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TW202300150A - 環狀化合物及其使用方法 - Google Patents

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TW202300150A
TW202300150A TW111107716A TW111107716A TW202300150A TW 202300150 A TW202300150 A TW 202300150A TW 111107716 A TW111107716 A TW 111107716A TW 111107716 A TW111107716 A TW 111107716A TW 202300150 A TW202300150 A TW 202300150A
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砂洋 蒙戴爾
海峰 唐
賢海 黃
亞當 馬克 來文森
莉亞 福瑞
薩特什 巴哈特
皮爾特 哈姆 波絲
茲夫 康斯特
法尼 迦納科塔
傑瑞米 羅伯特 格林伍得
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美商薛定諤公司
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Abstract

本申請案係關於如本文中所定義之式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本申請案亦描述包括式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，及使用該等化合物及組合物抑制激酶活性及治療癌症之方法。

Description

環狀化合物及其使用方法
本申請案係關於適用於治療增生性病症，諸如癌症之三環及其他多環化合物。
癌症之特徵在於異常細胞生長及增殖。基因體不穩定性為癌細胞之一個標誌，高突變率及基因體重排導致侵襲性及耐治療性腫瘤。參見Hanahan及Weinberg, 《細胞（Cell）》, 144, 第646-674頁(2011)及McGranahan及Swanton, 《細胞》 168, 第613-628頁(2017)。DNA複製的失調導致基因體不穩定性及腫瘤形成。真核細胞藉由稱為細胞週期之定向、高度調節逐步過程分裂。DNA複製為高度調節之逐步細胞週期之重要部分，且此嚴格調節確保DNA複製在S期內僅發生一次，且以高保真度發生。
在G1至S晚期，CDC7激酶（亦稱為DDK）藉由與其調節蛋白DBF4（真核生物中之ASK）結合而被活化，DBF4隨後在多個磷酸化位點磷酸化染色質負載的微型染色體維持（MCM）2、4和6蛋白以啟動DNA合成。參見Jiang等人, 《歐洲分子生物學學會雜誌（EMBO J., 18）》, 第5703-5713頁(1999)，Cho等人, 《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）》, 103, 第11521-11526頁(2006)及Masai等人, 《生物化學雜誌（J Biol Chem.）》, 281, 第39249-39261頁(2006)。CDC7激酶在維持DNA複製叉及DNA損傷反應途徑中起重要作用。參見Yamada等人, 《細胞週期（Cell Cycle）》13, 第1859-1866頁(2014)。
CDC7係一種自酵母至人類之高度保守的絲胺酸/蘇胺酸激酶。CDC7減弱被證明會導致癌細胞中之細胞死亡，但不會導致正常細胞中之細胞死亡，其中p53依賴性途徑將細胞週期停滯在G1期。由CDC7耗竭在癌細胞中誘導之凋亡反應並非由p53介導，而是由p38 MAPK介導。參見Montagnoli等人, 《癌症研究》, 64, 第7110-7116頁(2004)及Im及Lee, 《生物化學雜誌》, 283, 第25171-25177頁(2008)。另外，CDC7上調與各種癌症類型之不良預後相關。參見例如Kulkarni等人, 《臨床癌症研究》, 15, 第2417-2425頁(2009)；Choschzick等人, 《人類病理學（Hum. Pathol.）》, 41, 第358-365頁(2010)；Datta等人, 《歐洲分子生物學學會報告（EMBO Rep.）》, 18, 第2030-2050頁(2017)；Cheng等人, 《癌症快報（Cancer Lett.）》, 337, 218-225 (2013)。
現已發現某些融合化合物為CDC7激酶抑制劑，且適用於治療疾病，諸如增生性疾病，諸如癌症。
因此，本文中提供一種式（I）化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、環A及m如本文所定義。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包括式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文中亦提供一種體外或體內抑制細胞增殖的方法，其包括使細胞與有效量之如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文中亦提供一種活體外或活體內抑制CDC7激酶活性之方法，其包括使細胞與有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文中亦提供一種治療需要此治療之個體之癌症的方法，其包括向個體投與有效量之如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種治療需要此類治療之個體之CDC7相關疾病或病症的方法，其包括向個體投與有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括向鑑定為患有與CDC7相關之癌症的個體投與有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種治療癌症及/或抑制與需要此治療之個體之特定癌症相關的轉移之方法，其包括向個體投與有效量之如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文中亦提供一種如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療癌症。
本文中亦提供如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，用於治療CDC7相關疾病或病症。
本文中亦提供一種如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移。
本文中亦提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於抑制CDC7激酶活性。
本文中亦提供如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，用於治療CDC7相關疾病或病症。
本文中亦提供一種如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移之藥物。
本文中亦提供一種本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造供抑制CDC7激酶活性用之藥劑。
本文中亦提供如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造供治療CDC7相關疾病或病症用之藥劑。
亦提供治療患有CDC7相關癌症之個體之方法，其包含在投與其他抗癌藥物(例如，第一CDC7激酶抑制劑或另一激酶抑制劑)之前、期間或之後投與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種製備式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本文中亦提供一種藉由如本文中所定義之製備化合物的方法獲得之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般技術者通常所理解相同的含義。本文中描述方法及材料以用於本發明；亦可使用此項技術中已知的其他適合的方法及材料。該等物質、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、數據庫條目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書（包含定義）為凖。
本發明之其他特徵及優點將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
定義
如本文所使用之術語「化合物」意謂包含所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素富集之變體。除非另外說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包含其他互變異構形式。
如本文所用，術語「互變異構體」係指其結構因原子排列而顯著不同、但容易且快速達成平衡的化合物，且應瞭解本文所提供的化合物可描繪為不同的互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明的範圍內，且化合物命名不排除任何互變異構體。互變異構形式之實例包括以下實例：
Figure 02_image005
。
應瞭解，本文中所提供之某些化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體混合物（諸如外消旋混合物）或以對映異構性純形式製備及分離。
術語「鹵」係指鹵素中之一者，元素週期表之第17族。特定言之，該術語係指氟、氯、溴及碘。較佳地，該術語係指氟或氯。
術語「C1-C6烷基」係指含有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、三級丁基、正戊基及正己基。烷基可未經取代或經一或多個如本文所述之取代基取代。
術語「C1-C6鹵烷基」係指在每次出現時經獨立選擇之至少一個鹵素原子取代的烴鏈，例如氟、氯、溴及碘。鹵素原子可存在於烴鏈上之任何位置處。舉例而言，C1-C6鹵烷基可指氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基（例如，1-氯乙基及2-氯乙基）、三氯乙基（例如，1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基）、氟乙基（例如，1-氟甲基及2-氟乙基）、三氟乙基（例如，1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基）、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。
術語「C1-C6烷氧基」係指經由氧連接至分子之C1-C6烷基。此包括烷基部分可以為直鏈或分支鏈的，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基及正己氧基。
如本文中所使用，術語「羥基」係指-OH基團。
術語「C1-C6羥烷基」係指經一個羥基取代之烴鏈。羥基可存在於烴鏈上之任何位置處。舉例而言，C1-C6羥烷基可指羥甲基、羥乙基(例如1-羥乙基及2-羥乙基)及2-羥異丙基。
如本文所用，術語「芳基」係指6-10個全碳之單環或雙環芳環系統。芳基之非限制性實例包含苯基及萘基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5-10員單環或雙環基團，其中該系統中之各環為芳族的；其中該系統中之至少一個環中之一或多個碳原子經獨立地選自N、O及S之雜原子置換。雜芳基之非限制性實例包含吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑及吲哚。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至10個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環碳基團；其中雙環系統包含稠合、螺接（視情況稱為「螺環烷基」）及橋聯環系統。稠合環烷基可包括一個芳族環及另一個飽和或部分飽和環，諸如1,2,3,4-四氫萘及2,3-二氫-1H-茚。環烷基之非限制性實例包含環丙基、環己基、螺[2.3]己基，及雙環[1.1.1]戊基。作為取代基，例如在烷基上，環烷基可與烷基鏈共用碳原子。
術語「雜環基」係指並非完全芳族的飽和或部分不飽和烴單環或雙環系統，在環內具有選自N、O及S之至少一個雜原子。雙環雜環基包含稠合、螺接（視情況稱為「螺雜環基」基團）及橋聯環系統。稠合雜環基可含有一個芳族環及另一個飽和或部分飽和環，諸如5,6,7,8-四氫喹啉及吲哚啉。雜環基可表示為「3至10員雜環基」，其為含有3、4、5、6、7、8、9或10個原子之環系統，其中至少一個原子為雜原子。舉例而言，可存在1、2或3個雜原子，視情況1或2個。雜環基可經由任何碳原子或經由諸如氮之雜原子鍵合至分子的其餘部分。例示性雜環基包括但不限於哌啶基、哌
Figure 02_image007
基、N-嗎啉基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、氧雜環丁基及2-氮雜螺[3.3]庚基。作為取代基，例如在烷基上，雜環基可與烷基鏈共用碳原子。
如本文中所使用，術語「孿型」係指連接至分子中相同原子的取代基原子或基團。
如本文中所使用，術語「側氧基」係指連接至碳原子之「=O」基團。
如本文中所使用，符號
Figure 02_image009
描繪原子或部分與分子之其餘部分中的指定原子或基團之連接點。
應理解，包含的式（I）化合物中之A環不含兩個相鄰氧原子或兩個相鄰S原子。
式（I）化合物包含其醫藥學上可接受之鹽。此外，式（I）化合物亦包含此類化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化式（I）化合物及/或分離式（I）化合物之對映異構體的中間物。式（I）化合物之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包含三氟乙酸及鹽酸鹽。
應進一步瞭解，式（I）化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此，任何此類溶劑合物均包含於本發明之範疇內。舉例而言，式（I）化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似者）所形成的溶劑化形式存在。
在一些實施例中，式（I）化合物包含實例1至96之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，式（I）化合物呈游離鹼形式。在一些實施例中，式（I）化合物呈鹽形式（例如醫藥學上可接受之鹽）。
在一些實施例中，式（I）化合物包含其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一些實施例中，式（I）化合物呈游離鹼形式。在一些實施例中，式（I）化合物呈鹽形式。
術語「醫藥學上可接受」表示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與包括調配物的其他成分及/或用其治療的個體相容。
保護基可為保護潛在反應性官能團免於非所要化學轉化的暫時性取代基。所採用之具體保護基之選擇完全在一般熟習此項技術者之技術範圍內。數個考慮因素可決定保護基之選擇，包含但不限於受保護之官能團、分子中存在的其他官能團、合成序列的之每一步驟的反應條件、分子中存在的其他保護基、對移除保護基所需之條件的官能團耐受性，及本文中所提供之化合物之熱分解的反應條件。已綜述保護基化學方法之領域（Greene, T.W.；Wuts, P.G.M. 《有機合成中之保護基（ Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第2增補版；Wiley: New York, 1991）。
氮保護基可為保護胺部分不受非所要化學轉化之任何暫時性取代基。當此類保護基與胺鍵合時形成之部分之實例包含但不限於烯丙胺、苯甲胺（例如苯甲胺、對甲氧基苯甲胺、2,4-二甲氧基苯甲胺及三苯甲胺）、乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、戊-4-烯醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、胺基甲酸酯（例如胺基甲酸甲酯、胺基甲酸三級丁酯、胺基甲酸苯甲酯、胺基甲酸烯丙酯、2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯及9-茀基甲基胺基甲酸酯）、亞胺及磺醯胺（例如苯磺胺、對甲苯磺醯胺及對硝基苯磺醯胺）。
氧保護基可為保護羥基部分不受非所要化學轉化之任何暫時性取代基。當此類保護基與羥基鍵合時形成之部分之實例包含但不限於酯（例如乙醯基、三級丁基羰基及苯甲醯基）、苯甲基（例如苯甲基、對甲氧基苯甲基及2,4-二甲氧基苯甲基及三苯甲基）、碳酸酯（例如碳酸甲酯、碳酸烯丙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯及碳酸苯甲酯）縮酮，及縮醛，及醚。
本文中所提供之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。亦即，尤其當相對於式（I）化合物提及時，原子包括具有天然豐度或呈同位素富集形式的該原子之所有同位素及同位素混合物（天然存在或以合成方式製備）。舉例而言，當提及氫時，應理解係指 1H、 2H、 3H或其混合物；當提及碳時，應理解係指 11C、 12C、 13C、 14C或其混合物；當提及氮時，應理解係指 13N、 14N、 15N或其混合物；當提及氧時，應理解係指 14O、 15O、 16O、 17O、 18O或其混合物；且當提及氟時，應理解係指 18F、 19F或其混合物；除非另有明確說明。舉例而言，在氘代烷基及氘代烷氧基中，一或多個氫原子具體地經氘( 2H)置換。由於前述同位素中之一些為放射性的，因此本文中所提供之化合物亦包括具有一或多個原子之一或多種同位素的化合物以及其混合物，包含放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其富含放射性之同位素中之一者置換。放射性標記化合物可用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑（例如分析試劑）及診斷劑（例如體內成像劑）。本文所提供之化合物的所有同位素變異體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範圍內。
出於說明性目的，本文中提供用於製備化合物的一般方法以及關鍵中間物。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者應瞭解，其他合成途徑可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描述於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑可容易地經取代以提供各種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所描述之方法製備之化合物中的許多者可根據本揭示使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。
測試化合物充當CDC7抑制劑之能力可藉由本文所述之生物及計算分析來證明。IC 50值展示於表2及3中。
式（I）化合物（例如式（I-A）至（I-P）中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療可用CDC7激酶抑制劑治療之疾病及病症，諸如CDC7相關癌症，包括血液癌症及實體腫瘤。
如本文中所使用，術語「治療（treat/treatment）」係指治療或姑息性措施。有益或所需臨床結果包含但不限於與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定（亦即不惡化）、疾病進展延遲或減緩、疾病病況（例如疾病之一或多種症狀）改善或緩和，及緩解（無論部分或全部），無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。
如本文所用，術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防的疾病或病症之至少一種症狀。
在一些實施例中，個體已鑑定或診斷為患有具有CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症（CDC7相關癌症）（例如，使用監管機構批准之（例如FDA批准之）分析或套組測定）。在一些實施例中，個體患有對CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析或套組測定)。個體可為患有對CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤（例如如使用監管機構批准之（例如FDA批准之）分析或套組所鑑定）之個體。個體可為其腫瘤具有CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調（例如其中使用監管機構批准之（例如FDA批准之）套組或分析將腫瘤鑑定為如此）之個體。在一些實施例中，個體疑似患有CDC7相關癌症。在一些實施例中，該個體之臨床記錄表明，該個體患有其中CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量存在失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之組合物中之任一者進行治療)。在一些實施例中，個體為兒科個體。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有癌症，該癌症基於組織學檢查而確定為與CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關（CDC7相關癌症）。
如本文所使用之術語「兒科個體」係指在診斷或治療時年齡小於21歲之個體。術語「兒科」可進一步分成各種亞群，包含：新生兒（自出生至生命第一個月）；嬰兒（1個月直至兩歲）；兒童（兩歲直至12歲）；及青少年（12歲至21歲（直至但不包含第二十二個生日））。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.Nelson《兒科學教科書（ Textbook of Pediatrics）》第15版，費城：W .B.桑德斯公司（Saunders Company），1996年；Rudolph AM等人《魯道夫的兒科學（ Rudolph ' s Pediatrics）》第21版，紐約：麥格勞-希爾（McGraw-Hill），2002年；及Avery MD，First LR，《兒科醫學（ Pediatric Medicine）》第2版，巴爾的摩：威廉姆斯&威爾金斯（Williams&Wilkins）；1994年。在一些實施例中，兒科個體為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於兩歲、自兩歲至小於12歲，或12歲至21歲（直至但不包含第二十二個生日）。在一些實施例中，兒科個體為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於1歲、自一月齡至小於四月齡、自三月齡至小於七月齡、自六月齡至小於1歲、自1歲至小於2歲、自2歲至小於3歲、自2歲至小於七歲、自3歲至小於5歲、自5歲至小於10歲、自6歲至小於13歲、自10歲至小於15歲，或自15歲至小於22歲。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防如本文所定義之疾病及病症(例如自體免疫疾病、發炎性疾病及癌症)。如本文所使用之術語「預防」意謂預防如本文中所描述之疾病或病狀之全部或部分發作、復發或擴散，或其症狀。
如本文所用，術語「CDC7相關癌症」係指與CDC7基因、CDC7激酶(本文中亦稱為CDC7激酶蛋白)或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所述之CDC7基因、CDC7激酶、CDC7激酶域或其中任一者之表現或活性或含量之任何類型的失調)相關或具有該失調的癌症。CDC7相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症及腸胃疾病，諸如大腸急躁症（IBS）。
如本文所用，術語「CDC7相關癌症」係指與CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。CDC7相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
片語「CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變（例如導致包含CDC7激酶域及融合搭配物之融合蛋白之表現的染色體易位、導致與野生型CDC7蛋白相比包含至少一種胺基酸缺失之CDC7蛋白之表現的CDC7基因中之突變、導致與野生型CDC7蛋白相比具有一或多個點突變之CDC7蛋白之表現的CDC7基因中之突變、導致與野生型CDC7蛋白相比具有至少一種插入胺基酸之CDC7蛋白之表現的CDC7基因中之突變、導致細胞中CDC7蛋白含量增加之基因複製，或導致細胞中CDC7蛋白含量增加之調節序列（例如啟動子及/或增強子）中之突變）、導致與野生型CDC7蛋白相比在CDC7蛋白中具有至少一種胺基酸缺失的CDC7蛋白之CDC7 mRNA之替代性剪接形式），或由於異常細胞信號傳導及/或失調之自分泌/旁分泌信號傳導（例如與對照非癌細胞相比），哺乳動物細胞中野生型CDC7激酶的表現增加（例如含量增加）。作為另一實例，CDC7基因、CDC7蛋白或其中之任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼CDC7蛋白之CDC7基因中之突變，該蛋白與由不包含突變之CDC7基因編碼之蛋白相比具有組成型活性或具有增加之活性。作為另一實例，CDC7基因之複本數增加可導致CDC7激酶之過度表現。舉例而言，CDC7基因、CDC7蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域之CDC7之第一部分與搭配物蛋白(亦即，非CDC7)之第二部分之融合蛋白的表現。在一些實例中，CDC7基因、CDC7蛋白或其任中一者之表現或活性或含量之失調可為一個CDC7基因與另一非CDC7基因之基因易位的結果。
術語「野生型」描述一種核酸（例如CDC7基因或CDC7 mRNA）或蛋白（例如CDC7蛋白），其發現於不患有CDC7相關疾病（例如CDC7相關癌症）（且視情況亦無罹患CDC7相關疾病之增加風險及/或未懷疑患有CDC7相關疾病)的個體中，或發現於來自不患有CDC7相關疾病（例如CDC7相關癌症）（且視情況亦無罹患CDC7相關疾病之增加風險及/或未懷疑患有CDC7相關疾病)之個體的細胞或組織中。
術語「監管機構」係指國家之批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局（FDA）。
本文提供式（I）化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： R 1為氫或鹵素； R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1至C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基；或視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1至C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜環基； R 3為氫或C1-C6烷基； 環A為C6-C10環烷基或6-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-、-C(=O)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-NR AR B及視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基；各R A及R B獨立地為氫或C1-C6烷基；且 m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜芳基。
在一些實施例中，R 2為選自由以下組成之群的5員雜芳基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 02_image013
唑基、異
Figure 02_image013
唑基、異噻唑基、噻唑基、呋吖基、
Figure 02_image013
二唑基、噻二唑基、
Figure 02_image013
三唑基及噻三唑基。在一些實施例中，R 2之5員雜芳基為吡唑基或異噻唑基。在一些實施例中，R 2為4-吡唑基、5-吡唑基或5-異噻唑基。
在一些實施例中，R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜芳基。在一些實施例中，R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，R 2為選自由以下組成之群的6員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image007
基、嗒
Figure 02_image007
基及三
Figure 02_image007
基。在一些實施例中，R 2之6員雜芳基為吡啶基、嘧啶基或嗒
Figure 02_image007
基。在一些實施例中，R 2之6員雜芳基為吡啶基。在一些實施例中，R 2為4-吡啶基。在一些實施例中，R 2為4-嘧啶基。在一些實施例中，R 2為4-嗒
Figure 02_image007
基。
在一些實施例中，R 2之雜芳基經選自鹵素及C1-C6烷基之一個取代基取代。在一些實施例中，R 2之雜芳基經選自氟、氯及甲基之一個取代基取代。在一些實施例中，R 2之雜芳基經兩個獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基取代。在一些實施例中，R 2之雜芳基經兩個獨立地選自氟及甲基之取代基取代。
在一些實施例中，R 2上之取代基相同。在一些實施例中，R 2上之取代基不同。
在一些實施例中，R 2為未經取代之5-6員雜芳基，諸如未經取代之吡唑基、異噻唑基、吡啶基或嗒
Figure 02_image007
基。
在一些實施例中，R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜環基。在一些實施例中，R 2為未經取代之5-6員雜環基。在一些實施例中，R 2為嗎啉基、哌啶基或哌
Figure 02_image007
基。在一些實施例中，R 2為嗎啉基。在一些實施例中，R 2為4-嗎啉基。
在一些實施例中，環A為C6-C10環烷基。在一些實施例中，環A為環己基。在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基。
在一些實施例中，環A為6-10員雜環基。在一些實施例中，環A為四氫哌喃基。在一些實施例中，環A為哌啶基。
在一些實施例中，一或兩個R 4獨立地為鹵素。在一些實施例中，一個R 4為氟或氯。在一些實施例中，一個R 4為氟。在一些實施例中，一個R 4為氯。在一些實施例中，兩個R 4為氟。
在一些實施例中，一個R 4為羥基。
在一些實施例中，一個R 4獨立地為C1-C6烷基。在一些實施例中，一或兩個R 4為獨立選擇之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4獨立地選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-C(CH 3) 2CH 2CH 3及-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，各R 4獨立地為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，各R 4獨立地為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，一個R 4為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，各R 4為甲氧基。在一些實施例中，一個R 4為甲氧基。
在一些實施例中，一個R 4為C1-C6羥烷基。在一些實施例中，一個R 4為C1-C6羥烷基。在一些實施例中，一個R 4為-CH 2OH或-C(CH 3) 2OH。在一些實施例中，一個R 4為-CH 2OH或-C(CH 3) 2OH。
在一些實施例中，一個R 4為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一或兩個R 4獨立地選自C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一個R 4為-CF 3。在一些實施例中，一個R 4為-CHF 2。在一些實施例中，一個R 4為-CF 3。在一些實施例中，一個R 4為-CHF 2。在一些實施例中，一個R 4為-CF 2CH 3 。在一些實施例中，一個R 4為CH 2CF 2CH 3。
在一些實施例中，一個R4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。在一些實施例中，一個R 4為C1-C3烷氧基(C1-C3烷基)-。在一些實施例中，一個R 4獨立地為甲氧基(C1-C6烷基)-。在一些實施例中，一個R 4為-CH 2OCH 3。
在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4為C(=O)CH 3。
在一些實施例中，一個R 4為C2-C6炔基。在一些實施例中，一個R 4為1-丙炔基。
在一些實施例中，一個R 4為C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 4為環戊基。
在一些實施例中，一個R 4為-NR AR B。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4為-NH 2。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個氟取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經偕位二氟基團取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，一個R 4為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
Figure 02_image007
基、四氫呋喃基、嗎啉基或二氧雜環己烷基；各自視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之吡咯啶基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之吡咯啶基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之氮雜環丁基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之氮雜環丁基。在一些實施例中，1或2個獨立選擇之鹵素為氟。在一些實施例中，2個獨立選擇之鹵素為偕位二氟基團。
在一些實施例中，一個R 4為未經取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之未經取代之4-6員雜環基為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
Figure 02_image007
基、四氫呋喃基、嗎啉基或二氧雜環己烷基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之吡咯啶基或未經取代之氮雜環丁基。
在一些實施例中，一個R 4選自由
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
及
Figure 02_image026
組成之群。
在一些實施例中，m為2、3或4；且2、3或4個R 4基團中之兩者為偕位的。在一些實施例中，m為2；且兩個（亦即，二個）R 4基團為偕位的。在一些實施例中，m為3；且其中三個R 4基團中之兩者為偕位的。在一些實施例中，m為4；且其中每對R 4基團為偕位的。
在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為氟或氯。在一些實施例中，R 1為氟。在一些實施例中，R 1為氫。
在一些實施例中，R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為氫。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C2-C6炔基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C3-C6環烷基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。
在一些實施例中，m為2；各R 4為獨立選擇之C1-C6烷基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為C1-C6羥烷基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為-NR AR B。
在一些實施例中，m為2；一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為羥基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為羥基；且一個R 4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡唑基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡唑基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡唑基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡唑基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡唑基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡啶基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡啶基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡啶基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡啶基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之吡啶基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之異噻唑基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之異噻唑基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之異噻唑基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之異噻唑基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 1為氫；R 2為未經取代之異噻唑基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為環己基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為環己基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，環A為環己基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，環A為環己基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為環己基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為雙環[2.2.2]辛基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為四氫哌喃基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為四氫哌喃基；m為2且各R 4為氟。
在一些實施例中，環A為四氫哌喃基；m為2；一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，環A為哌啶基；m為3；一個R 4為羥基；一個R 4為C1-C6烷基；且一個R 4為-C(=O)C1-C6烷基。在一些實施例中，當環A為哌啶基時，一個R 4連接至哌啶基氮原子。
在一些實施例中，環A為四氫哌喃基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，環A為四氫哌喃基；m為4；兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
在一些實施例中，如本文所述之式（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、（I-F）、（I-G）、（I-H）、（I-I）、（I-J）、（I-K）、（I-L）、（I-M）、（I-N）、（I-O）及（I-P）化合物及其醫藥學上可接受之鹽，R 1、R 2、R 4及m如關於式（I）或其醫藥學上可接受之鹽所描述。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-A）化合物：
Figure 02_image028
式（I-A） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-B）化合物：
Figure 02_image030
式（I-B） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-C）化合物：
Figure 02_image032
式（I-C） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-D）化合物：
Figure 02_image034
式（I-D） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-E）化合物：
Figure 02_image036
式（I-E） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-F）化合物：
Figure 02_image038
式（I-F） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-G）化合物:
Figure 02_image040
式（I-G） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-H）化合物：
Figure 02_image042
式（I-H） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-I）化合物：
Figure 02_image044
式（I-I） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-J）化合物：
Figure 02_image046
式（I-J） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-K）化合物：
Figure 02_image048
式（I-K） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-L）化合物：
Figure 02_image050
式（I-L） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-M）化合物：
Figure 02_image052
式（I-M） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-N）化合物：
Figure 02_image054
式（I-N） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-O）化合物：
Figure 02_image056
式（I-O） 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物為式I-P）化合物：
Figure 02_image058
式（I-P） 或其醫藥學上可接受之鹽。
表1描繪式（I）化合物。除非另外規定，否則表1中之所有立體化學應理解為任意指定。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽為選自表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 表 1 ：例示性化合物
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治療方法
本文提供一種治療需要此類治療之個體之癌症（例如CDC7相關癌症）之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之CDC7相關癌症的方法，該方法包括a)偵測來自個體之樣品中CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式（I）化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含一或多種融合蛋白。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症（例如CDC7相關癌症）為血液癌症。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症（例如CDC7相關癌症）為實體腫瘤。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症（例如，CDC7相關癌症）為肺癌（例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌）、甲狀腺癌（例如，乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌（例如，偶發性髓質甲狀腺癌或遺傳性髓質甲狀腺癌）、分化甲狀腺癌、復發甲狀腺癌或難治性分化甲狀腺癌）、甲狀腺腺瘤、內分泌腺贅生物、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、2A或2B型多發性內分泌瘤（分別為MEN2A或MEN2B）、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌（例如，轉移性結腸直腸癌）、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、炎性肌纖維母細胞瘤，或子宮頸癌。在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症（例如CDC7相關癌症）係選自以下群組：急性淋巴母細胞性白血病（ALL）、急性骨髓白血病（AML）、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌、未知原發癌、心臟腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性骨髓性白血病（CML）、慢性骨髓增生性贅瘤、按部位贅瘤、贅瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚血管肉瘤、膽管癌、乳腺管原位癌瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma）、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨骼纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤（GIST）、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、胸部贅瘤、頭頸部贅瘤、CNS腫瘤、原發性CNS腫瘤、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼惡性纖維組織細胞瘤、骨肉癌瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌瘤(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線束癌瘤、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、按部位贅瘤、贅瘤、骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、非小細胞肺癌、肺贅瘤、肺癌、肺部贅瘤、呼吸道贅瘤、支氣管癌瘤、支氣管贅瘤、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體癌、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠相關乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、大腸癌、大腸贅瘤、腎細胞癌、CDC7視網膜母細胞瘤（inoblastoma）、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、施皮茨腫瘤(Spitz tumor)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌瘤、鱗狀頸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌瘤、甲狀腺癌、腎盂及uCDC7er移行細胞癌、未知原發癌瘤、uCDC7hral癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，血液癌症（例如，為CDC7相關癌症之血液癌症）選自由以下組成之群：白血病、淋巴瘤（非霍奇金氏淋巴瘤）、霍奇金氏病（亦稱為霍奇金氏淋巴瘤）及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病（ALL）、急性骨髓白血病（AML）、急性前髓細胞性白血病（APL）、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性骨髓白血病（CML）、慢性骨髓單核球性白血病（CMML）、慢性嗜中性白血球性白血病（CNL）、急性未分化白血病（AUL）、多形性大細胞淋巴瘤（ALCL）、前淋巴球性白血病（PML）、青少年骨髓單核球性白血病（JMML）、成年人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不良（AML/TMDS）、混合系白血病（MLL）、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓增生病（MPD）及多發性骨髓瘤（MM）。血液癌症之額外實例包含骨髓增生病（MPD），諸如真性紅血球增多症（PV）、原發血小板減少症（ET）及特發性原發骨髓纖維化（IMF/IPF/PMF）。在一些實施例中，血液癌症（例如作為CDC7相關癌症之血液癌症）為AML或CMML。
在一些實施例中，癌症（例如CDC7相關癌症）為實體腫瘤。實體腫瘤（例如為CDC7相關癌症之實體腫瘤）之實例包括例如甲狀腺癌（例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌）、肺癌（例如肺腺癌、小細胞肺癌）、胰臟癌、胰管癌、乳癌、大腸癌、大腸直腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑色素瘤。參見例如《自然綜述癌症（Nature Reviews Cancer）》, 2014, 14, 173-186。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤（分別為MEN2A或MEN2B）、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病，及子宮頸癌。
在一些實施例中，個體為人類。
式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療CDC7相關癌症。
因此，本文亦提供一種用於治療診斷患有或鑑定為患有CDC7相關癌症，例如本文所揭示之例示性CDC7相關癌症中之任一者之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自實例1-96，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，向個體投與之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、（I-F）、（I-G）、（I-H）、（I-I）、（I-J）、（I-K）、（I-L）、（I-M）、（I-N）、（I-O）或（I-P）化合物或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
CDC7激酶、CDC7基因或其中任一者（例如一或多者）之表現或活性或含量之失調可導致腫瘤形成。舉例而言，與野生型CDC7蛋白相比，融合蛋白可具有增加之激酶活性，由於異常細胞信號傳導及/或失調之自分泌/旁分泌信號傳導（例如，與對照非癌細胞相比），哺乳動物細胞中野生型CDC7激酶之表現增加（例如，含量增加），CDC7 mRNA剪接變異體亦可導致CDC7失調。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物展現腦及/或中樞神經系統（CNS）通透性。此類化合物能夠穿過血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之CDC7激酶。在一些實施例中，本文中所提供之化合物能夠以有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症（例如CDC7相關癌症，諸如CDC7相關腦癌或CNS癌症）之個體可包括向個體投與（例如經口投與）化合物。在一些此類實施例中，本文中所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤（亦稱為多形性神經膠母細胞瘤）、星形細胞瘤、寡突神經膠質細胞瘤、室管膜瘤，及混合型神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤（schwannomas）（神經鞘瘤），及顱咽管瘤（參見例如Louis, D.N.等人，《神經病理學學報（ Acta Neuropathol）》131（6），803-820（2016年6月）中所列舉的腫瘤）。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，個體先前已用另一抗癌劑，例如另一CDC7抑制劑（例如不為通式（I）化合物之化合物）或多激酶抑制劑治療。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，個體先前已用另一抗癌劑治療，例如另一CDC7抑制劑（例如不為式（I）化合物之化合物）或多激酶抑制劑。
在本文所述之任何方法或用途之一些實施例中，使用來自個體之樣品的用於測定個體是否患有CDC7基因或CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析可包括例如次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析通常使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析可利用此項技術中已知之其他偵測方法來偵測CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在一些實施例中，樣本為來自個體之生物樣本或活組織切片樣本（例如石蠟包埋之活組織切片樣本）。在一些實施例中，個體為懷疑患有CDC7相關癌症之個體、具有CDC7相關癌症之一或多種症狀之個體，及/或具有增加的罹患CDC7相關癌症之風險之個體）。
在一些實施例中，CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可使用液體活檢(不同地稱為流體活檢或流體相活檢)來鑑定。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得（例如經由簡單的抽血）之生物樣品進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢體可用於在比傳統方法更早的階段偵測CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活組織切片的生物樣本可包含血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活組織切片可用於偵測循環腫瘤細胞（CTC）。在一些實施例中，液體活組織切片可用於偵測無細胞DNA。在一些實施例中，使用液體活組織切片偵測到之無細胞DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA（ctDNA）。ctDNA分析(例如使用靈敏偵測技術，諸如但不限於次世代定序法(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑定CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，可使用液體活組織切片來偵測來源於單一基因的ctDNA。在一些實施例中，可使用液體活組織切片來偵測來源於多個基因（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或超過100個，或此等數目之間的任何數目個基因）的ctDNA。在一些實施例中，來源於複數個基因的ctDNA可使用多種市售測試組(例如為了偵測CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調而設計的市售測試組)中之任一者偵測。液體活檢可用於偵測CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，包括但不限於點突變或單核苷酸變異體(SNV)、複本數變異體(CNV)、基因融合物(例如易位或重排)、插入、缺失或其任何組合。在一些實施例中，液體活組織切片可用於偵測生殖系突變。在一些實施例中，液體活組織切片可用於偵測體細胞突變。在一些實施例中，液體活組織切片可用於偵測原發基因突變（例如與疾病（例如癌症）之初始產生相關的原發突變或原發融合體）。在一些實施例中，使用液體活檢鑑定之CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調亦存在於個體中存在之癌細胞中（例如腫瘤中）。在一些實施例中，本文所述之CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的任一種類型可使用液體活檢來偵測。在一些實施例中，經由液體活組織切片鑑別的基因突變可用於鑑別個體為特定治療之候選者。舉例而言，在個體中偵測到CDC7基因、CDC7激酶或其中之任一者之表現或活性或含量之失調可指示個體將對包含投與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療起反應。
