procesi, korak ili koraci postupka, realnom smislu i okviru ovog pronalaska. Sve ovakve modifikacije treba da budu obuhvaćene okvirom ovde priključenih patentnih zahteva.
FARMACEUTSKE SMEŠE
Jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao terapeutski aktivne supstance, npr., u vidu farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu primeniti oralno, npr., u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Primenjivanje se, međutim, može isto tako izvoditi rektalnim putem, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralnim putem, npr., u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se proizvedu sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Mogu se upotrebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Pogodni nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-čvrsti i tečni polioli i slično. U zavisnosti od prirode aktivne supstance, ipak obično nisu neophodni nosači u slučaju mekih želatinskih kapsula. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljno ulje i slično. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polu-tečni ili tečni polioli i slično.
Farmaceutski preparati mogu, sem toga, sadržavati farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance kao što su konzervansi, solubilizeri, stabilizatori, vlažeća sredstva, emulgatori, zaslađivači, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, maskirajuća sredstva i antioksidanse. Takođe, mogu još sadržavati druge terapeutski vredne supstance.
Isto tako, ovim pronalaskom su obezbeđeni lekovi, koji sadrže jedinjenje formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač, kao i postupak njihove proizvodnje, koji obuhvata dovođenje u kontakt jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i, ukoliko se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrednih supstanci u galenski oblik za primenjivanje zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doza može varirati u širokom opsegu i biće naravno prilagođena individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog primenjivanja, doza za odrasle može varirati od otprilike 0.01 mg do otprilike 1000 mg dnevno jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza se može primeniti u vidu jedne doze ili u vidu podeljenih doza i, sem toga, može se povećati iznad gornjeg limita kada je to indikovano.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak a da ga pri tome ne ograničavaju, ali služe samo za njegovo predstavljanje. Farmaceutski preparati uglavnom sadrže otprilike 1-500 mg, poželjno 1-100 mg jedinjenja formule I. Primeri smeša prema pronalasku su:
Primer A
Tablete sledećeg sastava su proizvedene na uobičajeni način:
Proizvodni postupak
1. Pomešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i izvršiti granulisanje sa prečišćenom vodom.
2. Granule osušiti na 50X.
3. Granule propustiti kroz pogodnu opremu za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; izvršiti kompresovanje na pogodnoj opremi.
Primer B- 1
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Proizvodni postupak
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u pogodnom mikseru 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5 i mešati 3 minuta.
3. Napuniti u pogodne kapsule.
Jedinjenje formule I, laktoza i kukuruzni škrob se prvo pomešaju u mikseru i, zatim u mašini za usitnjavanje. Smeša se vrati u mikser; u nju se doda talk i temeljno promeša. Smeša se mašinski puni u pogodne kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.
Primer B- 2
Proizvedene su meke želatinske kapsule sledećeg sastava:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I se rastvori u toplom rastopu drugih sastojaka i mešavina se puni u mekane želatinske kapsule odgovarajuće veličine. Napunjene mekane želatinske kapsule se obrade prema uobičajenim procedurama.
Primer C
Proizvedene su supozitorije sledećeg sastava:
Proizvodni postupak
Masa za supozitorije je otopljena u staklenom ili čeličnom sudu, temeljno izmešana i ohlađena na 45°C. Posle toga, fino sprašeno jedinjenje formule I se u to doda i meša sve dok se u potpunosti ne disperguje. Mešavina se izruči u kalupe za supozitorije pogodne veličine, ostavi da se ohladi; supozitorije se zatim izvade iz kalupa i pojedinačno pakuju u voštani papir ili metalnu foliju.
Primer D
Proizvedeni su injekcioni rastvori sledećeg sastava:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I se rastvori u mešavini Polietilen Glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH se podešava da bude 5.0 pomoću sirćetne kiseline. Volumen se podešava da bude 1.0 ml dodavanjem ostatka količine vode za injekcije. Rastvor se filtrira, puni u bočice upotrebom podesnog sistema prenosa i steriliše se.
Primer E
Proizvedene su kesice sledećeg sastava:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I se pomeša sa laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijum karboksimetil celulozom i granuliše se sa mešavinom polivinilpirrolidona i vode. Granulat se pomeša sa magnezijum stearatom i aditivima arome i, puni u kesice.

