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KR102208009B1 - 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴 - Google Patents

신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴 Download PDF

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KR102208009B1 KR1020180048617A KR20180048617A KR102208009B1 KR 102208009 B1 KR102208009 B1 KR 102208009B1 KR 1020180048617 A KR1020180048617 A KR 1020180048617A KR 20180048617 A KR20180048617 A KR 20180048617A KR 102208009 B1 KR102208009 B1 KR 102208009B1
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주식회사 경보제약
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Abstract

본 발명은 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴에 관한 것으로, 본 발명에 따른 방법은 인체에 유해하지 않은 피콜린산을 이용하여 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있으며, 또한 본 발명의 제조 방법을 통해 리나글립틴과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염을 제조할 수 있고, 나아가 본 발명의 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 고순도의 리나글립틴을 제조할 수 있다.

Description

신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴{PREPARATION METHODE OF 5-PHENYL PENTYL HEXAHYDRO CYCLOPENTAFURAN COMPOUNDS AND CYCLOHEPTANOATE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(이하, 리나글립틴(linagliptin)이라 한다)은 효소 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제로서, 이와 관련된 질환, 예를 들면, 대사 질환, 당뇨병(특히 제2형 당뇨병), 비만 및 이와 관련된 질환을 치료하기 위해 널리 사용되고 있다.
Figure 112018041712637-pat00001
한편, 국제 공개공보 제WO 2010/072776호에서는 리나글립틴의 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염들이 개시되어 있으나, 유리 화합물과 비교한 어떠한 물리화학적 특성도 언급되어 있지 않다. 국제 공개공보 제WO 2010/072776호에서는 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 무기산인 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산과 유기산인 아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 겐티스산, 타르타르산 등 총 63개의 유기산들이 기술되어 있으나, 이는 나열에 불가한 것으로 DSC, XRD 등 물질을 규명하는 분석데이터만 기재되어 있을 뿐, 기존 리나글립틴 화합물과의 차별화된 특성에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다. 이에 상기 특허를 통해서는 리나글립틴 산 부가염들이 리나글립틴 화합물에 비해 어떠한 물리화학적 특성이나 안정성이 개선되었는지에 대해 전혀 확인할 수 없다.
국제공개공보 WO 2010/072776
본 발명의 다양한 실시예에서는, 인체에 유해하지 않은 피콜린산을 이용하여 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 또한, 이러한 제조 방법을 통해 리나글립틴과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시예에서는 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 고순도의 리나글립틴을 제공할 수 있다.
본 발명의 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법은,
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112018041712637-pat00002
(b) 상기 화학식 1의 화합물을 유기산 및 용매의 존재 하에서 여과 및 감압농축하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계; 및
[화학식 2]
Figure 112018041712637-pat00003
(c) 상기 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산(picolinic acid)의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3의 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018041712637-pat00004
본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 인체에 유해하지 않은 피콜린산을 이용하여 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하기 때문에 산업적으로 안전하다.
본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내므로, 리나글립틴을 대체하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 리나글립틴 피콜리네이트염의 복용량은 리나글립틴과 유사하여 리나글립틴을 대체하여 사용할 수 있다. 또한, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염의 안정성은 리나글립틴보다 높다. 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴보다 물에 대한 용해성이 높아 약제학적 제제로 더 유용하다. 리나글립틴 피콜리네이트염은 다양한 pH 용매에 대해 리나글립틴과 유사한 용해성을 나타내므로 리나글립틴과 동일 또는 유사하게 활용될 수 있다. 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴과 유사한 입도 수치를 보여 유사한 용출성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염으로부터 제조된 99.9 % 이상의 고순도의 리나글립틴을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 DSC 분석 데이터이고, 도 2는 리나글립틴에 대한 DSC 분석 데이터이다.
