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MX2010012699A - Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de cinasa de proteina tirosina. - Google Patents

Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de cinasa de proteina tirosina.

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Publication number
MX2010012699A
MX2010012699A MX2010012699A MX2010012699A MX2010012699A MX 2010012699 A MX2010012699 A MX 2010012699A MX 2010012699 A MX2010012699 A MX 2010012699A MX 2010012699 A MX2010012699 A MX 2010012699A MX 2010012699 A MX2010012699 A MX 2010012699A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
phenyl
amide
carboxylic acid
dimethoxy
Prior art date
Application number
MX2010012699A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Furet
Vito Guagnano
Diana Graus Porta
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2010012699A publication Critical patent/MX2010012699A/es

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Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde los sustituyentes son como se definen en la memoria descriptiva, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo; a procesos para la preparación de los mismos; a productos farmacéuticos que contienen estos compuestos, en particular para el uso en una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINAS Y QU1NOXALINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA TIROSINA La invención se refiere a derivados de quinolin-/quinoxalin-carboxamida de la fórmula (I) que se dan más adelante (incluyendo sus sales, solvatos, ésteres, N-óxidos); a procesos para la preparación de los mismos; a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en la presencia de un componente de combinación; a la aplicación de un compuesto de la fórmula (I) en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o animal (en particular con respecto a una enfermedad proliferativa); y al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades.
Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de la cinasa de proteína en muchos estados de enfermedad, incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades in vitro, y en muchos casos in vivo, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de la cinasa de proteína. Las cinasas caen en gran parte en dos grupos, aquéllos específicos para la fosforilación de serina y treonina, y aquéllos específicos para la fosforilación de tirosina. En adición, algunas cinasas, referidas como cinasas de "especificidad doble", son capaces de fosforilar la tirosina, así como los residuos de serina/treonina.
La Publicación Internacional Número WO2006/000420 (en particular páginas 1 a 8) da a conocer detalles sobre las cinasas de proteína, su modo de acción y relación con los trastornos o condiciones que se vayan a tratar. Este documento también da a conocer las heteroaril-aril-ureas, útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína. Además, las Publicaciones Internacionales Números WO03/023004 y WO02/102972 dan a conocer trastornos que resultan de mutaciones de FGFR3. Además, la Publicación Internacional Número WO05/118580 da a conocer de manera genérica derivados de quinolina útiles como inhibidores de VIH. En estos documentos y en las referencias citadas en los mismos, en donde están involucradas las cinasas de proteína, se puede esperar razonablemente que la modulación de una actividad aberrante (en especial la inhibición de una actividad de dicha cinasa) será útil en las enfermedades mencionadas en este documento.
Aunque se consideran activas, las moléculas que se dan a conocer en los documentos anteriormente referenciados, muestran ciertos inconvenientes. Por consiguiente, existe una necesidad insatisfecha de moléculas mejoradas (por ejemplo, altamente afines y/o selectivas) capaces de bloquear la actividad constitutiva aberrante de la cinasa de proteína tirosina receptora, en particular la actividad del FGFR, resolviendo de esta manera las manifestaciones clínicas asociadas con las mutaciones anteriormente mencionadas, y de modular diferentes funciones biológicas. En vista del gran número de inhibidores de cinasa de proteína, y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteína, y por consiguiente, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína tirosina (PT ). En particular se requieren nuevas clases de compuestos inhibidores de la cinasa de proteína farmacéuticamente convenientes.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): en donde: X representa N o CH; R1 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido con heterociclilo saturado que está insustituido o sustituido por alquilo, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo; R2 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido con heterociclilo saturado que está insustituido o sustituido por alquilo, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo; A representa arilo o heteroarilo; B representa arilo o heteroarilo; RA representa hidrógeno o un sustituyeme diferente de hidrógeno; RA2 representa un enlace directo o un alcan-di-ilo; RB1 representa hidrógeno o un sustituyeme diferente de hidrógeno; RB2 representa un enlace directo o amino-carbonilo; m representa un entero seleccionado a partir de 0 a 3; n representa un entero seleccionado a partir de 0 a 5; o una sal, solvato, éster, o N-óxido de los mismos.
La invención se puede apreciar más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Como se utilizan en la presente, los términos "incluyendo", "conteniendo" y "comprendiendo" se utilizan en la presente en su sentido abierto, no limitante.
Cualquier fórmula dada en la presente pretende representar los compuestos que tienen las estructuras ilustradas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en la presente pueden tener centros asimétricos y por consiguiente existen en diferentes formas enantioméricas. Si está presente cuando menos un átomo de carbono asimétrico en un compuesto de la fórmula (I), este compuesto puede existir en una forma ópticamente activa o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Por consiguiente, cualquier fórmula dada en la presente pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diaestereoméricas, y mezclas de los mismos. Adicionalmente, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros, o como atropisómeros. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en la presente pretende representar hidratos, solvatos, y polimorfos de estos compuestos, y mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. Se incorporan diferentes compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquéllos en donde los isótopos radioactivos, tales como 3H, 3C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (de preferencia con 4C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, se puede preferir un compuesto 18F o marcado, particularmente para los estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los pro-fármacos de los mismos se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en la presente, la selección de una fracción particular a partir de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la fracción para la variable que aparezca en cualquier otra parte. En otras palabras, en donde una variable aparezca más de una vez, la elección de la especie a partir de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en cualquier otra parte de la fórmula (en donde una o más y hasta todas las expresiones más generales en las modalidades caracterizadas como preferidas anteriormente o más adelante, pueden ser reemplazadas con una definición más específica, conduciendo de esta manera a una modalidad más preferida de la invención, respectivamente).
Queda sin decir que los sustituyentes están solamente en las posiciones en donde son químicamente posibles, siendo la persona experta en la materia capaz de decidir (ya sea de una manera experimental o teórica) sin un esfuerzo inapropiado, cuáles sustituciones son posibles y cuáles no lo son. Por ejemplo, los grupos amino, o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a átomos de carbono con enlaces insaturado (por ejemplo, olefínicos). Adicionalmente, desde luego, se entenderá que los sustituyentes enlistados anteriormente pueden ellos mismos estar sustituidos por cualquier sustituyente, sujetos a la restricción anteriormente mencionada para las sustituciones apropiadas como es reconocido por el experto.
Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, los compuestos, sales), ésta incluye al singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). "Un compuesto" no excluye que (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) esté presente más de un compuesto de la fórmula (I) (o una sal del mismo).
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (I) son de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales se conocen en este campo.
Las siguientes definiciones generales se aplicarán en esta memoria descriptiva, a menos que se especifique de otra manera: Halógeno (o halo) denota flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro. Los grupos y fracciones sustituidos por halógeno, tales como alquilo sustituido por halógeno (halo-alquilo) pueden estar mono-, poli- o per-halogenados.
Heteroátomos son los átomos diferentes de carbono e hidrógeno, de preferencia nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).
El sufijo "inferior" o "dé 1 a 7 átomos de carbono" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple.
"Alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia representa un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, representa de una manera particularmente preferible, un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, undecilo normal, dodecilo normal, dándose una preferencia particular a metilo, etilo, propilo normal, iso-propilo y butilo normal e isobutilo. Alquilo puede estar ¡nsustituido o sustituido. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, alcoxilo, halógeno y amino. Un ejemplo de un alquilo sustituido es trifluoro-metilo. Cicloalquilo también puede ser un sustituyente para alquilo. Un ejemplo de este caso es la fracción de (alquil)-ciclopropilo o alcan-di-il-ciclopropilo, por ejemplo, -CH2-ciclopropilo. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o de preferencia metilo.
Cada parte de alquilo de otros grupos como "alcoxilo", "alcoxi-alquilo", "alcoxi-carbonilo", "alcoxi-carbonil-alquilo", "alquil-sulfonilo", "alquil-sulfinilo", "alquil-amino", "halo-alquilo" tendrán el mismo significado que se describe en la definición de "alquilo" anteriormente mencionada.
"Alcan-di-ilo" se refiere a un grupo alcan-di-ilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia representa un alcan-di- ilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, representa de una manera particularmente preferible, un alcan-di-ilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metan-di-ilo (-CH2-), 1 ,2-etan-di-ilo (-CH2-CH2-), 1 ,1-etan-di-ilo ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1 ,3-propan-di-ilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1 ,4-butan-di-ilo, dándose una preferencia particular a metan-di-ilo, 1 , 1 -etan-di-ilo, 1 ,2-etan-di-ilo, 1 ,3-propan-di-ilo, 1,4-butan-di-ilo. Alcan-di-ilo puede estar sustituido o insustituido como se define para alquilo, de preferencia insustituido.
"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico, policíclico fusionado, o espiro-cíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen las siguientes fracciones: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido; los sustituyentes de ejemplo se proporcionan en la definición para alquilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo homocíclico aromático con 6 o más átomos de carbono; arilo es de preferencia una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo, más preferiblemente con 6 a 10 átomos de carbono del anillo, tal como fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Arilo puede estar insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, más preferiblemente hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en heterociclilo ¡nsustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolidinilo, tal como pirrolidino, oxo-pirrolidinilo, tal como oxo-pirrolidino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirrolidinilo, 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidinilo, tal como 2,5-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirrolidino, tetrahidro-furanoílo, tiofenilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-pirazolidinilo, piridinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidinilo, piperidino, piperidino sustituido por amino, o N-mono- o N,N-di-[alquilo inferior, fenilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono y/o feni l-alq uilo inferíosamino, piperidinilo ¡nsustituido o sustituido por N-alquilo inferior enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, piperazino, alquilo ¡nferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino o S.S-dioxo-tiomorfolino; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, [N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-fenilo o mono- a tri-[alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y/o ciano]-naftilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, mono- a tr i- [a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o hidroxi]-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, (alcoxilo inferior)-alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior; amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, naftoiloxilo, formilo (CHO), amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, fenil- o naftil-alcoxilo inferior-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, benzoílo, naftoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, tal como carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo inferior, (alcoxilo inferior)-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior; amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-tionaftilo, halo-alquilo inferior-mercapto, sulfo (-SO3H), alcano inferior-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil-o naftil-alquilo inferior-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como trifluoro-metan-sulfonilo; sulfonamido, benzo-sulfonamido, azido, azido-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial azido-metilo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, morfolino-sulfonilo, tiomorfolino-sulfonilo, ciano y nitro; en donde cada fenilo o naftilo (también en fenoxilo o naftoxilo) mencionado anteriormente como sustituyente o parte de un sustituyente de alquilo sustituido (o también de arilo sustituido, heterociclilo, etc. mencionados en la presente) está él mismo insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, azido, amino, N-mono- o ,N-di-(alquilo inferior y/o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, nitro, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, ciano y/o sulfamoílo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical heterocíclico que está insaturado (= que lleva el número más alto posible de dobles enlaces conjugados en el(los) anillo(s)), saturado o parcialmente saturado, y es de preferencia un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención, bicíclico, tricíclico o espirocíclico; y tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16, más preferiblemente de 5 a 10 y de una manera muy preferible 5 ó 6 átomos del anillo; teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo. El radical heterocíclico (heterociclilo) puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo sustituido y / o a partir de uno o más de los siguientes sustituyentes: oxo (=0), tio (=S), imino ( = NH), ¡mino-alquilo inferior. Además, heterociclilo es en especial un radical de heterociclilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azetidina, azirinilo, aziridinilo, 1,2-oxa-tiolanilo, tienilo (= tiofenilo), furanilo, tetrahidro-furilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzo-furanilo, benzo-furanilo, cromenilo, 2H-pirrol¡lo, pirrolilo, pirrolinilo, p i r rol idi n i lo , imidazolilo, ¡midazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, (S-oxo o S,S-dioxo)-tiomorfolinilo, indolizinilo, azepanilo, diazepanilo, en especial 1 ,4-diazepanilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, benzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo y 2,3-dihidro-benzo-[ ,4]-dioxin-6-ilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente para arilo sustituido y/o a partir de uno o más de los siguientes sustituyentes: oxo (=0), tio (=S), ¡mino (=NH), imino-alquilo inferior.
"Heteroarilo" se refiere a un subgrupo específico de heterociclilo, es decir, los grupos heterocíclicos insaturados que son también aromáticos. Este heteroarilo puede estar sustituido con sustituyentes como se identifican anteriormente para' heterociclilo. Además, heteroarilo puede ser una fracción cargada, tal como en piridin-N-óxido. Debido al tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol, heteroarilo también se puede dibujar como un heterociclilo parcialmente insaturado (por ejemplo, 2-hidroxi-piridina). Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, acridinilo, purinilo, pteridinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, indolilo, indazolilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, benzo-imidazolilo, tetrazolilo, furanilo, benzo-furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, etc.
"Aril-alquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a la molécula por medio de un grupo alquilo, tal como un grupo metilo, o etilo, de preferencia fenetilo, o bencilo, en particular bencilo. De una manera similar, cicloalquil-alquilo y heterociclilo representan un grupo cicloalquilo enlazado a la molécula por medio de un grupo alquilo, o un grupo heterociclilo enlazado a la molécula por medio de un grupo alquilo. En cada instancia, arilo, heterociclilo, cicloalquilo y alquilo pueden estar sustituidos como se define anteriormente.
"Tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico (preventivo), y terapéutico, así como la demora del progreso de una enfermedad o trastorno.
"Enfermedades mediadas por la cinasa FGFR" (en especial enfermedades mediadas por la cinasa FGFR3) son las enfermedades, trastornos o condiciones (colectivamente "enfermedades") que responden de una manera benéfica, por ejemplo, disminución de uno o más síntomas, demora del establecimiento de una enfermedad, hasta la cura temporal o completa de una enfermedad, a la inhibición de una cinasa de proteína tirosina, en especial a la inhibición de una cinasa FGFR (tal como FGFR3). Entre las enfermedades que se van a tratar mediante la inhibición de FGFR, se pueden mencionar en especial las enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de cáncer, tumores sólidos como cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer endometrial, cáncer hepatocelular, glioblastoma, o mieloma múltiple, o trastornos proliferativos mieloides del EMS.
"Sales" (lo que significa "o sales de los mismos" o "o una sal del mismo", las cuales pueden estar presentes solas o en mezcla con el compuesto libre de la fórmula (I)) son de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como ácido fumárico o ácido metan-sulfónico. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente.
Combinación se refiere a ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación (por ejemplo, otro fármaco como se explica más adelante, también referido como "agente terapéutico" o "co-agente") se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, en especial en donde estos intervalos de tiempo permitan que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración del componente de combinación seleccionado a un solo sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una^ sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
En las modalidades preferidas, las cuales se prefieren de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde los sustituyentes son como se definen en la presente.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IA: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IB: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IC: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula ID: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IE: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IF: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IG: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IH: en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula I.
Las preferencias mencionadas en seguida para los sustituyentes pueden aplicarse en cualquier combinación o sub-combinación a los compuestos de las fórmulas IA a IH.
R1 de preferencia representa: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo mono-, b¡-, o espiro-cíclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono.
R1 de una manera particularmente preferible representa: hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo monocíclico saturado que tiene de 5 a 6 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
R1 de una manera muy particularmente preferible representa hidrógeno, (2-dimetil-amino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1 - il-metilo, metilo; dándose una preferencia particular a hidrógeno.
R2 de preferencia representa: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo mono-, bi-, o espiro-cíclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono.
R2 de una manera particularmente preferible representa: hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo monocíclico saturado que tiene de 5 a 6 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
R2 de una manera muy particularmente preferible representa hidrógeno, (2-dimetil-amino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, metilo; dándose una preferencia particular a hidrógeno.
A de preferencia representa una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una fracción heteroaromática con 5 a 13 átomos del anillo; en donde esta fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RA1-RA2 como se definen en la presente.
A de una manera particularmente preferible representa una fracción aromática seleccionada a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, o una fracción heteroaromática con 5 a 6 átomos del anillo, y en donde cuando menos uno de los heteroátomos es nitrógeno, cada fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RA1-RA2 como se definen en la presente.
A de una manera muy particularmente preferible representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde este arilo o heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo), pirimidilo (tal como pirimid-5-ilo), pirrolilo (tal como pirrol-3-ilo), imidazolilo (tal como imidazo-2-ilo o imidazo-4-ilo), pirazolilo (tal como pirazol-3-ilo), triazolilo (tal como triazol-3-ilo), y en donde éste arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes -RA1-RA2 como se definen en la presente.
B de preferencia representa una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una fracción heteroaromática con 5 a 13 átomos del anillo; en donde esta fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RB1-RB2 como se definen más adelante.
B de una manera particularmente preferible representa una fracción aromática seleccionada a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, o una fracción heteroaromática con 5 a 10 átomos del anillo, y en donde cuando menos uno de los heteroátomos es nitrógeno o azufre, y cada fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RB1-RB2 como se definen en la presente.
B de una manera muy particularmente preferible representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde este arilo o heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo (tal como alfa-naftilo), piridilo (tal como pirid-3-ilo), piridil-N-óxido (tal como pirid-3-il-N-óxido), quinolinilo, isoquinolinilo (tal como isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo), tiofenilo (tal como tiofen-3-ilo), tionaftenilo (tal como tionaften-3-ilo), y en donde este arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes — RB1 - RB2 como se definen en la presente.
RA1 de preferencia representa hidrógeno; o formilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; bencilo; o hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino- alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde este heterociclilo tiene de 3 a 10 átomos del anillo, cuando menos un átomo del anillo es nitrógeno, se enlaza por medio de nitrógeno, está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o hidroxilo; o un grupo -NRA3RA4 o un grupo -C(0)-NRA3R A4.
RA1 de una manera particularmente preferible representa hidrógeno; o formilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, N,N-di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo; bencilo; o hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde este heterociclilo tiene de 5 a 6 átomos del anillo, cuando menos un átomo del anillo es nitrógeno, se enlaza por medio de nitrógeno, está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo -NRA3RA4.
RA1 de una manera muy particularmente preferible representa hidrógeno; o metoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, amino-carbonilo; o un grupo— N RA3RA4; o hidroxilo, ?,?-dimetil-amino-etoxilo, N,N-dimetil-amino-metoxilo; heterociclil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde este heterociclilo se enlaza por medio de nitrógeno y se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, N-isopropil-piperazinilo o morfolinilo.
RA2 de preferencia representa un enlace directo o un alcan-di-ilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada.
RAZ de una manera particularmente preferible representa un enlace directo o un alcan-di-ilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada.
RAZ de una manera muy particularmente preferible representa un enlace directo, metan-di-ilo, 1 ,2-etan-di-ilo, 1 ,1 -etan-di-ilo, 1,1-, 1,2-, 1 ,3-propan-di-ilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1 ,4-butan-di-ilo, dándose una preferencia particular a un enlace directo, metan-di-ilo, 1 ,2-etan-di-ilo. de preferenc¡a representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, el cual tiene de 3 a 10 átomos del anillo, y que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencilo, metoxi-bencilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, o y de preferencja representan, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, el cual tiene de 3 a 10 átomos del anillo, y que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, bencilo, metoxi-bencilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino. pA3 y pA una manera particularmente preferible representan, independientemente uno del otro, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, amino-metilo o -etilo, dimetil-amino-metilo o -etilo, amino-carbonil-metilo o -etilo, N,N-dimetil-amino-carbonil-metilo o -etilo, N,N-dietil-amino-carbonil-metilo o -etilo, o RA3 y RA4 de una manera particularmente preferible representan, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, seleccionado a partir del grupo que consiste en azetidina, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y que está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-etilo, bencilo, metoxi-bencilo, N ,N-dimetil-amino, N,N-dietil-amino.
RB1 de preferencia representa halógeno, un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido de cadena recta o de cadena ramificada, un alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido de cadena recta o de cadena ramificada, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada.
RB1 de una manera particularmente preferible representa metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, metiloxilo, etiloxilo, n- o iso-propoxilo, n-, iso-, sec- o ter-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, n-heptoxilo, fluoro-metilo, cloro-metilo, trifluoro-metilo, flúor, cloro, bromo.
RB1 de una manera muy particularmente preferible representa metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, flúor, cloro.
RB2 de preferencia representa un enlace directo. m de preferencia representa 0, 1, 2, 3 ó 4. m de una manera particularmente preferible representa 0, 1 n de preferencia representa O, 1 ó 2 n de una manera particularmente preferible representa O ó 1.
En una modalidad adicional, cuando el anillo B representa fenilo y n representa 2 sustituyentes, RB2-RB1 están de preferencia en las posiciones orto.
En una modalidad adicional, cuando el anillo B representa fenilo y n representa 4, los sustituyentes RB2-RB1 están de preferencia en las posiciones orto y meta.
La invención se refiere además a pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I).
La invención se refiere además a metabolitos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I).
La invención se refiere además a derivados protegidos de un compuesto de la fórmula (I).
La invención se refiere en especial a los compuestos de la fórmula (I) que se dan en los Ejemplos, así como a los métodos de fabricación descritos en los mismos.
La invención también proporciona, en un segundo aspecto, los usos farmacológicos de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Inhiben diferentes cinasas de proteína, tales como cinasas de tirosina, por ejemplo las cinasas VEGFR2 (KDR), PDGFR, cKIT, LCK, cAbl, RET, y FGFR, en especial FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4.
Experimentos in vitro La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de la actividad de la cinasa de proteína se puede demostrar de acuerdo con los procedimientos conocidos; en particular, de acuerdo con los ensayos descritos en la parte experimental más adelante. En términos generales, la actividad de una cinasa de proteína se ensaya en la presencia o en ausencia del inhibidor, mediante la medición de la fosforilación de un sustrato sintético mediante la purificación de los dominios de cinasa marcados con His o GST N-terminalmente, en la presencia de concentraciones seleccionadas de ATP y utilizando la tecnología de ensayo apropiada: Transferencia de energía de resonancia con fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) (LanthaScreenMR) o el sistema Caliper microfluido.
Experimentos in vivo También hay experimentos para demostrar la actividad anti-tumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo de acuerdo con los métodos conocidos en el campo (por ejemplo, como se describe en la presente).
La actividad anti-tumoral in vivo se prueba, por ejemplo, utilizando líneas celulares de carcinoma de vejiga, tales como la línea celular de carcinoma de células de transición de vejiga urinaria humana RT112 (DSMZ ACC # 418).
Los tumores se obtienen después de la inyección subcutánea de las células respectivas (mínimo 1 x 106 células en 100 mililitros de suero fisiológico regulado con fosfato) en los ratones o ratas portadores. El tratamiento se inicia tan pronto como el tumor haya alcanzado un tamaño promedio de 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se determina tres veces por semana y 24 horas después del último tratamiento mediante la medición del diámetro perpendicular. En el caso de tumores, los volúmenes tumorales se determinan de acuerdo con la fórmula L x D x p/6 (véase Evans, B.D., Smith, es decir, Shorthouse, A.J. y Millar, J.J., Brit. J. Cáncer, 45: 466-468, 1982). La actividad anti-tumoral se expresa como T/C% (aumento promedio del volumen tumoral de los animales tratados dividido entre el aumento promedio del volumen tumoral en los animales de control multiplicado por 100). La regresión del tumor (por ciento) representa el volumen tumoral promedio más pequeño comparándose con el volumen tumoral promedio al principio del tratamiento. Se sacrifica cada animal en donde el tumor alcance un diámetro de más de 1.5 a 2 centímetros cúbicos.
Estudios Clínicos La actividad farmacológica de un compuesto de la fórmula (I) se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba de acuerdo con los métodos generalmente aceptados en el campo; por ejemplo, como se describe esencialmente más adelante en la presente.
Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, sin selección aleatoria, en los pacientes con una de las enfermedades tumorales mencionadas anteriormente. Los efectos benéficos sobre enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio, los cuales son conocidos como tales para una persona experta en este campo. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, en el caso de los tumores, después de 18 ó 24 semanas, mediante la evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas, en el caso de una leucemia, por ejemplo, mediante la determinación del conteo de glóbulos blancos sanguíneos aberrantes, y mediante el teñido de las células mononucleares y/o por medio de la determinación de la enfermedad mínima residual (MRD) por ejemplo, mediante FACS-LPC MRD o PCR.
De una manera alternativa, se puede utilizar un estudio doble-ciego, controlado con placebo, con el objeto de probar los beneficios de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en la presente.
Un programa de ejemplo (aunque no limitante) para la administración de un compuesto de la fórmula (I) es la administración diaria, de preferencia con 1 a 3 dosificaciones diarias durante un tiempo más largo, posiblemente hasta que se cure la enfermedad o, si solamente se logra un tratamiento paliativo, durante tanto tiempo como se requiera; de una manera alternativa, es posible el tratamiento, por ejemplo, durante 5 días, y/o la administración en los días 1, 4 y 9, con una repetición eventual después de cierto tiempo sin el tratamiento. De una manera alternativa, es posible el tratamiento varias veces al día (por ejemplo, de 2 a 5 veces) o el tratamiento mediante administración continua (por ejemplo, infusión), por ejemplo, en los puntos del tiempo indicados en el último enunciado. En términos generales, la administración es oralmente o parenteralmente, de preferencia oralmente. Los compuestos de prueba de preferencia se diluyen en agua o en suero estéril al 0.9 por ciento.
Enfermedades: Con base en estas pruebas y estudios, un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica en especial contra los trastornos dependientes de la cinasa de proteína tirosina ("enfermedades dependientes de la cinasa de proteína tirosina") tal como FGFR, VEGFR2 (KDR), PDGF-R, cKIT, LCK, cABL, RET, en especial las enfermedades proliferativas mediadas por la actividad de la cinasa FGFR. Los compuestos de la fórmula (I), que inhiben las actividades de la cinasa de proteína tirosina mencionadas, en especial las cinasas de proteína tirosina mencionadas anteriormente, y más adelante, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (I) es en particular útil en el tratamiento de las enfermedades identificadas en seguida.
Las enfermedades dependientes de FGFR incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo.
Un primer grupo de enfermedades dependientes de FGFR se refiere a una enfermedad proliferativa benigna o maligna, por ejemplo, un cáncer, por ejemplo, tumores y/o metástasis (dondequiera que se localicen). En una modalidad preferida, la enfermedad proliferativa es un cáncer. Las enfermedades proliferativas incluyen, sin limitarse a, cánceres de la vejiga, cérvix, o carcinoma oral de células escamosas (en particular con FGFR3 mutado y/o expresión elevada de FGFR3), mieloma múltiple (en particular con la translocalización cromosómica t(4,14)), cánceres de mama (en particular con amplificación genética y/o sobre-expresión de proteína de FGFR1, FGFR2 o FGFR4), cáncer endometrial (en particular con mutaciones de FGFR2), cáncer hepatocelular (en particular con expresión elevada de FGFR3 o FGFR4 o ligandos de FGF), cualquier tipo de cáncer con una amplificación del amplicón 11 q13, el cual contiene los loci de FGF3, FGF4 y FGF19, por ejemplo cáncer de mama, cáncer hepatocelular, trastornos mieloproliferativos de EMS (en particular con proteínas de fusión de FGFR1 anormales), linfomas (en particular con proteínas de fusión de FGFR3 anormales), glioblastomas (en particular con expresión anormal o mutaciones de FGFR1), carcinomas gástricos (en particular con mutaciones o sobre-expresión de FGFR2 o mutaciones de FGFR3), carcinomas pancreáticos (en particular con expresión anormal de FGFR1 o FGFR4), carcinomas de próstata (en particular con expresión anormal de FGFR1, FGFR4, o ligandos de FGF); tumores de pituitaria (en particular con FGFR4 anormal), cualquier cáncer que requiera angiogénesis .