液體活組織切片可在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間多次進行，以測定一或多個臨床相關參數，包含但不限於疾病之進展及/或治療之功效。舉例而言，在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間，可在第一時間點進行第一液體活組織切片且可在第二時間點進行第二液體活組織切片。在一些實施例中，第一時間點可為診斷個體患有疾病之前的時間點（例如當個體健康時），且第二時間點可為個體已出現疾病之後的時間點（例如第二時間點可用於診斷個體患有疾病）。在一些實施例中，第一時間點可為診斷個體患有疾病之前的時間點（例如當個體健康時），此後監測個體，且第二時間點可為監測個體之後的時間點。在一些實施例中，第一時間點可為診斷個體患有疾病之前的時間點，其後向該個體投與治療，且第二時間點可為投與治療之後的時間點；在此類情況下，第二時間點可用於評估治療之功效（例如在第一時間點偵測到之基因突變的豐度是否降低或偵測不到）。在一些實施例中，待向個體投與之治療可包含式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽之功效可藉由評估在不同時間點自個體獲得之cfDNA（例如在第一時間點自個體獲得之cfDNA及在第二時間點自個體獲得之cfDNA）中CDC7基因之失調的對偶基因頻率來測定，其中在第一時間點與第二時間點之間向個體投與至少一次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此等方法之一些實施例可進一步包含在第一時間點與第二時間點之間向個體投與至少一次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，與在第一時間點自個體獲得之cfDNA中CDC7基因之失調的對偶基因頻率（AF）相比，在第二時間點自個體獲得之cfDNA中CDC7基因之失調的對偶基因頻率（AF）之降低（例如降低1%至約99%、降低1%至約95%、降低1%至約90%、降低1%至約85%、降低1%至約80%、降低1%至約75%、降低1%至降低約70%、降低1%至降低約65%、降低1%至降低約60%、降低1%至降低約55%、降低1%至降低約50%、降低1%至降低約45%、降低1%至降低約40%、降低1%至降低約35%、降低1%至降低約30%、降低1%至降低約25%、降低1%至降低約20%、降低1%至降低約15%、降低1%至降低約10%、降低1%至降低約5%、降低約5%至約99%、降低約10%至約99%、降低約15%至約99%、降低約20%至約99%、降低約25%至約99%、降低約30%至約99%、降低約35%至約99%、降低約40%至約99%、降低約45%至約99%、降低約50%至約99%、降低約55%至約99%、降低約60%至約99%、降低約65%至約99%、降低約70%至約99%、降低約75%至約95%、降低約80%至約99%、降低約90%至降低約99%、降低約95%至約99%、降低約5%至約10%、降低約5%至約25%、降低約10%至約30%、降低約20%至約40%、降低約25%至約50%、降低約35%至約55%、降低約40%至約60%、降低約50%至降低約75%、降低約60%至降低約80%或降低約65%至約85%）指示式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽在個體中有效。在一些實施例中，AF降低使得含量低於儀器之偵測極限。或者，與在第一時間點自個體獲得之cfDNA中CDC7基因之失調的對偶基因頻率（AF）相比，在第二時間點自個體獲得之cfDNA中CDC7基因之失調的對偶基因頻率（AF）之增加指示式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽在個體中無效。此等方法之一些實施例可進一步包含向式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽測定為有效之個體投與額外劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此等方法之一些實施例可進一步包含向式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽測定為無效之個體投與不同治療（例如不包含式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與的治療，作為單一療法）。
在一些實施例中，CDC7相關癌症為高微衛星不穩定性（MSI-H）癌症。在其他實施例中，CDC7相關癌症不為高微衛星不穩定性（MSI-H）癌症。在一些實施例中，MSIH狀態藉由偵測選自由以下組成之群的重複DNA序列來測定：單核苷酸重複標記、二核苷酸重複標記、凖單態標記或前述任一者之組合。
在一些實施例中，與癌症相關之腫瘤包含選自由以下組成之群的表型：染色體不穩定性（CIN）、紡錘體檢查點組裝缺陷、有絲分裂缺陷、Gl/S檢查點缺陷及其組合。在一些實施例中，與癌症相關之腫瘤包含Wnt信號傳導路徑突變。在一些實施例中，Wnt信號傳導路徑突變選自由以下組成之群：結腸腺瘤息肉病（APC）基因突變、FAT1突變、FAT4突變或前述任一者之組合。
在此等方法之一些實例中，第一時間點與第二時間點之間的時差可為約1天至約1年、約1天至約11個月、約1天至約10個月、約1天至約9個月、約1天至約8個月、約1天至約7個月、約1天至約6個月、約1天至約5個月、約1天至約4個月、約1天至約3個月、約1天至約10週、約1天至約2個月、約1天至約6週、約1天至約1個月、約1天至約25天、約1天至約20天、約1天至約15天、約1天至約10天、約1天至約5天、約2天至約1年、約5天至約1年、約10天至約1年、約15天至約1年、約20天至約1年、約25天至約1年、約1個月至約1年、約6週至約1年、約2個月至約1年、約3個月至約1年、約4個月至約1年、約5個月至約1年、約6個月至約1年、約7個月至約1年、約8個月至約1年、約9個月至約1年、約10個月至約1年、約11個月至約1年、約1天至約7天、約1天至約14天、約5天至約10天、約5天至約20天、約10天至約20天、約15天至約1個月、約15天至約2個月、約1週至約1個月、約2週至約1個月、約1個月至約3個月、約3個月至約6個月、約4個月至約6個月、約5個月至約8個月，或約7個月至約9個月。在此等方法之一些實施例中，個體可先前鑑定為患有具有失調之CDC7基因（例如本文所述之失調之CDC7基因之實例中之任一者）之癌症。在此等方法之一些實施例中，個體可已預先診斷為患有本文中所描述的癌症之類型中之任一者。在此等方法之一些實施例中，個體可具有一或多個轉移瘤（例如一或多個腦轉移瘤）。
在上述實施例中之一些中，cfDNA包括ctDNA，諸如CDC7相關ctDNA。舉例而言，cfDNA為ctDNA，諸如CDC7相關ctDNA。在一些實施例中，cfDNA之至少某一部分被確定為CDC7相關ctDNA，例如經定序及/或經定量之量的總cfDNA測定為具有CDC7融合物及/或CDC7之過度表現。
在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各患有癌症之個體。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文所提供組合物之外的其他組成部分可為例如外科手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。舉例而言，手術可為開放手術或微創手術。因此，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種額外療法或治療劑組合使用，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑。在一些實施例中，可在投與額外治療劑或額外療法之前使用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可在一段時間內向有需要之個體投與一或多次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且接著進行腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在腫瘤之至少部分切除之前，用一或多次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪放射療法下向有需要之個體投與一或多次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多次劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。
在一些實施例中，個體患有癌症（例如局部晚期或轉移腫瘤），該癌症難以用標準療法（例如投與化學治療劑，諸如第一CDC7抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法，或輻射（例如放射性碘））治療或對該標準療法不耐受。在一些實施例中，個體患有癌症（例如局部晚期或轉移腫瘤），該癌症難以用先前療法（例如投與化學治療劑，諸如第一CDC7抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法或輻射（例如放射性碘））治療或對該先前療法不耐受。在一些實施例中，個體患有尚無標準療法之癌症（例如局部晚期或轉移性腫瘤）。在一些實施例中，個體未接受過CDC7激酶抑制劑治療。舉例而言，個體未接受過選擇性CDC7-激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體並非未接受過CDC7-激酶抑制劑治療。
在一些實施例中，個體已經歷先前療法。在一些實施例中，患有NSCLC（例如CDC7相關NSCLS）之個體在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前已接受過基於鉑之化學療法、PD-1/PDL1免疫療法或兩者的治療。在一些實施例中，在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之前，患有甲狀腺癌（例如CDC7相關甲狀腺癌）之個體已接受過用索拉非尼、樂伐替尼及放射性碘中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之前，患有大腸直腸癌（例如CDC7相關大腸直腸癌）之個體已接受用基於氟嘧啶之化學療法（用或不用抗VEGF指導之療法或抗EGFR指導之療法）進行之治療。在一些實施例中，在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之前，患有胰臟癌（例如CDC7相關胰臟癌）之個體已接受用基於氟嘧啶之化學療法、基於吉西他濱之化學療法及S-1化學療法中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之前，患有乳癌（例如CDC7相關乳癌）之個體已接受用蒽環黴素、紫杉烷、HER2定向療法及激素療法中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療之前，患有MTC（例如CDC7相關MTC癌症）之個體已接受用卡博替尼及凡德他尼中之一或多者進行之治療。
在本文所述之方法中之任一者之一些實施例中，與有效量之選自一或多種額外療法或治療（例如化學治療）劑之至少一種額外治療劑組合投與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
額外治療劑之非限制性實例包含：其他CDC7靶向治療劑（亦即，第一或第二CDC7激酶抑制劑）、其他激酶抑制劑（例如靶向受體酪胺酸激酶之治療劑（例如Trk抑制劑或EGFR抑制劑））、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑（例如奧巴塔拉(obataclax））；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑（包括免疫療法），及放射線療法。
在一些實施例中，其他CDC7靶向治療劑為展現CDC7抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，另一CDC7靶向治療抑制劑對CDC7激酶具有選擇性。例示性CDC7激酶抑制劑可展現小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對CDC7激酶之抑制活性（IC 50），如在本文所述之分析中所量測。在一些實施例中，CDC7激酶抑制劑可展現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對CDC7激酶之抑制活性（IC 50），如在本文提供之分析中所量測。
激酶靶向治療劑（例如第一CDC7抑制劑或第二CDC7抑制劑）之非限制性實例包含TAK931、SRA141及PHA-767491。
多激酶抑制劑之非限制性實例包含艾樂替尼（alectinib）（9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈）；阿姆替尼（amuvatinib）（MP470，HPK56）（N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-4-基)哌
Figure 02_image007
-1-硫代碳醯胺；阿帕替尼（apatinib）（YN968D1）（N-[4-(1-氰基環戊基)苯基-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-菸醯胺甲磺酸鹽）；卡博替尼（cabozantinib）（考美曲克（Cometriq）XL-184）（N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺）；多韋替尼（dovitinib）（TKI258；GFKI-258；CHIR-258）（(3Z)-4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌
Figure 02_image007
-1-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-亞基]喹啉-2-酮）；法米替尼（famitinib）（5-[2-(二乙胺基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮）；非達替尼（fedratinib）（SAR302503，TG101348）（N-(2-甲基-2-丙醯基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]胺基}苯磺醯胺）；foCDC7inib（XL880，EXEL-2880，GSK1363089，GSK089）（N1'-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺）；弗曼替尼（fostamantinib）（R788）（2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-
Figure 02_image013
Figure 02_image007
-3(4H)-酮,6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-2,2-二甲基-4-[(膦醯氧基)甲基]-,鈉鹽（1:2））；伊洛賽替（ilorasertib）（ABT-348）（1-(4-(4-胺基-7-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲）；樂伐替尼（lenvatinib）（E7080，樂衛瑪（Lenvima））（4-[3-氯-4-(環丙胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺）；莫替沙尼（motesanib）（AMG 706）（N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]吡啶-3-甲醯胺）；尼達尼布（nintedanib）（3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌
Figure 02_image007
-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基碳基-2-吲哚啉酮）；普納替尼（ponatinib）（AP24534）（3-(2-咪唑并[1,2-b]噠
Figure 02_image007
-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌
Figure 02_image007
-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺）；PP242（托克尼布（torkinib））（2-[4-胺基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇）；喹雜替尼（quizartinib）（1-(5-(三級丁基)異
Figure 02_image013
唑-3-基)-3-(4-(7-(2-嗎啉基乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲）；瑞戈非尼（regorafenib）（貝伊（BAY）73-4506，斯蒂瓦加（stivarga））（4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物）；RXDX-105（CEP-32496，格拉芬尼（agerafenib））（1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異
Figure 02_image013
唑-3-基)脲）；司馬沙尼（semaxanib）（SU5416）（(3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮）；斯特替尼（sitravatinib）（MGCD516，MG516）（N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-2-吡啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲醯胺）；索拉非尼（sorafenib）（貝伊43-9006）（4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基]羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲醯胺）；凡德他尼（vandetanib）（N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；凡塔藍尼（vatalanib）（PTK787，PTK/ZK，ZK222584）（N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞
Figure 02_image007
-1-胺）；AD-57（N-[4-[4-胺基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N'-[3-(三氟甲基)苯基]-脲）；AD-80（1-[4-(4-胺基-1-丙-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲）；AD-81（1-(4-(4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲）；ALW-II-41-27（N-(5-((4-((4-乙基哌
Figure 02_image007
-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)菸醯胺）；BPR1K871（1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基）乙基)噻唑-2-基)脲）；CLM3（1-苯乙基-N-(1-苯乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）；EBI-907（N-(2-氯-3-(1-環丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺胺）；NVP-AST-487（N-[4-[(4-乙基-1-哌
Figure 02_image007
基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[[6-(甲胺基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲）；NVP-BBT594（BBT594）（5-((6-乙醯胺基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌
Figure 02_image007
-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺）；PD173955（6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲磺醯胺氮基(甲基磺基苯胺基）)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮）；PP2（4-胺基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶）；PZ-1（N-(5-(三級丁基)異
Figure 02_image013
唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺）；RPI-1（1,3-二氫-5,6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮）；SGI-7079（3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌
Figure 02_image007
基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈）；SPP86（1-異丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）；SU4984（4-[4-[(E)-(2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]苯基]哌
Figure 02_image007
-1-甲醛）；舒尼替尼（sunitinb）（SU11248）（N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺）；TG101209（N-三級丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌
Figure 02_image007
-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺）；醉茄素A（(4β,5β,6β,22R)-4,27-二羥基-5,6:22,26-二乙氧基麥角甾-2,24-二烯-1,26-二酮）；XL-999（(Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)胺基）-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮）；BPR1J373（5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶衍生物）；CG-806（CG'806）；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01（(E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌
Figure 02_image007
-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲醯胺）；SW-01（鹽酸環苯紮平）；XMD15-44（N-(4-((4-乙基哌
Figure 02_image007
-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醯胺（由結構生成））；Y078-DM1（由連接至細胞毒性劑美登素之衍生物之CDC7抗體（Y078）構成的抗體藥物結合物）；Y078-DM4（由連接至細胞毒性劑美登素之衍生物之CDC7抗體（Y078）構成的抗體藥物結合物）；ITRI-305（D0N5TB，DIB003599）；BLU-667（(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺）；BLU6864；DS-5010；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；TAS0286/HM05；TPX0046；及N-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺。
受體酪胺酸激酶（例如Trk）靶向治療劑之非限制性實例包含阿法替尼（afatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、西妥昔單抗（cetuximab）、克卓替尼（crizotinib）、達拉非尼（dabrafenib）、恩曲替尼（entrectinib）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、伊馬替尼（imatinib）、拉帕替尼（lapatinib）、來他替尼（lestaurtinib）、尼羅替尼（nilotinib）、帕佐泮尼（pazopanib）、帕尼單抗（panitumumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、舒尼替尼（sunitinib）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、l-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005、TSR-011、GNF-4256、N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲、AZ623、AZ64、(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、AZD7451、CEP-751、CT327、舒尼替尼、GNF-8625，及(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠
Figure 02_image007
-3-基)-[2,4'-二吡啶]-2'-基)六氫吡啶-4-醇。
BRAF抑制劑之非限制性實例包含達拉非尼（dabrafenib）、維羅非尼（vemurafenib）（亦稱為RG7204或PLX4032）、甲苯磺酸索拉非尼（sorafenib tosylate）、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662（Bristol-Meyers Squibb）、LGX818（Novartis）、PLX3603（Hofmann-LaRoche）、RAF265（Novartis）、RO5185426（Hofmann-LaRoche）及GSK2118436（GlaxoSmithKline）。BRAF抑制劑之額外實例為此項技術中已知的。
在一些實施例中，受體酪胺酸激酶抑制劑為表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑（EGFR）。舉例而言，EGFR抑制劑可包含奧希替尼（osimertinib）（默來替尼(merelectinib），泰格莎（Tagrisso））、埃羅替尼（erlotinib）（得舒（Tarceva））、吉非替尼（gefitinib）（艾瑞莎（Iressa））、西妥昔單抗（cetuximab）（艾必妥（Erbitux））、萊西單抗（necitumumab）（泊特納（Portrazza））、來那替尼（neratinib）（樂寧克斯（Nerlynx））、拉帕替尼（lapatinib）（泰克泊（Tykerb））、帕尼單抗（panitumumab）（維必施（Vectibix））及凡德他尼（vandetanib）（卡普瑞沙（Caprelsa））。
在一些實施例中，信號轉導途徑抑制劑包含Ras-Raf-MEK-ERK途徑抑制劑（例如畢尼替尼（binimetinib）、司美替尼（selumetinib）、恩拉非尼（encorafinib）、索拉非尼（sorafenib）、曲美替尼（trametinib）及維羅非尼（vemurafenib））、PI3K-Akt-mTOR-S6K途徑抑制劑（例如依維莫司（everolimus）、雷帕黴素（rapamycin）、哌立福新（perifosine）、坦羅莫司（temsirolimus）），及其他激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼（baricitinib）、布加替尼（brigatinib）、卡普尼布（capmatinib）、達魯舍替（danusertib）、依魯替尼（ibrutinib）、米西西尼（milciclib）、槲皮素（quercetin）、瑞戈非尼（regorafenib）、盧佐替尼（ruxolitinib）、司馬沙尼（semaxanib）、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736（(R)-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮呯-8-基]-環己烷乙醯胺）、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108及TG101209（N-三級丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌
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-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺）。
檢查點抑制劑之非限制性實例包含伊匹單抗（ipilimumab）、曲美單抗（tremelimumab）、納武單抗（nivolumab）、皮立珠單抗（pidilizumab）、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559（MDX-1105）、AMP-224及派立珠單抗（pembrolizumab）。
在一些實施例中，細胞毒性化學治療劑係選自三氧化二砷、博萊黴素（bleomycin）、卡巴利他索（cabazitaxel）、卡培他濱（capecitabine）、卡鉑（carboplatin）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、阿糖胞苷（cytarabine）、達卡巴
Figure 02_image007
（dacarbazine）、道諾黴素（daunorubicin）、多西他賽（docetaxel）、小紅莓（doxorubicin）、依託泊苷（etoposide）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、吉西他濱（gemcitabine）、伊立替康（irinotecan）、洛莫司汀（lomustine）、甲胺喋呤（methotrexate）、絲裂黴素C（mitomycin C）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、培美曲塞（pemetrexed）、替莫唑胺（temozolomide）及長春新鹼（vincristine）。
血管生成靶向療法之非限制性實例包含阿柏西普（aflibercept）及貝伐珠單抗（bevacizumab）。
在一些實施例中，額外療法或治療劑可包含組胺醯基-tRNA合成酶（HRS）多肽或編碼HRS多肽之可表現之核苷酸。
術語「免疫療法」係指調節免疫系統之藥劑。在一些實施例中，免疫療法可增加免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可減少免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可募集及/或增強免疫細胞之活性。
在一些實施例中，免疫療法為細胞免疫療法（例如授受性T細胞療法、樹突狀細胞療法、自然殺手細胞療法）。在一些實施例中，細胞免疫療法為西普亮塞-T（sipuleucel-T）（APC8015；Provenge™；Plosker（2011）《藥物（Drugs）》71（1）：101-108）。在一些實施例中，細胞免疫療法包含表現嵌合抗原受體（CAR）的細胞。在一些實施例中，細胞免疫療法為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替沙津魯（tisagenlecleucel）（Kymriah™）。
在一些實施例中，免疫療法為抗體療法（例如單株抗體、結合抗體）。在一些實施例中，抗體療法為貝伐珠單抗（bevacizumab）（Mvasti™，Avastin®）、曲妥珠單抗（Herceptin®）、艾維路單抗（avelumab）（Bavencio®）、利妥昔單抗（rituximab）（MabThera™）、依決洛單抗（edrecolomab）（Panorex）、達拉單抗（daratumuab）（Darzalex®）、奧拉單抗（olaratumab）（Lartruvo™）、奧伐木單抗（ofatumumab）（Arzerra®）、阿侖單抗（alemtuzumab）（Campath®）、西妥昔單抗（cetuximab）（Erbitux®）、奧戈伏單抗（oregovomab）、派立珠單抗（Keytruda®）、迪盧替單抗（dinutiximab）（Unituxin®）、奧比珠單抗（obinutuzumab）（Gazyva®）、曲美單抗（CP-675,206）、雷莫蘆單抗（ramucirumab）（Cyramza®）、烏妥昔單抗（ublituximab）（TG-1101）、帕尼單抗（panitumumab）（Vectibix®）、埃羅妥珠單抗（elotuzumab）（Empliciti™）、艾維路單抗（Bavencio®）、萊西單抗（necitumumab）（Portrazza™）、瑟吐珠單抗（cirmtuzumab）（UC-961）、布突默單抗（ibritumomab）（Zevalin®）、伊薩土西單抗（isatuximab）（SAR650984）、尼妥珠單抗（nimotuzumab）、夫蘇木單抗（fresolimumab）（GC1008）、利瑞路單抗（lirilumab）（INN）、莫格利珠單抗（mogamulizumab）（Poteligeo®）、費拉妥珠單抗（ficlatuzumab）（AV-299）、德諾單抗（denosumab）（Xgeva®）、加尼圖單抗（ganitumab）、烏瑞魯單抗（urelumab）、皮立珠單抗（pidilizumab）或阿瑪西單抗（amatuximab）。
在一些實施例中，免疫療法為抗體-藥物結合物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物為吉妥單抗奧佐米星（gemtuzumab ozogamicin）（Mylotarg™）、英妥珠單抗奧佐米星（inotuzumab ozogamicin）（Besponsa®）、貝倫妥單抗維多汀（brentuximab vedotin）（Adcetris®）、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（TDM-1；Kadcyla®）、米爾唯土西單抗索拉夫坦辛（mirvetuximab soravtansine）（IMGN853）或阿內圖單抗拉夫坦辛（anetumab ravtansine）
在一些實施例中，免疫療法包含布林莫單抗（blinatumomab）（AMG103；Blincyto®）或米哚妥林（midostaurin）（Rydapt）。
在一些實施例中，免疫療法包含毒素。在一些實施例中，免疫療法為地尼白介素（denileukin diftitox）（Ontak®）。
在一些實施例中，免疫療法為細胞介素療法。在一些實施例中，細胞介素療法為介白素2（IL-2）療法、干擾素α（IFNα）、粒細胞群落刺激因子（G-CSF）療法、介白素12（IL-12）療法、介白素15（IL-15）療法、介白素7（IL-7）療法或紅細胞生成素-α（EPO）療法。在一些實施例中，IL-2療法為阿地介白素（aldesleukin）（Proleukin®）。在一些實施例中，IFNα療法為IntronA®（Roferon-A®）。在一些實施例中，G-CSF療法為非格司亭（filgrastim）（Neupogen®）。
在一些實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫療法包含一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗（Yervoy®）或曲美單抗（CP-675,206）。在一些實施例中，PD-1抑制劑為派立珠單抗（Keytruda®）或納武單抗（Opdivo®）。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗（atezolizumab）（Tecentriq®）、艾維路單抗（Bavencio®）或德瓦魯單抗（Imfinzi™）。
在一些實施例中，免疫療法為基於mRNA之免疫療法。在一些實施例中，基於mRNA之免疫療法為CV9104（參見例如Rausch等人（2014）《人類疫苗免疫療法（Human Vaccin Immunother）》10（11）：3146-52；及Kubler等人（2015）《癌症免疫療法雜誌（J. Immunother Cancer）》3：26）。
在一些實施例中，免疫療法為卡介苗（BCG）療法。
在一些實施例中，免疫療法為溶瘤病毒療法。在一些實施例中，溶瘤病毒療法為塔利赫帕（talimogene alherparepvec）（T-VEC；Imlygic®）。
在一些實施例中，免疫療法為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為人類乳突狀瘤病毒（HPV）疫苗。在一些實施例中，HPV疫苗為Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為B型肝炎病毒（HBV）疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗為Engerix-B®、Recombivax HB®或GI-13020（Tarmogen®）。在一些實施例中，癌症疫苗為Twinrix®或Pediarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、拉普亮賽-T（lapuleucel-T）（APC8024；Neuvenge™）、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L（hepcortespenlisimut-L）（Hepko-V5）、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac，或韋津普瑪-L（viagenpumatucel-L）（HS-110）。
在一些實施例中，免疫療法為肽疫苗。在一些實施例中，肽疫苗為萊尼哌嗎-S（nelipepimut-S）（E75）（NeuVax™）、IMA901或SurVaxM（SVN53-67）。在一些實施例中，癌症疫苗為免疫原性個人新抗原疫苗（參見例如Ott等人（2017）《自然（Nature）》547：217-221；Sahin等人（2017）《自然》547：222-226）。在一些實施例中，癌症疫苗為RGSH4K或NEO-PV-01。在一些實施例中，癌症疫苗為基於DNA之疫苗。在一些實施例中，基於DNA之疫苗為乳腺球蛋白-A DNA疫苗（參見例如Kim等人（2016）《腫瘤免疫學（OncoImmunology）》5（2）：e1069940）。
在一些實施例中，免疫靶向劑係選自阿地介白素（aldesleukin）、干擾素α-2b、伊匹單抗、蘭利珠單抗（lambrolizumab）、納武單抗、普賴松（prednisone）及西普亮塞-T。
放射療法之非限制性實例包含放射性碘療法、外束放射及鐳223療法。
額外激酶抑制劑包含描述於例如美國專利第7,514,446號；美國專利第7,863,289號；美國專利第8,026,247號；美國專利第8,501,756號；美國專利第8,552,002號；美國專利第8,815,901號；美國專利第8,912,204號；美國專利第9,260,437號；美國專利第9,273,051號；美國公開案第US 2015/0018336號；國際公開案第WO 2007/002325號；國際公開案第WO 2007/002433號；國際公開案第WO 2008/080001號；國際公開案第WO 2008/079906號；國際公開案第WO 2008/079903號；國際公開案第WO 2008/079909號；國際公開案第WO 2008/080015號；國際公開案第WO 2009/007748號；國際公開案第WO 2009/012283號；國際公開案第WO 2009/143018號；國際公開案第WO 2009/143024號；國際公開案第WO 2009/014637號；國際公開案第2009/152083號；國際公開案第WO 2010/111527號；國際公開案第WO 2012/109075號；國際公開案第WO 2014/194127號；國際公開案第WO 2015/112806號；國際公開案第WO 2007/110344號；國際公開案第WO 2009/071480號；國際公開案第WO 2009/118411號；國際公開案第WO 2010/031816號；國際公開案第WO 2010/145998號；國際公開案第WO 2011/092120號；國際公開案第WO 2012/101032號；國際公開案第WO 2012/139930號；國際公開案第WO 2012/143248號；國際公開案第WO 2012/152763號；國際公開案第WO 2013/014039號；國際公開案第WO 2013/102059號；國際公開案第WO 2013/050448號；國際公開案第WO 2013/050446號；國際公開案第WO 2014/019908號；國際公開案第WO 2014/072220號；國際公開案第WO 2014/184069號；國際公開案第WO 2016/075224號；國際公開案第WO 2016/081450號；國際公開案第WO 2016/022569號；國際公開案第WO 2016/011141號；國際公開案第WO 2016/011144號；國際公開案第WO 2016/011147號；國際公開案第WO 2015/191667號；國際公開案第WO 2012/101029號；國際公開案第WO 2012/113774號；國際公開案第WO 2015/191666號；國際公開案第WO 2015/161277號；國際公開案第WO 2015/161274號；國際公開案第WO 2015/108992號；國際公開案第WO 2015/061572號；國際公開案第WO 2015/058129號；國際公開案第WO 2015/057873號；國際公開案第WO 2015/017528號；國際公開案第WO/2015/017533號；國際公開案第WO 2014/160521號；及國際公開案第WO 2014/011900號中之激酶抑制劑，該等專利中之每一者特此以全文引用之方式併入。
儘管腫瘤發生之基因基礎可因不同癌症類型而異，但轉移所需之細胞及分子機制對於所有實體腫瘤類型而言似乎類似。在轉移性級聯期間，癌細胞失去生長抑制反應，經歷黏著性之變化且產生可使細胞外基質組分降解的酶。此引起腫瘤細胞脫離原始腫瘤，經由新形成之脈管滲入循環系統中，腫瘤細胞遷移且外滲於有利的遠端位點，在此處其可形成群落。多種基因已被鑑定為轉移之啟動子或抑制子。舉例而言，膠質細胞衍生之神經營養因子（GDNF）及其CDC7受體酪胺酸激酶之過表現已與癌症增殖及轉移相關。參見例如Zeng等人《國際醫學研究雜誌（ J. Int. Med. Res.）》 (2008) 36(4): 656-64。
因此，本文中亦提供抑制、預防、輔助預防或減少有需要個體之癌症的轉移之症狀的方法，該方法包括向個體投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此類方法可用於治療本文中所描述的癌症中之一或多者。參見例如美國公開案第2013/0029925號；國際公開案第WO 2014/083567號；及美國專利第8,568,998號。亦參見例如Hezam K等人，《神經科學評論（ Rev Neurosci）》2018年1月26日；29：93-98；L等人，《胰臟（ Pancreas）》2015年1月；44：134-143；Ding K等人，《生物化學雜誌（ J Biol Chem）》2014年6月6日；289：16057-71；及Amit M等人，《癌基因（ Oncogene）》2017年6月8日；36：3232-3239。在一些實施例中，癌症為CDC7相關癌症。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外療法或另一治療劑（包含化學治療劑，諸如激酶抑制劑）組合使用。舉例而言，第一或第二CDC7激酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，額外治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症為肺癌（例如CDC7相關肺癌）。在一些實施例中，額外治療劑為PARP抑制劑（例如奧拉帕尼（olaparib））。在一些實施例中，額外治療劑為ATR抑制劑（例如色拉瑟替（ceralasertib））。在一些具體例中，額外治療劑為Wee1抑制劑（例如AZD-1775）。在一些實施例中，額外治療劑為EGFR抑制劑（例如拉帕替尼）。
術語「轉移」為此項技術已知之術語且意謂在個體之遠離原發腫瘤之位點形成額外腫瘤（例如實體腫瘤），其中該額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似之癌細胞。
亦提供降低患有CDC7相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，該方法包含：將個體選擇、鑑定或診斷為患有CDC7相關癌症，及向選擇、鑑定或診斷為患有CDC7相關癌症之個體投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供降低患有CDC7相關癌症之個體發生轉移或額外轉移之風險的方法，其包含向患有CDC7相關癌症之個體投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。可將患有CDC7相關癌症之個體中出現轉移或額外轉移之風險的降低與個體在治療之前出現轉移或額外轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有類似或相同CDC7相關癌症之個體或個體群體進行比較。在一些實施例中，額外治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，額外治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多個劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症為肺癌（例如CDC7相關肺癌）。
片語「出現轉移之風險」意謂患有原發腫瘤之個體將在設定的時間段期間在個體之遠離原發腫瘤之位點出現額外腫瘤（例如實體腫瘤）的風險，其中該額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞。本文中描述降低患有癌症之個體出現轉移之風險的方法。
片語「出現額外轉移之風險」意謂患有原發腫瘤及患有在遠離原發腫瘤之位點的一或多個額外腫瘤（其中該一或多個額外腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞）之個體將出現一或多個遠離原發腫瘤之其他腫瘤的風險，其中該等其他腫瘤包含與原發腫瘤相同或類似的癌細胞。本文中描述降低出現額外轉移之風險的方法。
用多激酶抑制劑（MKI）或靶標特異性激酶抑制劑（例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑）治療患有癌症之個體可導致CDC7基因、CDC7激酶或其表現或活性或含量之失調，及/或對CDC7抑制劑之抗性。參見例如Bhinge等人, 《腫瘤標靶（ Oncotarget）》 8:27155-27165, 2017；Chang等人, 《延世醫學雜誌（ Yonsei Med. J.）》58:9-18, 2017；及Lopez-Delisle等人, doi: 10.1038/s41388-017-0039-5, 《癌基因（ Oncogene）》 2018。
相比於用CDC7抑制劑作為單一療法或多激酶抑制劑或靶標特異性激酶抑制劑作為單一療法治療患有癌症之個體，用CDC7抑制劑與多激酶抑制劑或靶標特異性激酶抑制劑（例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑）之組合治療相同個體或類似個體可具有增強的治療功效。參見例如Tang等人, doi: 10.1038/modpathol.2017.109, 《現代病理學（ Mod.Pathol.）》 2017；Andreucci等人, 《腫瘤標靶（ Oncotarget）》 7:80543-80553, 2017；Nelson-Taylor等人, 《分子癌症治療學（ Mol. Cancer Ther.）》 16:1623-1633, 2017；及Kato等人, 《臨床癌症研究（ Clin.Cancer Res.）》 23:1988-1997, 2017。
本文提供用於治療患有癌症（例如本文所述之癌症中之任一者）且先前已投與多激酶抑制劑（MKI）或目標特異性激酶抑制劑（例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑）（例如以單一療法形式）之個體之方法，其包含：向個體投與（i）有效劑量之呈單一療法形式之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或（ii）有效劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性激酶抑制劑。
本文提供用於治療先前已投與MKI或目標特異性激酶抑制劑（例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑）（例如以單一療法形式）之癌症（例如本文所述之癌症中之任一者）個體之方法，其包含：鑑定個體具有含有CDC7基因、CDC7激酶或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑定之個體投與（i）有效劑量之呈單一療法形式之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或（ii）有效劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性激酶抑制劑。
本文提供用於治療癌症（例如本文所述之癌症中之任一者）個體之方法，其包含：在第一時段內向個體投與有效量之MKI或目標特異性激酶抑制劑（例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑）（例如呈單一療法形式）；在該時段之後，鑑定個體具有含有CDC7基因、CDC7激酶或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑定之個體投與（i）有效劑量之呈單一療法形式之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或（ii）有效劑量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性激酶抑制劑。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之CDC7激酶活性的方法，其包括使哺乳動物細胞與式（I）化合物接觸。在一些實施例中，接觸為體外的。在一些實施例中，接觸為體內的。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包括向具有哺乳動物細胞（其具有CDC7激酶活性）之個體投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為CDC7相關哺乳動物癌細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞中之CDC7激酶活性的方法，其包括使哺乳動物細胞與式（I）化合物接觸。在一些實施例中，接觸為體外的。在一些實施例中，接觸為體內的。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包括向具有哺乳動物細胞（其具有CDC7激酶活性）之哺乳動物投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為CDC7相關哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為胃腸哺乳動物細胞。
如本文中所使用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於體外系統或體內系統中。舉例而言，使「CDC7激酶」與本文所提供之化合物「接觸」包含向具有CDC7激酶之個體（諸如人類）投與本文所提供之化合物，以及例如將本文所提供之化合物引入至含有哺乳動物細胞之樣品或含有CDC7激酶之純化製劑中。
本文中亦提供一種在體外或體內抑制哺乳動物細胞增殖的方法該方法包括使哺乳動物細胞與有效量之如本文中所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
如本文所定義之「CDC7激酶抑制劑」包含展現CDC7抑制活性之任何化合物。在一些實施例中，CDC7激酶抑制劑對CDC7激酶具有選擇性。例示性CDC7激酶抑制劑可展現小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對CDC7激酶之抑制活性（IC 50），如在本文所述之分析中所量測。在一些實施例中，CDC7激酶抑制劑可展現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對CDC7激酶之抑制活性（IC 50），如在本文提供之分析中所量測。
如本文所用，「第一CDC7激酶抑制劑」或「第一CDC7抑制劑」為如本文所定義之CDC7激酶抑制劑，但其不包含如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「第二CDC7激酶抑制劑」或「第二CDC7抑制劑」為如本文所定義之CDC7激酶抑制劑，但其不包含如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當第一及第二CDC7抑制劑均存在於本文提供之方法中時，該第一及第二CDC7激酶抑制劑不相同。
例示性第一及第二CDC7激酶抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，第一或第二CDC7激酶抑制劑可選自由TAK931、SRA141及PHA-767491組成之群。
片語「有效量」意謂當向需要此治療之個體投與時足以（i）治療CDC7相關疾病或病症（諸如CDC7相關癌症），（ii）減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或（iii）延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之化合物的量。將對應於此量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之個體的身分（例如體重）之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
當用作藥品時，式（I）化合物（包含其醫藥學上可接受之鹽）可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術方式熟知的方式製備，且可藉由各種路徑投與，此取決於需要局部或全身治療及待治療之區域。投與可為外用（包含經皮、表皮、經眼及黏膜，包含鼻內、經陰道及直腸遞送）、肺（例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包含藉由霧化器；氣管內或鼻內）、經口或非經腸。經口投與可包含經調配用於每日一次或每日兩次（BID）投與之劑型。非經腸投與包含靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內（例如鞘內或腦室內）投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可為例如藉由連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包含經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本文中亦提供醫藥組合物，其含有式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，存在於組合物中之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、（I-F）、（I-G）、（I-H）、（I-I）、（I-J）、（I-K）、（I-L）、（I-M）、（I-N）、（I-O）或（I-P）化合物，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