Claims (23)

1. Jedinjenje formule I: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima: m je od 0 do 3; X je: -NRa-; a Ra je vodonik ili Ci.6alkil; R<1>je: Ci_6alkil; C^alkenil; C2-6alkinil; halo-d 6alkil; d-ealkoksi-C^ealkil; hidroksi-C2.salkenil; amino-Cvealkil; d-ealkilsulfonil-d-ealkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa C^al^lom; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil pri čemu je C3.Bcikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci.ealkil; tetrahidropuranil; tetrahidropuranil-d.6alkil, oksetanil; ili oksetan-C-|.6alkil; ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu obrazovati tri do šest-člani prsten koji može opciono da uključi dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa: okso, halo ili Ci.6alkilom; R<2>je: halo; d.6alkoksi; cijano; C2.6alkinil; C2-6alkenil; halo-d-ealkil; halo-d-ealkoksi; C3.scikloalkil, pri čemu je deo C3.6cikloalkila opciono supstituisan sa d_6alkilom; d-ecikloalkil-Ci.6alkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d_6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d_6a1kil; acetil; oksetanil; ili oksetan-d.6alkil; R3 je: -OR<4>; halo; cijano; C^alkil; halo-d-6alkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom; d-ecikloalkil-dealkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci^aikilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci_6alkil; oksetanil; ili oksetan-C^ealkil; R<4>je: vodonik, d.6alkil; halo-Ci-6alkil; Ci-6alkoksi-d-6alkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa d_6alkilom ili halo; decikloalkil-d-ealkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d.6alkilom ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d-6alkil; oksetanil; ili oksetan-d.ealkil; R5 je vodonik; ili d-ealkil; n je 0 ili 1; R<s>je: vodonik; d-ealkil; d-6alkoksi-d-6alkil; hidroksi-C-i_6alktl; amino-d-ealkil; C3.6cikloalkil; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil; heterociklil; ili heterociklil-Ci.6alkil; pri čemu svaki od C3.6cikloalkila, C3. ecikloalkil-C^galkila, heterociklila i heterociklil-Ci.6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, pri čemu su grupe nezavisno odabrane od: Ci.ealkila; halo-Ci.6alkila; C-,_6alkoksi; halo-dealkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkila; halo; nitrila; Ci.6alkil-karbonila; d-ealkil-sulfonila; C3_6cikloalkila; C3.ecikloalkil-Ci.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane, mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota, za koji su oni vezani, obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno odabrane od: Ci.6alkila; halo-d-ealkila; d-ealkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkila; halo, nitrila; d-ealkil-karbonila; Ci.6alkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3-6cikloalkil-Ci.6alkila; C3_6cikloalkil-karbonila; amino; dealkil-heterociklila, d-ealkoksi-dsalkila ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i R<7>je: halo; d_6alkil; d_6alkoksi; halo-d_ealkil; ili halo-d-ealkoksi.
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: m je od 0 do 3; X je: -NR<a->; a R<a>je vodonik ili d.6alkil; R<1>je: d-ealkil; d-ealkenil; d-salkinil; halo-d-ealkil; d_ealkoksi-d_6alkil; hidroksi-d-ealkenil; amino-d-ealkil; d-ealkilsulfonil-d-ealkil; d-ecikloalkil opciono supstituisan sa d-Salkilom; C3. ecikloalkil-C^alkil pri čemu je deo C3-6cikioa!kila opciono supstituisan sa d-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d.6alkil; oksetanil; ili oksetan-d-ealkil; ili R<1>i R<a>zajedno sa atomima za koje su oni vezani, mogu obrazovati tri do šest-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom, odabran od: O, N i S, i koji je supstituisan sa okso, halo ili Ci-6alkilom; R2 je: halo; d-ealkoksi; cijano; C2_6alkinil; C2.Balkenil; halo-C1.6alkil; halo-d-ealkoksi; C3_6cikloalkil pri čemu je deo d-ecikloalkila opciono supstituisan sa d.6alkilom; d-ecikloalkil-dealkil pri čemu je d-ecikloalkiini deo opciono supstituisan sa d.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d.6alkil; acetil; oksetanil; ili oksetan-d.6alkil; R3 je: -OR<4>; halo; cijano; d-ealkil; halo-Cvsalkil; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa d.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d.6alkil; oksetanil; ili oksetan-C^ealkil; R<4>je: Ct.galkil; halo-C-,.6alkil; C1.6alkoksi-Ci.6alkii; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom ili halo; C3-6Cikloalkil-Ci_6alkil, pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa C-i_6alkilom ili halo; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci_6alkil; oksetanil; ili oksetan-Ci-6alkil; R5je vodonik; ili d-ealkil; n je 0 ili 1; R<6>je: vodonik; d.salkil; d-6alkoksi-Ci.6a)kil; hidroksi-d-salkil; amino-d_6alkil; C3.6cikloalkil; C3.6cikloalkil-Ci.6alkil; heterociklil; ili heterociklil-d ealkil; pri čemu svaki od C3.6cikloalkila, C3-ecikloalkil-d-ealkila, heterociklila i heterociklil-d.6alkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, pri čemu su grupe nezavisno odabrane od: d.salkila; halo-d_6alkila; d_6alkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d-ealkila; halo; nitrila; d_6alkil-karbonila; d-ealkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; d-ecikloalkil-Cvealkila; C35cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom odabran od O, N i S(0)„, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, koje su nezavisno odabrane od: Ci_6alkila; halo-Ci.Balkila; C?6alkoksi; halo-Ci.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-d-6alkila; halo, nitrila; C^alkil-karbonila; d-eaikil-sulfonila; decikloalkila; d-eCikloalkil-C^ealkila; C3_6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i R<7>je: halo; d-ealkil; C^alkoksi; halo-C^alkil; ili halo-C-|.6alkoksi.
