MXPA06005702A

MXPA06005702A - Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de quinasa de proteina.

Info

Publication number: MXPA06005702A
Application number: MXPA06005702A
Authority: MX
Inventors: Frederic Stauffer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2006-08-17
Also published as: EP1687305A1; KR20060117329A; RU2006121646A; BRPI0416801A; AU2004295061A1; PT1687305E; WO2005054237A1; ES2308272T3; CA2546117A1; US20080262021A1; PL1687305T3; ATE400573T1; AU2004295061B2; EP1687305B1; JP2007511575A; DE602004014969D1; CN1902200A

Abstract

La invencion se refiere a imidazoquinolinas de la Formula (I) para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina; a preparaciones farmaceuticas que comprenden una imidazoquinolina, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteina; a novedosas imidazoquinolinas; y a un proceso para la preparacion de las imidazoquinolinas novedosas.

Description

DERIVADOS DE 1 H-IMIDAZOQUINOUNA COMO INHIBIDORES DE QUINASA DE PROTEÍNA Antecedentes de la Invención La invención se refiere al uso de imidazoq uinolinas y sales de las mismas, en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, y para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de estas enfermedades; a imidazoquinolinas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteína; a un método de tratamiento contra estas enfermedades, el cual comprende administrar ias imidazoquinolinas a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano; a preparaciones farmacéuticas que comprenden una imidazoquinolina, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína; a imidazoquinolinas novedosas; y a un proceso para la preparación de las imidazoquinolinas novedosas.

Compendio de la Invención Recientemente, se ha probado definitivamente el concepto de tratar las enfermedades proliferativas mediante la utilización de fármacos diseñados específicamente contra las quinasas de proteína anormalmente activas, en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML), en donde ahora se ha aprobado un primer producto para un tratamiento de éxito. Los estudios clínicos mostraron que el fármaco de (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amino]-2-metil- fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, en especial en la forma de la sal de metansulfonato (monomesilato), denominada como STI571, que se vende, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gleevec®, tiene una actividad impresionante contra la leucemia mieloide crónica en fase crónica. Para la leucemia mieloide crónica es típica una translocación característica t(9;22) que yuxtapone el extremo 5' del gen bcr con el extremo 3' del gen abl, dando como resultado una proteína de fusión única de 210 kDa, p210 b cr/a b I con una actividad constitutiva. El resultado es una transformación induci a por p210 b or/ a b I que conduce finalmente a la leucemia mieloide crónica. ST1571 es un inhibidor reversible que ocupa el bolsillo de enlace de ATP de la p210 cr abl, y estabiliza la quinasa en una conformación inactiva. Esta acción inhibidora parece ser la base de su acción contra la leucemia mieloide crónica. La sobre-expresión o la expresión constitutiva (actividad) de las quinasas de proteína, parece ser un principio general para las transformaciones que conducen finalmente al crecimiento proliferativo de las células, y por lo tanto al cáncer, a la psoriasis, o a otras enfermedades proliferativas. La quinasa B de proteína (PKB), también conocida como Akt, es un miembro de una familia conservada de quinasas que incluye PKBa, PKBß, y PKB?, en los seres humanos. Esta quinasa de serina/treonina, media los efectos fisiológicos de varios factores de crecimiento peptídicos, incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la insulina, y el factor de crecimiento tipo insulina-l. La quinasa B de proteína contiene un dominio de homología con pleckstrina (PH) en su dominio amino-terminal, un dominio de quinasa a la mitad, y un dominio regulador en la región carboxi-terminal. En el enlace de las fosfoinositidas al dominio PH de la quinasa B de proteína recluta la quinasa B de proteína en la membrana de plasma, en donde se fosforila sobre la treonina-308 (Thr308) y sobre la serina-473 (Ser473). La activación de las sendas de la quinasa B de proteína da como resultado respuestas proliferativas celulares, así como de células tumorales anti-apoptóticas. La PKBa se amplifica en el 20 por ciento del adenocarcinoma gástrico, y la PKBa se amplifica en el 15 por ciento de los cánceres de ovario, en el 12 por ciento de los cánceres pancreáticos, y en el 3 por ciento de los carcinomas de mama. La expresión y actividad de PKBa se elevan en las células de cáncer de mama negativas para el receptor de estrógeno y en el cáncer de próstata independiente de andrógeno. La proteína supresora de tumor PTEN es una fosfatasa de lípido que convierte PIP3 en PIP2, y por consiguiente, reduce todas las sendas que dependen de PIP3. Ver Cantley y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 96, páginas 4240-4245 (1999); Vázquez y colabor-adores, Biochimica et Biophysica Acta, Volumen 1470, páginas M 21 - 35 (2000); y Simpson y colaboradores, Exper. Cell Res., Volumen 264, páginas 29-41 (2001). El gen supresor de tumor PTEN se encuentra con frecuencia mutado o suprimido en el glioblastoma [ver Li y colaboradores, Science, Volumen 275, páginas 1943-1947 (1997); y Steck y colaboradores, Nat. Genetics, Volumen 15, páginas 356-362 (1997)]; en el carcinoma de endometrial [ver Nagase y colaboradores, Br. J. Cáncer, Volumen 74, páginas 1979-1983 (1996)]; Peiffer y colaboradores, Cáncer Res. Volumen 55, páginas 1922-1926 (1995), en el adenocarcinoma de próstata [ver Gray y colaboradores, Cáncer Res. Volumen 55, Número 21, páginas .4800-4803 (1995); e lltmann, Cáncer Res., Volumen 56, páginas 2143-2147 (1996)]; en el adenocarcinoma de mama [ver Perren y colaboradores, Am. J. Pathol. Volumen 155, Número 4, páginas 1253-1260 (1999)], y en melanoma. Ver Robertson y colaboradores, Cáncer Res. Volumen 59, Número 15, páginas 3596-3601 (1999). También se han encontrado mutaciones de PTEN en los cánceres de vejiga, pulmón, y sistemas linfáticos. Ver Caims y colaboradores, Oncogene, Volumen 16, páginas 3215-3218 (1998); Gronbaek y colaboradores, Blood., Volumen 91, páginas 4388-4390 (1998); y Kim y colaboradores, Oncogene, Volumen 16, páginas 89-93 (1998). Las líneas celulares tumorales con un alelo de PTEN inactivo exhiben una actividad elevada de la quinasa PKB. Ver Haas-Kogan y colaboradores, Curr. Biol., Volumen 8, páginas 1195-1198 (1998); Whang y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 95, páginas 5246-5250 (1998); y Wu y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 95, páginas 15587-15591 (1998). En consecuencia, las mutaciones en PTEN que inactivan su función de fosfatasa de lípido permiten tener una actividad de PKB no regulada, un actor mayor en la senda de PI-3K, que conduce a una proliferación celular incontrolada y a una mayor sobrevivencia. Las mutaciones de la línea germinal de PTEN también están asociadas con el síndrome de Cowden, con la enfermedad de Lhermite-Dudos, y con el síndrome de Bannayan-Zonana. Ver Maehama y Dixon, Trends Cell Biol., Volumen 9, páginas 125-128 (1990). Por consiguiente, los compuestos que reducen la actividad de quinasa de PKB, pueden ser de interés clínico para las modalidades de tratamiento contra el cáncer individuales y combinadas. S6K1, también conocida como quinasa p70 S6, es una quinasa de serina/treonina que fosforila la proteína ribosomal S6 (rpS6) en respuesta al estímulo del mitógeno. La fosforilación de rpS6 conduce a una mayor expresión de los miembros de la familia de ARNm caracterizados por un tramo de oligopirimidina en sus sitios de inicio de transcripción 5' (5'TOP), y da como resultado el aumento de la síntesis de proteína, debido a que los ARNms de la familia 5'TOP codifican los componentes del aparato de traducción, incluyendo las proteínas ribosomales y los factores de alargamiento de traducción. Los ratones deficientes en S6K1 están protegidos contra la ganancia de peso inducida por la dieta y la resistencia a la insulina, debido al aumento en el gasto de energía y al metabolismo de los ácidos grasos, sugiriendo que S6K1 es un objetivo potencial de las enfermedades metabólicas, por ejemplo diabetes tipo II, obesidad, hiperlipidemia, y ateroeselerosis. Los compuestos de la presente invención también exhiben una poderosa inhibición de la actividad de quinasa de tirosina de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta quinasa de proteína tirosina resulta de una fusión genética de nucleofosmina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), haciendo que la actividad de quinasa de proteína tirosina de ALK sea independientemente del ligando. NPM-ALK tiene un papel clave en la transmisión de señales en un número de células hematopoiéticas y otras células humanas que conducen a enfermedad hematológicas y neoplásicas, por ejemplo en el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), y en los linfomas que no son de Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+ NHL ó Alkomas, en los tumores miofibrobiásticos inflamatorios (IMT), y en los neuroblastomas. Ver Duyster y colaboradores, Oncogene, Volumen 20, páginas 5623-5637 (2001). En adición a NPM-ALK, se han identificado otras fusiones genéticas en las enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; principalmente TMP3-ALK (una fusión de ia tropomiosina no muscular con ALK). RET codifica un receptor transmembrana de la familia de quinasa de proteína tirosina. RET es el receptor de factores de crecimiento que pertenecen ala familia del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF). Esta familia está comprendida de GDNF, neurt urina (NTN), persefina (PSP), y artemina, que tienen todas influencias trópicas sobre una variedad de poblaciones neuronales. Estos ligandos interactúan con los receptores multiméricos compuestos de los receptores enlazados con glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) de alta afinidad, y la quinasa RET. La activación de RET dependiente del ligando puede promover la sobrevivencia y diferenciación celular neuronal. Una señalización insuficiente de PTK puede ser responsable de enfermedades de desarrollo. La ganancia de la función de la PTK receptora de RET está asociada con el cáncer humano.

Lo que se desea, desde el punto de vista de los posibles tratamientos de enfermedades proliferativas, es tener una gran cantidad de clases de compuestos, cada uno hecho a la medida de las quinasas de proteína específicas o de ias clases de quinasa de proteína, permitiendo de esta manera llegar a tratamientos específicos. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de encontrar nuevas clases de compuestos que permitan tener estos efectos inhibidores específicos.

Compendio de la Invención De una manera sorprendente, se ha encontrado que la clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente, en especial los compuestos novedosos que caen bajo esta clase, tiene propiedades farmacéuticamente convenientes, entre otras, que permiten la inhibición de tipos o clases o grupos específicos de quinasas de proteína, en especial PKB, ALK, RET, S6K1, o cualesquiera combinaciones de dos o más de los mismos. La clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente, inhibe además a los mutantes de estas quinasas. En adición a esta actividad establecida, las imidazoquinolinas tienen la ventaja de que su estructura base en adición permite tener una gran cantidad de patrones de sustitución que ofrecen una amplia posibilidad para lograr una afinación para la interacción específica con el sitio de enlace de ATP de las quinasas, abriendo de esta manera una nueva perspectiva, y proporcionando inhibidores de quinasa de diferentes grados de especificidad .