Un segundo grupo de enfermedades dependientes de FGFR se refiere a los trastornos que no son cáncer. Estos trastornos que no son cáncer incluyen, sin limitarse a, tumores de piel benignos (en particular con mutaciones activadoras de FGFR3), trastornos esqueléticos (en particular resultantes de mutaciones en los FGFRs) incluyendo acondroplasia, hipocondroplasia, acondroplasia grave con retardo de desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN), displasia tanatofórica (TD), craneosinostosis coronal de Muenke, síndrome de Crouzon con acantosis nigricans, las formas tanto familiares como esporádicas de síndrome de Pfeiffer; trastornos relacionados con alteraciones de la homeostasia de fosfato, por ejemplo raquitismo hipofosfatómico dominante autosómico (ADHR, en particular relacionado con mutaciones en mal sentido de FGF23), raquitismo hipofosfatómico ligado al cromosoma X (XLH; un trastorno dominante ligado al cromosoma X relacionado con las mutaciones inactivadoras en el gen PHEX), osteomalacia inducida por tumor (TIO, un trastorno adquirido del fosfato aislado), o displasia fibrosa de los huesos (FD).
Un tercer grupo de enfermedades dependientes de FGFR se refiere a las enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Se ha encontrado que la inhibición de la actividad de FGFR representa un medio para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T, como por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células-T que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide (RA), artritis por colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), soriasis, diabetes de establecimiento juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad de tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad celíaca y miastenia gravis.
Un cuarto grupo de enfermedades dependientes de FGFR se refiere al grupo que consiste en obesidad, diabetes y/o enfermedades relacionadas con las mismas. También se ha descrito que los métodos para antagonizar los FGFRs, en especial FGFR1 o FGFR4, son útiles en el tratamiento de obesidad, diabetes y/o enfermedades relacionadas con las mismas, tales como síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, niveles aberrantes de colesterol y triglicéridos, trastornos dermatológicos, por ejemplo, infecciones, venas varicosas, Acantosis nigricans, eczema, intolerancia al ejercicio, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, colelitiasis, lesión ortopédica, enfermedad tromboembólica, restricción coronaria o vascular (por ejemplo, ateroesclerosis), somnolencia durante el día, apnea del sueño, enfermedad renal en etapa terminal, enfermedad de la vesícula biliar, gota, trastornos de calor, respuesta inmune deteriorada, función respiratoria deteriorada, infecciones en seguida de heridas, infertilidad, enfermedad hepática, dolor de espalda baja, complicaciones obstétricas y ginecológicas, pancreatitis, embolia, complicaciones quirúrgicas, incontinencia urinaria por estrés y/o trastornos gastrointestinales.
Además, se ha reportado que la mejor expresión (en especial bronquial) de los FGFRs, especialmente del FGFR1, está asociada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Además, también se ha descrito que el factor de crecimiento de fibroblastos ácido (en especial FGF-1), y el FGFR1, están involucrados en la señalización aberrante en retinoblastoma, que conduce a proliferación después del enlace de FGF-1.
Las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína que no es FGFR incluyen las enfermedades dependientes de VEGFR2 (KDR), PDGF, cKIT, LCK, cABL y RET y son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia tumores benignos o en especial malignos (por ejemplo carcinoma de los ríñones, hígado, glándulas adrenales, vejiga, mama, estómago, ovarios, colón, recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas y numerosos tumores de cuello y cabeza, así como leucemias). Son capaces de provocar la regresión de los tumores y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro)-metástas¡s. En adición se pueden utilizar en la híper-proliferación epidérmica (por ejemplo, soriasis), en la hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune siempre que estén involucradas varias, o en especial las cinasas de proteína tirosina individuales; adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico en donde esté involucrada la transmisión de señales mediante cuando menos una cinasa de proteína tirosina, en especial seleccionada a partir de aquéllas mencionadas de una manera específica.
Las enfermedades dependientes de VEGFR2 (KDR) incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 (VEGFR2; KDR) se expresa sobre el endotelio vascular primario y es esencial para el desarrollo vascular normal. La angiogénesis, o el brote de nuevos vasos sanguíneos, también es un proceso central en el crecimiento de tumores sólidos. Para muchos cánceres, el grado de vascularización de un tumor es un indicador de pronóstico negativo que significa una enfermedad agresiva y un mayor potencial de metástasis. Los esfuerzos recientes por entender la base molecular de la angiogénesis asociada con tumor han identificado varios objetivos terapéuticos potenciales, incluyendo las cinasas de tirosina receptoras para el factor de crecimiento endotelial vascular del factor angiogénico (VEGF). Los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, pueden inhibir primordialmente el crecimiento de los vasos sanguíneos y por consiguiente, por ejemplo, son efectivos contra un número de enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascular¡2ación ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónico, y en especial las enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados como tumores sólidos (en especial cánceres del tracto gastrointestinal, del páncreas, mama, estómago, cérvix, vejiga, riñon, próstata, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesotelioma pleural maligno, linfoma o mieloma múltiple), y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias), en especial aquéllos que expresan KDR, son especialmente importantes. Un compuesto de la fórmula (I) inhibe el crecimiento de tumores y es en especial adecuado para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis. Estas enfermedades también son, por consiguiente, enfermedades dependientes de la cinasa de proteína.
Las enfermedades dependientes de PDGF incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. Los compuestos de la fórmula (I), en vista de su actividad como inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), son también en especial apropiados en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial glioblastoma, cáncer pulmonar microcelular, ateroesclerosis, trombosis, soriasis, esclerodermia o fibrosis.
Las enfermedades dependientes de cKIT incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. Se sabe que estas cinasas se expresan con frecuencia de una manera aberrante en los cánceres humanos comunes, tales como cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal, tal como de colon, rectal o cáncer de estómago, leucemia, y cáncer de ovario, bronquial, de pulmón o pancreático. Se ha documentado la expresión de la cinasa KIT en una amplia variedad de malignidades humanas, tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma pulmonar microcelular (SCLC), linfoma sinonasal de células aniquiladoras naturales/células-T, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoideo, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de células-T pediátrica, angiosarcoma, linfoma macrocelular anaplásico, carcinoma endometrial, y carcinoma de próstata. La actividad de cinasa de KIT se ha implicado en la patofisiología de varios de estos - y tumores adicionales - incluyendo carcinoma de mama, SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, A L, melanoma y carcinoma de ovario. Además, C-kit es una cinasa de tirosina receptora expresada sobre la superficie de los mastocitos, para los cuales el factor de células madre (SCF) es un ligando. La señalización aberrante de c-kit es un mediador de ciertas enfermedades autoinmunes. El enlace del SCF al receptor de c-kit media diferentes funciones del mastocito. Como un mediador importante de la función del mastocito, c-kit tiene un papel en las patologías asociadas con los mastocitos (MC). C-kit funciona a través de la generación de los mastocitos, los cuales tienen un papel importante en el desencadenamiento de las enfermedades autoinmunes.
Las enfermedades dependientes de LCK incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. LCK es una cinasa de tirosina citoplástica de la familia Src expresada en las células-T y en las células aniquiladoras naturales. En general se acepta que la actividad de Lck es importante para la señalización mediada por el receptor de células-T y conduce al desarrollo normal y activación de las células-T. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) son un inmunosupresor útil para el tratamiento de los trastornos autoinmune e inflamatorios y/o rechazo de trasplante de órgano (en particular mediado por células-T). las enfermedades dependientes de cABL incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. En la CML, una translocalización cromosómica recíprocamente balanceada en las células totipotentes hematopoiéticas (HSCs) produce el gen híbrido BCR-ABL. Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica Bcr-Abl. Mientras que ABL codifica una cinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, la cual tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular, adherencia y apoptosis, el gen de fusión BCR-ABL codifica como una cinasa constitutivamente activada, la cual transforma las células totipotentes hematopoiéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal desregulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea y una reducción de la respuesta apoptótica a los estímulos mutagénicos, lo cual le hace posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los compuestos de la fórmula (I), en vista de su actividad como inhibidores de la cinasa de proteína tirosina Abl, son también en especial apropiados en el tratamiento de leucemias, por ejemplo, C L o leucemia linfoblástica aguda (ALL).
Las enfermedades dependientes de RET incluyen una amplia variedad de trastornos o condiciones conocidas por la persona experta en este campo. En los seres humanos, las mutaciones de RET activadoras se encuentran en el síndrome de cáncer heredado con neoplasia endocrina múltiple 2 y en los carcinomas de tiroides medulares y papilares esporádicos. El tipo específico y la localización de las mutaciones de RET están fuertemente correlacionados con el fenotipo de la enfermedad y también tienen un valor de diagnóstico y pronóstico. Además, los tumores de tiroides asociados con RET abarcan las malignidades de las células C parafoliculares y de las células epiteliales foliculares, de los cuales, los más comunes son los carcinomas papilares de tiroides. En adición, las mutaciones de RET provocan el síndrome de cáncer de establecimiento temprano de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 asociada con varios tumores endocrinos, incluyendo MTX, PC e hiperplasia de paratiroides.
La invención también proporciona, en un tercer aspecto, una combinación de un compuesto de la fórmula (I), y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas, o dándose la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes de una manera escalonada o independientemente unos de otros, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes. Un compuesto de la fórmula (I) además o en adición, se puede administrar en especial para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las mismas. Igualmente es posible la terapia a largo plazo así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o inclusive terapia quimiopreventiva, por ejemplo en los pacientes en riesgo.
Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar con ventaja en combinación con otros compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematologicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, Aglutinantes EDG, los compuestos contra la leucemia, los inhibidores de reductasa de ribonucleótido, los inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina, anticuerpos anti-proliferativos u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición, se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos antiinflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco antihistamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o antagonistas de los receptores de quimiocina.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El término "compuesto activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FAR ISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números W098/10121 , US 6,194,181, W098/25929, WO98/08849, W099/43653, W098/22461 y WO00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a compuestos que inhiben el desacetilasa de histona y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial al ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).
El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de lípido"; u "otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111 ; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-1R), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-1R, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-1, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/092599, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-1 o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, b inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, la cinasa BCR-Abl), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen la disminución o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825) j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0 564409, WO99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, W098/10767, WO97/30034, W097/49688, W097/38983 y, en especial, WO96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR), cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO03/013541 ; y m) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan a HGF.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.
El término "Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido" incluye, pero no se limita a, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
El término "Compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular" incluye, pero no se limita a, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol o a-, ?-, ó d-tocotrienol.
El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ¡bandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.
El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican R), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón v.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR), y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de "MMP") como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3 R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de desacetilasa de histona.
El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin R), Trastuzumab-DM 1 , erbitux, bevacizumab (Avastin ), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de historia. Los inhibidores de desacetilasa de histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,552,065, en particular, /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y /V-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-(1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato.
"Antagonistas del receptor de somatostatina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230.
"Planteamientos que dañan las células tumorales" se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente, y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).
El término "Aglutinantes EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" incluye, pero no se limita a, los análogos de nucleósidos de pirimidina o de purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.
También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número W098/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Patentes Números WO00/09495, WO00/27820, WO00/59509, W098/11223, WO00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO00/37502 y W094/10202; A GIOSTATIN A, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATIN A, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, r uMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, los inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgG 1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610), y Bevacizumab (AvastinMR).
"Terapia fotodinámica", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porfímero-sodio.
"Esferoides angiostáticos", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
"Implantes que contienen corticosteroides", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona.
"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti- inflamatoria o anti-histamínica, estando el compuesto mencionado de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO02/88167, WO02/12266, WO02/100879, WO02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO03/035668, WO03/048181 , WO03/062259, WO03/064445, WO03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO00/00531, WO02/10143, WO03/082280, WO03/082787, WO03/104195, WO04/005229; antagonistas de LTB4, tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores dé PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números W092/19594, W093/19749, WO93/19750, W093/19751, W098/18796, W099/16766, WO01/13953, WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO04/000839, WO04/005258, WO04/018450, WO04/018451. WO04/018457, WO04/018465, WO04/ 018431, WO04/018449, WO04/018450, WO04/018451, WO04/018457, WO04/018465, WO04/019944, WO04/019945, WO04/045607 y WO04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO94/17090, WO96/02543, WO96/02553, W098/28319, W099/24449, WO99/24450, W099/24451 , W099/38877, W099/41267, W099/67263, W099/67264, W099/67265, W099/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131 , WO01/60835, WO01/94368, WO02/00676, WO02/22630, WO02/96462, WO03/086408, WO04/ 039762, WO04/039766, WO04/045618 y WO04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol) , metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO0075114, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO04/16601, y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO04/033412.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO01/04118, WO02/51841, WO02/53564, WO03/00840, WO03/87094, WO04/05285, WO02/00652, WO03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO03/33495 y WO04/018422.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Patentes Números WO03/099807, Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-di idro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO04/018425 y WO04/026873.
Los agentes terapéuticos para la posible combinación son en especial uno o más compuestos anti-proliferativos, citostáticos, o citotóxicos, por ejemplo uno o varios agentes seleccionados a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de una cinasa de proteína, en especial de una cinasa de proteína serina/treonina, tal como la cinasa C de proteína, o de una cinasa de proteína tirosina, tal como la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, Iressa®, la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, PTK787 o Avastin®, o la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, STI571 (Glivec®), una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-ß o IFN-ß, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol (Femara®) o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, anti-estrógenos, los inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecano, los inhibidores de topoisomerasa II, los agentes activos en microtúbulos, por ejemplo, paclitaxel o una epotilona, los agentes alquilantes, los anti-metabolitos anti-proliferativos, tales como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platina, tales como carboplatina o cis-platina, bisfosfonatos, por ejemplo, AREDIA® o ZOMETA®, y anticuerpos monoclonales, por ejemplo, contra HER2, tales como trastuzumab.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Por consiguiente, la invención se refiere, en un aspecto adicional, a una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia de fármaco, para su administración simultánea o en secuencia.
La invención también proporciona, en un aspecto adicional, una preparación farmacéutica (composición), la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, o un hidrato o un solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o diluyentes y opcionalmente uno o más sustancias de fármaco adicionales.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva en el tratamiento de una de las enfermedades anteriormente mencionadas (= trastornos), de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para su administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y los cuales pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Se pueden utilizar para su administración oral, en especial tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan el ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilenglicol. Las tabletas también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, tales como almidón de maíz, de trigo, o de arroz, gelatina, metil-célulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona, y si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, tintes, saborizantes, y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones parenteralmente administrables o en la forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales, si se desea, pueden comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confitería, disolución, o liofilización, y comprenden de aproximadamente el 1 por ciento al 99 por ciento, en especial desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente(s) activo(s).
La dosificación del ingrediente activo para aplicarse a un animal de sangre caliente depende de una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la severidad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación de un fármaco. La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo a seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos por persona al día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de las dosis para adultos.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como un medicamento / para utilizarse como un medicamento, en particular para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo en un medicamento, en particular para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como un medicamento, en particular para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para utilizarse en un método para el tratamiento de un sujeto que lo necesite, en especial para el tratamiento de una enfermedad mediada por la cinasa de proteína tirosina, más especialmente en un paciente que requiera de dicho tratamiento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a una inhibición de una cinasa FGFR (tal como FGFR3), el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en especial en una cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera de dicho tratamiento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones se pueden fabricar de una manera convencional.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I. en un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos del mismo; y (b) uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, de tumores sólidos o líquidos en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, la cual comprende una dosis efectiva en el tratamiento de esta enfermedad, de un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable (= material portador).
La invención también proporciona, en un aspecto adicional, métodos para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I), e intermediarios y sus métodos de fabricación; estos intermediarios son útiles para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I). Un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, en donde, por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
De preferencia, un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) comprende cualquiera de: Método A) hacer reaccionar un ácido carboxilico de la fórmula (II): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), con una amina de la fórmula (III): (III) opcionalmente en la presencia de un diluyente (tal como un solvente orgánico polar), opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción (tal como DMAP o TBTU), opcionalmente en la presencia de una base (tal como una amina) para obtener un compuesto de la fórmula I; o Método B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X): donde los sustituyentes son como se definen para compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno (en particular bromo) con un compuesto de boro de la fórmula (V): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y L2B representa un residuo de ácido borónico o un éster del mismo (tal como (HO)2B-) o 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il-), opcionalmente en la presencia de un diluyente (tal como un solvente orgánico apolar), opcionalmente en la presencia de un catalizador (tal como un catalizador de Pd homogéneo), opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción (tal como una base inorgánica) para obtener un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) obtenido de acuerdo con el método A) o con el método B) en un compuesto diferente de la fórmula (I), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (I) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (I) en uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula I.
El Método A) es en particular útil para la fabricación de los compuestos en donde X representa N (tales como las fórmulas (l-A), (l-B), (l-C); mientras que el Método B) es en particular útil para la fabricación de los compuestos en donde X representa CH (tales como la fórmula (l-D)).
Condiciones de Reacción Donde se dan temperaturas anteriormente en la presente o más adelante en la presente, se debe agregar "aproximadamente", debido a que son tolerables las desviaciones menores de los valores numéricos dados, por ejemplo, las variaciones de ±10 por ciento. Todas las reacciones pueden tener lugar en la presencia de uno o más diluyentes y/o solventes. Se pueden utilizar gases protectores, tales como argón. Los materiales de partida se pueden utilizar en cantidades equimolares; de una manera alternativa, un compuesto se puede utilizar en exceso, por ejemplo, para funcionar como un solvente o para cambiar el equilibrio o, en términos generales, para acelerar las velocidades de reacción. Se pueden agregar auxiliares de reacción, tales como ácidos, bases o catalizadores en las cantidades adecuadas, como se conoce en el campo, requeridas por una reacción y en línea con los procedimientos generalmente conocidos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cr'istalización, y similares. Los intermediarios se pueden utilizar directamente en el paso de reacción adicional o se pueden someter a uno o más pasos de procesamiento y/o purificación. Adicionalmente, los intermediarios se pueden someter a una derivación / funcionalización adicional, como pueda ser el caso. Por ejemplo, puede tener lugar la sustitución de un anillo de arilo/heteroarilo para introducir sustituyentes adicionales (tales como cloro, flúor).
Los materiales de partida se pueden utilizar como están comercialmente disponibles, y/o se pueden someter a uno o más pasos de procesamiento y/o purificación, y/o se pueden producir in situ.
Reacción de formación de amida Estas reacciones se conocen generalmente en el campo. La reacción típicamente tiene lugar en la presencia de un agente activador (tal como TBTU u otros), el cual se puede agregar en un ligero exceso y en la presencia de una amina terciaria y en la presencia de uno o más diluyentes (tales como diluyentes apróticos polares). Típicamente, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente, los tiempos de reacción pueden variar, y típicamente se obtienen buenos índices de conversión después de 18 horas. Otros detalles se pueden encontrar en los Ejemplos.
Acoplamiento de Suzuki Esta reacción, entre otras cosas, es útil para la fabricación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con el método B) como se describe anteriormente. Las condiciones de reacción, materiales de partida y catalizadores para una reacción de Suzuki(-Miyaura) se conocen generalmente en el campo. Esta reacción típicamente tiene lugar mediante acoplamiento cruzado de organoboranos catalizado por paladio (por ejemplo, de la fórmula (V) o un derivado reactivo del mismo, con un derivado de halógeno (por ejemplo, de la fórmula (IV) o (X)). La reacción se puede llevar a cabo típicamente en analogía al procedimiento descrito por K. Jones, M. Keenan, y F. Hibbert [Synlett, 1996, (6), 509-510].
Grupos Protectores Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Los grupos protectores son los grupos que típicamente ya no están presentes en los compuestos finales una vez que se remueven, mientras que los grupos que permanecen como sustituyentes no son grupos protectores en el sentido utilizado en la presente, los cuales son grupos que se agregan a un material de partida o en una etapa intermedia, y se remueven para obtener un compuesto final. También en el caso de las conversiones de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), se pueden introducir y remover los grupos protectores, si esto es útil o se requiere.
Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante acetólisis, protonólisis, solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente, y más adelante.
La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wjley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" {Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Reacciones y conversiones opcionales Un compuesto de la fórmula (I) se puede convertir en un compuesto diferente de la fórmula (I). La siguiente descripción proporciona un panorama no limitante de las reacciones y conversiones opcionales particularmente relevantes: Grupos bencilo: Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula (I) que tiene un bencilo que está opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi-bencilo), esta fracción de bencilo se puede remover mediante hidrogenación, por ejemplo, en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, a las temperaturas apropiadas, por ejemplo, de 0°C a 50°C, en el caso de la remoción a partir del nitrógeno de piperazina, en la presencia adicional de un ácido, por ejemplo, HCI, para proporcionar el compuesto correspondiente en donde, en lugar de la fracción de bencilo está presente un hidrógeno.
N-óxidos: Un compuesto de la fórmula (I) se puede convertir hasta un N-óxido correspondiente. La reacción típicamente se lleva a cabo con un agente oxidante adecuado, de preferencia un peróxido, por ejemplo ácido m-cloro-perbenzoico, en un solvente adecuado, por ejemplo, hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo o dicloro-metano, o en un ácido alcano inferior-carboxílico, típicamente ácido acético, de preferencia a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, en especial a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (I) en una forma no oxidada típicamente se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tienen cuando menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, una sal de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (I) con grupos básicos (por ejemplo, nitrógeno básico) se puede obtener típicamente de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (I) con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal de un compuesto de la fórmula (I) que tenga grupos ácidos típicamente se puede formar mediante el tratamiento del compuesto con un compuesto de metal, tal como una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico orgánico adecuado, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con un compuesto orgánico de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tal como el idróxido, carbonato, o carbonato ácido correspondiente, tal como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con un compuesto de calcio correspondiente o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la fórmula (I) que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la fórmula (I) típicamente se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; un metal o una sal de amonio se puede convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado, y una sal de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado en una sal diferente. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, típicamente se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Solvatos: Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar, o formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula (I), en donde un sustituyente lleva un sustituyente de amino, o amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, el amino se puede convertir en acil-amino, por ejemplo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, o alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, típicamente mediante la reacción con un haluro de alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, o un haluro de alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo correspondiente, por ejemplo, un cloruro correspondiente, en la presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina o piridina, en ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente.
En un compuesto de la fórmula (I), en donde un sustituyente lleva un sustituyente de ciano, el ciano se puede convertir hasta un grupo amino-metilo, por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal apropiado, tal como Níquel de Raney o Cobalto de Raney, en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcanol inferior, tal como metanol y/o etanol, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de -20°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente.
En un compuesto de la fórmula (I), en donde un sustituyente lleva un grupo carboxilo (-COOH), éste último se puede convertir en un grupo amida, por ejemplo, un grupo N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, típicamente mediante la reacción con la amina correspondiente, por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento, que forma un derivado reactivo preferido del grupo carboxilo in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzotriazol (DCC / HOBT); cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tripirrolid¡no-fosfonio (PyBOP), hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida / hidroxi-benzotriazol o / 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1 -cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase, por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Las sales de un compuesto de la fórmula (I) con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (I), por consiguiente, se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas del ácido (por ejemplo un dihaluro de un compuesto de la fórmula I) también se puede convertir en una sal con una molécula del ácido por compuesto (por ejemplo un monohaluro); esto se puede hacer típicamente mediante calentamiento hasta obtener una fusión, o, por ejemplo, mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a una temperatura elevada, por ejemplo de 130°C a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la fórmula I. Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos libres, por ejemplo, mediante el tratamiento con compuestos básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente K2C03 o sodio NaOH.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula (I) mismo. Los enantiomeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en enantiomeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográf icos con ligandos quirales. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, 1981.
Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo al nivel de los intermediarios apropiados (y por lo tanto, son útiles en la preparación de los materiales de partida correspondientes).
Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
Materiales de Partida: Los materiales de partida de las fórmulas II, III, IV y V, así como otros materiales de partida mencionados en la presente, por ejemplo, más adelante, se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos que son conocidos en la materia, se conocen en la técnica, y/o están comercialmente disponibles. Los materiales de partida novedosos, así como los procesos para su e preparación, de la misma manera son una modalidad de la presente invención. En las modalidades preferidas, se utilizan los materiales de partida y se selecciona la reacción, de tal manera que se haga posible la obtención de los compuestos preferidos. En donde se utilizan los materiales de partida e intermediarios R1, R2, RA1, RA2, RB1, RB1, X, el anillo A, el anillo B, m y n ("los sustituyentes de la fórmula (I)"), estos símbolos de preferencia tienen los significados dados para un compuesto de la fórmula (I), si no se indica de otra manera.
En los materiales de partida (incluyendo los intermediarios), los cuales también se pueden utilizar y/u obtener como sales cuando sea apropiado y conveniente, los sustituyentes son de preferencia como se definen para un compuesto de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (II), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II) comprende: Método A), Paso 1 : hacer reaccionar primero un compuesto de la fórmula (IV) en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno (en particular bromo) con un compuesto de boro de la fórmula (V): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y L2B representa un residuo de ácido borónico o un éster del mismo (tal como (HO)2B-) o 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il-), opcionalmente en la presencia de un diluyente (tal como un solvente orgánico apolar), opcionalmente en la presencia de un catalizador (tal como un catalizador de Pd homogéneo), opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción (tal como una base inorgánica); Paso 2: convertir el compuesto obtenido de esta manera, opcionalmente después de la purificación o del aislamiento, con CuCN, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico polar (tal como NMP) en el derivado de ciano correspondiente; Paso 3: hidrolizar el compuesto obtenido de esta manera, opcionalmente después de la purificación o del aislamiento, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico polar, para obtener un compuesto de la fórmula (II); o, Método B), hidrolizar un éster de la fórmula ( 11 X ) : en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y R" representa alquilo inferior (en particular etilo) bajo condiciones básicas, opcionalmente en la presencia de un diluyente, para obtener un compuesto de la fórmula (ti); y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (II) obtenido, en un compuesto diferente de la fórmula (II), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (II) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (II) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (II) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (II).