舉例而言，使用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適用於外用投與。製備本文提供之組合物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑（呈固體形式或在液體介質中）、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文中進一步提供醫藥組合物，其含有式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。含有式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物可根據習知醫藥混配技術藉由使式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學載劑均勻混合來製備。載劑可取決於所需投與途徑（例如經口、非經腸）而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。此等醫藥學上可接受之載劑中之一些之描述可見於美國醫藥協會（American Pharmaceutical Association）及英國醫藥學會（Pharmaceutical Society of Great Britain）所出版之《醫藥賦形劑手冊（ The Handbook of Pharmaceutical Excipients）》中。
調配醫藥組合物之方法已描述於大量出版物中，諸如Lieberman等人編輯的《醫藥劑型：錠劑，經修訂及擴增的第二版（ Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded）》，第1-3卷；Avis等人編輯的《醫藥劑型：非經腸藥物治療（ Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications）》第1-2卷；及Lieberman等人編輯的《醫藥劑型：分散系統（ Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems）》第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
在製備口服劑型的組合物時，可使用常用醫藥介質中之任一者。因此，對於液體口服製劑（諸如懸浮液、酏劑及溶液）而言，適合之載劑及添加劑包含水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似者；對於固體口服製劑（諸如散劑、膠囊及錠劑）而言，適合之載劑及添加劑包含澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似者。適合的黏合劑包含（但不限於）澱粉、明膠、天然糖（諸如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成樹膠（諸如阿拉伯膠、黃蓍膠）或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似者。崩解劑包含（但不限於）澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似者。固體口服製劑亦可用諸如糖之物質塗佈或可包覆腸溶包衣以便調節主要吸收部位。對於非經腸投藥而言，載劑通常由無菌水組成，且可添加其他成分以提高溶解度或保藏。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑以及適合的添加劑製備。本文中之醫藥組合物每個劑量單元（例如錠劑、膠囊、散劑、注射劑、一茶匙量及其類似者）將含有一定量的活性成分，其為遞送如本文中所描述之有效劑量所必需的。
包括式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可調配為單位劑型，各劑量含有約1至約1,000 mg（1 g）活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類個體及其他個體的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性物質（亦即，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽）以及適合之醫藥賦形劑。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效量投與。待投與的最佳劑量可由熟習此項技術者容易地確定。因此應理解，化合物的實際上投與量通常將由醫師確定，且根據相關情形而變，包含投與模式、所投與之實際化合物、製備強度、待治療的病狀，及疾病病狀的進展。此外，與所治療特定個體相關的因素，包含個體反應、年齡、體重、飲食、投與時間及個體症狀的嚴重程度，將導致需要調節劑量。
熟習此項技術者將認識到，使用適合的、已知的及公認的細胞及/或動物模型進行之體內及體外試驗皆預測測試化合物治療或預防既定病症之能力。
熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包含在健康個體及/或罹患既定病症之個體中進行之首次用於人類的劑量範圍及功效試驗。
本文提供了可用於例如治療CDC7相關疾病或病症，如癌症的醫藥套組，其包含一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包括有效量之本文提供之化合物。視需要，此類套組可進一步包含各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如（例如）具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者可容易地顯而易見。套組中亦可包含呈插頁或呈標籤形式之說明書，其說明待投與組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。 實例 材料及方法
本文中所提供之化合物（包含其鹽）可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者合成。
用於製備本文中所提供之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。在進行反應之溫度（例如可在溶劑結冰溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度）下，適合溶劑可實質上不與起始物質（反應物）、中間物或產物反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟之適合溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本文中所提供之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去除保護基。熟習此項技術者可容易確定對保護及去除保護基之需求及適當保護基之選擇。保護基之化學物質可例如在《保護基化學物質（ Protecting Group Chemistry）》第1版，牛津大學出版社，2000年；《馬奇高級有機化學：反應、機制及結構（ March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms,and Structure）》第5版，Wiley-Interscience出版，2001年；及Peturssion, S.等人，「碳水化合物化學物質中之保護基（ Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry）」，《化學教育雜誌（ J.Chem .Educ.）》74（11），1297（1997）中找到。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段（諸如核磁共振光譜法（例如， 1H或 13C）、紅外光譜法、分光光度法（例如，UV-可見光）、質譜法或藉由層析方法（諸如高效液相層析（HPLC）、液相層析-質譜（LCMS）或薄層層析（TLC））來進行監測。化合物可由本領域中熟習此項技術者藉由多種方法純化，包含高效液相層析（HPLC）（「製備型LC-MS純化：改良之化合物特異性方法最佳化（ Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization）」 K.F. Blom等人, 《組合化學雜誌（ J. Combi. Chem.）》 6(6), 874 (2004)、正相二氧化矽層析及超臨界流體層析（SFC）。
除非另外規定，否則以下實例中之化合物1-58之立體化學應理解為任意指定的。
除非另外指示，否則所有溶劑及試劑均獲自商業來源且未經進一步純化即使用。購買無水溶劑且按供應形式使用。藉由薄層層析（TLC）、用UV燈（254 nm）觀察及KMnO 4染色來監測反應。NMR光譜係在Bruker Neo 400M光譜儀上以400 MHz操作來獲得。化學位移以來自指定溶劑中之四甲基矽烷共振的百萬分率（δ）形式報告。使用Welch Biomate管柱（C18，2.7 μm，4.6*50 mm）或waters H-Class SQD2系統，用Agilent 1260-6125B單四極桿質譜儀獲取LC-質譜。藉由DAD（254 nm及210 nm及280 nm）進行偵測。在Waters acquity UPC2系統上在含鹼下在Daicel chiralpak AD-H（5 μm，4.6*250 mm）、Daicel chiralpak OD-H（5 μm，4.6*250 mm）、Daicel chiralpak IG-3（3 μm，4.6*150 mm）、Chiral Technologies Europe AD-3（3 μm, 3.0*150 mm）及Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1（2.5 μm，3.0*150 mm）上進行對掌性HPLC。藉由DAD（254 nm）進行偵測。在GILSON Trilution LC系統上使用Welch XB-C18管柱（5μm，21.2*150 mm）進行製備型HPLC。在Biotage Isolera Prime系統上使用Welch WelFlash急驟管柱（40-63 μm）進行急驟層析。除非另外說明，否則所合成之化合物均具有≥95%純度。 縮寫 * = 表示「*」之前的溶劑或試劑的量在該技術中使用的次數等於「*」之後的次數。 ℃ =攝氏度 1H NMR =質子核磁共振光譜 AcOH =乙酸 Boc 2O =三級丁氧羰基酸酐 con.= 濃縮 d =二重峰 DCM =二氯甲烷 DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺 DMF = N,N-二甲基甲醯胺 EA = 乙酸乙酯 ESI = 電噴霧電離 g =公克 h =小時 HATU = (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽，六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基
Figure 02_image093
HPLC = 高效液相層析 LCMS =液相層析-質譜 M =質量 m/z =質荷比 MeCN =乙腈 MeOH =甲醇 MeONa =甲醇鈉 mg =毫克 mL =毫升 mmol =毫莫耳 mol =莫耳 MS =質譜 NBS = N-溴琥珀醯亞胺 obsd.= 觀測值 PCy 3=三環己基膦 Pd(AcO) 2=乙酸鈀(II) Pd(dppf)Cl 2= (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) PE =石油醚 ppm =百萬分率 PTSA =對甲苯磺酸 rt = 室溫 SFC =超臨界流體層析 s =單峰 t =三重峰 TBAF = 氟化四丁基銨 TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃 TLC =薄層層析 Trixiephos = rac-2-(二-三級丁基膦基)-1,1'-聯萘 實例1 - 化合物1：2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure 02_image095
化合物1 步驟 A ： 6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image099
在室溫下向3-溴噻吩-2-甲酸甲酯（1.00 g，4.52 mmol，1.0當量)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦（787 mg，1.36 mmol，0.3當量）、碳酸銫（3.68 g，11.30 mmol，2.5當量）、偏亞硫酸氫鈉（172 mg，0.90 mmol，0.2當量）及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（824 mg，0.90 mmol，0.20當量）於甲苯（40.0 mL）中之溶液中添加環己酮（888 mg，9.04 mmol，2.0當量）。將反應混合物在105℃下在N 2下攪拌16小時。將溶劑濃縮至乾燥且藉由急驟層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（600 mg，64%）。MS觀測(ESI +): 207.0 [(M+H) +]。 步驟 B ： 2- 碘 -6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image103
在-78℃下向6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（400 mg，1.94 mmol，1.0當量）於THF（15.0 mL）中之溶液中添加(二異丙胺基)鋰（2 M於THF中，1.1 mL，2.2 mmol，1.1當量）。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加I 2（492 mg，1.94 mmol，1.0當量）。將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在0℃下用Na 2SO 3水溶液（10mL）淬滅。將混合物用DCM（10 mL×3）萃取，且合併之有機相用水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到2-碘-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（300 mg，46%）。MS觀測(ESI +): 333.1 [(M+H) +]。 步驟 C ： 2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image106
在室溫下向2-碘-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（300 mg，903 µmol，1.0當量）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑（175 mg，900 µmol，1.0當量）、碳酸鈉（287.18 mg，2.71 mmol，3.0當量）及二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦（129 mg，270.96 µmol，0.3當量）於水（2.0 mL）及1,4-二
Figure 02_image013
烷（10.0 mL）中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（132 mg，181 µmol，0.20當量）。將混合物在110℃下在微波反應器中攪拌2小時，接著濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（230 mg，93%）。MS觀測(ESI +): 273.2 [(M+H) +]. 步驟 D ： 2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物1）：
Figure 02_image109
化合物1 向2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（230 mg，844.59 µmol，1.0當量）於甲醇（2.0 mL）中之溶液中添加氨水（6.0 mL，28% w/w）。將混合物在120℃下在密封管中攪拌16小時。冷卻至室溫之後，將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC純化，得到2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（14 mg，6.0%）。MS觀測(ESI +): 272.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.19 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.75 (s, 4H)。 實例2 - 化合物2：1,8,8-三氟-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6,7,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮
Figure 02_image111
化合物2 步驟 A ： 3,5- 二溴 -4- 氟 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯：
Figure 02_image113
在25℃下向4-氟噻吩-2-甲酸甲酯（1.00 g，6.24 mmol，1.0當量）於四氯化碳（5.0 mL）中之溶液中添加FeBr 3（1.29 g，4.37 mmol，1.0當量）及溴（39.9 g，250 mmol，20.0 mL，40.0當量），且將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物經濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-15% EtOAc/PE）純化，得到3,5-二溴-4-氟-噻吩-2-甲酸甲酯（480 mg，24.0%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 3.91 (s, 3H)。 步驟 B ： 3- 溴 -4- 氟 -5-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 噻吩 -2- 甲酸甲酯：
Figure 02_image115
將乙酸鈀(II) （8 mg，0.04 mmol，0.05當量）及(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦（22 mg，0.04 mmol，0.05當量）於THF（10.0 mL）中之溶液在25℃下在N 2下攪拌5分鐘。向混合物中添加3,5-二溴-4-氟-噻吩-2-甲酸甲酯（240 mg，0.75 mmol，1.0當量）、三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷（367 mg，1.13 mmol，1.5當量）及正磷酸三鉀（481 mg，2.26 mmol，3.0當量），且將混合物在60℃下在N 2下攪拌16小時。隨後將混合物在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化，得到3-溴-4-氟-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（168 mg，51%）。MS觀測(ESI+): 79Br/ 81Br 435.3/437.3 [(M+H) +]。 步驟 C ： 1,8,8- 三氟 -2-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-7,9- 二氫 -6H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮
Figure 02_image118
向3-溴-4-氟-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（464 mg，1.07 mmol，1.0當量）於甲苯（100.0 mL）中之溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（98 mg，0.11 mmol，0.10當量）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（93 mg，0.16 mmol，0.15當量）、碳酸銫（1.0 g，3.20 mmol，3.0當量）、偏亞硫酸氫鈉（20 mg，0.11 mmol，0.1當量）及4,4-二氟環己酮（429 mg，3.20 mmol，3.0當量）。將混合物用N 2吹掃，接著加熱至105℃且攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，且藉由急驟層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到產物1,8,8-三氟-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-7,9-二氫-6H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（217 mg，44%）。MS觀測(ESI+): 457.3 [(M+H) +]。 步驟 D ： 1,8,8- 三氟 -2-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-5,6,7,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4- 酮：
Figure 02_image121
在25℃下向1,8,8-三氟-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-7,9-二氫-6H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（110 mg，0.24 mmol，1.0當量）於MeOH（5.0 mL）中之溶液中添加氫氧化銨（4.5 g，128 mmol，5.0 mL，320當量），且將混合物在95℃下在微波照射下攪拌8小時。將溶液冷卻且濃縮，得到1,8,8-三氟-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5,6,7,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（109 mg，粗物質），其不經進一步純化即用於下一步驟。MS觀測(ESI +): 456.3 [(M+H) +]. 步驟 E ： 1,8,8- 三氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-5,6,7,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4- 酮（化合物2）：
Figure 02_image124
化合物2 向1,8,8-三氟-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5,6,7,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（109 mg，0.24 mmol，1.0當量）於DCM（1.0 mL）中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸（5.9 g，52 mmol，4.0 mL，220當量），且將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-8% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到不純產物。殘餘物藉由逆相管柱層析（C18 SiO 2，0-40% MeCN，0.1% FA於水中）進一步純化，得到1,8,8-三氟-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6,7,9-四氫噻吩并[2,3-c] 喹啉-4-酮（22 mg，28%）。MS觀測(ESI +): 326.2 [(M+H) +]。 實例3及4 - 化合物3及4：(S)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物3）及(R)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物4（化合物3及4之立體化學經任意指定）
Figure 02_image126
步驟 A ： 2- 芐氧基環己醇：
Figure 02_image128
在0℃下將BnOH（910 mg，20 mmol，2.0當量）逐滴添加至NaH（820 mg，21.4 mmol，60%於礦物油中，2.0當量）於無水DMF（25 mL）中之攪拌懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後添加7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷（1.0 g，10 mmol，1.0當量）。將混合物加熱至60℃維持2小時，接著冷卻。添加水且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化，得到2-芐氧基環己醇（1.0 g，48%）。MS觀測(ESI +): 207.3 [(M+H) +]。 步驟 B ： 2- 芐氧基環己酮：
Figure 02_image130
在氮氣氛圍下將乙二醯氯（738 mg，5.82 mmol，1.2當量）溶解於無水DCM（5.0 mL）中且冷卻至-78℃。逐滴添加DMSO（909 mg，11.6 mmol，2.0當量）於無水DCM（5.0 mL）中之溶液，且將所得混合物攪拌20分鐘。逐滴添加含2-芐氧基環己醇（1.0 g，4.85 mmol，1.0當量）之無水DCM（5.0 mL），以形成白色沈澱。將混合物攪拌30分鐘，升溫至-60℃，且逐滴添加無水三乙胺（2.5 g，24 mmol，3.4 mL，1.0當量）。將混合物在-60℃下保持5分鐘，接著升溫至室溫後維持2小時。反應物用H 2O淬滅且用EtOAc萃取。有機層經合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化，得到2-芐氧基環己酮（770 mg，78%）。MS觀測(ESI +): 205.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 6-( 苄氧基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image133
向3-溴噻吩-2-甲酸甲酯（1.0 g，4.5 mmol，1.0當量）於甲苯（15 mL）中之溶液中添加2-芐氧基環己酮（1.4 g，6.8 mmol，1.5當量）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（414 mg，0.45 mmol，0.1當量）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（785 mg，1.36 mmol，0.30當量）、碳酸銫（3.0 g，9.1 mmol，2.0當量）及偏亞硫酸氫鈉（170 mg，0.90 mmol，0.20當量）。將反應物用氮氣吹掃且在105℃下攪拌3小時。將混合物真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（450 mg，32%）。MS觀測(ESI +): 313.3 [(M+H) +]。 步驟 D ： 6-( 苄氧基 )-2- 碘 -6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮
Figure 02_image135
在-65℃下向6-苄氧基-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（350 mg，1.12 mmol，1.0當量）及I 2（569 mg，2.24 mmol，2.0當量）於THF（5.0 mL）中之溶液中添加LDA（2 M於THF中，2.2 mL，4.0當量）。將混合物在-65℃下攪拌1小時，接著用H 2O淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-2-碘-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（300 mg，61%）。MS觀測(ESI +): 439.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： 6-( 苄氧基 )-2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image137
將三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷（444 mg，1.37 mmol，1.2當量）、6-(苄氧基)-2-碘-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（500 mg，1.10 mmol，1.0當量）、Pd(dppf)Cl 2（80 mg，0.11 mmol，0.1當量）、X-phos（104 mg，0.22 mmol，0.2當量）及Cs 2CO 3（1.08 g，3.30 mmol，3.0當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（15.0 mL）及H 2O（5.0 mL）之混合物中之懸浮液在110℃下在微波反應器中照射2小時。將混合物冷卻且用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾燥，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-70% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（450 mg，80%）。MS觀測(ESI +): 509.7 [(M+H) +]。 步驟 F ： 6-( 苄氧基 )-2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image141
將6-(苄氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（500 mg，1.32 mmol，1.0當量）於MeOH（7.0 mL）及25%氨水（7.0 mL）之混合物中之懸浮液在100℃下在微波反應器中照射3小時。將所得固體過濾，用MeOH洗滌且乾燥，得到6-(苄氧基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（250 mg，50%）。MS觀測(ESI +): 508.7 [(M+H) +] 步驟 G ： (S)-6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物 3 ）及 (R)-6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物4）：
Figure 02_image144
將6-苄氧基-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-6,7,8,9-四氫-5H-噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（250 mg，0.49 mmol，1.0當量）於三氟乙酸（10.0 mL）中之溶液在70℃下加熱1小時。移除溶劑，且向殘餘物中添加NH 3（7 M於MeOH中，5.0 mL）。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，濃縮且經由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（60 mg，40%）。MS觀測(ESI +): 288.4 [(M+H) +]。 外消旋產物藉由對掌性SFC分離，得到各對映異構體。(S)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物3）：MS觀測(ESI +): 288.2 [(M+H) +]。(R)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物4）：MS觀測(ESI +): 288.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.20 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H)。 實例5及6 - 化合物5及6：(R)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物5）及(S)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物6）。（化合物5及6之立體化學經任意指定）
Figure 02_image146
步驟 A ： 6- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image148
將6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（120 mg，0.41 mmol，1.0當量）於TMSBr（8.0 mL）中之懸浮液在80℃下在密封管中攪拌6小時。真空移除溶劑，且殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS觀測(ESI +): 302.4 [(M-Br+OCH 3)+H) +]. 步驟 B ： (R)-6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物 5 ）及 (S)-6-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物6）：
Figure 02_image150
將3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽（1.9 g，14 mmol，20當量）及 N,N-二異丙基乙胺（1.8 g，13.88 mmol，20.0當量）於MeCN（10.0 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌2小時。濾出固體，且將濾液添加至含有6-溴-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（200 mg，0.69 mmol，1.0當量）之密封小瓶。向小瓶中添加NaI（103 mg，0.69 mmol，1.0當量）。將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮，且經由急驟管柱層析（SiO 2，0-100% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到外消旋6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（60 mg，19%）。MS觀測(ESI +): 377.5 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(R)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物5）：MS觀測(ESI +): 377.3 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.20 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.73 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 1H)。(S)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物6）：MS觀測(ESI +): 377.3 [(M+H) +]。 實例7及8 -化合物7及8：6-甲氧基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物7）及6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物8）。
Figure 02_image152
步驟 A ： 6- 甲氧基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H-6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image155
將碳酸銫（230 mg，720 µmol，3.0當量）及Sphos-Pd-G 3（37 mg，48 µmol，0.2當量）添加至3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（100 mg，240 µmol，1.0當量）及1-甲氧基雙環[2.2.2]辛-2-酮（74 mg，480 µmol，2.0當量，根據WO2007070201中所述之程序合成）於甲苯（6.0 mL）中之溶液中。將混合物在105℃下在氮氣下加熱8小時，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-25% EtOAc/PE）純化，得到6-甲氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（32 mg，24%，82%純度）。MS觀測(ESI +): 459.4 [(M+H) +]。 步驟 B ： 6- 甲氧基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image157
向6-甲氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（20 mg，44 µmol，1.0當量）於異丙醇（3.0 mL）中之溶液中添加氨水（17% w/w，12.0 mL）。將混合物在60℃下攪拌16小時，接著真空濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 20-5% MeOH/DCM）純化，得到6-甲氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（10 mg，24%，48%純度）。MS觀測(ESI +): 458.4 [(M+H) +]. 步驟 C ： 6- 甲氧基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物7）：
Figure 02_image159
將6-甲氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（28 mg，約50%純度，29 µmol，1.0當量）於DCM（4.0 mL）中之溶液冷卻至0℃，隨後添加三氟乙酸（1.0 mL）。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到6-甲氧基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物7，5 mg，51%）。MS觀測(ESI +): 328.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.16 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.40 - 3.92 (m, 1H), 2.12 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.88 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 2H)。 步驟 D ： 6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物8）：
Figure 02_image161
將6-甲氧基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（55 mg，120 µmol，1.0當量）於HBr（40%水溶液，5.0 mL）中之溶液加熱至100℃後維持8小時。將混合物真空濃縮且藉由逆相管柱層析（C18 SiO 2，0-40% MeCN/水，0.1% NH 4HCO 3/水）純化，得到6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（實例8，16.2 mg，31%）。MS觀測(ESI +): 314.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.17 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.14 (brs, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 4H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 4H)。 實例9 - 化合物9：6-羥基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮
Figure 02_image163
步驟 A ： 3- 溴 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯：
Figure 02_image165
將碳酸銫（210 mg，680 µmol，2.0當量）、Pd(dppf)Cl 2（240 mg，330 µmol，1.0當量）及二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦（160 mg，330 µmol，1.0當量）添加至3,5-二溴噻吩-2-甲酸甲酯（100 mg，330 µmol，1.0當量）及4-吡啶基
Figure 02_image167
酸（45 mg，370 µmol，1.1當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（10.0 mL）中之溶液中。將混合物用N 2脫氣兩次，隨後加熱至80℃後維持1小時。將混合物真空濃縮，接著藉由管柱層析（SiO 2，0-25% EtOAc/PE）純化，得到3-溴-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（65 mg，56%）。MS觀測(ESI +): 298.0 [(M+H) +]。 步驟 B ： 6- 甲氧基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H-6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image171
將碳酸銫（330 mg，1.0 mmol，3.0當量）及Sphos-Pd-G3（52 mg，67 µmol，0.2當量）添加至3-溴-5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸甲酯（100 mg，340 µmol，1.0當量）及1-甲氧基雙環[2.2.2]辛-2-酮（100 mg，670 µmol，2.0當量）於甲苯（4.0 mL）中之溶液中。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌16小時，真空濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到6-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（21 mg，16%，82%純度）。MS觀測(ESI +): 340.4 [(M+H) +]。 步驟 C ： 6- 甲氧基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H-6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image175
向6-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（15 mg，44.19 µmol，1.0當量）於異丙醇（4.0 mL）中之溶液中添加氨水溶液（25% w/w，16.0 mL）。將混合物在60℃下攪拌16小時，接著真空濃縮，得到6-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（15 mg，粗物質），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 357.3 [(M+H) +]。 步驟 D ： 6- 甲氧基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image178
將粗3-(4-甲氧基-3-側氧基雙環[2.2.2]辛-2-基)-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲醯胺（30 mg）溶解於甲苯（4.0 mL）及對甲苯磺酸（3 mg，17 µmol，0.20當量）中。將混合物在100℃下攪拌1小時，隨後添加NaHCO 3（飽和水溶液，10 mL）。混合物用EtOAc（3×15 mL）萃取，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮，得到6-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（28 mg，粗物質），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 339.2 [(M+H) +]。 步驟 E ： 6- 羥基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -6,9- 乙橋噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物9）：
Figure 02_image180
將6-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（30 mg，89 µmol）於HBr（48%水溶液，4.0 mL）中之溶液加熱至100℃後維持16小時，真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到6-羥基-2-(吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-6,9-乙橋噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物9，11 mg，38%）。MS觀測(ESI +): 325.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10.59 (s, 1H), 8.68 - 8.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 4H), 1.46 - 1.43 (m, 4H)。 實例10及11 - 化合物10及11：(R)-4-甲氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物10）及(S)-4-甲氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物11）（立體化學經任意指定）
Figure 02_image182
步驟 A ： 4- 甲氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮
Figure 02_image184
向3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（300 mg，0.72 mmol，1.0當量，以與化合物9步驟A類似的方式製備）及3-甲氧基四氫哌喃-4-酮（190 mg，1.4 mmol，2.0當量，WO2005014537中所述之合成）於甲苯（7.0 mL）中之溶液中添加偏亞硫酸氫鈉（14 mg，72 µmol，0.1當量）、Cs 2CO 3（700 mg，2.2 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（130 mg，0.14 mmol，0.2當量）及Xantphos（170 mg，0.29 mmol，0.4當量）。將混合物在100℃下攪拌16小時，濃縮，且藉由管柱層析（SiO 2，0-25% EtOAc/PE）純化，得到4-甲氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（160 mg，51%）。MS觀測(ESI +): 435.4 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4- 甲氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image186
將4-甲氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（160 mg，0.37 mmol，1.0當量）於1:4三氟乙酸/DCM（10 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。混合物經濃縮，得到4-甲氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（112 mg，粗物質），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 305.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： (R)-4- 甲氧基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物 10 ）及 (S)-4- 甲氧基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物11）：
Figure 02_image188
將4-甲氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（110 mg，1.0當量）於NH 4OH/MeOH=1/1 （10 mL）中之溶液在100℃下在微波反應器中攪拌6小時。將混合物真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到外消旋4-甲氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（75 mg，77%）。MS觀測(ESI +): 304.2 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離個別對映異構體。(R)-4-甲氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物10）：MS觀測(ESI +): 304.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.23 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.18 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1 H), 3.70 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H)。(S)-4-甲氧基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物11）：MS觀測(ESI +): 304.2 [(M+H) +]。 實例12及13 - 化合物12及13：(S)-6-(氮雜環丁烷-1-基)-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物12）及(R)-6-(氮雜環丁烷-1-基)-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物13）（立體化學經任意指定）
Figure 02_image190
步驟 A ： 5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 - 環己醇：
Figure 02_image192
將4,4-二氟環己酮（4.0 g，30 mmol，1.0當量）及KOH（4.0 g，72 mmol，3.0當量）溶解於MeOH（80.0 mL）中。將混合物冷卻至0℃，且經1小時逐滴添加I 2（8.3 g，33 mmol，1.1當量於100.0 mL MeOH中）之溶液。將反應物在室溫下攪拌18小時，真空濃縮，且將油懸浮於80 mL DCM中。濾出沈澱物且濃縮溶液，得到粗5,5-二氟-2,2-二甲氧基-環己醇（4.2 g，粗物質）。 步驟 B ： (((5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯
Figure 02_image194
在0℃下將氫化鈉（610 mg，15 mmol，60%於礦物油中，1.2當量）添加至BnBr（2.8 g，17 mmol，1.3當量）於DMF（30.0 mL）中之溶液中。30分鐘後，添加5,5-二氟-2,2-二甲氧基-環己醇（2.5 g粗物質，13 mmol，1.0當量），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入水中且用EtOAc（15 mL×2）萃取。有機層經乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析（Si 2O，0-12% EtOAc/PE）純化，得到(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己基)氧基)甲基)苯（3.2 g，64%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.72 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 1.74 (m, 5H)。 步驟 C ： 2-( 苄氧基 )-4,4- 二氟環己 -1- 酮 ：
Figure 02_image196
向(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己基)氧基)甲基)苯（2.2 g，7.7 mmol，1.0當量）於丙酮（60.0 mL）中之溶液中添加I 2（195 mg，768 µmol，0.1當量）。30分鐘後，添加Na 2S 2O 3（飽和水溶液），且用DCM（15 mL×3）萃取水相。經合併之有機相用Na 2S 2O 3（飽和水溶液）洗滌，過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-8% EtOAc/PE）純化，得到2-(苄氧基)-4,4-二氟環己-1-酮（1.3 g，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm: 7.36 - 7.25 (m, 5H), 4.85 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 2.75 - 2.14 (m, 6H)。 步驟 D ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮 ：
Figure 02_image198
向3-溴-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（400 mg，960 µmol，1.0當量）及2-(苄氧基)-4,4-二氟環己-1-酮（460 mg，1.9 mmol，2.0當量）於甲苯（80.0 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（940 mg，2.9 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（180 mg，190 µmol，0.2當量）、Xantphos（170 mg，270 µmol，0.3當量）及Na 2S 2O 5（54 mg，290 µmol，0.3當量）。將混合物攪拌且在105℃下加熱16小時。將混合物冷卻，過濾且濃縮，且藉由矽膠層析（SiO 2，0-28% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（360 mg，55%）。MS觀測(ESI +): 545.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image200
向6-(苄氧基)-8,8-二氟-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（150 mg，200 µmol，1.0當量）於MeOH（8.0 mL）中之溶液中添加氨水（30% w/w，8.0 mL）。將混合物在95℃下在微波反應器中加熱8小時，接著冷卻。混合物用DCM（10 mL×3）萃取且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（90 mg，69%）。MS觀測(ESI +): 544.4 [(M+H) +]。 步驟 F ： 8,8- 二氟 -6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image203
將6-(苄氧基)-8,8-二氟-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（200 mg，367 µmol，1.0當量）於DCM（12.0 mL）中之溶液冷卻至0℃且添加BCl 3（1 M於正己烷中，3.68 mL，3.68 mmol，10當量）。在0℃下1小時後，添加MeOH（3.0 mL），且濃縮溶液，得到固體。濕磨（1:1正己烷/MeOH）得到純度足以用於下一步驟之8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（110 mg，92%產率）。MS觀測(ESI +): 324.1 [(M+H) +]。 步驟 G ： (R)-6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8,8- 二氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物 12 ）及 (S)-6-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-8,8- 二氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物13）：
Figure 02_image205