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere en particular a imidazoquinolinas, en especial a compuestos de la Fórmula (I): en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 6 1; R-i es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; ó X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es -?O; y cada uno de R2, R3. R > s, y e, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido a menos que R1 sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al uso de los compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, o para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína. La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, los cuales comprenden administrar compuestos de imidazoquinolina de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano; a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de i idazoquinolina de la Fórmula (I), en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína; a compuestos de imidazoquinolina novedosos de la Fórmula (I); a un proceso para la fabricación de los compuestos de imidazoquinolina novedosos de la Fórmula (I); a la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de quinasa de proteína, y a materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: el prefijo "¡nferior" denota un radical que tiene un átomo de carbono y hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono, en especial un átomo de carbono y hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal. Una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno de preferencia es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior ó aril-alcoxilo inferior insustituidos o sustituidos, heterociclilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo inferior o alcoxilo inferior insustituidos o sustituidos, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalquenilo insustituido o sustituido. Una fracción orgánica es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalquenilo insustituido o sustituido, aril-carbonil-amino insustituido o sustituido, amino sustituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, fracciones de alquilo inferior sustituido, arilo, cicloalquilo, y mercapto-alquilo inferior, alquiloxilo, o ciano. Halo ó halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo. Alquilo tiene de preferencia hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo es lineal o cíclico y está insustituido o sustituido, de preferencia por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los mencionados más adelante bajo "sustituido". Alquilo insustituido, de preferencia alquilo inferior, o hidroxi-alquilo, en especial hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-hidroxi-etilo; o cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo. Entre las fracciones correspondientes a alquilo sustituido, también se prefieren aril-alquilo inferior insustituido o sustituido (especialmente preferido), heterociclil-alquilo ¡nferior, o cicloalquil-alquilo inferior. Aril-alquilo inferior es de preferencia alquilo inferior que está sustituido (de preferencia terminalmente o en la posición 1) por arilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial fenil-alquilo inferior, tal como bencilo ó fenil-etilo, en especial 1 -fenil-etilo. Heterociclil-alquilo inferior es de preferencia alquilo inferior que está sustituido (de preferencia terminalmente) por heterociclilo insustituido o sustituido, como se define más adelante. Cicloalquil-alquilo inferior es de preferencia alquilo inferior que está sustituido (de preferencia terminalmente) por cicloalquilo insustituido o sustituido, como se define más adelante. Alquenilo es de preferencia una fracción con uno o más dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (tanto como sea posible, en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo. Alquenilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta 3 de los sustituyentes mencionados más adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no están enlazados a los átomos de carbono que participen en un doble enlace, y también de preferencia se excluyen otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquenilo ¡nsustituido, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Alquinilo es de preferencia una fracción con uno o más triples enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (tanto como sea posible en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo o propin-2-ilo. Alquinilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados más adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no están enlazados a los átomos de carbono que participen en un triple enlace, y también se excluyen de preferencia otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquinilo insustituido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Arilo tiene de preferencia un sistema de anillo de no más de 20 átomos de carbono, en especial no más de 16 átomos de carbono, y es de preferencia mono-, bi-, ó tricíclico, y está insustituldo o sustituido, de preferencia como se define más adelante bajo "sustituido". Por ejemplo, arilo se selecciona a partir de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y antrilo, y es de preferencia en cada caso insustituido o halógeno, en especia, flúor, cloro, bromo, o yodo; halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo; hidroxllo; amino, amino mono- ó di-sustituido; amino cíclico; amino-alquilo ¡nferior, por ejemplo amino-metilo, 2-am i no-etilo, ó 3-amino-propilo, que, cuando está enlazado ai nitrógeno del anillo, se conecta mediante un puente que consiste en O, S, o N; alcoxilo ¡nferior, por ejemplo metoxilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo ó 2-hidroxi-etllo; alquilo inferior, por ejemplo metilo ó etilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo 2-c i ano-etilo y 3-ciano-propilo; amidino; N-hidroxi-amidino; amidino-alquilo inferior, por ejemplo 2-amidino-etilo; o N-h i drox i -amidino-alquilo inferior, por ejemplo fenilo sustituido por 2-(N-hidroxi-amidino)-etilo, ó (especialmente 1- ó 2 -) n af t i I o . El grupo arilo también puede estar sustituido con un heterociclo, heterociclil-alquilo inferior, heteroarilo ó heteroaril-alquilo inferior, como se definen más adelante en la presente. Arilo ¡nsustituido o sustituido, de preferencia fenilo; hidroxi-fenilo, por ejemplo 4-hidroxi-fenilo; o metoxi-fenilo, por ejemplo 2-, 3-, ó 4- metoxi-fenilo; benzo-[1,3]-dioxol ó alquilo inferior, por ejemplo metilo ó etilo, se prefiere especialmente como la fracción orgánica que puede estar enlazada a nitrógeno o como la fracción orgánica R2 a R7. En aril-carbonil-amino, arilo es de preferencia arilo como se define en el último párrafo, en especial benzoil-amino. Heterociciilo es de preferencia un radical heterocíclico que está ¡nsaturado, saturado, o parcialmente saturado en el anillo de enlace, y es preferiblemente un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención, bicíclico o tricíclico; tiene de 3 a 24 átomos del anillo, más preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo, en donde cuando menos en el anillo que se enlaza con el radical de la molécula de la Fórmula (I), uno o más, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, en especial 1 ó 2 átomos de carbono del anillo, son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12 átomos del anillo, en especial de 4 a 7 átomos del anillo; estando el heteroarilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido"; siendo en especial un radical de heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatioIanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrof urilo, indolilo, azetidinilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2 H -pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazoliio, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octa-hidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzof uranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinílo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazin i lo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, y cromanilo, ' estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por 1 a 2 radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en especial metilo ó butilo terciario; alcoxílo inferior, en especial metoxilo; y halógeno, en especial flúor o cloro. Se prefieren heterociclilo o alquilo inferior- heterociclilo insustituido o sustituido, por ejemplo benzo- [1 ,3]-dioxol, indolilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, imidazolinilo, alquilo inferior-imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo, y azetidinilo. Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ó cicioheptilo; estando el cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido". Cicloalquenilo es de preferencia cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopentenilo, ciciohexenilo, o cicloheptenilo; cicloalquenilo que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, en especial por 1 a 3 sustltuyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido". Una fracción inorgánica R2 a R7 es de preferencia halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo; amino; o nitro. Una fracción orgánica R2 a R7 se selecciona a partir de las fracciones orgánicas mencionadas anteriormente para las fracciones orgánicas que se pueden enlazar a nitrógeno (para R^, o se selecciona de una manera alternativa a partir del grupo que consiste en alquilo insustituido o sustituido, por ejemplo alquilo inferior; alcoxilo insustituido o sustituido, por ejemplo alcoxilo ¡nferior; o fenil-alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; o alcanoiloxilo inferior, por ejemplo acetoxi lo; amino sustituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo metilo ó butilo normal; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-hidroxi-etilo; mercapto-alquilo inferior, por ejemplo 2-mercapto-etilo; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial fenilo; un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido"; en especial piridilo (ó un N-óxido de piridilo) que está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo metilo; alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; halógeno, por ejemplo flúor; o -NRSRT, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo; o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contenga de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno ó azufre, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alcanoílo inferior, de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas; y benzoílo o fenil-alcanoílo inferior, de preferencia como un solo sustituyente de amino o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas; amino; amino-alquilo inferior; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo; amidino; N-hidroxi-amidino; amidino-alquilo inferior, por ejemplo -metilo; o N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, por ejemplo -metilo. De una manera preferible, de uno hasta cinco, y más preferiblemente hasta tres de R2, R3, R4> R5, Re. R7 son diferentes de hidrógeno, es decir, una fracción inorgánica u orgánica. Un grupo muy preferido de compuestos de la Fórmula (I), es el de aquéllos en donde R3 es una de las fracciones orgánicas diferentes de hidrógeno, en especial las mencionadas como preferidas anteriormente. "Sustituido", siempre que se utilice para una fracción, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la fracción respectiva, en especial hasta 5 átomos de hidrógeno, más especialmente hasta 3 de los átomos de hidrógeno, son reemplazados independientemente unos de otros por el número correspondiente de sustituyentes, que de preferencia se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, ó 1; halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo; hidroxilo; carboxilo; alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; fenil-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; alcanoílo inferior; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo ó 2-hidroxi-etilo; amino; amino mono- ó di-sustituido; amino cíclico; amino-alquilo inferior, por ejemplo amino-metilo, 2-amino-etilo, ó 3-amino-propilo; N-alquilo inferior-amino; N,N-di-alquilo inferior-amino; N-fenil-alquilo inferior-amino; N,N-bis-(fenil-alquiio inferior)-amino; amino-alcoxilo inferior; alcanoílo inferior-am ¡no; benzoil-amino; carbamoil-alcoxilo inferior; N-alquilo inferior-carbamoil-alcoxilo inferior, ó N,N-di-alquilo inferior-carbamoil-alcoxilo inferior; amidino; N-hidroxi-amidino; guanidino; amino-alquilo inferior, por ejemplo amino-metilo ó 2-amino-etilo; amino-alquilo inferior, por ejemplo 2-amino-etilo; N-hidroxi-amidino-alquilo ¡nferior, por ejemplo N-hidroxi-amidino-metilo ó -2-etilo; carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo; fenil-, naftil-, ó fluorenil-alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo benciloxi-carbonilo; alcanoílo inferior; sulfo; alcano inferior-sulfonilo, por ejemplo metansulfonilo (CH3-S(0)2-); sulfonamida (N H2-S(0)2-), dioxol; fosfono (-P( = 0)(OH)2); hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo ó d¡-alcoxilo inferior-fosforilo; carbamoílo; mono- ó di-alquilo inferior-carbamoíio; sulfamoílo; sulfamida; mono- ó di-alquilo inferior-amino-sulfonilo; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo; y ciano; arilo de 5 a 16 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo, en donde arilo de 5 a 16 átomos de carbono está sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente, y es en especial fenilo que está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de halógeno, por ejemplo Cl ó F; ciano; ciano-alquiio inferior, por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo; alquilo inferior; alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo; o tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido, por ejemplo -(C-¡-C7)mNR8R9; u -0-(C1-C7)mNR8R9; en donde: m es 0 ó 1 ; y Rs y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, o ß y s, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo acetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo . "Sustituido" también incluye amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; heterociclilo; heterociclilalquilo inferior, heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíciico de 3 a 8 miembros sustituido o insustituido que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo o ciclohexilo; hidroxi-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo hidroxi-ciclohexilo; heteroarilo con 4 ó 6 átomos del anillo y 1 a 4 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, en especial furilo; 1 ,4-oxazi nilo; o piridilo; ó -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquílo inferior, por ejemplo ciclopropilo; ó R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo. Queda sin decir que ios sustituyentes están solamente en las posiciones en donde sean químicamente posibles, pudiendo la persona experta en la materia decidir (ya sea de una manera experimental o teórica) sin un esfuerzo apropiado, cuáles sustituciones son posibles y cuáles no lo son. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a los átomos de carbono con enlaces insaturados, por ejemplo olefínicos. Las sales de preferencia son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) si llevan grupos formadores de sales. Los grupos formadores de sales en un compuesto de la Fórmula (l) son los grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que tengan cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino; un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- ó dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico; o aminoácidos, tales como arginina o lisina; ácidos carboxí.licos aromáticos, tales como ácido benzoico; ácido 2-fenox i -benzoico; ácido 2-acetox i -benzoico; ácido salicílico; ácido 4-amino-salicílico; ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico; ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico; ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan- ó 2-hidroxi-etan-sulfónico; o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, ó naftalen-2-sulfónico; cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- ó pol i -adición de ácido. Los compuestos de la Fórmula (I) que tengan grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio; o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxí-etil)- a ina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N,N'-dimetil-piperazina. También son posibles las mezclas de sales. Los compuestos de la Fórmula (I) que tengan tanto grupos ácidos como básicos, pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilicen además como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, solamente se pueden utilizar sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para propósitos terapéuticos, y por consiguiente, estas sales son ias preferidas. Debido a la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación de los compuestos novedosos o para su identificación, cualquier referencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a los compuestos libres, se debe entender que incluye las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis ( = Z-) ó trans (=E-). Por lo tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros, preferiblemente como diaestereómeros puros en enantiómeros, o como los enantiómeros puros. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) que se conviertan in vivo hasta el compuesto de la Fórmula (I) como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula (I), por consiguiente, debe entenderse que se refiere también a los profármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula (I), según sea apropiado y conveniente. Los términos "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico, incluyendo, pero no se limitándose a, el tratamiento paliativo, curador, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, regulador de quinasa, y/o inhibidor de quinasa, de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante. Cando subsecuentemente o en lo anterior se mencione el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo), esto incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula (1) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula (I), se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína (significando "dependientes" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") mencionadas en la presente, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas en la presente, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de una o más de PKB, ALK, S6K1,y RET, o cualesquiera combinaciones de dos o más de las mismas, o un mutante de cualquiera o más de las mismas, y por consiguiente, se puede utilizar un compuesto de la Fórmula (I) en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa, en especial una enfermedad dependiente de una o más de las quínasas mencionadas anteriormente y más adelante, en donde (en especial en el caso de las quinasas aberrantemente expresadas altamente, constitutivamente activadas, y/o mutadas), esta enfermedad dependiente de quinasa depende de la actividad de una o más de estas quinasas o de las sendas en las que están involucradas. Los compuestos de la Fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína, por ejemplo como fármacos para tratar enfermedades proliferativas.

Modalidades Preferidas de la Invención Con los grupos de compuestos preferidos de la Fórmula (I) mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en ia presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (I): en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; R i es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 (especialmente preferido) o C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es -?O; y cada uno de R2, 3, R , Rs, y Re, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido a menos que R-, sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se prefiere más un compuesto de la Fórmula (1), en donde: cada uno de x e y es, independientemente dei otro, 0 ó 1; R-i es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo, que está sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno, por ejemplo F ó Cl; alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, que puede estar insustituido o sustituido con halógeno, en especial metilo, etilo, propilo, o trifluoro-metilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propilo; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido, por ejemplo -(C?-C7)mN R8R9 u -O-ÍCT- en donde: m es O ó 1 ; Rs y T pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfoiinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo, o alquilo ¡nferior-piperazinilo; amino-carbon i I-alquilo inferior, por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazoiilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperaziniio, o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o insustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo -CH2-CH(N H2)-C(0)-NH2), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo ciclopropileno; y ei alquilo, en cualquiera de los sustituyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con - N R 8 R 9 , en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo ¡nferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino o amino-alquilo ¡nferior, en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo; alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; o cicloalquiio, por ejemplo ciclopropilo, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es -?O; R2 es hidrógeno; R3 es halógeno, por ejempio Cl ó F; heterociclilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo tienilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, indolilo, benzofuranilo, o piridilo; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituído o sustituido, por ejemplo fenilo, o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia hasta 3 sustituyentes, los cuales son iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de halógeno, por ejemplo Cl ó F; hidroxilo; alcoxilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo; alquilo inferior, por ejemplo metilo; o -(C1-C4)mNR8R9, en donde: m e s 0 ó 1 ; y R8 y Rg son como se definen anteriormente, por ejemplo piperazinilo, metil-piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido", siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo) que está insustituido o sustituido por 1 a 2 radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejempio metilo; alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; halógeno, por ejemplo flúor; o -NR8R9, en donde: R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, o R8 y R9, con ei átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperídino, morfolinilo, im idazoiinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; R es hidrógeno o halógeno, por ejemplo flúor o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, amino, amino-alquilo inferior, o alquil-amido, por ejemplo metil-amido -NHC(0)-CH3, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido, a menos que R-i sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en especial para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.

Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula (I), en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 6 1; R-, es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo, que está sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno, por ejemplo F ó Cl; alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono que puede estar insustituido o sustituido con halógeno, en especial metilo, etilo, propilo, o trifluoro-metilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propilo; amino; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido, por ejemplo - (C1-C7)mNR8R9 u -0-(C1-C7)mNR8R9, en donde: m es 0 ó 1 ; R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, o Rs y Rs, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolidinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbon ¡I-alquilo inferior, por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-,en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo ¡nferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o insustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo -CH2-CH(NH2)-C(0)-NH2), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno; alquilo inferior, por ejemplo metilo ó etilo; amino-alquilo, o amino, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; R2 es hidrógeno; R3 es halógeno, por ejemplo Cl ó F; heterociciilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo tienilo, benzo-[1 ,3]-dioxol , indolilo, benzofuranilo, o piridilo; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo fenilo, o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, los cuales son iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de halógeno, por ejemplo Cl ó F; hidroxilo; alcoxilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo; alquilo inferior, por ejemplo metilo; o -(C1-C4)mNR8R9, en donde: m es 0 ó 1 ; R8 y R9 son como se definen anteriormente, por ejemplo piperaziniio, metil-piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; R4 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo flúor o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido a menos que RT sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en especial para utilizarse en ei diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.

También se prefieren las preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de ¡midazoquinolina de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína; un proceso para la fabricación de los compuestos de ¡midazoquinolina novedosos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. Se prefiere en especial el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.

También se prefiere un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se muestra anteriormente, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, en especial una que dependa de PKB, ALK, S6K1, ó RET, y una enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1, ó RET (en especial que se exprese o se active de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de PKB, ALK, S6K1, ó RET, o una enfermedad dependiente de cualesquiera dos o más de las quinasas mencionadas. Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C = 0; y las otras fracciones son como se definen bajo la Fórmula (I) , para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano. En una modalidad alternativa, la presente ¡nvención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, en especial una que dependa de PKB, ALK, S6K1, ó RET, y una enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1, ó RET (en especial que se exprese o se active de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de PKB, ALK, S6K1, ó RET, o una enfermedad que comprenda administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1; Ri es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 (especialmente preferido), o C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0 ó y es 1 y entonces -R es ?O; y cada uno de R2, R3, R , Rs, y Re, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se prefiere más un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I), en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad proliferativa, de preferencia un tumor benigno, o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenai, vejiga, mama, estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal; o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. También se prefiere un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, por ejemplo diabetes tipo II, obesidad, hiperlipidemia, y ateroeselerosis. Se prefiere más el uso de acuerdo con la presente invención, de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ejemplifica más adelante bajo "Ejemplos". La inhibición de la quinasa RET se determina como sigue: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de aminoácidos 658-1072 (Proteína Suiza Número Q9BTB0) del dominio de quinasa intra-citoplásmico de la RET-Men2A humana que corresponde ai dominio de quinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y RET-Men2B, que difiere de wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T. Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET y RET-Men2B, se amplifican mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de los plásmidos pBABEpuro RET-Men2A y pBABEpuro RET-Men2B, respectivamente, que son recibidos del Dr. James Fagin, Colegio de Medicina, Universidad de Cincinnati. Los fragmentos de ADN amplificados y ei vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado los plásmidos donadores de baculovirus pFB-GX3-RET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2 B , respectivamente. Producción de virus: Los vectores de transferencia que contienen los dominios de quinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y se aplican a platos de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacteria mediante procedimientos convencionales de purificación de plásmidos. Luego se transfectan las células Sf9 o las células Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces de 25 centímetros cúbicos con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Determinación de la expresión de proteína en células Sf9 a pequeña escala: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de la proteína a gran escala. Para la expresión de la proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados, con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de proteínas marcadas con GST: El Usado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava 3 veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 M, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego las proteínas marcadas con GST se eluyen mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCi 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tirosina ya sea con proteína GST-wtRET purificada, o bien con proteína GST-RET-Men2B, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B, Tris-HCi 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de p o I i (G I u , Tyr) 4:1, sulfóxido de i metilo (DMSO) al 1 por ciento, ATP 2.0 µM ((-[33P]-ATP 0.1 µCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, mediante la medición de la incorporación de 33P a partir de [( 33P]ATP en p o I i (G I u , Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple al vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3P0 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montándose en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y con la adición de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en 4 concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P ATP transferido desde el [( 33P]ATP hasta el sustrato de proteína/minuto/ miligramo de proteína a 37°C.

Cálculos de IC50 Entrada Ensayo detenido a 3 x 4 microlitros sobre membrana Immobilon, no lavada. Fondo (3 pozos) Ensayo con H20 en lugar de enzima. Control positivo (4 pozos) Sulfóxido de dimetilo al 3 por ciento en lugar del compuesto.

Control de baño (1 pozo) Sin mezcla de reacción Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión logarítmica del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 4 concentraciones (usualmente series de dilución de 3 ó 10 veces, empezando en 10 µM). En cada experimento, se utiliza la inhibición real por parte del compuesto de referencia para la normalización de los valores IC50 hasta la base de un valor promedio del inhibidor de referencia: IC50 Normalizada = IC50 medida . IC50 ref. promedio / IC5o ref.medida Ejem pío: Inhibidor de referencia en experimento 0.4µM, promedio 0.3µM. Compuesto de prueba en experimento 1.0µM, normalización: 0.3/0.4 = 0.75µM.