La subsiguiente conversión de un compuesto de la fórmula (II) en otro compuesto de la fórmula (II) se ilustra además mediante el siguiente esquema: este esquema, los sustituyentes tienen el significado como se define en la presente. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (II), en particular en donde el anillo B representa fenilo, puede tener lugar un paso de halogenacion una vez que se forma un compuesto de la fórmula (II). Este paso de reacción subsiguiente (paso de halogenacion) es particularmente adecuado si se va a introducir un sustituyente -RB2-RB1 (tal como flúor o cloro) en una o ambas de las posiciones orto del anillo B. Por consiguiente, la invención se refiere también a un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II), en donde una reacción de acoplamiento de Suzuki, como se describe anteriormente, es seguida por una reacción de sustitución, en particular una reacción de halogenación del anillo B.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (III), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (III) comprende el paso de reducir un compuesto de la fórmula (IX): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), con un agente reductor, opcionalmente en la presencia de un diluyente; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (III) obtenido, en un compuesto diferente de la fórmula (III), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (III) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (III) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (III) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (III).
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (IV), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (IV), en donde X representa N, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI): en donde R1' representa cualquiera de R1 o R2 como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y con un compuesto de la fórmula (VII): en donde Hal representa halógeno, en particular bromo, opcionalmente en la presencia de un diluyente; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (IV) obtenido, en un compuesto diferente de la fórmula (IV), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (IV) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (IV) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (IV) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (IV).
Los compuestos de la fórmula (V) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (V), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (V) comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno, en particular bromo, primero con un agente de litiación (tal como butil-litio), opcionalmente en la presencia de un diluyente, seguida por la reacción con un ácido borónico o un derivado del mismo (tal como trimetil-boranato o bis-pinacolato-diboro); y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (V) obtenido, en un compuesto diferente de la fórmula (V), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (V) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (V) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (V) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (V).
Los compuestos de la fórmula (X) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (X), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (X) comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) (en particular en donde X representa CH), y Hal representa halógeno (en particular bromo) con una amina de la fórmula (III): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en la presencia de un diluyente (tal como un solvente orgánico polar), opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción (tal como DMAP o TBTU), opcionalmente en la presencia de una base (tal como una amina) para obtener un compuesto de la fórmula (X); y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (X) obtenido, en compuesto diferente de la fórmula (X), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (X) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (X) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (X) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (X) .
Este proceso es particularmente útil para los compuestos de la fórmula (X), en donde X representa CH.
Los compuestos de la fórmula (XI) son conocidos o se pueden preparar mediante procesos que, aunque no se han aplicado hasta ahora para los compuestos de la fórmula (XI), en donde por consiguiente, forman nuevos procesos, son conocidos por sí mismos; el siguiente esquema ilustra los métodos para esta preparación.
Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (XI) comprende el paso de oxidar un compuesto de la fórmula (XII): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) (en particular en donde X representa CH), y Hal representa halógeno (en particular bromo) con un agente oxidante (tal como KMn04) opcionalmente en un diluyente; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (XI) obtenido, en un compuesto diferente de la fórmula (XI), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (XI) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (XI) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (XI) de uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (XI).
Este proceso es particularmente útil para los compuestos de la fórmula (X), en donde X representa CH.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Aparato de microondas: Emrys Optimizer (Biotage) Las condiciones de la HPLC analítica son como sigue: Sistema 1: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de solvente A en 5 minutos + 1.5 minutos con el 100 por ciento de solvente A; detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4.0 milímetros). Solvente A = CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento; Solvente B = H20 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Sistema 2: 40 por ciento de solvente A durante 5 minutos y entonces gradiente lineal del 40 al 100 por ciento de solvente A en 5 minutos + 5 minutos con el 100 por ciento de solvente A, velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto. Columna: C18 XDB (250 x 4.6 milímetros). Solvente A = CH3CN; Solvente B = NH4OAc 20 mM en H20.
Sistema 3: Gradiente lineal del 30 al 100 por ciento de solvente A en 4 minutos + 2 minutos con el 100 por ciento de solvente A; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto. Columna: Hipersil C18 (250 x 4.6 milímetros). Solvente A = CH3CN; Solvente B = H20 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Se utilizan las siguientes abreviaturas y acrónimos: AcOH ácido acético BoczO anhídrido de terbutoxi-carbonilo bp punto de ebullición salmuera solución saturada de NaCI en agua CH3CN acetonitrilo Cs2C03 carbonato de cesio CuCN cianuro de cobre (I) DCM dicloro-metano conc. concentrado DIEA di-isopropil-etil-amina DMAP 4-(dimetil-amino) piridina DME 1.2- dimetoxi-etano DMF dimetil-formamida DMP 1.3- di metí 1-3,4, 5, 6-tetrahidro-2-( 1 H)- pirimidinona DMSO sulfóxido de dimetilo equiv equivalente(s) Et20 dietil-éter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora(s) Hex hexano HCI ácido clorhídrico H20 agua HPLC cromatografía de líquidos a alta presión KOH hidróxido de potasio L litro(s) UAIH4 hidruro de litio y aluminio LiOH hidróxido de litio mCPBA m-ácido cloro-perbenzoico Me metilo MeOH metanol ml_ mililitro(s) min minuto(s) p.f. punto de fusión MPLC cromatografía de líquidos a presión media MS espectro de masas NaBH„ borohidruro de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S0 sulfato de sodio NBS N-bromo-succinimida NH4OAc acetato de amonio NMP 1 -metil-2-pirrolidona RMN Resonancia magnética nuclear PdCI2(dppf) [1,1 '-bis-(dif enil-fosf i no) -fe rroceno]-d¡ cloro- paladio(ll) Pd(PPh3)4 tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) Pd(PhCN)2CI2 cloruro de bis-(benzonitrilo)-paladio(ll) Ph fenilo PPTS p-ácido toluen-sulfónico Rf proporción de frentes (TLC) rt temperatura ambiente SelectFIuor bis-(tetrafluoro-borato) de 1 -cloro-metil-4- fluoro-1 ,4-diazobiciclo-[2.2.2]-octano TBTU tetrafluoro-borato de 0-(benzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio TFA CF3COOH THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención wt. peso Para mayor conveniencia, se proporcionan los siguientes esquemas sintéticos, en donde: El Esquema 1 se refiere a los Ejemplos 1 a 81 El Esquema 2 se refiere a los Ejemplos 82 a 84 El Esquema 3 se refiere a los Ejemplos 85 a 87 El Esquema 4 se refiere a los Ejemplos 88 a 96 El Esquema 5 se refiere a los Ejemplos 1 74 a 1 78 Los Esquemas 6 y 7 se relacionan con los Ejemplos 1 79 a 1 87 Ejemplo 1 Pa30 1.1 Esquema 1 25 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 Paso 157.2 Paso 176.2 Esquema 5 Paso 1.5 Ejemplo 180 Esquema 6 BoCjO, NaOH Acetona, H,0 Paso 1.9 Paso 1.8 Esquema 7 Ejemplo 1 : f4-(4-etil-piperazin-1 -il)-f enill-amida del ácido 8 (2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbo ílico Una mezcla de anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en ?,?-dimetil-formamida, 0.31 mililitros, 0.53 milimoles, 2 equivalentes), ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (100 miligramos, 0.26 milimoles) (paso 1.1), 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 1.9) (65 miligramos, 0.32 milimoles, 1.2 equivalentes), DMAP (2 miligramos), y Et3N (0.37 mililitros, 2.65 milimoles, 10 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (2.0 mililitros), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración en Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 565.9 [M + H]+; tR= 4.26 minutos (Sistema 1).
Paso 1.1: Ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinoxalin- 5-carboxílico El cloruro de sulfurilo (1.7 mililitros, 21.3 milimoles, 2 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión fría (5°C) de ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 1.2) (3.3 gramos, 10.6 milimoles) en CH3CN (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 2 horas, se apagó mediante la adición de H20, y se concentró. La trituración del residuo en H20 proporcionó 4.0 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 378.9 [M + H] + ; tR= 4.54 minutos (Sistema 1).
Paso 1.2: Ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El KOH (6.0 gramos, 107 milimoles, 10 equivalentes) se agregó a 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 1.3) (3.12 gramos, 10.7 milimoles) en etilen-glicol (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 3 horas (se obtuvo una solución), se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 / H20, y se extrajo con Et20. La fase acuosa se acidificó a un pH de 5 mediante la adición de HCI. La filtración al vacío de la suspensión resultante proporcionó 3.3 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 311.0 [M + H]+; tR= 4.34 minutos (Sistema 1). Paso 1.3: 8-(3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 1.4) (4.54 gramos, 13.2 milimoles), y CuCN (1.54 gramos, 17.1 milimoles, 1.3 equivalentes) en NMP (50 mililitros) se agitó durante 2 horas a 180°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina) (150 mililitros), y se filtró, para proporcionar 1.19 gramos (lote 1) del compuesto del título como un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en EtOAc, para proporcionar 2.31 gramos (lote 2) del compuesto del título: ESI-MS: 292.1 [M + H] + ; tR= 4.53 minutos (Sistema 1).
Paso 1.4: 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico (paso 1.8) (3.38 gramos, 18.6 milimoles) en EtOH (15 mililitros) se agregó por goteo a una mezcla de 5,8-dibromo-quinoxalina (paso 1.5) (10.7 gramos, 37.1 milimoles, 2 equivalentes), PdCI2(dppf) (530 miligramos, 0.7 milimoles, 0.03 equivalentes), Na2C03 (solución 2 M en H20, 37 mililitros, 74.3 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (100 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H20, se filtró a través de un cojín de Celite, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante trituración en dicloro-metano, seguido por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 4:1), para proporcionar 4.54 gramos del compuesto del tituló como un sólido amarillo: ES-MS: 345.0 [M + H] + ; tR= 5.13 minutos (Sistema 1); R, = 0.17 (Hex/EtOAc, 4:1).
Paso 1.5: 5,8-dibromo-quinoxalina Una solución acuosa al 40 por ciento de glioxal (8.8 M, 6.3 mililitros, 55.1 milimoles, 1.3 equivalentes) se agregó a una suspensión de 3,6-dibromo-bencen-1 ,2-diamina (paso 1.6) (11.3 gramos, 42.4 milimoles) en EtOH (280 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La filtración al vacío de la mezcla de reacción proporcionó 9.7 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: APCI-MS: 286.2 / 288.1 / 290.1 [M-1]"; tR= 4.40 minutos (Sistema 1).
Paso .6: 3.6-dibromo-bencen-1,2-diamina El NaBH4 (26 gramos, 680 milimoles, 10 equivalentes) se agregó en porciones (2H) a una suspensión vigorosamente agitada de 4,7-dibromo-benzo-[1 ,2,5]-tiadiazol (paso 1.7) (20 gramos, 68.0 milimoles) en EtOH (400 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno y manteniendo la temperatura interna debajo de 15°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 30°C, se agitó durante 1 hora, se enfrió a 5°C, se apagó mediante la adición de H20 (50 mililitros), y se concentró. El residuo se diluyó con ?120/?20. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se extrajo con Et20. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en hexano, para proporcionar 12 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 262.9 / 264.9 / 266.9 [M-H]"; tR= 4.20 minutos (Sistema 1).
Paso 1.7: 417-dibromo-benzo-M,2,51-tiadiazol El bromo (18.6 mililitros, 265 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una solución a reflujo de 1 ,2,5-benzotiazol (30 gramos, 220 milimoles) en HBr (al 48 por ciento en H20, 150 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a reflujo, y se dejó enfriar a temperatura ambienté. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con H20, se secó al vacío, y se trituró en metanol, para proporcionar 63 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.00 (s, 2H); tR= 5.05 minutos (Sistema 1).
Paso 1.8: Ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico El M3ul_i (1.7 M en pentano, 63 mililitros, 106 milimoles, 2.1 equivalentes) se agregó por goteo a una solución fría (-78°C) de 3,5-dimetoxi-bromo-benceno (11 gramos, 50.7 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla amarilla se agitó durante 45 minutos a -78°C. Entonces se agregó borato de trimetilo (20 mililitros, 179 milimoles, 3.5 equivalentes). La mezcla de reacción incolora se dejó calentar hasta 0°C, se apagó mediante la adición de una solución saturada de NH4CI (5 mililitros), y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc/NH4CI (solución acuosa saturada), y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar 6.8 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 183.1 [M + H]+; tR= 2.70 minutos (Sistema 1 ).
Paso 1.9: 4-(4-etil-piperazin-1-il)-anilina Una suspensión de 1 -etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (paso 1.10) (6.2 gramos, 26.35 milimoles), y Níquel de Raney (2 gramos) en metanol (120 mililitros) se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 5.3 gramos del compuesto del título como un sólido color violeta: ESI-MS: 206.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).
Paso 1.10: 1 -etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina Una mezcla de 1 -bromo-4-nitro-benceno (6 gramos, 29.7 milimoles), y 1 -etil-piperazina (7.6 mililitros, 59.4 milimoles, 2 equivalentes) se calentó a 80°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y DCM/MeOH (9:1, volumen/volumen). La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano/MeOH, 9:1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1) proporcionó 6.2 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 236.0 [M + H]+; tR= 2.35 minutos (pureza: 100 por ciento, sistema 1); TLC: Rf = 0.50 (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1 ).
Ejemplo 2: f3-(4-etil-piperazin-1 -iD-fenill-amida del ácido 8- (2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-guinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 2.1). La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96.5:2.5:1) proporcionó 147 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 565.9 / 567.9 [M + H] + ; tR= 4.35 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.30 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96.5:2.5:1 ).
Paso 2.1: 3-(4-etil-piperazin-1-il)-anilina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 1.9, pero utilizando 1-etil-4-(3-nitro-fenil)-piperazina (paso 2.2). Compuesto del título: ESI-MS: 206.2 [M + H]+; tR= 2.49 minutos (Sistema 1).
Paso 2.2: 1-etil-4-(3-nitro-fenil)-piperazina Una mezcla de 2-fluoro-4-nitro-benceno (3.2 mililitros, 29.7 milimoles), y 1 -etil-piperazina (7.6 mililitros, 59.4 milimoles, 2 equivalentes) se calentó a reflujo durante 117 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y DCM/MeOH, 9:1. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano/MeOH, 9:1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 1:0 ? 95:5) proporcionó 6 gramos del compuesto del título como un aceite color café: ESI-MS: 236.0 [M + H] + ; tR= 2.49 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.26 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 3: (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-amino-benzamida. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 95:5), seguida por trituración en EtOAc, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 496.9 / 498.9 [M + H]+; tR= 4.72 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH, 96:5).
Ejemplo 4: (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando N-(4-amino-fenil)-morfolina. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 97.5:2.5) proporcionó el compuesto del título como un sólido rojo: ESI-MS: 538.9 / 540.9 [M + H]+; tR= 4:61 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH, 97.5:2.5).
Ejemplo 5: r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-f enill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡n-quinoxalin-5-carboxíMco El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(2-di metil-amino-etoxi)-fenil-amina (paso 5.1). La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96.5:2.5:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido rojo: ESI-MS: 540.8 / 542.7 [M + H] + ; tR= 4.19 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.41 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96.5:2.5:1).
Paso 5.1: 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina El clorhidrato de 1 -cloro-2-dimetil-amino-etano (2 gramos, 21.9 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó en una porción a una mezcla de 4-amino-fenol (2 gramos, 18.3 milimoles), e hidróxido de sodio finamente en polvo (1.8 gramos, 45.8 milimoles, 2.5 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (27 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La suspensión oscura resultante se filtró. El filtrado se diluyó con dicloro-metano (200 mililitros), y se lavó con salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 7:3) proporcionó 3 gramos del compuesto del título como un sólido color café: API-MS: 181.2 [M + H] + ; TLC: R, = 0.18 (DCM/MeOH, 7:3).
Ejemplo 6: (5-carbamoil-piridin-2-iQ-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 6-amíno-nicotinamida. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 97.5:2.5), seguida por trituración en EtOAc, proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 497.9 / 499.9 [M + H]+; tR= 4.59 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.12 (DCM/MeOH, 97.5:2.5).
Ejemplo 7: (4-hidroxi-fenil)-am¡da del ácido 8-(2,6-dicloro- 3.5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo í, pero utilizando 4-amino- fenol. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DC /MeOH, 95:5), seguida por trituración en dicloro-metano, proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 469.9 / 471.9 [M + H] + ; tR= 4.71 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.44 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 8: (4-piperazin-1-il-feniQ-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de terbutil-éster del ácido 4-(4-{[8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonil]-am¡no}-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (paso 8.1) (137 miligramos, 0.22 milimoles), y una solución 4N de HCI en dioxano (5 mililitros) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar 95 miligramos del compuesto del título como un sólido rojo: ESI-MS: 537.9 / 539,9 [M + H] + ; tR= 4.01 minutos (Sistema 1).
Paso 8.1 : Terbutil-éster del ácido 4-(4-(f8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenih-auinoxalin-5-carbonill-amino)-fenil)-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (paso 8.2). Después del procesamiento con dicloro-metano y HzO, la trituración del producto crudo en Et20 proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 637.9 / 639.9 [M + H]+; tR= 5.31 minutos (Sistema 1 ).
Paso 8.2: Terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin- 1 -carboxílico Una suspensión de terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (paso 8.3) (1.26 gramos, 4.1 milimoles), y paladio sobre carbón (200 miligramos) en metanol (30 mililitros) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 1.1 gramos del compuesto del título como un sólido color rosado: ESI- S: 278.2 [ + H] + ; tR= 2.85 minutos (Sistema 1).
Paso 8.3: Terbutil-éster del ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico El dicarbonato de diterbutilo (1 M en tetrahidrofurano, 5.8 mililitros, 5.8 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una solución de 1 -(4-nitro-fenil)-piperazina (1 gramo, 4.8 milimoles) y trietil-amina (1.0 mililitros, 7.2 milimoles, 1.5 equivalentes) en tetrahidrofurano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de H20 (0.5 mililitros), y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, H20 y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. La trituración del producto crudo en Et20 proporcionó 1.26 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 308.1 [M + H] + ; tR= 5.00 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 9: f4-(4-metil-piperazin-1 -¡?-fenill-amida del ácido 8- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxaltn-5-carboxíltco El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilina (Publicación Internacional Número WO2006000420). Compuesto del título: ESI-MS: 551.8 / 553.9 [M + H] + ; tR= 4.17 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 10: í4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-feniH-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feni0-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-anilina (Publicación Internacional Número WO2006000420). Compuesto del título: ESI-MS: 579.9 / 581.9 [M + H] + ; tR= 4.37 minutos (Sistema 1).
Ejemplo : r4-(4-isopropil-piperazin-1-il-metil)-fenill-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fen¡l)-guinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(4-isopropil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina (paso 11.1). Compuesto del título: ESI-MS: 593.8 / 595.8 [M + H] + ; tR= 3.73 minutos (Sistema 1). Paso 11.1: 4-(4-isopropil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina Una suspensión de 1-isopropil-4-(4-nitro-bencil)-piperazina (paso 11.2) (5.7 gramos, 21.65 milimoles), y Níquel de Raney (2 gramos) en metanol (100 mililitros) se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 4.9 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 234.2.
Paso 11.2: 1-isopropil-4-(4-nitro-bencil)-piperazina Una mezcla de 4-cloruro de nitro-bencilo (4.1 gramos, 23.90 milimoles), N-isopropil-piperazina (3.6 gramos, 28.67 milimoles, 1.2 equivalentes), carbonato de potasio (6.5 gramos, 47.79 milimoles, 2 equivalentes), y acetona (82 mililitros) se agitó durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar, entonces se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1), para proporcionar 5.7 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 264.1 [M + H] + ; TLC: tR= 1.73 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.34 (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).
Ejemplo 12: r4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenill-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina. Compuesto del título: ESI-MS: 579.8 / 581.8 [M + H]+; tR= 3.66 minutos (Sistema 1).
Paso 12.1: 4-(4-et¡ l-pipe razin-1 - il-metil)-fenil-amina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 11.1, pero utilizando 1-etil-4-(4-nitro-bencil)-piperazina (paso 12.2): ESI-MS: 220.1 [M + H]+; TLC: Rf = 0.08 (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).
Paso 12.2: 1 -etil-4-(4-nitro-bencil)-piperazina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 11.2. Compuesto del título: ESI- MS: 250.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.31 (DCM/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1 ).
Ejemplo 13: í4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil1-amida del ácido 8-í2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-amina (Publicación Internacional Número WO2005047273). Compuesto del título: ESI-MS: 566.8 / 568.8 [M + H] + ; tR= 4.37 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 14: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro- 3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de [1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 14.1) (0.527 gramos, 0.82 milimoles), HCI 5N (7 mililitros), y EtOH (4 mililitros) se agitó a 65°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2C03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/ eOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar 0.288 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 443.9 / 445.9 [M + H]*; tR= 3.74 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.30 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 14.1 : ? -(2-tr¡met¡l-silanil-etoxi-metil)-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 1.1) (0.400 gramos, 1.06 milimoles), 1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1 H-imidazol-2-il-amina (paso 14.2) (0.270 gramos, 1.27 milimoles, 1.2 equivalentes), TBTU (408 miligramos, 1.27 milimoles, 1.2 equivalentes), y DIEA (0.74 mililitros, 4.23 milimoles, 4.0 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc. Se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20, y salmuera. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 95:5), para proporcionar 0.518 gramos del compuesto del título como una espuma amarilla: ES-MS: 573.8 / 575.8 [M + H]+; tR= 5.03 minutos (Sistema 1); R, = 0.19 (DCM2/MeOH, 95:5).
Paso 14.2: 1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1 H-imidazol-2-il-amina Una suspensión de 2-nitro-1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-metil)-1 H-imidazol (paso 14.3) (1.84 gramos, 7.57 milimoles), y paladio sobre carbón (200 miligramos) en metanol (30 mililitros) se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 1.55 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 214.1 [M + H] + ; tR= 3.26 minutos (Sistema 1).
Paso 14.3: 2-nitro-1 -(2-trimetil-silanil-etoxi-met¡l)-1 H-imidazol Una suspensión de 2-nitro-imidazol (0.885 gramos, 7.8 milimoles), e hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.440 gramos, 11.0 milimoles, 1.4 equivalentes) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se agitó durante 1.5 horas a 5°C, bajo una atmósfera de argón. Entonces se agregó cloruro de 2-(trimetil-silil)-etoxi-metilo (1.5 mililitros, 8.6 milimoles, 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a 5°C, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CI, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:1), para proporcionar 1.76 gramos del compuesto del título como un aceite amarillo: ES- S: 244.1 [M + H]+; tR= 4.63 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.19 (Hex/EtOAc, 3:1).
Ejemplo 15: (2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro- 3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando 5-nitro-1H-pirazol [Janssen, J. W. A. M.; Koeners, H. J.; Kruse, C. G.; Habrakern, Clarisse L. Gorlaeus Lab., Univ. Leiden, Leiden, Neth. Journal of Organic Chemistry (1973), 38(10), 1777-82] en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 443.9 / 445.9 [M + H] + ; tR= 4.42 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 16: (3H-imidazol-4-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-f enil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando 4-nitro-imidazol en lugar de 2-nitro-imidazol en el Pasó 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 443.9 / 445.9 [M + H] + ; tR= 3.66 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.14 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 17: (4H-ri.2.41-triazol-3-¡n-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando 3-nitro-1 ,2,4-triazol en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. La trituración del producto crudo en dicloro-metano proporcionó el compuesto del título: ESI-MS: 444.9 / 446.9 [M + H]+; tR= 4.24 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 18: (4-d¡et¡l-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y dietil-(2-nitro-1H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 18.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 443.9 / 445.9 [M + H]+; tR= 4.42 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 18.1: Dietil-(2-nitro-1H-imidazol-4-il-metil)-amina Formaldehído (al 36 por ciento en H20, 1.0 mililitros, 13.3 milimoles, 1.5 equivalentes), y dietil-amina (0.92 mililitros, 8.8 milimoles) se agregaron en secuencia a una suspensión de 2-nitro-imidazol (1 gramo, 8.8 milimoles) en EtOH (20 mililitros). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró. La trituración del residuo en Et20 proporcionó una muestra impura del compuesto del título, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 19: (4-pirrolidin-1-¡l-metil-1H-imidazol-2-ih-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 2-nitro-4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol (paso 19.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 526.9 / 528.9 [M + H]+; tR= 3.48 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.30 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Paso 19.1: 2- nitro-4-pirrol id i n-1 -il-metil-1 H-imidazol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando pirrolidina en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 20: r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metiD-l H-imidazol-2-in-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 555.8 / 557.8 [M + H] + ; tR= 3.22 minutos (Sistema 1 ).
Paso 20.1 : 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metiQ-piperazina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando 1-metil-piperazina en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 21: r4-(4-etil-piperazin-1 -il-metin-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 1 -etil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 21.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 569.8 / 571.8 [M + H] + ; tR= 3.29 minutos (Sistema 1).
Paso 21.1: 1 -eti I -4- (2-n it ro- 1 H-im¡dazol-4-il-metil)-pi erazina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando 1 -eti I -piperazina en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 22: (4-dimetil-amino-metil-l H-¡midazol-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxal¡n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y dimetil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 22.2) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 500.9 / 502.8 [M + H] + ; tR= 3.35 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.40 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Paso 22.1: Dimetil-(2-nitro-1H-imidazol-4-il-metil)-amina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando dimetil-amina en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 23: (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-ih-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-morfolina (paso 23.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 542.9 / 544.9 [M + H] + ; tR= 3.42 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.23 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Paso 23.1: 4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-morfolina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando morfolina en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 24: (6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,e-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíMco El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando 5-amino-piridin-2-ol (paso 24.1), y agitando la mezcla de reacción durante 40 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 470.8 / 472.8 [M + H] + ; tR= 4.28 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.17 (DCM/MeOH, 95:5).
Paso 24.1 : 5-amino-piridin-2-ol Una suspensión de 2-hidroxi-5-nitro-piridina (5 gramos, 35.7 milimoles), y paladio sobre carbón (500 miligramos) en metanol (100 mililitros) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 3.8 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 110.8 [M + H] + .
Ejemplo 25: r5-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-2-il1- amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinoxalin-5- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando (6-amino-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (paso 25.1) (2.4 equivalentes), y 2.4 equivalentes de TBTU. Compuesto del título: ESI-MS: 580.8 / 582.8 [M + H] + ; tR= 3.86 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.29 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 25.1 : (6-amino-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1 - il)-metanona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-amino-ácido nicotínico y 1 -metil-piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 0°C. Se utilizó dicloro-metano para la dilución y extracción en lugar de EtOAc. La fase orgánica seca se concentró para proporcionar una muestra impura del compuesto del título, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 26: r5-(4-etil-piperazin-1-il-met¡n-piridin-2-iH-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2 equivalentes de 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 580.8 / 582.8 [M + H] + ; tR= 3.63 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.31 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 26.1: Clorhidrato de 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin- 2-il-amina Una mezcla de terbutil-éster del ácido [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-carbámico (paso 26.2) (0.75 gramos, 2.8 milimoles), y una solución 4N de HCI en dioxano (20 mililitros) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, y se concentró, para proporcionar 660 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 221.1 [M + H] + ; tR= 0.80 minutos (Sistema 1).