3. Jedinjenje iz bilo kog od zahteva 1-2, pri čemu je navedeno jedinjenje jedinjenje formule II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: m je od 0 do 3; X je -NR<a->; a Ra je vodonik ili d-ealkil; R<1>je: Ci_6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; halo-d-ealkil; Ci-6alkoksi-Ci-6alkil; hidroksi-C2-6alkenil; amino-C-i^alkil; d-6alkilsulfonil-Ci_6alkil; C3_6cikloalkil opciono supstituisan sa Ci_6alkilom; C3.ecikloalkil-C^ealkil pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci_Balkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Cvsalkil; oksetanil; ili oksetan-C^alkil; R<z>je: halo; Ci.6alkoksi; cijano; C2-6alkinil; C2.6alkenil; halo-C^ealkil; halo-d-ealkoksi; C3.6cikloalkil pri čemu je deo C3.6cikloalkila opciono supstituisan sa C^ealkilom; C3.6cikloalkil-C1.6alkil pri čemu je C3.Bcikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci-6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-d-6alkil; oksetanil; ili oksetan-Ci_ealkil; R<3>je: -OR<4>; halo; cijano; C3.6cikloalkil opciono supstituisan sa C1.6alkilom; C3.5cikloalkil-Ci.6alkil pri čemu je C3.6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci.6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-Ci-6alkil; oksetanil; ili oksetan-Ci.6alkil; R<4>je: d^alkil; halo-C^alkil; d-6alkoksi-d-6alkil; d-ecikloalkil opciono supstituisan sa d.6alkilom; Cs-ecikloalkil-C^ealkil pri čemu je C3_6cikloalkilni deo opciono supstituisan sa Ci_6alkilom; tetrahidrofuranil; tetrahidrofuranil-dealkil; oksetanil; ili oksetan-d.ealkil; R5 je vodonik; ili d.6alkil; R<6>je: vodonik; d.6alkil; d-ealkoksi-d-6alkil; amino-d-ealkil; C3.6cikloalkil; d_ecikloalkil-d_6alkil; heterociklil; ili heterociklil-C^ealkil; pri čemu svaki od C3.6cikloalkila, C^eCikloalkil-CT-ealkila, heterociklila i heterociklil-d ealkila može biti opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: C^alkila; halo-d.6alkila; C^alkoksi; halo-d.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci_6alkila; halo; nitrila; d.salkil-karbonila; d.6alkil-sulfonila; C3.6cikloalkila; C3.6cikloalkil-Ci.6alkila; C3.6cikloalkil-karbonila; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom odabran od O, N i S(0)n, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno odabrane od: Ci-Balkila; halo-Ci^alkila; Ci-6alkoksi; halo-C-|.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-Ci.6alkila; halo, nitrila; d.6alkil-karbonila; d-ealkil-sulfonila; C3-6cikloalkila; C3_6cikloalkil-Ci.6alkila; C36cikloalkil-karboniia; amino; ili heterociklila; ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten; i R7 je: halo; d-ealkil; C,.6alkoksi; halo-d-ealkil; ili haio-Ci.6alkoksi.
4. Jedinjenje iz zahteva 3 u kome je m 0 ili 1.
5. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<1>d-ealkil.
6. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<2>: halo; halo-Ci.6alkil; ili cijano.
7. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<2>: hloro, trifluorometil ili cijano.
8. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<3>halo; ili -OR<4>.
9. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<3>: halo; d-ealkoksi; ili halo-Ci-6alkoksi.
10. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je R<3>: metoksi; hloro; ili fluoro.
11. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu m je 1, a R7 je halo ili metoksi.
12. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju tri- do sedam-člani prsten koji opciono uključuje dodatni heteroatom odabran od O, N i S, i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od: d-ealkila, halo-Ci_6alkila, C^alkoksi, halo-C-|.6alkoksi, hidroksi, hidroksi-d-ealkiia, halo, nitrila, d-6alkil-karbonila, d.6alkil-sulfonila, C3_6cikloalkila, C3.6cikloalkil-d-ealkila, C3_6cikloalkil-karbonila, amino, ili heterociklila, ili dve od grupa zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
13. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani obrazuju morfolinil grupu koja je opciono jednom ili dva puta supstituisana sa grupama koje su nezavisno odabrane od: Ci-6aikila, halo-d-ealkila, d-ealkoksi, halo-d-ealkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-6alkila, halo, nitrila, d-ealkil-karbonila, d-ealkilsulfonila, C3.6cikloalkila, C3.Bcikloalkil-C-|.5alkila, C3_6cikloalkil-karbonila, amino, ili heterociklila, ili dve grupe zajedno sa atomima za koje su one vezane mogu obrazovati pet ili šest-člani prsten.