Por ejemplo, se utilizan estaurosporina o un derivado sintético de estaurosporina como los compuestos de referencia. Empleando este protocolo, se encuentra que los compuestos de la fórmula (I) muestran valores IC5o para la inhibición de RET en el intervalo de 0.001 a 20 µM, de preferencia en el intervalo de 0.01 a 2 µM La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de la actividad de quinasa PKB se puede demostrar como sigue: Con el fin de activar completamente la PKB, la enzima se expone a cantidades catalíticas de PDK1. La GST-PKB [100 nanogramos, actividad específica (SA): 0.2 nanomoles/miligramo/minutoj se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente (RT) con GST-PDK1 recombinante purificada (1 nanogramo, actividad específica: 2 nanomoles/ minuto/miligramo). La activación se lleva a cabo como sigue: 0.1 microgramos de GST-PDK1 (0.05 microlitros) y 10 micro-gramos de GST-PKB (0.45 microlitros) se mezclan en un volumen total de 0.75 microlitros conteniendo ATP 15 µM, MgCI2 3 mM, HEPES 20 mM (pH de 7.6), durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción subsecuentemente se detiene mediante la adición de 0.25 microlitros de glicerol al 30 por ciento (peso/peso) y 0.06 microlitros de EDTA 500mM. Se incuban de 100 a 500 nanogramos (de 0.01 a 0.05 micro-litros) de GST-PKB activada en un volumen final de 30 microlitros con 10 µM del péptido RRPRTRSFS, Acetato de Mg 10 mM, MOPS 50 mM (pH de 7.5), DTT 1 mM, y 300 micro-gramos/mili litro de albúmina de suero bovino, ATP 20 µM (0.1 µCi ?-33P-ATP). La reacción se lleva a cabo durante 30 minutos a temperatura ambiente en la presencia de sulfóxido de di metilo al 1 por ciento, o bien del compuesto de la fórmula (I) de prueba a la concentración requerida en sulfóxido de dimetiio al 1 por ciento. La reacción se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Se aplican treinta (30) microlitros de cada muestra a cuadros de papel Whatman P81, y se procesan. Ver Ferrari y Thomas, Methods Enzymol, Volumen 200, páginas 159-169 (1991). Los valores IC5o se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado. Los valores iC5o para los compuestos de la fórmula (I) están en el intervalo de 0.005 a 100 µM, y para los compuestos preferidos entre 0.01 µM y 2 µM. La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de la actividad de S6K1 se puede demostrar como sigue: Se amplifica el fragmento de ADN que codifica el marco de lectura abierto de la S6K1 humana ( + 28-1605, Genbank NM_003161) a partir de la biblioteca de ADNc de músculo humano, y se modifica mediante reacción en cadena de la polimerasa para generar una forma truncada C-terminai (región de aminoácidos 1-421) con una mutación activadora de T412E, referida posteriormente en la presente como S6K1?CT/T412E. El fragmento de ADN que codifica S6K1?CT/T412E se subclona en el vector donador de baculovirus pFastBacHT A, con ei fin de generar un baculovirus recombinante que exprese S6K1 ?CT/T412E. Los vectores de transferencia para S6K1 ?CT/T412E se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO). Después de la selección de las colonias blancas, se utilizan para la preparación del ADN viral (bácmido). Luego se transfectan las células Sf9 (American Type Culture Collection) con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. El medio que contiene al virus se recolecta de! cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. Para la expresión de la proteína a gran escala, las células Sf9 se co-infectan con S6K1?CT/T412E y el medio que contiene virus GST-PDK1 con una MOI de 2.25 y 1, respectivamente. Después de 3 días, las células que expresan la enzima recombinante se vuelven a suspender en el medio de cultivo con un raspador de células esterilizado, y se cosechan mediante centrifugación. Las células se vuelven a suspender en 5 volúmenes del granulo celular del Regulador de Extracción (MOPS 50 mM, pH de 7.0, conteniendo NaCI 300 mM, Tween-20 al 0.05 por ciento, pirofosfato de sodio 10 mM, ß-glicerofosfato 50 mM, ácido cantarídico 0.2 mM, y 1 x cóctel completo de inhibidor de proteasa de EDTA), y luego se alteran con 15 aplicaciones de un homogeneizador Dounce, seguidas por sonicación sobre hielo. El homogenato se centrifuga a 4°C durante 60 minutos a 48,000 x g. El sobrenadante se aclara con un filtro de 5 mieras, y se somete a purificación con Resina TALÓN Superflow (Clontech). Primero, se equilibró 1 mililitro de resina TALÓN por 5 mililitros del sobrenadante con el Reguiador de Extracción, y se volvió a suspender en el sobrenadante, seguido por agitación suave durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación a 700 x g durante 5 minutos, se remueve el sobrenadante. La resina se lava dos veces mediante la adición de 10 volúmenes de lecho del Regulador de Extracción, se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, se centrifuga a 700 x g durante 5 minutos, y se desecha el sobrenadante. Entonces la resina se vuelve a suspender con el mismo volumen del Regulador de Extracción, y se transfiere a una columna de cromatografía desechable. La columna empacada se lava una vez con 10 volúmenes de lecho del Regulador de Extracción, y adicionalmente con el mismo volumen de Regulador de Lavado (imidazol 5 mM en el Regulador de Extracción). Luego se eluye la S6K1 ?CT/T412E marcada con His, con cuatro volúmenes de lecho del Regulador de Elución (imidazol 150 mM en Regulador de Extracción). Medición de la actividad enzimática: El ensayo de quinasa con S6K1?CT/T412E purificada, se lleva a cabo con tecnología TR-FRET (Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo). Primero, se lleva a cabo la fosforilación dependiente del ATP del péptido de sustrato biotinilado a los residuos 229-242 de la proteína ribosomal S6 (Biot-AKRRRLSSLRASTS) durante 1 hora a 37°C en placas de 382 pozos bajo aire humidif icado. La mezcla de reacción de quinasa del volumen final de 9 microlitros contiene 2.57 nanogramos de la proteína S6K1 ?CT/T412E purificada, MOPS 50 mM (pH de 7.0), EGTA 0.1 mM, Na3V04 0.01 mM, Tween-20 al 0.05 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.01 por ciento, DTT 1 mM, MgCI2 10 mM, ATP 3 µM, péptido de sustrato biotinilado 0.5 µM, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, o los compuestos de la fórmula (I) de prueba a la concentración requerida en sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Para la medición del fondo, se agrega EDTA 20 mM a la mezcla de reacción. La reacción de quinasa se termina mediante la adición de 6 microlitros de Mezcla de Detección [MOPS 50 mM (pH de 7.0), EGTA 25 mM, NaCI 200 mM, Tween-20 al 0.05 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.01 por ciento, 5 microgramos/mililitro de Aloficocianina-Estreptavidina SureLight (Perkin Elmer), e IgG anti-conejo LANCE Eu-W1024 2 nM (Perkin Elmer), 0.2 microgramos/mililitro de Anticuerpo de Proteína Ribosomal Phospho-S6 (Ser235/236) (Cell Signalling Technology)], y las placas se incuban durante 2 horas. El péptido fosforilado que indica la actividad de quinasa se cuantifica mediante la excitación de la muestra a 330 nanómetros, y se compara la emisión del donador a 615 nanómetros y la emisión del aceptor a 665 nanómetros mediante un lector de placas de múltiples marcas 2101 EnVision HTS (Perkin Elmer). Se utiliza la proporción de conteos de aceptor dividido por conteos de donador como un parámetro normalizado tanto para la señal como para el fondo. Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por triplicado, en 7 concentraciones (usualmente 0.01, 0.001, 0.03, 0.1, 0.3, 1, y 10 µM). La eficacia de los compuestos de la fórmula (i) como inhibidores de la actividad de quinasa de tirosina de ALK se puede demostrar como sigue: La inhibición de la actividad de quinasa de tirosína de ALK se puede demostrar empleando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio de quinasa recombinante de ALK en analogía al ensayo de quinasa de VEGF-R. Ver Wood y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 60, Número 8, páginas 2178-2189 (2000). Se llevan a cabo ensayos enzimáticos in vitro utilizando la quinasa de proteína tirosina GST-ALK en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro en Tris?CI 20 M, pH = 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.1 µCi/ensayo (= 30 microlitros) de [?-33P]-ATP, ATP 2 µM, 3 microgramos/mililitro de poli-(Glu,Tyr, 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y 25 nanogramos de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 mM, y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 minutos con H2O. En seguida del lavado (H3P04 al 0.5 por ciento), las placas se cuentan en un contador de cintilación de líquidos. Los valores IC5_ se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición. Comparándose con el control sin inhibidor, los compuestos de la fórmula (I) inhiben la actividad enzimática por el 50 por ciento (IC50), por ejemplo en una concentración de 0.001 a 0.5 µM, en especial de 0.1 a 0.8 µM. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) que inhiben las actividades de quinasa de proteína mencionadas, en especial de las quinasas de proteína tirosina y/o serina/treonina mencionadas anteriormente, se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, especialmente de las enfermedades dependientes de PKB, ALK, S6K1, ó RET, y de una enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1, ó RET (expresadas o activadas en especial de una manera aberrantemente alta), o de una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de PKB, ALK, S6K1, ó RET, o cualquier combinación de dos o más de las quinasas mencionadas. Las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia un tumor benigno o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago (en especial tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproli fe ración epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia, especialmente hasta donde se involucre c-Met. Son capaces de provocar la regresión de los tumores y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro)metástasis. En adición, se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica, por ejemplo psoriasis; en la hiperplasia de próstata; en el tratamiento de neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario; y en leucemias. También es posible utilizar los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune hasta donde estén involucradas varias, o en especial las quinasas de proteína tirosina individuales y/o (además) las quinasas de proteína serina/treonina; adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar también en ei tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por parte de cuando menos una quinasa de proteína tirosina y/o (además) una quinasa de proteína serina/treonina. También hay experimentos para demostrar la actividad anti-tumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo. Se pueden utilizar ratones sin pelo Balb/c hembras con tumores de vejiga humana T24 trasplantados subcutáneamente (s.c.), con el fin de determinar la actividad antitumoral. En el día 0, con los animales bajo narcosis con foreno peroral, se colocan aproximadamente 25 miligramos de un tumor sólido debajo de la piel en el flanco izquierdo de los animales, y la pequeña herida cortada se cierra por medio de sujetadores de sutura. En el día 6 después del trasplante, los ratones se dividen aleatoriamente en grupos de 6 animales, y comienza el tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo durante 15 días con la administración peroral, intravenosa, o intraperitoneal, una vez al día (o con menos frecuencia), de un compuesto de la fórmula (I) en sulfóxido de dimetilo/Tween 80/solución de cloruro de sodio, en las diferentes dosis. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibre de placa, y se calcula el volumen de los tumores. Como una alternativa a la línea celular A-431, también se pueden utilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo: La línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 [ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro, Volumen 14, páginas 911-915 (1978)]; La línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 231 [ATCC No. HTB-26; ver también In Vitro, Volumen 12, página 331 (1976)]; La línea celular de carcinoma de colon Coló 205 [ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res., Volumen 38, páginas 1345-1355 (1978)]; La línea celular de carcinoma de próstata DU 145 [ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res., Volumen 37, páginas 4049-4058 (1978)]; La línea celular de carcinoma de próstata PC-3 [especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; ver también Cáncer Res. , Volumen 40, páginas 524-534 (1980)]; El adenocarcinoma de pulmón humano A549 [ATCC No. CCL 185; ver también Int. J. Cáncer, Volumen 17, páginas 62-70 (1976)]; La línea celular NCI-H596 [ATCC No. HTB 178; ver también Science, Volumen 246, páginas 491-494 (1989)]; y La línea celular de cáncer pancreático SUIT-2 [ver Tomioka y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 61, páginas 7518-7524 (2001)].

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos: En una modalidad preferida, se prepara un compuesto de la fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II): con un ácido borónico, en donde: Hal se refiere a halógeno, de preferencia bromo; y x, y, X, R-i, R2, R4, R5l R, y R6 son como se definen anteriormente; y si se desea, transformar un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de los compuestos de la fórmula (I) en los isómeros individuales. En la siguiente descripción más detallada de las condiciones del proceso preferidas, x, y, R-,, R2,R3, R , Rs, Re, R7, X, y R, tienen los significados dados para los compuestos de la fórmula (I), si no se indica de otra manera.

Materiales de Partida. Se prepara un compuesto de la fórmula (II) de la primera modalidad preferida, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XVI): en donde; x, y, R1, R2, R , Rs, y Re, son como se mencionan para un compuesto de la fórmula (I); y R es como se define en seguida bajo a), b), ó c), respectivamente, a) para la fabricación de un compuesto de la fórmula II, en donde X es C = 0 y la línea punteada en la fórmula (I) que enlaza X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, con un derivado activo de un compuesto de la fórmula (lll): A - X - A (lll) en donde: cada A, independientemente una de la otra, es un grupo activador de carbonilo; b) para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II), en donde X es C = S y la línea punteada en la fórmula (I) que enlaza X a N está ausente, y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, con CS2 ó CI-C( = S)-CI; ó c) para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II), en donde X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, con un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVa), (IVb), ó (IVc), o un derivado de estos compuestos: R7 - COOH (IVa), R7 - CN (IVb), ó R7 - CHO (IVc), en donde R7 es hidrógeno, una fracción orgánica o inorgánica, por ejempio alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, amino, o amino-alquilo inferior; en donde los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procesos a) a c) y que no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida pueden también existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y de que sea posible una reacción en la forma de sal.

Un compuesto de la fórmula (II), en donde: R es hidrógeno; y y es 1, y de preferencia se prepara mediante la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (V): en donde los sustituyentes y símbolos se definen como para los compuestos de la fórmula (I) (x es de preferencia cero) en la presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo un catalizador basado en esqueleto, tal como Ni-Raney con hidrógeno en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol; a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.

Los compuestos correspondientes de la fórmula (II), en donde R es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, en especial una enlazada a carbono, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II), en donde: R es hidrógeno; e y es 1 (ver el párrafo anterior), con un compuesto de la fórmula (VI) : R - L (VI), en donde: R es una fracción orgánica enlazada a L por medio de un átomo de carbono; y L es un grupo saliente, en especial halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo; o aril-sulfonilo, por ejemplo toluen-sulfonilo, en un solvente apropiado; de preferencia en la presencia de una base de nitrógeno terciaria, tal como piridina o trietil-amina.

De una manera alternativa, un compuesto de la fórmula (I l), en donde: R es hidrógeno; e y es 1, se puede hacer reaccionar con un aldehido de la fórmula (VI*) ó (VI**): R* - CHO (VI*) ó R* - CO - R** (VI**), en donde R* y R** son iguales o diferentes, y cada uno es una fracción orgánica enlazada a la fracción -CHO por medio de un átomos de carbono; seguido por la reducción de la enamina resultante con un reductor apropiado, por ejemplo un hidruro complejo, tal como un cianoborohidruro de metal alcalino, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, por ejemplo en el mismo solvente y a temperaturas de entre -10°C y 40°C, por ejemplo a 10°C, sumándose la reacción total a la aminación reductiva.

Un compuesto de la fórmula (V) de preferencia se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (Vil): en donde: Y es halógeno, en especial cloro; y las otras fracciones y símbolos tienen los significados indicados para los compuestos de la fórmula (I) (x es de preferencia cero), con un compuesto de la fórmula (VIII): en donde R-, es como se define para un compuesto de la fórmula (I) en un solvente apropiado; de preferencia un ácido alquilo inferior-carboxílico, tal como ácido acético; a las temperaturas preferidas de entre 10°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de entre 20°C y 140°C.

Un compuesto de la fórmula (Vil) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IX): en donde las fracciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I) (x es de preferencia cero), con un haluro de ácido inorgánico, en especial POCI3 (de preferencia sin solvente), a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 100°C y 150°C, o bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (X) se conoce en la técnica, y se puede sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos en este campo y/o está comerciaimente disponible. Por ejemplo, se puede sintetizar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (X): en donde las fracciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I) (x es de preferencia cero), con ácido nítrico (acuoso), a una temperatura preferida de entre 50°C y 100°C, por ejemplo a 85°C.

De una manera alternativa, se puede sintetizar un compuesto de la fórmula (IX), mediante la reacción de un compuesto de ia fórmula (XI): en donde las fracciones y símbolos tienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I), con un anhídrido de un ácido carbónico, en especial anhídrido acético, de preferencia en la presencia de una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico, por ejemplo acetato de potasio, a una temperatura preferida de entre 50°C y 150°C, por ejemplo de aproximadamente 100°C a 140°C.

Un compuesto de la fórmula (XI) se puede obtener, por ejemplo, mediante la conversión de un compuesto de la fórmula (XII): hasta el compuesto correspondiente de la fórmula (XI), mediante la reacción de nitrometano, en la presencia de un hidróxido de metal alcalino, en especial hidróxido de sodio, a las temperaturas preferidas de entre aproximadamente 0°C y 60°C, por ejemplo de entre 0°C y la temperatura ambiente; luego se vierte el producto bajo enfriamiento a aproximadamente 0°C en HCl concentrado, y se agrega el compuesto de la fórmula (XII) y HCl concentrado adicional, permitiendo subsecuentemente una reacción adicional a las temperaturas preferidas de entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar como resultado el compuesto correspondiente de la fórmula (XI).

Otros materiales de partida son conocidos en la técnica, se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo en analogía a los métodos descritos anteriormente en la presente o en los ejemplos, y/o están comerciaimente disponibles. La presente invención también se refiere a novedosos materiales de partida y/o intermediarios, y a procesos para su preparación. Los materiales de partida utilizados y las condiciones de reacción seleccionadas, de preferencia son aquéllos que den como resultado los compuestos descritos como preferidos.

Descripción Detallada de las Condiciones de Reacción Preferidas. La reacción descrita en (a) de preferencia tiene lugar bajo condiciones conocidas en la materia, en especial en un solvente apropiado, tal como un halo-alcano inferior, por ejemplo dicloro-metano; o un alquilo inferior-nitrilo, tal como acetonitrilo, y a temperaturas elevadas, de preferencia en el intervalo de 40°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en especial bajo reflujo. En el compuesto de la fórmula (lll), cada A es, independientemente del otro, de preferencia halógeno, tricloro-metilo, succinimido, o 1 - imidazol. Por ejemplo, si el compuesto de la fórmula (III) es cloroformato de tricloro-metilo, la reacción de preferencia tiene lugar bajo condiciones anhidras en un solvente aprótico apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como dicloro-metano, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción descrita en (b) con CS2 ó CI-C(=S)-CI de preferencia tiene lugar en la presencia de una base, en especial una amina terciaria, tal como tri-alquilo inferior-amina, de preferencia trietil-amina o piridina; un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio; o un hidróxido de metal, en especial un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o de potasio, en un solvente orgánico polar, en especial un alcohol, a temperaturas de entre 10°C y la temperatura de reflujo, más preferiblemente entre 20°C y 100°C. La reacción descrita en (c) de preferencia tiene lugar en la presencia de un derivado activo de un compuesto de las fórmulas (IVa), (IVb), y (IVc) como solvente, u otros solventes o mezclas de solventes apropiados, a las temperaturas preferidas de entre 30°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más preferiblemente bajo reflujo. Un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVa) es en especial un orfo-éster de tri-alquilo inferior del ácido carbónico de la fórmula (IVa), en especial un derivado de tri-etilo, tal como orío-formato de tri-etilo, o un derivado de tetra-metilo, tal como orfo-carbonato de tetra-metilo. De una manera alternativa, el derivado reactivo respectivo de un ácido de la fórmula (IVa) se forma in situ, por ejemplo en la presencia de ácido poli-fosfórico (también como solvente), a temperaturas elevadas, por ejemplo de entre 100°C y 140°C. Un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVb) es en especial un derivado de halógeno, tal como bromuro de cianógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden transformar en diferentes compuestos de la fórmula (I). En especial, son de interés las siguientes transformaciones: En los compuestos de la fórmula (I), en donde R-. lleva un sustituyente de ciano o de ciano-alquilo inferior, este sustituyente se puede convertir en un grupo aminometilo o amino-metil-alquilo inferior, respectivamente, mediante hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno, en la presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de Raney, en especial Ni-Raney; en un solvente apropiado, tal como un alcohol, en especial metanol o etanol; o un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos, en la presencia de amoníaco, de preferencia a las temperaturas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.