Paso 26.2: Terbutil-éster del ácido f5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-ill-carbámico Una mezcla del 6-terbutoxi-carbonil-amino-piridin-3-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (paso 26.3) (0.8 gramos, 2.6 milimoles), N-etil-piperazina (0.37 mililitros, 2.9 milimoles, 1.1 equivalentes), carbonato de cesio (1 gramo, 3.2 milimoles, 1.2 equivalentes), y dimetil-formamida (10 mililitros) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y HzO, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar un sólido amarillo. La trituración en Et20 proporcionó 0.75 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 321.2 [M + H] + .
Paso 26.3: 6-terbutoxi-carbonil-amino-piridin-3-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico El anhídrido metan-sulfónico (0.854 gramos, 4.9 milimoles, 1.1 equivalentes), se agregó en porciones a una mezcla fría (5°C) de terbutil-éster del ácido (5-hidroxi-metil-piridin-2-il)-carbámico (paso 26.4) (1 gramo, 4.5 milimoles), y trietil-amina (0.75 mililitros, 5.4 milimoles, 1.2 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 1 hora a 5°C, se diluyó con EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 1.25 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: tR= 2.60 minutos (Sistema 1 ).
Paso 26.4: Terbutil-éster del ácido (5-hidroxi-metil-piridin-2-il)-carbámico El hidruro de litio y aluminio (1.6 gramos, 40.9 milimoles, 1.1 equivalentes), se agregó en porciones a una solución fría (5°C) de etil-éster del ácido 6-terbutoxi-carbonil-amino-nicotínico (paso 26.5) (9.9 gramos, 37.2 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, y se apagó mediante la adición en secuencia de H20 (4 mililitros), una solución acuosa de NaOH al 15 por ciento (4 mililitros), y H20 (12 mililitros). La mezcla resultante se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración en Et20 para proporcionar 5 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 223.0 [M-H]'; tR= 1.75 minutos (Sistema 1).
Paso 26.5: Etil-éster del ácido 6-terbutoxi-carbonil-amino-nicotínico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (1.7 gramos, 7.8 milimoles, 1.3 equivalentes) en CH3CN (20 mililitros), se agrega por goteo a una suspensión de 6-amino-nicotinato de etilo (1 gramo, 6.0 milimoles), y DMAP (73 miligramos, 0.6 milimoles, 0.1 equivalentes) en CH3CN (10 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 4:1), para proporcionar 1.18 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 265.1 [M-H]-; tR= 4.61 minutos (Sistema 1); R, = 0.50 (Hex/EtOAc, 4:1).
Ejemplo 27: (5-dietil-amino-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-d¡cloro-3.5-dimetoxi-fen¡n-quinoxalin-5-carbo ílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-dietil-amino-metil-piridin-2-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando dietil-amina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 539.9 / 541.8 [M + H]+; tB= 5.55 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 1.0 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Ejemplo 28: (5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando clorhidrato de 5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il-amina (preparado como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando clorhidrato de dimetil-amina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 511.9 / 513.9 [M + H] + ; tR= 3.96 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.56 (DC /MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 29: (5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando clorhidrato de 5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il-amina (preparado como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando morfolina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 553.9 / 555.8 [M+H] + ; tR= 3.98 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.61 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 30: (5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando clorhidrato de 5-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-2-il-amina (2 equivalentes, preparado como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando pirrolidina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 21 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 537.9 / 539.9 [M + H]+; tR= 4.16 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.50 (DCM/MeOH/NHa acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 31 : r5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbox lico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (preparado como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 26.2), 2.4 equivalentes de TBTU y agitando la mezcla de reacción durante 22 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 566.8 / 568.8 [M + H] + ; tR= 3.62 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.41 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 32: (4,5-bis-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de formaldehído (al 36 por ciento en H20, 60 microlitros, 0.84 milimoles, 9.3 equivalentes), dimetil-amina (al 40 por ciento en H20, 66 microlitros, 0.54 milimoles, 6 equivalentes), y (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 14) (40 miligramos, 0.09 milimoles) en butanol normal (2 mililitros), se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 9 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 557.8 / 559.8 [M+H] + ; tR= 3.15 minutos (Sistema 1); TLC: R( = 0.09 (DCM/MeOH/NHa acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 33: r6-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-pirid¡n-3-ill-am¡da del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-anilina (paso 33.1), y agitando la mezcla de reacción durante 17 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 580.8 / 582.8 [M + H]+; tR= 3.75 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.37 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 33. : 6-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-piridin-3-i l-anilina Una mezcla de 1 -isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (paso 33.2) (1.58 gramos, 6.32 milimoles), hierro (1.4 gramos, 25.3 milimoles, 4 equivalentes), EtOH (20 mililitros), H20 (5 mililitros), y AcOH (2.5 mililitros), se agitó durante 2 horas a 90°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se basificó mediante la adición de NH3 acuoso, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró (para remover el EtOH), se extrajo con EtOAc y DCM, se saturó con NaCI y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1) proporcionó 1.1 gramos del compuesto del título como un sólido color púrpura: ESI-MS: 221.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.20 (DC /MeOH/NHs acuoso, 91:8:1).
Paso 33.2: 1 -isopropil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina La 1 -isopropil-piperazina (1.8 mililitros, 12.7 milimoles, 2 equivalentes) se agregó a una solución fría (5°C) de 2-cloro-5-nitro-piridina (1 gramo, 6.3 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se diluyó con dicloro-metano y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 1.58 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 251.2 [M + H]+; tR= 2.20 minutos.
Ejemplo 34: r6-(4-etil-pi erazin-1 - il)-piridin-3-il1-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-anilina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-etil-piperazina en el Paso 33.2), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 566.8 / 568.8 [M + H]+; tR= 3.66 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.37 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 35: r2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-¡ll- amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il-amina (paso 35.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 581.7 / 583.7 [M + H]+; tR= 4.18 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.62 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 35.1 : 2-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-pirimidin-5-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 33.1, pero utilizando 2-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-5-nitro-pirimidina (paso 35.2), y agitando la mezcla de reacción durante 1.5 horas. Compuesto del título: ESI-MS: 222.1 [M+H] + ; TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 35.2: 2-(4-isopropil-piperazin-1 - il)-5-nitro-pirimidina La 1 -isopropil-piperazina (1.8 mililitros, 12.7 milimoles, 2 equivalentes) se agregó a una solución fría (5°C) de 2-cloro-5-nitro-pirimidina (1 gramo, 6.3 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 5°C, y entonces se diluyó con dicloro-metano y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 1.41 gramos del compuesto del título como un sólido color beige: ESl-MS: 252.2 [ +H]+; tR= 1.89 minutos.
Ejemplo 36: r2-(4-etil-piperazin-1 -il)-pirimid¡n-5-ill-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-(4-etil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 35, pero utilizando N-etil-piperazina en el Paso 35.2), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 567.9 / 569.9 [M+H]+; tR= 4.11 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.56 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 37: (6-fmetil-(1 -metil-piperidin-4-il)-aminol-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2.6-diclóro-3.5-dimetoxi-fenil)-guinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando N-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencen-1 ,4-diamina [preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina en el Paso 33.2 y agitando la mezcla de reacción correspondiente durante 15 horas a temperatura ambiente] y agitando la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 581.0 / 583.2 [M + H] + ; tR= 3.46 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.18 (DCM/ eOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 38: {6-f(2-dirnetil-amino-etn)-metil-amino1-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-amino-2-[N-(2-dimetil-amino-etil)-N-metil]-piridina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N,N,N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina en el Paso 33.2, y agitando la mezcla de reacción correspondiente durante 15 horas a temperatura ambiente), y agitando la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 554.8 / 557.0 [M + H] + ; tR= 3.58 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 39: r6-(4-metil-pi erazin-1 -il-metil)-piridin-3-in-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (paso 39.1), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante trituración con Et20. Compuesto del título: ESI- S: 566.9 / 569.1 [M + H]+; tR= 3.44 minutos (Sistema 1)· Paso 39.1: 6-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-3-il-amina Una suspensión de 1 -metil-4-(5-nitro-piridin-2-il-metil)-piperazina (paso 39.2) (0.529 gramos, 2.24 milimoles), y Níquel de Raney (0.1 gramos) en metanol (10 mililitros) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 0.448 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo: ESI-MS: 207.2 [M + H]+.
Paso 39.2: 1-metil-4-(5-nitro-p¡ridin-2-il-metil)-piperazina El triacetoxi-borohidruro de sodio (1.4 gramos, 6.6 milimoles, 2 equivalentes) se agregó en porciones a una solución fría (5°C) de 5- nitro-piridin-2-carbaldehído (paso 39.3) (0.5 gramos, 3.3 milimoles), y N-metM-piperazina (0.4 mililitros, 3.6 milimoles, 1.1 equivalentes) en dicloro-metano (10 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se diluyó con dicloro-metano y una solución saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2SO,i), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91 :8:1), para proporcionar 0.532 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 237.2 [M + H] + ; TLC: R, = 0.31 (DCM/MeOH/N H3 acuoso, 91 :8:1).
Paso 39.3: 5-nitro-piridin-2-carbaldehído El hidruro de di-isobutil-aluminio (1 M en dicloro-metano, 44 mililitros, 44 milimoles, 1.3 equivalentes) se agregó por goteo a una solución fría (-78°C) de etil-éster del ácido 5-nitro-piridin-2-carboxílico (paso 39.4) (6.56 gramos, 33.5 milimoles) en dicloro-metano (130 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 5°C, se apagó mediante la adición de una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio, se diluyó con dicloro-metano y H20, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se extrajo varias veces con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2SO,), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1:1), para proporcionar 2.54 gramos del compuesto del título como un sólido color beige: ESI-MS: 151.1 [M-H]\ Paso 39.4: Etil-éster del ácido 5-nitro-piridin-2-carboxílico Una mezcla de ácido 5-nitro-piridin-2-carboxílico (paso 39.5) (5.74 gramos, 34.2 milimoles), H2S04 (1 mililitro), y EtOH (50 mililitros) se agitó durante 1.5 horas a reflujo. El residuo se diluyó con EtOAc y una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 6.1 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 197.1 [M+H] + ; tR= 3.22 minutos (Sistema 1).
Paso 39.5: Ácido 5-nitro-piridin-2-carboxílico Una mezcla de 2-bromo-5-nitro-piridina (5.8 gramos, 28.6 milimoles), y CuCN (3.3 gramos, 37.1 milimoles, 1.3 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se agitó a reflujo durante 15 minutos, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con Et20. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trató con HCI 6 N (50 mililitros) durante 1.5 horas a reflujo. La mezcla se vertió sobre H20 (200 mililitros). El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó, para proporcionar 3.1 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 167.0 [M-H]'; tR= 1.59 minutos.
Ejemplo 40: r6-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-piridin-3-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feni0-quirtoxalin-5 carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando N-etil-piperazina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante trituración con EtzO. Compuesto del título: ESI-MS: 580.9 / 583.1 [M + H]+; tR= 3.53 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 41 : (6-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-pi rro I id i n- 1 -il-metil-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando pirrolidina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 538.0 / 540.1 [M + H]+; tR= 4.22 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 42: (6-dietil-amino-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-dietil-amino-metil-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando dietil-amina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante trituración con Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 540.0 / 542.1 [M + H] + ; tR= 4.30 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 43: (6-morfolin-4-il-metil-pir¡din-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-morfolin-4- il-metM-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando morfolina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante trituración con Et20. Compuesto del título: ESI- S: 553.9 / 556.1 [ +H]+; tn= 4.30 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 44: r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil1-amida del ácido 8-(2-fluoro-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante la noche, y utilizando 4-(2-dimetil-amino-etox¡)- fenil-amina (paso 5.1), y ácido 8-(2-fluoro-fen¡l)-quinoxalin-5- carboxílico. El último compuesto se preparó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 2-fluoro-fenil-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 431.0 [M + H]+; tR= 3.93 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.29 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1).
Ejemplo 45: (1 H-im¡dazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-fluoro- fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-(2-fluoro-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 44) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI- S: 334.0 [M + H]+; tR= 3.39 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.54 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 46: í4-(4-metil-piperazin- -il)-fenil1-amida del ácido 8-naftalen-1-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante la noche, y utilizando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilina (Publicación Internacional Numero WO2006000420), y ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico. El último compuesto se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 1 -naftil-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 474.0 [M + H] + ; tR= 4.34 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.45 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 47: (5-dietil-amino-metil-piridin-2-il)-am¡da del ácido 8-naftalen-1-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante la noche, y utilizando 5-dietil-amino-metil-pirid¡n-2-il-amina (Ejemplo 27), y ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 46). Compuesto del título: ESI-MS: 462.0 [M + H]*; tR= 4.35 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.72 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1).
Ejemplo 48: r5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en él Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente, y utilizando 3 equivalentes de clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin- 2-il-amina (Ejemplo 31), TBTU (2.4 equivalentes), y ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 46). Compuesto del título: ESI-MS: 489.1 [M + H] + ; tR= 3.73 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.08 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 49: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 46). Compuesto del título: ESI-MS: 366.1 [M + H]+; tR= 3.88 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.43 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 50: r6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-M1-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, y utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 33.2), y ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 46). Compuesto del título: ESI-MS: 475.0 [M + H]+; tR= 3.76 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 51 : r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 46) en el Paso 14.1, Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 478.1 [M + H]+; tR= 3.36 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 52: r3-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenill-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 2.1), y ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico. El último compuesto se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 4-isoquinolin-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 489.2 [M + H] + ; tR= 11.28 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 53: r4-(4-etil-piperazin-1 -¡?-fenill-amida del ácido 8- ¡soquinolin-4-il-qu¡noxal¡n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 1.9), y ácido 8-¡soquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 52). Compuesto del título: ESI-MS: 489.1 [M + H]*; tR= 10.58 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 54: í4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fen¡n-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina (paso 5.1), y ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 52). Compuesto del título: ESI-MS: 464.1 [M + H]+; tR= 8.23 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 55: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-isoquinolin- 4-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 52) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 367.0 [M + H] + ; TLC: Rf - 0.17 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 56: r5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-ill-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 17 horas a temperatura ambiente, utilizando 2 equivalentes de clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin- -il-metil)-piridin- 2-¡l-amina (Ejemplo 31), TBTU (2 equivalentes), y ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 52). Compuesto del título: ESI-MS: 490.0 [M + H] + ; tR= 2.21 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.17 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 57: f6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ill-amida del ácido 8-isoauinolin-4-¡l-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, y utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 33.2), y ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 52). Compuesto del título: ESI-MS: 476.1 [M + H] + ; tR= 1.98 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 58: f4-(4-metil-piperazin-1 -il-metiQ-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-¡soauinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando 1-metil-4- (2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperaz¡na (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y ácido 8-isoqu¡nolin-4-il-quinoxal¡n-5-carboxílico (Ejemplo 52) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 479.0 [ + H] + ; TLC: Rf = 0.16 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 59; r5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-p¡rid¡n-2-ill-amida del ácido 8-benzo-rb1-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, y utilizando 2 equivalentes de clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31), TBTU (2 equivalentes), y ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico. El ácido carboxílico se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido benzo-tiofen-3-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 494.9 [M + H] + ; tR= 3.77 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 60: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-benzo-rbl-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 59) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 372.0 [M + H] + ; tR= 3.88 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.57 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 61 : r6-(4-metil-piperazin-1-¡n-piridin-3-il1-amida del ácido 8-benzo-rb1-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 33.2), y ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 59). Compuesto del título: ESI-MS: 481.0 [M + H]+; tR= 3.81 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.40 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 62: f4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1H-imidazol-2-il1-amida del ácido 8-benzo-rb1-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a 65°C, utilizando 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 59) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 484.0 [M + H]+; tR= 3.36 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 63: r3-(4-etil-piperazin-1 -iD-fenill-amida del ácido 8- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíMco El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3- (4-eti I -piperazin-1 -il)-anilina (paso 2.1), y ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)- quinoxalin-5-carboxíl¡co. El último compuesto se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 2-cloro-4-metoxi-fenil-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 502.1 [M]+; tR= 3.57 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 64: r4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenill-amida del ácido 8- (2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 1.9), y ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 63). Compuesto del título: ESI-MS: 502.1 [M]+; tR= 3.50 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 65: r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenill-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina (paso 5.1), y ácido 8-(2-cloro-5-metox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 63). Compuesto del título: ESI-MS: 476.9 [M] + ; tR= 3.43 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 66: (1 H-imidazol-2-in-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-feniM-quinoxalin-5-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 63) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 380.0 [M + H] + ; tR= 3.61 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 67: r5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-pir¡din-2-il1-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, utilizando 2 equivalentes de clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31), TBTU (2 equivalentes), y ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico. El ácido carboxílico se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 4-metil-3-tiofen-borónico en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 459.1 [M + H] + ; tR= 3.41 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.25 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 68: r6-(4-metil-piperazin-1 -M)-piridin-3-il1-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 33.2), y ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 67). Compuesto del título: ESI-MS: 445.0 [M + H] + ; tn= 3.42 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 69: r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-ill- amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a 60°C, utilizando 1 -metil-4-(2-nitro-1H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 67) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 448.0 [M + H] + ; tR= 3.00 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.14 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 70: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 67) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 336.1 [M + H] + ¡ tR= 3.47 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.66 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 71 : r3-(4-etil-piperazin-1 -iD-fenill-amida del ácido 8- (2.6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 2.1), y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico. El ácido carboxílico se sintetizó como se describe en los Pasos 1.2 a 1.7, pero utilizando ácido 2,6-dimetil-fenil-borónico y Pd(PPh3)4 en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 466.2 [M + H]+; tR= 3.74 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 72: r4-(4-etil-piperazin-1 -ih-fenill-amida del ácido 8- (2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(4-etil-piperazin-1 -i l)-an i I i na (paso1.9), y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 71). Compuesto del título: ESI-MS: 466.2 [M + H] + ; tR= 3.67 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 73: r4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenill-amida del ácido 8-(2.6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil-amina (paso 5.1), y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 71). Compuesto del título: ESI-MS: 441.1 [M + H] + ; tR= 3.52 minutos (Sistema 3).
Ejemplo 74: (1 H-im¡dazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carbóxílico (Ejemplo 71) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 344.1 [M+H]+; tR= 3.62 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.50 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 75: r5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenin-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 2 días a temperatura ambiente, utilizando 2 equivalentes de clorhidrato de 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31), TBTU (2 equivalentes), y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 71). Compuesto del título: ESI-MS: 467.1 [M + H] + ; tR= 3.55 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 76: r6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-ill-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, utilizando 6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 33, pero utilizando N-metil-piperazina en el Paso 33.2), y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 71). Compuesto del título: ESI-MS: 453.1 [M + H]+; tR= 3.55 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 77: r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-(2,6-d¡metil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción a 60°C durante la noche, utilizando 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 71), y utilizando Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 456.1 [M+H]+; tR= 3.18 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 78: Piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniU-auinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3-amino- piridina y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 455.0 / 456.9 [M+H] + ; tR= 3.76 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1).
Ejemplo 79: Piridin-2-il-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enin-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-amino-piridina (2 equivalentes), TBTU (4 equivalentes), y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 455.0 / 456.9 [M + H]+; tR= 4.47 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.61 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1).
Ejemplo 80: (5-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-d¡metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-amino-5-metil-piridina (2 equivalentes), TBTU (4 equivalentes), y agitando la mezcla de reacción durante 4 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 469.0 / 470.9 [M + H]+; tR= 4.48 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 81 : (5-(r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-metil)-p¡r¡din-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando N-(6-amino-piridin-3-il-metil)-N,N',N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando ?,?,?'-trimetil-etan-1,2-diamina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 4 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 569.0 / 571.2 [M + H]+; tR= 3.44 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.19 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 82: Piridin-3-il-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenih-3-(4-etil-piperazin-1 -il-met¡n-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3-amino-piridina, ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 82.1), y agitando la mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 581.0 / 583.2 [M + H]+; tR= 3.24 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.38 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 82.1 : Ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1 - ¡l-metil)-auinoxalin-5-carboxílico Una solución de KOH (0.818 gramos, 14.6 milimoles, 10 equivalentes) en H20 (20 mililitros), se agregó a 710 miligramos (1.46 equivalentes) de una mezcla de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 82.2) (710 miligramos, 1.46 milimoles) en etilen-glicol (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se lavó con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCI 1N. La suspensión resultante se filtró. El filtrado contuvo el ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 83.1). El residuo del filtro se trituró en HCI 1N (3 mililitros), y se filtró. El filtrado se basificó a un pH de 5, y se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 190 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 505.0 / 506.6 [M + H]+; tR= 3.46 minutos (Sistema 1 ).
Paso 82.2: 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feni0-3-(4-etil-piperazin- 1 -il-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-M-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo La N-etil-piperazina (0.308 mililitros, 2.43 milimoles, 1.1 equivalentes) se agregó a una mezcla de 3-bromo-metil-8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 2-bromo-metil-8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 82.3) (1 gramo, 2.21 milimoles), y Cs2C03 (3.52 gramos, 20 milimoles, 1.5 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), y se extrajo con EtOAc (300 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de g l de sílice (DCM/MeOH, 1:0—? 95:5), para proporcionar 0.71 gramos de una mezcla de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin- - il-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 - il-metil)-quinoxalin-5-carbonitrilo Paso 82.3: 3-bromo-metil-8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 2- romo-metil-8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-guinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil- quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 82.4) (4.93 gramos, 13.2 milimoles), y NBS (3.52 gramos, 20 milimoles, 1.5 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. Se agregó NBS adicional (2.35 gramos, 1 equivalente), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (250 mililitros), y se extrajo con EtOAc (300 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 9:1?7:3), para proporcionar 2.37 gramos de una mezcla de 3-bromo-metil-8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo y 2-bromo-metil-8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo.
Paso 82.4: 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-quinoxalin- 5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo El cloruro de sulfurilo (2.14 mililitros, 26.6 milimoles, 1.8 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión fría (5°C) de 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8- (3, 5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 82.5) (4.51 gramos, 14.8 milimoles) en CH3CN (80 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10 minutos, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (250 mililitros), y se extrajo con ÉtOAc (300 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 9:1 ? 2:3), para proporcionar 4.93 gramos de una mezcla de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-qu¡noxalin-5-carbonitrilo.
Paso 82.5: 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 8-bromo-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-met¡l-quinoxalina y 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalina (paso 82.6) (6.07 gramos, 16.9 milimoles), y CuCN (1.98 gramos, 22 milimoles, 1.3 equivalentes) en NMP (50 mililitros), se agitó durante 5 horas a 160°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (250 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mililitros, 2 veces), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 9:1 ? 2:3), para proporcionar 4.51 gramos de una mezcla de 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo y 8-(3,5-dimetox¡-fenil)-2-metil-quinoxalin-5-carbonitrilo.
Paso 82.6: 8-bromo-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalina y 5-bromo-8-(3.5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalina Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico (paso 1.8) (4 gramos, 22 milimoles) en EtOH (125 mililitros) se agregó por goteo a una mezcla de 5,8-dibromo-2-metil-quinoxalina (paso 82.7) (13.2 gramos, 43.8 milimoles, 2 equivalentes), PdCI2(dppf) (483 miligramos, 0.66 milimoles, 0.03 equivalentes), y Na2C03 (solución 2 M en H20, 44 mililitros, 88 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (250 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 4.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:0 ? 85:15), para proporcionar 6.07 gramos de una mezcla de 8-bromo-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalina y 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-quinoxalina.
Paso 82.7: 5,8-dibromo-2-metil-quinoxal¡na Una solución acuosa al 40 por ciento de metil-glioxal (6.7 M, 6.3 mililitros, 112 milimoles, 1.48 equivalentes) se agregó a una suspensión de 3,6-dibromo-bencen-1 ,2-diamina (paso 1.6) (20 gramos, 75.5 milimoles) en EtOH (400 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y durante 0.5 horas a reflujo, se dejó enfriar, y se filtró, para proporcionar 7.66 gramos del compuesto del título. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró en EtOAc, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:0 ? 9:1), para proporcionar 2.15 gramos adicionales del compuesto del título. Compuesto del título: ESl-MS: 300.9 / 302.9 / 304.9 [M+H]+; tR= 4.81 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.90 (Hex/EtOAc, 1:1).
Ejemplo 83: Piridin-3-il-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-met¡l)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 3-amino-piridina, y ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 83.1), y agitando la mezcla de reacción durante 2 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 581.0 / 583.2 [M + H]+; tR= 3.04 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.33 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 83.1 : Ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenin-2-(4-et¡l-piperazin-1-il-met¡l)-guinoxalin-5-carboxílico Una solución de KOH (0.818 gramos, 14.6 milimoles, 10 equivalentes) en H20 (20 mililitros), se agregó a 710 miligramos (1.46 equivalentes) de la mezcla de quinoxalin-5-carbonitrilos (paso 82.2) en etilen-glicol (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se lavó con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). La capa acuosa se acidificó a un pH de 3 a 4 mediante la adición de HCI 1N. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en HCI 1N (3 mililitros), y se filtró. El filtrado se basificó a un pH de 5, y se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 121 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 505.0 / 506.6 [ + H]+; tR= 3.45 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 84: Piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-amino-piridina, ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1-il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 83.1), y agitando la mezcla de reacción durante 2 días a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 581.0 / 583.2 [M + H] + ; tR= 3.62 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.45 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 85: (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-2-r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5-carboxílico (paso 85.1) en el Paso 14.1. Compuesto del título: ESI-MS: 544.0 / 545.9 [M + H] + ; tR= 3.13 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.21 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91:8:1).
Paso 85.1 : Ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-quinoxalin-5-carbo ílico Una solución de KOH (268 miligramos, 4.79 milimoles, 10 equivalentes) en H20 (2 mililitros), se agregó a 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 85.2) (220 miligramos, 0.48 milimoles) en etilen-glicol (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 48 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 / H20, y se extrajo con Et20. La fase acuosa se acidificó a un pH de 5 mediante la adición de HCI 6 N. La filtración al vacío de la suspensión resultante proporcionó 450 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo impuro, el cual se utilizó sin mayor purificación: ESI-MS: 479.0 / 480.9 [M + H]+; tR= 3.75 minutos (Sistema 1 ).
Paso 85.2: 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-2-r(2-dimetil-amino-etil)-metil-aminol-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-d¡metil-amino-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 85.3) (210 miligramos, 0.53 milimoles), y ?,?,?'-trietil-etilen-diamina (0.14 mililitros, 1.07 milimoles, 2 equivalentes) en NMP (2 mililitros), se agitó a 120°C durante 5 minutos, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc/H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar 225 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 460.1 / 461.9 [M+H]+; tR= 3.97 minutos (Sistema 1).
Paso 85.3: 2-cloro-8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carbonitrilo El cloruro de sulfurilo (0.08 mililitros, 0.98 milimoles, 2 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión fría (5°C) de 2-cloro-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 85.4) (160 miligramos, 0.49 milimoles) en CH3CN (3 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10 minutos, se apagó mediante la adición de H20, y se concentró. El residuo se absorbió en dicloro-metano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La trituración del residuo en Et20 proporcionó 163 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 394.0 / 395.6 / 396.3 [M + H] + ; tR- 5.13 minutos (Sistema 1).
Paso 85.4: 2-cloro-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 85.5) (100 miligramos, 0.33 milimoles), y POCI3 (1 mililitro) se agitó a 120°C durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó con dicloro-metano / solución acüosa saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 7:3), para proporcionar 90 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 326.1 [M + H]+; tR= 5.02 minutos (Sistema 1); R, = 0.34 (Hex/EtOAc, 7:3).
Paso 85.5: 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-2-ol y 8-bromo-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-2-ol (paso 85.6) (609 miligramos, 1.7 milimoles) (paso 1.4), y CuCN (183 miligramos, 2.0 milimoles, 1.2 equivalentes) en NMP (5 mililitros), se agitó a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc / solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina (25 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a un pH de 5, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 7:3), para proporcionar 103 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 308.1 [M + H]+; tR= 4.05 minutos (Sistema 1); R, = 0.35 (Hex/EtOAc, 7:3).
Paso 85.6: 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-2-ol y 8-bromo-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-2-ol Una mezcla de 4-bromo-3',5,-dimetoxi-bifenil-2,3-diamina (paso 85.7) (1 gramo, 3.1 milimoles), y monohidrato de ácido glioxílico (313 miligramos, 3.4 milimoles, 1.1 equivalentes) en EtOH (20 mililitros), se agitó a reflujo durante 15 minutos, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, para proporcionar 397 miligramos de la mezcla del título. El filtrado se concentró y el residuo se purificó cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:1), para proporcionar 225 miligramos adicionales de la mezcla del título.
Paso 85.7: 4-bromo-3'.5'-dimetoxi-bifenil-2,3-diamina Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico (15.1 gramos, 82.7 milimoles, 1.1 equivalentes) (paso 1.8) en EtOH (50 mililitros) se agregó por goteo a una mezcla de 3,6-dibromo-bencen-1 ,2-diamina (20 gramos, 75.2 milimoles) (paso 1.6), PdCI2(dppf) (6.1 gramos, 7.5 milimoles, 0.1 equivalentes), y Na2C03 (solución 2 M en H20, 150 mililitros, 300.8 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (300 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 3 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H2C\ y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM), seguida por trituración en EtOH, para proporcionar 9.2 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 323.0 / 325.0 [M + H] + ; tR= 4.43 minutos (Sistema 1); Rf = 0.15 (DCM).
Ejemplo 86: Piridin-2-il-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-í(2-dimetil-amino-etil)-met¡l-am¡nol-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]- quinoxalin-5-carboxílico (paso 85.1), y 2-amino-piridina. Compuesto del título: ESI-MS: 555.0 / 557.2 [M + H]+; tR= 3.61 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.42 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 87: Piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-2-r(2-dimet¡l-amino-etil)-metil-amino1-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5-carboxílico (paso 85.1), y 3-amino-piridina. Compuesto del título: ESI-MS: 555.0 / 557.2 [M + H]+; tR= 3.16 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 88: r6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)- iridin-3-¡n-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1), 6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando N-etil-piperazina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 549.1 [M + H] + ; tR= 3.22 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.13 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 88.1 : Ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carboxílico Una solución de KOH (2.4 gramos, 42.8 milimoles, 10 equivalentes) en H20 (10 mililitros), se agregó a 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 88.2) (1.4 gramos miligramos, 4.3 milimoles) en etilen-glicol (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 / H20, y se extrajo con Et20. La fase acuosa se acidificó a un pH de 5 mediante la adición de HCI 6 N. La filtración al vacío de la suspensión resultante proporcionó 1.47 gramos del compuesto del título como un sólido color café, el cual se utilizó sin mayor purificación: ESI-MS: 347.1 [M + H] + ; tR= 4.22 minutos (Sistema 1).
Paso 88.2: 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 88.3) (1.1 gramos, 2.9 milimoles) (paso 88.3), y CuCN (312 miligramos, 3.4 milimoles, 1.2 equivalentes) en NMP (10 mililitros), se agitó durante 4 horas a 150°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano / (solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina) (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en EtOAc, para proporcionar 702 miligramos del compuesto del título como un sólido color beige: ESI-MS: 328.1 [M + H]+; tR= 4.48 minutos (Sistema 1)· Paso 88.3: 5-bromo-8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina El SelectFIuor (20.5 gramos, 58 milimoles, 2 equivalentes) se agregó en porciones a una solución de 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 1.4) (10 gramos, 29 milimoles) en CH3CN (300 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se apagó mediante la adición de H20, y se concentró, para remover CH3CN. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc/H20 y se filtró, para proporcionar un sólido blanco (lote 1). El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el lote 2. Los dos lotes se combinaron y se purificaron mediante MPLC en gel de sílice (Hex/EtOAc, 7:3), para proporcionar una muestra de 5-bromo-8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 94.3), y una muestra del compuesto del título, la cual se purificó adicionalmente mediante trituración en EtOAc, para proporcionar 2.28 gramos de un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 381.0 / 382.9 [M + H]+; tR= 4.92 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.26 (Hex/EtOAc, 7:3).
Ejemplo 89: r6-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il1-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1), 6-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (paso 39.1), y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 535.1 [M + H] + ; tR= 3.15 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 90: Ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)- quinoxalin-5-carboxílico piridin-3-il-amida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1), 3-amino-piridina, y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1), seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 423.1 [M + H]+; tR= 3.53 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.56 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1).
Ejemplo 91: Piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1), 2-amino-piridina, y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DC /MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1), seguida por trituración en Et20, una segunda cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:4), y una trituración adicional en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 423.1 [M + H] + ; tR= 4.21 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.19 (Hex/EtOAc, 1:4).
Ejemplo 92: r5-(4-etil-piperazin-1 -il-met¡l)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1), 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 48 horas a temperatura ambiente, y durante 5 horas a 50°C después de la adición de 1.2 equivalentes adicionales de TBTU. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DC /MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 549.1 [M + H] + ; t„= 3.39 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.24 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 93: (4- irrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 65°C, y utilizando ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 88.1). Se utilizó 2-nitro-4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol (paso 19.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 495.0 [M + H] + ; tR= 3.28 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.08 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 94: (5-lf(2-d¡metil-amino-etil)-metil-amino1-metil)-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2-fluoro-3,5-d¡metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 94.1), N-(6-amino-piridin-3-il-metil)-N,N',N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando ?,?,?'-trimetil-etan-1 ,2-diamina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 519.2 [M + H] + ; tR= 3.26 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 94.1 : Ácido 8-(2-fluoro-3,5-d¡metox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una solución de KOH (2.95 gramos, 52.7 milimoles, 10 equivalentes) en H20 (20 mililitros), se agregó a 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 94.2) (1.63 gramos miligramos, 5.3 milimoles) en etilen-glicol (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 / H20, y se extrajo con Et20. La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 mediante la adición de HCI. El sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, para proporcionar 1.71 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 329.1 [M + H]+; tR= 4.18 minutos (Sistema 1).
Paso 94.2: 8-(2-fluoro-3.5-dimetoxi-fenih-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 94.3) (3.09 gramos, 8.5 milimoles), y CuCN (918 miligramos, 10.2 milimoles, 1.2 equivalentes) en NMP (30 mililitros), se agitó durante 6.5 horas a 160°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano / (solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina) (200 mililitros, volumen/volumen, 1:1), se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en dicloro-metano para proporcionar 1.63 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 310.1 [M+H]+; tR= 4.41 minutos (Sistema 1).
Paso 94.3: 5-bromo-8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxalina El SelectFIuor (20.5 gramos, 58 milimoles, 2 equivalentes) se agregó en porciones a una solución de 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 1.4) (10 gramos, 29 milimoles) en CH3CN (300 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se apagó mediante la adición de H20, y se concentró, para remover el CH3CN. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc/H20 y se filtró, para proporcionar un sólido blanco (lote 1). El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el lote 2. Los dos lotes se combinaron y se purificaron mediante MPLC en gel de sílice (Hex/EtOAc, 7:3), para proporcionar una muestra de 5-bromo-8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina (paso 88.3), y una muestra del compuesto del título, la cual se purificó adicionalmente mediante trituración en EtOAc, para proporcionar 2.42 gramos de un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 364.9 [M + H] + ; tR= 4.95 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.34 (Hex/EtOAc, 7:3).
Ejemplo 95: f5-(4-etil-piperazin-1 -il-metiQ-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 94.1 ), clorhidrato de 5-(4-eti l-p¡ perazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 6 días a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 531.2 [M + H]+; tR= 3.40 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.19 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 96: (4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 65°C, y utilizando ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 94.1). Se utilizó 2-nitro-4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol (paso 19.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 477.2 [M + H] + ; tR= 3.28 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.11 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 97: f 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metin-piridin-2-ill-amida del ácido 8-(3-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(3-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxíl¡co (paso 97.1 ), clorhidrato de 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 511.1 [M + H]+; tR= 3.75 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.29 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 97.1 : Ácido 8-(3-metoxi-2.5-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 1.2 a 1.4 pero con las siguientes modificaciones. En el Paso 1.2, la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 4 horas. En el Paso 1.3, la mezcla de reacción se agitó a 160°C durante 5 horas; se utilizó dicloro-metano en lugar de EtOAc; el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAC, 1:1). Se utilizó ácido 3-metoxi-2,5-dimetil-fenil-borónico (paso 97.2) en el Paso 1.4. Compuesto del título: ESI-MS: 309.2 [M + H] + ; tR= 4.71 minutos (Sistema 1).
Paso 97.2: Ácido 3- meto x i -2,5-dimetil-fenil-borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 1.8, pero utilizando 1-bromo-3-metoxi-2,5-dimetil-benceno (Journal of Organic Chemistry 1992, 57(10), 2774-83). Se obtuvo el compuesto del título como una muestra impura y se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 98: G5-(4-T til-pipe razin-1-il-metil)-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-3.6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-3,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carbo ílico (paso 98.1), y clorhidrato de 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/N H3 acuoso, 94:5:1). Compuesto del título: ESI-MS: 545.0 [M+H]+; tR= 3.91 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.23 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 98.1 : Ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-3,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El cloruro de sulfurilo (29 microlitros, 0.37 milimoles) en CH3CN (1 mililitro) se agregó por goteo a una suspensión fría (-5°C) de ácido 8-(3-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 97.1) (113 miligramos, 0.37 milimoles) en CH3CN (4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -5°C, se apagó mediante la adición de H20 (1 mililitro), y se filtró, para proporcionar 42 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 343.0 [M + H] + ; tR= 4.90 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 99: f5-(4-etil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,5-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,5-d i metí 1-1 -oxi-piridiñ-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 99.1 ), clorhidrato de 5-(4-etil-pi perazin-1 -il-metil)-pirid¡n-2-il-amina (paso 26.1), y agitando la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1), seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 498.2 [M + H] + ; tR= 2.41 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.09 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Paso 99.1 : Ácido 8- (2 ,5-dimeti I- -oxi-piridin-3-il)-auinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 1.2 a 1.3 pero con las siguientes modificaciones. En el Paso 1.2, se utilizó 8-(2,5-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 99.2); la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 1 hora; la fase acuosa se acidificó a un pH de 1 mediante la adición de HCI 6N, y se extrajo con dicloro-metano; la fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. Compuesto del título: ESI-MS: 296.1 [M + H] + ; tR= 2.51 minutos (Sistema 1).
Paso 99.2: 8-(2.5-dimetil-1 -oxi-piridin-3-i0-quinoxalin-5-carbonitrilo El mCPBA (al 55 por ciento en H20, 215 miligramos, 0.68 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una solución fría (5°C) de 8-(2,5-dimetil-pir¡din-3-il)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 99.3) (148 miligramos, 0.57 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 20 minutos, se diluyó con dicloro-metano/solución saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 106 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 277.2 [M + H] + ; tR= 2.84 minutos (Sistema 1).
Paso 99.3: 8-(2,5-dimetil-piridin-3-il)-auinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(2,5-dimetil-piridin-3-il)-quinoxalina (paso 99.4) (189 miligramos, 0.60 milimoles), y CuCN (70 miligramos, 0.78 milimoles, 1.3 equivalentes) en NMP (2 mililitros) se agitó durante 6 horas a 160°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano / solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina (25 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar 150 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 261.2 [M+H] + ; tR= 1.92 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.68 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 99.4: 5-bromo-8-(2,5-dimetil-pir¡din-3-il)-quinoxalina El n-BuLi (1.6 M en hexanos, 6.7 mililitros, 10.8 milimoles, 2.0 equivalentes) se agregó por goteo a una solución fría (-78°C) de 3-bromo-2,5-dimetil-piridina (Bulletin de la Societe Chimique de France, 1972, (6), 2466-81) (1 gramo, 5.38 milimoles) en Et20 (20 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. Entonces se agregó borato de tri-isopropilo (3.7 mililitros, 16.1 milimoles, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución saturada de NH CI (1 mililitro), y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc/H20, y el pH se ajustó a 7. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 170 miligramos del compuesto del título como un sólido color beige (lote 1). La capa acuosa se concentró, el residuo se combinó con el lote 1, y se disolvió en EtOH (5 mililitros). Esta solución se agregó a una mezcla de 5,8-dibromo-quinoxalina (800 miligramos, 2.8 milimoles) (paso 1.5), PdCI2(dppf) (113 miligramos, 0.1 milimoles, 0.05 equivalentes), Na2C03 (solución 2 M en H20, 5.6 mililitros, 11.1 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (30 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HzO y salmuera, sé secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:4), para proporcionar 250 miligramos del compuesto del título como un sólido color púrpura: ES-MS: 314.0 / 316.0 [M + H]+; tR= 2.63 minutos (Sistema 1); R, = 0.09 (Hex/EtOAc, 1:4).
Ejemplo 100: r5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -i)-metil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalm-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando (R)-1-(6-amino-piridin-3-il-metil)-pirrolidin-3-ol (paso 100.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1). Compuesto del título: ESI-MS: 554.0 / 556.2 [M + H]+; tR= 3.77 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.29 (DCM/ eOH, 9:1).
Paso 100.1 : (R)-1 -(6-amino-piridin-3-il-metil)-pirrolidin-3-ol Una mezcla de terbutil-éster del ácido [5-((R)-3-hidroxi-p i rrol id i n- 1 -il-metil)-piridin-2-il]-carbámico (paso 100.2) (210 miligramos, 0.72 milimoles), una solución 4N de HCI en dioxano (2 mililitros), y metanol (2 mililitros) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1), para proporcionar 125 miligramos del compuesto del título como un aceite color amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 194.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.05 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 100.2: Terbutil-éster del ácido í5-((R)-3-hidroxi-pirrol¡d¡n- 1 -il-metil)-piridin-2-in-carbámico Una mezcla de terbutil-éster del ácido (5-metil-piridin-2-il)-carbámico (paso 100.3) (10.7 gramos, 51.4 milimoles), NBS (10.1 gramos, 56.7 milimoles, 1.1 equivalentes), AIBN (843 miligramos, 5.14 milimoles, 0.1 equivalentes) en CCI4 (500 mililitros) se agitó durante 1 hora a reflujo. Se agregó NBS (1.8 gramos, 10.1 milimoles, 0.2 equivalentes), y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se filtró caliente, y el filtrado se concentró. La trituración del residuo en CH3CN proporcionó 12.88 gramos de terbutil-éster del ácido (5-bromo-metil-piridin-2-¡l)-carbámico impuro (intermediario 100.2).
La (R)-3-hidroxi-pirrolldina (181 miligramos, 2.1 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una mezcla del Intermediario 100.2 (500 miligramos, 1.75 milimoles), y Cs2C03 (684 miligramos, 2.1 milimoles, 1.2 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 — DCM/MeOH/ H3 acuoso, 96:3:1), para proporcionar 212 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 294.3 [ +H]+; tR= 1.95 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.14 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 100.3: Terbutil-éster del ácido (5-metil-piridin-2-il)-carbámico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (33.3 gramos, 153 milimoles, 1.1 equivalentes) en dicloro-metano (50 mililitros) se agregó por goteo a una solución de 2-amino-5-metil-piridina (15 gramos, 139 milimoles), y DMAP (1.7 gramos, 13.9 milimoles, 0.1 equivalentes) en dicloro-metano (50 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 9:1), para proporcionar 11.73 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESl-MS: 209.2 [M + H]+; tR= 2.40 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.86 (Hex/EtOAc, 1:1).
Ejemplo 101: í5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il-metil)-piridin-2-¡H- amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando (S)-1-(6- amino-piridin-3-il-metil)-pirrolidin-3-ol (paso 101.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1). Compuesto del título: ESl-MS: 553.9 / 556.2 [M + H]+; tR= 3.79 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 101.1: (S)-1 -(6-amino-piridin-3-il-metil)-pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando (S)-3-hidroxi-pirrolidina en el Paso 100.2: 194.2 [M + H] + ; TLC: Rf = 0.05 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 102: r5-(4-acetil-piperazin-1 -M-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 1-[4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-1 -il]-etanona (paso 102.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1). Compuesto del título: ESI-MS: 595.0 / 597.2 [M + H] + ; tR= 3.82 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.42 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 102.1 : 1 - r4-(6-am¡no-piridin-3-il-metil)-p¡perazin-1 - ill-etanona El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1 -acetil-piperazina en el Paso 100.2: 235.3 [M + H]+; TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejem lo 103: r5-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-2-ona (paso 103.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1) seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESl-MS: 567.0 / 568.7 [M + H] + ; tR= 3.68 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.27 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 103.1 : 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando piperazin-2-ona en el Paso 100.2: 207.2 [M + H] + ; TLC: R, = 0.14 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 104: G5-(1.1-d¡oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-pirid¡n-2-¡n-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 104.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DC /NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 95:4:1) seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 602.0 [M + H] + ; tR= 4.01 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.38 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 104.1 : 5-(1 , 1 -dioxo-tiomorfol¡n-4-¡l-metil)-piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina en el Paso 100.2: 242.2 [M + H]+; TLC: R, = 0.33 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 105: (5-piperazin-1 -il-met¡l-piridin-2-il)-am¡da del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 105 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 105.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente: ESI-MS: 673.0 [ + H]+; TLC: R, = 0.51 (DCM/MeOH, 9:1).
Una mezcla del Intermediario 105 (200 miligramos, 0.3 milimoles), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agitó durante 2 horas a 120°C en un aparato de microondas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 95:4:1) seguida por trituración en Et20, para proporcionar 100 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 552.9 / 555.2 [M + H]+; tR= 3.42 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.09 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 105.1 : 5-f4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metill-Piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1 - (4-metoxi-bencil)-piperazina en el Paso 100.2: 313.3 [M + H] + .
Ejemplo 106: (5-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il-metill-piridin- 2- il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enil)-quinoxal¡n-5-carboxílico El 2-yodo-etanol (26 microlitros, 0.33 milimoles, 10 equivalentes) se agregó a una mezcla de (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 105) (18 miligramos, 0.033 milimoles) en CH3CN (1 mililitro), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 -? DC /MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1), para proporcionar 15 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 596.6 / 598.4 [M + H]+; tR= 3.45 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.30 (DCM/ eOH, 9:1).
Ejem lo 107: r5-(3.3.4-trimetil-piperazin-1-il-met¡l)-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -it-metil)-piridin-2-il-amina (paso 107.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 97:2:1) seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI-MS: 595.0 / 597.3 [M+H]+; tR= 4.40 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 107.1 : 5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1 ,2,2-trimetil-piperazina (paso 107.2) en el Paso 100.2: 253.3 [M + H] + ; TLC: R, = 0.09 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 107.2: 1,2,2-trimetil-piperazina El LiAIH4 (1M en tetrahidrofurano, 47 mililitros, 47 milimoles, 1.5 equivalentes) se agregó a una solución de 3,3,4-trimetil-piperazin-2-ona (paso 107.3) (4.5 gramos, 32 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a 50CC, bajo una atmósfera de argón.
La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 50°C, se apagó mediante la adición de acetona, se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar 1.9 gramos del compuesto del título como un aceite color amarillo. Compuesto del título: ESI- S: 129.1 [M + H]+.
Paso 107.3: 3,3,4-trimetil-piperazin-2-ona Una mezcla de 2-bromo-isobutirato de etilo (14.6 gramos, 74.9 milimoles), etilen-diamina (33 mililitros, 487 milimoles, 6.5 equivalentes), y carbonato de potasio (11.4 gramos, 82.4 milimoles, 1.1 equivalentes) en tolueno (150 mililitros), se agitó durante 22 horas a reflujo, se enfrió, y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró en Et20 para proporcionar 6.3 gramos de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona como un sólido blanco. Se agregó por goteo yoduro de metilo (4 mililitros, 64.0 milimoles, 1.3 equivalentes), a una suspensión de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (6.3 gramos, 49.2 milimoles), y carbonato de potasio (8.8 gramos, 64.0 milimoles, 1.3 equivalentes) en DME (20 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 45°C, se agitó durante 3 horas, se enfrió, y se filtró, lavando la torta del filtro con DME. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró en DME para proporcionar 2.8 gramos (lote 1) del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado a partir de la trituración se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 9:1), para proporcionar 1.75 gramos (lote 2) del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESl-MS: 143.1 [M + H]+; TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 108: r5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il1- amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico El Intermediario 108 se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Paso 14.1, pero utilizando 5-[4-(4- metoxi-bencil)-3,3-dimetil-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 108.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente: ESl-MS: 701.0 [M+H]+; tR= 4.88 minutos (Sistema 1); El compuesto de| título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105. Compuesto del título: ESl- MS: 581.0 / 583.2 [M+H]+; tR= 4.20 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.09 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 108. : 5-[4-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-piperazin-1-il- metin-piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1 -(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazina (paso 108.2) en el Paso 100.2: ESI- S: 341.'3 [M + H]+; TLC: R, = 0.30 (DC /MeOH , 9:1).
Paso 108.2: 1 -(4-metoxi-benc¡l)-2,2-dimetil-piperazina El LiAIH4 (1M en tetrahidrofurano, 27.8 mililitros, 27.8 milimoles, 1.5 equivalentes) se agregó a una solución de 4-(4-metoxi-bencil)-3,3-d¡metil-piperazin-2-ona (paso 108.3) (4.6 gramos, 18.5 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a 50°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 50°C, se apagó mediante la adición en secuencia de H20 (1 mililitro), NaOH 1 N (1 mililitro), y H20 (3 mililitros), se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró, para proporcionar 4.0 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 235.2 [M + H] + .
Paso 108.3: 4-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-piperazin-2-ona Una mezcla de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (paso 108.4) (3.7 gramos, 28.9 milimoles), bromuro de 4-metoxi-bencilo (5.4 mililitros, 37.6 milimoles, 1.3 equivalentes), y trietil-amina (5.2 mililitros, 37.6 milimoles, 1.3 equivalentes) en dicloro-metano (60 mililitros), se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 5.0 mililitros adicionales de bromuro de 4-metoxi-bencilo, la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, y entonces se concentró. El residuo se diluyó con dicloro-metano/solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en dicloro-metano para proporcionar 3.95 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 249.2 [M + H]÷; TLC: Rf = 0.16 (Hex/EtOAc, 2:3).
Paso 108.4: 3,3-dimetil-piperazin-2-ona Una solución de 2-bromo-isobutirato de etilo (24 mililitros, 161 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se agregó a una mezcla de etilen-diamina (70 mililitros, 1046 milimoles, 6.5 equivalentes), y carbonato de potasio (24.4 gramos, 177 milimoles, 1.1 equivalentes) en tolueno (150 mililitros). La mezcla de reacción se calentó durante 20 horas a 115°C, se enfrió, y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró en Et20 para proporcionar 14.2 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 129.1 [M + H]+.
Ejemplo 109: r5-(2,2-dimetil-piperazin-1-il-metil)-p¡rid¡n-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-d¡metoxi-fenil)-guinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 109 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-[4-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 109.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente: ESI-MS: 701.0 / 583.2 [M + H] + ; TLC: R, = 0.40 (DC /MeOH, 9:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105. Compuesto del título: ESI-MS: 581.0 / 582.8 [M + H]+; tB= 3.53 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.14 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 109.1 : 5-r4-(4-metoxi-bencil)-2.2-dimetil-piperazin-1 -il-metill-piridin-2-il-amina Una mezcla de terbutil-éster del ácido {5-[4-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il}-carbámico (paso 109.2) (1.88 gramos, 4.3 milimoles), una solución 4N de HCI en dioxano (25 mililitros), y metanol (25 mililitros), se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 1.5 gramos del compuesto del título como un sólido color café: ESI-MS: 341.3 [M + H] + ; ] + ; tR= 1.72 minutos (Sistema 1).
Paso 109.2: Terbutil-éster del ácido (5-í4-(4-metoxi-bencil)-2.2-dimetil-piperazin-1 -il-metil1-piridin-2-il)-carbámico Una mezcla de terbutil-éster del ácido [5-(2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-carbámico (paso 109.3) (3.85 gramos, 12 milimoles), bromuro de 4-metoxi-bencilo (2.6 mililitros, 18 milimoles, 1.5 equivalentes), y trietil-amina (1.83 mililitros, 13.2 milimoles, 1.1 equivalentes) en dicloro-metano (25 mililitros), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM -? DCM/MeOH, 97:3), para proporcionar 1.88 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 441.3 [M + H]*; tR= 3.12 minutos (Sistema 1).