14.Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je navedeno jedinjenje jedinjenje formule III pri čemu: p je od 0 do 2; Y is: -0-; -S(0)n-; -NR10; ili -CR11R12- kada je p 1 ili 2; i Y je -CR11R12- kada je p 0; R<8>i R<9>su svaki nezavisno: vodonik; d-ealkil; halo-d-ealkil; d.6alkoksi; halo-d.6alkoksi; hidroksi; hidroksi-d.6alkil; halo; nitril; d.6alkil-karbonil; d_6alkil-sulfonil; d-ecikloalkil; C3.ecikloalkil-C^ealkil; C3.6cikloalkil-karbonil; amino; ili heterociklil; ili R8 i R<9>zajedno sa atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten; R<10>je: vodonik; d-ealkil; hidroksi-d-6alkil; halo-d-ealkil; hidroksi-d_6alkil; d-ealkil-karbonil; d6alkilsulfonil; C3.scikloalkil; d_6cikloalkil-d.6alkil; C3-6cikloalkil-karbonil; heterociklil; ili heterociklil-d-6alkil; ili jedan od R<8>i R<9>zajedno sa R<10>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten; R<11>je: vodonik; d-ealkil; ili halo; R<12>je: vodonik; d-ealkil; halo-d-ealkil; d_salkoksi; halo-d-ealkoksi; hidroksi; hidroksi-d_6alkil; halo; nitril; d-ealkil-karbonil; d_6alkil-sulfonil; C3.6cikloalkil; C3_6cikloalkil-d-6alkil; C3-6cikloalkilkarbonil; amino; heterociklil; ili heterociklil-d_6alkil; ili R<11>i R<12>zajedno sa atomom za koji su oni vezani mogu obrazovati 3- do šest-člani prsten koji opciono uključuje heteroatom odabran od O, N i S; ili jedan od R<8>i R<9>zajedno sa R<10>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten; ili jedan od R<8>i R<9>zajedno sa R<12>i atomima za koje su oni vezani obrazuju pet- ili šest-člani prsten; i m, n, X,R<1>,R<2>,R3 i R<7>su kao što su ovde definisani.
15. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je p 1.
16. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu je Y; -0-; -NR<10>; ili -CR11R12-.
17. Jedinjenje iz zahteva 3 pri čemu Y je -O-.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17, koje je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-etil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-N-ciklopropil-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)(2-fluoro-5-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanon,
(1 S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-5-il{2-fluoro-3-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanon, {1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1jheptan-5-il(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoksifenil)metanon, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanon, (2-etoksi-5-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanon, (2-fluoro-3-izopropoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino) metanon, (2-fluoro-3-izopropoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino) metanon, (2-fluoro-5-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoksipirolidin-1 -il)metanon, (3-metoksi-4-(5-metoksi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-izopropoksifenil)(morfolino) metanon, (4-(4-(etilamino)-5-{trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fenil)(morfolino) metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fen metanon, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il-amino)-3-izopropoksifenil)(morfolino)metanon, {4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirirnidin-2-ilamino)-3-izopropoksifenil){morfolino)metanon, (4-(4-{etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-iiamino)-5-fIuoro-2-metoksifenil)(morfolino)metanon, (4-(4-(metilamino)-5-(tirfluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoksi)fenil)(morfolino) metanon, (4-(5-hloro-4-{metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(morfolino)metanon, (4-(5-hloro-4-{metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metiifenil)(4-hidroksipiperidin-1-il)metanon, (4-(5-ciklopropil-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metoksifenil)(morfolino)metanon, (4-{5-hloro-4-[(tetrahidro-furan-2-flmetil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoksi-fenil)-morfolin-4-ilmetanon, (4-{5-hloro-4-[(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoksi-feniI)-morfolin-4-ilmetanon, (4-dimetilamino-piperidin-1-il)-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanon, (4-terc-butil-piperidin-1-il)-[4-(5-hioro-4-metilamino-pirimidin-2-iIamino)-3-metoksifenil]-metanon, (5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil) (perdeuteromorfolino)metanon, (5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoksipirolidin-1-il)metanon, (5-hloro-4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metoksifenil)(morfolino)metanon, (5-fluoro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil){morfolino) metanon, [2-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [2-hloro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [2-fluoro-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-mofrolin-4-il-metanon, [2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-((S)-2-metoksimetil-piroiidin-1-ii)-metanon, [3-(2-ftuoro-etoksi)-4-(4-metilamino^ metanon, [3-bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-bromo-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklobutoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklobutilmetoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklopropil-4-(4-metiiamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-ciklopropilmetoksi-4-(4-metilamino-5-tnfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-etoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-izopropoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-metoksi-4-{4-metilamino-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-i!-metanon, [3-metoksi-4-{4-meti!amino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-metanon, [3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirolidin-1-il-metanon, [3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanon, [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metoksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-metanon, [4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-2-hloro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((S)-2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(1-hid piperidin-1 -il]-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-trifluorom metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-ciklobutil-piperazin-1-il)-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenii]-[4-{2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-metoksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-((R)-3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-oksetan-3-il-piperazin-1-il-metanon, [4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-hloro-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-ciklobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-cikloheksilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-ciklopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-izobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenii]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-izopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfoIin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklobutoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopentiloksi-fenil]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopentiloksi-fenil]-morfoiin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropil-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoksi-fenil]-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-i]amino)-3-etoksi-fenil]-morfo!in-4-i [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-i]amino)-3-hidroksi-fen^ [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-izopropoksi-fem [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimi [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksi-pipe [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fem metanon, [4-(5-hloro-4-metiiamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(1 -hidro ksi-1 -metil-etil)-piperidin-1-il]-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-me [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-meti!amino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-piperidin-1-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-metoksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-metoksi-piperidin-1-ii)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-trifluorometil-piperidin-1-ii)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-pirolidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2H'lamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimid^ [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-itamino)-3-metoksi-fenil]-(4-m metanon, [4-(5-hloro-4-rnetilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-rnetoksi-fenil]-(3-trifluorometil-pirolidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-{2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-metil-morfoiin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2,2-dietil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-rnetoksi-fenil]-(2-izobutil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2^ [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-piperazin-1-il-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.13okt-8-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-rnetoksi-fenil]-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-{(R)-3-metil-morfolin-4-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-rnetoksi-fenil3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1-il)-metanon, [4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-[4-{1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanon, [4-(5-hloro-4-metiiamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-{3,3-difl [4-(5-hloro-4-meti!amino-pirimidi metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanon, [4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-trifluorometoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-hloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-ciklobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-ciklopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-ciklopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil3-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(5-fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-metanon, [4-{5-jodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-(2,2,2-trifiuoro-etoksi)-fenil]-moriolin-4-ilmetanon, [5-hloro-2-etoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il-metanon, [5-hloro-2-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [5-hloro-2-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-etiiamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-meioksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-{4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-piperazin-1-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-pi [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino^ metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(2-hidroksimetil-morfolin-4-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-[1,4]oksazepan-4-il-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-metanon, [5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-((3R,5S)-dimetil-piperazin-1-il)-metanon, [5-etoksi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-etoksi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-f!uoro-5-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-etoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-izopropoksi-feniI}-mofrolin-4-il-metanon, {4-[5-bromo-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(1-metil-ciklobutilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-ciklopropil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metansulfonil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-ciklobutoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(2-metoksi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(ciklobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, {4-[5-hloro-4-(ciklopentilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-m {4-[5-hloro-4-(ciklopropilmetil-amino)-pirimidin-2-iiamino]-3-metoksi-fenil}-m {4-[5-hloro-4-(tetrahidro-furan-3-ilarriino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fen metanon, {4-[5-hloro-4-(tetrahidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoksi-fenil}-morfolin-4-il-metanon, 1-[2-fluoro-5-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirolidin-3-karbonitril, 1-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[5-hloro-2-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirolidin-3-karbonitril, 1-[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzoil]-piperidin-4-karbonitril, 1-[5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzoil]-piroiidin-3-karbonitril, 1-{2-[2-metoksi-4-{morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-il}-etanon,
1- {4-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzoil]-piperazin-1-il}-etanon,
2- {2-metoksi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(4-{(3S,4S)-3,4-difluoropirolidin-1-karbonil)-2-metoksifenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-2-metoksifenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-[2,5-dimetoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanon, 2-[2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[2-metoksi-4-(piperidin-1-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[2-metoksi-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfoiin-4-il-etanon, 2-[4-{(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-karbonil)-5-fluoro-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfo!in-4-karbonil)-5-fluoro-2-metoksi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidin-5-karbonitril,