En los compuestos de la fórmula (I), en donde Rt lleva un sustituyente de ciano o de ciano-alquilo inferior, o R7 es cualquiera de estos sustituyentes, este sustituyente se puede convertir en un grupo N-hidroxi-amidino o N-hidroxi- amidino-alquilo inferior, respectivamente, mediante su reacción con una sal de hidroxilamina de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo un haluro de hidroxilamina; en un solvente polar, por ejemplo una di-alquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, especialmente dimetil-formamida; en la presencia de agua, a las temperaturas preferidas de entre 10°C y 100°C, por ejemplo de 20°C a 75°C; en la presencia de una base, en especial un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio. En los compuestos de la fórmula (I), en donde Rt es 2-haloarilo, por ejemplo 2-cloro-fenilo; el halógeno se puede remover mediante hidrogenación con hidrógeno en un solvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, tal como metanol; o una N ,N-di-alquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, tal como dimetil-formamida, o una mezcla de los mismos; y un catalizador, tal como un metal noble sobre un material portador, por ejemplo paladio sobre carbón (Pd-C), a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, hasta el compuesto correspondiente en donde Ri es arilo, por ejempio fenilo. En un compuesto de la fórmula (I), en donde está presente un sustituyente de hidroxi-amidino, por ejemplo como se mencionó en el último párrafo, este sustituyente se puede convertir en el sustituyente de amidino correspondiente mediante hidrogenación en la presencia de un ácido, tal como HCl; y un catalizador, de preferencia un catalizador de metal de Raney, tal como Ni-Raney; de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo de entre 30°C y 70° C, por ejemplo a 50°C. Los compuestos de la fórmula (I), en donde x e y, o uno de ellos, son cero, se pueden convertir en los compuestos de N-óxido correspondientes (x, y, o ambos = 1, R = ?O), mediante oxidación en la presencia de un peróxido, en especial un derivado de ácido peroxibenzoico, tal como ácido 3-cloro-peroxibenzoico; en la presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio; y en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno.

Un compuesto de la fórmula (l), en donde: x es 1 ; y R6 es hidrógeno, se puede transformar en el compuesto correspondiente, en donde: x es cero; y R6 es aril-carbonil-amino, mediante su reacción con el isocianato de arilo correspondiente, en especial isocianato de benzoílo; en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o cloroformo; de preferencia a temperaturas elevadas por ejemplo bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es aril-carbonil-amino, se puede convertir en el compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R6 es amino, mediante su reacción con un alcoholato de metal alcalino en el alcohol correspondiente, por ejemplo metanolato de sodio en metanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: x es 1 ; y R6 es hidrógeno, se puede transformar en el compuesto correspondiente, en donde: x es cero; y R6 es ciano, mediante su reacción con un cianuro de metal, por ejemplo un cianuro de metal alcalino, en especial cianuro de potasio; en la presencia de una base, por ejemplo una base de nitrógeno terciaria, tal como una tri-aiquilo inferior-amina, por ejemplo trietil-amina; en un solvente polar, por ejemplo una di-alquilo inferior-alcanoil-amida, tal como dimetil-formamida; a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 80°C y 120°C, por ejemplo entre 100°C y 110°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es CR7; y R7 es NH2, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y bromuro de cianógeno en un solvente apropiado, por ejemplo etanol; a temperaturas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es CR7; y R7 es OCH3, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y orfo-carbonato de tetra-metilo en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético; a temperaturas elevadas, por ejemplo a 75°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es CR7; y R7 es CF3, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y ácido trifluoro-acético, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo HCl 4N; a temperaturas elevadas, por ejemplo a 100°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es CR7; y R7 es CH3, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y orfo-acetato de trietilo, a temperaturas elevadas, por ejemplo a 130°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es CR7; y R7 es alquilo inferior, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y el aldehido correspondiente, utilizando cantidades catalíticas de ácido acético en un solvente apropiado, por ejemplo diclorometano; a temperaturas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es arilo o heterociclilo insustituido o sustituido, se prepara mediante la reacción del derivado de Br y el ácido borónico correspondiente, en la presencia de dicloruro de bis- (t r if e n i I -fosfina)-paladio(il), una solución 1M de carbonato de sodio en un solvente apropiado, por ejemplo dimetil-formamida, a temperaturas elevadas, por ejemplo a 100°C. Ésta es una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd de los haluros de arilo, alquinilo o vinilo, con ácidos aril- o vinil-borónicos. Ver Suzuki, Tetrahedron Lett., Volumen 20, página 3437 (1979); ó J. Am. Chem. Soc, Volumen 107, página 972 (1985).

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: x es 1 ; y R6 es hidrógeno, se puede transformar en el compuesto correspondiente, en donde: x es cero; y R6 es halógeno, mediante su reacción con un haluro inorgánico, por ejemplo POCI3; en un solvente apropiado, por ejemplo una mezcla de una di-alquilo inferior-alcanoil-amida, tal como dimetilformamida; y un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno; a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 50°C y 90°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es halógeno, se puede convertir en un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es amino sustituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, fracciones de alquilo inferior sustituido, arilo, ciclo-alquilo, y mercapto-alquilo inferior, mediante su reacción con la amina primaria o secundaria correspondiente, respectivamente; en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, en especial metanol o 2-etoxi-etanol ; a temperaturas de entre 100°C y 130°C (si es necesario, en un recipiente de reacción sellado, por ejemplo un tubo sellado).

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es (CR7); y R7 es halógeno, se puede obtener a partir del compuesto correspondiente, en donde R7 es hidrógeno, mediante su reacción con la halo-succinimida correspondiente, en especial N-bromosuccinimida, en la presencia del haluro de hierro(ill) correspondiente, en especial FeBr3; en ausencia o en la presencia de un solvente apropiado, a temperaturas elevadas, de preferencia bajo reflujo.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es (CR7); y R7 es ciano, se puede obtener a partir del compuesto correspondiente, en donde R7 es -CONH2, mediante su reacción con un haluro de ácido inorgánico, en especial POCI3; en una base apropiada, en especial piridina; de preferencia a temperaturas elevadas; más preferiblemente de entre 25°C y 80°C. De una manera alternativa, el compuesto se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula (1), en donde R7 es bromo (como se puede obtener en el último párrafo); mediante su reacción en la presencia de CuCN y un catalizador, en especial un aducto de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio/cloroformo y 1,1'-bis- (difenilfosfino)-ferroceno, y de cianuro de tetraetil-amonio; en un solvente apropiado, por ejemplo un éter cíclico, tal como dioxano; a las temperaturas preferidas (si es necesario en un tubo sellado) de entre 100°C y 150°C, por ejemplo a 140°C.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es C = 0; y es 1 ; y R es alquilo insustituido o sustituido, en especial alquilo inferior, se puede obtener mediante la conversión del compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R es H, con un haluro, en especial yoduro, tal como yoduro de alquilo ¡nferior; en la presencia de una base fuerte, especialmente un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio; en un solvente aprótico apropiado, por ejemplo una N, N-dialquilo inferior-aicanoílo inferior-amida; a las temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, en dicho compuesto.

Un compuesto de la fórmula (I), en donde: X es C=0; y es 1 ; y R es arilo, en especial fenilo, se puede obtener mediante la conversión del compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R es H, con un ácido aril-borónico, en especial ácido fenil-borónico; en la presencia de acetato cúprico anhidro y una amina terciaria, por ejemplo una tri-alquilo inferior-amina, tal como trietilamina; en un solvente aprótico apropiado, en especial un hidrocarburo halogenado, tal como dicloro-metileno; a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, en dicho compuesto.

Las sales de los compuestos de la fórmula (i) que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejempio, las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico; con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como ios hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio; con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco, o con una amina orgánica adecuada; utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (I) se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos formadores de sales acidas y básicas, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados; y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se puedan obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante división entre las mezclas de solventes polifásicos, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o por ejempio, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa; y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros, y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográf icos, métodos de distribución, recristalización, y similares.

Pasos adicionales del proceso. En ios pasos adicionales del proceso, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Luego los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos conocidos. Los grupos protectores, y ia manera en la que se introducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres, NY (1973); Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1974), y en Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY (1981). Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente, es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, los productos finales de la fórmula (I) también pueden contener sustituyentes que también se puedan utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula (I). Por consiguiente, dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula (I) se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera.

Condiciones generales del proceso. Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, aunque se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente y más adelante: Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia, o por costumbre en la presencia, de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + ; dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo; bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros; o en cualesquiera mezclas deseadas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos bajo "pasos adicionales del proceso". Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua; esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo; éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter; o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metiieno o cloroformo; amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetam ida; bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona; anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano; o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso, y se llevan a cabo los pasos faltantes, o se interrumpe el proceso en cualquier etapa, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y además se procesa in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los nuevos compuestos de la fórmula (I) descritos al principio como especialmente valiosos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean análogas a las mencionadas en los Ejemplos.

Co posiciones Farmacéuticas. La presente ¡nvención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), a su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la ¡nvención también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, en especial de las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para este uso, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, en especial para dichos usos. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la fórmula (I) que se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula (I) como tal. Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) también se refiere a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula (I), según sea apropiado y conveniente. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de quinasa de proteína, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, en especial la inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal; rectal u oral; o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente, (en especial un ser humano), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, la edad y la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína, el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera de dicho tratamiento.

La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se vaya a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo a seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/ día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería.

De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH; y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22 átomos de carbono, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoieico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- o poli-hidroxílico, por ejemplo mono-, di-, ó tri-hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol; o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilen-glicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula la mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, hasta formar tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos plásticos que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio; y aglutinantes, tales como pastas de almidón, utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente; y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio; y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/ o dióxido de titanio; o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa; aglutinantes, tales como almidones; y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas o a los alojamientos de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo.

Combinaciones. También se puede utilizar un compuesto de la Fórmula (I) con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti- estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbuios; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de quinasa de proteína o de lípido y compuestos anti-angiogénicos adicionales; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de aminopeptidasa de metlonina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de ias isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano, y formestano, y en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA ó FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, ó se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX; daunorrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN ó ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARM ORU BICI N . La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON. El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, e inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel; alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina; vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas; colchicina; y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D ó sus derivados. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121; US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461, y WO 00/31247. Se prefieren en especial epotilona A y/o B. Ei término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU ó Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indoi-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-met¡I-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial al ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo ó 5-FU; capecitabina; gemcitabina; compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato y edatrexato; y los antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, c/s-platina, c/s-platino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN. El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de quinasa de proteína o de lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de quinasa de proteína tirosina y/o de quinasa de serina y/o treonina, o los inhibidores de quinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirim idin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111 ; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben al receptor IGF-IR, tales como los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora de Trk; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora de Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor de c-Met; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la quinasa de tirosina receptora de Kit/SCFR; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las quinasas de tirosina receptoras de C-kit - (parte de la familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora de c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor de c-Kit, por ejemplo imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética, por ejemplo, quinasa BCR-Abl, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410, ó PD173955 de ParkeDavis; j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de quinasa C de pro teína (PKC), y de la familia Raf de las quinasas de serina/treonina, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o de la familia de quinasa P I (3) , o de la familia de quinasa relacionada con quinasa Pl(3), y/o los miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo UCN-01; safingoi; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como los que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352; ó QAN697 (un inhibidor de PI3K); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de quinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los Inhibidores de quinasa de proteína tirosina, incluyendo mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciüden-malonitrilo, o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo ó bi-sustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero ( + ) de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las quinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ó hetero-d ímeros) , tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia receptora del factor de crecimiento epidérmico, que son especialmente los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan al factor de crecimiento epidérmico o a los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0,520,722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347, por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774; WO 96/33980, por ejemplo, el compuesto ZD 1839; y WO 95/03283, por ejemplo el compuesto ZM105180, por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, Tarceva, O S I -774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidina que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen a los compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de quinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID), y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN ó CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol, ó a-, ?-, ó d-to cotrienol . El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquii-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético ó lumiracoxib. El término "bis fosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como slrolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR) , CCI-779 y ABT578. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo interferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zamestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionlna son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en ia presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejempio, PS-341 y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o "inhibidor de MMP", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y sus análogos oralmente biodisponibles, marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, ó AAJ996. El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematoiógicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de quinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de quinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la quinasa de linfoma anaplásico. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acti idad de los receptores de quinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa receptora de F lt-3 R , por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248, y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-demetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de g eldanam icina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzu ab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y el Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mleloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriam ¡ciña, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejempio Patents International, por ejemplo, IMS World Publications. Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la materia, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, o en especial la radiación. Un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibillzante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia.

"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o bien un estuche de partes para la administración combinada, en donde se pueden administrar un compuesto de la fórmula (I) y un componente de combinación de una manera independiente, al mismo tiempo, o por separado, dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las presentes reivindicaciones de ninguna manera.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Abreviaturas. Boc Terbutoxi-carbonilo. DCM Diclorometano. DMF N, N-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. ES-MS Espectrometría de masas por electropulverización. Grad Gradiente. HCl Ácido clorhídrico. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. mL Mililitro(s). RMN Resonancia magnética nuclear. PS Poliestireno. RT Temperatura ambiente. tR Tiempo de retención de HPLC en minutos. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano.

Cuando no se dan las temperaturas, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente (de la habitación). Las proporciones de solventes, por ejemplo en eluyentes o mezclas de solventes, se dan en volumen por volumen (v/v). Los siguientes agentes se obtuvieron en Fluka, Buchs, Suiza: 4-amino-benzonitrilo; ácido 2-amino-5-bromo- benzoico; nitro-metano; cianoacetato de etilo; ácido (R)-2-terbutoxi-carbonil-amlno-3-(4-nitro-fenil)-propiónico; N-cloro-succinimida; bromuro de 4-nitro-fenetilo; orfo-acetato de trietilo; trietiorfo-acetato; ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico; ácido 2-amino-4-cloro-benzoico; bromuro de cianógeno; ácido 3-formii-fenil-borónico; anilina; 4-f luoro-anilina; y ácido fenii-borónico. Los siguientes agentes se obtuvieron en Aldrich, Buchs, Suiza: ácido 3,4-metilendioxi-fenil-borónico; 3,4-di-fluoro-1 -nitro-benceno; 2-fluoro-5-nitro-tolueno; ácido tiofen-2-borónico; ácido tiofen-3-borónico; ácido benzo-[b]-f uran-2-borónico; 2-fluoro-anilina; ácido 2,4-dimetoxi-fenil-borónico; ácido 2,5-dimetoxi-fenil-borónico; ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico; ácido fenil-borónico; ácido 2,3-dimetoxi-fenil-borónico; ácido 2,3,4-trimetoxi-fenil-borónico; ácido 3-metoxi-fenil-borónico; ácido 3-fluoro-fenil-borónico; y ( 4 -amino-fenil)-acetonitrilo. Los siguientes agentes se obtuvieron en Lancaster, Morecambe, Reino Unido: ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico; ácido 4-hidroxi-fenil-borónico; ácido 3,4,5-trimetoxi-fenil-borónico; y ácido 4-hidroxi-fenil-borónico.

El ácido 5-indolil-borónico se obtuvo en Frontier Scientific, Inc., Lancashire, Reino Unido; el ácido piridin-4- borónico se obtuvo en Maybridge, Cornwall, Reino Unido; y el ácido piridin-3-borónico se obtuvo en Acros, Morris Plains, N ueva Jersey, EUA. Gradiente lineal de HPLC entre A = H20/TFA, 1000:1, y B = acetonitrilo/TFA, 1000:1. Gradiente 1 : Del 2 al 100 por ciento de B en 7 minutos, y 3 minutos con el 100 por ciento de B; columna: Nucleosil C?8 de fase inversa; 250 milímetros x 4.6 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, 100 Angstroms; velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto; detección a 215 nanómetros. Gradiente 2: Del 20 al 100 por ciento de B en 5 minutos, y 1.5 minutos con el 100 por ciento de B; columna: Nucleosil C 8 de fase inversa; 70 milímetros x 4 milímetros; tamaño de partículas de 3 mieras, 100 Angstroms; velocidad de flujo: 1.25 mililitros/minuto; detección a 215 nanómetros. Gradiente 3: Del 2 al 100 por ciento de B en 4.5 minutos, y 1 minuto con el 100 por ciento de B; columna: Chromolith Performance; 100 milímetros x 4.5 milímetros; velocidad de flujo: 2 mililitros/minuto; detección a 215 nanómetros. Gradiente 4: Del 12 al 70 por ciento en 2.5 minutos; columna: Chromolith SpeedROD RP18e; 500 mili- metros x 4.6 milímetros; velocidad de flujo: 4 mililitros/ minuto; detección a 210 nanómetros. Gradiente 5: Del 20 al 100 por ciento de B en 5 minutos, y 1 minuto con el 100 por ciento de B; columna: Nucleosil C?8 de fase inversa; 250 milímetros x 4.6 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, 100 Angstroms; velocidad de flujo: 1.0 mililitros/minuto; detección a 215 nanómetros. Gradiente 6: Del 20 ai 100 por ciento de B en 14 minutos, y 5 minutos con el 100 por ciento; columna: Nucleosil Cts de fase inversa; 250 milímetros x 4.6 milímetros; tamaño de partículas de 5 mieras, 100 Angstroms; velocidad de flujo: 1.0 mililitros/minuto; detección a 215 nanómetros. Gradiente 7; Del 20 al 100 por ciento de B en 2.5 minutos; columna: Chromolith SpeedROD RP18e; 500 milímetros x 4.6 milímetros; velocidad de flujo: 4 mililitros/ minuto; detección a 210 nanómetros.