Paso 109.3: Terbutil-éster del ácido r5-(2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-Diridin-2-ill-carbámico El LiAIH4 (1M en tetrahidrof urano, 78 mililitros, 78 milimoles, 2 equivalentes) se agregó a una solución de terbutil-éster del ácido [5-(2,2-dimetil-3-oxo-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il]-carbámico (paso 109.4) (13 gramos, 39 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) a 50°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 50°C, se enfrió a 0°C, se apagó mediante la adición de acetona, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 97.5:1.5:1), para proporcionar 7.25 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 321.3 [M + H]+; tR= 1.91 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.11 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 109.4: Terbutil-éster del ácido r5-(2,2-dimetil-3-oxo-piperazin-1-il-metih-piridin-2-in-carbámico Una mezcla del Intermediario 100.2 (paso 100.2) (18.4 gramos, 64 milimoles), 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (paso 108.4) (9 gramos, 70 milimoles, 1.1 equivalentes), y Cs2C03 (27.1 gramos, 83.2 milimoles, 1.3 equivalentes) en N,N-dimetil-formam¡da (75 mililitros), se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de H20 (500 mililitros), y se filtró, para proporcionar 14.5 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo. Compuesto del título: ESI-MS: 335.2 [M + H]+; tR= 2.22 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 110: r5-(2.2.4-trimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-[4-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 110.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1) seguida por trituración en Et20. Compuesto del título: ESI- MS: 595.0 / 597.2 [M + H]+; tR= 3.74 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.47 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 110.1: 5-(2,2.4-trimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il-amina Una mezcla de terbutil-éster del ácido [5-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-carbámico (paso 110.2) (1.94 gramos, 5.8 milimoles), una solución 4N de HCI en dioxano (20 mililitros), y metanol (5 mililitros), se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/ H3 acuoso, 95:4:1), para proporcionar 1.02 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 235.2 [M + H] + ; TLC: R, = 0.11 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 110.2: Terbutil-éster del ácido í5-(2,2,4-trimetil-piperazin- 1 -il-metil)-piridin-2-in-carbámico El yoduro de metilo (954 microlitros, 15.3 milimoles, 1.3 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión de terbutil-éster del ácido [5-(2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-carbám¡co (paso 109.3) (3.8 gramos, 11.8 milimoles), y carbonato de potasio (2.13 gramos, 15.4 milimoles, 1.3 equivalentes) en DME (25 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 50°C, se agitó durante 2 horas, se dejó enfriar, se apagó mediante la adición de H20, y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1), para proporcionar 1.94 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo. Compuesto del título: ESI-MS: 335.3 [M + H]+; TLC: R, = 0.31 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 111: (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3.5-di metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 111 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-[4-(4-metoxi-bencil)- piperazin-1 -il-metil]-piridin-3-il-amina (paso 111.1), y agitando la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente: ESI- MS: 673.0 [M + H]+; tR= 3.88 minutos (Sistema 1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 120°C: ESI-MS: 553.0 / 554.8 [M + H] + ; tR= 3.34 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.05 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 111.1: 6-r4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metill-piridin-3-il-amina Una suspensión de 1 -(4-metoxi-bencil)-4-(5-nitro-piridin-2-il-metil)-piperazina (paso 111.2) (0.635 gramos, 1.85 milimoles), y Níquel de Raney (0.150 gramos) en metanol/tetrahidrofurano (1:1, volumen/volumen; 50 mililitros) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1), para proporcionar 439 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 313.3 [M + H]+; tR=1.40min (Sistema 1); TLC: R, =0.18 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 111.2: 1 -(4-metoxi-benc¡0-4-(5-nitro-p¡ridin-2-il-metiQ-piperazina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 39.1 a 39.2, pero utilizando 1-(4-metoxi-bencil)-piperazina, 3 equivalentes de triacetoxi-borohidruro de sodio, y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, en el Paso 39.2. Compuesto del título: ESI-MS: 343.2 [M + H] + ; tR= 2.50 minutos (Sistema 1); TLC: R( = 0.40 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 112: r6-(3,3-dimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-3-¡ll- amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico El Intermediario 112 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-[4-(4-metoxi-bencil)-3,3- dimetil-piperazin-1 -il-metil]-piridin-3-il-amina (paso 112.1), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente: ESI-MS: 700.9 [M + H]+; tR= 4.00 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.45 (DCM/MeOH, 9:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 120°C: ESI-MS: 581.0 / 583.2 [M + H] + ; tR= 3.47 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.11 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 112.1: 6-í4-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-piperazin-1 -il- metill-piridin-3-il-amina Una suspensión de 1 -(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-4-(5-nitro- piridin-2-M-metil)-piperazina (paso 112.2) (0.640 gramos, 1.72 milimoles), y Níquel de Raney (0.150 gramos) en metanol/tetrahidrofurano (1:1, volumen/volumen; 50 mililitros), se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/NH3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 97:2:1), para proporcionar 455 miligramos del compuesto del título como una espuma amarilla. Compuesto del título: ESI-MS: 341.3 [M + H] + ; tR= 1.71 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.30 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 112.2: 1-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-4-(5-nitro-pirid¡n-2-il-metih-piperazina Una mezcla del 5-nitro-piridin-2-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (paso 112.3) (0.5 gramos, 2.16 milimoles), 1-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazina (paso 108.2) (0.655 gramos, 2.8 milimoles, 1.3 equivalentes), carbonato de cesio (0.845 gramos, 2.6 milimoles, 1.2 equivalentes), y dimetil-formamida (4 mililitros), se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM ? DCM/MeOH, 99:1), para proporcionar 0.642 gramos del compuesto del título como un sólido rojo: ESI-MS: 371.2 [M + H]+; tR= 3.18 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.44 (DC /MeOH, 9:1).
Paso 112.3: 5-nitro-piridin-2-il-metil-éster-del ácido metan-sulfónico El anhídrido metan-sulfónico (1.79 gramos, 10.3 milimoles, 1.1 equivalentes) se agregó en porciones a una mezcla fría (5°C) de (5-nitro-piridin-2-il)-metanol (paso 112.4) (1.44 gramos, 9.4 milimoles), y trietil-amina (1.57 mililitros, 11.3 milimoles, 1.2 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 0.5 horas a 5°C, se apagó con H20, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 2.16 gramos del compuesto del título como un sólido color café: : ESI- S: 231.1 [M-H]'; tR= 2.85 minutos (Sistema 1). Paso 112.4: (5-nitro-piridin-2-in-metanol El hidruro de di-isobutil-aluminio (1 en dicloro-metano, 41.6 mililitros, 41.6 milimoles, 1.3 equivalentes) se agregó por goteo a una solución fría (-78°C) de etil-éster del ácido 5-nitro-piridin-2-carboxílico (paso 39.4) (6.4 gramos, 32 milimoles) en dicloro-metano (120 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio, se diluyó con dicloro-metano y H20, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se extrajo varias veces con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 9:1 ? 1:1), para proporcionar 1.44 gramos del compuesto del título: ESI-MS: 153.1 [M-H]".
Ejemplo 113: r6-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-3-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El yoduro de metilo (15 microlitros, 0.24 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una mezcla de [6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 112) (115 miligramos, 0.2 milimoles), y carbonato de potasio (33 miligramos, 0.24 milimoles, 1.2 equivalentes) en CH3CN (4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/N H3 acuoso, 99:1 ? DCM/MeOH/NH3 acuoso, 96:3:1), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 27 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 595.1 / 596.6 [M + H] + ; tR= 3.54 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.17 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 114: re-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il1-amida del ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (paso 114.1), y agitando la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente. ESI-MS: 595.1 / 597.2 [M + H]+; tR= 3.52 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.37 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 114.1: 6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metiO-piridin-3-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 112.1 a 112.2, pero utilizando 1 ,3,3-trimetil-piperazina (paso 114.2) en el Paso 112.2: ESI-MS: 235.3 [? + ? ; TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 114.2: 1 ,3,3-trimetil-piperazina El LiAIH4 (1M en tetrahidrofurano, 32.5 mililitros, 32.5 milimoles, 1.5 equivalentes) se agregó a una solución de terbutil-éster del ácido 3, 3-dimetil-2-oxo-piperazin-1 -carboxílico (paso 114.3) (4.95 gramos, 21.7 milimoles) en tetrahidrofurano (1o0 mililitros) a 50°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 50°C, se enfrió a 0°C, se apagó mediante la adición de acetona, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar 2 gramos del compuesto del título como un aceite color amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 129.1.
Paso 114.3: Terbutil-éster del ácido 3,3-dimetil-2-oxo-piperazin- 1 -carboxílico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (9.3 gramos, 42.5 milimoles, 1.1 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros) se agregó por goteo a una solución de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (paso 108.4) (4.95 gramos, 38.7 milimoles), y DMAP (457 miligramos, 3.9 milimoles, 0.1 equivalentes) en dicloro-metano (20 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1), para proporcionar 4.97 gramos del compuesto del título como un aceite incoloro. Compuesto del título: ESI-MS: 227.2 [M-H]"; tR= 1.62 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 115: r5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-ill-amida del ácido 8-(3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El trimetil-aluminio (2 M en tolueno, 0.37 mililitros, 0.74 milimoles, 2.5 equivalentes) se agregó a una mezcla de etil-éster del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 115.1) (100 miligramos, 0.30 milimoles), y 5-(4-etil-p¡perazin-1 -il-metil)- piridin-2-il-amina (paso 26.1; purificada mediante cromatografía en columna) (78 miligramos, 0.36 milimoles, 1.2 equivalentes) en tolueno (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se calentó a reflujo, se agitó durante 3 horas, se dejó enfriar, se vertió sobre EtOAc y H20, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), seguida por HPLC de preparación en fase inversa, para proporcionar 54 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Compuesto del título: ESI-MS: 513.2 [M + H] + ; tR= 3.54 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.29 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 5.1: Etil-éster del ácido 8-(3.5-dimetoxi-fenin-quinoxalin- 5-carboxílico Una mezcla de ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 1.2) (10 gramos), H2S04 concentrado (3 mililitros), y EtOH (500 mililitros), se agitó a reflujo durante 7 horas, se dejó enfriar, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 10.1 gramos del compuesto del título como un sólido color beige. Compuesto del título: ESI-MS: 339.2 [M-H]"; tR= 4.72 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 116: (5-r4-(4-metoxi-bencil -piperazin-1-il-metiH-piridin-2-il>-amtda del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenin-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando 5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 105.1). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), para proporcionar 54 miligramos del compuesto del título como una espuma amarilla. Compuesto del título: ESI-MS: 605.1 [M+H]+; tR= 3.98 minutos (Sistema 1 ).
Ejemplo 117: {5-r4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -M-metiH-piridin-2-il)-amida del ácido e-Q^-dimetoxi- enil)-quinoxalin-5 carboxílico El cloroformato de a-cloro-etilo (19 microlitros, 0.17 milimoles) se agregó a una solución fría (-78°C) de {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 116) (103 miligramos, 0.17 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C, se apagó mediante la adición de metanol, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5 mililitros), se calentó a reflujo durante 3 horas, y se dejó enfriar. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se diluyó en dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1) seguida por trituración en Et20, para proporcionar 28 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 485.2 [M + H] + ; tR= 3.80 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 118: (5-r(carbamoil-metil-metil-amino)-metil1-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-[(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-amino]-acetamida (paso 118.1), y agitando la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESl-MS: 555.0 / 556.8 [M + H] + ; tR= 3.72 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.40 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 18.1: 2-[(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-amino1-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 2-(metil-amino)-acetamida clorhidrato en el Paso 100.2: 195.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.12 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Ejemplo 119: (5-r(dimetil-carbamoil-metil-met¡l-amino)-metil1-p¡ridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 2-[(6-amino- piridin-3-il-metil)-metil-amino]-N,N-dimetil-acetamida (paso 119.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 583.0 / 585.2 [M + H] + ; tR= 4.02 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 119.1: 2-í(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-aminol-N ,N- dimetil-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando N,N-dimetil-2-(metil-amino)-acetamida en el Paso 100.2: 223.2 [M + H]+; TLC: R, = 0.31 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Ejemplo 120: (5-imidazol-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-d¡cloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-imidazol-1 - il-metil-piridin-2-il-amina (paso 120.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 535.0 / 536.8 [ + H]+; tR= 4.00 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.35 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 120.1 : 5-imidazol-1 -il-metil-piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando imidazol en el Paso 100.2: 175.1 [ + H] + ; TLC: R, = 0.24 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 121: G1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-il-amina (paso 121.1), y agitando la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 514.0 / 515.9 [M + H] + ; tR= 3.86 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 121.1: 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-i l-amina Una suspensión de dimetil-[2-(3-nitro-pirrol-1 -il)-etil]-amina (paso 121.2) (650 miligramos, 3.55 milimoles), y Níquel de Raney (300 miligramos) en metanol/tetrahidrofurano (1:1, volumen/volumen; 150 mililitros) se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1 ? 93:6:1), para proporcionar 440 miligramos del compuesto del título como un aceite color rojo. Compuesto del título: ESI-MS: 154.1 [M + H] + ; TLC: R, = 0.02 (DCM/ eOH, 9:1).
Paso 121.2: Dimetil-r2-(3-nitro-pirrol-1 -il)-etill-amina Una mezcla de 3- n itro-pi rrol (500 miligramos, 4.46 milimoles), carbonato de cesio (3.63 gramos, 11.2 milimoles, 2.5 equivalentes), 1 -cloro-2-dimetil-amino-etano (835 miligramos, 5.8 milimoles, 1.3 equivalentes), y dimetil-formamida (5 mililitros), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano/ eOH (9:1, volumen/volumen). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM ? DCM/MeOH, 97:3), para proporcionar 656 miligramos del compuesto del título como un aceite color amarillo. Compuesto del título: ESI-MS: 184.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.38 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 122: r5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalin- 5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico (paso 122.1), 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 595.0 [ +H]+; tR= 3.86 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 122.1: Ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 1.1 a 1.3, pero utilizando 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalina (paso 122.2) en el Paso 1.3. Compuesto del título: ESI-MS: 407.1 / 408.9 [M + H] + . Paso 122.2: 5-bromo-8-(3.5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalina Una mezcla de 4-bromo-3',5'-dimetoxi-bifenil-2,3-diamina (paso 85.7) (3 gramos, 9.3 milimoles), y 2,3-butanodiona (1 mililitro, 11.1 milimoles, 1.2 equivalentes) en EtOH (60 mililitros) se agitó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. Se agregó 2,3-butanodiona adicional (0.4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, y se concentró hasta la mitad del volumen inicial. El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, proporcionando 2.9 gramos del compuesto del título: ES-MS: 373.1 / 375.0 [M + H]+; tn= 5.60 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 123: (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido S-^.e-dicloro-S.S-dimetoxi-feniD^.S-dimetil-quinoxalin-S-carboxílico El Intermediario 123 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 105.1), y agitando la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente: ESI-MS: 701.0 [M + H]+; TLC: R, = 0.54 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C en un aparato de microondas. Compuesto del título: ESI-MS: 581.0 / 583.2 [M + H]+; tR= 3.69 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 124: r5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-M1-amida del ácido 8-(2.6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), y 5-(4-metil-p¡perazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice). Compuesto del título: ESI-MS: 535.1 [M + H]+; tR= 3.45 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.19 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 124.1: Etil-éster del ácido 8-(2.6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-1 -fluoro-piridinio (13.9 gramos, 54.6 milimoles, 1.8 equivalentes) se agregó a una solución fría (-5°C) de etil-éster del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico (paso 115.1) (10.1 gramos, 29.9 milimoles) en CH3CN (100 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió a 5°C, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mililitros). El solvente orgánico se removió al vacío, y la capa residual se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. Varias purificaciones mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/Hex/Et20, 1:3:6) proporcionan 2.93 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 375.1 [M+H]+; tR= 4.60 minutos (Sistema 1); TLC: , = 0.19 (DCM/Hex/EtzO, 1:3:6).
Ejemplo 125: (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3.5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Intermediario 125 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíMco (paso 124.1), 5-[4-(4-metoxi-benc¡l)-p¡perazin-1 - i l-metil]-pirid¡n-2-¡ l-amina (paso 105.1), 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 9 horas a 80°C, vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano: ESI-MS: 641.0 [ + H] + ; TLC: R, = 0.61 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C: ESI-MS: 521.1 [M + H] + ; tR = 3.30 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.10 (DCM/MeOH7NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 126: r5-(3,3.4-tr¡metil-piperazin-1-il-met¡l)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-feni0-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), y 5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 107.1), agitando la mezcla de reacción durante 15 minutos a reflujo, vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 563.1 [M + H]+; tR= 3.72 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.33 (DCM/MeOH/ H3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 127: (4-dimetil-amino-metil-l H-im¡dazol-2-¡l)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y dimetil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 22.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 469.1 [M + H] + ; tR= 3.15 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 128: f5-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3.5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1 ), 5-(2,2,4-trimeti-l-piperazin-1 -il-metil)-pir¡din-2-¡l-amina (paso 110.1), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 563.1 [M+H]+; tR= 3.55 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.08 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 129: r5-(2.2-dimetil-p¡peraz¡n-1-il-metil)-piridin-2-ill-amida del ácido 8-(2.6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenin-quinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 129 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), 5-[4-(4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il -amina (paso 109.1), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, y agitando la mezcla de reacción durante 5 horas a 80°C: ESI-MS: 669.0 [M + H]+; TLC: R, = 0.24 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C: ESI-MS: 549.1 [M + H]+; tR= 3.37 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 130: f5-(3,3-dimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-¡n-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 130 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), 5-[4-(4-metoxi-bencil)-3,3-dimetil-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 108.1), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, y agitando la mezcla de reacción durante 5 horas a 80°C: ESI-MS: 669.0 [M + H] + ; tR= 4.26 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH, 95:5).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C: ESI-MS: 549.1 [M+H] + ; tR= 3.55 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.11 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 131: [6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il1-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-qu¡noxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), 6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 - i l-metil)-piridin-3- ¡l-amina (paso 114.1), y 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante.2 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 563.2 [M + H] + ; tR= 3.36 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 132: í6-piperazin-1-il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El Intermediario 132 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), 6-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-3-il-amina (paso 111.1), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano: ESI-MS: 641.1 [M + H]*; tR= 3.72 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/ NH3 acuoso, 94:5:1 ).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C: ESI-MS: 521.1 [ + H]+; tn= 3.21 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.06 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 133: r5-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)-pirid¡n-2-il1-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3,5-dímetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso ' 124.1), 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-2-ona (paso 103.1), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 7 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 535.1 [M + H] + ; tR= 3.50 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.16 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 134: (5-lí(2-dimet¡l-amino-etil)-metil-aminoT-metil)-piridin-2-in-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1 ), N-(6-amino-piridin-3-il-metil)-N,N\N rimetil-etan-1 ,2-diamina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando N,N,N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina en el Paso 26.2, y purificada mediante cromatografía en columna), 1.5 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 5 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 537.1 [M + H] + ; tR= 3.31 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH, 95:5).
Ejemplo 135: (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 70°C, y utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1). Se utilizó 4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-morfolina (paso 23.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney i y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el I Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 511.1 [M + H]+; tR= 3.21 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.34 (DCM/MeOH/NHa acuoso, 94:5:1). j Ejemplo 136: {5-r(carbamoil-metil-metil-amino)-metil1-piridin-2-¡?-amida del ácido 8-(2,6-d¡fluoro-3.5-dimetoxi-fen¡n-quinoxalin-5-carboxílico ! El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster i del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico i (paso 124.1 ), 2-[(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-amino]-acetamida (paso 118.1), 2 equivalentes de trimetil-alumiriio, agitando la mezcla de reacción durante 22 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y diclo'ro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 523.1 [M + H] + ; tR= 3.53 minutos (Sistema 1); TLC: i R, = 0.16 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). i Ejemplo 137: (5-r(dimetil-carbamoil-met¡li-metil-amino)-metiM- i piridin-2-il|-amida del ácido 8-(2,6-di luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se prepaíó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster i del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-qJuinoxalin-5-carboxíMco (paso 124.1 ), 2-[(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-amino]-N,N-dimetil- i acetamida (paso 119.1), 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHCQ3 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 551.1 [M+H]+; tR= 3.81 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH/NH3 a'cuoso, 94:5:1).
Ejemplo 138: (5-imidazol-1 -il-metil-piridin'-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3,5-dimetoxi-feniQ-quinoxalih-5-carboxílico El comp analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico i (paso 124.1), 5-imidazol-1 -il-metil-piridin-2-il-!amina (paso 120.1), 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando lia mezcla de reacción i durante 3 horas a 80°C, y vertiéndola sobrej una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI- i MS: 503.1 [M + H] + ; tR= 3.76 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.47 El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando etil-éster del i ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), 1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-il-amina (paso 121.1), y agitando la mezcla de reacción' durante 14 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 482.1 [M+H]+; tR= 3.66 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.21 (DCM/MeOH, 9:1). i Ejemplo 140: G5-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ill-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetoxiifenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-qüinoxalin-5-carboxíl¡co (paso 124.1), 5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 104.1), y 2 equivalentes de trimetil- luminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, yi vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto i del título: ESI-MS: 570.0 [M+H] + ; tR= 3.86 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). j Ejemplo 141: r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-ill- El compuesto del título se preparó1 en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14;.2, y 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1)i en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del ¡título: ESI-MS: 524.1 [M + H] + ; tR= 3.03 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1). ! ! i Ejemplo 142: r4-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)-1 H-imidazol-2-ill- i amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- I carboxílico El compuesto del título se preparói en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-q'uinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de i paladio sobre carbón y metanol en el Paso j14.2, y 4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazin-2-ona (paso 142. jl) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del ¡título: ESI- S: 524.1 [M + H]+; tR= 3.10 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.23 (DCM/MeOH, 9:1). i Paso 142.1 : 4-(2-nitro-1 H-im¡dazol-4-il-metil)-p¡perazin-2-ona El compuesto del título se preparó! en analogía a los procedimientos descritos in Paso18.1, pero ¡utilizando piperazin-2- ! ona en lugar de dietil-amina, y se obtuvo como una muestra impura, i la cual se utilizó sin mayor purificación. j Ejemplo 143: r5-(4-metM-pi pe razin-1-M-metil)-pirid¡n-2- Mi-amida del ácido 8-(2-f luoro-3.5-d¡metox¡-fenin-quinoxalin-5-carboxílico El com analogía al procedimiento ando etil-éster del ácido n-5-carboxílico I (paso 143.1 ), 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina i (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de I sílice), y agitando la mezcla de reacción dur¡ante 1 hora a reflujo. Compuesto del título: ESI-MS: 517.1 [M+H]+; tR= 3.37 minutos i (Sistema 1); TLC: R, = 0. 1 (DCM/MeOH/NH3 a¡cuoso, 94:5:1).
I Paso 143.1 : Etil-éster del ácido 8-(2-fluóro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico | El SelectFIuor (105 miligramos, 0.30 milimoles) se agregó a una solución fría (-5°C) de etil-éster del ácidcj 8-(3,5-dimetoxi-fenil)- ! quinoxalin-5-carboxílico (paso 115.1) (100 miligramos, 0.30 i milimoles) en CH3CN (2 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La í mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante i 6 horas, y se agitó a esa temperatura durante ¡12 horas adicionales, y I se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La ! fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, sé secaron (Na2S04), se i filtraron, y se concentraron. El residuo ¡se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2), para proporcionar 50 miligramos del compuesto del título como un sólido grisáceo. Compuesto del título: ESI-MS: 357.2 [ + H] + ; tR= 4.58 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.24 (Hex/EtOAc, 3:2).
Ejemplo 144: T5-(4-met i l-pi pe razin-1-il-me ti l)-piridin-2- Mi-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxflico El compuesto ' del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 80°C, vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 551.1 [M + H]+; tR= 3.50 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 144.1 : Etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-guinoxalin-5-carboxílico El cloruro de sulfurilo (0.35 mililitros, 4.33 milimoles, 1.1 equivalentes) en CH3CN (10 mililitros) se agregó por goteo a una solución fría (-30°C) de etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 143.1) (1.4 gramos, 3.93 milimoles) en CH3CN (40 mililitros). La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución saturada de NaHC03, se dejó calentar a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2), para proporcionar 1.27 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI- S: 391.1 [M + H] + ; tR= 4.71 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.12 (Hex/EtOAc, 3:2).
Ejemplo 145: r5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-pir¡din-2-ill-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxal¡n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico (paso 144.1), 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il- amina (Ejemplo 26.1; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 7 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 564.8 [M + H] + ; tR= 3.57 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 146: (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-¡l)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxal¡n-5- carboxílico El Intermediario 146 se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2- cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1 ), 5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 105.1), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano: ESI-MS: 657.0 [M + H] + ; TLC: R, = 0.58 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero agitando la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 120°C: ESI-MS: 537.0 [M+H] + ; tR= 3.38 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejem lo 147: r5-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-ill-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi-feniO-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡-fen¡l)-quinoxal¡n-5-carboxílico (paso 144.1), 4-(6-amino-piridin-3-il-metil)-piperazin-2-ona (paso 103.1), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 551.0 [M + H]+; tR= 3.59 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 148: (5-f r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-metil)-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi- fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), y N-(6-amino-piridin-3-il-metil)-N .N'.N'-trimetil-etan-l ,2-diamina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando N,N,N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina en el Paso 26.2 y purificando mediante cromatografía en columna), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 5 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 553.1 [M + H]+; tR= 3.43 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.06 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 149: {5-r(dimetil-carbamoil-metil-metil-amino)-met¡n-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenin-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), 2-[(6-am¡no-piridin-3-il-metil)-metil-amino]-N,N-dimetil-acetamida (paso 119.1), agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 583.0 [M + H] + ; tR= 4.02 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 150: {5-r(carbamoil-metil-metil-amino)-metill- iridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), 2-[(6-amino-piridin-3-il-metil)-metil-amino]-acetamida (paso 118.1), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 539.0 [M + H] + ; tR= 3.61 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.49 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 9:1).
Ejemplo 151: (5-imidazol-1.-il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), 5-¡midazol-1 -il-metil-piridin-2-il-amina (paso 120.1), 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 519.0 [M + H] + ; tR= 3.86 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.40 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 152: G5-? .1-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-iH-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), 5-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2- ¡l-amina (paso 104.1), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 6 horas a 80°C, y vertiéndola sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. Compuesto del título: ESI-MS: 585.9 [? + ?G; tR= 3.96 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.39 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 153: (4-dimetil-amino-metil-1H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡noxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 144.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y dimetil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 22.1) en lugar de 2-n¡tro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 485.1 [M+H]+; tR= 3.24 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 154: r4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il1-amida del ácido 8-(2-cloro-6-f luoro-3.5-dimetoxi-f eniD-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico (paso 144.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 1-metil-4- (2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2- nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 540.0 [M + H]+; tR= 3.07 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.23 (DCM/MeOH/ NH3 acuoso, 94:5:1 ).
Ejemplo 155: r4-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)-1 H-imidazol-2-??- amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5- carboxílico (paso 144.1), Níquel de Raney, y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2, y 4-(2- nitro-1 H-¡midazol-4-¡l-metil)-piperazin-2-ona (paso 142.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 540.0 [M + H] + ; tR= 3.18 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 156: r5-(4-bencil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando 5-(4-bencil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (paso 156.1), y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 643.0 [M + H]+; tR= 4.02 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.55 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 156.1 : 5- (4- be ncil -pi erazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en los Pasos 100.1 a 100.2, pero utilizando 1 -bencil-piperazina en el Paso 100.2: ESI-MS: 283.2 [M + H]+.
Ejemplo 157: (4-r(etil-metil-amino)-metil1-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3>5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a 70°C. Se utilizó etil-metil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 157.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 483.9 [M + H]+; TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 157.1 : Etil-metil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 18.1, pero utilizando 2 equivalentes de 2-nitro-imidazol, etil-metil-amina en lugar de dietil-amina, y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a 82°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1, luego 84:15:1), para proporcionar una muestra impura del compuesto del título, la cual se utilizó sin mayor purificación.