在室溫下向8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（70 mg，190 µmol，1.0當量）中緩慢添加SOCl 2（2.5 g，21 mmol，1.5 mL，11當量）。4小時後，濃縮混合物。將含有6-氯-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6,7,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮之濃縮物溶解於MeCN（3.0 mL）中，且添加KI（241 mg，1.45 mmol，10.0當量）及氮雜環丁烷（170 mg，2.9 mmol，20.當量）。將混合物在室溫下攪拌12小時，隨後濃縮且經由逆相層析純化，得到6-(氮雜環丁烷-1-基)-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（34 mg，55%，85%純度）。MS觀測(ESI +): 363.3 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(R)-6-(氮雜環丁烷-1-基)-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物12）：MS觀測(ESI +): 363.4 [(M+H) +]。(S)-6-(氮雜環丁烷-1-基)-8,8-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物13）：MS觀測(ESI +): 363.3 [(M+H) +]。 實例14及15 - 化合物14及15：(S)-8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物14）及(R)-8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物15）（立體化學經任意指定）
Figure 02_image207
步驟 A ： 5,5- 二氟 -2- 羥基環己 -1- 烯 -1- 甲酸甲酯：
Figure 02_image209
將4,4-二氟環己酮（2.0 g，15 mmol，1.0當量）於DMF（4.0 mL）中之溶液添加至NaH（430 mg，18 mmol，60%於礦物油中，1.2當量）於DMF（13.0 mL）中之0℃懸浮液中。在0℃下30分鐘後，添加碳酸二甲酯（1.6 g，18 mmol，1.5mL，1.2當量）於DMF（3.0 mL）中之溶液且將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後添加NH 4Cl（飽和水溶液）。將混合物用水（10 mL）稀釋且用DCM（20 mL×3）萃取。合併之有機層經乾燥（Na 2SO 4），真空濃縮，且藉由管柱層析（SiO 2，0-8% EtOAc/PE）純化，得到5,5-二氟-2-羥基環己-1-烯-1-甲酸甲酯（2.0 g，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 12.17 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H)。 步驟 B ： 5,5- 二氟 -1- 甲基 -2- 側氧基環己烷 -1- 甲酸甲酯 ：
Figure 02_image211
在室溫下向含有含5,5-二氟-2-羥基環己-1-烯-1-甲酸甲酯（1.0 g，6.4 mmol，1.0當量）之丙酮（12.0mL）的燒瓶中添加K 2CO 3（2.7 g，19 mmol，3.0當量）及碘甲烷（2.7 g，19 mmol，3.0當量）。將混合物加熱至50℃且攪拌3小時，隨後添加水。混合物用三級丁基甲基醚（30 mL×3）萃取，且合併之有機層用水、鹽水洗滌且乾燥（Na 2SO 4）。過濾，真空濃縮，且藉由管柱層析（SiO 2，0-15% EtOAc/PE）純化，得到5,5-二氟-1-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯（800 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 3.76 (s, 3H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 2H), 1.37 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。 步驟 C ： 8,8- 二氟 -6- 甲基 -4- 側氧基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -6- 甲酸甲酯 :
Figure 02_image214
向3-碘-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，430 µmol，1.0當量）及5,5-二氟-1-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯（180 mg，860 µmol，2.0當量）於甲苯（12.0 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（420 mg，1.3 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（79 mg，86 µmol，0.2當量）、Xantphos（74 mg，130 µmol，0.30當量）及Na 2S 2O 5（16 mg，86 µmol，0.2當量）。將混合物在微波反應器中加熱至105℃後維持2小時，隨後冷卻，濃縮且純化（SiO 2，0-32% EtOAc/PE）。材料經由逆相層析進一步純化，得到8,8-二氟-6-甲基-4-側氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-6-甲酸甲酯（100 mg，46%）。MS觀測(ESI +): 511.4 [(M+H) +]。 步驟 D ： 8,8- 二氟 -6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image217
eq.)向8,8-二氟-6-甲基-4-側氧基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-6-甲酸甲酯（100 mg，200 µmol，1.0當量）於EtOH（12.0 mL）中之冷卻（0℃）溶液中添加CaCl 2（45 mg，410 µmol，2.0當量）。10分鐘後，添加NaBH 4（116 mg，3.08 mmol，15.0當量），且移除冰浴。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後冷卻至0℃且添加NH 4Cl（飽和水溶液）。混合物用DCM（10 mL×3）萃取且合併之有機相經乾燥（Na 2SO 4），過濾，且濃縮。藉由管柱層析（SiO 20-70% EtOAc/PE）純化，得到8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（55 mg，48%）。MS觀測(ESI +): 483.4 [(M+H) +]。 步驟 E ： 8,8- 二氟 -6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮 :
Figure 02_image220
向8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（98 mg，200 µmol，1.0當量）於MeOH（5.0 mL）中之溶液中添加氨水（5.0 mL，30% w/w）。將混合物在微波反應器中加熱至95℃後維持8小時。混合物經濃縮且藉由管柱層析（SiO 20-7% MeOH/DCM）純化，得到8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（68 mg，56%）。MS觀測(ESI +): 482.4 [(M+H) +]。 步驟 F ： (S)-8,8- 二氟 -6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物 14 ）及 (R)-8,8- 二氟 -6-( 羥甲基 )-6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物15）：
Figure 02_image222
向8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（43 mg，89 µmol）於DCM（4.0 mL）中之冷卻（0℃）溶液中添加三氟乙酸（2.0 mL）。將混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨後真空濃縮且藉由逆相層析純化，得到8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（22 mg，69%）。MS觀測(ESI +): 352.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δppm 13.22 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (s, 3H)。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體，得到各對映異構體。(S)-8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物14）：MS觀測(ESI +): 352.1 [(M+H) +]。(R)-8,8-二氟-6-(羥甲基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物15）：MS觀測(ESI +): 352.1 [(M+H) +]。 實例16及17 - 化合物16及17：(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物16）及(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物17）
Figure 02_image224
步驟 A ： 4-( 苄氧基 )-8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image226
向3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（5.0 g，12 mmol，1.0當量）及3-(苄氧基)四氫-4H-哌喃-4-酮（4.9 g，24 mmol，2.0當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（600 mL）中之溶液中添加Na 2S 2O 5（228 mg，1.20 mmol，0.1當量）、Cs 2CO 3（12 g，36 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（2.19 g，2.40 mmol，0.20當量）及Xantphos（2.8 g，4.8 mmol，0.40當量）。混合物用N 2脫氣兩次，接著攪拌且在100℃下加熱16小時。混合物經過濾且真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-60% EtOAc/PE）純化，得到4-(苄氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（3.5 g，38%產率，81%純度）。MS觀測(ESI +): 511.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-( 苄氧基 )-8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image228
將4-(苄氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（1.00 g，1.6 mmol，81%純度，1.0當量）及NH 4OH（6 mL）於MeOH（6.0 mL）中之溶液在微波加熱下在100℃下攪拌6小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到4-(苄氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（560 mg，68%）。MS觀測(ESI +): 510.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image230
向4-(苄氧基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（300 mg，590 µmol，1.0當量）於DCM（2.0 mL）中之溶液中添加及BCl 3（1 M於己烷中，5.9 mL，10當量）。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著真空濃縮，得到4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（170 mg，粗物質），其不經進一步純化即用於下一反應。MS觀測(ESI +): 290.0 [(M+H) +]。 步驟 D ： 4-(4- 羥基 -6- 側氧基 -3,4,5,6- 四氫 -1H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -8- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯 :
Figure 02_image232
向4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（170 mg，粗物質）於DMF（2.0 mL）中之懸浮液中添加三甲胺（119 mg，1.18 mmol，2.0當量）、DMAP（36 mg，290 µmol，0.5當量）及(Boc) 2O（130 mg，590 µmol，1.0當量）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著倒入水中且用EtOAc/THF（10:1，15 mL×2）萃取。合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到4-(4-羥基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（130 mg，56%，2步）。MS觀測(ESI +): 390.0 [(M+H) +]。 步驟 E ： 4-(4,6- 二側氧基 -3,4,5,6- 四氫 -1H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -8- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯：
Figure 02_image234
在0℃下將戴斯-馬丁高碘烷（425 mg，1.00 mmol，3.0當量）添加至4-(4-羥基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（130 mg，334 µmol，1.0當量）於DCM（3.0 mL）及DMF（3.0 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，接著添加飽和Na 2S 2O 3（水溶液）及NaHCO 3（水溶液）以及水（10 mL）。混合物用DCM/MeOH（10:1，20 mL×3）萃取，且合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（70 mg，54%）。MS觀測(ESI +): 388.0 [(M+H) +]。 步驟 F ： (S)-4- 羥基 -4- 異丙基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物 16 ）及 (R)-4- 羥基 -4- 異丙基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物17）：
Figure 02_image236
向4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（1.96 g，5.06 mmol，1.0當量）於無水THF（6.0 mL）中之溶液中添加 i-PrMgCl-LiCl（1.3 M於THF中，80 mL，20當量）。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc/THF（10:1，30 mL×2）萃取。合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-羥基-4-異丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（680 mg，41%）。MS觀測(ESI +): 332.0 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物16）：MS觀測(ESI +): 332.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物17）：MS觀測(ESI +): 332.0 [(M+H) +]。 實例18及19 -化合物18及19：(S)-4-乙基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物18）及(R)-4-乙基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物19）
Figure 02_image238
向4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（180 mg，460 µmol）於無水THF（2.0 mL）中之溶液中添加EtMgCl（2 M於THF中，12.0 mL，52當量），且將混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅且用EtOAc:THF（10:1，30 mL×2）萃取。合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-乙基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（60 mg，41%）。MS觀測(ESI +): 318.1 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-乙基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物18）：MS觀測(ESI +): 318.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 3.85 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.00 -1.79 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。(R)-4-乙基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物19）：MS觀測(ESI +): 318.0 [(M+H) +]。 實例20及21 -化合物20及21：( S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1 H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-6(5 H)-酮（化合物20）及( R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1 H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-6(5 H)-酮（化合物21）。（化合物20及21之立體化學經任意指定）
Figure 02_image240
在0℃下向4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-8-基)-1 H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（50 mg，0.13 mmol，1.0當量）於無水THF（4.0 mL）中之溶液中添加 t-BuMgCl（1 M於THF中，3.9 mL，30當量）。在0℃下攪拌混合物0.5小時。混合物用NH 4Cl飽和水溶液（10 mL）淬滅且用EtOAc（20 mL×3）萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1 H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-6(5 H)-酮（10 mg，23%）。MS觀測(ESI +): 346.5 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。( S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1 H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-6(5 H)-酮（化合物20）：MS觀測(ESI +): 346.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.23 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.14 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。( R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1 H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1 H-哌喃并[4,3- b]噻吩并[3,2- d]吡啶-6(5 H)-酮（化合物21）：MS觀測(ESI +): 346.1 [(M+H) +]。 實例22及23 -化合物22及23：( S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物22）及( R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物23）（化合物22及23之立體化學經任意指定）
Figure 02_image242
步驟 A ： 4-( 苄氧基 )-8-( 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image244
在室溫下在N 2氛圍下向3-溴-5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸甲酯（1.0 g，3.4 mmol，1.0當量）及3-苄氧基四氫哌喃-4-酮（1.4 g，6.7 mmol，2.0當量）於甲苯（50.0 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（2.2 g，6.71 mmol，2.0當量）、Pd 2(dba) 3（614 mg，0.67 mmol，0.2當量）、Xantphos（582 mg，1.01 mmol，0.3當量）及Na 2S 2O 5（64 mg，0.34 mmol，0.1當量）。將混合物在105℃下攪拌16小時，冷卻，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到4-(苄氧基)-8-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（457 mg，32%）。MS觀測(ESI +): 392.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-( 苄氧基 )-8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image246
向4-(苄氧基)-8-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（1.0 g，2.55 mmol，1.0當量）於MeOH（9.0 mL）中之溶液中添加NH 4OH（9.0 mL）。將混合物在100℃下在微波反應器中加熱3小時，且根據LCMS監測至完成。過濾混合物，且濾餅用MeOH（50.0 mL）洗滌且真空乾燥，得到4-(苄氧基)-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（512 mg，50%）。MS觀測(ESI +): 391.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4- 羥基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image248
向4-(苄氧基)-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（475 mg，1.22 mmol，1.0當量）於DCM（12.0 mL）中之溶液中添加BCl 3（1 M於DCM中，12.2 mL，10.0當量）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著用NaHCO 3水溶液（24.0mL）淬滅且用EtOAc（25.0 mL）稀釋。過濾混合物且將濾餅用EtOAc（25.0 mL）洗滌且真空乾燥，得到4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（360 mg，92%）。MS觀測(ESI +): 301.0 [(M+H) +]。 步驟 D ： 8-( 吡啶 -4- 基 )-1,5- 二氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -4,6(3H)- 二酮：
Figure 02_image250
向4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（10 mg，0.033 mmol，1.0當量）於DCM（1.0 mL）及DMF（1.0 mL）中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（140 mg，0.333 mmol，10當量）。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著用NaHCO 3飽和水溶液（2.0mL）淬滅且用EtOAc（10 mL×2）萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（SiO 2，1-30% MeOH/DCM）純化，得到8-(吡啶-4-基)-1,5-二氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4,6(3H)-二酮（6 mg，60%）。MS觀測(ESI +): 299.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物 22 ）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物23）：
Figure 02_image252
在0℃下向8-(吡啶-4-基)-1,5-二氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4,6(3H)-二酮（25 mg，0.08 mmol，1.0當量）於無水THF（1.5 mL）中之溶液中添加 t-BuMgBr（1 M於THF中，1.7 mL，20.0當量）。在0℃下攪拌混合物2小時。混合物用NH 4Cl水溶液（2.0 mL）淬滅，用EtOAc（20.0 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-(三級丁基)-4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（5 mg，17%）。MS觀測(ESI +): 357.1 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。( S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物22）：MS觀測(ESI +): 357.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 10.35 (s, 1H), 8.70 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.15 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。( R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物23）：MS觀測(ESI +): 357.2 [(M+H) +]。 實例24及25 -化合物24及25：(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物24）及(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物25）（化合物24及25之立體化學經任意指定）
Figure 02_image254
經由與化合物16及17類似之途徑進行合成。(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物24）。MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 12.94 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H).(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物25）。MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]。 實例26及27 - 化合物26及27：(R)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物26）及(S)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物27）（化合物26及27之立體化學經任意指定）
Figure 02_image256
步驟 A ： 4- 溴 -3- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑：
Figure 02_image258
在0℃下向4-溴-3-氟-1H-吡唑（1.5 g，9.1 mmol，1.0當量）於DMF（15 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60%於礦物油中，700 mg，18 mmol，2.0當量）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷（2.27 g，13.6 mmol，2.41 mL，1.5當量）。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著藉由添加飽和NH 4Cl（水溶液），接著添加水（200 mL）淬滅。混合物用EtOAc（50 mL×3）萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-4% EtOAc/PE）純化，得到4-溴-3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（2.6 g，96%）； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟 B ： 3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑：
Figure 02_image260
將4-溴-3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（850 mg，2.88 mmol，1.0當量）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼
Figure 02_image262
（804 mg，3.17 mmol，1.1當量）、Pd(dppf)Cl 2（421 mg，576 µmol，0.2當量）及乙酸鉀（848 mg，8.64 mmol，3.0當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（17.0 mL）中之混合物在100℃下在氮氣下加熱16小時。將混合物冷卻且真空濃縮，接著添加水（50 mL）且用EtOAc（40 mL×3）萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-8% EtOAc/PE）純化，得到3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（650 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟 C ： 3- 溴 -5-(3- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 ：
Figure 02_image265
將3,5-二溴噻吩-2-甲酸甲酯（1.37 g，4.56 mmol，1.2當量）、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑（1.3 g，3.80 mmol，1.0當量）、Xantphos（440 mg，760 µmol，0.20當量）、K 3PO 4（2.4 g，11 mmol，3.0當量）及Pd(OAc) 2（85 mg，380 µmol，0.10當量）於THF（60.0 mL）中之溶液用N 2脫氣，且將混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物過濾且真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-7% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到3-溴-5-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸酯（810 mg，49%）。MS觀測(ESI +): 79Br/ 81Br 435.2, 437.2 [(M+H) +]。 步驟 D ： 4-( 苄氧基 )-8-(3- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 異丙基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image267
向3-溴-5-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸酯（400 mg，918.73 µmol，1.0當量）、3-(苄氧基)-3-異丙基四氫-4H-哌喃-4-酮（462 mg，1.86 mmol，2.0當量，以與化合物28步驟B-C類似的方式製備）及碳酸銫（909 mg，2.79 mmol，3.0當量）於甲苯（20.0 mL）中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（170 mg，186 µmol，0.20當量）及Xantphos（215 mg，372 µmol，0.40當量）。混合物用N 2脫氣兩次且在105℃下攪拌16小時。混合物經過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-16% EtOAc/PE）純化，得到4-(苄氧基)-8-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-異丙基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（275 mg，51%）。MS觀測(ESI +): 571.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： 8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -4- 異丙基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image269
在0℃下向4-(苄氧基)-8-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-異丙基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（275 mg，482 µmol，1.0當量）於DCM（12.0 mL）中之溶液中添加BCl 3（1 M，1.93 mL，4.0當量），且將混合物在0℃下攪拌40分鐘。混合物經由氮氣流濃縮，且藉由在0℃下逐漸添加NH 4OH（水溶液）將pH調節至約9。真空濃縮混合物，得到8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（400 mg，粗物質），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 351.1 [(M+H) +]。 步驟 F ： (R)-8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -4- 異丙基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物 26 ）及 (S)-8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -4- 異丙基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物27）：
Figure 02_image271
向8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（400 mg，粗物質）於異丙醇（6.5 mL）中之溶液中添加NH 4OH水溶液（6.5 mL）。將混合物在95℃下在微波加熱下攪拌4小時，接著濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-6% MeOH/DCM）純化，得到8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（75 mg，31%，2步）。MS觀測(ESI +): 350.1 [(M+H) +]。 外消旋混合物經由對掌性SFC分離，得到各對映異構體。(R)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物26）：MS觀測(ESI +): 350.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 12.89 (brs, 1H), 10 .90 (brs, 1H), 8.32 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。(S)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-4-異丙基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物27）：MS觀測(ESI +): 350.0 [(M+H) +]。 實例28及29 -化合物28及29：(S)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物28）及(R)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物29）（化合物28及29之立體化學經任意指定）
Figure 02_image273
步驟 A ： 4,4- 二甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇：
Figure 02_image275
在0℃下向4,4-二甲氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（500 mg，3.12 mmol，1.0當量根據WO2013152269中所述之程序合成）於THF（5.0 mL）中之溶液中添加TBAF（81.6 mg，312 µmol，90.4 µL，0.10當量）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨後逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷（666 mg，4.68 mmol，744 230L，1.5當量）。將混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌16小時。混合物經濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，12-25% EtOAc/PE）純化，得到4,4-二甲氧基-3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇（480 mg，66%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.03 - 2.02 (m, 2H)。 步驟 B ： 3-( 苄氧基 )-4,4- 二甲氧基 -3-( 三氟甲基 ) 四氫 -2H- 哌喃 ：
Figure 02_image277
在0℃下向4,4-二甲氧基-3-(三氟甲基)四氫哌喃-3-醇（1 g，4.34 mmol，1.0當量）於DMF（8.0 mL）中之溶液中添加NaH（333 mg，8.69 mmol，60%於礦物油中，2.0當量）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著逐滴添加溴甲基苯（1.49 g，8.69 mmol，1.03 mL，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌3小時，接著用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅，用水（120 mL）稀釋，且用EtOAc（50 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-7% EtOAc/PE）純化，得到3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基-3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃（690 mg，49%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.38 - 7.20 (m, 5H), 4.87 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H)。 步驟 C ： 3-( 苄氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮 ：
Figure 02_image279
向3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基-3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃（690 mg，2.15 mmol，1.0當量）於丙酮（15.0 mL）中之溶液中添加碘（54.68 mg，215.42 µmol，0.1當量）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用飽和Na 2SO 3（水溶液）（25 mL）淬滅且萃取至DCM（35 mL×3）中。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-8% EtOAc/PE）純化，得到3-(苄氧基)-3-(三氟甲基)四氫-4H-哌喃-4-酮（550 mg，93%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.39 - 7.20 (m, 5H), 4.90 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.90 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H)。 步驟 D ： 4-( 苄氧基 )-4-( 三氟甲基 )-8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮 ：
Figure 02_image281
向3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，480 µmol，1.0當量）、3-苄氧基-3-(三氟甲基)四氫哌喃-4-酮（263 mg，958 µmol，2.0當量）及碳酸銫（468 mg，1.44 mmol，3.0當量）於甲苯（12.0 mL）中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（87.8 mg，95.8 µmol，0.2當量）及Xantphos（111 mg，192 µmol，0.4當量）。混合物用N 2脫氣且在105℃下攪拌16小時。混合物經過濾且真空濃縮，接著藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-20% EtOAc/PE）純化，得到4-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（185 mg，66%）。MS觀測(ESI +): 579.5 [(M+H) +]。 步驟 E ： 4-( 苄氧基 )-4-( 三氟甲基 )-8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image283
向4-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（185 mg，320 µmol）於MeOH（5.0 mL）中之溶液中添加氫氧化銨（5.0 mL）。將混合物在100℃下在微波反應器中攪拌6小時，接著真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化，得到4-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（105 mg，57%）。MS觀測(ESI +): 578.3 [(M+H) +]。 步驟 F ： (S)-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物 28 ）及 (R)-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物29）：
Figure 02_image285
在0℃下將4-(苄氧基)-4-(三氟甲基)-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（105 mg，181.76 µmol，1.0當量）溶解於三氟乙酸（2.6 mL）中。將混合物在60℃下在微波照射下攪拌2小時，接著濃縮，且藉由逐漸添加NH 3/MeOH（7 M）將pH調節至約9。混合物經真空濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-6% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（54 mg，83%）。MS觀測(ESI +): 358.0 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物28）：MS觀測(ESI +): 358.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.25 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.27 (brs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.23 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H)。(R)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物29）：MS觀測(ESI +): 358.0 [(M+H) +]。 實例30及31 -化合物30及31：(S)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物30）及(R)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物31）（化合物30及31之立體化學經任意指定）
Figure 02_image287
藉由與化合物28及29類似之途徑進行合成。(S)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物30）。MS觀測(ESI +): 372.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 11.21 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (brs, 1H), 6.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 (d, J= 12.0 Hz, 1H)。(R)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物31）。MS觀測(ESI +): 372.1 [(M+H) +]。 實例32及33 -化合物32及33：(S)-4-羥基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物32）及(R)-4-羥基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物33）（化合物32及33之立體化學經任意指定）。
Figure 02_image289
藉由與化合物28及29類似之途徑進行合成。(S)-4-羥基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮。MS觀測(ESI +): 372.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 12.98 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.23 - 7.86 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.92 (d, 15.02 Hz, 1H), 4.78 (d, 15.02 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。(R)-4-羥基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮。MS觀測(ESI +): 372.0 [(M+H) +]。 實例34及35 -化合物34及35：(S)-4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物34）及(R)-4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物35）（化合物34及35之立體化學經任意指定）
Figure 02_image291
步驟 A ： 2-(2- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 乙酸苄酯：
Figure 02_image293
將2-溴乙酸苄酯（19.2 g，83.6 mmol，1.2當量）、銦（9.60 g，83.6 mmol，1.2當量）、四氫呋喃-2-酮（6.0 g，69.7 mmol，1.0當量）及THF（21.0 mL）之混合物在70℃下攪拌16小時。將反應物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）淬滅且用EtOAc（60 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，10-20% EtOAc/DCM）純化，得到2-(2-羥基四氫呋喃-2-基)乙酸苄酯（4.0 g，24%）。MS觀測(ESI +): 219.2 [(M+H-H 2O) +]。 步驟 B ： 2- 重氮 -6- 羥基 -3- 側氧基己酸苄酯：
Figure 02_image295
在0℃下向2-(2-羥基四氫呋喃-2-基)乙酸苄酯（700 mg，2.96 mmol，1.0當量）及 N-重氮-2,4,6-三異丙基-苯磺醯胺（1.01 g，3.26 mmol，1.1當量）於THF（10.0 mL）中之溶液中添加 N,N-二乙基乙胺（900 mg，8.9 mmol，3.0當量）。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO2，15-30% EtOAc/PE）純化，得到2-重氮-6-羥基-3-側氧基-己酸苄酯（1.18 g，81%）。MS觀測(ESI +):263.2 [(M+H) +]。 步驟C：3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯：
Figure 02_image297
在100℃下經35分鐘將2-重氮-6-羥基-3-側氧基-己酸苄酯（1.0 g，3.81 mmol，1.0當量）於苯（50.0 mL）中之溶液逐滴添加至Rh 2(OAc) 4（50.0 mg，113 µmol，0.030當量）於苯（50.0 mL）中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1小時，接著過濾且濃縮，得到3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯（180 mg，粗物質），其不經純化即用於下一步驟中。MS觀測(ESI +): 235.2 [(M+H) +]。 步驟 D ： 2- 甲基 -3- 側氧基四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸苄酯：
Figure 02_image299
在-20℃下向3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯（890 mg，3.80 mmol，1.0當量）於DMF（15 mL）中之溶液中添加氫化鈉（247 mg，5.70 mmol，60%於礦物油中，1.5當量）。將混合物攪拌10分鐘，接著添加碘甲烷（1.62 g，11.40 mmol，3.0當量），且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到2-甲基-3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯（474 mg，50%）。MS觀測(ESI +): 271.0 [(M+Na) +]。 步驟 E ： 4- 甲基 -6- 側氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,2,4,6- 四氫哌喃并 [3,4-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -4- 甲酸苄酯：
Figure 02_image301
將3-溴-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（84.1 mg，201 µmol，1.0當量）、2-甲基-3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苄酯（100 mg，403 µmol，2.0當量）、偏亞硫酸氫鈉（11.5 mg，60.4 µmol，0.3當量）、Cs 2CO 3（197 mg，604 µmol，3.0當量）、Sphos-Pd-G3（31.4 mg，40.3 µmol，0.2當量）及甲苯（15.0 mL）之混合物在105℃下攪拌16小時。將混合物倒入水中且用EtOAc（70 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-25% EtOAc/PE）純化，得到4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,4,6-四氫哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4-甲酸苄酯（78 mg，70%）。MS觀測(ESI +): 553.5 [(M+H) +]。步驟F：4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6(2H)-酮:
Figure 02_image303
將4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,4,6-四氫哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4-甲酸苄酯（50 mg，90.5 µmol，1.0當量）、二氯鈣（50.2 mg，452 µmol，5當量）及EtOH（5.0 mL）之混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著在0℃下將硼氫化鈉（51.3 mg，1.36 mmol，15.0當量）逐份添加至混合物，接著在室溫下攪拌20分鐘。將混合物倒入水中且用EtOAc（30 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，50% EtOAc/PE）純化，得到4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6(2H)-酮（20 mg，49%）。MS觀測(ESI +): 449.2 [(M+H) +]。 步驟 G ： 4-( 羥甲基 )-4- 甲基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 [3,4-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮：
Figure 02_image305