2- [4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metiiamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-karb^ 2-[4-(313-difluoro-pirolidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirim 2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilam 2-[4-(5-bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5^ 2-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino 2-[4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino 2-[4-(azetidin-1-karbonil)-2-metoksi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbon 2-[5-fluoro-2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino]-4-metilamin 2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-m ilamino)-benzamid, 2-fluoro-5-metoksi-N-metil-4-(4-metilamino-5^ 2- f1uoro-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-m pirimidin-2-ilamino)benzamid,
3- metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oksetan-3-il-ben 3-metoksi-4-{4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(^ benzamid, 3-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirinnidin-2-ilamino)-benzamid,
3- metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid,
4- (4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-benzamid, 4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, 4-(4-etilamino-5-trifIuorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-N-metil-benzamid, 4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3-trimetilbenzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-(tetrahidro-piran-3-il)-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-metil-benzamid, 4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-oksetan-3-N-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-hloro-4-metiiamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N,N-dim 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N,N-dimetil-benzam 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-N-metil-benzam 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro-etil)-3-metoksi-ben 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-{3,3-difluoro-ciklobutil)-3-metoksi-benzam 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimi 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropilmetil-3-metok^ 4-(5-cijano-4-metilamino-pirirnidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-benzami^4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoksi-N-metil-be 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2H'lamino)-N-etil-NH"zopropil-3-m 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-benzamid, 4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-3-metoksi-N-metil-^ 4- etilamino-2-[5-lfuoro-2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)-fenilamino)-pirim 5- hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamin benzamid, 5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oksetan-3-il-benzamid, 5-hloro-2-metoksi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirinriidin-2-ilamino)-benzamid, 5-hloro-4-(4-etilamino-54rifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(2-rnetoksietil)-benzamid, 5-hloro-4-{5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N,N-dimetil-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-metil-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-oksetan-3-il-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-{2-metoksi-etil)-N-metil-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-N-(1-metilciklobutil)-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-{2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-etil)-2-metoksi-N-metil-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroksi-propil)-2-metoksi-benzamid, 5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklo^ 5-hloro-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-piri benzamid, 5-hloro-N-(1-cijano-ciklopropil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, 5-hloro-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, 5-hloro-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-2-metoksi-N-metil-4-{4-metiiamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, 5-hloro-N-ciklopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-iiamino)-2-metoksi-benzamid, azetidin-1-il-[4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-fenii]-metanon, N-{3,3-difluoro-ciklobutil)-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-thfluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-(3-aminopropil)-4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoksibenzamid, N-(3-amino-propil)-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, N-(3-amino-propil)-5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, N-(4,4-difluoro-cikloheksil)-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N,N-dietil-3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-etil-2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-etil-3-metoksi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, N-etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-N-(2-metoksi-etil)-benzamid, N-terc-butil-4-(5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, i N-terc-butil-5-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-benzamid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 18, odabrano iz grupe koju sačinjavaju: [3-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, (5-hloro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil) {perdeuteromorfolino)metanon, (5-fluoro-2-metoksi-4-(4-(metilamino)-5-{trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)Cmorfolino) metanon, [2-fluoro-3-metoksi-4-(4-metilam metanon, [3-hloro-4-(5-hloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [3-izopropoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-2-metoksi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-hloro-4-(4-etilamino-5-tritluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoksi-fenil]-morfolin-4-il-metanon, [5-etoksi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifiuorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanon, 2-(2-metoksi-4-(morfolin-4-karbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril i N-terc-butil-4-{5-cijano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoksi-benzamid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje koje sadrži: (a) farmaceutski prihvatljiv nosač; i (b) jedinjenje iz zahteva 1.
21. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-19 za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
22. Korišćenje jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-19 za proizvodnju leka za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
23. Jedinjenje formule I prema zahtevima 1-19 za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
RS20160475A 2010-06-04 2011-06-01 Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2 RS54865B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35153010P 2010-06-04 2010-06-04