Eíem pío 1 [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f enil]-aceton itrilo Se agregan 76 miligramos (0.45 milimoles) de ácido 3,4-metilen-dioxi-fenil-borónico, 10 miligramos de dicloruro bis-(trifenil-fosfina)-paladio (II), y 0.75 mililitros de una solución 1M de carbonato de sodio a una solución de 109 miligramos (0.30 milimoles) de [4-(8-bromo-im¡dazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 1f) en 3 mililitros de N , N-dimetil-formamida. La mezcla se agita durante 1 hora a 100°C. Después de la filtración, la solución se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el [4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.19 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.1.

Eiem pío 1a Ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinil-amino)-benzoico Una suspensión de 25 gramos (16 milimoles) de ácido 2-am ino-5-bromo-benzoico en H20:HCI (37 por ciento) (10:1) se agita durante 8 horas y luego se filtra (Solución A). Se agregan 8.17 gramos (255 milimoles) de nitro-metano durante 10 minutos a una mezcla enfriada en un baño de 35 gramos de hielo y 15.3 gramos (382 milimoles) de NaOH. Después de agitar durante 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente, la solución se agrega a 0°C a 28 gramos de hielo y 42 mililitros de HCl (37 por ciento) (Solución B). Las soluciones A y B se combinan y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Ei precipitado amarillo se filtra y se lava con agua. El ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinil-amino)-benzoico se seca al vacío a 40°C: HPLC analítica: tR = 3.93 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 287.0, 289.0, patrón de Br. 1H RMN (DMSO-d6): d 13.7 - 14.6 (br, s, 1H), 12.94 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H).

Ejemplo 1b 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-oI Se agitan 29 gramos (101 milimoles) de ácido 5-brom o-2-(2-nitro-vinil-am ino)-benzoico (Ejemplo 1a) y 11.9 gramos (121 milimoles) de acetato de potasio en 129 mililitros (152 milimoles) de anhídrido acético durante 1.5 horas a 120°C. El precipitado se filtra y se lava con ácido acético hasta que el filtrado esté incoloro, y luego con agua. Se seca el 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-oi al vacío: HPLC analítica: tR = 3.01 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 269.0, 271.0.

Ejemplo 1c 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina Se agitan 7.8 gramos (29 mllimoles) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Ejemplo 1b) en 58 mililitros (230 milimoles) de POCI3 durante 2 horas a 120°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se vierte lentamente en agua helada. El precipitado se filtra, se lava con agua helada y se disuelve en CH2CI2. La fase orgánica se lava con salmuera fría, y la fase acuosa se desecha. Después de secar sobre MgS04, el solvente orgánico se evapora a sequedad para proporcionar la 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina: HPLC analítica: tR = 4.32 minutos (Gradiente 1). 1H RMN (CDCI3): d 9.20 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H).

Ejem pío 1 d [4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-i!-amino)-fenil]-acetonitriIo Se agregan 0.38 gramos (3.11 milimoles) de 4-amino-benzo-nitrilo a una solución agitada de 0.8 gramos (2.78 milimoles) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) en 20 mililitros de ácido acético. La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y después de este tiempo, se agregan 600 mililitros de agua. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca durante la noche para proporcionar el [4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il-amino)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 8.25 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 369.2.

Ejemplo 1 e [4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-il-amino)-feniI]- aceton itri lo Se disuelve 1 gramo (2.7 milimoles) de [4-(6- bromo-3-nitro-quinolin-4-il-amino)-fenil]-acetonitrilo en 30 mililitros de MeOH:THF (1:1) y se hidrogena a temperatura ambiente en la presencia de 0.5 gramos de Ni-Raney. El catalizador se filtra y se lava con metanol. El solvente se evapora a sequedad para proporcionar el [4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-il-am ino)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.99 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 339.1, 341.1.

Ejem pío 1 f [4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-M)-fenil]- aceton itrilo 1.0 gramos (3.1 milimoles) de 4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-il-amino-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 1e) en 60 mililitros de orfo-formato de trietilo se calientan a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta mediante filtración y se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el [4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.72 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 349.1, 351.1.

Ejem pío 2 [4-(8-tiofen-2-il-imldazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- aceton itrilo El [4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- ¡I)- fenil]-acetonitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando ácido tiofen-2-borónico. El [4-(8-tiofen- 2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; HPLC analítica: tR = 7.36 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 367.0.

Eiem pío 3 [4-(8-benzo-furan-2-¡l-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-feniI]- acetonitri lo El [4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando ácido benzo-[b]-furan-2-borónico. El [4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 8.34 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 401.1.

Ejemplo 4 2-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-f eni l]-etil-am ina 30 miligramos (0.074 milimoles) de [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 1) en 4 mililitros de NH3 al 10 por ciento en metanol: THF (1:1) se hidrogenan a 40°C en la presencia de 10 miligramos de Ni-Raney. El catalizador se filtra y se lava con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad para proporcionar la 2-[4-(8-benzo-[1 , 3]-d ? oxo l-5-i I- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.12 minutos (Gradiente 3); ES + -MS: m/e0 = 409.1.

Eiem pío 5 2-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fen¡l]-etil- am ina La 2-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 2) como material de partida. La 2-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.35 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 371.3.

Ejemplo 6 2-[4-(8-benzo-furan-2-iI-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)- f enil]-etil-am ina La 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etii-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-f uran-2-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 3) como material de partida. La 2-[4-(8-benzo-f uran-2-il-imidazo-[4, 5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.95 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.2.

Eiem pío 7 [3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fenil]-aceton itrilo El [3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenll]-acetonitrilo se sintetiza como se describe en ei Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-2-borónico. El [3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.74 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 401.0.

Eiem pío 7a (4-am i no-3-cloro-fenil)-aceton itrilo Se agregan 2.86 gramos (21 milimoles) de N-cloro-succinimida a una solución agitada de 2.67 gramos (20 milimoles) de 4-amino-benzonitrilo en 20 mililitros de isopropanol. La solución se pone a reflujo durante 1 hora y luego el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se disuelve en acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro- metano, para producir el (4-amino-3-c!oro-fenil)-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.54 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 167.2.

Ejemplo 8 {3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]- f en il}-acetonitrilo El {3-cloro-4-[8-(1r -indol-5-il)-lmidazo-[4,5-c]-quinoiin-1 -il]-fenil}-acetonitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido 5-indolil-borónico. El {3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-qulnolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.65 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 434.1.

Eiem pío 9 [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1-iI)- f en ¡IJ-aceton itrilo El [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a) y ácido tiofen-3-borónico . El [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.69 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 401.0.

Ejemplo 10 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-M)- fenil]-etil-am ina La 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -ii)-fenil]-acetonltr¡lo (Ejemplo 7) como material de partida. La 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.46 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.1.

Eiem pío 11 2-{3-cIoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- i l]-f en i I } - e t i l-am i na La 2-{3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(1 /-/-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 8) como material de partida. La 2-{3-cloro-4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.61 minutos (Gradiente 1); ES*-MS: m/e0 = 438.3.

Ejem pío 12 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-cJ-quinolin-1-iI) fen il]-etil-am ina La 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 9) como material de partida. La 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.50 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.1.

Eiem pío 13 [2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4.5-c]-quinolin-1-il)- f en iI]-aceton itrilo El [2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-2-fiuoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido tiofen-2-borónico. El [2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.64 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 385.1.

Ejemplo 13a (4-amino-2-fluoro-fen i l)-aceton itrilo Se agitan 1.55 gramos (8.6 milimoles) de (2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13b) y 160 miligramos de Pd al 5 por ciento sobre carbón en 45 mililitros de MeOH bajo 1.1 bar de H2 durante 4 horas- Después de completar la reacción, el catalizador se filtra y el filtrado se evapora al vacío a sequedad para proporcionar el (4-amino-2-fluoro- fenil)-acetonitrilo como un sólido color café: HPLC analítica: tR = 1.76 minutos (Gradiente 3). 1H RMN (CDCI3): d 7.15 (t, 1H), 6.40 - 6.48 (m, 2H), 3.88 (br, s, 2H), 3.64 (s, 2H).

Eiem pío 13b (2-fluoro-4-nitro-fen i l)-aceton itrilo Se agitan 1.59 gramos (10 milimoles) de 3,4-d if I u o ro- 1 -nitro-benceno, 1.9 gramos (13.8 milimoles) de K2CO3 finamente en polvo, 16.6 miligramos (0.1 miligramos) de Kl y 1.24 gramos (11 milimoles) de ciano-acetato de etilo en 10 mililitros de N , N-dimetil-formamida durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego de 1 hora a 50°C, y 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se apaga con ácido cítrico 1M acuoso y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se trata con 1 mililitro de HCl (37 por ciento) en 10 mililitros de H20:ácido acético (3:1) durante 8 horas a 100°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso, salmuera, y se secan sobre MgS0 . Las fases orgánicas se evaporan al vacío a sequedad para dar el (2-fluoro-4-nitro-fenil)- acetonitrilo como un sólido amarillo pálido: HPLC analítica: tR = 3.69 minutos (Gradiente 2); ES"-MS: m/e0 = 178.9.

Eiem pío 14 [4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-M)-2- fluoro-fenil]-aceton itrilo El [4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-am ino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido benzo-[b]-furan-2-borónico. [ 4 - ( 8 -benzo-furan-2-il-¡midazo-[4,5-c]-quinoiln-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.43 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.1.

Ejemplo 15 {2-fIuoro-4-[8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI]- f en il}-acetonitrilo El {2-fluoro-4-[8-(1H-indoi-5-¡l)-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1 -il]-fenll}-acetonitr¡lo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 13a) y ácido 5-indolil-borónico. {2-fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.57 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 418.1.

Eiem pío 16 2-[2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fen il]-eti l-am ina La 2-[2-f!uoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [2-f luoro-4-(8-tiofen-2-il-imldazo-[4,5- c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 13) como material de partida. 2-[2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -i l)-fenil]-etil-am ina: HPLC analítica: tR = 5.44 10 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 389.1.

Eiem pío 17 2-[4-(8-benzo-fu ran-2-il-imidazo-[4,5-c] -qui noli n-1 -i I) -2- fluoro-fenil]-etil-amina 15 La 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-im idazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-f uran-2-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 14) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-furan-2- 2o il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1-il)-2-fluoro-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.93 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 423.1.

Eiem pío 18 ,5 2-{2-fluoro-4-[8-(1H-indol-5-iI)-imidazo-[4.5-c]-quinolin-1- il]-f enil}-etil-amina La 2-{2-fluoro-4~[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il]-fenil}-etii-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {2-fluoro-4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejempio 15) como material de partida. 2-{2-fluoro-4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.54 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 422.1.

Ejemplo 19 [3-metil-4-(8-tiofen-3-M-im¡dazo-[4,5-c]-quinoI¡n-1-il)- f en il]-aceton itrilo El [3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitr¡lo (Ejemplo 19a) y ácido tiofen-3-borónico. [3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolín-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 1.81 minutos (Gradiente 4); ES + -MS: m/e0 = 381.2.

Ejemplo 19a (4-am i no-3-metil-fen i I) -a ceto nitrilo El (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 13a a partir de (2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 19b). (4-amino-3-metii- fenil)-acetonitriio: HPLC analítica: tR 1.73 minutos (Gradiente 3); ES + -MS: m/e0 = 146.9.

Eiem pío 19b (2-m eti l-4-nitro-fenil)-aceton itrilo Se agitan 0.83 gramos (13 milimoles) de KOH y 1.47 gramos (13 milimoles) de ciano-acetato de etilo en 4 mililitros de DMSO durante 1 hora, y luego se agregan 1.55 gramos (10 milimoles) de 2-fluoro-5-nitro-tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 8 horas. Después de este tiempo, se agregan 2.5 mililitros de agua, 2.8 mililitros de ácido acético, y 2.5 mililitros de HCl al 37 por ciento, y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 100°C. Después de este tiempo, se agrega agua y la suspensión se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 10:1 a 2:1) para dar el (2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo como un sólido color café: HPLC analítica: tR = 3.92 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 174.9.

Eiem pío 20 {4-[8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil- f en ¡I}-acetonitrilo El {4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 19a) y ácido 5-indolil-borónico. {4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil-fenii}-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 1.81 minutos (Gradiente 4); ES+-MS: m/e0 = 414.3.

Ejemplo 21 2-[3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-qulnolin-1-il)- fenil]-etil-am ina La 2-[3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en ei Ejemplo 4 utilizando [3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 19) como material de partida. 2-[3-metil-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l)-fenil]-etil-am ina : HPLC analítica: tR = 1.30 minutos (Gradiente 4); ES + -MS: m/e0 = 385.1 (M + H)Y Ejemplo 22 2-{4-[8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3- metil-fen i l}-eti I-amina La 2-{4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil-fenil}-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il]-3-metil-fenil}-acetonitriIo (Ejemplo 20) como material de partida. 2-{4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il]-3-metil-fenil}-etil-amina: HPLC analítica: tR = 1.41 minutos (Gradiente 4); ES + -MS: m/e0 = 418.3.

Eiem pío 23 (R)-2-amino-3-[4-(8-tiofen-2-iI-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1- iI)-fenil]-propionamida La (R)-2-amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionamida se obtiene como se describe en ei Ejemplo 1 utilizando terbutil-éster del ácido (R)-[2-(4-amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico (Ejemplo 23a) y ácido tiofen-2-borónico, seguido por un tratamiento subsecuente con TFA para remover el grupo protector Boc. (R)-2-amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-qulnolin-1-il)-fenil]-propionam ida: HPLC analítica: tR = 2.30 minutos (Gradiente 3); ES + -MS: m/e0 = 414.0.

Ejemplo 23a Terbutil-éster del ácido (R)-[2-(4-am ino-f en il)-1 -carbamoil- eti l]-carbámico El terbutil-éster del ácido (R)-[2-(4-am i no-f en i I)- 1 -carbamoll-etil]-carbámico se obtiene mediante la reducción del terbutil-éster del ácido (R)-[1 -carbamoii-2-(4-nitro-fenil)- etil]-carbámico (Ejemplo 23b) como se describe en el Ejemplo 13a. Terbutil-éster del ácido (f?)-[2-(4-amino-fenil)-1 - carbamoil-etil]-carbámico; HPLC analítica: tR = 2.08 minutos (Gradiente 3); ES + -MS: m/e0 = 280.1.

Ejemplo 23b Terbutil-éster del ácido (R)-[1 -carbamoiI-2-(4-nitro-fen il)- etil]-carbám ico A una solución de 1.0 gramos (3.2 milimoles) de ácido (R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-(4-nitro-fenil)-propiónico en 8 mililitros de dimetil-acetamida se le agregan 905 miligramos (7 milimoles) de di-isopropil-etil-amina y 998 miligramos (3.36 milimoles) de tetra-fluoro-borato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-?/J?/,?/', ?/'-tetra-metil-uronio. Después de 5 minutos, se burbujea gas de NH3 durante 3 minutos en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita durante 3 minutos, se apaga con ácido cítrico 1M acuoso y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice [hexano: EtOAc (2:1)] para dar el terbutil-éster del ácido (R)-[1-carbamoil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbámico: HPLC analítica: tR = 3.59 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 310.0.

Eiem pío 24 (R)-2-amino-3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-iI)-fenil]-propion-amida La (R)-2-amino-3-[4-(8-benzo[b]tiofen-2-il-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenii]-propion-amida se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando terbutil-éster del ácido (R)-[2-(4-amino-fenil)-1-carbamoil-etil]-carbámico (Ejemplo 23a) y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico, seguido por un tratamiento subsecuente con TFA para remover el grupo protector Boc. (R)-2-amino-3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenii]-propion-amida: HPLC analítica: tR = 2.83 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 464.0.

Ejemplo 25 [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f en iI]-acetonitrilo El [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo se prepara como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3,5-dicloro-feniI)-acetonitrilo (Ejemplo 25a) y ácido tiofen-2-borónico. [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 3.94 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 434.8.