將4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4-二氫哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6(2H)-酮（60 mg，134 µmol）、氫氧化銨（3.5 mL）及MeOH（3.5 mL）之混合物在100℃下在微波反應器中攪拌3小時。真空濃縮混合物，且藉由急驟管柱層析（SiO2，15-35% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（20 mg，33%）。MS觀測(ESI +): 448.5 [(M+H) +]。 步驟 H ： (S)-4-( 羥甲基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮（化合物34）及 (R)-4-( 羥甲基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮（化合物35）：
Figure 02_image307
在0℃下將三氯硼烷（1 M，890 µL，5.0當量）添加至4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（80 mg，180 µmol）於DCM（50.0 mL）中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著用MeOH淬滅且真空濃縮。殘餘物用NaHCO 3鹼化且藉由管柱層析（SiO 2，0-6% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（32 mg，56%）。MS觀測(ESI +): 318.5 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物34）：MS觀測(ESI +): 318.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.22 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.58 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。(R)-4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物35）：MS觀測(ESI +): 318.0 [(M+H) +]。 實例36及37 -化合物36及37：(S)-6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物36）及(R)-6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物37）（化合物36及37之立體化學經任意指定）
Figure 02_image309
步驟 A ： 2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-8,9- 二氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4,6(7H)- 二酮：
Figure 02_image312
將3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，480 µmol，1.0當量）及環己烷-1,2-二酮（1.1 g，9.6 mmol，20當量）溶解於無水甲苯（40.0 mL）中，隨後添加Sphos-Pd-G3（56 mg，96 µmol嗎0.20當量）、Cs 2CO 3（470 mg，1.40 mmol，3.0當量）及Na 2S 2O 5（18 mg，0.096 mmol，0.20當量）。混合物用N 2脫氣且加熱至105℃後維持16小時。混合物經冷卻，真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-45% EtOAc/PE）純化。進一步純化（SiO 2，0-8% MeOH/DCM）得到2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4,6(7H)-二酮（20 mg，10%）。MS觀測(ESI +): 417.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 6-( 二氟甲基 )-6- 羥基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image314
在N 2氛圍下將氟化銫（55 mg，0.36 mmol，2.5當量）添加至2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4,6(7H)-二酮（60 mg，0.144 mmol，1.0當量）於無水DMF（4.0 mL）中之溶液中，接著添加二氟甲基(三甲基)矽烷（90 mg，0.72 mmol，100 µL，5.0當量）。將混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水（50 mL）稀釋，且用EtOAc（40 mL×4）萃取。合併之有機相經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。純化（SiO 2，0-39% EtOAc/PE）得到6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（23 mg，34%）。MS觀測(ESI+): 469.4 [(M+H) +]。 步驟 C ： 6-( 二氟甲基 )-6- 羥基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image317
將6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（65 mg，0.14 mmol）添加至NH 4OH（5.0 mL，飽和水溶液），接著添加MeOH（5.0 mL）。將混合物在微波反應器中加熱至95℃後維持10小時，接著濃縮，得到6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（65 mg，粗物質）。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS觀測(ESI+): 468.5 [(M+H) +]。 步驟 D ： (S)-6-( 二氟甲基 )-6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物 36 ）及 (R)-6-( 二氟甲基 )-6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物37）：
Figure 02_image319
將6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（180 mg，370 µmol）溶解於DCM（15.0 mL）中且冷卻至0℃，隨後添加三氟乙酸（3.0 mL）。將反應混合物升溫至室溫，且4小時後，真空濃縮混合物。殘餘物經純化（C18 SiO 20-25% MeCN/水（0.1% NH 4OH）），得到外消旋6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（40 mg，26%）。MS觀測(ESI +): 388.4 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物36）：MS觀測(ESI +): 388.1 [(M+H) +]。(R)-6-(二氟甲基)-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物37）：MS觀測(ESI+): 388.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.52 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 3H)。 實例38及39 -化合物38及39：(S)-9-甲氧基-9-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物38）及(R)-9-甲氧基-9-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物39）（化合物38及39之立體化學經任意指定）
Figure 02_image321
步驟 A ： 7,8- 二氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4,9(6H)- 二酮：
Figure 02_image323
將3-溴噻吩-2-甲酸甲酯（0.50 g，2.3 mmol，1.0當量）及環己烷-1,3-二酮（1.5 g，14 mmol，6.0當量）溶解於甲苯（80.0 mL）中，隨後添加Cs 2CO 3（2.2 g，6.8 mmol，3.0當量）及SPhos-Pd-G3（180 mg，230 µmol，0.10當量）。將混合物加熱至105℃後維持16小時，冷卻，且用H 2O（50 mL）稀釋。混合物用EtOAc（50 mL×3）萃取，且合併之有機相用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-20% EtOAc/PE純化，得到7,8-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4,9(6H)-二酮（82 mg，14%）。MS觀測(ESI +): 221.2 [(M+H) +]。 步驟 B ： 7,8- 二氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4,9(5H,6H)- 二酮 ：
Figure 02_image325
將7,8-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4,9(6H)-二酮（550 mg，2.50 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（8.0 mL）中，隨後添加NH 4OH（8 mL，飽和水溶液）。將反應混合物在微波反應器中加熱至90℃後維持4小時，冷卻，真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-25% MeOH/DCM）純化，得到7,8-二氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4,9(5H,6H)-二酮（420 mg，77%）。MS觀測(ESI +): 220.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7,8- 二氫噻吩并 \[2,3-c] 喹啉 -4,9(5H,6H)- 二酮：
Figure 02_image327
將7,8-二氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4,9(5H,6H)-二酮（1.3 g，5.9 mol，1.0當量）於無水DMF（60.0 mL）中之溶液冷卻至0℃，隨後添加NaH（360 mg，8.9 mmol，60%於礦物油中，1.5當量）。30分鐘後，添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷（2.0 g，12 mmol，2.1 mL，2.0當量），且使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌2小時。添加水（150 mL），且用EtOAc（100 mL×3）萃取混合物。合併之有機相經洗滌（鹽水，100 mL），乾燥（Na 2SO 4），過濾且真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化，得到5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7,8-二氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4,9(5H,6H)-二酮（1.0 g，48%）。MS觀測(ESI +): 350.5 [(M+H) +]。 步驟 D ： 9- 羥基 -9- 甲基 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image329
將5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7,8-二氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4,9(5H,6H)-二酮（1.0 g，2.9 mmol，1.0當量）溶解於THF（30.0 mL）中，且將溶液冷卻至0℃，隨後添加甲基溴化鎂（1 M，57.0 mL，57 mmol，20當量）。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨後添加水（100 mL）。混合物用EtOAc（100 mL×3）萃取，且合併之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析（SiO 20-30% EtOAc/PE）純化，得到9-羥基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（320 mg，27%）。MS觀測(ESI +): 366.5 [(M+H) +]。 步驟 E ： 9- 甲氧基 -9- 甲基 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image331
將氫化鈉（145 mg，3.61 mmol，60%於礦物油中，4.0當量）及碘甲烷（1.3 g，9.0 mmol，0.6 mL，10.0當量）添加至9-羥基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（330 mg，0.90 mmol，1.0當量）於無水THF（15.0 mL）中之溶液中。2小時後，添加水（50 mL），且用EtOAc（30 mL×3）萃取混合物。合併之有機相用鹽水（30 mL）洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-15% EtOAc/PE）純化，得到9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（190 mg，55%）。MS觀測(ESI +): 380.6 [(M+H) +]。 步驟 F: 2- 碘 -9- 甲氧基 -9- 甲基 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮 :
Figure 02_image333
將9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（140 mg，0.37 mmol，1.0當量）溶解於THF（8.0 mL）中且冷卻至-65℃。添加二異丙胺鋰（2 M，0.7 mL，1.5 mmol，4.0當量），接著添加碘（190 mg，0.74 mmol，2.0當量），且將混合物在-65℃下攪拌2小時。添加水（10 mL），且用EtOAc（10 mL×3）萃取混合物。合併之有機相用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-15% EtOAc/PE）純化，得到2-碘-9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（120 mg，62%）。MS觀測(ESI +): 506.6 [(M+H) +]。 步驟 G ： 9- 甲氧基 -9- 甲基 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image335
將Pd(dppf)Cl 2（32 mg，40 µmol，0.20當量）、XPhos（42 mg，90 µmol，0.40當量）及Na 2CO 3（70 mg，0.65 mmol，3.0當量）添加至2-碘-9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（110 mg，0.22 mmol，1.0當量）及三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷（110 mg，0.35 mmol，1.6當量）於H 2O/1,4-二
Figure 02_image013
烷（8.0 mL，1:3混合物）中之溶液中。將混合物加熱至110℃後維持2小時，接著真空濃縮。藉由管柱層析（0-30% EtOAc/PE）純化，得到9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（110 mg，88%）。MS觀測(ESI +): 576.9 [(M+H) +]。 步驟 H ： (9S)-9- 甲氧基 -9- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4- 酮（化合物38）及 (9R)-9- 甲氧基 -9- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4- 酮（化合物39）：
Figure 02_image338
在0℃下將BCl 3（1.0 M，1.1 mL，1.1 mmol，5.0當量）添加至9-甲氧基-9-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（130 mg，0.22 mmol，1.0當量）於DCM（13.0 mL）中之溶液中。10分鐘後，添加NH 3/MeOH（至pH 9），且真空濃縮混合物。藉由管柱層析（C18 SiO 2，0-20% MeCN/水（0.1% NH 4OH））純化，得到外消旋9-甲氧基-9-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（24 mg，34%）。MS觀測(ESI +): 316.2 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(9S)-9-甲氧基-9-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（化合物38）：MS觀測(ESI +): 316.2 [(M+H) +]。(9R)-9-甲氧基-9-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（化合物39）MS觀測(ESI +): 316.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.21 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 3H)。 實例40及41 -化合物40及41：(S)-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物40）及(R)-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物41）（化合物40及41之立體化學經任意指定）
Figure 02_image340
步驟 A ： 4-(6- 羥基 -4- 側氧基 -4,5,6,7,8,9- 六氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯：
Figure 02_image342
將三乙胺（280 mg，2.8 mmol，2.0當量）、DMAP（85 mg，70 µmol，0.50當量）及(Boc) 2O（300 mg，1.40 mmol，1.0當量）添加至6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（400 mg，1.40 mmol，1.0當量）於DMF（20.0 mL）中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著用EtOAc（50 mL×3）萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-100% EtOAc/PE）純化，得到4-(6-羥基-4-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[2,3-c]喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（400 mg，74%）。MS觀測(ESI +): 388.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-(4,6- 二側氧基 -5,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -2- 基 ) 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯 :
Figure 02_image344
將4-(6-羥基-4-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[2,3-c]喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（140 mg，0.36 mmol，1.0當量）及(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1,2-苯并碘氧雜環戊-1-基)乙酸酯（110 mg，3.6 mmol，10當量）於DCM（14.0 mL）中之懸浮液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到4-(4,6-二側氧基-5,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-2-基)吡唑-1-甲酸三級丁酯（120 mg，87%）。MS觀測(ESI +): 386.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： (S)-6- 羥基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物40）及 (R)-6- 羥基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物41）：
Figure 02_image346
將甲基溴化鎂（1.0 M，4.8 mL，4.8 mmol，3.0當量）添加至4-(6-羥基-4-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫噻吩并[2,3-c]喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（60 mg，0.16 mmol，1.0當量）於THF（24.0 mL）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加MeOH，且將所得混合物真空濃縮且藉由管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化，得到外消旋6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（39 mg，62%）。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物40）：MS觀測(ESI +): 302.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.10 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.32 - 2.51 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。(R)-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物41）：MS觀測(ESI +): 302.1 [(M+H) +]。 實例42及43 -化合物42及43：(S)-4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物42）及(R)-4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物43）（化合物42及43之立體化學經任意指定）
Figure 02_image348
步驟 A ： 4- 羥基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image350
將氫化鈉（140 mg，3.4 mmol，60%於礦物油中，2.0當量）添加至4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（500 mg，1.7 mmol，1.0當量）於DMF（20.0 mL）中之冷卻（0℃）溶液中。在0℃下10分鐘後，將SEMCl（370 µL，350 mg，2.0 mmol，1.2當量）緩慢添加至混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著用氯化銨（飽和水溶液）淬滅，接著用EtOAc（25 mL×3）萃取。合併之有機相用鹽水處理，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-40% EtOAc/DCM）純化，得到4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（400 mg，52%）。MS觀測(ESI +): 421.2 [(M+H) +]。 步驟 B ： 8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H,3H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -4,6- 二酮 :
Figure 02_image352
將4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（400 mg，950 µmol，1.0當量）溶解於DCM（20.0 mL）及DMF（20.0 mL）中，且添加(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1,2-苯并碘氧雜環戊-1-基)乙酸酯（1.2 g，2.9 mmol，3.0當量）。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著用Na 2S 2O 3（飽和水溶液）及NaHCO 3（飽和水溶液）淬滅。混合物用EtOAc（30 mL×3）萃取且合併之有機相經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/DCM）純化，得到8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H,3H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4,6-二酮（270 mg，63%）。MS觀測(ESI +): 419.2 [(M+H) +], 436.2 [(M+NH 4) +]。 步驟 C ： 4-( 二氟甲基 )-4- 羥基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image354
將氟化銫（210 mg，1.4 mmol，2.5當量）添加至8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H,3H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4,6-二酮（270 mg，560 µmol，1.0當量）於DMF（24.0 mL）中之溶液中，接著添加TMSCF 2H（350 mg，2.8 mmol，400 µL，5.0當量）。將混合物攪拌16小時。添加水，且用EtOAc（25 mL×5）萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-40% EtOAc/PE）純化，得到4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（48 mg，16%）。MS觀測(ESI +): 471.4 [(M+H) +]。 步驟 D ： 4-( 二氟甲基 )-4- 羥基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image356
將氨水（8.0 mL，25% w/w）添加至4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（140 mg，260 µmol，1.0當量）於 i-PrOH（8.0 mL）中之溶液中。將混合物在微波反應器中加熱至100℃後維持6小時，接著冷卻且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-8% MeOH/DCM）純化，得到4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（55 mg，41%）。MS觀測(ESI +): 470.2 [(M+H) +]。 步驟 E ： (S)-4-( 二氟甲基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物42）及 (R)-4-( 二氟甲基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物43）：
Figure 02_image358
將4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（10 mg，21 µmol）溶解於DCM:三氟乙酸（4.0 mL，3:1）中。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮且藉由逆相HPLC（C18 SiO 2，0-15% MeCN/水（0.1% NH 4OH））純化。藉由管柱層析（SiO 2，0-8% MeOH/DCM）進一步純化，得到外消旋4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（1.3 mg，17%）。MS觀測(ESI +): 340.0 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物42)：MS觀測(ESI +): 340.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.24 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (t, J= 55.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 12.0 Hz, 1H)。(R)-4-(二氟甲基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物43）：MS觀測(ESI +): 340.2 [(M+H) +]。 實例44及45 -化合物44及45：(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物44）及(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物45）（化合物44及45之立體化學經任意指定）
Figure 02_image360
步驟 A ： 4,4- 二甲氧基 -3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇：
Figure 02_image362
在0℃下在N 2氛圍下向4,4-二甲氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（5.0 g，31 mmol，1.0當量，根據WO2013152269中所述之程序合成）於無水THF（100 mL）中之溶液中添加溴(異丙烯基)鎂（1 M，125.0 mL，125 mmol，4.0當量）。添加之後，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著升溫至25℃且在N 2下再攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，接著用飽和NH 4Cl（水溶液）（120 mL）淬滅，用水（100 mL）稀釋且用EtOAc（100 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發。藉由管柱層析（SiO 2，0-25% EtOAc/PE）純化，得到4,4-二甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)四氫-2H-哌喃-3-醇（3.5 g，55%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 5.37 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 3.76 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.36 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 2.8 Hz, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H)。 步驟 B ： 3- 羥基 -3- 異丙基四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮：
Figure 02_image364
在氮氣氛圍下在1 L壓力容器中將4,4-二甲氧基-3-(丙-1-烯-2-基)四氫-2H-哌喃-3-醇（17.5 g，82.20 mmol）添加至甲醇（500.0 mL）、4 N HCl水溶液（20.0 mL）及Pd/C（998.34 mg，8.22mmol）。將容器密封且在室溫下在20 atm氫氣壓力下振盪8小時。用氮氣吹掃後，容器未密封，且混合物經由矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色液體狀之3-羥基-3-異丙基四氫-4H-哌喃-4-酮（10.9 g，65.46 mmol，79.63%產率，95%純度）。MS觀測(ESI +): 159.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4- 羥基 -4- 異丙基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image366
向3-羥基-3-異丙基四氫-4H-哌喃-4-酮（106 mg，0.67 mmol，2.0當量）於甲苯（10.0 mL）中之溶液中添加3-溴-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（100 mg，0.34 mmol，1.0當量）、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀（61 mg，0.67 mmol，0.20當量）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（116 mg，0.20 mmol，0.60當量）、碳酸銫（219 mg，0.67 mmol，2.0當量）及偏亞硫酸氫鈉（13 mg，0.070 mmol，0.20當量）。將混合物在105℃下攪拌16小時，接著濃縮。殘餘物用水（20 mL）稀釋，用EtOAc（20 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，1-50% EtOAc/PE）純化，得到外消旋4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮。MS觀測(ESI +): 344.4 [(M+H) +]。 步驟 D ： (S)-4- 羥基 -4- 異丙基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物44）及 (R)-4- 羥基 -4- 異丙基 -8-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物45）：
Figure 02_image368
將4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（62 mg，0.18 mmol，1.0當量）於NH 4OH（3.0 mL）及MeOH（3.0 mL）之混合物中之溶液在100℃下在微波反應器中加熱3小時。濃縮混合物且藉由管柱層析（SiO2，1-5% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到外消旋4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（17 mg，28%）。MS觀測(ESI +): 343.5 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物44）：MS觀測(ESI +): 343.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 11.07 (s, 1H), 8.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物45）：MS觀測(ESI +): 343.2 [(M+H) +]。 實例46及47 -化合物46及47：(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(異噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物46）及(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(異噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物47）
Figure 02_image370
外消旋4-羥基-4-異丙基-8-(異噻唑-5-基)-3,4-二氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(5H)-酮係經由與化合物43及44類似之途徑合成）。 經由對掌性SFC分離，得到各對映異構體。(S)-4-羥基-4-異丙基-8-(異噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物46）：MS觀測(ESI +): 349.0 [(M+H) +]。(R)-4-羥基-4-異丙基-8-(異噻唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物47）：MS觀測(ESI +): 349.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δppm: 11.10 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.97 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 1.01 - 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例48及49 -化合物48及49：(S)-8,8-二氟-6-羥基-6-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物48）及(R)-8,8-二氟-6-羥基-6-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物49）
Figure 02_image372
步驟 A ： 5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基環己 -1- 酮：
Figure 02_image374
經20分鐘向5,5-二氟-2,2-二甲氧基-環己醇（29.4 g，150 mmol，根據化合物12步驟A之程序合成）於DCM（800.0 mL）中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷（95.4 g，225 mmol）。將混合物攪拌2小時，接著濃縮。殘餘物用水稀釋，用石油醚:乙酸乙酯（10:1，500 mL）洗滌，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，12% EtOAc/PE）純化，得到5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己-1-酮（16.2 g，55%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 3.27 (s, 6H), 3.04 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 2.28 ppm (m, 2H), 2.02 (m, 2H)。 步驟 B ： 5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 -1- 乙烯基環己 -1- 醇：
Figure 02_image376
在0℃下向5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己-1-酮（1.2 g，6.2 mmol，1.0當量）於無水THF（30.0 mL）中之溶液中逐滴添加溴(乙烯基)鎂（1 M，18.5 mL，3.0當量）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著倒入飽和NH 4Cl（水溶液）（10 mL）中且用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-乙烯基環己-1-醇（630 mg，45%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 6.19 (dd, J= 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 10.8, 1.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 6H)。 步驟 C ： (((5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 -1- 乙烯基環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯：
Figure 02_image378
在0℃下將氫化鈉（305 mg，7.63 mmol，60%於礦物油中，1.5當量）逐份添加至5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-乙烯基環己-1-醇（1.13 g，5.08 mmol，1.0當量）於無水DMF（30.0 mL）中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加苯甲基溴（2.61 g，15.2 mmol，3.0當量），且將混合物在室溫下再攪拌1小時。將混合物倒入冰水中且用DCM（30 mL×2）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-乙烯基環己基)氧基)甲基)苯（1.3 g，81%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.13 - 6.04 (m, 1H), 5.44 (dd, J= 11.2, 0.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 34.8, 11.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.50 - 1.80 (m, 6H)。 步驟 D ： (1-( 苄氧基 )-5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基環己基 ) 甲醇：
Figure 02_image380
在-78℃下將臭氧鼓泡通過(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-乙烯基環己基)氧基)甲基)苯（650 mg，2.08 mmol，1.0當量）於DCM（20.0 mL）中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫。添加MeOH（5.0 mL）及NaBH 4（236 mg，6.24 mmol，3.0當量），且將混合物攪拌5分鐘。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯（70 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 215-30% EtOAc/PE）純化，得到(1-(苄氧基)-5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己基)甲醇（1.1 g，83%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.53 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 4H)。 步驟 E ： (((5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯：
Figure 02_image382
在0℃下將氫化鈉（265 mg，6.64 mmol，60%於礦物油中，1.4當量）逐份添加至(1-(苄氧基)-5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己基)甲醇（1.5 g，4.74 mmol，1.0當量）於無水DMF（30.0 mL）中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著添加碘甲烷（6.73 g，47.4 mmol，10當量）。將混合物攪拌2小時，接著倒入冰水中且用DCM（60 mL×2）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)環己基)氧基)甲基)苯（1.2 g，76%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 7.38 - 7.17 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.64 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 1.75 (m, 3H)。 步驟 F ： 2-( 苄氧基 )-4,4- 二氟 -2-( 甲氧基甲基 ) 環己 -1- 酮：
Figure 02_image384
將(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)環己基)氧基)甲基)苯（1.33 g，4.03 mmol，1.0當量）、I 2（102 mg，402 µmol，0.1當量）及丙酮（30.0 mL）之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，用飽和Na 2S 2O 3（水溶液）淬滅，且用DCM（60 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-5% EtOAc/PE）純化，得到2-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(甲氧基甲基)環己-1-酮（1.05 g，91%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δppm: 7.42 - 7.26 (m, 5H), 4.60 (dd, J=11.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=11.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.23 (m, 4H)。 步驟 G ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -6-( 甲氧基甲基 )-2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image387
將3-溴-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（660 mg，1.6 mmol，1.8當量）、2-(苄氧基)-4,4-二氟-2-(甲氧基甲基)環己-1-酮（250 mg，880 µmol，1.0當量）、偏亞硫酸氫鈉（50 mg，263 µmol，0.3當量）、碳酸銫（859 mg，2.64 mmol，3.0當量）、Sphos-Pd-G3（137 mg，175 µmol，0.20當量）及甲苯（50.0 mL）之混合物在105℃下在氮氣下攪拌16小時。將混合物倒入水中且用EtOAc（60 mL×2）萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-35% EtOAc/PE）純化，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-(甲氧基甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（360 mg，69%）。MS觀測(ESI +): 589.5 [(M+H) +]。 步驟 H ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -6-( 甲氧基甲基 )-2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image390
將6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-(甲氧基甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（180 mg，305 µmol，1.0當量）、氫氧化銨（8.0 mL）及2-丙醇（8.0 mL）之混合物在100℃下在微波反應器中攪拌4小時。真空濃縮混合物，且藉由管柱層析（SiO 2，0-1% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-(甲氧基甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（80 mg，44%）。MS觀測(ESI +): 588.5 [(M+H) +]。 步驟 I ： (S)-8,8- 二氟 -6- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物48）及 (R)-8,8- 二氟 -6- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物49）：
Figure 02_image392
在0℃下將三氯化硼（1 M，4.7 mL，15當量）添加至6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-(甲氧基甲基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（190 mg，320 µmol，1.0當量）於DCM（25.0 mL）中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著用MeOH淬滅，濃縮且經NH 3/MeOH（7 M）中和。藉由管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到外消旋8,8-二氟-6-羥基-6-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（64 mg，53%）。MS觀測(ESI +): 368.0 [(M+H) +]。 經由SFC分離，得到各對映異構體。(S)-8,8-二氟-6-羥基-6-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物48）：MS觀測(ESI +): 368.0 [(M+H) +]。(R)-8,8-二氟-6-羥基-6-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物49）：MS觀測(ESI +): 368.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.23 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.60 (dd, J= 45.2, 10.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21  - 3.10 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 1H)。 實例50及51 -化合物50及51：(S)-6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物50）及(R)-6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物51）
Figure 02_image394
步驟 A ： 1- 乙基 -5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基環己 -1- 醇：
Figure 02_image396
向5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-乙烯基環己-1-醇（1.8 g，8.1 mmol，1.0當量）於MeOH（90 mL）及H 2O（2.0 mL）中之溶液中添加潤濕Pd/C（10%，540 mg）。混合物用氮氣吹掃，接著在50℃下在氫氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且濾餅用MeOH（100 mL）洗滌。濾液經真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，10-50% EtOAc/PE）純化，得到1-乙基-5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己-1-醇（1.5 g，82%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.99 - 1.62 (m, 8H), 0.99 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 步驟 B ： 2- 乙基 -4,4- 二氟 -2- 羥基環己 -1- 酮：
Figure 02_image398
向1-乙基-5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己-1-醇（1.8 g，8.03 mmol，1.0當量）於DCM（28.0 mL）中之溶液中添加水（7.0 mL）及三氟乙酸（7.0 mL）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，10-50% EtOAc/PE）純化，得到2-乙基-4,4-二氟-2-羥基環己-1-酮（1.2 g，85%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 C ： 6- 乙基 -8,8- 二氟 -6- 羥基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image401
在N 2氛圍下向2-乙基-4,4-二氟-2-羥基環己-1-酮（205 mg，1.15 mmol，2.0當量）及3-溴-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（240 mg，0.58 mmol，1.0當量）於甲苯（15.0 mL）中之溶液中添加偏亞硫酸氫鈉（22 mg，0.12 mmol，0.2當量）、Cs 2CO 3（374 mg，1.15 mmol，2.0當量）及Pd 2(dba) 3（105 mg，0.12 mmol，0.2當量）、Xantphos（100 mg，0.17 mmol，0.3當量）。將混合物在105℃下攪拌16小時，接著過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-100% EtOAc/PE）純化，得到6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（224 mg，80%）。MS觀測(ESI +): 483.7 [(M+H) +]。 步驟 D ： 6- 乙基 -8,8- 二氟 -6- 羥基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image404
將6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（595 mg，1.23 mmol，1.0當量）於MeOH（9 mL）及NH 4OH（9.0 mL）之混合物中之溶液在100℃下在微波反應器中加熱3小時。濃縮混合物，且藉由管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（360 mg，60%）。MS觀測(ESI +): 482.7 [(M+H) +]。 步驟 E ： (S)-6- 乙基 -8,8- 二氟 -6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物50）及 (R)-6- 乙基 -8,8- 二氟 -6- 羥基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物51）：
Figure 02_image406