도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 NMR 분석 데이터이고, 도 4는 리나글립틴에 대한 NMR 분석 데이터이다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 입도 데이터이고, 도 6은 리나글립틴에 대한 입도 데이터이다.
도 7은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 XRD 데이터이고, 도 8은 리나글립틴에 대한 XRD 데이터이다.
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법
이하, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 단계:
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;
[화학식 1]
Figure 112018041712637-pat00005
(b) 상기 화학식 1의 화합물을 유기산 및 용매의 존재 하에서 여과 및 감압농축하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계; 및
[화학식 2]
Figure 112018041712637-pat00006
(c) 상기 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산(picolinic acid)의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3의 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018041712637-pat00007
(b)단계에서 유기산은 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 염산, 아세트산. p-톨루엔술폰산, 및 숙신이미드술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 유기산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.
(b) 단계 및 (c) 단계에서 용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 예를 들면, (b) 단계에서 용매는 메틸렌 클로라이드이고, (c) 단계에서 용매는 메탄올일 수 있다.
구체적으로, (b) 단계에서는 화학식 1의 화합물에 유기산 및 용매를 주입하고, 반응기 내부 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 승온하고 2시간 내지 4시간 환류교반할 수 있다. 이후 상온으로 냉각 후 증류수 및 용매를 주입하여 상온교반할 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하여 분리된 유기층에 증류수를 주입하여 다시 상온교반할 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하여 분리된 수층을 모두 모아 celite 여과를 진행하고, 증류수로 세척할 수 있다. 이후 여과액에 용매 및 수산화나트륨을 투입하여 교반 후 층분리하여 유기층을 취하고, 분리된 수층에 용매를 주입하여 교반할 수 있다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취하고, 유기층을 모두 모아 감압농축하여 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
(c) 단계에서는, 농축된 잔사인 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산의 존재 하에서 환류교반하여 상온으로 서서히 냉각하여 교반 후 탈수 할 수 있다. 이후 메탄올 등으로 세척하여 화학식 3의 화합물인 신규한 리나글립틴 염 화합물, 즉 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 수율은 77 % 이상일 수 있고, 순도는 98.8% 이상일 수 있다.
한편, 피콜린산(picolinic acid)은 그 자체로 비만, 당뇨병(제2형 당뇨병)을 개선할 수 있고, 여드름 치료제로도 사용되고 있는 물질로 인체에 유해하지 않기 때문에 산업적으로 안전하게 리나글립틴 피콜리네이트염을 제조할 수 있다.
상기 (c) 단계 이후, 상기 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 정제하는 단계에서는, 상기 화학식 3의 화합물에 HD carbon (Activated carbon Nuchar HD)을 투입하여 여과 및 세척하는 단계; 및 알코올류 용매 및 피콜린산으로 정제하여 상기 화학식 3의 화합물을 고순도화하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 화학식 3의 화합물에 증류수, 아세트산 및 용매를 주입하여 상온교반 후 층분리하여 수층을 취할 수 있다. 분리된 수층에 HD-Carbon을 투입하여 교반 및 여과 후 증류수로 세척할 수 있다. 여과액에 용매 및 수산화나트륨을 주입한 후 교반하여 유기층을 분리할 수 있다. 분리된 유기층을 감압농축하고 농축된 잔사에 알코올류 용매 및 피콜린산을 주입하여 40 ℃로 승온 후 교반할 수 있다. 상온으로 서서히 냉각하고 탈수하여 탈수된 고체를 알코올류 용매 및 증류수를 주입하여 환류교반 후 냉각하고 탈수할 수 있다. 탈수된 고체를 세척 후 질소건조를 통하여 정제된 리나글립틴 피콜리네이트염을 수득할 수 있다.
이러한 정제하는 단계를 통해 순도 99.9 % 이상의 리나글립틴 피콜리네이트염을 수득할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴과 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타내므로, 리나글립틴을 대체하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염의 복용량은 리나글립틴과 유사하여 리나글립틴을 대체하여 사용할 수 있다. 또한, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염의 안정성은 리나글립틴보다 높다. 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴보다 물에 대한 용해성이 높아 약제학적 제제로 더 유용하다. 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴과 유사한 입도 수치를 보여 유사한 용출성을 가질 수 있다.
한편, 이러한 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물은 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 3.9, 8.0, 9.6, 11.2, 12.6, 14.8, 19.8, 21.8, 23.1 및 24.6 ± 0.2 °의 주요 피크를 특징으로 할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1- 리나글립틴 피콜리네이트염의 합성
화학식 1의 화합물(이하 반응식 1에서 LGT-1) 30 g에 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 150 ml를 넣고, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA) 65.7g을 천천히 주입한다. 반응기 내부 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 승온하고 2시간 내지 4시간 환류교반한다. 상온으로 냉각 후, H2O 210 ml. MC 60 ml을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 유기층에 H2O 300 ml 을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 유기층에 다시 H2O 300 ml 을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 이와 같이 동일 공정의 반복은 순도를 높일 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 수층을 모두 모은다. 수층을 celite 여과를 진행하며 H2O 60 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 MC 300 ml 및 NaOH 24 g을 투입하여 30분 교반한다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취한다. 분리된 수층에 MC 150 ml을 주입하여 30분 교반한다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취한다. 유기층을 모두 모은 후 감압농축한다. 농축된 잔사인 화학식 2의 화합물(이하 반응식 1에서 Crude LGT)에 MeOH 300 ml을 주입하고 피콜린산 6.45 g을 투입한다. 반응액을 30분 동안 환류교반하여 상온으로 서서히 냉각하여 3시간 교반 후 탈수 한다. MeOH 30 ml로 총 2번 세척하여 화학식 3의 화합물(이하 반응식 1에서 LGT Picolinate)인, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 21.84 g을 수득하였다. (수율 77.71 %, 순도 98.82 %)
[반응식 1]
Figure 112018041712637-pat00008
실시예 2- 리나글립틴 피콜리네이트염의 정제
화학식 3의 화합물(이하 반응식 2에서 LGT Picolinate) 21.84 g에 H2O 437 ml, Acetic acid 13.76 g, MC 437 ml을 주입하여 상온교반 후 층분리하여 수층을 취한다. 분리된 수층에 HD-carbon(Activated carbon Nuchar HD) 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 HD-carbon 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 HD-carbon 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 MC 220 ml, NaOH 12 g을 주입한 후 30분 간 교반한다. 교반 후 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 감압농축한다. 농축된 잔사에 MeOH 220 ml 및 피콜린산 4.51 g을 주입 후 40 ℃로 승온하여 30분 교반한다. 상온으로 서서히 냉각하고 3시간 교반 후 탈수한다. MeOH 22 ml로 세척한다. 탈수된 고체를 MeOH 306 ml와 H2O 32 ml을 주입하여 30분간 환류교반 후 5 ℃로 냉각하고 2시간 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체를 MeOH 16 ml로 세척한다. 세척 후 질소조를 통하여 정제된 리나글립틴 피콜리네이트염(이하 반응식 2에서 Refine LGT-Picolinate) 13 g을 수득하였다. (수율 59.5 %, 순도 99.90%)
[반응식 2]
Figure 112018041712637-pat00009
상기 실시예 2에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴을 비교하기 위한 실험예 및 그 결과는 다음과 같다.
실험예 1- 안정성 실험
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 60 ℃의 진공의 가혹 조건에서 15일 동안 순도 및 결정형 변화를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 1 및 표 2과 같다.
[표 1]
리나글립틴 피콜리네이트염의 안정성 실험 데이터
Figure 112018041712637-pat00010
[표 2]
리나글립틴의 안정성 실험 데이터
Figure 112018041712637-pat00011
즉, 상기 표 1를 참고하면, 리나글립틴 피콜리네이트염의 경우 가혹 조건에서 15일 후 순도 및 결정형의 변화가 없음을 알 수 있다. 그러나, 표 2에서 보는 바와 같이 리나글립틴의 경우 가혹 조건에서 15일 후 순도가 약 0.1 % 저하됨을 확인하였다. 즉, 리나글립틴 피콜리네이트염이 리나글립틴보다 안정성이 뛰어남을 확인하였다.
실험예 2- 용매에 따른 용해도 테스트 실험
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 용매에 따른 용해도 테스트를 진행하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.
[표 3]

Figure 112018042359668-pat00026
표 3을 참고하면, 리나글립틴 피콜리네이트염은 리나글립틴보다 약 9배 정도 물에 대한 용해성이 높음을 확인할 수 있었다. 즉, 리나글립틴 피콜리네이트염이 리나글립틴보다 약제학적 제제로서 더 유용함을 알 수 있다.
실험예 3- DSC 분석
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 시차주사열량법(DSC; Differential Scanning Calorimetry)으로 분석한 데이터를 도 1 및 도 2에 도시하였다. 도 1은 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 DSC 분석 데이터이고, 도 2는 리나글립틴에 대한 DSC 분석 데이터이다.
도 1을 참고하면, 리나글립틴 피콜리네이트염은 196.20 ℃에서 하나의 peak를 보였다. 즉, 실시예 2에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염은 순수한 염 화합물임을 확인할 수 있다. 참고로, 도 2에 도시한 바와 같이, 리나글립틴은 206.51 ℃에서 하나의 peak를 보였다.
실험예 4- NMR 분석
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 NMR을 분석한 데이터를 도 3 및 도 4에 도시하였다. 도 3은 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 NMR 분석 데이터이고, 도 4는 리나글립틴에 대한 NMR 분석 데이터이다. NMR 데이터는 Bruker(브루커)사의 400 Ultrashield NMR Spectrometer를 사용하여 측정하였다.
도 3 및 도 4를 참고하면, 리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴이 1:1로 integration되는 것을 확인할 수 있고, 이를 통해 리나글립틴 피콜리네이트염이 순수한 염 화합물임을 다시 한 번 확인하였다.
실험예 5-입도 분석
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 입도를 분석한 데이터를 도 5 및 도 6에 도시하였다. 도 5는 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 입도 데이터이고, 도 6은 리나글립틴에 대한 입도 데이터이다.
도 5를 참고하면 리나글립틴 피콜리네이트염의 경우 D90이 45.32186 ㎛ 이고, 도 6을 참고하면 리나글립틴의 경우 D90이 32.82202 ㎛로 확인되었다.
실험예 6-XRD 분석
리나글립틴 피콜리네이트염과 리나글립틴 각각에 대해 XRD를 분석한 데이터를 도 7 및 도 8에 도시하였다. 도 7은 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 XRD 데이터이고, 도 8은 리나글립틴에 대한 XRD 데이터이다.
도 7에 도시한 바와 같이, 리나글립틴 피콜리네이트염의 경우 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 3.9, 8.0, 9.6, 11.2, 12.6, 14.8, 19.8, 21.8, 23.1 및 24.6 ± 0.2 °의 주요 피크를 특징으로 한다. 즉, 리나글립틴 피콜리네이트염이 신규한 리나글립틴 염 화합물임을 확인할 수 있다
신규한 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
한편, 상기 리나글립틴 피콜리네이트염을 이용하여 99.9 % 이상의 고순도의 리나글립틴을 합성할 수 있다. 구체적인 실시예는 다음과 같다.
실시예 3- 리나글립틴 피콜리네이트염으로부터 리나글립틴의 합성
정제된 리나글립틴 피콜리네이트염(이하 반응식 3에서 Refine LGT Picolinate) 13 g, H2O 130 ml와 MC 130 ml, NaOH 10.4 g을 투입하여 상온에서 30분 교반한다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취한다. 분리된 유기층에 H2O 65 ml을 주입하고 상온에서 30분 교반한다. 층분리하여 유기층을 취한다. 유기층을 감압농축하여 농축된 잔사에 EtOH 65 ml을 주입하여 0 ℃로 냉각 후 H2O 130 ml을 주입한다. 5 시간, 0 ℃로 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체를 H2O 13 ml로 총 2번 세척 진행한다. 세척 후 질소건조 및 진공건조를 통하여 리나글립틴(이하 반응식 3에서 Linagliptin) 8.25 g을 수득하였다. (수율 80 %, 순도 99.93 %)
[반응식 3]
Figure 112018041712637-pat00013
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;
    [화학식 1]
    Figure 112018041712637-pat00014

    (b) 상기 화학식 1의 화합물을 유기산 및 용매의 존재 하에서 여과 및 감압농축하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계; 및
    [화학식 2]
    Figure 112018041712637-pat00015

    (c) 상기 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산(picolinic acid)의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3의 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법.
    [화학식 3]
    Figure 112018041712637-pat00016
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기산은 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 염산, 아세트산. p-톨루엔술폰산, 및 숙신이미드술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계 및 (c) 단계에서 상기 용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계 이후, 상기 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 정제하는 단계에서는,
    상기 화학식 3의 화합물에 HD-Carbon을 투입하여 여과 및 세척하는 단계; 및
    알코올류 용매 및 피콜린산으로 정제하여 상기 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 3으로 표시되는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물.
    [화학식 3]
    Figure 112018041712637-pat00017
  7. 제6항에 있어서,
    상기 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물은, X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 3.9, 8.0, 9.6, 11.2, 12.6, 14.8, 19.8, 21.8, 23.1 및 24.6 ± 0.2 °의 피크를 특징으로 하는 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물.
  8. 삭제
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