Eiem pío 25a (4-am in o-3, 5-dicloro-fen i l)-aceton itrilo Se agitan 2 gramos (15.1 milimoles) de (4-amino- fenil)-acetonitrilo y ?/-cloro-succlnimida en 30 mililitros de metanol durante 2 horas a 0°C y 15 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra al vacío, se apaga con NaHC03 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice [hexano: EtOAc (4:1) a (3:1)] para dar el (4-amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo como un sólido grisáceo, 2 gramos (15.1 milimoles) de (4-amino-fenil)-acetonitrilo) : HPLC analítica: tR = 4.08 minutos (Gradiente 2). 1H RMN (DMSO-d6): d 7.23 (s, 2H), 5.59 (br, s, 2H), 3.85 (s, 2H).

Eiem pío 26 [3,5-dicIoro-4-(8-tiofen-3-ii-imidazo-[4.5-c]-quinolin-1-il)- f enil]-aceton itrilo El [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3,5-dicloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 25a) y ácido tiofen-3-borónico. [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-ii)-fenil]- acetonitrilo: HPLC analítica: tR 3.86 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 434.8, 436.8, 438.8.

Eiem pío 27 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- i l)-f en i l]-et¡ l-am ina La 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3,5-d icloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 25) como material de partida. 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-am ina: HPLC analítica: tR = 2.80 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 438.8, 440.8, 442.8.

Eiem pío 28 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-f enil]-etil-am ina La 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 26) como material de partida. 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-f enil]-etil-am ina : HPLC analítica: tR = 2.74 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 438.8, 440.8, 442.8 Eiem pío 29 {4-[8-(4-hidroxi-feniI)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI]-3- trifluoro-metil-fen i l}-aceto nitrilo El {4-[8-(4-hidroxi-fenil)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-trifluoro-metil-fenil}-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-am ino-3-trifluoro-metil-fenil)-acetonitriio (preparado después del procedimiento en Eur J. Med Chem, Volumen 31, página 133 (1996)) y ácido 4-hidroxi-fenil-borónico. {4-[8-(4-hidroxi-fenil)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il3-3-trifluoro-metil-fenil}-aceton¡trilo: HPLC analítica: tR = 2.48 minutos (Gradiente 5); ES + -MS: m/e0 = 445.0.

Ejem pío 30 4-{1-[4-(2-amino-etil)-2-trifluoro-metil-fenil]-1H-imidazo- [4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol El 4-{1-[4-(2-amino-etil)-2-trifluoro-metil-fenil]-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[8-(4-hidroxi-fenil)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-trifluoro-metil-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 29) como material de partida. El 4-{1-[4-(2-amino-etil)-2-trifluoro-metil-fenil]-1/-/-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol: HPLC analítica: tR = 6.69 minutos (Gradiente 6); ES + -MS: m/e0 = 449.1 Ejem pío 31 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il)-fen i l]-propion itrilo El 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). El 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.70 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.2 (M + H) + .

Eiem pío 31a 3 -(4-am i no-feniI)-propion itrilo Se disuelven 0.78 gramos (4.4 milimoles) de 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31b) en 40 mililitros de MeOH:THF (1:1), y se hidrogena a temperatura ambiente en la presencia de 50 miligramos de Pd-C ai 10 por ciento. Después de completar la reacción, el catalizador se filtra y se lava con metanol. El solvente orgánico se evapora a sequedad para proporcionar el 3-(4-am in o-feni l)-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 4.81 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 147.3.

Ejemplo 31b 3-(4-nitro-feniI)-propionitriIo Se disuelven 3.45 gramos (15 miiimoles) de bromuro de 4-nitro-fenetilo en 50 mililitros de etanol y se agregan 0.81 gramos (16.5 mllimoles) de cianuro de sodio. La solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se evapora a sequedad. El compuesto crudo se disuelve en 100 mililitros de acetato de etilo, y la solución orgánica se extrae con agua, salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.27 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 175.3.

Ejemplo 32 3-[4-(8-tiofen-2-iI-imidazo-[4.5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propion itrilo El 3-[4-(8-tlofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amlno-fenil)-propionitrilo y ácido tiofen-2-borónico. El 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítico: tR = 7.70 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 381.1.

Eiem pío 33 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- f enil]-propionitri lo El 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-am ino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a) y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.23 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 431.1.

Ejemplo 34 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-feniI]- propionitrilo El 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo, y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.63 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 381.3 (M + H)Y Ejem pío 35 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-iI)- f en il]-propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoiin- 1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-am ino-f enil)-propionitri lo (Ejemplo 31a) y ácido benzo-[b]-furan-2-borónico. 3-[4-(8-benzo-furan- 2-¡l-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.43 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 415.5.

Ejemplo 36 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxoI-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- iI)-fenil]-propil-am ina La 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[1 , 3] -d i oxo I -5- i I-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 31) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxoI-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propi I-amina: HPLC analítica: tR = 7.02 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 423.1.

Ejem lo 37 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-iI)-fenil]- propil-am ina La 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fenil]-propionitrilo (Ejemplo 32) como material de partida. 3- [4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil- amina: HPLC analítica: tR = 6.99 minutos (Gradiente 1); ES + - MS: m/e0 = 385.2.

Ejem pío 38 3-[4-(8-benzo-[b]-t¡ofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fenil]-propiI-am ina La 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 33) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-¡m¡dazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)-fenil]-propi I-amina: HPLC analítica: tR = 7.20 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 435.1.

Eiem pío 39 3-[4-(8-tiofen-3-M-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-fenil]- propil-am ina La 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 34) como material de partida. 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil- amina: HPLC analítica: tR = 5.71 minutos (Gradiente 1); ES + - MS: m/e0 = 385.2.

Ejemplo 40 3-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazol-[4.5-c]-quinoIin-1-iI)- fen il]-propil-amina La 3-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazol-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-am¡na se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzof uran-2-il-imidazol-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 35) como material de partida. 3-[4-(8-benzof uran-2-il-imldazol-[4,5-c]-qu¡nolin-1 -il)-fenil]-propil-amina- HPCL analítica: tR = 6.07 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.2.

Ejemplo 41 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxoI-5-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-3-cloro-fen i I]-propion itrilo El 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionltrilo. 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-3-cloro-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.90 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 453.3.

Eiem pío 41a 3-(4-amino-3-cIoro-fen i I)-propion itrilo Se disuelven 0.62 gramos de 3-(4-amino-fenil)- propionitrilo (Ejemplo 31a) en 7 mililitros de isopropanol y se agregan 0.6 gramos (4.48 milimoles) de N-cloro-succinimida. La solución se pone a reflujo durante 30 minutos y luego el solvente se evapora a sequedad. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.42 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 180.9.

Ejemplo 42 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f en M]-propion itrilo El 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenll)-propionitrilo ácido tiofen-2-borónico. 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.85 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 425.0.

Ejemplo 43 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fenilj-propion itrilo El 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)- propionitrilo y ácido tiofen-3-borónico. 3-[3-cloro-4-(8-tiofen- 3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.76 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 415.0.

Eiem pío 44 3-{3-cloro-4-[8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il]-fen i I}-propion itrilo El 3-{3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il]-fenil}-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo y ácido 5-indolil-borónico. 3-{3-cloro-4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.73 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 448.1.

Eiem pío 45 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-3-cloro-fenil]-prop i I-amina La 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-3-cloro-fenil]-propil-amina se sintetiza como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]- dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]- propionitrilo (Ejemplo 41) como material de partida. 3-[4-(8- benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-3-cloro-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 5.71 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 457.3.

Ejemplo 46 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)- f en il]-propil-am ina La 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-f eni l]-propil-am ina se sintetiza como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(8-tlofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitr¡lo (Ejemplo 42) como material de partida. 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1 -i l)-fenil]-propi I-amina: HPLC analítica: tR = 5.63 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.3.

Eiem pío 47 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-M-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f en il]-propil-am ina La 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -i l)-fenil]-propil-ami na se sintetiza como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3- il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 43) como material de partida. 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-ii)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 5.58 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.1.

Eiem pío 48 3-{3-cIoro-4-[8-(1H-indoI-5-iI)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il]-fen i l}-propi I-amina La 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{3-cloro-4-[8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejempio 44) como material de partida. 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-am ina: HPLC analítica: tR = 5.69 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 452.1.

Eiem pío 49 8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazoI- 2-il)-etil]-fenil}-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina La 8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-etil]-fenil}-1r-/-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 4-[2-(4,5-dihidro-1 --imidazol-2-il)-etil]-fenil-amina (Ejemplo 49a). 8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2- il)-etil]-fenil}-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica; tR = 6.35 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 462.2.

Ejem pío 49a Sal de cloruro ácido de 4-[2-(4,5-dihid ro-1 H-im idazoI-2-i I)- et¡ l]-f en i I -am ina Se disolvieron 0.66 gramos (2.6 milimoles) de sal de cloruro ácido de 2-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1 H-imidazoi (Ejemplo 49c) en 30 mililitros de metanol y se hidrogenó a temperatura ambiente en la presencia de 100 miligramos de Pd/C al 10 por ciento. Después de completar la reacción, el catalizador si filtra y se lava con metanol. El solvente orgánico se concentró a sequedad para proporcionar la sal de cloruro ácido de 4-[2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-etil]-fenil-amina: HPLC analítica: tR = 4.94 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 190.1.

Eiem pío 49b 3-(4-nitro-fen i I)-propion itrilo Se disuelven 4.6 gramos (20 milimoles) de bromuro de 4-nitro-fenetilo y 0.98 gramos (20 milimoles) de cianuro de sodio en 50 mililitros de etanol y la solución se pone a reflujo durante 18 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra a sequedad y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con dicloro- metano para producir el 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.27 minutos (Gradiente 1); ES"-MS: m/e0 = 176.3.

Ejemplo 49c Sal de cloruro ácido de 2-r2-(4-nitro-f enil)-et¡p-4,5- dihidro-IrV-imidazol Se disuelven 1.6 gramos (9.08 milimoles) de 3 - ( 4 -nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 49b) en 20.5 mililitros de una solución de dicloro-metano:etanol (37:1) a 0°C. Se burbujea el gas HCl en la mezcla de reacción durante 20 minutos, y luego la solución se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregan 200 mililitros de dietil-éter y el precipitado se remueve mediante filtración para proporcionar 0.976 gramos (3.75 milimoles) de sal de cloruro ácido de etil-éster del ácido 3-(4-nitro-fenil)-propionimídico. Este compuesto se disuelve en 30 mililitros de etanol, y se agregan 0.27 mililitros (4.01 milimoles) de etilen-diamina. El pH del solvente se ajusta a un pH de 1 con HCl concentrado. La solución se extrae con dicloro-metano y la fase orgánica se desecha. El pH de la fase acuosa se ajusta a un pH de 10 con NaOH 1N, y se extrae con dicloro-metano. La solución orgánica se extrae con salmuera, se seca sobre MgS0 , y se evapora a sequedad para proporcionar la sal de cloruro ácido de 2-[2-(4-nitro- fenil)-etil]-4,5-dihidro-1 -/-imidazol . La sal de HCl se obtiene mediante titulación con HCl 1.25M en metanol. Sal de cloruro ácido de 2-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4,5-dihidro-1 H-imidazol; HPLC analítica: tR = 7.05 minutos (Gradiente 1); ES"-MS: m/e0 = 220.1.

Ejemplo 50 [3-cloro-4-(2-metiI-8-tiofen-2-M-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1- il)-fen i I]-aceton itrilo El [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), orío-acetato de trietilo y ácido tiofen-2-borónico. [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 3.67 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 414.9.

Eiem pío 51 [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-acetonitrilo El [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1 -i l)-feni l]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), or.o-acetato de etilo y ácido tiofen-3-borónico. [3-cloro-4-(2-m eti l-8-tiofen-3-ii-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)- fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR 3.67 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 414.9.

Ejemplo 52 2-[3-cIoro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n- 1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4, 5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 50) como material de partida. 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-qui noli n-1-il)-fenil]-etil-am ina: HPLC analítico: tR = 2.61 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 418.9. Ejemplo 53 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -¡I) -f en il]-etil-am ina La 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 51) como material de partida. 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-feniI]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 2.58 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 418.9.

Eiem pío 54 [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-ii-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo El [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro- 3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a). [4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il- 7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.01 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 423.2.

Eiem pío 54a 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina La 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina se obtiene de manera análoga a la 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) empezando a partir del ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico (Ejemplo 54b). 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina: HPLC analítica: tR = 2.30 minutos (Gradiente 7); ES"-MS: m/e0 = 287.1.

Eiem pío 54b Ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico Se disuelven 20 gramos (128 milimoles) del ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico en 470 mililitros de metanol y la solución se enfría a -70°C. A esta solución agitada se le agregan lentamente 6.59 mililitros (128.2 milimoles) de bromuro disuelto en 130 mililitros de metanol. Después de 3 horas, la solución se agrega a agua helada y la fase acuosa se extrae con éter. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar el ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico: HPLC analítica: tR = 2.96 minutos (Gradiente 5). 1H RMN (DMSO-d6): d 7.85 (d, 1H), 6.64 (d, 1H).

Ejemplo 55 [4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- feniI]-acetonitrilo El [4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-qulnolina (Ejemplo 54a) y ácido tiofen-2-borónico. [4-(7-fluoro-8-tiofen-2-ll-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.20 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 385.1.

Ejemplo 56 [4-(7-fIuoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f en iI]-acetonitrilo El [4-(7-fluoro-8-tiofen-3-ilimidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -i l)-fenil]-aceton itrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-brom o-4-cloro-7-f luoro-3-nitro- quinolina (Ejemplo 54a) y ácido tiofen-3-borónico. [4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.06 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 385.0.

Ejemplo 57 [4-(8-benzo-furan-2-M-7-fIuoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- i I ) -fe n i l]-aceton itrilo El [4-(8-benzo-furan-2-i!-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido benzo-[b]-furan-2-borónico. [4-(8-benzo-furan-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 8.41 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.1.

Eiem pío 58 {4-[7-fluoro-8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI]- fen il}-aceton itrilo El {4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l]-f enil}-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fiuoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido 5-indolil-borónico. {4-[7- fluoro-8-(1 -/-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}- acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.79 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 418.2.

Eiem pío 59 [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinoIin-1-iI)-fenil]-aceton itrilo El [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico. [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 8.75 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: ?m/e0 = 435.0.

Ejemplo 60 2-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fIuoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etiI-amina La 2-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-am¡na se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 53) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.72 minutos (Gradiente 1); ES + - S: m/e0 = 427.2, Eiem pío 61 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fen il]-etil-am ina La 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 55) como material de partida. 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.62 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 389.2.

Eiem pío 62 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fen il]-etil-am ina La 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etll-amlna se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 56) como material de partida. 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l)-feni l]-etil-am ina: HPLC analítica: tR = 5.73 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 389.3.

Ejemplo 63 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fIuoro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin- 1 -il)-fenil]-etil-am ina La 2-[4-(8-benzo-furan-2-ii-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-et i I-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-f uran-2-iI-7-f luoro-im idazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 57) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-f uran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.35 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 423.3.

Ejemplo 64 2-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]~quinolin-1- il]-f enil}-etil-ami na La 2-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[7-fIuoro-8-(1/--indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l]-f enil}-acetonitril o (Ejemplo 58) como material de partida. 2-{4-[7-fluoro-8-(1 -/-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l]-f enii}-etil-am ¡na: HPLC analítica: tR = 5.60 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 422.3.

Eiem pío 65 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c] quinolin-1-il)-feniI]-eti I-amina La 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l)-fenil]-aceton itrilo (Ejemplo 59) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.29 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 4.39.2.

Eiem pío 66 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a) y 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítico: tR = 6.93 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 437.1.

Eiem pío 67 3-[4-(7-fIuoro-8-tiofen-2-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il) f en il]-propionitrilo El 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se sintetiza como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-f luoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido tiofen-2-borónico. 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.30 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 399.1.

Eiem pío 68 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- feniI]-propion itrilo El 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinoiina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(7-f luoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.00 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 399.1.

Eiem pío 69 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-iI)-fenil]-propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro- quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido benzo-[b]-f uran-2-borónico. 3-[4-(8- benzo-furan-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-¡i)-fenil]- propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.38 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 433.0.

Ejemplo 0 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-f luoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitriio (Ejemplo 31a), y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.58 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 449.1.

Eiem pío 71 3-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-M)-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il]-fenil}-propionitrilo El 3-{4-[7-fiuo ro-8-(1H- indol-5-il)- imidazo- [4,5- c]-quinoiin-1 -il]-fenil}-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-f luoro-3-nitro- quinolina (Ejemplo 54a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido 5-indolil-borónico . 3-{4-[7-fluoro-8- (1H-indol-5-il)-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-¡l]-fenil}- propionitrilo: HPLC analítica: tR = 6.87 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 432.1.

Ejemplo 72 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-feniI]-propil-amina La 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-am ina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 66) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imldazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.36 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 441.5.

Eiem pío 73 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-i I -imidazo-[4,5-c] -quinolin -1-il)- f en i l]-pro pi I -am i n a La 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 67) como material de partida. 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 5.82 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 403.1.

Ejemplo 74 3-[4-(7-fl uoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c] -quinolin -1-il)- f en il]-propil-am ina La 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 68) como material de partida. 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 5.71 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 403.3.

Eiem pío 75 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fIuoro-imidazo-[4_5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-propil-amina La 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l)-feni l]-propil-am ¡na se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-fluoro-¡midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 69) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-f uran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinol i n-1-il)-fenil]-propi I-amina: HPLC analítica: tR = 6.38 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 437.3.