向6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（357 mg，0.74 mmol，1.0當量）於DCM（5.0 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（5.0 mL）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮，且藉由管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到外消旋6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（140 mg，54%）。MS觀測(ESI +): 352.4 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離個別異構體。(S)-6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物50）：MS觀測(ESI +): 352.2 [(M+H) +]。(R)-6-乙基-8,8-二氟-6-羥基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物51）：MS觀測(ESI +): 352.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.23 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 3H)。 實例52及53 -化合物52及53：(S)-8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物52）及(R)-8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物53）（立體異構體經任意指定）
Figure 02_image408
步驟 A ： 5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 -1- 甲基環己 -1- 醇：
Figure 02_image410
在0℃下向含有含5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己-1-酮（5.65 g，29.1 mmol，1.0當量）之無水THF（270.0 mL）的乾燥三頸燒瓶中添加甲基溴化鎂（3 M於二乙醚中，29.1 mL，87.4 mmol，3.0當量）。將混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌2小時，且藉由TLC監測至完成。混合物在0℃下用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅，用水（125 mL）稀釋且用EtOAc（90 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由管柱層析（SiO 2，0-20% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-甲基環己-1-醇（5.98 g，97%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 3.41 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。 步驟 B ： 4,4- 二氟 -1,1,2- 三甲氧基 -2- 甲基環己烷：
Figure 02_image412
在0℃下向含有氫化鈉（2.28 g，56.7 mmol，60%於礦物油中，2.0當量）之乾燥三頸圓底燒瓶中添加無水THF（170.0 mL），接著添加5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-甲基環己-1-醇（5.98 g，28.5 mmol，1.0當量）於THF（3.0 mL）中之混合物。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷（40.4 g，285 mmol，10.0當量），且將混合物再攪拌1.5小時。在0℃下將額外碘甲烷（40.4 g，285 mmol，10.0當量）添加至反應混合物中。將混合物再攪拌1.5小時，接著在0℃下添加水。混合物用EtOAc（160 mL×2）萃取，且合併之有機層用鹽水（150 mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到4,4-二氟-1,1,2-三甲氧基-2-甲基環己烷（5.1 g，80%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)。 步驟 C ： 4,4- 二氟 -2- 甲氧基 -2- 甲基環己 -1- 酮：
Figure 02_image414
在0℃下向含有含4,4-二氟-1,1,2-三甲氧基-2-甲基環己烷（2.58 g，11.51 mmol）之DCM（28 mL）的燒瓶中添加水（7 mL）及三氟乙酸（7 mL）。將混合物在室溫下攪拌5小時，接著用DCM（30 mL×2）萃取。合併之有機層經真空濃縮。殘餘物用DCM（20 mL）稀釋，用NaHCO3水溶液（10 mL×2）洗滌，且有機相經無水硫酸鈉乾燥。混合物經過濾且真空濃縮，得到4,4-二氟-2-甲氧基-2-甲基環己-1-酮（1.9 g，10.1 mmol，88%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.21 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。 步驟 D ： 8,8- 二氟 -6- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image416
向3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（1.0 g，2.4 mmol）及4,4-二氟-2-甲氧基-2-甲基環己-1-酮（598 mg，3.35 mmol）於甲苯（30.0 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（2.34 g，7.19 mmol）、Pd 2(dba) 3（439 mg，479 µmol）及Na 2S 2O 5（91.1 mg，479 µmol）。將混合物在105℃下在氮氣下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，添加H 2O（40 mL），且用EtOAc（30 mL×3）萃取所得混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（385 mg，33%）。MS觀測(ESI +): 483.4 [(M+H) +]。 步驟 E ： 8,8- 二氟 -6- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image418
向8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（0.70 g，1.45 mmol）於MeOH（6.0 mL）中之溶液中添加氫氧化銨（6.0 mL）。將混合物在95℃下在微波反應器中攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，且添加H 2O（20 mL）。用EtOAc（50 mL×3）萃取所得混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化粗產物，得到8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（170 mg，24%）。MS觀測(ESI +): 482.5 [(M+H) +]。 步驟 F ： (S)-8,8- 二氟 -6- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物52）及 (R)-8,8- 二氟 -6- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物53）：
Figure 02_image421
在0℃下向8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-7,9-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（170 mg，353 µmol，1.0當量）於DCM（5.0 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（402 mg，3.53 mmol，272 µL，10.0當量）。將混合物在25℃下攪拌15小時。接著將混合物冷卻至0℃且在0℃下逐滴添加NaHCO 3飽和水溶液（20 mL）。用EtOAc（20 mL×3）萃取所得混合物。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化粗產物，得到外消旋8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（100 mg，80%）。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物52）：MS觀測(ESI +): 352.1 [M+H] +。(R)-8,8-二氟-6-甲氧基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物53）：MS觀測(ESI +): 352.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.07 (s, 3H) 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)。 實例54及55 -化合物54及55：(R)-8,8-二氟-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物54）及(S)-8,8-二氟-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物55）（立體異構體經任意指定）
Figure 02_image423
步驟 A ： (((5,5- 二氟 -2,2- 二甲氧基 -1- 甲基環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯：
Figure 02_image425
在0℃下向5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-甲基環己-1-醇（300 mg，1.43 mmol，1.0當量）於無水DMF（3.0 mL）中之溶液中添加NaH（109 mg，2.85 mmol，60%於礦物油中，2.0當量）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著逐滴添加苯甲基溴（488.16 mg，2.85 mmol，339 µL，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用水（60 mL）稀釋。混合物用EtOAc（40 mL×3）萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-4% EtOAc/PE）純化，得到(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-甲基環己基)氧基)甲基)苯（370 mg，86%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.36 - 7.24 (m, 5H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)。 步驟 B ： 2-( 苄氧基 )-4,4- 二氟 -2- 甲基環己 -1- 酮：
Figure 02_image427
向(((5,5-二氟-2,2-二甲氧基-1-甲基環己基)氧基)甲基)苯（370 mg，1.23 mmol，1.0當量）於丙酮（15.0 mL）中之溶液中添加碘（31.7 mg，125 µmol，0.10當量）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著用飽和Na 2SO 3（水溶液）（20 mL）淬滅且用DCM（30 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到2-(苄氧基)-4,4-二氟-2-甲基環己-1-酮（280 mg，88%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.35 - 7.26 (m, 5H), 4.56 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)。 步驟 C ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 噻吩并 [2,3-c]
Figure 02_image097
烯 -4- 酮：
Figure 02_image429
向3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（240 mg，575 µmol，1.0 當量）及2-(苄氧基)-4,4-二氟-2-甲基環己-1-酮（292 mg，1.15 mmol，2.0當量）於甲苯（18.0 mL）中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（105 mg，115 µmol，0.20當量）、Xantphos（133 mg，230 µmol，0.40當量）及碳酸銫（562 mg，1.72 mmol，3.0當量）。將混合物在105℃下在氮氣下攪拌16小時，接著冷卻且過濾。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析（SiO 2，0-16% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（220 mg，68%）。MS觀測(ESI +): 559.5 [(M+H) +]。 步驟 D ： 6-( 苄氧基 )-8,8- 二氟 -6- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮：
Figure 02_image431
向6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]
Figure 02_image101
烯-4-酮（220 mg，394 µmol）於MeOH（7 mL）中之溶液中添加氨（7 M於MeOH中，7.0 mL）。將混合物在95℃下攪拌16小時，接著冷卻且真空濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-5% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（180 mg，77%）。MS觀測(ESI +): 558.6 [(M+H) +]。 步驟 E ： (R)-8,8- 二氟 -6- 羥基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物54）及 (S)-8,8- 二氟 -6- 羥基 -6- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-6,7,8,9- 四氫噻吩并 [2,3-c] 喹啉 -4(5H)- 酮（化合物55）（立體異構體經任意指定）：
Figure 02_image433
在-5℃下向6-(苄氧基)-8,8-二氟-6-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（90 mg，161 µmol，1.0當量）於DCM（10.0 mL）中之溶液中添加三氯化硼（1 M，2.0 mL，12當量）。將混合物在-5℃下攪拌1.5小時，用MeOH淬滅，接著在氮氣流下濃縮。藉由逐漸添加NH 3/MeOH（7 M）將pH調節至約9。接著真空濃縮混合物，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到外消旋8,8-二氟-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（23 mg，42%）。MS觀測(ESI +): 338.3 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(R)-8,8-二氟-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物54）：MS觀測(ESI +): 338.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.24 (s, 1H), 10 .88 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.54 (s, 3H)。(S)-8,8-二氟-6-羥基-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物55）：MS觀測(ESI +): 338.0 [(M+H) +]。 實例56及57 -化合物56及57：(S)-4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物56）及(R)-4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物57）
Figure 02_image435
步驟 A ： 4- 甲基 -6- 側氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,4,5,6- 四氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -4- 甲醛：
Figure 02_image437
將4-(羥甲基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（100 mg，223 µmol，1.0當量，根據化合物34及35之程序合成）、IBX（626 mg，2.23 mmol，10.0當量）及DCM（12 mL）之混合物在45℃下攪拌24小時。混合物用Na 2SO 3飽和水溶液淬滅，用DCM（30 mL×3）萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4-甲醛（80 mg，80%）。MS觀測(ESI +): 464.3 [(M+H 2O+H) +]。 步驟 B ： 4-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮：
Figure 02_image439
向4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,4,5,6-四氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4-甲醛（160 mg，360 µmol，1.0當量）於THF（7.5 mL）中之溶液中添加甲基溴化鎂（3 M於二乙醚中，23.3 mL，195當量）。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅，接著倒入水中且用DCM（50 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到4-(1-羥基乙基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（152 mg，82%）。MS觀測(ESI +): 462.3 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4- 乙醯基 -4- 甲基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮：
Figure 02_image441
在0℃下向4-(1-羥基乙基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（126 mg，273 µmol，1.0當量）於DCM（40.0 mL）中之溶液中以小份添加戴斯-馬丁高碘烷（694 mg，1.64 mmol，6.0當量）。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著用飽和Na 2SO 3（水溶液）淬滅且用DCM（30 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-3% MeOH/DCM）純化，得到4-乙醯基-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（85 mg，67%）。MS觀測(ESI +): 460.3 [(M+H) +]。 步驟 D ： 4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4- 甲基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 \[3,4-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮：
Figure 02_image443
向4-乙醯基-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（85 mg，185 µmol，1.0當量）於THF（2.0 mL）中之溶液中添加甲基溴化鎂（3 M於二乙醚中，2.0 mL，32.4當量）。將混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NH 4Cl（水溶液）淬滅，接著倒入水中且用DCM（30 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化，得到4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（50 mg，56%）。MS觀測(ESI +): 476.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： (S)-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 [3,4-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮（化合物56）及 (R)-4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,5- 二氫 -2H- 哌喃并 [3,4-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6(4H)- 酮（化合物57）：
Figure 02_image445
在0℃下向4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（75 mg，160 µmol，1.0當量）於DCM（6.0 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（2.0 mL）。使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。將混合物在氮氣流下濃縮，且藉由在0℃下逐漸添加NH 3/MeOH（7 M）將pH調節至約9。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由管柱層析（SiO 2，0-7% MeOH/DCM）純化，得到外消旋4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（48 mg，85%）。MS觀測(ESI +): 346.0 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離個別對映異構體。(S)-4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物56）：MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。(R)-4-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6(4H)-酮（化合物57）：MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]。 實例58 - 化合物58：4,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮
Figure 02_image447
步驟 A ： 4,4- 二甲基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image449
將甲基3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸（100 mg，240 µmol，1.0當量）溶解於DMF（10.0 mL）中，隨後添加3,3-二甲基四氫哌喃-4-酮（61 mg，480 µmol，2.0當量）、Na 2S 2O 5（9.0 mg，48 µmol，0.20當量）、Cs 2CO 3（230 mg，720 µmol，3.0當量）及BINAP-Pd-G3（24 mg，24 µmol，0.10當量）。將混合物在105℃下攪拌16小時，冷卻，過濾且濃縮。藉由管柱層析（SiO 20-4% MeOH/DCM）純化，得到4,4-二甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（20 mg，19%）。MS觀測(ESI +): 433.4 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4,4- 二甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image451
將4,4-二甲基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（45 mg，100 µmol）、DCM（5.0 mL）及三氟乙酸（1.5 mL）之混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物，得到4,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（40 mg），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 303.2 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4,4- 二甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image453
將4,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（40 mg，粗物質）、NH 4OH（5.0 mL）及MeOH（5.0 mL）之混合物在微波反應器中加熱至100℃後維持4小時。真空濃縮混合物，且藉由管柱層析（SiO 2，0-5% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到4,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（9.0 mg，36%）。MS觀測(ESI +): 302.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.21 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。 實例59及60 -化合物59及60：(S)-4-(三級丁基)-8-(3-氟吡啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物59）及(R)-4-(三級丁基)-8-(3-氟吡啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物60）（化合物59及60之立體化學經任意指定）
Figure 02_image455
步驟 A ： 4,4- 二甲氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇：
Figure 02_image457
將四氫哌喃-4-酮（40.0 g，400 mmol，1.0當量）及氫氧化鉀（67.3 g，1.20 mol，3.0當量）於MeOH（1.7 L）中之溶液冷卻至0℃且緩慢添加I 2（117 g，459 mmol，1.15當量）。將反應混合物升溫至室溫且4小時後，濃縮混合物。粗產物用EtOAc（300 mL）濕磨，得到4,4-二甲氧基四氫-2H-哌喃-3-醇（50 g，不經進一步純化即使用）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H)。 步驟 B ： 4,4- 二甲氧基二氫 -2H- 哌喃 -3(4H)- 酮：
Figure 02_image459
將4,4-二甲氧基四氫哌喃-3-醇（40.0 g，247 mmol，1.0當量）於DCM（900 mL）中之溶液冷卻至0℃且添加DMP（157 g，370 mmol，1.5當量）。將混合物加熱至30℃後維持16小時，隨後添加石油醚及EtOAc之混合物（8:1，400 mL）。濾液經濃縮且純化（SiO 2，5%石油醚/EtOAc），得到呈淺黃色固體狀之4,4-二甲氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（23 g，45%，2步）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 2H)。 步驟 C ： 3-( 三級丁基 )-3- 羥基四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮：
Figure 02_image461
將4,4-二甲氧基四氫哌喃-3-酮（10.0 g，62.4 mmol，1.0當量）於無水THF（100 mL）中之溶液冷卻至-78℃且經30分鐘逐滴添加 t-BuLi（1.3 M於THF中，62 mL，1.3當量）。將混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後經15分鐘逐滴添加HCl（2 m水溶液，94 mL）。添加之後，將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取，用鹽水（2×100 mL）洗滌且合併之有機層經濃縮及純化（SiO 2，0-10% EtOAc/PE），得到3-(三級丁基)-3-羥基四氫-4H-哌喃-4-酮（3.6 g，33%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。 步驟 D ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image463
向含有3-溴噻吩-2-甲酸甲酯（2 g，9.05 mmol，1.0當量）及3-三級丁基-3-羥基-四氫哌喃-4-酮（1.56 g，9.05 mmol，1.0當量）之乾燥三頸燒瓶中添加無水甲苯（50 mL）。混合物經脫氣且用N 2（3×）吹掃，隨後添加Pd 2(dba) 3（414 mg，452 μmol，0.050當量）、Xantphos（524 mg，905 μmol，0.10當量）、K 3PO 4（3.84 g，18.1 mmol，2.0當量）。將其脫氣且再次用N 2（3×）吹掃，且在105℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，且濃縮濾液。藉由管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化，且藉由逆相管柱層析（C18 SiO 2，0-30% MeCN/水（0.1% NH 4OH）進一步純化，得到呈白色固體狀之4-(三級丁基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（600 mg，2.14 mmol，24%）。MS觀測(ESI +): 281.2 [(M+H) +]。 步驟 E ： (4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -4,6- 二氫 -1H,3H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -8- 基 )
Figure 02_image167
酸：
Figure 02_image466
將4-(三級丁基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（500 mg，1.78 mmol，1.0當量）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 02_image262
（1.37 g，10.7 mmol，1.55 mL，6.0當量）、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥二聚體（59.1 mg，89.2μmol，0.050當量）、2,6-二異丙基-N-(吡啶-2-基亞甲基)苯胺（47.5 mg，178 μmol，0.10當量）及無水DME（10 mL）之混合物在85℃下攪拌24小時。混合物經冷卻且真空濃縮，得到(4-(三級丁基)-4-羥基-6-側氧基-4,6-二氫-1H,3H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-8-基)
Figure 02_image167
酸（2 g，粗物質），其不經進一步純化即使用。MS觀測(ESI +): 325.5 [(M+H) +]。 步驟 F ： 10- 三級丁基 -4-(3- 氟 -4- 吡啶基 )-10- 羥基 -8,12- 二氧雜 -5- 噻三環 [7.4.0.0 2,6] 十三碳 -1(9),2(6),3- 三烯 -7- 酮：
Figure 02_image470
向(10-三級丁基-10-羥基-7-側氧基-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-4-基)
Figure 02_image167
酸（130 mg，401 μmol，1.0當量）、Na 2CO 3（128 mg，1.20 mmol，3.0當量）於THF（12 mL）及H 2O（1.2 mL）中之混合物中添加3-氟-4-碘-吡啶（99 mg，441 μmol，1.1當量）及Sphos-Pd-G3（32 mg，40.1 μmol，0.10當量）。將混合物脫氣且用N 2（2×）吹掃，隨後在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且用DCM/MeOH=10/1（300 mL）稀釋殘餘物。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析（SiO 20-5% MeOH/DCM）純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之10-三級丁基-4-(3-氟-4-吡啶基)-10-羥基-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（280 mg，23%）。MS觀測(ESI +): 376.4 [(M+H) +]。 步驟 G ： (S)-4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物59）及 (R)-4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物60）：
Figure 02_image473
將10-三級丁基-4-(3-氟-4-吡啶基)-10-羥基-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（140 mg，373 μmol，1.0當量）於NH 3/MeOH（7.0 M，10 mL）中之溶液在95℃下攪拌3小時。反應混合物經冷卻，真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO2 0-5% MeOH/DCM）純化，得到4-(三級丁基)-8-(3-氟吡啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（123 mg，44%）。MS觀測(ESI +): 375.0 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-8-(3-氟吡啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物59）：MS觀測(ESI +): 375.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 10.41 (s, 1H), 8.78 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.82 (dd, J= 44.0, 15.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 10H)。(R)-4-(三級丁基)-8-(3-氟吡啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物60）：MS觀測(ESI +): 375.0 [(M+H) +]。 實例61及62 -化合物61及62： (S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物61）及(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物62）（化合物61及62之立體化學經任意指定）
Figure 02_image475
步驟 A ： 10- 三級丁基 -10- 羥基 -4-(2- 甲基 -4- 吡啶基 )-8,12- 二氧雜 -5- 噻三環 [7.4.0.0 2,6] 十三碳 -1(9),2(6),3- 三烯 -7- 酮：
Figure 02_image477
使4-碘-2-甲基-吡啶經受與針對化合物59，步驟F所描述類似的條件，得到10-三級丁基-10-羥基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（169 mg，29%）。MS觀測(ESI +): 372.2 [M+H] +。 步驟B : (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物61）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物62）：
Figure 02_image479
使10-三級丁基-10-羥基-4-(2-甲基-4-吡啶基)-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮經受與針對化合物59，步驟G所描述類似的條件，得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（200 mg，78%）。MS觀測(ESI +): 371.1 [M+H] +。 經由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物61）：MS觀測(ESI +): 371.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.80 (dd, J= 38.8, 14.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物62）：MS觀測(ESI +): 371.0 [(M+H) +]。 實例63及64 -化合物63及64：(S)-4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物63）及(R)-4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物64）（化合物63及64之立體化學經任意指定）
Figure 02_image481
步驟 A ： 5- 氯 -4- 碘嘧啶：
Figure 02_image483
在0℃下向5-氯嘧啶-4-胺（500 mg，3.86 mmol，1.0當量）及二碘甲烷（2.07 g，7.72 mmol，622 μL，2.0當量）於CH 3CN（20 mL）中之溶液中逐滴添加含亞硝酸異戊酯（995 mg，8.49 mmol，1.14 mL，2.2當量）之CH 3CN（1 mL）。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後加熱至70℃後維持16小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-3% EtOAc/PE）純化粗殘餘物，得到5-氯-4-碘嘧啶（410 mg，44%產率）。MS觀測(ESI +): 241.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-( 三級丁基 )-8-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image485
將化合物59，步驟F中所述之類似條件用於(4-(三級丁基)-4-羥基-6-側氧基-4,6-二氫-1H,3H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-8-基)
Figure 02_image167
酸及5-氯-4-碘嘧啶，得到4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（76 mg，31%）。MS觀測(ESI +): 393.4 [(M+H) +]。 步驟 C ： (S)-4-( 三級丁基 )-8-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物63）及 (R)-4-( 三級丁基 )-8-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物64）：
Figure 02_image488
將化合物59，步驟G中所述之類似條件用於4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮，得到呈黃色固體狀之4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（53 mg，70%）。MS觀測(ESI +): 392.4 [(M+H) +]。 對掌性SFC用於分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物63）：MS觀測(ESI +): 392.0 [(M+H) +] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-8-(5-氯嘧啶-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物64）：MS觀測(ESI +): 392.0 [(M+H) +]。 實例65及66 -化合物65及66：(R)-4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物65）及(S)-4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物66）（化合物65及66之立體化學經任意指定）
Figure 02_image490
步驟 A ： 4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image492
使4-溴-3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑經受與針對化合物59, 步驟D所描述類似的條件，得到4-(三級丁基)-8-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（10 mg，13%）。MS觀測(ESI +): 495.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image494
在-78℃下向4-(三級丁基)-8-(3-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（100 mg，202 μmol，1.0當量）於DCM（5 mL）中之溶液中添加三氯化硼（1.0 M，1.0 mL，5.0當量）。將混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後添加MeOH。真空濃縮混合物，得到4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（75 mg，不經進一步純化即使用）。MS觀測(ESI +): 365.5 [(M+H) +]。 步驟 C ： (R)-4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物65）及 (S)-4-( 三級丁基 )-8-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 羥基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物66）：
Figure 02_image496
使4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮經受與針對化合物59, 步驟G所描述類似的條件，得到4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（40 mg，110 μmol，45%，2步）。MS觀測(ESI +): 364.4 [(M+H) +]。 藉由對掌性HPLC分離異構體。(R)-4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物65）：MS觀測(ESI +): 364.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 12.83 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 34.2, 14.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。(S)-4-(三級丁基)-8-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-4-羥基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物66）：MS觀測(ESI +): 364.0 [(M+H) +]。 實例67及68 -化合物67及68：(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物67）及(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物68）（化合物67及68之立體化學經任意指定）
Figure 02_image500
步驟 A ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-( 嗒
Figure 02_image007
-4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image502
將化合物59，步驟F中所述之類似條件用於4-溴嗒
Figure 02_image007
氫溴酸鹽，得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（53 mg，40%）。MS觀測(ESI +): 359.4 [(M+H) +]。 步驟 B ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-( 嗒
Figure 02_image007
-4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物67）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-( 嗒
Figure 02_image007
-4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物68）：
Figure 02_image505
將化合物59，步驟G中所述之類似條件用於4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮，得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（37 mg，66%）。MS觀測(ESI +): 358.4 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物67）：MS觀測(ESI +): 358.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10.45 (s, 1H), 9.76 - 9.75 (m, 1H), 9.35 - 9.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(嗒
Figure 02_image007
-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物68）：MS觀測(ESI +): 358.0 [(M+H) +]。 實例69及70 -化合物69及70：(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物69）及(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物70）（化合物69及70之立體化學經任意指定）
Figure 02_image508
步驟 A ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image510
將化合物59，步驟F中所述之類似條件用於4-溴-3-甲基-吡啶鹽酸鹽，得到呈黃色固體狀之4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（87 mg，63%）。MS觀測(ESI +): 372.4 [(M+H) +]。 步驟 B ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物69）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(3- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物70）：
Figure 02_image512
將化合物59，步驟G中所述之類似條件用於4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮，得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（36 mg，41%）。MS觀測(ESI +): 371.4 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物69）：MS觀測(ESI +): 371.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物70）（27.2 mg 29%）。MS觀測(ESI +): 371.0 [(M+H) +]。 實例71 - 化合物71：4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮
Figure 02_image514
步驟 A ： 4- 羥基 -4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image516
向含有4-(4-羥基-4-甲基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（500 mg，1.29 mmol，1.0當量）之乾燥三頸燒瓶中添加THF（50 mL），且將混合物脫氣且用N 2（3×）吹掃。在0 ℃下添加甲基溴化鎂（1 M，25.8 mL，20.0當量），隨後升溫至室溫。2小時後，添加NH 4Cl溶液（13 mL）且用EtOAc（3×50 mL）萃取混合物。合併之有機層經乾燥（MgSO 4），過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-8% MeOH/DCM）純化，得到4-羥基-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（340 mg，69%）。MS觀測(ESI +): 304.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4- 氯 -4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image518
將乙二醯氯（15 mL）及N,N-二甲基甲醯胺（0.1 mL）添加至4-羥基-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（340 mg，1.12 mmol，1.0當量）於DCM（50 mL）中之溶液中。將反應混合物加熱至40℃且攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到4-氯-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（280 mg，不經進一步純化即使用）。 步驟 C ： 4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物71）：
Figure 02_image520
將4-氯-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（280 mg，粗物質）於乙腈（40 mL）中之溶液冷卻至0℃，隨後以逐滴方式添加吡咯啶（15 mL）。將反應混合物升溫至室溫且維持16小時，隨後濃縮且藉由逆相管柱層析（0-20% MeCN/水（0.1% FA）純化。藉由製備型TLC（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）進一步純化，得到4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4-(吡咯啶-1-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物71）（2.2 mg，17%）。MS觀測(ESI +): 357.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.11 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.74 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 4H), 1.42 (s, 3H)。 實例72及73 -化合物72及73：(S)-4-羥基-4-(丙-1-炔-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物72）及(R)-4-羥基-4-(丙-1-炔-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物73）（化合物72及73之立體化學經任意指定）
Figure 02_image522
在0℃下向4-(7,10-二側氧基-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-4-基)吡唑-1-甲酸三級丁酯（100 mg，258 µmol，1.0當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（20 mL）中之溶液中添加丙-1-炔-1-基溴化鎂（0.5 M，10 mL，20當量）。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在0℃下緩慢添加H 2O（20 mL）。所得混合物用EtOAc（3×350 mL）萃取，且合併之有機相經乾燥（Na 2SO 4），過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析（SiO 2，0-10% MeOH/DCM）純化粗產物，得到4-羥基-4-(丙-1-炔-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（110 mg，43%）。MS觀測(ESI +): 328.0 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-羥基-4-(丙-1-炔-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物72）：MS觀測(ESI +): 328.1 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.23 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.94 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H)。(R)-4-羥基-4-(丙-1-炔-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物73）：MS觀測(ESI +): 327.8 [(M+H) +]。 實例74、75、76及77 -化合物74、75、76及77：(S)-4-((S)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物74）、(R)-4-((R)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物75）、(S)-4-((R)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物76）及(R)-4-((S)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物77）（化合物74、75、76及77之立體化學經任意指定）
Figure 02_image525
用三級戊基氯化鎂（1 M於THF中，7.74 mL，30當量）進行與化合物72，步驟A類似的程序，得到4-(二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（35.2 mg，39%）。MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離該四種非對映異構體。(S)-4-((S)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物74）：MS觀測(ESI +): 346.2 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 2H), 3.92 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。(R)-4-((R)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物75）：MS觀測(ESI +): 346.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。(S)-4-((R)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物76）：MS觀測(ESI +): 346.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 3.93 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.13 - 1.09 (m, 2H), 0.98 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。(R)-4-((S)-二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物77）：MS觀測(ESI +): 346.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.22 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.65 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 0.97 - 1.10 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例78及79 -化合物78及79：(S)-4-環戊基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物78）及(R)-4-環戊基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物79）（化合物78及79之立體化學經任意指定）
Figure 02_image527
在室溫下將環戊基溴化鎂（17 mmol，17 mL，10當量）快速添加至4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（1.0 g，1.73 mmol，1.0當量）於THF（100 mL）中之溶液中。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃且在室溫下攪拌2小時。添加NH 4Cl溶液（160 mL）且用EtOAc（3×40 mL）萃取混合物。合併之有機層經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。管柱層析（SiO 2，0-5% MeOH/DCM），隨後逆相管柱層析（C18-SiO 2，0-20% MeCN/水（0.1% FA）），得到4-環戊基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（130 mg，14%）。MS觀測(ESI +): 358.1 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-環戊基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物78）：MS觀測(ESI +): 357.8 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.23 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.11 (brs, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.71 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.37 (m, 9H)。(R)-4-環戊基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物79）：MS觀測(ESI +): 357.8 [(M+H) +]。 實例80及81 -化合物80及81：(S)-4-羥基-4-(三級戊基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物80）及(R)-4-羥基-4-(三級戊基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物81）（化合物80及81之立體化學經任意指定）
Figure 02_image529
用氯(1,1-二甲基丙基)鎂進行與化合物72，步驟A類似的程序，得到4-(二級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（30 mg，32%）。MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-羥基-4-(三級戊基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物80）：MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (q, J= 14.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (d, J= 6.0 Hz, 7H), 0.76 (s, 2H)。(R)-4-羥基-4-(三級戊基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物81）：MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +]。 實例82及83 -化合物82及83：(S)-4-(二甲基胺基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物82）及(R)-4-(二甲基胺基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物83）（化合物82及83之立體化學經任意指定）
Figure 02_image531
步驟 A ： N-(4,4- 二甲氧基二氫 -2H- 哌喃 -3(4H)- 亞基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 :
Figure 02_image533
向2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（15.2 g，125 mmol，2.0當量）及4,4-二甲氧基四氫哌喃-3-酮（10 g，62 mmol，1.0當量）於THF（150 mL）中之溶液中添加Ti(EtO) 4（28.6 g，125 mmol，2.0當量）。將混合物在70℃下攪拌16小時，隨後冷卻。添加水（100 mL）且用EtOAc（100 mL×3）萃取雙相混合物及雙相混合物。收集之有機相用鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na 2SO 4），且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析（SiO 2，0-60% EtOAc/PE）純化，得到呈無色油狀之N-(4,4-二甲氧基四氫哌喃-3-亞基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（8.4 g，51%）。MS觀測(ESI +): 264.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： N-(4,4- 二甲氧基 -3- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺：
Figure 02_image535
將N-(4,4-二甲氧基四氫哌喃-3-亞基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（8.4 g，32 mmol，1.0當量）於THF（150 mL）中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加MeMgBr（1.0 M，96 mL，96 mmol，3.0當量）。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且在室溫下攪拌3小時。添加飽和NH 4Cl溶液（100 mL），且用EtOAc（100 mL×3）萃取雙相混合物，且濃縮合併之有機層。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析（SiO 2，0-70% EtOAc/PE）純化，得到N-(4,4-二甲氧基-3-甲基-四氫哌喃-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（5.4 g，61%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 4.10 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 2 H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。 步驟 C ： N-(3- 甲基 -4- 側氧基 - 四氫哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ：
Figure 02_image537
向N-(4,4-二甲氧基-3-甲基-四氫哌喃-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺（660 mg，2.36 mmol，1.0當量）於1,4-二
Figure 02_image013
烷（10 mL）中之溶液中添加HCl/1,4-二
Figure 02_image013
烷（10 mL），將混合物在室溫下攪拌4小時。移除溶劑，得到3-胺基-3-甲基-四氫哌喃-4-酮HCl鹽（477 mg，粗物質）。將粗殘餘物溶解於THF（5 mL）中且添加(Boc) 2O（1.03 g，4.72 mmol，2.0當量）及三乙胺（955 mg，9.44 mmol，1.32 mL，4.0當量）。將混合物在室溫下攪拌16小時，移除溶劑，且藉由急驟矽膠管柱層析（SiO 2，0-70% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到N-(3-甲基-4-側氧基-四氫哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（350 mg，1.53 mmol，64%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 5.56 (brs, 1H), 4.30 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 D ： (4- 甲基 -6- 側氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,6- 二氫 -1H,3H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ：
Figure 02_image539
將3-溴-5-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩-2-甲酸甲酯（1.60 g，3.84 mmol，2.0當量）及N-(3-甲基-4-側氧基-四氫哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（440 mg，1.92 mmol，1.0當量）於甲苯（10 mL）中之溶液脫氣且用N 2吹掃，隨後添加Pd 2(dba) 3（352 mg，384 µmol，0.20當量）、xantphos（444 mg，768 µmol，0.40當量）、Cs 2CO 3（1.25 g，3.84 mmol，2.0當量）及Na 2S 2O 5（73 mg，380 µmol，2.0當量）。將混合物脫氣且用N 2吹掃且在105℃下攪拌16小時。將懸浮液冷卻至室溫，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化，得到N-[10-甲基-7-側氧基-4-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-10-基]胺基甲酸三級丁酯（412 mg，40%）。MS觀測(ESI +): 478.2 [(M-55) +]。 步驟 E ： 4- 胺基 -4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image541
向2,2-二甲基-N-[10-甲基-7-側氧基-4-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-10-基]丙醯胺（400 mg，770 µmol）於DCM（15 mL）中之懸浮液中添加TFA（5 mL），且將混合物在室溫下攪拌5小時。移除溶劑且藉由逆相管柱層析（0-20% MeCN/水（0.1% NH 4OH）]純化殘餘物，得到10-胺基-10-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（130 mg，57%）。MS觀測(ESI +): 287.0 [(M-16) +]。 步驟 F: 4- 胺基 -4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image543
將10-胺基-10-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-8,12-二氧雜-5-噻三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（130 mg，428.57 μmol）於NH 4OH（8 mL）及IPA（8 mL）中之懸浮液在100℃下在微波下攪拌5小時。在真空中移除溶劑，得到粗10-胺基-10-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（110 mg，粗物質）。MS觀測(ESI +): 303.0 [(M+H) +]。 步驟 G ： (S)-4-( 二甲基胺基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物82）及 (R)-4-( 二甲基胺基 )-4- 甲基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物83）：
Figure 02_image545
向10-胺基-10-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（70 mg，231 µmol）於甲醇（20 mL）中之懸浮液中添加多聚甲醛（42 mg，1.4 mmol，39 µL）、NaBH 3CN（116 mg，1.85 mmol）及AcOH（70 mg，1.16mmol）。將混合物在60℃下攪拌2小時，濃縮且藉由逆相管柱層析（C18 SiO 2，0-20% MeCN/水（0.1% NH 4OH））純化，得到10-(二甲基胺基)-10-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)-12-氧雜-5-硫雜-8-氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三碳-1(9),2(6),3-三烯-7-酮（60 mg，78%）。MS觀測(ESI +): 330.9 [(M+H) +]。 藉由SFC分離對映異構體。(S)-4-(二甲基胺基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物82）：MS觀測(ESI +): 330.9 [(M+H) +] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 13.22 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.25 (s, 1 H), 4.74 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.38 (s, 3H)。((R)-4-(二甲基胺基)-4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物83）：MS觀測(ESI +): 331.0 [(M+H) +]。 實例84 - 化合物84：4-甲基-4-(甲基胺基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮
Figure 02_image547
步驟 A ： 3- 甲基 -3-( 甲基胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇：
Figure 02_image549
將(3-甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（2.0 g，8.7 mmol，1.0當量）溶解於THF（40.0 mL）中且添加LiAlH 4（1.0 M，35 mmol，35 mL，4.0當量）。將混合物加熱至65℃後維持6小時，隨後添加水（1.0 mL）。所得懸浮液經過濾且濃縮濾液，得到3-甲基-3-(甲基胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇（700 mg，不經進一步純化即使用）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.92 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (d, J=12 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。 步驟 B ： (4- 羥基 -3- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ：
Figure 02_image551
向3-甲基-3-(甲基胺基)四氫-2H-哌喃-4-醇（700 mg，粗物質）於THF（30 mL）中之溶液中添加(Boc) 2O（3.2 g，14 mmol，3.0當量）及三乙胺（2.4 g，24 mmol，5.0當量）。在室溫下16小時之後，將混合物濃縮且純化（SiO 2，0-40% EtOAc/PE），得到(4-羥基-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（700 mg，32%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.49 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 1H), 3.51 -3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 3H), 2.03 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 9H), 1.27 - 1.24 (m, 3H)。 步驟 C ： 甲基 (3- 甲基 -4- 側氧基四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ：
Figure 02_image553
將(4-羥基-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（620 mg，2.53 mmol，1.0當量）溶解於DCM（24 mL）中且添加DMP（2.14 g，5.05 mmol，2.0當量）。在室溫下16小時後，添加NaHCO 3（飽和水溶液）且用EtOAc萃取混合物。有機層經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。純化（SiO 2，0-30% EtOAc/PE），得到甲基(3-甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（530 mg，86%）。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.24 (d, J= 8, 1Hz), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.15 (s, 3H)。 步驟 D ： 甲基 (4- 甲基 -6- 側氧基 -8-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,6- 四氫哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ：
Figure 02_image555
將甲基(3-甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸三級丁酯（210 mg，0.86 mmol，1.0當量）、3-溴-5-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，0.48，1.8當量）、Sphos-Pd-G3（75 mg，0.10 mmol，0.20當量）及Cs 2CO 3（470 mg，1.4 mmol，3.0當量）於甲苯（10 mL）中之混合物加熱至105℃後維持16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。濾液經濃縮且純化（SiO 2，0-30% EtOAc/PE），得到甲基(4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,6-四氫哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4-基)胺基甲酸三級丁酯（120 mg，45%）。MS Obsd.(ESI +): 492.6 [(M-56( t-Bu)+H) +]。 步驟 E ： 4- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物84）：
Figure 02_image557
將甲基(4-甲基-6-側氧基-8-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,6-四氫哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-4-基)胺基甲酸三級丁酯（120 mg）溶解於TFA及DCM（1:1，5 mL）中。在室溫下2小時後，將混合物濃縮且經受與化合物82，步驟G中所述類似的條件，得到4-甲基-4-(甲基胺基)-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物84）（27 mg，32%）。MS觀測(ESI +): 317.1 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.22 (s, 1H), 11.08 (brs, 1H), 8.27(brs, 1H), 7.97 (brs, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 實例85 - 化合物85：(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮
Figure 02_image559
步驟 A ： 3- 溴 -5-N- 嗎啉基噻吩 -2- 甲酸甲酯：
Figure 02_image561
將3,5-二溴噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，670 μmol，1.0當量）、嗎啉（87 mg，1.0 mmol，1.5當量）、Cs 2CO 3（430 mg，1.3 mmol，2.0當量）於甲苯（5 mL）、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮鈀（30 mg，33 μmol，0.050當量）、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦（39 mg，67 μmol，0.10當量）中之混合物脫氣且用N 2吹掃。將混合物在80℃下攪拌16小時，隨後冷卻且過濾。真空濃縮濾液且藉由管柱層析（SiO 2，15% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到3-溴-5-N-嗎啉基噻吩-2-甲酸甲酯（110 mg，54%）。MS觀測(ESI +): 306.1, 308.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： (R)-3-( 三級丁基 )-3- 羥基四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮：
Figure 02_image563
3-(三級丁基)-3-羥基四氫-4H-哌喃-4-酮（1.0 g，5.8 mmol）係藉由對掌性HPLC使用如下條件分離（管柱：IG-3，管柱尺寸：0.46 cm×100 mm 3 μm，注射：2.0 mL，共溶劑：CO 2:EtOH（0.1% DEA），流動速率：3 mL/min，運行時間：6.0分鐘，溫度：25℃），得到(R)-3-(三級丁基)-3-羥基四氫-4H-哌喃-4-酮（370 mg，37%），第一溶離峰。立體化學經任意指定。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 12.0, 1.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。 步驟 C ： (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-N- 嗎啉基 -3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮 ：
Figure 02_image565
將3-溴-5-N-嗎啉基噻吩-2-甲酸甲酯（110 mg，360 μmol，1.0當量）、(R)-3-(三級丁基)-3-羥基四氫-4H-哌喃-4-酮（74 mg，430 μmol，1.2當量）、Cs 2CO 3（350 mg，1.1 mmol，3.0當量）於甲苯（5 mL）、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮鈀（33 mg，36 μmol，0.1當量）、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦（41 mg，72 μmol，0.20當量）中之溶液脫氣且用N 2吹掃，隨後加熱至100℃後維持16小時。將混合物倒入水中且用DCM（20 mL×3）萃取。有機層經合併，洗滌（NaCl），乾燥（MgSO 4），過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析（SiO 2，3% MeOH/DCM）純化，得到(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-N-嗎啉基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（75 mg，57%）。MS觀測(ESI +): 366.4 [(M+H) +]。 步驟 D ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-N- 嗎啉基 -1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物85）：
Figure 02_image567
將(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-N-嗎啉基-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（70 mg，191.55 μmol，1.0當量）、NH 4OH水溶液（8 mL）及異丙醇（8 mL）之混合物在120℃下攪拌48小時。真空濃縮混合物，藉由管柱層析（SiO 2，3% MeOH/DCM）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-N-嗎啉基-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物85）（30 mg，43%）。MS觀測(ESI +): 365.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.60 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 4H), 1.00 (s, 9H)。 實例86 - 化合物86：4-(2,2-二氯丙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮
Figure 02_image569
步驟 A ： 4,4- 二甲氧基 -3-(2- 甲基烯丙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇：
Figure 02_image571
在室溫下向4,4-二甲氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮（5.0 g，31 mmol，1.0當量）於THF（5 mL）中之溶液中添加氯(2-甲基烯丙基)鎂（0.5 M於THF中，125 mL，2.0當量）。1小時後，添加NH 4Cl（飽和水溶液，40 mL）。雙相混合物用EtOAc（100 mL×3）萃取，且有機層經乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化，得到呈無色油狀之4,4-二甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)四氫-2H-哌喃-3-醇（1.5 g，55%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 4.96 (dd, J= 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 2.4, 1.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (dd, J= 11.4, 1.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (dd, J= 11.4, 1.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 2H)。 步驟 B ： 3-( 苄氧基 )-4,4- 二甲氧基 -3-(2- 甲基烯丙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 ：
Figure 02_image573
將4,4-二甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)四氫-2H-哌喃-3-醇（4.2 g，19 mmol，10當量）、BnBr（3.14 g，29.1 mmol，1.5當量）及NaH（893 mg，38.8 mmol，2.0當量）於DMF（50 mL）中之混合物在0℃下攪拌2小時。添加冰且用DCM（60 mL×3）萃取雙相混合物。濃縮有機層且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-30% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)四氫-2H-哌喃（5.6 g，94%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.35 - 7.21 (m, 5H), 4.95 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J= 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.53 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.84 - 2.42 (m, 3H), 1.80 (s, 3H)。 步驟 C ： 3-( 苄氧基 )-3-(2- 甲基烯丙基 ) 四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮 ：
Figure 02_image575
向3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)四氫-2H-哌喃（980 mg，3.33 mmol，1.0當量）於丙酮（15 mL）中之溶液中添加I 2（84 mg，0.33 mmol，0.10當量）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後添加Na 2SO 3水溶液（20 mL）且用DCM（30 mL×3）萃取雙相混合物。有機層經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。管柱層析（SiO 2，0-10% EtOAc/PE），得到3-(苄氧基)-3-(2-甲基烯丙基)四氫-4H-哌喃-4-酮（310 mg，37%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 - 7.20 (m, 5H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.81 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.68 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)。 步驟 D ： 4-( 苄氧基 )-4-(2- 甲基烯丙基 )-8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮 ：
Figure 02_image577
向3-(苄氧基)-3-(2-甲基烯丙基)四氫-4H-哌喃-4-酮（210 mg，0.81 mmol，1.5當量）及3-溴-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（200 mg，0.56 mmol，1.0當量）於二
Figure 02_image013
烷（10 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（439 mg，1.35 mmol，2.0當量）及sphos Pd G3（93 mg，0.11 mmol，0.20當量）。混合物經脫氣且用N 2吹掃，隨後加熱至105℃後維持16小時。混合物藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化，得到呈黃色固體狀之4-(苄氧基)-4-(2-甲基烯丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（60 mg，21%）。MS觀測(ESI +): 519.3 [(M+H) +]。 步驟 E ： 4-( 苄氧基 )-4-(2- 側氧基丙基 )-8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image579
將4-(苄氧基)-4-(2-甲基烯丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（80 mg，0.15 mmol）於DCM（5 mL）/MeOH（5 mL)中之溶液冷卻至-75℃，隨後持續20分鐘將臭氧鼓泡至溶液中。在-75℃下添加二甲基硫醚（8滴），將混合物在-75℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫。混合物經濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化，得到4-(苄氧基)-4-(2-側氧基丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（52 mg，65%）。MS觀測(ESI +): 413.2 [(M-OBn) +]。 步驟 F ： 4-( 苄氧基 )-4-(2,2- 二氯丙基 )-8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image581
將4-(苄氧基)-4-(2-側氧基丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（50 mg，0.10 mmol，1.0當量）於CHCl 3（0.20 mL）及DAST（10 mL）中之混合物在35℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃且用EtOAc（20 mL）及NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋。有機層經濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-50% EtOAc/PE）純化殘餘物，得到4-(苄氧基)-4-(2,2-二氯丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（21 mg，40%）。MS觀測(ESI +): 543.2 [(M+H) +]。 步驟 G ： 4-(2,2- 二氯丙基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image583
將4-(苄氧基)-4-(2,2-二氯丙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（40 mg，0.070 mmol，1.0當量）於DCE（4 mL）及TFA（1 mL）中之溶液在35℃下攪拌3小時。在室溫下添加NH 4OH，且濃縮混合物，得到4-(2,2-二氯丙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（25 mg，粗物質），其用於下一步驟。MS觀測(ESI +): 369.4 [(M+H) +]。 步驟 H ： 4-(2,2- 二氯丙基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物86）：
Figure 02_image585
將4-(2,2-二氯丙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（25 mg，粗物質）、 i-PrOH（2.5 mL）及NH 4OH（2.5 mL）之混合物在95℃下攪拌16小時。混合物經濃縮且藉由逆相管柱層析（C18 SiO 2，0-40% MeCN/水（0.1% NH 4OH））純化，得到4-(2,2-二氯丙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物86）（2.6 mg，10%）。MS觀測(ESI +): 368.0 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm: 13.23 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.32 (brs, 1H), 8.26 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 - 4.55 (m, 2H), 4.04 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.70 (t, J= 19.6 Hz, 3H)。 實例87及88 -化合物87及88：(S)-6-羥基-6-異丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物87）及(R)-6-羥基-6-異丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（化合物88）（化合物87及88之立體化學經任意指定）
Figure 02_image587
向6-羥基-6-異丙基-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（100 mg，220 µmol，1.0當量）於DCM（7 mL）中之溶液中添加BCl 3（1.0 M，650 µL，3.0當量）。將混合物在-70℃下攪拌10分鐘。反應混合物用N 2鼓泡2分鐘，隨後添加NH 4OH（25%水溶液，1 mL）。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨後添加MeOH（2 mL）。在0℃下另外10分鐘後，真空濃縮混合物，得到6-羥基-6-異丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4(5H)-酮（20 mg）。MS觀測(ESI +): 330.1 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(6S)-6-羥基-6-異丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-5,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（化合物87）：MS觀測(ESI +): 311.9 [(M-17) +]； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm: 13.20 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 0.97 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。(6R)-6-羥基-6-異丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-5,7,8,9-四氫噻吩并[2,3-c]喹啉-4-酮（化合物88）：MS觀測(ESI +): 329.9 [(M+H) +]。 實例89及90 -化合物89及90：(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物89）及(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物90）（化合物89及90之立體化學經任意指定）
Figure 02_image589
步驟 A ： 4-( 苄氧基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 哌喃 -6- 酮：
Figure 02_image591
用3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸甲酯進行化合物16，步驟A中所述之類似條件，得到4-(苄氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（1.3 g，50%）。MS觀測(ESI +): 395.1 [(M+H) +]。 步驟 B ： 4-( 苄氧基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image593
如化合物16，步驟B中所述之類似條件用於獲得4-(苄氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（870 mg，55%）。MS觀測(ESI +): 394.3 [(M+H) +]。 步驟 C ： 4- 羥基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image595
將4-(苄氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（680 mg，1.73 mmol，1.0當量）於TFA（7 mL）中之溶液在80℃下攪拌3小時。真空濃縮混合物且在0℃下添加NH 3/MeOH（7 M），以達成約9之pH。真空濃縮混合物且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-9% MeOH/DCM）純化，得到4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（455 mg，87%）。MS觀測(ESI +): 304.2 [(M+H) +]。 步驟 D ： 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,5- 二氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -4,6(3H)- 二酮：
Figure 02_image597
化合物16，步驟E中所述之反應條件用於獲得8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,5-二氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4,6(3H)-二酮（330 mg，73%）。MS觀測(ESI +): 302.1 [(M+H) +]。 步驟 E ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物89）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物90）：
Figure 02_image599
將8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,5-二氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4,6(3H)-二酮（110 mg，370 µmol，1.0當量）於THF（6 mL）中之溶液冷卻至0℃，隨後添加 t-BuMgCl（1.0 M，6 mL，16.5當量）。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，隨後添加NH 4Cl水溶液。將混合物倒入水（20 mL）中且用DCM/MeOH（10:1，v/v）（40 mL×3）萃取。有機層經合併，用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4），過濾且在真空中濃縮。純化（SiO 2，0-6% MeOH/DCM），得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（56 mg，43%）。MS觀測(ESI +): 360.3 [(M+H) +]。 經由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物89）：MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物90）：MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +]。 實例91及92 -化合物91及92：(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物91）及(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物92）（化合物91及92之立體化學經任意指定）
Figure 02_image601
步驟 A ： 3- 溴 -5-(3- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯及 3- 溴 -5-(5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯：
Figure 02_image603
在0℃下向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑（10 g，48.1 mmol，1當量）於DMF（150 mL）中之溶液中添加NaH（2.39 g，59.9 mmol，60%純度，1.25當量）。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷（12.0 g，72.1 mmol，12.76 mL，1.5當量）。將反應物在室溫下攪拌3小時，隨後用水稀釋。雙相混合物用EtOAc（80 mL×3）萃取且用鹽水洗滌。有機層經乾燥，過濾且濃縮，得到3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑及5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑之混合物（16 g，粗物質）。將粗混合物溶解於1,4-二
Figure 02_image013
烷（160 mL）中，且添加Pd(dppf)Cl 2（3.46 g，4.73 mmol，0.1當量）、K 3PO 4（30.1 g，141.88 mmol，3當量）、水（160 mL）及CH 3CN（160 mL）。將反應混合物加熱至90℃後維持8小時，冷卻，且過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠管柱（SiO 2，0-10% EtOAc/PE）純化，得到3-溴-5-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸酯及3-溴-5-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯之混合物（12 g，59%，2步）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δppm: 7.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。 步驟 B ： 4-( 苄氧基 )-8-(3- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮及 4-( 苄氧基 )-8-(5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮 ：
Figure 02_image605
將3-溴-5-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸酯及3-溴-5-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯之混合物（20 g，46 mmol，1.0當量）溶解於1,4-二
Figure 02_image013
烷（600 mL）中，且添加3-苄氧基四氫哌喃-4-酮（19.1 g，92.7 mmol，2.0當量）、Cs 2CO 3（45.3 g，139 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（2.12 g，2.32 mmol，0.050當量）、Na 2S 2O 5（881 mg，4.64 mmol，0.10當量）及Xantphos（2.68 g，4.64 mmol，0.1當量）。將反應混合物加熱至105℃後維持16小時，冷卻，過濾且濃縮。粗殘餘物用MeOH濕磨，得到4-(苄氧基)-8-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮及4-(苄氧基)-8-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮之混合物（11.5 g，46%）。MS觀測(ESI +): 525.5 [M+H] +。 步驟 C ： 4-( 苄氧基 )-8-(3- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮及 4-( 苄氧基 )-8-(5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 \[4,3-b] 噻吩并 \[3,2-d] 吡啶 -6- 酮：
Figure 02_image607
向4-(苄氧基)-8-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮及4-(苄氧基)-8-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（3.0 g，11 mmol，1當量）於 i-PrOH（30 mL）中之溶液中添加NH 4OH（30 mL）。將反應物在100℃下攪拌20小時，冷卻，濃縮且過濾。用MeOH濕磨，得到4-(苄氧基)-8-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮及4-(苄氧基)-8-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（3.8 g，63%）。MS觀測(ESI +): 524.5 [M+H] +。 步驟 D ： 4-(4- 羥基 -6- 側氧基 -3,4,5,6- 四氫 -1H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯：
Figure 02_image609
將4-(苄氧基)-8-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮及4-(苄氧基)-8-(5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮之混合物（5.4 g，10. mmol，1.0當量）溶解於DCM（150 mL）中，且冷卻至0℃，且添加BCl 3（1.0 M，50 mL，5當量）。將反應物在0℃下攪拌1小時，隨後添加MeOH。濃縮混合物，得到4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（3.2 g，粗物質）。MS觀測(ESI +): 304.0 [M+H] +。將粗殘餘物溶解於DMF（90 mL）中且添加Et 3N（4.20 g，41.5 mmol）、DMAP（169 mg，1.38 mmol）及(Boc) 2O（3.63 g，16.6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌6小時，隨後真空濃縮。殘餘物用DCM濕磨，得到4-(4-羥基-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（4.8 g，粗物質）。MS觀測(ESI +): 404.2 [(M+H) +]。 步驟 E ： 4-(4,6- 二側氧基 -3,4,5,6- 四氫 -1H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -8- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯：
Figure 02_image611
化合物16，步驟E中所述之反應條件得到4-(4,6-二側氧基-3,4,5,6-四氫-1H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-8-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（750 mg，50%）。MS觀測(ESI +): 402.0 [(M+H) +]。 步驟 F ： (S)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物91）及 (R)-4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物92）：
Figure 02_image613
與化合物89，步驟E中所述類似的反應條件得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（30 mg，32%）。MS觀測(ESI +): 360.2 [M+H] +。 藉由SFC分離對映異構體。(S)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物91）：MS觀測(ESI +): 360.2 [(M+H) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) ppm: 12.96 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.17-7.87 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.80 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。(R)-4-(三級丁基)-4-羥基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物92）：MS觀測(ESI +): 360.0 [(M+H) +]。 實例93 - 化合物93：4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6(2H)-酮
Figure 02_image617
步驟 A ： 3-( 苯甲醯氧基 )-4,4- 二甲氧基哌啶 -1- 甲酸苄酯：
Figure 02_image619
在0℃下向氫氧化鉀（7.22 g，129 mmol，3.0當量）於MeOH（450 mL）中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯（10 g，43 mmol，8.5 mL，1.0當量），隨後在N 2氛圍下緩慢添加I 2（15.2 g，60.0 mmol，1.4當量）。添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。將粗產物在150 mL DCM中攪拌且過濾沈澱物。真空濃縮濾液，得到3-羥基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯（14.2 g，粗物質）。將粗殘餘物溶解於吡啶（140 mL）中且冷卻至0℃，隨後添加苯甲醯氯（16.9 g，120 mmol，13.8 mL，2.5當量）。添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物真空濃縮且純化（SiO 2，0-9% EtOAc/PE），得到3-(苯甲醯氧基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯（9.8 g，57%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 2H), 4.88 - 4.57 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.30 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H)。 步驟 B ： 3-( 苯甲醯氧基 )-4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸苄酯 ：