Ejemplo 158: (4-dietil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero agitando la mezcla de reacción a 70°C durante 7 horas, y utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1). Se utilizó dieti l-(2-n itro- 1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 18.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 497.0 [M + H]+; tR= 3.36 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 159: r4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenill-amida del ácido 5-(2,6-d¡cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico Paso 157.2 Paso 157.1 Ejemplo 157 Una mezcla de anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en N,N-dimetil-formam¡da, 0.41 mililitros, 0.70 milimoles, 2 equivalentes), ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1) (132 miligramos, 0.35 milimoles), 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-anilina (paso 1.9) (79 miligramos, 0.39 milimoles, 1.1 equivalentes), DMAP (3 miligramos), y Et3N (0.49 mililitros, 3.5 milimoles, 10 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración en EtOAc, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 564.9 / 566.9 [M + H] + ; tR= 4.45 minutos (Sistema 1).
Paso 159.1 : Ácido 5-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinol¡n-8-carboxílico El cloruro de sulfurilo (0.1 mililitros, 1.19 milimoles, 1.5 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión fría (5°C) de ácido 5-(3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡nolin-8-carboxíl¡co (paso 159.2) (245 miligramos, 0.79 milimoles) en CH3CN (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 15 minutos, se apagó mediante la adición de H20 (0.2 mililitros), y se concentró. La trituración del residuo en H20 proporcionó 270 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 378.0 / 380.0 [M + H]+; tR=4.48 minutos (Sistema 1 ).
Paso 159.2: Ácido 5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico (217 miligramos, 1.19 milimoles, 1.2 equivalentes) (paso 1.8) en EtOH (0.5 mililitros) se agregó por goteo a una mezcla de ácido 5-bromo-quinolin-8-carboxílico (paso 159.3) (250 miligramos, 0.99 milimoles), PdCI2(dppf) (22 miligramos, 0.03 milimoles, 0.03 equivalentes), Na2C03 (solución 2M en H20, 1 mililitro, 3.97 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (5 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H20, se basificó mediante la adición de una solución acuosa 2N de NaOH (2 mililitros), se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se separó y se acidificó a un pH de 5. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración al vacío, para proporcionar 248 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI- S:310.1 [M + H]+; tR=4.06min (Sistema 1).
Paso 159.3: Ácido 5-bromo-quinolin-8-carboxílico Una solución de permanganato de potasio (18.2 gramos, 115.5 milimoles, 2 equivalentes) en H20 (200 mililitros), se agregó a una solución caliente (110°C) de 5-bromo-8-metil-quinolina (paso 159.4) (12.8 gramos, 57.7 milimoles) en piridina (120 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 110°C, y se filtró mientras estaba caliente. El residuo del filtro se lavó con H20 y piridina. El filtrado se concentró para remover la piridina, se diluyó con Et20, y se basificó mediante la adición de una solución acuosa 2N de NaOH (20 mililitros). La capa acuosa se separó y se hizo ácida (pH de 3) mediante la adición de una solución acuosa 2N de HCI. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración al vacío, para proporcionar 1.45 gramos del compuesto del título como un sólido verde: ESI-MS: 251.9 / 253.9 [M + H] + ; tR= 3.56 minutos (Sistema 1).
Paso 159.4: 5-bromo-8-metil-quinolina El NBS (13.7 gramos, 76.9 milimoles, 1.1 equivalentes) se agregó en porciones a una solución fría (5°C) de 8-metil-quinolina (10 gramos, 69.9 milimoles) en H2S04 concentrado (150 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 5°C, se diluyó en hielo (300 mililitros), y se basificó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH (10 por ciento en peso). El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua, y se disolvió en dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 15.2 gramos del compuesto del título como un sólido color beige: ESI-MS: 221.9 / 223.9 [M + H]+; tR= 3.59 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 160: (1 -bencil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡nolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 159, pero utilizando 1-bencil-1 H-imidazol-2-il-amina (paso 160.1). Compuesto del título: ESI-MS: 532.9 [ +H]+; tR= 4.75 minutos (Sistema 1).
Paso 160.1 : 1-bencil-1 H-imidazol-2-il -amina Una suspensión de 1 -bencil-2-nitro-1 H-imidazol (paso 160.2) (410 miligramos, 1.16 milimoles), y Níquel de Raney (40 miligramos) en metanol (10 mililitros) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y se concentró, para proporcionar 345 miligramos del compuesto del título como un sólido color café: ESI-MS: 173.9 [M + H] + ; tR= 2.02 minutos (Sistema 1).
Paso 160.2: -bencit-2-nitro- 1 H-imidazol El cloruro de bencilo (1.8 mililitros, 15.4 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una solución de 2-nitro-imidazol (1.45 gramos, 12.8 milimoles), y trietil-amina (3.6 mililitros, 25.7 milimoles, 2 equivalentes) en dicloro-metano (40 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 72 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano, se lavó con H20 y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 7:3), para proporcionar 1.31 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 204.0 [M + H] + ; tR= 3.72 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (Hex/EtOAc, 7:3).
Ejemplo 161: (1 H-imidazol-2-iQ-amida del ácido 5-(2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-f enil)-quinol¡n-8-carboxíl¡co Una suspensión de (1 -bencil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (Ejemplo 160) (100 miligramos, 1.16 milimoles), e hidróxido de paladio (75 miligramos) en metanol (5 mililitros), se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 1:4), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 15 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 442.9 [M + H] + ; tR= 4.05 minutos (Sistema 1); TLC: R( = 0.08 (Hex/EtOAc, 1 :4).
Ejemplo 162: (3H-imidazol-4-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxilico (paso 159.1 ), agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a 70°C, y utilizando 4-nitro-imidazol en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 442.9 [M+H] + ; tR= 3.93 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 163: (4?-G1.2,4T-triazol-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 70°C, y utilizando 3-n ¡tro- 1 ,2,4-triazol en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3. Compuesto del título: ESI-MS: 443.9 [M+H] + ; tR= 4.60 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.33 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 164: í5-(4-metil-piperaz¡n-1-il-metil)-pirid¡n-2-il1-amida del ácido 5-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 566.1 [M + H] + ; TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejem lo 165: r5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-pirid¡n-2-¡l1-amida del ácido 5-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-pir¡din-2-il-amina (paso 26.1; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 580.1 [ + H]+; tR= 3.80 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.27 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 166: {5-r4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metill-piridin-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il-amina (paso 105.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 672.0 [M + H] + ; TLC: R( = 0.25 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 167: (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 5-í2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero utilizando {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-pir¡din-2-il}-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (Ejemplo 166), y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 120°C. Compuesto del título: ESI-MS: 552.1 [M + H] + ; TLC: R, = 0.12 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 168: r6-(4-metil-piperazin-1 -i l-meti D-pirid i n-3- Mi-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 6-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il-amina (paso 39.1), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 566.0 [M+H]+; tR= 3.64 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.24 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejem lo 169: r6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-ill-amida del ácido 5-(2.6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 6-(4-etil-piperazin-1 -i l-metil)-pi ridi ?-3-il-ami na (preparada como se describe en el Ejemplo 39, pero utilizando N-etil-piperazina en el Paso 39.2), y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 580.1 [M + H] + ; tR= 3.70 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.33 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 170: {6-r4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metill-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(216-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-qui noli ?-8-carboxíl ico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando ácido 5-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.1), 6-[4-(4-metoxi-benc¡l)-p¡peraz¡n-1 -il-metil]-piridin-3-il-amina (paso 111.1), y agitando la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 672.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.45 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 171: (6-piperazin-1-il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 105, pero utilizando (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (Ejemplo 170), y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 120°C. Compuesto del título: ESI-MS: 552.0 [M + H] + ; t„= 3.57 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.12 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 172: (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-iO-amida del ácido 5-(2.6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (Ejemplo 170), dimetil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 22.1) en lugar de 2-nitro-lmidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 500.0 [M + H] + ; tR= 3.50 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.20 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 173: (5-f r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-metil>-piridin-2-iQ-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (Ejemplo 170), N-(6-amino-piridin-3-il-metil)-N,N',N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina (preparada como se describe en el Ejemplo 26, pero utilizando N,N,N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina en el Paso 26.2), y agitando la mezcla de reacción durante 14 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 568.0 [M + H]+; TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 174: G5-(4- metí l-pipe ra zin-1-il-metil)-piridin-2-il1-amida del ácido 5-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 115, pero utilizando etil-éster del ácido 5-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 174.1 ), 5-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y 2 equivalentes de trimetil-aluminio, agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 80°C. Compuesto del título: ESI-MS: 534.1 [M + H] + ; tR= 3.56 minutos (Sistema 1); TLC: R( = 0.14 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 174.1 : Etil-éster del ácido 5-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El SelectFIuor (2.04 gramos, 5.8 milimoles, 2 equivalentes) se agregó a una solución fría (-5°C) de etil-éster del ácido 5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 174.2) (970 miligramos, 2.9 milimoles) en CH3CN (40 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a esa temperatura durante 6 horas, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se concentró.
El residuo se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2) seguida por trituración en Et20, para proporcionar 257 miligramos del compuesto del título: ESI-MS: 374.0 [M+H] + ; tR= 3.81 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.13 (Hex/EtOAc, 3:2).
Paso 174.2: Etil-éster del ácido 5-(3.5-dimetoxi-feniP-qu¡nol¡n-8-carboxílico Una mezcla de ácido 5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 159.2) (2 gramos), H2S04 concentrado (0.6 mililitros), y EtOH (100 mililitros), se agitó a reflujo durante 30 horas, se dejó enfriar, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2), para proporcionar 1.77 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 338.2 [M + H]+; tR= 3.81 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.29 (Hex/EtOAc, 3:2).
Ejemplo 175: (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2.6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 124.1), agitando la mezcla de reacción durante 7 horas a 70°C, y utilizando dimetil-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-amina (paso 22.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 468.1 [M + H]+; tR= 3.29 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1 ).
Ejem lo 176: r5-(4-metil-piperazin-1 -il-met¡n-pirídin-2-iH-amida del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Paso 14.1, pero utilizando el ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxíl¡co (paso 176.1 ), y 5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il-amina (Ejemplo 31; purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice), y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ESI-MS: 550.1 [M + H] + ; TLC: Rf = 0.20 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Paso 176.1 : Ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3.5-dimetoxi-fenin-qui noli ?-8-carboxíl ico Una mezcla de etil-éster del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 176.2) (235 miligramos, 0.60 milimoles), una solución acuosa 2N de LiOH (3 mililitros), y tetrahidrofurano (3 mililitros), se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó a un pH de 4 mediante la adición de una solución acuosa 2N de HCI. El precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración al vacío, proporcionando 210 miligramos del compuesto del título: ESI-MS: 362.1 [M + H]+; tR= 4.24 minutos (Sistema 1).
Paso 176.2: Etil-éster del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-guinolin-8-carboxílico El cloruro de sulfurilo (75 microlitros, 0.93 milimoles) se agregó por goteo a una solución fría (-20°C) de etil-éster del ácido 5-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 176.3) (330 miligramos, 0.93 milimoles) en CH3CN (6 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -20°C, se apagó mediante la adición de una solución saturada de NaHC03, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2), para proporcionar 240 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 390.1 [M + H] + ; tR= 3.98 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.15 (Hex/EtOAc, 3:2).
Paso 176.3: Etil-éster del ácido 5-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El SelectFIuor (2.04 gramos, 5.8 milimoles, 2 equivalentes) se agregó a una solución fría (-5°C) de etil-éster del ácido 5-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 174.2) (970 miligramos, 2.9 milimoles) en CH3CN (40 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a esa temperatura durante 6 horas, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 3:2), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 355 miligramos del compuesto del título: ESI-MS: 356.2 [M+H]+; tR= 3.80 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.18 (Hex/EtOAc, 3:2).
Ejemplo 177: (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2-cloro-6-f luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía a los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando el ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 176.1), agitando la mezcla de reacción durante 8 horas a 70°C, y utilizando di metil-(2-nitro- 1 H-imidazol-4-il-metil)-am¡na (paso 22.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 484.1 [M + H] + ; tR= 3.39 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.15 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 178: r4-(4-metil-piperazin-1 -i l-metil )-1 H-imidazol-2-il1-amida del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3.5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico compuesto del título se preparó en analogía procedimientos descritos en el Ejemplo 14, pero utilizando el ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico (paso 176.1), agitando la mezcla de reacción durante 8 horas a 70°C, y utilizando 1 -metil-4-(2-nitro-1 H-imidazol-4-il-metil)-piperazina (paso 20.1) en lugar de 2-nitro-imidazol en el Paso 14.3, y Níquel de Raney y MeOH/THF (1:1) en lugar de paladio sobre carbón y metanol en el Paso 14.2. Compuesto del título: ESI-MS: 539.1 [M + H] + ; tR= 3.33 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/ H3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 179: (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinoxalin-5-carboxílico (300 miligramos, 0.791 milimoles) (paso 179.1), terbutil-éster del ácido 2-amino-4-dietoxi-metil-imidazol-1 -carboxílico (226 miligramos, 0.791 milimoles) (paso 179.8), TBTU (305 miligramos, 0.949 milimoles, 1.2 equivalentes), y DIEA (409 miligramos, 3.17 milimoles, 4 equivalentes) en N,N-dimet¡l-formamida (6 mililitros), se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de otra adición de terbutil-éster del ácido 2-amino-4-dietox¡-metil-imidazol-1 -carboxílico (80 miligramos, 0.280 milimoles) (paso 179.8), la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas adicionales a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1:1), para proporcionar 470 miligramos de una mezcla de productos. Parte de esta mezcla (280 miligramos) se disolvió en acetona (3 mililitros), y ?2? (2 mililitros), y se trató con PPTS (10.9 miligramos). La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, se calentó a 50°C, se agitó durante 20 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc/H20. El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó, para proporcionar 128 miligramos del compuesto del título: ES-MS: 472 [M + H] + ; tR= 4.16 minutos (Sistema 1).
Paso 179.1 : Ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carboxílico El cloruro de sulfurilo (1.7 mililitros, 21.3 milimoles, 2 equivalentes) se agregó por goteo a una suspensión fría (5°C) de ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 179.2) (3.3 gramos, 10.6 milimoles) en CH3CN (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 2 horas, se apagó mediante la adición de H20, y se concentró. La trituración del residuo en H20 proporcionó 4.0 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI- S: 379 [M+H] + ; tR= 4.54 minutos (Sistema 1).
Paso 179.2: Ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El KOH (6.0 gramos, 107 milimoles, 10 equivalentes) se agregó al 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo (paso 179.3) (3.12 gramos, 10.7 milimoles) en etilen-glicol (30 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 3 horas (se obtuvo una solución), se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et20 / H20, y se extrajo con Et20. La fase acuosa se acidificó a un pH de 5 mediante la adición de HCI. La filtración al vacío de la suspensión resultante proporcionó 3.3 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 311 [M + H]+; tR= 4.34 minutos (Sistema 1). Paso 179.3: 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbonitrilo Una mezcla de 5-bromo-8-(3,5-d¡metoxi-fenil)-quinoxalina (paso 179.4) (4.54 gramos, 13.2 milimoles), y CuCN (1.54 gramos, 17.1 milimoles, 1.3 equivalentes) en N P (50 mililitros), se agitó durante 2 horas a 180°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla dé reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/(solución acuosa al 10 por ciento de etilen-diamina) (150 mililitros), y se filtró, para proporcionar 1.19 gramos (lote 1) del compuesto del título como un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en EtOAc, para proporcionar 2.31 gramos (lote 2) del compuesto del título: ESI-MS: 292 [M + H] + ; tR= 4.53 minutos (Sistema 1).
Paso 179.4: 5-bromo-8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalina Una mezcla de ácido 3,5-dimetoxi-fenil-borónico (3.38 gramos, 18.6 milimoles) en EtOH (15 mililitros) se agregó por goteo a una mezcla de 5,8-dibromo-quinoxalina (paso 179.5) (10.7 gramos, 37.1 milimoles, 2 equivalentes), PdCI2(dppf) (530 miligramos, 0.7 milimoles, 0.03 equivalentes), y Na2C03 (solución 2 M en H20, 37 mililitros, 74.3 milimoles, 4 equivalentes) en tolueno (100 mililitros) a 105°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y H20, se filtró a través de un cojín de Celite, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó medíante trituración en dicloro-metano, seguido por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 4:1), para proporcionar 4.54 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 345 [M + H]+; tR= 5.13 minutos (Sistema 1); R, = 0.17 (Hex/EtOAc, 4:1).
Paso 179.5: 5,8-dibromo-quinoxalina Una solución acuosa al 40 por ciento de glioxal (8.8 M, 6.3 mililitros, 55.1 milimoles, 1.3 equivalentes) se agregó a una suspensión de 3,6-dibromo-bencen-1 ,2-diamina (paso 179.6) (11.3 gramos, 42.4 milimoles) en EtOH (280 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La filtración al vacío de la mezcla de reacción proporcionó 9.7 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: APCI-MS: 286 / 288 / 291 [M-1]"; tR= 4.40 minutos (Sistema 1 ).
Paso 179.6: 3,6-dibromo-bencen-1.2-diamina El NaBH4 (26 gramos, 680 milimoles, 10 equivalentes) se agregó en porciones (en 2 horas) a una suspensión vigorosamente agitada de 4,7-dibromo-benzo-[1 ,2,5]-tiadiazol (paso 179.7) (20 gramos, 68.0 milimoles) en EtOH (400 mililitros), bajo una atmósfera de nitrógeno y manteniendo la temperatura interna debajo de 15°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 30°C, se agitó durante 1 hora, se enfrió a 5°C, se apagó mediante la adición de H20 (50 mililitros), y se concentró. El residuo se diluyó con Et20/H20. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se extrajo con Et20. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró en hexano, para proporcionar 12 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 263 / 265 / 267 [M-H]"; tR= 4.20 minutos (Sistema 1).
Paso 179.7: 4,7-dibromo-benzo-H ,2.51-tiadiazol El bromo (18.6 mililitros, 265 milimoles, 1.2 equivalentes) se agregó a una solución a reflujo de 1 ,2,5-benzotiazol (30 gramos, 220 milimoles) en HBr (al 48 por ciento en H20, 150 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a reflujo, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con H20, se secó al vacío, y se trituró en metanol, para proporcionar 63 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.00 (s, 2H); tR= 5.05 minutos (Sistema 1).
Paso 179.8: Terbutil-éster del ácido 2-amino-4-dietoxi-metil-imidazol-1 -carboxílico Una mezcla de 3-bromo-1 , 1 -dietoxi-propan-2-ona (21.3 gramos, 95 milimoles) (paso 179.9), y N-terbutoxi-carbonil-guanidina (45.3 gramos, 284 milimoles, 3 equivalentes) (paso 179.10) se agitó a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en EtOAc/H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/EtOAc, 3:7), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 11.3 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES- S: 286 [M + H] + ; R, = 0.34 (DCM/EtOAc, 3:7).
Paso 179.9: 3-bromo-1.1 -dietoxi-propan-2-ona El bromuro de cobre (II) (159 gramos, 711 milimoles, 2.1 equivalentes) se agregó a una solución mecánicamente agitada de dimetil-acetal de aldehido pirúvico (40 gramos, 339 milimoles) en EtOAc (1.5 litros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mililitros), se agitó durante 30 minutos, y se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2SO,), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante destilación para proporcionar 22.4 gramos del compuesto del título como un aceite amarillo: ES-MS: 223 / 225 [? + ? ; bp: 80°C/40 mbar.
Paso 179.10: N-terbutoxi-carbonil-quanidina El clorhidrato de guanidina (175 gramos, 1833 milimoles, 4 equivalentes) se agregó a una solución de NaOH (147 gramos, 3666 milimoles, 8 equivalentes) en H20 (360 mililitros), en porciones, y manteniendo la temperatura interna alrededor de 0°C. Entonces se agregó anhídrido de terbutoxi-carbonilo (100 gramos, 458 milimoles) en acetona (1.5 litros) durante 2 horas, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 horas. La acetona se removió al vacío, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 61.6 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 160 [M + H]+.
Ejem lo 180: (4-(r(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino1-metil)-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El triacetoxi-borohidruro de sodio (168 miligramos, 0.794 milimoles, 3 equivalentes) se agregó a una suspensión de (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (125 miligramos, 0.265 milimoles) (Ejemplo 179), y ?,?,?'-trimeti'l-etilen-diamina (81 miligramos, 0.792 milimoles, 3 equivalentes) en dicloro-metano (4 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó en DCM/H20, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 88 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 558 [M + H] + ; tR= 3.14 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1).
Ejemplo 181: (4-r(2,2,2-trif luoro-etil-amino)-metin-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El triacetoxi-borohidruro de sodio (101 miligramos, 0.476 milimoles, 3 equivalentes) se agregó a una suspensión de (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (75 miligramos, 0.159 milimoles), y trifluoro-etil-amina (15 microlitros, 0.188 milimoles, 1.18 equivalentes) en dicloro-metano (3 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de H20, y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 98:1:1), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 55 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 555 [ + H] + ; tR= 3.78 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.55 (DCM/ eOH, 9:1).
Ejemplo 182: (4-r(ciano-metil-metil-amino)-metil1-1 H-imidazol- 2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-f enil)-quinoxalin- 5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 181, pero utilizando clorhidrato de etil-amino-acetonitrilo en lugar de trifluoro-etil-amina. Compuesto del título: ES-MS: 526 / 528 [M + H] + ; tR= 3.88 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.24 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 183: r4-(3-ciano-azetidin-1 - il-metil)-1 H-imidazol-2-???- amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetox¡-fen¡l)-quinoxalin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 181, pero utilizando clorhidrato de etil-amino-acetonitrilo en lugar de trifluoro-etii-amina. Compuesto del título: ES-MS: 538 / 540 [M + H]+; tR= 3.49 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.48 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 184: r4-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-ill-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 180, pero utilizando clorhidrato de 3,3-difluoro-azetidina (1.2 equivalentes) eh lugar de ?,?,?'-trimetil-etilen-diamina, y agitando la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Compuesto del título: ES-MS: 549 / 551 [M + H] + ; tR= 3.65 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.55 (DCM/ eOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 185: (4-f ormil-1 H-irnidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (200 miligramos, 0.578 milimoles) (paso 185.1), terbutil-éster del ácido 2-amino-4-dietoxi-metil-imidazol-1 -carboxílico (198 miligramos, 0.693 milimoles, 1.2 equivalentes) (paso 179.8), TBTU (223 miligramos, 0.693 milimoles, 1.2 equivalentes), y DIEA (74.7 miligramos, 0.578 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (4 mililitros), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/H20, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La espuma amarilla resultante (405 miligramos) se disolvió en acetona (5 mililitros) y H20 (3 mililitros), y se trató con PPTS (30 miligramos). La mezcla de reacción se calentó a 50°C, se agitó durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc/H20. El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó, para proporcionar 174 miligramos del compuesto del título: ES-MS: 440 [ + H]+; tR= 3.89 minutos (Sistema 1).
Paso 185.1 : Ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carboxílico Una mezcla de etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílicb (885 miligramos, 2.37 milimoles) (paso 185.2), una solución acuosa 2N de LiOH (8 mililitros), y tetrahidrofurano (8 mililitros) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se removió al vacío. La mezcla resultante se diluyó con Et20/H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó a un pH de 6 mediante la adición de una solución acuosa 2N de HCI. El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó, para proporcionar 701 miligramos del compuesto del título: ESI-MS: 347 [M + H]+; tn= 3.16 minutos (Sistema 1) Paso 185.2: Etil-éster del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico El tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-1 -fluoro-piridinio (13.9 gramos, 54.6 milimoles, 1.8 equivalentes) se agregó a una solución fría (-5°C) de etil-éster del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 185.3) (10.1 gramos, 29.9 milimoles) en CH3CN (100 mililitros). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió a 5°C, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mililitros). El solvente orgánico se removió al vacío, y la capa residual se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. Varias purificaciones mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/Hex/Et20, 1:3:6) proporcionaron 2.93 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Compuesto del título: ESI-MS: 375 [M+H]+; tR= 4.60 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.19 (DCM/Hex/Et20, 1:3:6).
Paso 185.3: Etil-éster del ácido 8-(3.5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin- 5-carboxílico Una mezcla de ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (paso 179.2) (10 gramos), H2S04 concentrado (3 mililitros), y EtOH (500 mililitros), se agitó a reflujo durante 7 horas, se dejó enfriar, y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 10.1 gramos del compuesto del título como un sólido color beige. Compuesto del título: ESI-MS: 339 [M-H]'; tR= 4.72 minutos (Sistema 1).
Ejemplo 186: (4-metil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2.6-dif luoro-3,5-dimetoxi-feni0-quinoxalin-5-carboxílico El triacetoxi-borohidruro de sodio (72.4 miligramos, 0.341 milimoles, 1.5 equivalentes) se agregó a una suspensión de (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (100 miligramos, 0.228 milimoles) (Ejemplo 185), y metil-amina (al 40 por ciento en peso en H20, 40 microlitros, 0.455 milimoles, 2 equivalentes) en dicloro-metano (4 mililitros) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de otra adición de triacetoxi-borohidruro de sodio (72.4 miligramos, 0.341 milimoles, 1.5 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente.
Entonces se agregaron metil-amina (50 microlitros), y triacetoxi-borohidruro de sodio (150 miligramos). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con dicloro-metano. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1), para proporcionar 41 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 455 [M + H] + ; tR= 3.00 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.10 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Ejemplo 187: (4-N,N-dimetil-N-oxidil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico Una mezcla de (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (30 miligramos, 0.64 milimoles) (paso 187.1), y mCPBA (20.1 gramos, 0.064 milimoles) se agitó durante 30 minutos a 5°C, se diluyó con dicloro-metano/solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con dicloro-metano/MeOH (9:1, volumen/volumen). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1), para proporcionar 20 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 485 [M + H]+; tR= 3.21 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 89:10:1).
Paso 187.1 : (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-feni0-quinoxalin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 180, pero utilizando clorhidrato de dimetil-amina (1.5 equivalentes) en lugar de ?,?,?'-trimetil-etilen-diamina y (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico (Ejemplo 7). Compuesto del título: ES-MS: 469 [M+H]+; tR= 3.14 minutos (Sistema 1); TLC: R, = 0.22 (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 91.5:7.5:1).
Los datos de 1H RMN para los ejemplos seleccionados se proporcionan en la siguiente tabla: Ejemplo Datos de ? RMN (400 MHz, DMSO- /6) d(????): 2.11 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.30 - 2.46 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.05 (s, 1 H), 7.80 (d, 81 J=8A Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H) 92 5(ppm): 0.96 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 2.28 (q, J=7.43 Hz, 2 Ejemplo Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H), 2.30-2.60 (m, 8 H), 3.47 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.60, 2.35 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.20 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 12.59 (s, 1 H) d(????): 2.15 (s, 3 H), 2.20-2.58 (m, 8 H), 2.59 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 7.04 (s, 1 H), 122 7.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 13.43 (S, 1 H) 6(ppm): 2.14 (s, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.82 Hz, 127 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H) 5(ppm): 2.38 (br s, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 3.55 (br s, 4 H), 3.92 (s, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.15 (t, =&?? Hz, 1 H), 135 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) d(????): 2.12 (s, 3 H), 2.20-2.50 (m, 8 H), 3.32 (s, 2 H), 141 3.92 (s, 6 H), 6.69 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.41 Hz, 1 H), Ejemplo Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-46) 8.10 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H) d(????): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.41 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.79 (br s, 1 H), 7.15 (t, 142 J=8.4 Hz, 1 H), 7.71 (br s, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 11.81 (br s, 1 H), 12.68 (br s, 1 H) 5(ppm): 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90-2.70 (m, 10 H), 3.47 (s, 2 H) 3.95 (br s, 6 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 145 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.64 (s, 1 H) 6(ppm): 2.70-3.20 (m, 8 H), 3.70 (s, 2 H), 3.95 (d, J=3.13 Hz, 6 H), 7.10 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.86 (d, 152 J=8.60 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.25 - 8.48 (m, 2 H), 8.72 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H) 5(ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.13 (br s, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 6.79 (br s, 1 H), 7.10 (d, 155 J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 8.02 (d, =7.4 Hz, 1 H,) 8.64 (br s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 11.81 (br s, Ejemplo Datos de ? RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 1 H), 12.71 (br s, 1 H) 6(ppm): 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.38 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br 157 s, 1 H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H) 5(ppm): 0.98 (t, J=7.04 Hz, 6 H), 2.36 - 2.57 (m, 4 H), 3.46 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.15 (t, 158 J=8.21 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H) 1H RMN (600 Hz) d (ppm): 2.20 (br s, 6 H), 3.45 (br s, 2 H), 3.99 (s, 6 H), 6.75 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 177 H), 7.75 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 13.88 (br s, 1 H) 1H RMN (600 Mz) d (ppm): 2.16 (s, 3 H), 2.33 - 2.49 (m, 8 H), 3.34 (br s, 2 H), 3.99 (d, J=5.0 Hz, 6 H), 6.74 (br s, 1 H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 178 1 H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 13.86 (br s, 1 H) Ejemplo Datos de 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 5(ppm): 2.07 - 2.23 (m, 9 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 2 H), 3.42 (br s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 6.67 (br 180 s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 9.05 (d, =1.56 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.56 Hz, 1 H) d(???t?): 3.30-4.20 (m, 13 H), 6.72 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 183 9.05 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 11.77 (br s, 1 H), 12.73 (br s, 1 H) ó(ppm): 2.25 (s, 3 H), 3.52 (br s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.15 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 8.10 (d, 186 J=7.43 Hz, 1 H), 8.63 (d, =7.43 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H) br: amplia; s: singulete; d: doblete; t: triplete; q: cuarteto; Hz: Hertz; ppm: partes por millón.
Los espectros de H-RMN se midieron en cualquiera de un espectrómetro Varían Mercury 400 o bien un espectrómetro Bruker Avance 600.
Ejemplo 188: Formulaciones farmacéuticas Ejemplo 188.1 : Cápsulas blandas Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, cada una de las cuales comprenden, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue: 250 gramos del ingrediente activo pulverizado se suspenden en 2 litros de Lauroglykol* (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muelen en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas.
Ejemplo 188.2: Tabletas Se preparan tabletas, las cuales comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales.
Compuesto (I) 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsc EKO, diámetro del troquel de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil- polipirrolidona reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Ejemplo 189: Ensayos de actividades de cinasa de proteína Los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se ensayan para medir su capacidad para inhibir las cinasas de proteína como se describe en la presente.
Ejemplo 189.1: Actividades de cinasa de proteína medidas mediante un ensayo radiométrico Establecimiento genérico del ensayo: Se midieron las actividades enzimáticas mediante la mezcla de 10 microlitros de una solución del compuesto concentrada 3 veces o el control con 10 microlitros de la mezcla de sustrato correspondiente (sustrato peptídico, ATP y [?33?]???). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 microlitros de una solución concentrada 3 veces de la enzima respectiva en regulador de ensayo. Las concentraciones finales de los componentes del ensayo fueron como sigue: (FGFR-3-K650E) 10 nanogramos de GST-FGR-3-K650E, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, 250 microgramos/mililitro de PEG 20,000, 2 microgramos/mililitro de poli(EY) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 0.5 µ? (?-[33P]-ATP 0.1 µ??), (KDR) 15 nanogramos de GST-KDR, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1.0 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, Na3V04 10 µ?, 250 microgramos/mililitro de PEG 20,000, 8.0 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 8.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 µ??), (PDGFR-beta) 30 nanogramos de GST-Xa-PDGF-beta, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 10 mM, MgCI2 3.0 mM, DTT 1 mM, Na3V04 10 µ?, 250 microgramos/mililitro de PEG 20,000, 3.0 microgramos/mililitro de pol¡(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 1.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 µ??), (RET) 15 nanogramos de GST-Ret, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1.0 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3.0 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y ATP 2.0 µ? (?-[33?]-??? 0.1 µ??.
Método de enlace de filtro (FB): Los ensayos de enlace de filtro se llevaron a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 10 minutos en un volumen final de 30 microlitros, incluyendo los componentes como se indican en la sección anterior. Las reacciones enzimáticas se detuvieron mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM, y se cuantificó la incorporación de 33P en los sustratos polipeptídicos como sigue: 30 microlitros de la mezcla de reacción detenida se transfirieron a membranas Immobilon-PVDF previamente remojadas durante 5 minutos con metanol, enjuagadas con agua, remojadas durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se montaron en un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de mancharse, se conectó el vacío, y cada pozo se enjuagó con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas libres se removieron y se lavaron 4 veces sobre un agitador con H3P04 al 1 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se secaron se sobrepusieron con la adición de 10 microlitros/pozo de un fluido de cintilación. Las placas eventualmente se sellaron y se contaron en un contador de cintilación de microplacas. Los valores IC50 se calcularon mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición del compuesto.
Ejemplo 189.2: Actividades de cinasa de proteína medidas mediante el método LanthaScreen TR-FRET Establecimiento genérico del ensayo: El ensayo se ejecutó a temperatura ambienté en un robot de manejo de líquidos. A las placas de ensayo conteniendo 50 nanolitros de soluciones de compuesto o de control, se agregaron 4.5 microlitros de solución A (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.4, DTT 2.0 mM, Tween 20 al 0.05 por ciento, Na3V04 0.02 mM) incluyendo una concentración genérica de ATP 2.0 µ? por pozo, seguidos por 4.5 microlitros de solución B (albúmina de suero bovino al 0.5 por ciento) incluyendo una concentración genérica de poli(EAY) 50 nM, para dar 9.05 microlitros de un volumen de reacción con concentraciones finales de ATP 2.0 µ?, poli(EAY) 50 nM, Tris-HCI 25 mM, pH de 7.4, DTT 1.0 mM, Tween 20 al 0.025 por ciento, Na3V04 0.01 mM, albúmina de suero bovino al 0.025 por ciento, así como una concentración específica de la enzima respectiva y concentraciones individuales de cationes divalentes: (FGFR-3-K650E) GST-FGR-3-K650E 0.2 nM, MgCI2 3.0 mM, (KIT) GST-KIT 36.6 nM, MnCI2 10 mM, (RET) GST-Xa-RET 0.11 nM, MnCI2 1.0 mM, MgCI2 10 mM, (LCK) His-LCK 3.3 nM, MnCI2 10 mM. (KDR) GST-KDR 0.38 nM, MgCI2 10 mM, MnCI2 1.0 mM, (PDGFaV561D) GST-PDGFRaV561D 4.4 nM, MnCI2 10 mM. Después de 1 hora de incubación, las reacciones de cinasa se detuvieron 30S mediante la adición de 4.5 microlitros de solución de paro D (EDTA 48 mM, CH3COONa al 0.08 por ciento, NP-40 al 0.04 por ciento), inmediatamente seguida por 4.5 microlitros de solución A, incluyendo el anticuerpo P-20 marcado con Tb, para detectar el poli(EAY) fosforilado mediante TR-FRET (Transferencia de energía de resonancia con fluorescencia resuelta en el tiempo). El volumen de detección total de 18.05 microlitros incluyó los siguientes componentes: ATP 1.0 mM, poli(EAY) 25nM, la mitad de las concentraciones de las enzimas individuales, y cationes divalentes como se indica anteriormente, y EDTA 12 mM, 0.43 micro-gramos/mililitro de anticuerpo Tb-PY20 (2.85nM), Tris-HCI 25 mM, pH de 7.4, DTT 1.0 mM, Tween 20 al 0.025 por ciento, Na3V04 0.01 mM, Na3V04 0.01 mM, 0.025 por ciento, CH3COONa al 0.02 por ciento, NP-40 al 0.01 por ciento). Después de un tiempo de incubación de 45 minutos en la oscuridad, las placas se transfirieron a un lector de fluorescencia para el conteo. El efecto del compuesto sobre la actividad enzimática se obtuvo a partir de las curvas de progreso lineales, y se determinó a partir de una lectura (medición del punto final).
Ejemplo 189.3: Actividades de cinasa de proteína medidas mediante el método Caliper microfluido (I) Establecimiento genérico del ensayo: El ensayo se preparó y se incubó en un sistema de robot de manejo de líquidos utilizando placas de 384 pozos. A las placas de ensayo conteniendo 50 nanolitros de soluciones de compuesto o de control, se les agregaron 4.5 microlitros de solución A que consiste en el sustrato peptídico y ATP en regulador de ensayo. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 4.5 microlitros de solución B que consiste en la cinasa respectiva en regulador de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 1 hora a 30°C en un volumen de reacción final de 9.05 microlitros. Basándose en un regulador de ensayo genérico (HEPES 50 m , pH de 7.5, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.02 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.02 por ciento), se agregaron los siguientes componentes: (cAbl) His-cAbl 16 nM, sustrato peptídico 5 µ? (FITC-Ahx- EAIYAAPFAKKK-CO H2), MgCI2 10 mM, ATP 10 µ?. Después de la incubación, las reacciones de cinasa se detuvieron mediante la adición de 16 microlitros de solución de paro (Hepes 100 mM, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, reactivo de recubrimiento al 0.1 por ciento, EDTA 10 mM, Brij 35 al 0.015 por ciento). Subsiguientemente, las placas de ensayo se transfirieron a un lector Caliper LabChip3000, y el sustrato no fosforilado y el producto fosforilado se separaron y se cuantificaron en un chip microfluídico. A partir de estos datos se calcularon la producción de las reacciones de cinasa y los efectos de los compuestos.
Ejemplo 189.4: Actividades de cinasa de proteína medidas mediante el método Caliper microfluido (II) Establecimiento genérico del ensayo: El ensayo se preparó y se incubó en un sistema de robot de manejo de líquidos utilizando placas de 384 pozos. A las placas de ensayo conteniendo 50 nanolitros de soluciones de compuesto o de control, se les agregaron 4.5 microlitros de solución A que consiste en el sustrato peptídico y ATP en regulador de ensayo. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 4.5 microlitros de solución B que consiste en la cinasa respectiva en regulador de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 1 hora a 30°C en un volumen de reacción final de 9.05 microlitros. Basándose en un regulador de ensayo genérico (HEPES 50 mM, pH de 7.5, DTT 1 mM, Tween 20 al 0.02 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.02 por ciento), se agregaron los siguientes componentes: (cAbl-T315l) His-cAbl-T315l 2.4 nM, sustrato peptídico 5 µ? (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2), MgCI2 10 mM, ATP 10 µ?. Después de la incubación, las reacciones de cinasa se detuvieron mediante la adición de 16 microlitros de solución de paro (Hepes 100 mM, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, reactivo de recubrimiento al 0.1 por ciento, EDTA 10 mM, Brij 35 al 0.015 por ciento). Subsiguientemente, las placas de ensayo se transfirieron a un lector Caliper LabChip3000, y el sustrato no fosforilado y el producto fosforilado se separaron y se cuantificaron en un chip microfluídico. A partir de estos datos se calcularon la producción de las reacciones de cinasa y los efectos de los compuestos.
Los compuestos de la fórmula (I) se ensayan para medir su capacidad para inhibir la cinasa FGFR3 como se describe anteriormente.
Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla: Evaluación Ejemplo No.
Excelente 1, 5, 6, 8-14, 18-23, 25-27, 31, 33, 34, (IC50 < 0.1 µ?) 37, 39-43, 81, 88, 89, 92-95, 100-103, 105-109, 118-120, 122-138, 140, 141, 143-154, 159, 161, 164, 167, 172, 174-178 Buena 38, 85, 90, 91, 104, 111-114, 139, (0.1 < IC50 < 0.5 µ?) 162, 165, 168, 169, 173 Moderada 2-4, 7, 17, 24, 45-51, 56-62, 65, 67- (0.5 µ? < IC50 < 50 µ?) 70, 72, 75-80, 82, 83, 86, 87, 97-99, 115, 117, 121, 160, 163, 171 Los resultados seleccionados para los compuestos específicos proporcionan en la siguiente tabla: Ejemplo FGFR3 IC50 (nM) 2 530* 3 >10000* 4 1300* 6 74* 10 58* Ejemplo FGFR3 IC50 (nM) 11 31* 17 >10000* 20 16* 22 10* 24 530* 10 25 41* 31 22* 34 54* 38 270 43 87 56 1200* 58 700* 62 8100* 69 >10000* 77 >10000 82 605 Ejemplo FGFR3 IC50 (nM) 83 945 85 210 86 2550 91 485 93 7* 10 95 42 97 875 98 1050 99 >10000 106 20 112 139 122 14 124 10 127 16 135 11 136 11 Ejemplo FGFR3 IC50 (nM) 139 265 1 3 44 144 7 152 32 153 11 154 9 155 12 167 99 172 70 173 245 174 16 175 9 176 51 177 10 Los valores IC50 son el promedio de los valores mediciones independientes. * Valor individual.
Además, los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se ensayan para medir su capacidad para inhibir otras cinasas, tales como KDR, cKIT, PDGF-R, LCK, cABL, RET, como se describe anteriormente. Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla: Enzima KDR cKIT PDGF-R LCK cABL RET Intervalo 0.003 - 0.240 - 0.100 - 0.170 - 0.010 - 0.390 - de IC50 50 50 50 50 50 50 (µ?)

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal, solvato, éster, N-óxido del mismo, en donde: X representa N o CH; R1 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido con heterociclilo saturado que está insustituido o sustituido por alquilo, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino-alquilo, dialquil-amino-alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo; R2 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido con heterociclilo saturado que está insustituido o sustituido por alquilo, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alq u i l-am i no-alquilo, d ialq u i l-am i no-alquilo, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, amino-alquilo, alquil-amino -alquilo, dialquil-amino-alquilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno y alcoxilo; A representa arilo o heteroarilo; B representa arilo o heteroarilo; RA1 representa hidrógeno o un sustituyeme diferente de hidrógeno; RA2 representa un enlace directo o un alcan-di-ilo; RB1 representa hidrógeno o un sustituyente diferente de hidrógeno; RB2 representa un enlace directo o amino-carbonilo; m representa un entero de 0 a 3; n representa un entero seleccionado a partir de 0 a 5.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: R1 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo mono-, bi-, o espiro-cíclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, d i - a I q u i I o de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 representa: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo mono-, bi-, o espiro-cíclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyeme se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos dé carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono; A representa una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una fracción heteroaromática con 5 a 13 átomos del anillo; en donde esta fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RA1-RA2; B representa una fracción aromática con 6 a 14 átomos de carbono del anillo o una fracción heteroaromática con 5 a 13 átomos del anillo; en donde esta fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RB1-RB2; RA1 representa hidrógeno; o formilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; bencilo; o hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amirio-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; heterociclil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde este heterociclilo tiene de 3 a 10 átomos del anillo, cuando menos un átomo del anillo es nitrógeno, se enlaza por medio de nitrógeno, está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o hidroxilo; o un grupo -NRA3RA4 o un grupo -C(0)-NRA3RA4; RA2 representa un enlace directo o un alcan-di-ilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; RA3 y RA< representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, el cual tiene de 3 a 10 átomos del anillo, y que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, bencilo, metoxi-bencilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, o RA3 y Ra4 representan, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, el cual tiene de 3 a 10 átomos del anillo, y que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, bencilo, metoxi-bencilo, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; RB1 representa halógeno, un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido de cadena recta o de cadena ramificada, un alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido de cadena recta o de cadena ramificada, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; R82 representa un enlace directo; m representa 0, 1, 2, 3 ó 4; n representa 0, 1 ó 2; o una sal, solvato, éster, N-óxido del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: R1 representa: hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo monocíclico saturado que tiene de 5 a 6 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa: hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo de heterociclilo monocíclico saturado que tiene de ' 5 a 6 átomos del anillo, y cuyo heterociclilo está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono-amino sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-amino sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; A representa una fracción aromática seleccionada a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, o una fracción heteroaromática con 5 a 6 heteroátomos del anillo, y en donde cuando menos uno de los heteroátomos es nitrógeno, cada fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RA1-RA2; B representa una fracción aromática seleccionada a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, o una fracción heteroaromática con 5 a 10 heteroátomos del anillo, y en donde cuando menos uno de los heteroátomos es nitrógeno o azufre, cada fracción aromática o heteroaromática está insustituida o sustituida por uno o más sustituyentes -RB1-RB2; RA1 representa hidrógeno; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, N,N-di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo; o hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde este heterociclilo tiene de 5 a 6 átomos del anillo, cuando menos un átomo del anillo es nitrógeno, se enlaza por medio de nitrógeno, está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo -NRA3RA4; RA2 representa un enlace directo o un alcan-di-ilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; RA3 y RA4 representan, independientemente uno del otro, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, amino-metilo o -etilo, dimetil-amino-metilo o -etilo, amino-carbonil-metilo o -etilo, N , N-dimetil-amino-carbonil-metilo o -etilo, ,N-dietil-amino-carbonil-metilo o -etilo, o pA3 y pA representan, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, seleccionado a partir del grupo que consiste en azetidina, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y que está opcionalmente sustituido por un sustituyeme seleccionado a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, hidroxi-etilo, bencilo, metoxi-bencilo, N ,?-dimetil-amino, N,N-diet¡l-amino; RB1 representa metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, metiloxilo, etiloxilo, n- o iso-propoxilo, n-, iso-, sec- o ter-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, n-heptoxilo, fluoro-metilo, cloro-metilo, trifluoro-metilo, flúor, cloro, bromo; m representa 0, 1 ó 4; n representa 0 ó 1 ; o una sal, solvato, éster, N-óxido del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 representa hidrógeno, (2-dimetil-amino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, metilo; dándose una preferencia particular a hidrógeno; R2 representa hidrógeno, (2-d¡metil-amino-etil)-metil-amino, 4-etil-piperazin-1 -il-metilo, metilo; dándose una preferencia particular a hidrógeno; A representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde este arilo o heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y en donde este arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes -RA1-RA2; B representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde este arilo o heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, N-óxido de piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tionaftenilo, y en donde este arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes -RB1-RB2; RA1 representa hidrógeno; o metoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, amino-carbonilo; o un grupo -NRA3RA4; RA2 representa un enlace directo, metan-di-ilo, 1,2-etan-di-ilo, 1 ,1-etan-di-ilo, 1,1-, 1,2-, 1 ,3-propan-di-ilo y 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1 ,4-butan-di-ilo, dándose una preferencia particular a un enlace directo, metan-di-ilo, 1 ,2-etan-di-ilo; RB1 representa metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, flúor, cloro; o una sal, solvato, éster, N-óxido del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 1 : o una sal, solvato, éster, N-óxido del mismo, en donde los sustituyentes son como se definen en cualquiera de reivindicaciones 1 a 4.
6. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de: [4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [3-(4-etil-piperazin-1 -il)-f enil]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-dimetil-aminoietoxi)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-carbamoil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-hidroxi-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-piperazin-1 -il-fenil)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxilico; [4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-isopropil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-d¡cloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-am¡da del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-pirrolidin-1 -il-etox¡)-fen¡l]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxal¡n-5-carbo ílico; (2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (3H-imidazol-4-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dietil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2>6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (6-0X0-1 ,6-di idro-piridin-3-il)-am¡da del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -carbón il)-piridin-2-il]-aniida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-dietil-amino-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-dimetil-amino-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-pirrolidin- 1 -il-metil-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4,5-bis-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [2-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [2-(4-etil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-amida del ácido 8- (2,6-d¡cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {6-[metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-piridin-3-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíl¡co; {6-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-3-il]-amida; [6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (6-pirrolidin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (6-dietil-amino-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amida del ácido 8-(2-fluoro-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-fluoro-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-naftalen- - il-quinoxalin-5-carboxílico; (5-dietil-amino-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-naf talen- 1 -il-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-¡midazol-2-il)-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-naftalen-1 - il-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)- 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalin-5-carboxílico; [3-(4-etil-piperaz¡n- 1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-am ida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-¡soquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - i l-m eti I ) - 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8- benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxíl¡co; [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-1 H-im¡dazol-2-¡l]-am¡da del ácido 8-benzo-[b]-tiofen-3-il-quinoxalin-5-carboxílico; [3-(4-etil-piperazin-l -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-1H-imidazol-2-il]-aiTiida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico; [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin- -il)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 8- (2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - i I - m eti I ) - 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-3-(4-etil-piperazin-1 - il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-quinoxalin-5-carbo ílico; piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin-1 - il-metil)-quinoxalin-5-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimetil-am¡nó-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5- carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2-[(2-dimet¡l-amino-et¡l)-metil-amino]-quinoxatin-5-carboxíl¡co; piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetox¡-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíl¡co; [6-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-pirrol idin- 1 -il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-pirrolidin-1 -il-metil-1H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(3-metoxi-2,5-d¡metil-fen¡l)-qu¡noxalin-5-carboxíl¡co; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-pir¡din-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-5-metox¡-3,6-dimetil-fenil)-quinoxal¡n-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-pirid¡n-2-¡l]-am¡da del ácido 8-(2,5-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-acetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(2,2-dimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(2,2,4-trimetil-p¡peraz¡n-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il-met¡l)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; t6-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxiMco; [6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il] -amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(carbamoil-metil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(dimetil-carbamoil-metil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-¡midazol-1 - i I - m e t i l - p i r i d i n - 2 - i I ) - a m i d a del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-il]-amida del ácido 8- (2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxilico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro -3, 5-dimetoxi-fe nil)-2,3-d¡me til-quino xalin- 5-carboxílico; (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dim8to i-fenil)-quinoxalin-5-carboxilico; [5-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 -¡l-metil)-piridin-2-il] -amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(2,2-dimetil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3,3-dimetil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxí Meo; (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxilico; (5-{[(2-dimet¡l-amino-etil)-metil-am¡no]-metil}-pir¡din-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(carbamoil-metil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(dimetil-carbamoil-metil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-imidazol-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [1 -(2-dimetil-amino-etil)-1 H-pirrol-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -i I - m eti I ) - 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(dimetil-carbamoil-met¡l-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {5-[(carbamoil-metil-metil-amino)-metil]-p¡ridin-2-il}-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-imidazol- -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-2-¡l]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-¡midazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡-fenil)-quinoxal¡n-5-carboxílico; [5-(4-bencil-piperazin-1-¡l-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dietil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbo ílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (1 -bencil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro- 3,5-dimetoxi-fenil)-qu¡nolin-8-carboxílico; (1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-quinolin-8-carboxfl¡co; (3H-imidazol-4-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 - il-met¡l)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; {5-[4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il-metil]-piridin-2-il}-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (5-piperazin-1 -il-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 5-(2,6- dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [6-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; metoxi-bencil)-piperazin-1 - il-metil]-piridin-3-il}-a mida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (6-piperazin-1 -il-metil-piridin-3-il)-amida del ácido {6-[4-(4-5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (5-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (4-dimetil-am¡no-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinolin-8-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fen¡l)-quinolin-8-carboxílico; (4-formil- 1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-1H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {4-[(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-metil]-1 H-imidazol-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {4-[(ciano-metil-metil-amino)-metil]-1 H-imidazol-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3-ciano-azetidin-1 - il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3,3-difluoro-azetidin-1 -i I- meti I) - 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-formil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-metil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-N,N-dimetil-N-oxidil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico.
7. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de: (4-dietil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenií)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H -imidazol-2-il)-am ida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - i I - m et i I ) - 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carbo ílico; (5-{[(2-dimetil-amino-et¡l)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [6-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-3-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-pirrolidin-1 -il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-pirid¡n-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxilico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-{[(2-dirnetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-morfolin-4-il-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-1H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3-oxo-piperazin-1 -i l-metil)- 1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [5-(4-etil-piperazin-1 -il-metil)-piridin-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (5-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; (4-dimetil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; [4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)- 1 H-im¡dazol-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico; {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1 H-imidazol-2-il}-amida del ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxíMco; (4-dietil-amino-metil-1 H-imidazol-2-il)-amida del ácido 8- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxi-fenil)-quinoxalin-5-carboxílico.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo, como un producto farmacéutico.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico, en particular para el uso en una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo, para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina, en particular una enfermedad mediada por la cinasa FGFR.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la cinasa de proteína tirosina, en particular una enfermedad mediada por la cinasa FGFR.
12. Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la cinasa de proteína tirosina, en particular una enfermedad mediada por la cinasa FGFR, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo.
13. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo, como ingrediente activo; uno o más materiales portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica combinada, adaptada para su administración simultánea o en secuencia, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, N-óxido del mismo; una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más componentes de combinación; uno o más materiales portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, o una composición farmacéutica combinada de acuerdo con la reivindicación 14, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por la cinasa de proteína tirosina, en particular una enfermedad mediada por la cinasa FGFR.
16. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, 1 a 7 el cual comprende cualquiera de: Método A: hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (II): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), con una amina de la fórmula (III): opcionalmente en la presencia de un diluyente, opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción, opcionalmente en la presencia de una base, para obtener un compuesto de la fórmula I; o Método B: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa halógeno (en particular bromo), con un compuesto de boro de la fórmula (V): en donde los sustituyentes son como se definen para un compuesto de la fórmula (I), y L2B representa un residuo de ácido borónico o un éster del mismo, opcionalmente en la presencia de un diluyente, opcionalmente en la presencia de un catalizador, opcionalmente en la presencia de un auxiliar de reacción, para obtener un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) obtenido de acuerdo con el método A o con el método B en un compuesto diferente de la fórmula (I), y/o convertir una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (I) en una sal diferente del mismo, y/o convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal del mismo, y/o separar un isómero que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula (I) en uno o más isómeros diferentes que se puedan obtener de la fórmula (I).
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