Eiem pío 76 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina La 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 70) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fIuoro-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il)-fenil]-prop¡l-amina: HPLC analítica: tR = 6.51 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 453.3.

Ejemplo 77 3-{4-[7-fluoro-8-(1 Y-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il]-fenil}-propil-amina La 3-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{4-[7-fluoro-8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 71) como material de partida. 3-{4-[7-fluoro-8-(1 /-/- indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l]-fenil}-propi I-amina: HPLC analítica: tR = 5.82 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 436.2 Ejem pío 78 [3-doro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-iI-imidazo-[4,5-c]-quinoIin- 1-il)-feniI]-acetonitrilo El [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), y ácido tiofen-2-borónico. [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-qu ¡noli n-1-il)-fenil]-aceton ¡trilo: HPLC analítica: tR = 7.50 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.3.

Eiem pío 79 [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4.5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-acetonitrilo El [3-cloro-4-(7-fluoro-8-t¡ofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonltrilo (Ejemplo 7a), y ácido tiofen-3-borónico. [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-qu ¡noli n-1 -i l)-fenil]-aceton itrilo: HPLC analítica: tR = 7.35 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 419.2.

Eiem pío 80 {3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo El {3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-iI)-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro- 3-nitro-quinolina (Ejemplo 54a), (4-amino-3-cloro-fenil)- acetonltrilo (Ejemplo 7a), y ácido 5-¡ndolil-borónico.,{3-cloro- 4-[7-fluoro-8-(1 -/-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-¡l]-0 fenil}-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.03 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 452.3.

Ejem pío 81 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-5 quinoIin-1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1 -¡l)-fenil]-etll-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 78) o como material de partida. 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 6.01 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 423.3. 5 Eiem pío 82 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il- im idazo-[4,5-c]-q uinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 79) como material de partida. 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina: HPLC 0 analítica: tR = 6.01 minutos (Gradiente 2); ES + -MS: m/e0 = 423.3.

Eiem pío 83 2-{3-cloro-4-[7-fIuoro-8-(1H-indoI-5-il)-imidazo-[4,5-c]-5 quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina La 2-{3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-¡midazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {3-cloro-4-[7-fluoro-8- (1 -/-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo o (Ejemplo 80) como material de partida. 2-{3-cloro-4-[7-fluoro- 8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-etil- amina: HPLC analítica: tR = 6.03 minutos (Gradiente 1); ES + - MS: m/e0 = 456.4. 5 Eiem pío 84 [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il)- fenil]-acetonitrilo El [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-feniI]-acetonítrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicioro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y ácido tiofen-2-borónico. [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4>5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.44 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 401.1.

Ejemplo 84a 6-bromo-4,7-dicIoro-3-nitro-quinoIina La 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina se obtiene como se describe en analogía a la 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c), empezando a partir del ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico (Ejemplo 84b). 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina: HPLC analítica: tR = 9.48 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 323.0.

Eiem pío 84b Ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico El ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico se obtiene como se describe en el Ejemplo 54b, empezando con ácido 2-amino-4-cloro-benzoico. Ácido 2-amino-5-bromo-4- cloro-benzoico: HPLC analítica: tR = 3.21 minutos (Gradiente 5). 1H RMN (DMSO-de): d 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).

Ejemplo 85 [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fenil]-acetonitrilo El [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-¡midazo-[4,5-c]-quinolin- 1-ii)-fenil]-acetonítrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y ácido tiofen-3-borónico. [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.23 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 401.1.

Ejemplo 86 [4-(8-benzo-furan-2-il-7-cIoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- i l)-f enil]-acetonitriIo El [4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-cJ-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y ácido benzo-[b]-furan-2-borónico. [4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.44 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 401.1.

Ejemplo 87 {4-[7-cioro-8-(1tf-indol-5-il)-imidazo-[4.5-c]-quinoIin-1-il]- f enil}-acetonitrilo El {4-[7-cloro-8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-brom o-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y ácido 5-indolil-borónico. {4-[7-cloro-8-(1/--indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.93 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 434.1.

Ejemplo 88 [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-iI-7-cIoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-feniI]-acetonitrilo El [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quino!in-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico. [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-cJ-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 8.83 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 451.1.

Eiem pío 89 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-¡m¡dazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fen il]-etil-am ina La 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5- c]-quinolín-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 84) como material de partida. 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR = 5.91 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.2.

Ejemplo 90 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fen il]-etil-am ina La 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -ii)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 85) como material de partida. 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina: HPLC analítica: tR 5.87 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 405.2.

Eiem pío 91 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- i l)-f en i I ] - e t i I-amina La 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolín-1-i!)- fe n¡l]-et i I-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro- im idazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 86) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro- ¡midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-am ina: HPLC analítica: tR = 6.52 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 439.2.

Ejemplo 92 2-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4_5-c]-quinoIin-1- il]-f enil}-etil-amina La 2-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina se obtuvo como se describe en el Ejemplo 4 utilizando {4-[7-cloro-8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 87) como material de partida. 2-{4-[7-cloro-8-(1 H-i ndol-5-i l)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenll}-etii-am ina: HPLC analítica: tR = 5.83 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 438.2.

Eiem pío 93 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-iI-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-am ¡na se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-¡l-7-cloro-¡midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitr¡lo (Ejemplo 88) como material de partida. 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-ímidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil- amina: HPLC analítica: tR = 6.55 minutos (Gradiente 1); ES + - MS: m/e0 = 455.3.

Eiem pío 94 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-ii-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-i!)-fenil] -propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y 3-(4-ami no-f en i I ) -propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(8-benzo-[1 , 3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.34 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 453.1.

Ejemplo 95 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)- fenil]-propionitriIo El 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amlno-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido tiofen-2-borónico . 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.54 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 415.1 Eiem pío 96 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il)-fenil]-propionitrilo El 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- -i l)-f eni l]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4, 7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido benzo-[b]-f uran-2-borónico. 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.93 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 449.1.

Eiem pío 97 3-{4-[7-cloro-8-(1H-indoI-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il]-feniI}-propionitrilo El 3-{4- [7-cl o ro-8- (1H-in dol -5-il) -imidazo- [4, 5-c]-quinolin- 1 -il]-fenil}-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido 5-indolíl-borónico. 3-{4-[7-cloro-8-(1/7-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.01 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 448.1.

Ejemplo 98 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-iI-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1 -i l)-fenil]-propion itrilo El 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imldazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a), y ácido benzo-[b]-tiofen-2-borónico. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 8.74 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 465.0.

Eiem pío 99 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinoIin-1-il)-fenil]-propil-amina La 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-cíoro-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propi l-am ina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 94) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica; tR = 5.98 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 457.1.

Ejemplo 100 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-M)- fenil]-propil-amina La 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amlna se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 95) como material de partida. 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.11 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 419.3.

Ejemplo 101 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fen i l]-propi I-amina La 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenií]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-furan-2-il-7-cloro-i idazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 96) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-f u ran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.62 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 453.4.

Ejemplo 102 3-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- ilJ-fenil}-propil-amina La 3-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-propil-amina se obtuvo como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{4-[7-cloro-8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 97) como material de partida. 3-{4-[7-cloro-8-(1 H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.03 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 452.3.

Ejemplo 103 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fe il]- ropil-amina La 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 98) como material de partida. 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-¡l)-fenil]-prop¡l-amina: HPLC analítica: tR = 6.62 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 469.3.

Ejemplo 104 [3-cIoro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-acetonitrilo El [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), y ácido tiofen-2-borónico. [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítico: tR = 7.93 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 434.9.

Ejemplo 105 [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il)-fenil]-acetonitrilo El [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), (4-amino-3-cloro-fenilo)-acetonitrilo (Ejemplo 7a), y ácido tiofen-3-borónico. [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c3-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 7.51 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 435.0.

Ejemplo 106 2-[3-cIoro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 104). 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- q ulnolin-1 -i l)-feni l]-etil-am ina: HPLC analítica: tR = 6.16 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 439.0.

Eje plo 107 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-etil-amina La 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amino se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-aceton itrilo (Ejemplo 105) como material de partida. 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1-il)-fenil]-etil-amino: HPLC analítica: tR = 6.12 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 438.9.

Ejemplo 108 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinoIin- 1 -i I)-fenil]-propion itrilo El 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolln-1-il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3- nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)- propionitrilo (Ejemplo 41a), y ácido tiofen-2-borónico. 3-[3- cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.98 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 449.2.

Ejemplo 109 3-[3-cloro-4-(7-clo ro-8-tiofen -3-il -imidazo-[4,5-c]-qu ¡noli n- 1-il)-fenil]-propion itrilo El 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 41a), y ácido tiofen-3-borónico. 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenilj-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 7.60 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 449.2.

Ejemplo 110 3-{3-cioro-4-[7-cloro-8-(1tf-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo El 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-iI)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 6-bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), 3-(4-amino-3-cloro-fenil)- propionitrilo (Ejemplo 41a), y ácido 5-¡ndolil-borónico. 3-{3- cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-¡l)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1~ il]-fenil}-propionitrilo; HPLC analítica: tR = 7.29 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 481.8.

Eiem pío 111 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-¡I)-fenil]-propiI-amina La 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-im¡dazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 108) como material de partida. 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.31 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 453.0.

Eiem pío 112 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-propil-amina La 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propil-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-prop¡onitr¡lo (Ejempio 109) como material de partida. 3-[3-cloro-4-(7- cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil- amina: HPLC analítica: tR = 6.22 minutos (Gradiente 1); ES + - MS: m/e0 = 453.0.

Eiem pío 113 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1W-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- uinolin-1-il]-fenil}-propil-amina La 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imldazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il]-fenil}-propil-am ina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indoI-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo (Ejemplo 110) como material de partida. 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indoi-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-ii]-fenil}-propil-amina: HPLC analítica: tR = 6.03 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 486.0.

Ejemplo 114 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo El 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114a), y ácido tiofen-3-borónico. 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propionitrilo: HPLC analítica: tR = 1.77 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 430.1.

Ejemplo 114a 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cIoro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il)-feniI]-propionitrilo Se disuelven 1.8 gramos (4.48 milimoles) de 3-[4- (3-amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-il-amino)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114b) en 90 mililitros de etanol, y se agregan 1.4 gramos (0.75 milimoles) de bromuro de cianógeno. La solución se agita durante 3 días a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se evapora a sequedad y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para obtener el 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 1.68 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 428.0.

Ejemplo 114b 3-[4-(3-amino-6-bromo-7-cloro-quinoIin-4-¡I-amino)-fen¡I]- propion itrilo El 3-[4-(3-amino-6-bromo-7-cloro-quinoiin-4-il-amino)-fenil]-propionitrllo se obtiene como se describe en los Ejemplos 1a a 1e utilizando 6-brom o-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 84a), y 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 31a). 3-[4-(3-amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-il- amino)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítica: tR = 2.11 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 433.0.

Ejem pío 115 3-[4-(2-amino-8-benzo-furan-2-iI-7-cloro-imidazo-[4,5-c]- quinoIin-1-il)-fenil]- rop ion itrilo El 3-[4-(2-amlno-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-propionitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114a), y ácido benzo-[b]-f uran-2-borónico. 3-[4-(2-amino-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo: HPLC analítico: tR = 1.92 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 464.4.

Eiem pío 116 1-[4-(3-a ino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-iI-1H- imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-i I-amina La 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-il-amina se obtiene como se describe en el Ejempio 4 utilizando 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofer?-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 114) como material de partida. 1 -[4-(3-amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1 -/-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 2-il-amina: HPLC analítica: tR = 1.56 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 434.7.

Ejemplo 117 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-1tf- imidazo-[4,5-c]-qu i nolin-2-i I-amina La 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-1 -/-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-il-amina se obtiene como se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-[4-(2-amino-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (Ejemplo 115) como material de partida. 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-8-benzo-furan-2-il-7-cloro-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-il-amina: HPLC analítica: tR = 1.70 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 468.7.

Ejemplo 118 8-(2,4-dimetoxi-feniI)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]- quinolina La 8-(2,4-dimetoxi-fen¡l)-1-(2-f luoro -fenil)-1H-im idazo-[4,5-c]-q uinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 2,4-dimetoxi-fenil-borónico. 8-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4, 5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 7.35 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 400.4.

Eiem pío 119 8-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]- quinolina La 8-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H- imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 2,5-dimetoxi-fenil-borónico. 8-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 7.38 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 400.2.

Ejemplo 120 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fIuoro-fenil)-1W-imidazo-[4,5-c]- qu inolina La 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico. 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 7.09 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 400.3.

Ejemplo 121 1 -(2-fluoro-fen i I) -8-f en i 1-1 H-imidazo-[4,5-c]-q uinolina La -(2-fluoro-fenil)-8-fenil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido fenil-borónlco. 1-(2-fluoro- fenil)-8-fenil-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 9.48 minutos (Gradiente 6); ES + -MS: m/e0 = 340.3.

Ejemplo 122 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5- c]-qu inolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 3,4,5-trimetoxi-fenil-borónico. 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 7.14 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 430.4.

Ejemplo 123 8-(2,3-dimetoxi-fen¡l)-1-(2-fluoro-fenii)-1W-imidazo-[4,5-c]- quinolina La 8-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-qu inolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 2,3-dimetoxi-fenil-borónico. 8-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-im idazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 6.87 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 400.2.

Eiem pío 124 1-(2-fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-feniI)-1H-imidazo-[4,5- c]-qu inolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1H- imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 2, 3,4-trimetoxi- fenil-borónico. 1-(2-fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetoxl-fenil)-1H- im idazo-[4, 5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 7.24 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 430.4.

Ejemplo 125 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1W-imidazo-[4,5-c]- qu inolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1rV-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido piridin-4-borónico. 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 5.39 minutos (Gradiente 1); ES+-MS: m/e0 = 341.0.

Ejemplo 126 1-(2-fluoro-fenll)-8-p¡ridin-2-il-1fV-imidazo-[4,5-c]- quinolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-2-il-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido piridin-3-borónico. 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-2-i I- 1 -/-imidazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 5.87 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 341.0.

Eiem pío 127 4-[1-(2-fluoro-feniI)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-iI] -fenol El 4-[1-(2-fluoro-fenil)-1/-/-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8 - i I ] -fe n o I se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 4-hidroxi-fenil-borónico. 4-[1-(2-fiuoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-fenol: HPLC analítica: tR = 6.67 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 356.4.

Ejemplo 128 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fen¡i)-1H-¡midazo-[4,5-c]- quinolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-fluoro-anilina y ácido 3-metoxi-fenll-borónico. 1-(2-fluoro-fenii)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 7.55 minutos (Grado 1); ES + -MS: m/e0 = 370.2.

Ejemplo 129 {3-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il] bencil}-dim eti I-amina Se agregan 19 miligramos (0.23 milimoles) de acetato de sodio y 22.5 microlitros (0.13 milimoles) de dimetil-amina a una solución de 42 miligramos (0.11 milimoles) de 3-[1 -(2-fluoro-fenil)-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-benzaldehído (Ejemplo 129a) en 5 mililitros de MeOH /AcOH (1:1). La solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregan 62 miligramos (0.13 milimoles) de PS-BH3CN. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y se evapora a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar la {3-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-bencil}-dimetil-amlna: HPLC analítica: tR = 6.51 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/eD = 397.4.

Ejemplo 129a 3-[1-(2-fluoro-fen¡I)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]- benzaldehído El 3-[1-(2-fluoro-fenil)-1r-/-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-benzaldehído se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 2-f luoro-anil ina y ácido 3-formil-fenil-borónico. 3-[1-(2-fluoro-fenil)-1rV-imidazo-[4,5-c]-qulnolin-8-il]-benzaldehído: HPLC analítica: tR = 7.48 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 368.1.

Ejemplo 130 1-(2-fluoro-feniI)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- 1W-imidazo-[4,5-c]-q uinolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 129 utilizando 1 -metil-piperazina. 1-(2-fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1rV-¡midazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 6.35 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 452.0.

Ejemplo 131 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1 t'-imidazo- [4,5-c]-qu inolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 129 utilizando morfolina. 1 -(2-fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 6.60 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 439.0.

Ejemplo 132 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-feniI)-1H- imidazo-[4,5-c]-q uinolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 129 utilizando piperazina. 1 -(2-fluoro-fenil)-8-(3- piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 6.27 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 438.5.

Ejemplo 133 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-feniI)-1W- ¡midazo-[4,5-cJ-q uinolina La 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 129 utilizando pirrolidina. 1 -(2-fluoro-fenil)-8-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 6.68 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 423.0.

Ejemplo 134 1-fenil-8-(3-piperazin-1-il-fenil)-1W-imidazo-[4,5-c]- quinolina Se agregan 75 miligramos (0.22 milimoles) de 8-(3-fluoro-fenil)-1-fen¡ I- 1/-/-imidazo-[4,5-c]-q uinolina (Ejemplo 134a) y 0.38 mililitros de piperazina a 1.7 mililitros de NMP. La solución se calienta durante 5 horas a 310°C utilizando un baño de metal de Woodsches. Después de este tiempo, el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar la 1 -fenil-8-(3- piperazin-1-il-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 1.53 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 406.5.