Figure 02_image621
向3-(苯甲醯氧基)-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸苄酯（9.8 g，24 mmol，1.0當量）於丙酮（100 mL）中之溶液中添加分子碘（1.25 g，4.91 mmol，0.1當量）。在室溫下16小時後，添加Na 2SO 3（100 mL，飽和水溶液），且混合物用DCM（120 mL×3）萃取。合併之有機相經乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-11% EtOAc/PE）純化，得到3-(苯甲醯氧基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯（4.7 g，54%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.06 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 5H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 2.65 (s, 2H)。 步驟 C ： 4-( 苯甲醯氧基 )-6- 側氧基 -8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,6- 二氫 -1H- 噻吩并 [3',2':4,5] 哌喃并 \[3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 甲酸苄酯 ：
Figure 02_image623
將3-溴-5-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（500 mg，1.35 mmol，1.0當量）、3-(苯甲醯氧基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯（714 mg，2.02 mmol，1.5當量）、Cs 2CO 3（1.32 g，4.04 mmol，3.0當量）、Pd 2(dba) 3（123 mg，135 μmol，0.10當量）及Xantphos（156 mg，269 μmol，0.20當量）於甲苯（18 mL）中之混合物加熱至105℃後維持2小時。反應混合物經過濾，真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-36% EtOAc/PE）純化，得到4-(苯甲醯氧基)-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氫-1H-噻吩并[3',2':4,5]哌喃并[3,2-c]吡啶-2(3H)-甲酸苄酯（450 mg，55%）。MS觀測(ESI +): 612.4 [(M+H) +]. 步驟 D ： 4- 羥基 -6- 側氧基 -8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4,5,6- 四氫噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -2(1H)- 甲酸苄酯：
Figure 02_image627
將4-(苯甲醯氧基)-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氫-1H-噻吩并[3',2':4,5]哌喃并[3,2-c]吡啶-2(3H)-甲酸苄酯（900 mg，1.47 mmol，1.0當量）於NH 3/MeOH（7 M，10 mL，10 mL）中之溶液在95℃下攪拌2小時。反應混合物經真空濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-4% MeOH/DCM）純化，得到4-羥基-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（500 mg，67%）。MS觀測(ESI +): 507.4 [(M+H) +]。 步驟 E ： 4,6- 二側氧基 -8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4,5,6- 四氫噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -2(1H)- 甲酸苄酯：
Figure 02_image631
化合物16，步驟E中所述之反應條件用於得到4,6-二側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（395 mg，79%）。MS觀測(ESI +): 505.4 [(M+H) +]。 步驟 F ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4,5,6- 四氫噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -2(1H)- 甲酸苄酯 :
Figure 02_image635
向4,6-二側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（200 mg，396 μmol，1.0當量）於THF（12 mL）中之溶液中添加ZnCl 2（0.50 M，1.19 mL，1.5當量）。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨後添加 t-BuMgCl（1.0 M，3.96 mL，10.0當量）。在0℃下1小時後，添加飽和NH 4Cl（水溶液）且雙相混合物用DCM/MeOH（35 mL×3，20:1 v/v）萃取。有機層經乾燥（Na 2SO 4），過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-3% MeOH/DCM）純化，得到4-(三級丁基)-4-羥基-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（57 mg，26%）。MS觀測(ESI +): 563.5 [(M+H) +]。 步驟 G ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -6(2H)- 酮（化合物93）：
Figure 02_image638
將4-(三級丁基)-4-羥基-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（15 mg，27 μmol，1.0當量）於TFA（3.00 mL）中之溶液加熱至80℃後維持1小時。將所得混合物真空濃縮且冷卻至0℃，隨後添加NH 3/MeOH以將pH調節至約9。將混合物真空濃縮且藉由逆相管柱層析（SiO 2，0-30% MeCN/水（0.1% FA））純化，得到4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6(2H)-酮（化合物93）（4.7 mg，51%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 13.23 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.15 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。 實例94 - 化合物94：2-乙醯基-4-三級丁基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,5-二氫-1H-噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6-酮
Figure 02_image641
步驟 A ： 4-( 三級丁基 )-4- 羥基 -8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -6(2H)- 酮：
Figure 02_image643
向4-(三級丁基)-4-羥基-6-側氧基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4,5,6-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-2(1H)-甲酸苄酯（57 mg，100 μmol，1.0當量）於IPA（6 mL）中之溶液中添加Pd/C（13 mg，10.1 μmol，10% Pd，0.1當量）。將混合物脫氣，用H 2吹掃且在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(三級丁基)-4-羥基-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6(2H)-酮（42 mg，粗物質），其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS觀測(ESI +): 429.5 [(M+H) +]。 步驟 B ： 2- 乙醯基 -4- 三級丁基 -4- 羥基 -8-(1- 四氫哌喃 -2- 基吡唑 -4- 基 )-3,5- 二氫 -1H- 噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -6- 酮：
Figure 02_image646
將4-三級丁基-4-羥基-8-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)-1,2,3,5-四氫噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6-酮（47 mg，110 μmol，1.0當量）及三乙胺（33 mg，330 μmol，3.0當量）於DCM（3 mL）中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加乙醯氯（8.61 mg，110 μmol，1.0當量）且將反應混合物升溫至室溫。2小時後，添加Na 2CO 3（2 mL）及MeCN（3 mL）飽和水溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，用鹽水（30 mL）稀釋，用DCM（30 mL×3）萃取，且用鹽水（30 mL×2）洗滌。合併之有機層經濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-6% MeOH/DCM）純化，得到2-乙醯基-4-三級丁基-4-羥基-8-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)-3,5-二氫-1H-噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6-酮（20 mg，39%）。MS觀測(ESI +):471.4 [(M+1) +]。 步驟 C ： 2- 乙醯基 -4- 三級丁基 -4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,5- 二氫 -1H- 噻吩并 [2,3-c][1,6]
Figure 02_image625
啶 -6- 酮（化合物94）：
Figure 02_image648
將2-乙醯基-4-三級丁基-4-羥基-8-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)-3,5-二氫-1H-噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6-酮（20 mg，42 μmol，1.0當量）於HCl/MeOH（4 M，2 mL）中之溶液在0℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物且藉由在0℃下添加NH 3/MeOH將pH調節至約9。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC（ACN/水/0.1% FA）純化，得到2-乙醯基-4-三級丁基-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,5-二氫-1H-噻吩并[2,3-c][1,6]
Figure 02_image615
啶-6-酮（化合物94）（9.6 mg，58%）。MS觀測(ESI +): 386.1 [(M+1) +]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H), 10.03 (d, J= 37.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 55.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.05 (m, 3H), 2.68 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J= 18.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 12.8 Hz, 9H)。 實例95及96 -化合物95及96：(S)-4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物95）及(R)-4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物96）（化合物95及96之立體化學經任意指定）
Figure 02_image650
步驟 A ： 3-( 苄氧基 )-3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇：
Figure 02_image652
將3-(苄氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)四氫-4H-哌喃-4-酮（5.0 g，20.3 mmol，1.0當量）於甲醇（50 mL）中之溶液冷卻至0℃，隨後逐份添加NaBH 4（922 mg，24.4 mmol，1.2當量）。使混合物升溫至室溫後維持1小時且添加NH 4Cl（飽和水溶液）。雙相混合物用DCM（50 mL×3）萃取，且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-12% EtOAc/PE）純化，得到任意指定之反式及順式非對映異構體：(3R,4S)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇及(3S,4S)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇（2.4 g，48%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.51 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.64 - 1.60 (m, 1H)。(3S,4R)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇及(3R,4R)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇（2.3 g，46%）； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.39 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 1H)。 步驟 B ： 苯甲酸 3-( 苄氧基 )-3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 酯 ：
Figure 02_image654
將(3R,4S)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇及(3S,4S)-3-苄氧基-3-異丙烯基-四氫哌喃-4-醇（2.4 g，9.67 mmol，1.0當量，任意指定）於吡啶（24 mL）中之混合物冷卻至0℃，隨後添加苯甲醯氯（5.43 g，38.7 mmol，4.45 mL，4.0當量），且將反應混合物升溫至室溫。真空濃縮混合物且用EtOAc（100 mL）稀釋殘餘物。有機層用HCl（5×60 mL，1.0 M水溶液）及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-5% EtOAc/PE）純化，得到苯甲酸3-(苄氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)四氫-2H-哌喃-4-酯（3.0 g，88%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.80 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。 步驟 C ： 苯甲酸 3- 乙醯基 -3-( 苄氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 酯 ：
Figure 02_image656
將苯甲酸3-(苄氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)四氫-2H-哌喃-4-酯（3.0 g，8.51 mmol，1.0當量）於DCM（60 mL）中之溶液冷卻至-78℃。在-78℃下使臭氧平緩地鼓泡通過攪拌溶液約1.5小時，隨後使N 2穿過溶液10分鐘。添加五滴二甲基硫醚且將反應混合物緩慢升溫至室溫。將反應混合物真空濃縮且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-6% EtOAc/PE）純化，得到苯甲酸3-乙醯基-3-(苄氧基)四氫-2H-哌喃-4-酯（2.5 g，83%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 -7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 1H). 步驟 D ： 苯甲酸 3-( 苄氧基 )-3-(1,1- 二氟乙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 酯 ：
Figure 02_image658
向苯甲酸3-乙醯基-3-(苄氧基)四氫-2H-哌喃-4-酯（1.5 g，4.23 mmol，1.0當量）於氯仿（1.5 mL）中之混合物中添加DAST（18.3 g，114 mmol，15 mL，26.8當量），且將混合物在75℃下攪拌16小時。反應混合物用DCM（50 mL）及冰水（150 mL）稀釋，且用DCM（70 mL×3）萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾在真空濃縮。管柱層析（SiO 2，0-5% EtOAc/PE），得到苯甲酸3-(苄氧基)-3-(1,1-二氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-酯（470 mg，29%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.97 - 7.95 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 5.46 - 5.43 (m, 1H), 4.92 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.68 (t, J= 20.4 Hz, 3H)。 步驟 E ： 3-( 苄氧基 )-3-(1,1- 二氟乙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 醇 ：
Figure 02_image660
將苯甲酸3-(苄氧基)-3-(1,1-二氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-酯（470 mg，1.25 mmol，1.0當量）於THF（5 mL）、H 2O（5 mL）、MeOH（5 mL）及LiOH∙H 2O（157 mg，3.75 mmol，3.0當量）中之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用DCM（30 mL×3）萃取，有機相經合併，用鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-9% EtOAc/PE）純化，得到3-(苄氧基)-3-(1,1-二氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇（305 mg，89%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.35 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 (t, J= 20.4 Hz, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 1H)。 步驟 F ： 3-( 苄氧基 )-3-(1,1- 二氟乙基 ) 四氫 -4H- 哌喃 -4- 酮 ：
Figure 02_image662
向3-苄氧基-3-(1,1-二氟乙基)四氫哌喃-4-醇（525 mg，1.93 mmol，1.0當量）於DCM（6 mL）及DMF（6 mL）中之混合物中添加DMP（1.64 g，1.93 mmol，2.0當量），且將混合物在50℃下攪拌2小時。添加Na 2SO 3水溶液及水（70 mL）且用EtOAc（35 mL×3）萃取雙相混合物。有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na 2SO 4），過濾且濃縮。管柱層析（SiO 2，0-6% EtOAc/PE），得到3-(苄氧基)-3-(1,1-二氟乙基)四氫-4H-哌喃-4-酮（505 mg，96%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.75 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.11 -4.04 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 1.70 (t, J= 20.4 Hz, 3H)。 步驟 G ： 4-( 苄氧基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-8-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1H,6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 哌喃 -6- 酮 ：
Figure 02_image664
向3-(苄氧基)-3-(1,1-二氟乙基)四氫-4H-哌喃-4-酮（505 mg，1.87 mmol，1.5當量）及3-溴-5-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯（460 mg，1.24 mmol，1.0當量）於甲苯（18 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（1.21 g，3.72 mmol，3.0當量）、Sphos-Pd-G 3（107 mg，124 µmol，0.10當量）。將混合物加熱至105℃後維持2小時，冷卻，且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-27% EtOAc/PE）純化，得到4-(苄氧基)-4-(1,1-二氟乙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（260 mg，39%）。MS觀測(ESI +): 529.2 [(M+H) +]。 步驟 H ： (S)-4-(1,1- 二氟乙基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物95）及 (R)-4-(1,1- 二氟乙基 )-4- 羥基 -8-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3,4,5- 四氫 -6H- 哌喃并 [4,3-b] 噻吩并 [3,2-d] 吡啶 -6- 酮（化合物96）：
Figure 02_image666
將4-(苄氧基)-4-(1,1-二氟乙基)-8-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（260 mg，492 μmol）於TFA（6 mL）中之溶液在50℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，得到4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H,6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]哌喃-6-酮（305 mg，粗物質）。將粗殘餘物溶解於異丙醇（8 mL）中且添加氨（飽和水溶液8 mL）。將混合物在95℃下攪拌16小時，隨後冷卻，真空濃縮，且藉由急驟管柱層析（SiO 2，0-5% MeOH/DCM）純化，得到4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（138 mg，45%）。MS觀測(ESI +): 354.0 [(M+H) +]。 藉由對掌性SFC分離對映異構體。(S)-4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物95）：MS觀測(ESI +): 354.0 [(M+H) +]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 13.26 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.13 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.67 (t, J= 19.6 Hz, 3H)。(R)-4-(1,1-二氟乙基)-4-羥基-8-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-6H-哌喃并[4,3-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-6-酮（化合物96）：MS觀測(ESI +): 354.0 [(M+H) +]。 生物分析 CDC7 激酶生物化學分析方案：
與DBF4共表現之全長人類CDC7蛋白係購自SignalChem（China）。CDC7激酶活性係以PDKtide（SignalChem）作為受質且按照製造商說明書使用ADP-Glo™激酶分析套組（Promega）量測ADP產生來確定。使用以下條件進行激酶反應：緩衝液：40 mM Tris pH 7.5、20 mM MgCl 2、0.1 mg/mL BSA及50 μM DTT。最終反應混合物含有0.1 nM CDC7/DBF4、1 μM ATP及10 μM PDKtide。激酶反應時間為4小時。使用EnVision盤讀取器（PerkinELmer）來量測ADP-Glo信號。
CDC7激酶活性之抑制百分比係基於下式計算：
Figure 02_image668
S 樣品：化合物之信號 S 高對照：高對照（DMSO）之信號 S 低對照：低對照（陽性對照CDC7抑制劑）之信號 磷酸化 MCM2 MSD 電化學發光分析
使用以下方案確定CDC7抑制劑對CDC7受質MCM2之細胞磷酸化的影響：
將100 μL培養基（1640培養基+10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素）中之總共40,000個colo205細胞接種於96孔細胞培養盤中且使其附著6小時。在完整的PBS中以25X最終濃度製備3倍連續稀釋之測試化合物，且將各4 μL添加至細胞中，且在37℃、5% CO 2下培育20小時。一式兩份地測試各濃度。在20小時培育之後，細胞用150 μL PBS洗滌且用與1X完整的ULTRA混合液抑制劑（獲自Roche）一起供應的40 μL MSD溶解緩衝液（獲自Meso Scale Diagnostics）溶解。為了偵測MCM2 S53之磷酸化，將30 μL捕捉抗體溶液（獲自Abnova，目錄號H00004171-M01，1:500）添加至MULTI-ARRAY 96孔高結合盤之各孔中，且培育隔夜。移除抗體溶液，用BSA溶液封閉各孔且對盤進行洗滌，然後每孔添加30 μl細胞溶解物。在2小時培育之後，對盤進行洗滌。接著將30 μL 1X偵測抗體溶液（獲自Abcam，目錄號ab109133，1:1000）添加至各孔且培育1小時。對盤進行洗滌且將30 μL 1X二級抗體溶液（獲自MSD，目錄號R32AB-1，1:5000）添加至各孔且培育1小時。對盤進行洗滌且將150 μL 1X Read Buffer T添加至MSD盤之各孔中。在MESO SECTOR S600盤讀取器上量測電化學發光信號。根據以下方程式計算剩餘磷酸化MCM2信號之百分比。
Figure 02_image670
HC（高對照）：用DMSO處理之細胞 Cpds：用測試化合物處理之細胞 LC（低對照）：用陽性對照CDC7抑制劑處理之細胞 表 2 ：生物學資料
化合物編號 CDC7 ADP-Glo PDKtide IC 50* 化合物編號 CDC7 ADP-Glo PDKtide IC 50*
1 A 49 A
2 A 50 B
3 B 51 A
4 A 52 B
5 A 53 A
6 C 54 A
7 A 55 B
8 A 56 C
9 A 57 B
10 A 58 B
11 C 59 A
12 B 60 B
13 A 61 A
14 B 62 C
15 A 63 A
16 A 64 B
17 B 65 C
18 A 66 A
19 C 67 A
20 A 68 C
21 B 69 A
22 A 70 C
23 C 71 C
24 A 72 B
25 B 73 C
26 B 74 C
27 A 75 C
28 A 76 A
29 B 77 A
30 A 78 A
31 B 79 B
32 A 80 C
33 B 81 A
34 C 82 B
35 A 83 B
36 C 84 A
37 A 85 A
38 B 86 A
39 A 87 A
40 ND 88 B
41 B 89 A
42 A 90 C
43 B 91 C
44 A 92 A
45 C 93 A
46 A 94 A
47 C 95 B
48 C 96 A
* A指示IC 50≤1 nM；B指示1 nM＜IC 50≤10 nM；C指示IC 50＞10 nM 表 3 ：電化學發光分析
化合物編號 pMCM2-S53 MSD Colo205 IC 50 （ nM ） **
7 C
8 C
16 A
18 B
20 A
22 A
27 A
30 D
32 B
37 B
41 D
42 C
44 B
46 B
51 A
58 D
59 A
69 B
85 D
89 B
91 A
93 C
** A指示IC 50≤5 nM；B指示5 nM＜IC 50≤20 nM；C指示20 nM＜IC 50≤50 nM；D指示IC 50＞50 nM
無
無
Figure 111107716-A0101-11-0001-1

Claims (147)

  1. 一種式（I）化合物，
    Figure 03_image001
    式（I） 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： R 1為氫或鹵素； R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1至C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基；或視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1至C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜環基； R 3為氫或C1-C6烷基； 環A為C6-C10環烷基或6-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-、-C(=O)C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-NR AR B及視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基； 各R A及R B獨立地為氫或C1-C6烷基；且 m為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中m為1。
  3. 如請求項1之化合物，其中m為2。
  4. 如請求項1之化合物，其中m為3。
  5. 如請求項1之化合物，其中m為4。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜芳基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜芳基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 2之該5員雜芳基為吡唑基或異噻唑基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2之該5員雜芳基為4-吡唑基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2之該5員雜芳基為5-吡唑基或5-異噻唑基。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜芳基。
  12. 如請求項1至5及11中任一項之化合物，其中R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜芳基。
  13. 如請求項1至5及11至12中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為吡啶基、嘧啶基或嗒
    Figure 03_image007
    基。
  14. 如請求項1至5及11至13中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為吡啶基。
  15. 如請求項1至5及11至14中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為4-吡啶基。
  16. 如請求項1至5及11至13中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為嘧啶基。
  17. 如請求項1至5、11至13及16中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為4-嘧啶基。
  18. 如請求項1至5及11至13中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為嗒
    Figure 03_image007
    基。
  19. 如請求項1至5、11至13及18中任一項之化合物，其中R 2之該6員雜芳基為4-嗒
    Figure 03_image007
    基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 2之該雜芳基經選自鹵素及C1-C6烷基之一個取代基取代。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R 2之該雜芳基經選自氟、氯及甲基之一個取代基取代。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 2之該雜芳基經兩個獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基取代。
  23. 如請求項1至19及22中任一項之化合物，其中R 2之該雜芳基經兩個獨立地選自氟及甲基之取代基取代。
  24. 如請求項1至19及22至23中任一項之化合物，其中R 2上之該等取代基相同。
  25. 如請求項1至19及22至23中任一項之化合物，其中R 2上之該等取代基不同。
  26. 如請求項1至6或11中任一項之化合物，其中R 2為未經取代之5-6員雜芳基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R 2選自由吡唑基、異噻唑基、吡啶基及嗒
    Figure 03_image007
    基組成之群。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中R 2為4-吡唑基。
  29. 如請求項26或27之化合物，其中R 2為5-異噻唑基。
  30. 如請求項26或27之化合物，其中R 2為4-吡啶基。
  31. 如請求項26或27之化合物，其中R 2為4-嗒
    Figure 03_image007
    基。
  32. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5-6員雜環基。
  33. 如請求項1至5及32中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜環基。
  34. 如請求項1至5及32至33中任一項之化合物，其中R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之5員雜環基。
  35. 如請求項1至5及32中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜環基。
  36. 如請求項1至5、32及35中任一項之化合物，其中R 2為經1或2個獨立地選自由鹵素及C1-C6烷基組成之群的取代基取代之6員雜環基。
  37. 如請求項1至5及32中任一項之化合物，其中R 2為未經取代之5-6員雜環基。
  38. 如請求項1至5、32及37中任一項之化合物，其中R 2為嗎啉基。
  39. 如請求項1至5、32及37至38中任一項之化合物，其中R 2為4-嗎啉基。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中環A為C6-C10環烷基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中環A為環己基。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中環A為雙環[2.2.2]辛基。
  43. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中環A為6-10員雜環基。
  44. 如請求項1至39及43中任一項之化合物，其中環A為四氫哌喃基。
  45. 如請求項1至39及43中任一項之化合物，其中環A為哌啶基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為鹵素。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中一個R 4為氟。
  48. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中兩個R 4為氟。
  49. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為羥基。
  50. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6烷基。
  51. 如請求項1至45及50中任一項之化合物，其中一個R 4選自由以下組成之群：-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-C(CH 3) 2CH 2CH 3及-C(CH 3) 3。
  52. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6烷氧基。
  53. 如請求項1至45及52中任一項之化合物，其中一個R 4為甲氧基。
  54. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6羥烷基。
  55. 如請求項1至45及54中任一項之化合物，其中一個R 4為-CH 2OH或-C(CH 3) 2OH。
  56. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6鹵烷基。
  57. 如請求項1至45及56中任一項之化合物，其中一個R 4為-CF 3。
  58. 如請求項1至45及56中任一項之化合物，其中一個R 4為-CHF 2。
  59. 如請求項1至45及56中任一項之化合物，其中一個R 4為-CF 2CH 3。
  60. 如請求項1至45及56中任一項之化合物，其中一個R 4為-CH 2CF 2CH 3。
  61. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。
  62. 如請求項1至45及61中任一項之化合物，其中一個R 4為-CH 2OCH 3。
  63. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R 4中之一者為-C(=O)C1-C6烷基。
  64. 如請求項1至45及63中任一項之化合物，其中一個R 4為-C(=O)CH 3。
  65. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C2-C6炔基。
  66. 如請求項1至45及65中任一項之化合物，其中一個R 4為1-丙炔基。
  67. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C3-C6環烷基。
  68. 如請求項1至45及67中任一項之化合物，其中一個R 4為環戊基。
  69. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為-NR AR B。
  70. 如請求項69之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。
  71. 如請求項69之化合物，其中R A及R B均為C1-C6烷基。
  72. 如請求項1至45及69中任一項之化合物，其中R 4為-NH 2。
  73. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。
  74. 如請求項1至45及73中任一項之化合物，其中一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。
  75. 如請求項1至45及73中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之吡咯啶基。
  76. 如請求項1至45及73至75中任一項之化合物，其中一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之吡咯啶基。
  77. 如請求項1至45及73中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之氮雜環丁基。
  78. 如請求項1至45、73及77中任一項之化合物，其中一個R 4為經1或2個獨立選擇之鹵素取代之氮雜環丁基。
  79. 如請求項1至45及73中任一項之化合物，其中一個R 4為未經取代之4-6員雜環基。
  80. 如請求項1至45、73及79中任一項之化合物，其中一個R 4為未經取代之吡咯啶基。
  81. 如請求項1至45、73及79至80中任一項之化合物，其中一個R 4為1-吡咯啶基。
  82. 如請求項1至45、73及79中任一項之化合物，其中一個R 4為未經取代之氮雜環丁基。
  83. 如請求項1至45、73、79及82中任一項之化合物，其中一個R 4為未經取代之1-氮雜環丁基。
  84. 如請求項1至83中任一項之化合物，其中m為2、3或4；且其中該兩個R 4基團為偕位的。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的。
  86. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中m為3；且其中該三個R 4基團中之兩者為偕位的。
  87. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中m為4；且其中每對R 4基團均為偕位的。
  88. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷基。
  89. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中各R 4為氟。
  90. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6鹵烷基。
  91. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為羥基；且另一R 4為C2-C6炔基。
  92. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為羥基；且另一R 4為C3-C6環烷基。
  93. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為羥基；且另一R 4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。
  94. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中各R 4為獨立選擇之C1-C6烷基。
  95. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為C1-C6羥烷基。
  96. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為C1-C6烷氧基。
  97. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為-NR AR B。
  98. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為2；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中一個R 4為C1-C6烷基；且另一R 4為視情況經1或2個獨立選擇之鹵素取代之4-6員雜環基。
  99. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為4；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6烷氧基；且一個R 4為C1-C6烷基。
  100. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為4；且其中該兩個R 4基團為偕位的；其中兩個R 4為氟；一個R 4為C1-C6羥烷基；且一個R 4為C1-C6烷基。
  101. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為4；且其中兩個R 4基團為偕位的；其中兩個R 4為氟；一個R 4為羥基；且一個R 4為C1-C6烷基。
  102. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中m為4；且其中兩個R 4基團為偕位的；其中兩個R 4為氟；一個R 4為羥基；且一個R 4為C1-C6烷氧基(C1-C6烷基)-。
  103. 如請求項1之化合物，其中m為0。
  104. 如請求項1至103中任一項之化合物，其中R 1為鹵素。
  105. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中R 1為氟。
  106. 如請求項1至103中任一項之化合物，其中R 1為氫。
  107. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中R 3為氫。
  108. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中R 3為C1-C6烷基。
  109. 如請求項1至39及47至107中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-A）化合物：
    Figure 03_image674
    式（I-A） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  110. 如請求項1至39及47至107中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-B）化合物：
    Figure 03_image676
    式（I-B） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  111. 如請求項1至39及47至107中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-C）化合物：
    Figure 03_image678
    式（I-C） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  112. 如請求項1至39及47至107中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-D）化合物：
    Figure 03_image680
    式（I-D） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  113. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-E）化合物：
    Figure 03_image682
    式（I-E） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  114. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-F）化合物：
    Figure 03_image684
    式（I-F） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  115. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-G）化合物：
    Figure 03_image686
    式（I-G） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  116. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-H）化合物：
    Figure 03_image688
    式（I-H） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  117. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-I）化合物：
    Figure 03_image690
    式（I-I） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  118. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-J）化合物：
    Figure 03_image692
    式（I-J） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  119. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-K）化合物：
    Figure 03_image694
    式（I-K） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  120. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-L）化合物：
    Figure 03_image696
    式（I-L） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  121. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-M）化合物：
    Figure 03_image698
    式（I-M） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  122. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-N）化合物：
    Figure 03_image700
    式（I-N） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-O）化合物：
    Figure 03_image702
    式（I-O） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  124. 如請求項1至39及47至84中任一項之化合物，其中該式（I）化合物為式（I-P）化合物：
    Figure 03_image704
    式（I-P） 或其醫藥學上可接受之鹽。
  125. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由表1中之該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  126. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由實例1至96中之該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  127. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  128. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項127之醫藥組合物。
  129. 一種治療個體之CDC7相關癌症的方法，其包括向鑑定或診斷為患有CDC7相關癌症之該個體投與有效量之如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項127之醫藥組合物。
  130. 一種治療有需要個體之癌症的方法，其包括： （a）確定該癌症是否與CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及 （b）若確定該癌症與CDC7基因、CDC7激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關，則向該個體投與有效量之如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項127之醫藥組合物。
  131. 如請求項130之方法，其中確定該個體之該癌症是否為CDC7相關癌症的步驟包含進行分析以偵測來自該個體之樣品中CDC7基因、CDC7激酶蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  132. 如請求項130或131之方法，其進一步包括自該個體獲得樣品。
  133. 如請求項132之方法，其中該樣品為活檢樣品。
  134. 如請求項131至133中任一項之方法，其中該分析係選自由定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交（FISH）組成之群。
  135. 如請求項134之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次世代定序。
  136. 如請求項128至135中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
  137. 如請求項136之方法，其中該額外療法或治療劑選自放射線療法、細胞毒性化學治療劑、激酶靶向治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、免疫靶向療法及血管生成靶向療法。
  138. 如請求項136或137之方法，其中如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項127之醫藥組合物及該額外治療劑係以單獨劑量同時投與。
  139. 如請求項136或137之方法，其中如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項127之醫藥組合物及該額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
  140. 一種抑制哺乳動物細胞增殖的方法，其包括使該哺乳動物細胞與如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  141. 一種抑制哺乳動物細胞中之CDC7激酶活性的方法，其包括使該哺乳動物細胞與如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  142. 如請求項140或141之方法，其中該接觸發生於活體內。
  143. 如請求項140或141之方法，其中該接觸發生於活體外。
  144. 如請求項140至143中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。
  145. 如請求項144之方法，其中該哺乳動物癌細胞為哺乳動物CDC7相關癌細胞。
  146. 如請求項140至145中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞具有CDC7基因、CDC7激酶蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  147. 一種在患有需要此類治療之特定癌症之個體中抑制轉移的方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項127之醫藥組合物。
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