US201161482455P 2011-05-04 2011-05-04
PCT/EP2011/059009 WO2011151360A1 (en) 2010-06-04 2011-06-01 Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP11724168.7A EP2576541B1 (en) 2010-06-04 2011-06-01 Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54865B1 true RS54865B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44465374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160475A RS54865B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-01 Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8354420B2 (sr)
EP (2) EP3075730B1 (sr)
JP (1) JP5713367B2 (sr)
KR (1) KR101531448B1 (sr)
CN (2) CN103038230B (sr)
AR (1) AR081577A1 (sr)
AU (1) AU2011260323A1 (sr)
BR (1) BR112012030820B1 (sr)
CA (1) CA2797947C (sr)
CL (1) CL2012003293A1 (sr)
CO (1) CO6620050A2 (sr)
CR (1) CR20120591A (sr)
CY (1) CY1117719T1 (sr)
DK (1) DK2576541T3 (sr)
EA (1) EA201291220A1 (sr)
EC (1) ECSP12012326A (sr)
ES (1) ES2577829T3 (sr)
HR (1) HRP20160771T1 (sr)
HU (1) HUE029196T2 (sr)
IL (1) IL222686A0 (sr)
MA (1) MA34299B1 (sr)
MX (1) MX2012014158A (sr)
PE (1) PE20130235A1 (sr)
PH (1) PH12012502373A1 (sr)
PL (1) PL2576541T3 (sr)
PT (1) PT2576541T (sr)
RS (1) RS54865B1 (sr)
SG (1) SG185641A1 (sr)
SI (1) SI2576541T1 (sr)
WO (1) WO2011151360A1 (sr)
ZA (1) ZA201208589B (sr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029196T2 (en) * 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8815882B2 (en) * 2010-11-10 2014-08-26 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
US9145402B2 (en) 2011-11-29 2015-09-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2013079505A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079495A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
JP6148248B2 (ja) * 2011-11-30 2017-06-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２のポジトロン放出断層撮影（ｐｅｔ）イメージングのためのフッ素−１８及び炭素−１１標識放射性リガンド
BR112014027117B1 (pt) * 2012-05-03 2022-09-06 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seus usos, e composição
MX363118B (es) * 2012-05-03 2019-03-11 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
PE20150153A1 (es) 2012-06-29 2015-02-05 Pfizer 7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDINAS 4-(AMINO-SUBSTITUIDAS) NOVEDOSAS COMO INHIBIDORES DE LRRK2
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2013084216A2 (en) * 2013-03-14 2013-06-13 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
WO2015021149A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
ES2717757T3 (es) * 2014-01-29 2019-06-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN107801397B (zh) 2015-02-13 2021-07-30 达纳－法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
EP3328496A4 (en) * 2015-08-02 2018-12-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
TWI751155B (zh) * 2016-04-15 2022-01-01 美商雅酶股份有限公司 經胺取代之芳基或雜芳基化合物
KR102553188B1 (ko) 2016-06-16 2023-07-11 데날리 테라퓨틱스 인크. 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸
USD815942S1 (en) 2016-10-13 2018-04-24 Pepsico, Inc. Beverage ingredient cartridge or pod or the like
KR101923852B1 (ko) * 2017-02-24 2018-11-29 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111819174A (zh) 2017-11-21 2020-10-23 戴纳立制药公司 嘧啶基氨基-吡唑化合物的多晶型物和固体形式以及制备方法
EP3727377B1 (en) 2017-12-20 2024-01-31 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
EA202091881A1 (ru) 2018-02-05 2020-11-10 Алкермес, Инк. Соединения для лечения боли
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US20210361774A1 (en) * 2018-10-16 2021-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of wild-type and mutant forms of lrrk2
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP4295846A3 (en) 2019-05-10 2024-02-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN114127057B (zh) 2019-05-10 2024-07-12 德西费拉制药有限责任公司 苯基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
US11590134B2 (en) 2019-06-17 2023-02-28 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022018909A2 (pt) 2020-03-21 2022-12-13 Arvinas Operations Inc Compostos à base de indazol e métodos de uso associados
WO2021194144A1 (ko) * 2020-03-23 2021-09-30 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
KR20230091871A (ko) 2020-10-20 2023-06-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항제 및 lrrk2 억제제의 병용 요법
JP2024512024A (ja) 2021-03-23 2024-03-18 ハリア・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
US11635223B2 (en) 2021-07-21 2023-04-25 Johnson Controls Tyco IP Holdings LLP Recovery mode algorithm for two stage HVAC equipment
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
CN120826397A (zh) 2022-11-03 2025-10-21 戴纳立制药公司 嘧啶三唑化合物的固体及共晶体形式
CN120659780A (zh) 2022-11-22 2025-09-16 戴纳立制药公司 嘧啶氨基吡唑化合物的制备方法和中间体
CN119409644A (zh) * 2022-12-20 2025-02-11 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基芳基丙氨酸类衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
CN1142817A (zh) 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
JPH11335373A (ja) * 1998-05-25 1999-12-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールメチレンピペリジノピリミジン誘導体
US6458823B1 (en) 1998-06-08 2002-10-01 Wyeth Diaminopyrazoles
US6172222B1 (en) 1998-06-08 2001-01-09 American Home Products Corporation Diaminopyrazoles
EA004049B1 (ru) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
CA2381882C (en) 1999-08-13 2011-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
KR100785360B1 (ko) 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2242771T5 (es) 2000-09-15 2011-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CN102250071A (zh) 2000-12-21 2011-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
DE50213202D1 (de) 2001-05-29 2009-02-26 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
US6878697B2 (en) 2001-06-21 2005-04-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-pyrimidines and uses thereof
EP1406875B1 (en) 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
AU2002367172A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2005522456A (ja) * 2002-02-15 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
JP2006515014A (ja) 2003-01-30 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用な２，４−ジアミノピリミジン誘導体
WO2004103975A1 (de) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Iodpyrazolylcarboxanilide
AU2004259712A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamine analogues
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
JP2007500178A (ja) 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジニルアミノ−ピリミジン誘導体
DE602004032446D1 (de) 2003-08-07 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
CA2571937A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
EP1786783A1 (en) 2004-09-01 2007-05-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
WO2006064251A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
ES2327145T3 (es) * 2004-12-21 2009-10-26 Schering Corporation Anatagonistas del receptor de adenosina a2a de pirazolo(1,5-a)pirimidina sustituidos.
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
WO2006117560A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino- substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
US20100069387A1 (en) 2005-09-07 2010-03-18 Palmer Stephen S IKK Inhibitors for the Treatment of Endometriosis
EP1934200A1 (en) 2005-09-15 2008-06-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
PE20080068A1 (es) 2006-05-15 2008-03-17 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2007146977A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
US20080131937A1 (en) 2006-06-22 2008-06-05 Applera Corporation Conversion of Target Specific Amplification to Universal Sequencing
CA2654670A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
JP2009545598A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐ３８キナーゼ阻害剤
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US20080194575A1 (en) 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
ES2377717T3 (es) 2006-11-27 2012-03-30 Ares Trading S.A. Tratamiento del mieloma múltiple
PL2091918T3 (pl) 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
WO2008079719A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
JP2010513406A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌治療のための細胞周期キナーゼ阻害剤としての２−［（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタンカルボキサミド誘導体及び関連化合物
CA2676715A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
JP4782239B2 (ja) * 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
TW200846344A (en) 2007-04-25 2008-12-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2471793C2 (ru) 2007-06-08 2013-01-10 Байер Кропсайенс Аг Фунгицид на основе гетероциклил-пиримидинил-аминопроизводных
BRPI0814432A2 (pt) 2007-07-17 2017-05-09 Rigel Pharmaceuticals Inc pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc
EP2205603B1 (en) 2007-09-28 2014-01-15 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
JP5548130B2 (ja) 2007-10-09 2014-07-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺虫性ピリミジニルアリールヒドラゾン
US8309718B2 (en) 2007-11-16 2012-11-13 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
US8461147B2 (en) * 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8367687B2 (en) 2007-12-07 2013-02-05 Novartis Ag Pyrazole derivatives
ES2617622T3 (es) 2008-02-15 2017-06-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de JAK cinasas
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5798481B2 (ja) * 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011529920A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリミジン化合物、組成物及び使用方法
WO2010024430A1 (ja) 2008-09-01 2010-03-04 アステラス製薬株式会社 2,4-ジアミノピリミジン化合物
US20110245249A1 (en) 2008-09-03 2011-10-06 Bayer Cropscience Ag Heterocyclically Substituted Anilinopyrimidines
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EA201100436A1 (ru) 2008-09-03 2011-10-31 Байер Кропсайенс Аг Гетероциклически замещенные анилинопиримидины в качестве фунгицидов
CN102143688A (zh) 2008-09-03 2011-08-03 拜尔农作物科学股份公司 4-烷基-取代的二氨基嘧啶类化合物
US20100137313A1 (en) 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
UY32240A (es) * 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
TW201024281A (en) * 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
WO2010080712A2 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Dana Farber Cancer Institute Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
EP2440559B1 (en) * 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
EP2440548A1 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Abbott Laboratories 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors
CA2763717A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
CA2763730A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
RU2012114902A (ru) * 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP5752691B2 (ja) 2009-09-29 2015-07-22 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
HUE029196T2 (en) * 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
US9145402B2 (en) * 2011-11-29 2015-09-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2013079505A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
JP6148248B2 (ja) * 2011-11-30 2017-06-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２のポジトロン放出断層撮影（ｐｅｔ）イメージングのためのフッ素−１８及び炭素−１１標識放射性リガンド

Also Published As

Publication number Publication date
EP2576541A1 (en) 2013-04-10
HUE029196T2 (en) 2017-02-28
ZA201208589B (en) 2013-07-31
CN105837519A (zh) 2016-08-10
SI2576541T1 (sl) 2016-07-29
CA2797947A1 (en) 2011-12-08
US20130096102A1 (en) 2013-04-18
CO6620050A2 (es) 2013-02-15
EP2576541B1 (en) 2016-04-06
CL2012003293A1 (es) 2013-06-28
MX2012014158A (es) 2013-02-07
HK1181758A1 (zh) 2013-11-15
WO2011151360A1 (en) 2011-12-08
PT2576541T (pt) 2016-07-08
KR20130041063A (ko) 2013-04-24
EP3075730A1 (en) 2016-10-05
BR112012030820B1 (pt) 2021-11-09
CR20120591A (es) 2013-01-11
CA2797947C (en) 2019-07-09
BR112012030820A2 (pt) 2016-11-01
US8802674B2 (en) 2014-08-12
ECSP12012326A (es) 2013-01-31
IL222686A0 (en) 2012-12-31
JP2013530954A (ja) 2013-08-01
CN103038230B (zh) 2016-05-25
HRP20160771T1 (hr) 2016-09-23
JP5713367B2 (ja) 2015-05-07
EP3075730B1 (en) 2018-10-24
BR112012030820A8 (pt) 2017-07-11
CN103038230A (zh) 2013-04-10
DK2576541T3 (en) 2016-05-30
MA34299B1 (fr) 2013-06-01
EA201291220A1 (ru) 2013-07-30
AR081577A1 (es) 2012-10-03
US8354420B2 (en) 2013-01-15
US20110301141A1 (en) 2011-12-08
PE20130235A1 (es) 2013-03-04
PH12012502373A1 (en) 2013-02-11
CY1117719T1 (el) 2017-05-17
PL2576541T3 (pl) 2016-10-31
SG185641A1 (en) 2012-12-28
KR101531448B1 (ko) 2015-06-24
ES2577829T3 (es) 2016-07-19
AU2011260323A1 (en) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54865B1 (sr) Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2
RU2661197C2 (ru) Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
RS59106B1 (sr) Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
HK1229797A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1229797A (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1229797B (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1224666A (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1224666A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1181758B (en) Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AU2013202825A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
HK1227387A1 (en) 2-phenylaminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson&#39;s disease