Ejemplo 134a 8-(3-fluo ro-fen i l)-1-fen i 1-1 rt'-imidazo-[4,5-c] -quinolina La 8-(3-fluoro-fenil)-1 -fenil- 1H-imidazo-[4, 5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando anilina y ácido 3-fluoro-fenil-borónico. 8-(3-fluoro-f e n i I ) - 1 -fenil-1 H-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 1.63 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 340.1.

Eiem pío 135 8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡l]-1-feniI-1H-imidazo-[4,5- c]-quinoIina La 8-[3-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenil]-1 -fenil- 1 /-/-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 134 utilizando N-metil-piperazina. 8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1r-/-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 1.52 minutos (Gradiente 7); ES + -MS: m/e0 = 420.5.

Ejemplo 136 4-{1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1W-imidazo-[4,5-c] qu inolin-8-i l}-f enol El 4-{1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imídazo- [4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando 8-bromo-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)- fenilj- 1 H-imidazo-[4,5-c]-qu¡nol¡na (Ejemplo 136a) y ácido 4- hidroxi-fenil-borónico.

Ejem pío 136a 8-bromo-1-[4-(4-metil-piperazin-1-íl)-fenil]-1W-imídazo- [4,5-c]-quinolina Se disuelven 1.2 gramos (3.5 milimoles) de 8-brom o- 1-(4-fluoro-feni I)- 1H-imidazo-[4,5-c]-q uinolina (Ejemplo 136b) en 20 mililitros de DMSO, y 1.45 gramos (10.5 milimoles) de carbonato de potasio y se agregan 7.7 mililitros (69.7 milimoles) de N-metil-piperazina. La suspensión se agita durante 2 días a 120°C y luego se agregan 100 mililitros de acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, la solución orgánica se evapora a sequedad y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar la 8-bromo-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1r-/-imidazo-[4,5-c]-quinolina.

Ejemplo 136b 8-b rom o-1 -(4-fluoro-fenil)-1W-imidazo-[4,5-c]-q uinolina La 8-bromo-1-(4-fluoro-fen¡l)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando 4-fluoro-anilina. 8-brom o-1 -(4-fluoro-fenil)-1 H- imidazo-[4,5-c]-qu inolina: HPLC analítica: tR = 7.21 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 342.1, 344.1.

Eiem pío 137 1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo-[4,5- c]-quin olina La 1-[4-(4-metll-p¡perazin-1-il)-fenil]-8-fenll-1 -/-im idazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejemplo 136 utilizando ácido fenil-borónico. 1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1 -/-lmidazo-[4,5-c]-q uinolina: HPLC analítica: tR = 6.10 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 420.4.

Ejemplo 138 [4-(8-piridin-4-iI-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- aceton itrilo El [4-(8-piridin-4-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-f enil]-acetonitrilo se obtiene como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (4-amino-fenil)-acetonitrilo y ácido piridin-4-borónico. [4-(8-piridin-4-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo: HPLC analítica: tR = 6.34 minutos (Gradiente); ES + -MS: m/e0 = 363.3.

Ejemplo 139 1,8-difenil-1r'-imidazo-[4,5-c]-qu inolina La , 8-difenil-1 r-/-imidazo-[4,5-c]-quinolina se obtiene como se describe en el Ejempio 1 utilizando anilina y ácido fenil-borónico. 1 ,8-difenil-1 -/-imidazo-[4,5-c]-quinolina: HPLC analítica: tR = 9.64 minutos (Gradiente 1); ES + -MS: m/e0 = 322.3.

En los siguientes Ejemplos 140 a 143 que proporcionan las determinaciones de actividad de los compuestos de los ejemplos anteriores, las siguientes letras intentan simbolizar los siguientes valores IC50 (sólo se representan los ejemplos con resultados de medición concretos) : Ejemplo 140 Inhi ición de RET mediante los compuestos de la presente invención Empleando el método de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de la Fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC50 para la inhibición de RET: Com puesto del ejem pío Clase de Intervalo de IC50 119 B 125 B/A 127 A 129 A 134 B Ejemplo 141 Inhibición de ALK mediante los compuestos de la presente invención Empleando el sistema de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de la Fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC50 para la inhi ición de ALK: Com puesto del ejem pío Clase de Intervalo de IC50 18 B/A 11 A 48 A Ejemplo 142 Inhibición de PKB mediante los compuestos de la presente invención Empleando el sistema de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de ia Fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC50 para la inhibición de PKB: Com puesto del ejem pío Clase de Intervalo de IC50 61 A 64 A 74 A 90 A Ejemplo 143 Inhibición de S6K1 mediante los compuestos de la presente invención Empleando el método de prueba descrito anteriormente, con los siguientes compuestos de prueba de la Fórmula (I), se obtienen los siguientes valores IC50 para la inhibición de S6K1: Com puesto del ejem pío Clase de Intervalo de IC50 11 A 18 A 22 A 30 A 83 A Eiem pío 144 Tabletas 1 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 1-139 anteriores, de la siguiente composición, empleando métodos de rutina: Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte el almidón de trigo, la lactosa, y la sílice coloidal, y la mezcla se compri e a través de un tamiz. Se mezcla una parte adicional del almidón de trigo con cinco veces la cantidad de agua, en un baño de agua, para formar una pasta, y primero se amasa la mezcla con esta pasta hasta que se forme una masa débilmente plástica. Los granulos secos se comprimen a través de un tamiz que tenga un tamaño de malla de 3 milímetros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) del almidón de trigo restante, el estearato de magnesio, y talco, y se comprimen para formar tabletas ligeramente biconvexas.

Ejemplo 145 Tabletas 2 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) de los Ejemplos 1-139, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Stem peldurchmesser, 10 milímetros).

Eiem pío 146 Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I), dados en los Ejemplos 1-139, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: La fabricación se hace mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I) en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 6 1; Rt es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 (especialmente preferido) o C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; ó X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es ?O; y cada uno de R2, R3, R , R5, y R6, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido a menos que Rt sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1; Rt es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo, que está sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno, por ejemplo F ó Cl; alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, que puede estar insustituido o sustituido con halógeno, en especial metilo, etilo, propilo, o trifluoro-metilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propiio; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido, por ejemplo -(Ct-C7)mNRsR9 u -0-(d- C7)mNR8R9, en donde: m e s 0 ó 1 ; R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, o Rs y Rg, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo; amida sustituida o insustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo -CH2-CH (N H2)-C(0)-NH2), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo ciclopropileno; y el alquilo, en cualquiera de los sustituyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino o amino-alquilo inferior, en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno, por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo; alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo; o cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo tienilo, benzo-[1,3]-dioxol, indolilo, benzofuranilo, o piridilo; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo fenilo, o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia hasta 3 sustituyentes, los cuales son iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de halógeno, por ejemplo Cl ó F; hidroxilo; alcoxilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo; alquilo inferior, por ejemplo metilo; o -(C-,-C4)mN R8R9, en on e: m es 0 ó 1 ; y R8 y R9 son como se definen anteriormente, por ejemplo piperazinilo, metil-piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; R4 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo flúor o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, amino, amino-alquilo inferior, o alquil-amido, por ejemplo metil-amldo -NHC(0)-CH3, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido, a menos que Rt sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; Ri es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo, que está sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno, por ejemplo F ó Cl; alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono que puede estar insustituido o sustituido con halógeno, en especial metilo, etilo, propilo, o trifluoro-metilo; ciano; ciano-alquilo inferior, por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propilo; amino; amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido, por ejemplo -(Ct-C7)mNR8R9 u -0-(C?-C7)mNR8R9, en donde: m es 0 ó 1 ; R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo; cicloalquilo inferior, por ejempio ciclopropilo, o Rs y Rg, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolidinilo, imidazolinil-etilo, piperazinllo, o alquilo inferior-piperazinilo; amino-carbonil-alquilo ¡nferior, por ejemplo R8Rg-N-C(0)-CH2-,en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; heterociclilo; heterociclil-alquilo ¡nferior; heterociclil-alcoxilo ¡nferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, por ejemplo imidazolinilo, imidazolinil-etilo, piperazinilo, o alquilo ¡nferior-piperazinilo; amida sustituida o insustituida; amida-alquilo inferior, por ejemplo -CH2-CH(NH2)-C(0)-NH2), en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, por ejemplo ciclopropileno; y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y Rg son como se definen anteriormente; X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno; alquilo inferior, por ejempio metilo ó etilo; amino; o amino-alquilo, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo tienilo, benzo-[1,3]-dioxol, indolilo, benzofuranilo, o piridilo; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo fenilo, o fenilo sustituido con hasta 4 sustituyentes, de preferencia con hasta 3 sustituyentes, los cuales son iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de halógeno, por ejemplo Cl ó F; hidroxilo; alcoxilo ¡nferior de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo; alquilo inferior, por ejemplo metilo; o -(Ct-C4)mNR8R9, en donde: m es 0 ó 1 ; R8 y R9 son como se definen anteriormente, por ejemplo piperazinilo, metil-piperazinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; R4 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo flúor o cloro; R5 es hidrógeno; y Rs es hidrógeno, con la condición de que R3 no puede ser fenilo insustituido a menos que Rt sea fenilo sustituido con un anillo heterocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizarse en el tratamiento dei cuerpo animal o humano, en especial en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa de proteína es de preferencia una que dependa de PKB, ALK, S6K1, ó RET, y una enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1, ó RET (en especial que se exprese o se active de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de PKB, ALK, S6K1, ó RET, o una enfermedad dependiente de cualesquiera dos o más de las quinasas mencionadas.
7. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
8. El uso de un compuesto de la Fórmula (l), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de! mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7 y 8, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa de proteína es de preferencia una que dependa de PKB, ALK, S6K1, ó RET, y una enfermedad dependiente de PKB, ALK, S6K1, ó RET (en especial que se exprese o se active de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de PKB, ALK, S6K1, ó RET, o una enfermedad dependiente de cualesquiera dos o más de las quinasas mencionadas.
10. Un método de tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína, el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que necesite dicho tratamiento.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad proliferativa, de preferencia un tumor benigno, o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon, adenoma colo-rectal, tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial, carcinoma mamario, leucemia, enfermedades metabólicas, diabetes tipo II, obesidad, hiperlipidemia, y ateroeselerosis.
12. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (l), para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, en especial una que dependa de ALK, S6K1, ó RET, y una enfermedad dependiente de ALK, S6K1, ó RET (en especial expresada o activada de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas de ALK, S6K1, ó RET, o una enfermedad que comprenda administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; Rt es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno ; X es C = 0, especialmente preferido, ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0 ó y es 1 y entonces -R es ?O; y cada uno de R2, R3, R4, R5, y Re, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, el cual comprende el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 6 1; Ri es fenilo o fenil-alquilo ¡nferior, cada uno de los cuales, en la fracción de fenilo, está insustituido o sustituido por hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo; alquilo inferior, en especial metilo o etilo; halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo; hidroxilo; alcoxilo inferior, en especial metoxilo; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo; hidroxi-alquilo inferior, en especial 2-hidroxi-etilo ó hidroxi -etilo; amino; amino-alquilo inferior, en especial amino-metilo ó 2-amino-etilo; amidino; N-hidroxi-amidino; amidino-alqullo inferior, tal como 2- amidino-etilo; N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, en especial N-hidroxi-amidino-metilo ó -2-etilo; ciano-alquilo inferior, en especial ciano-metilo; y ciano, o es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciciohexilo; o hidroxi- cicloal uilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial hidroxi- ciclohexilo; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno; alquilo ¡nferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, 2,2-dimetil-propüo, ó 2-etil-n-butilo; mono- ó di-hidroxi-alquilo inferior, en especial 2,3-dihidroxi-propilo ó 3-hidroxi-2,2-dimetii-propilo; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo inferior, en especial metilo ó etilo; halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo; halógeno, en especial cloro; amino; alcanoílo inferior-amino; alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y nitro; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclopropil-metilo ó ciclohexil-metilo; o furanil-alquilo ¡nferior, en especial 3-furan i I-metilo, o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica que se puede enlazar al nitrógeno, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, o y es 1 y entonces -R es ?O; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo inferior, en especial etilo; halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; alcoxilo inferior, en especial metoxilo; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido, en especial fenilo, hidroxi-fenilo, o metoxi-fenilo; R4 es hidrógeno o halógeno, en especial cloro; R6 es hidrógeno o alcoxilo inferior, en especial N-hexlloxilo inferior; y R6 es hidrógeno, halógeno, en especial cloro; arilo de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclopropilo; amino; alquilo inferior-amino, en especial metil-amino ó N-butil-amino; hidroxi-alquilo inferior-amino, en especial 2-hidroxi-etil-amino; o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-carbonil-amino, en especial benzoil-amino.
14. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, en especial una que dependa de ALK, S6K1, ó RET, y de una enfermedad dependiente de ALK, S6K1, ó RET (en especial expresada o activada de una manera aberrantemente alta), o una enfermedad dependiente de la activación de las sendas o enfermedad de ALK, S6K1, ó RET.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-¡midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenilj-acetonitrilo; [4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-ii)-fenil]-acetonitrilo; 2-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-am ¡na; [3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo; {3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1-il]-fenilj-acetonitrilo; [3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1-il)-fenil]- acetonitrilo; 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- etil-amina; 2-{3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fenil}-etil-am¡na; 2-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-¡l-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; [2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imldazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo; {2-fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo; 2-[2-fluoro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-etil-amina; 2-[2-fluoro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imídazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; [3-m eti l-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-qu ¡noli n-1-il)-fenil]-acetonitrilo; {4-[8-(1H-indol-5-il)-¡midazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil-fenilj-acetonitrilo; 2-[3-metíl-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- e t i I - a m i n a ; 2-{4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-metil- fenil}-etil-amina; (R)-2-amino-3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)- fenil]-propionamida; (R)-2-amino-3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propionamida; [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-iI)-fenil]-etil-amina; 2-[3,5-dicloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il)-fenil]-etil-amina; {4-[8-(4-hidroxi-fenil)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-3-trifluoro-metil-fenilj-acetonitrilo; 4-(1-[4-(2-amino-etil)-2-trifluoro-metil-fenil]-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[b]-tlofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propionitrilo; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- 3-cloro-fenil]-propionitrilo; 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-{3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- 3-cloro-fenil]-propil-amlna; 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propil-amina; 3-[3-cloro-4-(8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- propil-amina; 3-{3-cloro-4-[8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]- fenil}-prop i I-amina; 8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-1-{4-[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2- il)-etil]-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; [3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3-cloro-4-(2- etil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenll]-et¡l-amina; 2-[3-cloro-4-(2-metil-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etll-amina; [4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-aceton itrilo; [4-(7-fluoro-8-tlofen-2-il-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(8-benzofuran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; {4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo; [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-ii-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(8-benzofuran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[7-fluoro-8-(1H-indoi-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-f enil}-etil-amina; 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-etil-amina; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-ll-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]- fenil}-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fenil]-propil-amina; 3-[4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-fluoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-propil-amina; 3-{4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propil-amina; [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tlofen-2-ii-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; {3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-ll)-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il]-fenil}-acetonitrilo; 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[3-cloro-4-(7-fluoro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-'3-cloro-4-[7-fluoro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; [4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-cj-quinolin-1-il)-fenil]- acetonitrilo; [4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- acetonitrilo; [4-(8-benzofuran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)- fenil]-acetonitrilo; {4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-ii)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil]-acetonitrilo; [4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cIoro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-am ina; 2-[4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c3-quinolin-1-il)-fenil]-e t i I - a m i n a ; 2-[4-(8-benzofuran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1 -il)-fenil]-etil-amina; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il)- fenil]-propionitrilo; 3-{4-[7-cloro-8-(1H-lndol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]- f enil}-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin- 1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(8-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propll-am¡na; 3-[4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-benzofuran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-{4-[7-cloro-8-(1H-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinoiin-1-il]-fenil}-propil-amina; 3-[4-(8-benzo-[b]-tiofen-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quínolin- 1-il)-fen i l]-propí I-amina; [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-ii-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenii]-propionitrilo; 3-[3-cloro-4-(7-cioro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-propionitrilo; 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-2-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-propil-amina; 3-[3-cloro-4-(7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-propil-amina; 3-{3-cloro-4-[7-cloro-8-(1H-indol-5-il)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-propil-amina; 3-[4-(2-amino-7-cloro-8-tiofen-3-il-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(2-amino-8-bromo-7-cloro-lmidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(3-amino-6-bromo-7-cloro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(2-amino-8-benzofuran-2-il-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-7-cloro-8-tiofen-3-il-1H-imidazo- [4,5-c]-quinolin-2-ilamina; 1-[4-(3-amino-propil)-fenil]-8-benzofuran-2-il-7-cloro-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ilamina; 8-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 8-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]- quinolina; 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]- quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 8-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(2,3,4-trimetox¡-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-4-il-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-piridin-3-il-1H-imidazo-[4,5-c]-quínolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; {3-[1-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il]-bencil}-dimetil-amina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-imidazo- [4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo- [4,5-c]-quinolina; 1-(2-fluoro-fenil)-8-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-imidazo- [4,5-c]-quinolina; 1-fenil-8-(3-piperazin-1-il-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 8-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; 8-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1-fenil-1H-im¡dazo-[4,5-c]-quinolina; 4-{1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-8-il}-fenol; 1-{4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-fenil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina; y [4-(8-piridin-4-il-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetonítrilo.