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MX2007011855A - Compuestos bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y sus usos. - Google Patents

Compuestos bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y sus usos.

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Publication number
MX2007011855A
MX2007011855A MX2007011855A MX2007011855A MX2007011855A MX 2007011855 A MX2007011855 A MX 2007011855A MX 2007011855 A MX2007011855 A MX 2007011855A MX 2007011855 A MX2007011855 A MX 2007011855A MX 2007011855 A MX2007011855 A MX 2007011855A
Authority
MX
Mexico
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deca
triazabicyclo
trien
acetamide
carboxamide
Prior art date
Application number
MX2007011855A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael G Kelly
John Kincaid
Original Assignee
Renovis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Renovis Inc filed Critical Renovis Inc
Publication of MX2007011855A publication Critical patent/MX2007011855A/es

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Abstract

Se describen compuestos bicicloheteroarilo que tienen formula representada por la siguiente (ver formula (I)): los compuestos se pueden preparar como composiciones farmaceuticas, y se pueden usar para la prevencion y tratamiento de una variedad de condiciones en mamiferos incluyendo los seres humanos, incluyendo a manera de ejemplo no limitativo, dolor, inflamacion, lesion traumatica, y otros.

Description

COMPUESTOS BICICLOHETEROARILO COMO MODULADORES DE P2X7 Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos de la clase bicicloheleroarilos que son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Esta invención también se refiere a métodos para la prevención y/o tratamiento de condiciones que son causalmente relacionadas con la actividad P2X7 aberrante, tal como condiciones relacionadas con la inflamación en mamíferos, comprendiendo (pero sin limitarse a) artritis reumatoide, osteoartrítis, enfermedad de Parkinson, uveítis, asma, condiciones cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión aguda de médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores superficiales celulares para ATP se pueden dividir en clases metabotrópica (P2Y/P2U) e ionotrópica (P2X). La clase metabotrópica pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la proleína G, con siete segmentos de transmembrana. Los miembros de la clase ¡onotrópica (P2X? - P2Xd) son canales ¡ónicos cuyo mecanismo de compuerta depende del ligando, actualmente se piensa que son proteínas de multí-subunidades con dos dominios de transmembrana por subunidad (Buell et al, Europ. J. Neurosci. 8:2221 (1996)). Los receptores P2Z se han distinguido de otros receptores P2 en tres maneras primarias (Buisman et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:7988 (1988); Cockcroft et al., Nature 279-541 (1979); Steinberg et al, J. Biol. Chem. 262:3118 (1987)). Primero, la activación de los receptores P2Z conduce no solamente hacia una corriente iónica hacia dentro, sino también a permeabilización celular. Segundo, 3'-O-(4-benzoíl)benzoil ATP (BZATP) es el agonista más efectivo, y ATP por si mismo es de preferencia de baja potencia. Tercero, las respuestas son fuertemente inhibidas mediante iones de magnesio extracelular, que se han interpretado para indicar que ATP4- es el agonista activo (DiVirgilio, Immunol. Today 16:524 (1995)). Un séptimo elemento de la familia del receptor P2X se ha aislado de una genoteca de ADNc de rata y cuando se expresa en células de riñon embriónico humano (HEK293), exhibe las tres propiedades anteriores (Surprenant et al, Science 272:735 (1996)). Este receptor (rP2X7) así corresponde al receptor P2Z. rP2X7 está estructuralmenle relacionado a otros miembros de la familia P2X pero tiene un dominio de C-terminal cítoplásmico más grande (existe 35-40% de identidad de aminoácido en la región correspondiente de homología, pero el C-terminal es 239 aminoácidos de longitud en el receptor rP2X comparado con 27-20 aminoácidos en los oíros). El receptor rP2X7 funciona como un canal permeable a cationes pequeños y como un poro citolítico. Aplicaciones breves de ATP (1-2s) transitoriamente abren el canal, como es el caso de otros receptores P2X. Las aplicaciones repetidas o prolongadas del agonista causan permeabilízación celular reduciendo la concentración de magnesio extracelular potenciando este efecto. El dominio de C-terminal único de rP2X7 se requiere para permeabilizacíón celular y las acciones líticas de ATP (Suprenant et al, Science 272:735 (1996)). El receptor P2Z/rP2X7 se ha implicado en lisis de células que presentan antígeno mediante linfocitos T cilotóxicos, en la estimulación mitogénica de linfocitos T humanos, así como en la formación de células gigantes multinucleadas (Blanchard et al, Blood 85:3173 (1995); Falzoni et al, J. Clin. Invest. 95:1207 (1995); Baricolrdi et al, Blood 87:682 (1996)). Ciertas diferencias funcionales existen entre roedores y hombre (Hickman et al, Blood 84:2452 (1994)). El receptor P2X7 macrófago humano (P2X7) ahora se ha clonado y sus propiedades funcionales determinadas (Rassendren et al, J. Biol. Chem. 272:5482 (1997)). Cuando se compara con el receptor P2X7 de rata, las corrientes selectivas de catión producidas en el receptor P2X7 humano requieren concentraciones más altas de agonistas, son más potenciadas mediante la remoción de ¡ones de magnesio extracelulares, y se revisan más rápidamente en la remoción agonista. La expresión de moléculas quiméricas indica que algunas de las diferencias entre los receptores P2X7 de rata y humano se podrían revisar por el intercambio de los dominios de C-lerminal respectivos de las proteínas receptoras. Se ha reportado que ciertos compuestos actúan como antagonistas de P2X7. Por ejemplo, los documentos WO99/29660 y WO99/29661 describen que ciertos derivados de adamantano exhiben actividad antagonística de P2X7 que tiene eficacia terapéulíca en el íraíamíento de artritis reumatoide y psoriasis. De manera similar, el documento WO99/29686 descpbe que ciertos derivados heterocíclicos son antagonistas del receptor P2X7 y son útiles como agentes inmunosupresores y el tratamiento de artritis reumatoide, asma, choque séptico y aterosclerosis. Finalmente, el documento WO00/71529 describe ciertos compuestos fenilo sustituidos que exhiben actividad inmunosupresora. Todas las referencias descritas aquí se incorporan aquí para referencia en su totalidad. Por lo tanto existe una necesidad de agentes terapéuticos, y composiciones farmacéuticas correspondientes y métodos relacionados de tratamiento, que trata las condiciones causalmente relacionadas con la actividad de P2X aberrante, y al cumplimiento y satisfacción de esa necesidad, que la presente invención está dirigida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Derivados bicícloarilo de fórmulas l-VIa, y sus composiciones farmacéuticas se descpben como agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de condiciones en mamíferos asociadas con la actividad anormal o aberrante del receptor P2X7, incluyendo condiciones mediadas inflamatorias tales como (pero sin limitarse a) artritis, infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico [neuropático]), lesión cerebral traumática, lesión aguda de médula espinal, traslornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino, y disfunciones inmunes tales como trastornos autoinmunes. Se ha encontrado que los presentes compuestos bicicloheteroarilo son capaces de mediar la actividad del receptor P2X7. Este descubrimiento conduce a compuestos novedosos que tienen valor terapéutico. También lleva a composiciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la presente invención como ingredientes activos y a su uso para tratar, prevenir o mejorar un intervalo de condiciones en mamíferos tales como, pero sin limitarse a, inflamación de varios génesis o etiología, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropátíco, dolor dental y dolor de cabeza (tal como migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión) y otras condiciones causalmente relacionadas a inflamación o disfunción inmune.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e híperalgesia y alodínia asociadas. También son útiles en el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesía y alodinía asociadas (por ejemplo, neuralgia trigemínal o herpélica, neuropalía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente y síndromes deaferentación tales como avulsión de plexo braquial). Los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, y como agentes para tratar enfermedad de parkinson, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumálica, lesión de medula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad ¡nflamaloria del inlestino y trastornos autoinmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípidos y aterosclerosis. En un aspecto, esta invención provee compuestos bicicloheteroarilo que son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7, in vivo. En un aspecto adicional, los compuestos de la invención son capaces de antagonizar (supresión o inhibición) la actividad del receptor P2X7, y tratar de esta manera aquellas condiciones, unas representativas de los cuales causalmente se relacionan con la actividad de P2X7 aberrante. En consecuencia, en un primer aspecto de la invención, los compuestos bicicloheteroarilo se descpben con la capacidad de modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula (I): en donde A se selecciona de CR2 R2', CO, y CS; B se selecciona de CR2', CR2 R2", CO y CS; Y se selecciona independientemenle de CR2 y CR2 R2 ; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W' y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un grupo alquíleno de C1-C5, heteroalquílo, grupo cícloalquilo o heterocicloalquilo, alquílcicloalquilo, alquilheterocícloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquílalquílo de 3 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hídroxilo, halógeno y alcoxi de C C6; n es 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cícloalquílo, heterocícloalquilo, arilo y heteroaplo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfínílo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquínilo, alquinilo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2 , R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cícloalquilo o cícloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustiluído, alquílamino suslituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonílo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarílamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilaquilo, sulfóxído sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, díhídroxífosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cícloalquílo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquílamino sustituido o no sustituido, halo, heteroaríloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tío; o R3 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-9 miembros que se puede sustiluír opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de un grupo R4; o el grupo "R3-L" es H; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamíno sustituido o no sustiluído, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquílarílamíno sustituido o no sustituido, arilalquiloxí, arilalquiloxí sustituido, amíno, arílo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustiluido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonílo sustiluido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, díhidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodíhídroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxí, carbamoilo sustituido o no sustituido, cíano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustiíuido o no suslituido, halo, heteroaríloxí, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustiluído, hidroxí, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros y tautómeros. En un segundo aspecto de la invención, se descpbe que los compuestos bicicloheteroarílo son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7 in vivo, que tienen una fórmula (la): la en donde: A se selecciona de CR2 R2', CO, y CS; B se selecciona de CR2', CR2 R2", CO y CS; Y se selecciona independientemente de CR2 y CR2 R2 ; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W' y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un grupo alquileno de C C5, heteroalquílo, cícloalquilo o heterocícloalquilo de 3 a 8 miembros, alquílcicloalquilo, alquílheterocícloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocícloalquilalquilo, que puede estar opcíonalmente sustituido por un sustítuyente seleccionado de hidroxí, halógeno y alcoxi de C C6; n es 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cicloalquilo, heterocícloalquilo, arilo y heteroarilo de 3-13 miembros, que puede estar opcíonalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amíno, cíano, sulfo, sulfanilo, sulfínílo, amido, carboxí, éster, alquilo, alquilo sustiluído, alquenílo, alquenílo sustituido, alquinílo, alquinílo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2 , R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C Cß sustituido o no sustíluido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquílo o cicioheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de acilo, acílo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquílamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonílo sustituido, alquilarilamíno sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilaquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, díhidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforílo sustituido o no sustituido, azido, carboxí, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroaploxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; o R3 es un anillo carbocíclíco o heterocíclico de 4-9 miembros que se puede sustituir opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de un grupo R4; o el grupo "R3-L" es H; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustiluido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustiluido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxí sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustiluído o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforílo sustituido o no sustiluído, amínodihídroxifosforílo sustituido o no sustíluido, azido, carboxi, carbamoílo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquílo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxí, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxí, nitro y tío; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros o tautómeros. En una modalidad adicional, con respecto a compuesíos de fórmula I y la, n es 0. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, L puede ser un enlace y R3 se selecciona de H, acilo, acilo sustituido, aminocarbonílo sustituido o no sustiluido, alcoxícarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonílo sustituido, heteroariloxicarbonilo, y heteroariloxicarbonilo sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, L es L1; y en donde L1 es un enlace, .CO-, -SO2- o un grupo alquileno de C1-C5 que se puede sustiluir opcionalmenle por un sustituyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, amínoalquilo, alquílaminoalquilo, díalquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxí de C C6. En una modalidad particular, cuando A es CO o CS, L1 es un enlace o grupo alquileno de C C5. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, L es L1; y en donde L1 es un enlace, -CO-, -SO2- o un grupo alquileno de C C5; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaplo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustiluido o no sustituido, y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, cuando R3 es hidrógeno L1 es un enlace o un grupo alquileno de C C5. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, A, B y Y todos pueden representar CR2aR2b: En otra modalidad, A es CR2aR2b; y B y Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b.
En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, A, B y Y todos pueden representar CH2 y R2 representa hidrógeno. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto bicicloheteroarilo de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéulica puede comprender uno o más de los compuestos descritos aquí. Además, los compuestos de la presente invención útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos aquí, son todos aceptables farmacéuticamente como se preparan y usan. En un aspecto adicional de la invención, la invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece de una condición de entre aquellas enlistadas aquí, y particularmente dicha condición puede ser asociada con, por ejemplo, inflamación, tal como artritis reumatoíde, osteoartritis, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, choque séptico, aterosclerosis, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), lesión aguda de médula espinal, enfermedad inflamatoria del intestino y disfunción inmune, incluyendo trastornos autoinmunes, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas descritas. En aún otro método de aspecto de tratamienlo, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece de una condición que es causalmente relacionada con la actividad del receptor P2X7 aberrante, y que por ejemplo, ocasiona respuestas al dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de nervios sensoriales. Los compuestos amina de la invención tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropátíco (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de reflejo, neuropatía diabética, síndrome de Guíllian Barre, fibromíalgia, dolor de miembro fantasma, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y quimioterapia inducida y otras neuropatías yatrogénicas); dolor viceral, (tal como aquel asociado con enfermedad de reflejo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y dolor de cabeza (tal como migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión). En el método adicional de aspectos de traíamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece de condiciones que son causalmente relacionadas con la actividad anormal del receptor P2X7, tales como enfermedades y trastornos neurodegenerativos, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en neuroinflamación tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiatricos mediados centralmente tales como, por ejemplo depresión maníaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque de apoplejía, disfunción de próstata, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, inconíínencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensíbilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tal como por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, tal como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos autoínmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito tal como, por ejemplo psoriasis; obesidad; trastornos de lípídos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos cardiovasculares y renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para el tratamiento de condición o prevención de condición de una o más de las condiciones farmacéuticas descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con protocolos sintéticos representativos y rutas descritas posteriormente en este documento. En consecuencia, es un principal objetivo de esta invención proveer una serie novedosa de compuestos, que pueden modificar la actividad del receptor P2X7, y de esta manera prevenir o tratar cualquiera de los males que se pueden relacionar causalmenle a esla. Además es un objelivo de esta invención proveer una serie de compuestos que pueden tratar o mejorar males o síntomas del mismo, tal como dolor e inflamación, que pueden ser casualmente relacionados con la activación del receptor P2X7. Un objetivo aún adicional de esta invención es proveer composiciones farmacéuticas que son efectivas en el tralamíenlo o prevención de una variedad de estados de enfermedad, incluyendo las enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, condiciones cardiovasculares, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, y otras enfermedades donde un componente inflamatorio está presente. Otros objetivos y ventajas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de una consideración de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos de usar dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera. Se debe entender que, consistente con el alcance de la presente invención, cualquiera de los radicales definidos aquí y/o expuestos posteriormente se pueden sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas tienen la intención de incluir dichos radicales sustituidos dentro de su alcance. A manera de ejemplo no límilatívo, dichos sustituyentes pueden ¡ncluir, por ejemplo, halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2-C6, alquínilo de C3-C6, alcoxi de C C6, arilo y dialquilamino de CrC6. "Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cícioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heleroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexílcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquílo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquílo, heteroalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquílo, como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, cíclohexílmetil-carbonílamino, benzoilamíno, bencilcarbonilamino y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo.
"Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustítuyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyenles, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamíno, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustiluido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboníloxi, arilo, ariloxí, azido, carboxílo, ciano, cicloalquilo, cicloalqulo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tíoalcoxí sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(0)2-. "Alcoxi" se refiere al grupor -OR donde R es alquilo. Grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxí, n-pentoxi, n-hexox¡, 1 ,2-dimetilbutoxi, y lo similar. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxí, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonílamino, amino, amíno sustituido, aminocarbonilo, amínocarbonilamíno, aminocarboníloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquílo, cicloalqulo sustituido, halógeno, heteroarilo, hídroxílo, ceto, nitro, tioalcoxí, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR' donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R' es alquilo o cicloalquilo. "Alifático" se refiere a compuestos orgánicos hidrocarbilos o grupos caracterizados por una disposición recta, ramificada o cíclica de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de instauración aromática. Alifáticos incluyen sin limitación, alquilo, alquíleno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquiníleno. Grupos alifáticos usualmente tienen de 1 ó 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos, saturados, monovalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo ¡nferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena hidrocarburo puede ser cualquiera de una cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propílo, isopropílo, n-butilo, iso-butílo, terc-butilo, n-hexílo, n-octilo, terc-octilo, y lo similar. El término "alquilo ¡nferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cícloalquilo" como se define posteriormente. "Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustítuyentes, y particularmente de 1 a 3 sustítuyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acílamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxícarbonilamino, amíno, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hídroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O) -. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos, salurados, divalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y lo similar. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustiluido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acílamino, aciloxí, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxícarbonílo, alcoxícarbonilamíno, amino, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamíno, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxílo, cíano, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tíoalcoxí, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquíl-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O)2-.
"Alquenílo" se refiere a grupos hidrocarbilo olefínicamente insalurados monovalentes que tienen preferiblemente hasta aproximadamente 1 1 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefíníca. Grupos alquenílo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenílo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustiluido, y lo similar. "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbílo olefínicamente insaturados, divalentes que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefíníca. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-) y lo similar. "Alquinílo" se refiere a grupos hídrocarbilo ¡nsaturados acetilenicamente que tienen particularmente hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación alquinilo. Ejemplos no limitantes particulares de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y lo similar.
"Alquínílo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquínilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustiluyentes, y particularmente de 1 a 3 sustiluyenles, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acílamino, acíloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamino, aminocarboníloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxílo, ciano, cicloalquílo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tioalcoxí, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O)2-. "Alcanoilo" como se usa aquí, el cual puede ¡ncluir "acílo", se refiere al grupo R-C(O)-, donde R es hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbono aromático, monovalente, derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acenatrileno, acenaftíleno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-índaceno, s-indaceno, indano, ¡ndeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo arilo que puede estar opcíonalmente sustituido con uno o más sustítuyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente 1 a 3 sustiluyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquínilo sustiluído, amino, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamíno, aminocarboníloxi, arilo, ariloxí, azido, carboxílo, cíano, cícloalquílo, cícloalquílo sustituido, halógeno, hidroxílo, nitro, tíoalcoxi, tioalcoxí sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O)2-. "Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de su carbono de anillo en común con un segundo anillo de arilo o con un anillo alifático. "Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió anteriormente. "Aralquílo" o "aniquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió anleriormente. "Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se definió anteriormente.
"Alquílamino" se refiere al grupo alquil-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se refiere al grupo aril-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamíno" se refiere a un radical -N(H)OR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquílo como se define aquí. "Alcoxícarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcox¡ donde alcoxi es como se define aquí. "Alquilarílamino" se refiere a un radical -NRR' donde R representa un grupo alquilo o cícloalquilo y R' es un arilo como se define aquí. "Alquilsulfonílo" se refiere a un radical -S(O)2R donde R es un grupo alquilo o cicloalquílo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiisulfonilo, etilsulfonílo, propílsulfonílo, butilsulfonilo, y lo similar. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(O)R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiisulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, butílsulfinílo y lo similar. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquílo como se define aquí que puede estar sustituido opcionalmente como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y lo similar. "Amino" se refiere a un radical -NH2.
"Amino sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinílo sustituido, arilo, cícloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 un grupo amino. "Aminocarbonilo" o "amido" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cícloalquilo, o donde dos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarboníloxí" se refiere al grupo -OC(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Arilalquiloxí" se refiere a un radical -O-arilalquílo donde arilalquilo es como se define aquí. "Arilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo arilo como se define aquí. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-O-arilo donde arilo es como se define aquí.
"Ariisulfonílo" se refiere a un radical -S(O)2R donde R es un grupo arilo o heteroarilo como se define aquí. "Azido" se refiere al radical -N3-. "Bicicloarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo bicicloaromátíco de origen. Grupos bicicloarilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, telrahidronaftaleno, y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono. "Bicícioheteroarilo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo bicicloheteroaromátíco de origen. Grupos bicicioheteroarilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de benzofurano, bencimídazol, benzíndazol, benzdioxano, cromeno, cliromano, cinolina, ftalazina, indol, indolina, ¡ndolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoíndolína, ¡soquinolína, benzotiazol, benzoxazol, naftiridina, benzoxadiazol, pteridina, purina, benzopíran, benzpirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfano, tetrahidroísoquinolína, tetrahidroquínolina, y lo similar. Preferiblemente, el grupo bicicioheteroarilo está entre bicicioheteroarilo de 9-11 miembros, con heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferido. Grupos bicicioheteroarilo particulares son aquellos derivados de benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, quinolína, ¡soquinolina, bencimídazol, benzoxazol y benzodioxano. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(O)N(R)2 donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquílo o arilo, como se define aquí, que puede estar sustituido opcionalmente como se define aquí. "Carboxí" se refiere al radical -C(O)OH. "Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(O)OH. "Cicloalquílo" se refiere a grupos hídrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbonos y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados y con puentes, que opcionalmente se pueden sustituir con 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cícloalquilo incluyen, a manera de ejemplo estructuras de anillos sencillos tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopeníilo, ciclooctilo, 1 -metilcíclopropílo, 2-metilciclopentílo, 2-metilciclooctilo, y lo similar, y estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo, y lo similar. "Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de acilo, acílamíno, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonílamino, amino, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxí, azído, carboxílo, ciano, cicloalquílo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxí sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aríl-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O)2-. "Cicloalcoxí" se refiere al grupo -OR donde R es cicloalquilo. Dichos grupos cícloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que lienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados y con puente y que tienen por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaluración olefíníca. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillos sencillos tal como ciclohexenilo, cíclopentenilo, ciclopropenilo, y lo similar. "Cicloalquenilo sustiluido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustiíuyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxícarbonilo, alcoxicarbonílamino, amino, amino sustituido, aminocarbonílo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxí, azído, carboxílo, ciano, cicloalquílo, cícloalquilo sustituido, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tioalcoxi, tíoalcoxi sustituido, tioariloxí, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aríl-S(O)-, alquil-S(O)2-, y aril-S(O)2-.
"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenílo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica ubicada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo. "Cianato" se refiere al radical -OCN. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustiluído, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquílo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se define aquí. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustííuido. "Etinilo se refiere a -(C=C)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Grupos halo preferidos son tanto fluoro como cloro. "Hidroxí" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con el mismo o diferente(s) sustituyente(s). Sustituyente(s) usual(es) incluye(n), pero no se limitan a, -X, R14, -O", =O, OR14, -SR14, -S", =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, - CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R14, - OS(O2)O-, -OS(O)2R14, -P(O)(O )2, -P(O)(OR14)(O-), -OP(O)(OR14)(OR15), -C(O)R14, -C(S)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -0(0)0", -C(S)OR14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16C(S)NR14R15, -NR17C(NR16)NR14R15 y C(NR16)NR 4R15, donde cada X es independientemente un halógeno, cada R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilaquilo, alquilo sustituido, cicloalquílo, alquilo sustíluido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquílo sustituido, heteroalquílo, heteroalquílo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarílalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR18R19, -C(O)R18 o -S(O)2R18 u opcíonalmente R18 y R19 junto con el átomo al cual ambos están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquílo sustituido; y R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustiíuido, arilo, alquilo sustituido,, arilaquilo, alquilo sustituido, cicloalquílo, alquilo sustituido, cícioheteroalquilo, cicioheteroalquílo sustiluido, heleroalquilo, heteroalquílo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes: En estas fórmulas uno de R6 y R7 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R6 y R7 es cada uno independientemenle seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cícioheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxí, heteroariloxi, alquilamíno, arilamino, hetroarilamíno, NR10COR11, NR10SOR11, NR10SO2R14, COOalquilo, COOarilo, CONR10R11, CONR10OR11, NR10R11, SO2NR10R11, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquílo, S-arilo, SO-arilo, SO2arilo; o R6' y R7 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contienen opcionalmente uno o más heteroáíomos seleccionados del grupo N, O o S. R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido o heteroalquilo o lo similar. "Helero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se han reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hídrocarbilo descritos anteriormente tal como alquilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicioheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y lo similar que tienen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Grupos heteroarilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsíndol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cínolina, furano, imídazol, indazol, indol, ¡ndolina, indolízina, ¡sobenzofurano, isocromeno, isoíndol, isoindolina, isoquínolina, tetrahidroisoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolína, fenazina, ftalazina, pteridína, purina, piran, pírazina, pirazol, pirídazína, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolízina, quinazolina, quinolína, leírahidroquínolina, quinolizina, quinoxalína, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y lo similar. Particularmente, heteroarilo puede incluir otros sislemas de anillos saturados, y por lo tanto se deriva de indolina, indolízina, tetrahidroquinolina, y tetrátnidroísoquinolina. Preferiblemente, el grupo heteroarilo se encuentra entre heteroarilo de 5-20 miembros, con heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferido. Grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, ¡ndol, piridina, pirimídina, quinolina, tetrahidroquínolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, ¡midazol, oxazol y pirazina. Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O, y S, donde R es como se define aquí. Ejemplos de cícloheteroalquilos representativos incluyen lo siguiente: donde cada X se selecciona de CR42, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de NR4, O y S, y donde R6 es R2, R2 y R4 que son como se define aquí. Ejemplos de cicioheteroalquenílos representativos incluyen lo siguiente: N u^x en donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O y S, donde R4 es como se define aquí. Ejemplos de arilo represeníativo que tienen heteroátomos que contienen sustitución incluyen lo siguiente: en donde cada X se selecciona de C-R4, -CR42, NR4, O y S, y cada Y se selecciona de carbonilo, -NR4, O y S, donde R4 es como se define aquí. "Sustituyente hetero" se refiere a halo, funcionalidad que contiene átomo de O, S o N que puede estar presente como un R4 en un grupo CR4 presente como sustituyentes directamenle en W o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustítuyente en el arilo "sustituido", heteroarilo y grupos alifátícos presentes en los compuestos. Ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: halo, -NO2, -NH2-, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRSO2R, OH, CN, CO2R, -CO2H, O-R, -CON(R)2, -CONROR, -SO3H5-S-R5-SO2N(R)2, -S(O)R, y -S(O)2R5. en donde cada R es independíentemenle un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R de arilo y alquilo como se define aquí. Donde sea posible, cada R puede incluir hidrógeno. También donde sea posible, dos grupos R cuando en el mismo átomo pueden unirse para formar un anillo heterocíclíco de 3-8 átomos. Por ejemplo, dos grupos R de NR2, SO2NR2 y CONR2 pueden unirse, junto con el átomo N, para formar un anillo N-morfolino, N-pirrolo, N-piperidino y N-pirazolilo. Sustituyentes hetero preferidos son aquellos listados posteriormente. Como se usa aquí, el término "cícioheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclíco estable y anillos fucionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclíco fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan solamente incluir un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclícos incluyen, pero no se limitan a, piperazínilo, homopíperazínílo, piperidínilo y morfolinílo, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos. opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acílamíno, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamíno, amíno, amíno sustiluído, amínocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboníloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquílo, cícloalquílo sustituido, halógeno, hídroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxí sustitudo, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Grupos de sustitución incluyen carbonílo o tíocarbonilo que proveen, por ejemplo, derivados de lactama y urea. En los ejemplos, M es CR7, NR2, O o S; Q es O, NR2 o S, donde R2 es como se define aquí. R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, acílamino, aciloxí, alcoxi, alcoxí sustituido, alcoxicarbonílo, alcoxicarbonílamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonílamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxí, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquílo sustituido, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustitudo, tioariloxí, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)r- y aril-S(O)2-. "Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2. "Díhídroxífosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un radical dihidroxífosforilo en donde uno o ambos de los grupos hídroxilo se sustituyen. Sustituyentes adecuados se describen con detalle posteriormente. "Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2. "Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un amínohidroxifosforilo en donde el grupo amíno se sustituye con uno o dos sustítuyenles. Los susíituyentes adecuados se describen con detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también se puede sustituir. "Tioalcoxí" se refiere al grupo -SR donde R es alquilo. "Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acílamino, aciloxi, alcoxi, alcoxí sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonílamino, amino, amíno sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboníloxi, arilo, ariloxí, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxílo, ceto, nitro, tioalcoxí, tioalcoxí sustitudo, tioaríloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Sulfanílo" se refiere al radical HS-. "Sulfanilo sustituido" se refiere al radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(O)2-. "Sulfonilo sustituido" se refiere al radical tal como S(O2)-R en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Amínosulfonílo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(O2)S-, y "amínosulfonilo sustiluído", "sulfonamída sustituida" se refiere a un radical tal como R2N(O2)S- en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfóxido" se refiere al radical divalente -S(O)-. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un radical tal como S(O)-R, en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfona" se refiere al grupo -SO2R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR donde R es arilo. "Tioceto" se refiere al grupo =S. "Tiol" se refiere al grupo -SH. Un experto ordinario en la técnica de síntesis orgánica reconocerá que el máximo numero de heteroálomos en un anillo heterocíclico aceptable químicamente, estable, ya sea aromático o no aromático, se determina por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener uno a cuatro heteroátomos mientras que el anillo heteroaromático sea químicamente aceptable y estable. "Aceptable farmacéuticamente" significa aprovado por la agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enlistado en la Farmacopea de E.U.A u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: (1 ) sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o se forman con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropíónico, ácido glicólico, ácido pírúvíco, ácido láctico, ácido malóníco, ácido succínico, ácido mélico, ácido maléico, ácido rumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxih¡drox¡benzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxíetanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfóníco, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-loluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacétíco terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar. Sales adicionales incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, teíraalquilamonio, y lo similar; y cuando el compuesío contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y lo similar. El término "catión farmacéuticamenle aceptable" se refiere a un contraíon catióníco aceptable, no tóxico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar. "Vehículo farmacéuticante aceptable" se refiere a un díluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto de la invención se administra. "Que previene" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto a, o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o despliega los síntomas de la enfermedad).
"Profármacos" se refiere a compuestos, que incluyen derivados de compuestos de la invención, los cuales tienen grupos divisibles y que llegan a convertirse mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas a los compuestos de la invención los cuales son activos farmacéuticamente in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster colína y lo similar, esteres N-alquilmorfolínicos y lo similar. "Solvato" se refiere a formas de los compuestos que están asociados con un solvente, usualmente por una reacción de solvólisis. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acélico, y lo similar. Los compuestos de la invención se pueden preparar por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar o hidratar. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujelo" se usan de manera intercambiable aquí. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc. del sujeto a ser tratado. "Que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, la detención o reducción del desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de sus síntomas clínicos). En otra modalidad, "que írala" o "tratamiento" se refiere a la mejora de por lo menos un parámetro físico, que no puede ser discerníble por el sujeto. En aún otra modalidad, "que trata" o "tralamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma díscernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "que trata" o "tratamiento" se refiere al retardo en el comienzo de la enfermedad o trastorno, o aún la prevención de la misma. También se debe entender que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" Los estereoísómeros que no son imágenes de espejo uno de otro se denominan "diastereómeros" y aquellos que son imágenes de espejo no superimponibles uno de otro se denominan "enantíómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrorotatoria o levorotatoría (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quíral puede existir tanto como enantiómero individual o como su mezcla. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se llama una "mezcla racémica" "Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones p y un átomo (usualmente H). Por ejemplo enoles y cetonas son tautómeros debido a que son rápidamente interconvertidos mediante el tratamienlo con cualquiera de ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci-y nitro- o fenílnitrometano, que son de manera similar formadas medíante el tratamiento con ácido o base. Estructuras enol-ceto representalívas y equilibrio se ilustran posteriormente.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la unión de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos por lo tanto se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como su mezcla. A menos que se indique de otra manera, la descripción o mención de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones tiene la intención de incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicos u otros de las mismas. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos La presente invención provee compuestos bicicioheteroarilo útiles para la prevención y/o tratamiento de un amplio intervalo de condiciones, asociadas con anormalidades en la actividad del receptor P2X7, entre estos, artritis reumatoide, enfermedad de Parkínson, uveítís, asma, condiciones cardiovasculares tales como infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión aguda de medula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino, y disfunciones inmunes tales como trastornos o condiciones autoinmunes, en mamíferos.
En un primer aspecto de la invención, se describe que los compuestos bicícioheteroarilo son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula (I): i en donde A se selecciona de CR2 R2', CO, y CS; B se selecciona de CR2', CR2 R2", CO y CS; Y se selecciona independientemente de CR2 y CR2 R2 ; W, W' y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un grupo alquíleno de CrC5, heteroalquílo, grupo cicloalquilo o heterocícloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquílalquílo de 3 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido por un sustítuyente seleccionado de hidroxílo, halógeno y alcoxí de Cj-C6; n es 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cicloalquílo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarílo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hídroxílo, amíno, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenílo sustituido, alquinílo, alquinilo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2 , R2 se selecciona independientemenle de hidrógeno, alquilo de C C6 sustiluído o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o cicioheteroalquílo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de acílo, acilo sustiluido, acílamíno sustituido o no sustituido, alquílamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxí sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilaquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, amínosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, díalquilamíno sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustiluido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxí, nitro y tio; o R3 es un anillo carbocíclíco o heterocíclico de 4-9 miembros que se puede sustituir opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de un grupo R4; o el grupo "R3-L" es H; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustiluido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquílamino sustiluido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustíluido o no suslííuido, alcoxicarbonílo, alcoxícarbonilo suslituido, alquilarilamino sustíluido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amíno, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, amínosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihídroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxí, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, díalquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquílo sustituido o no sustituido, hidroxí, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros y tautómeros. En otro aspecto de la invención provee compuestos bicícioheteroarilo que son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula (la): en donde: A se selecciona de CR R2", CO, y CS; B se selecciona de CR2', CR2 R2", CO y CS; Y se selecciona independientemente de CR2 y CR2 R ; W, W y Z se seleccionan índependientemenle de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W' y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un grupo alquileno de CrC5, heteroalquílo, grupo cícloalquilo o heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquílo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo de 3 a 8 miembros, que puede estar opcíonalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hídroxí, halógeno y alcoxi de Cj-C6; n es 1 , 2 ó 3; R se selecciona de un sistema de anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amído, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquínilo, alquínílo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2 , R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustiíuido o no susíituido; o cualquiera de R2 y R2 puede unirse en conjunío para formar un anillo cícloalquilo o cicloheleroalquilo de 3-7 álomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de acilo, acilo sustituido, acílamino sustituido o no sustituido, alquílamino sustiluido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxí sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxícarbonilo sustituido, alquilarílamino sustíluido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilaquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustiluido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, díhidroxifosforilo sustiíuido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxí, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; o R3 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-9 miembros que se puede sustituir opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de un grupo R4; o el grupo "R3-L" es H; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acílo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxí sustituido o no sustiluido, alcoxicarbonílo, alcoxicarbonílo sustituido, alquilarílamino sustíluido o no sustituido, arílalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustiluido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihídroxifosforilo sustiíuído o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustiluído, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquílo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxí, heteroarilo sustituido o no sustiluído, heteroalquílo sustituido o no sustituido, hidroxí, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros o tautómeros. En una modalidad adicional, como compuestos de fórmula I y la, n puede ser 0. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, L puede ser un enlace y R3 se selecciona de H, acilo, acilo sustituido, aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alcoxícarbonilo, alcoxícarbonilo sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, aminosulfonílo sustituido o no sustiluido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ariloxicarbonílo, ariloxicarbonilo sustiluido, heteroaríloxicarbonílo, y heteroariloxicarbonilo sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I y la, L es L1; y en donde L1 es un enlace, -CO-, -SO2- o un grupo alquileno de C1-C5 que se puede sustituir opcionalmente por un sustiluyenle seleccionado de alquilo, hídroxi, hidroxíalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquílaminoalquilo, halógeno, carbamoílo, y alcoxí de d-C6. En una modalidad particular, cuando A es CO o CS, L1 es un enlace o grupo alquileno de d-C5. En una modalidad adicional, con respecto al compuesto de fórmula I y la, L es L1; y en donde L1 es un enlace, -CO-, -SO2- o un grupo alquileno de C C5; y R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicícloarilo sustituido o no sustituido, y bicicioheteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, cuando R3 es hidrógeno L1 es un enlace o un grupo alquileno de C1-C5. En una modalidad adicional, con respecto al compuesto de fórmula I y la, A, B y Y todos pueden representar CR2aR2 b. En otra modalidad, A es CR2aR2b, y B y Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b.
En otro aspecto la invención provee compuestos bicicioheteroarilo se describe que son capaces de modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula (II o lia): II Ha en donde: A se selecciona de CR2aR2b; B y Y se seleccionan independientemenle de CR2a y CR2aR2b; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W' y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un enlace, -CO-, -S02 o un grupo alquileno de C1-C5, que puede estar opcíonalmente sustituido por un sustiluyenle seleccionado de alquilo, hidroxí, hídroxialquílo, aminoalquilo, alquilaminoalquílo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de Ci-Cß; n es 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cícloalquilo, heterocícloalquilo, arilo y heteroarilo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amído, carboxí, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquínilo, alquinílo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2a, R2b, R2' y R2" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 sustííuido o no suslíluido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquílo o cicioheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquílo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustiluido o no sustituido, bicícloarilo sustituido o no sustituido, y bicícioheteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustiluido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonílo, alcoxicarbonilo sustiluido, alquílarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arílalquíloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxído sustituido o no sustiluido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonílo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamenle aceptable; y sus estereoisómeros o tautómeros. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, cuando R3 es hidrógeno, L1 es un enlace o un grupo alquileno de C1-C5. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, A, B y Y todos pueden representar CR2aR2b y el enlace punteado es un enlace sencillo. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, A es CR2aR2b; y B y Y cada uno representa CR2a y el enlace punteado es un enlace doble. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, A, B y Y todos pueden representar CH2 y el enlace punteado es un enlace sencillo. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, A es CH2; y B y Y cada uno representa CH y el enlace punteado es un enlace doble. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, W' es N.
En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y la, W es CR4 En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y Ha, W es CR4 y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi, alquilo, y dialquilamino. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y Ha, cada uno de R2 y R2 del grupo es H.
En otra modalidad, con respecío a compueslos de fórmula II y lia, en donde uno de R2 y R2 del grupo es Me y el otro es H.
En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, cada uno de R2 y R2 del grupo es Me.
En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, n es 0 o 1. En una modalidad particular, n es 0. En aún otra modalidad particular, n es 1. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula ll y lia, en donde el grupo se selecciona de sustituidos o no sustituidos.
En otra modalidad, con respecto al compuesto de fórmula II y Ha, y en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, hidroxilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilo y arilo sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula II y lia, el grupo es como se describe en el párrafo anterior, y Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, Br, Cl, OH, Me, NHAc, Ph y F. En una modalidad particular, cada uno de Ra, Rb y Rc es H. En otro aspecto la presente invención provee compuestos bicicioheteroarilo y compuestos bicicioheteroarilo que son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7 in vivo, y tienen la fórmula (lll, Illa, IV o IVa) III en donde L1, R3, W, Z, W y n son como se describe para la fórmula II o Ha, y en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, hidroxilo sustituido, alquilo, alquilo sustiluído, amíno, amino sustituido, arilo y arilo sustituido. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- IVa, cada uno de W, W y Z es independientemente CR4. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, cada uno de W, W y Z es ¡ndependientemenle CH. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, W es C-Me y W y Z ambos son CH. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, WesNyWyZ ambos son CR4. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, W'esNyWyZ ambos son CH. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- IVa, Z es CR4 yWyW ambos son N. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, ZesCHyWyW ambos son N. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-IVa, ZesNyWyW ambos son CR4. En otro aspecto la presente invención provee compuestos bicicioheteroarilo y los compuestos bicicioheteroarilo que son capaces de la modulación de la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula (V, Va, VI y Via): VI Vía y en donde L1, R3, Z, y n son como se describen en la fórmula II o Ha; y en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxílo, hídroxilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, amino, amíno sustituido, arilo y arilo sustituido. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Vla, n es 0. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Via, n es 1. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- Vla, cada uno de Ra, Rb y Rc es H.
En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Vla, cada uno de Ra, R y Rc es Me. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Vla, dos de Ra, Rb y Rc son Me. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- Vla, uno de Ra, Rb y Rc es OH. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Vla, Z es CR y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alcoxi, alquilo, y dialquilamino. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- Vla, L1 es un enlace y R3 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II- Vla, L1 es un grupo alquileno de C C5 que se puede sustituir opcionalmente por un sustítuyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquílo, alquilaminoalquílo, dialquilaminoalquílo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de CT-CT; y R3 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Vla, L1 es -CO-, o -S02-. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Via, L1 es grupo alquileno de CrC5 que se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquílo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxí de C C6.
Además de acuerdo con los compuestos de fórmulas ll-VIa, L1 puede ser un grupo alquileno de CrC6 sustituido o no sustituido, y particularmente, puede ser CH2-(CH2)2-, -(CH2)3- o (CH2) -. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Via, R3 es alquilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmulas ll-VIa, R3 es alquilo sustituido; y la sustitución en alquilo se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquílo, heterocicloalquílo, halo, alcoxí, hidroxí, ciano, y ariloxi. En otra modalidad particular, la sustitución en alquilo se selecciona de Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OPh, CF3, CHF3, OCF3, t-bu, SMe, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Aún además de acuerdo con la invención, y con respecto a compuestos de fórmulas ll-VIa, donde están presentes, L -R3 se puede seleccionar de H, Me, Et, bencílo, -(CH2)3-OH, -(CH2)4-NHMe, -(CH2)4-OH, -(CH2)2-CH(OH)-CH2OH, -(CHO)4-CO2H, -(CH2)4-NHEt, -(CH2)3-NHEt, -(CH2)2-NH-(CH2)2OH, -(CH2)3-NH-(CH2)3OH, -(CH2)4-NH2-, (CH2)3-NHCONHSO2Me, -(CH2)3-NH-(CH2)2-Me, o -(CH2)2CO2H. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas II-Via, L1 es un -CO-, -S02- o un grupo alquileno de C1-C5 y R3 es arilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmulas ll-VIa, L1 es -CO-, -S02- o un grupo alquileno de C1-C5 y R3 es y en donde n' se selecciona de 1-5 y cada uno de R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acílo sustituido, acilamino sustituido o no sustiluido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxí sustíluido o no sustituido, ariloxi, aloxicarbonilo, alcoxícarbonilo sustituido, alquilarilamíno sustituido o no sustiluido, arilalquiloxi, arilalquiloxí sustituido, amíno, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanílo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminohidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio. En una modalidad particular, n' es 1 , 2 o 3. En otra modalidad particular, n' es 1 , o 2. En aún otra modalidad particular, n' es 1. En una modalidad particular, cada R4 se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, t-Bu, SMe, CH=CH-C02H, SOMe, S02Me, S03H, S03Me, y piridilo. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de las fórmulas ll-VIa, L1 es un -CO-, -S02- o un grupo alquileno de C1-C5 y R3 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, heteroarilo, bicicloarilo o bicicioheteroarilo. En otra modalidad particular, la sustitución se selecciona de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, Me, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, t-Bu, SMe, CH=CH-C02H, SOMe, S02Me, S03H y S03Me. En una modalidad particular, con respecto al compuesto de formulas ll-VIa, L1 es un -CO-, -S02-, o un grupo alquileno de C1-C5 y R3 es naftaleno sustituido o no sustituido, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolino, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, benzopiranilo, benzofuranilo, benzoxazinilo, o benzodioxanilo. En otra modalidad particular, la sustitución se selecciona de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OPh, COPh, CF3, CHF3, OCF3, t-Bu, SMe, CH=CH-C02H, SOMe, S02Me, S03H y S03Me. En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo a las formulas anteriores. Los profármacos son derivados de compuestos de la invención, que tienen grupos divisibles metabólicamente y llegan a convertirse mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas a los compuestos de la invención, los cuales son activos farmacéuticamente in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster colínico y lo similar, esteres N-alquilmorfolínicos y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en tanto sus formas acidas y derivados de ácido, pero la forma sensible a ácido frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo de mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos para especialistas médicos de la técnica, tales como, por ejemplo, esteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. Esteres alifátícos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profarmacos de tipo éster doble tal como esteres (aciloxi)alquílicos o esteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Son preferidos el alquilo de Ci a Cß, alquenilo de C2-C8, arilo, arilo de C -C12 sustituido, y esteres arilalquilicos de C -C?2 de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención se administran usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. De manera general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad de compuesto realmente administrada usualmente será determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéulicas de esla invención se pueden administrar por una variedad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependiendo de la vía propuesta de suministro, los compuestos de esta invención preferiblemente se formulan como composiciones inyectables u orales o como solvatos, como lociones o como parches todos para administración transdérmica. Las composiciones para administración oral puede tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones están presentes en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una canlidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias usuales incluyen ampolletas o jeringas prellenadas, premedidas de composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto ácido furanosulfónico es usualmente un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con agentes reguladores de pH, agentes de suspensión y distribución, colorantes, saborizantes y lo similar. Formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrador tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de sílice coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta; salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables usualmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina reguladora de pH de fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se mencino anteriormente, el compuesto activo en dichas composiciones es usualmente un componente menor, frecuentemente siendo de aproximadamente 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y lo similar. Las composiciones transdérmicas usualmente se formulan como un ungüento tópico o crema que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formulan como un ungüento, los ingredientes activos usualmente serán combinados con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes acíivos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredienles transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compueslos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables oralmente, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y lo similar se exponen en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de esta invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación aproximada en peso de 1 Jl. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto amida activo por tableta) en una prensa para tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación aproximada en peso de 1 :1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto amida activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la invención (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de E.U.A de malla No. 10, y después se mezcla con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Benzoato de sodio (10 mg), sabor, y color se diluyen con agua y se añaden con agitación. Entonces se añade agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de esta invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación aproximada en peso de 1 Jl. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto amida activo) en una prensa para tabletas.
Formulación 5 - Invección Un compuesto de la invención se disuelve o suspende en medio acuoso inyectable de solución salina estéril con pH regulado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica Alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) se funden en aproximadamente 75°C y después una mezcla de un compuesto de la invención (50 g), metilparabeno (0.25 g), propílparabeno (0.15 g), laurel sulfato de sodio (10 g), y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) se añade y la mezcla resultante se agita hasta coagular.
Métodos de tratamiento Los presentes compuestos se usan como agentes terapéulicos para el tratamiento de condiciones en mamíferos que son causalmente relacionadas o atribuibles a la actividad aberrante del receptor P2X . En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como terapéuticos para la prevención y/o tratamiento autoinmune, condiciones inflamatorias y cardiovasculares en mamíferos incluyendo humanos. En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece una condición asociada con artritis, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión aguda de médula espinal, enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas descritas. En aún otro método de aspecto de tralamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece una condición que ocasiona respuestas de dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de nervios sensoriales. Las presentes aminas tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de reflejo, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromíalgia, dolor del miembro fantasma, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y quimioterapia inducida y otras neuropatías yatrogénícas); dolor viceral, (tal como el asociado con enfermedad de reflejo gastroesofageal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del inteslino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y dolor de cabeza (tal como migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible a, o que padece enfermedades y trastornos neurodegenerativos, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en neuroinflamación tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiatricos mediados centralmente tales como, por ejemplo depresión maníaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque de apoplejía, disfuncíón de próstala, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostálica benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tal como por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, tal como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito tal como, por ejemplo psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos cardiovasculares y renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para el tratamiento de condición o prevención de condición de una o más de las condiciones farmacéuticas descritas.
Como un aspecto adicional de la invención se provee los compuestos amina presentes para el uso como un farmacéutico especialmente en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades anteriormente mencionadas. También se provee el uso de un compuesto amina presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las condiciones y enfermedades anteriormente mencionadas. Los niveles de dosis para inyección varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos para de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Un bolo precargado de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más también se puede administrar para alcanzar los niveles de estado estable adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tal como condiciones neurodegenerativas y autoinmunes, el régimen para el tratamiento usualmente se alarga sobre muchos meses o años de modo que la dosificación oral se prefiere para conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, uno a cinco y especialmente dos a cuatro y usualmente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención, cada una de las dosis preferidas proporcionando de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proveer niveles de sangre similares o inferiores a los que se alcanzan usando dosis de inyección. Cuando se usan para prevenir el inicio de una condición neurodegenerativa, autoinmune o inflamatoria, los compuestos de esta invención serán administrados a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, usualmente con la orientación y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos que tienen un historial familiar de la condición, o aquellos quienes se han identificado por pruebas o clasificación de tipo genético a ser susceptibles particularmente a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como un solo agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos que demuestran la misma o una similar actividad terapéutica, y que se determinan para ser seguros y eficaces para dicha administración combinada.
Procedimientos sintéticos generales Los compuestos bicicioheteroarilo de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando las condiciones de procedimiento usuales o preferidas (es decir, temperatura de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) se proporcionan, otras condiciones de procedimiento también se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar, con los reactivos particulares o solvente usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, como será aparente para aquellos con experiencia en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describe en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synlhesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991 , y las referencias citadas aquí. Los siguientes esquemas se presentan con detalle para la preparación de bicicloheteroarilos representativos que se han enlistado aquí anteriormente. Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio, conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica.
Los intermedios aminas de heteroailo, ácidos heteroarilo, cloruros ácidos (Intermedio 1-16) se pueden obtener usando métodos sintéticos proporcionados posteriormente.
INTERMEDIO 1 Preparación de 7-benc¡l-5,6J,8-tetrah¡idropiridof314 ppirimidin-4-amina a) Clorhidrato de 7-bencil-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midin-4(3H)-ona Se combina 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carbox¡lato de etilo (30 g, 101 mmol) con acetato de formamidina (10.5 g, 101 mmol) y EtOH (450 ml) en un matraz de 2 litros. La mezcla resultante se agita a 0°C y se traía con NaOEl (21 % en EtOH) (112.6 ml, 299 mmol). La reacción se calienta a 60°C toda la noche y se monitorea para la terminación vía LCMS y TLC (DCM:MeOH): 95:5). Se añade 1 -bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo adicional (2 g, 6.6 mmol) después de 12 h con calentamiento continuo a 60°C. La reacción se completa después de 4 h como se indica por LCMS. La reacción enfriada se reduce in vacuo y el residuo se trata con HCl concentrado (300 ml) y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se remueven bajo vacío y los sólidos resultantes se tratan con EtOH (300 ml), se agitan durante 15 minutos, y después se filtran. El licor madre se descarga y el precipitado se seca en un horno in vacuo para producir 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (44 g) y la sal tri-HCI que se usa direclamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI+) m/z 242.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz CD3OD) 7.98 (s, 1 H), 7.35-7.32 (m 5H), 3.72 (s, 2H), 3.41-3.40 (m 2H), 2.75 (t, 2H), 2.57 (m 2H). b) 7-bencil-4-cloro-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimidina Se añade 7-bencíl-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol.HCI (35.5 g, 0.101 mol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado con un condensador de reflujo, seguido por la adición de POCI3 (100.5 g, 0.655 mol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas bajo argón, se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con DCM (200 ml). La reacción cruda entonces se vierte en agua enfriada con hielo (200 ml) y se agita toda la noche a 0°C. Las capas se separan y el pH de la capa acuosa se ajusta cuidadosamente a 7 vía la adición de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrae con DCM (3 x 100 ml) y los orgánicos combinados se lavan con NaHC03 saturado (50 ml), se secan sobre Na2S0 anhidro y se reducen in vacuo para producir 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina como un aceite café oscuro viscoso (21 g, 80%). LCMS (ESI+) m/z 260.1 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz CD3OD) d 8.68 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m 5H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.86 (s, 4H). c) 7-bencil-5,6J,8-tetrah¡dropiridof3,4-d]pirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina (9.83 g, 38 mmol) en solución de NH3 en MeOH (7N, 60 ml) en un tubo resellable. El tubo sellado se calienta a 100°C durante 21 h. La reacción de enfría a temperatura ambiente y se mantiene reposando a temperatura ambiente durante 48 horas que conduce a la precipitación del producto deseado 7-bencil-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (5.1 g, 56%). El licor madre se evapora y se seca bajo vacío para producir una mezcla de 4.12 g del producto deseado junto con el producto secundario 7-bencil-4-metoxi-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimídina. LCMS (ESI+) m/z 241.3 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz CDCI3) d 8.33 (s, 1 H), 7.28 (m, 5H), 4.86 (br s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H). 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 161.2, 161.1 , 155.8, 137.6, 129.3, 128.6, 127.5, 110.2, 62.6, 57.6, 49.5, 23.2.
INTERMEDIO 2 Preparación de 2-adamantan-1 -il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido[ 3,4- dlpirimidin-4-il)-acetamida Método A Síntesis representativa del compuesto 5 a 2-adamantan-1 -il-N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-dlpirimidin-4-il, -acetamida A una solución de 7-bencil-4-metoxi-5,6J,8-tetrahidropírido[3,4-d]pirimidina y 7-bencil-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.2 g, 5 mmol (basado en 5)) en THF (15 ml) se añade NaH (60% en aceite mineral) (0.04 g, 1.67 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 1 h. Después se añade cloruro de 1 -adamant-1 -il-acetilo (1.11 g, 0.86 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se agita se agita a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se monitorea mediante LCMS y se trata con una cantidad adicional cada una de NaH (0.3 g) y cloruro de 1 -adamant-1-il-acetilo (0.3 g). En la terminación, la mezcla de reacción se trata con NaHC03 saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran para producir 2-adamantan-1 -il-N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (2.06 g). LCMS (ESI+) m/z 417.5 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz CDCI3) d 8.68 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.30 (m 5H), 3.70 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.98 (br s, 3H), 1.65 (m 12H). b) Síntesis representativa del compuesto 6 2-Adamantan-1-il-N-(5,6J,8-tetrahidro-piridof3,4-dlpirimidin-4-il)-acetamida A una solución de 2-adamantan-1-il-N-(7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida en ácido acético glacial (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se añade Pd/C 10% (0.45 g). La mezcla resultante se agita durante 15h bajo una atmósfera de hidrógeno (vía un balón), que se introduce después de la evacuación de aire del recipiente de reacción. La reacción entonces se filtra sobre celite, se lava con EtOAc (20 ml) y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se re-disuelve en EtOAc (50 ml) y se agita con solución acuosa de NaOH 10% (50 ml) durante 1 h. Las capas orgánicas se separan y la capa acuosa se lava con EtOAc (5 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 anhidro, se filtran y se concentran para producir 2-adamantan-1-il-N-(5,6J,8-telrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.68 g, 2.1 mmol, 87%) como un sólido de color canela. LCMS (ESI+) m/z 327.3 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz CDCI3) d 8.70 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.13 (t, j= 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.71 (m 12H).
INTERMEDIO 3 Preparación de cloruro de (315 lip.etil-adamantan-1l"¡l)-aceti.o Acido (3,5-dimetil-adamantan-l -il)-acético Se añade el bromuro (24.32 g, 100 mmol) en diclorometano en solución de H2S04 90% a 10°C (baño de agua helada). La mezcla de reacción se agita a 10°C durante 1 h. Después se añade gota a gota BF3 eterato (2.84 g, 20 mmol) en 30 minutos vía una jeringa. La mezcla de reacción se agita a 10-15°C durante 2 o más horas con BF3 eterato adicional se añade hasta completar el consumo del bromuro de inicio antes de vertir en hielo. El agua se ajusta a pH=9 seguido por la extracción con éter. La capa acuosa se acidifica con HCl a pH=3 seguido por la extracción con éter, se seca, se remueve del solvente orgánico para proporcionar el producto sólido, que se toma directamente para la siguiente etapa. 1H RMN (300 MHz CD3CI3) d 2.13 (s, 2H), 1.74 (s, 1 H), 1.02-1.38 (m, 12H), 0.82 (s, 6H).
Cloruro de (3,5-dimetil-adamantan-1 -il)-acetilo En un matraz que contiene ácido 3,5-dimetil-adamantan-1-il)-acético en tolueno (50 ml) se añade SOCI2 y 1 gota de DMF. La reacción entonces se calienta a 60°C durante 1 hora. Después de la remoción del solvente y la co-evaporación con tolueno (2 ml), el producto crudo se usa sin purificación adicional.
INTERMEDIO 4 Preparación de cloruro de (3,5,7-trimetil-adamantan°1-il)-acetilo Acido 3, 5J-trimetil-adamantano-1 -carboxílico se convierte a su cloruro ácido por el procedimiento descrito para ácido 3,5-dimetil-adamantan-1 -il)acético. Entonces se homologa al éster bencílico correspondiente con el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 1980, 21 , 4461 -4462. El éster bencílico se convierte al ácido mediante condiciones de hidrogenación estándar de Pd/C al 10% en MeOH/EtOAc 1 :1. El ácido entonces se convierte al cloruro ácido vía tratamiento estándar con cloruro de tionilo a reflujo durante 1 a 2 horas. El reactivo en exceso se remueve azeotrópicamente con hexanos y el cloruro ácido resultante se usa sin purificación adicional.
INTERMEDIO 5 Preparación de cloruro de 2-adamantan-1-il-2-meti.°propioniio Ester metílico del ácido 2-adamantan-1-il-2-metil-propiónico El éster metílico se prepara vía la ruta descrita en Tetrahedron Letters, 1978, 17, 1455-1458. De esta manera 1-bromoadamantano (6.17 g, 28.7 mmol), (1-metoxi-2-metilprop-1-eniloxi)-trimetilsilano (5.5 g, 31.6 mmol) y ZnCI2 (300 mg) en DCM (40 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se monitorea para la desaparición del bromuro por LCMS y se prepara de acuerdo a la referencia de literatura.
Acido 2-adamantan-1 -il-2-metil-propiónico El éster metílico se disuelve en DMSO (15 ml) y se trata con NaSMe (6.654 g, 9.3 mmol, 2 equiv.) y se calienta a 80°C durante 3h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con 100 ml de agua, se extrae con Et2O y las capas entonces se separan. La capa acuosa se acidifica a pH 3 para proporcionar 1.07 g de ácido 2-adamantan-1 -il-2-metil-propiónico como un sólido blanco.
Cloruro de 2-adamantan-1 -il-2-metil-propionilo Se prepara cloruro de 2-adamantan-1-il-2-meíil-propionílo vía tratamiento con SOCI2 a reflujo durante 1 o 2 horas. El reactivo en exceso se remueve bajo presión reducida y la mezcla forma azeotropo con hexanos y el cloruro ácido resultante se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
INTERMEDIOS 6 Y 7 Preparación de cloruro de 2-metil-2-(315J-trimetil-adamantan°1-il)propionilo y cloruro de 2-(3,5-dimetil-adamantan-1-iQ-2°?nr?etil-prop5onilo Cl Intermedio 6 Intermedio 7 Se prepara de una manera análoga a la del cloruro de 2-adamantan-1-il-2-metil-propionilo, intermedio 5.
Método B Síntesis representativa del compuesto 341 N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-piridor3,4-d1pirimidin-4-¡n-2-(3.5-dimetil-adamantan-1-il)-acetamida La reacción se realiza en DMF bajo una atmósfera inerte como sigue: 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (30 mg, 0.012 mmol) en 1 ml de DMF se trata con 15 mg de NaH y el resultado se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade el intermedio 3 40 ul y la agitación continua durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se templa con agua (8 ml) y NaHC03 saturado (10 ml) y la mezcla resultaníe se extrae con Et20. Los orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, que se purifica mediante HPLC para proporcionar el producto crudo (19 mg, 0.042 mmol) en un rendimiento de 35%.
Síntesis representativa del compuesto 334 (7-benc¡l-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d1pirimidin-4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico En un recipiente de microondas de 20 ml se añade 7-bencil-5,6J,8-telrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (1.5 g, 6.3 mmol) en 7.0 ml de cloroformo, diisopropiletílamina (2.2 ml, 12.6 mmol) y cloruro de 1 -adamantan-carbonilo (2.51 g, 12.6 mmol). La reacción se calienta a 160°C durante 7 minutos en un microondas. Después de la terminación el solvente se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 saturado, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se remueven bajo presión reducida y el residuo se analiza por cromatografía usando cloroformo (100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.06 g). ESI-MS m/z 403 [M+H]+. Los siguientes ejemplos se preparan de manera análoga a la que se proporciona para el Método A o Método B usando 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina y el ácido o cloruro ácido del intermedio apropiado como se enlista en el cuadro posterior.
COMPUESTO 9 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina con cloruro ciciohexilacetilo.
COMPUESTO 10 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-letrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina con cloruro ciclohepíilacetílo.
COMPUESTO 24 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-am¡na con cloruro 3-(3-metoxifenil)propanoilo.
COMPUESTO 339 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirído[3,4-d]pir¡midin-4-amina con intermedio 5.
COMPUESTO 341 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina con intermedio 3.
COMPUESTO 343 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirído[3,4-d]pirimid¡n-4-amina con intermedio 7.
COMPUESTO 344 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina con intermedio 4.
COMPUESTO 345 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirído[3,4-d]pirimidin-4-amina con intermedio 6.
COMPUESTO 346 Se prepara al hacer reaccionar 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirímidin-4-amina con cloruro de 3,5,7-trimetil-adamaníano-1 -carbonilo. Los siguientes ejemplos se preparan mediante la debecilación de los derivados de N-bencilo correspondientes de una manera análoga a la que se proporciona para la preparación de 2-adamantan-1-il-N-(5,6J,8-tetrahídro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 6).
COMPUESTO 11 Se prepara mediante la debencilación del compuesto 9.
COMPUEST0 12 Se prepara mediante la debencilación del compuesto 10.
COMPUESTO 25 Se prepara mediante la debencilación del compuesto 24.
INTERMEDIO 8 S-Adamantan-l-il-N^S.TJ.S-tetrahidro-piridorS^-dlpir-midin- -il^ isobutiramida Se prepara mediante la debencilación del compuesto 339.
INTERMEDIO 9 2-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-N-(5,6,7l8-tetrahidro-piridof3,4°d1pirír?r.idin- 4-il)-acetamida Se prepara mediante la debencilación del compuesto 341.
INTERMEDIO 10 Preparación de (5,6,7,8-tetrahidro-piridof314-d1pirimidin°4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico (7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico (1.1 g, 2.64 mmol) se suspende en 30 ml de metanol. A la mezcla se añade hidróxido de paladio en carbono (20% en peso, 0.41 g) y la reacción se sacude bajo 42186 kg/m2 de gas hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el filtrado se concentra para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (0.8 g). ESI-MS m/z 313 [M+H]+.
Métodos qenerales para la preparación acetamidas de 5.6,7,8-teírahidropiridof3,4-d1pirim¡din-4-ilo sustituidas Método C Síntesis representativa del compuesto 46 2-adamantan-1-il-N-(5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.05 g, 0.153 mmol) y 2,3-dihídrobenzo[b][1 ,4]diox¡na-6-carbaldehído (0.0504 g, 0.306 mmol) en DCE (1 ml) se trata con NaBH(OAc)3 (0.065 g, 0.306 mmol) y la mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente. La reacción cruda se purifica mediante HPLC para producir el compuesto deseado. LCMS (ESI+) m/z 474.9 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD3) d 8.65 (s, 1 H), 6.86-6.79 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 1.97 (br s, 3H), 1.74-1.64 (m, 12H). Los productos de alquilación reductiva con otros aldehidos y cetonas para obtener ejemplos específicos en los cuadros 1A-1 E se obtiene de una manera análoga al usar 2-adamantan-1-il-N-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetam¡da, o la amina correspondiente apropiada (0.05 g, 0.153 mmol) y 2 mmol del aldehido o cetona correspondiente y el agente de reducción.
Método D EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 361 ) A una solución de 1 ,1 -dimetil-2-adamantil-N-(5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida (29 mg, 0.082 mmol) en dicloroetano anhidro (2 ml) se añade diisopropiletilamina (0.04 ml, 0.24 mmol) y cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (21.7 mg, 0.12 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5h, la reacción se templa con agua (0.5 ml) y se evapora a sequedad. El residuo seco se purifica mediante pre-HPLC direclamente y se produce el producío deseado. LCMS (ESI+) m/z 495.3 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.80 (s, 0.5H), 8.72 (s, 0.5H), 7.64 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H), 5.01 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 3.57 (t, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 2.75 (t, 1 H), 2.03 (br m, 3H), 1.57-1.73 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). Ejemplos representativos específicos de derivados de N-benzoilo y N-sulfonilo de 1 ,1-dimetil-2-adamantil-N-(5,6J,8-telrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida proporcionados en los cuadros 1A-1 E pueden ser o se preparan de una manera análoga al usar cualquiera de 1 ,1-dimetil-2-adamantil-N-(5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimid¡n-4-¡l)acetamida (29 mg, 0.082 mmol) o 2-(3,5-dimetil)adamantil-N-(5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida (26 mg, 0.073 mmol), y 0.12 mmol de cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo correspondientes.
Método E Un método sintético paralelo para N-benzoilación de 2-adamantan-1 -il-N-(7-bencil-5,6J.8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iDaceíamida Síntesis representativa del compuesto 220 En un pozo de una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos se añade 2-adamantan-1 -il-N-(7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida (3.27 mg, 10 µmol) en 100 µl de cloroformo anhidro. A la reacción se añade cloruro de benzoilo (2.1 mg, 15 µmol), seguido por díisopropiletilamina (5.2 mg, 40 µmol). La placa de reacción se calienta a 50°C durante 15 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LC-MS. ESI-MS m/z 431 [M+H]+. Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1 A-1 E se preparan de una manera análoga usando cloruro de acilo apropiado.
Método F Un método sintético paralelo para N-sulfonilación de 2-adamantan-1-il-N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-¡Qacetamida.
EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 143) En un pozo de una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos se añade 2-adamantan-1-il-N-(7-bencenosulfonil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida (3.27 mg, 10 µmol) en 100 µl de cloroformo anhidro. A la reacción se añade cloruro bencenosulfonilo (2.64 mg, 1 5 µmol), seguido por diisopropiletilamina (5.2 mg, 40 µmol). La placa de reacción se calienta a 50°C durante 15 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LCMS. ESI-MS m/z 467 [M+H]+.
Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1 A-1 E se preparan de una manera análoga usando el cloruro sulfonilo apropiado.
Método G Un método sintético paralelo para N-bencilación de 2-adamantan-1-il-N-(7-benc¡l-5,6J,8-fetrahidropiridof3,4-d]pirimidin-4-iQaceíamida.
EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 5) En un recipiente de microondas de 2.0 ml se añade 2-adamantan-1 -il-N-(7-bencenosulfonil-5,6J,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)acetamida (3.27 mg, 10 mol) en 600 µl de etanol absoluto. A la reacción se añade benzaldehído (2.1 g, 15 mol) seguido por ácido acético (60 I) y sílice unido con cianoborohidruro de sodio (15 mg, 15 mol). La reacción se calienta a 120°C durante 5 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LC-MS. ESI-MS m/z 417 [M+H]+. Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1 A-1 E se preparan de una manera análoga usando el aldehido apropiado.
Método H Un método sintético paralelo para N-benzoilación de (5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-dlp¡rimidin-4-il)-am¡da del ácido adamantan-1 -carboxílico.
EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 394) En un pozo de una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos se añade (5,6J,8-tetrah¡dro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amida del ácido amamantan-1 -carboxílico (3.12 mg, 10 µmol) en 100 µl de cloroformo anhidro.
A la reacción se añade cloruro de benzoilo (2.1 mg, 15 µmol), seguido por diisopropiletilamina (5.2 mg, 40 µmol). La placa de reacción se calienta a 50°C durante 15 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LC-MS. ESI-MS m/z 417 [M+H]+. Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1A-1 E se preparan en una manera análoga usando el cloruro de acilo apropiado.
Método I Un método sintético paralelo para N-sulfonilación de (5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do[3,4-dlpirimidin-4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico.
EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 481 ) En un pozo de una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos se añade (5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico (3.12 mg, 10 µmol) en 100 µl de cloroformo anhidro.
A la reacción se añade cloruro de bencenosulfonilo (2.64 mg, 15 µmol), seguido por diisopropiletilamina (5.2 mg, 40 µmol). La placa de reacción se calienta a 50°C durante 15 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LC-MS ESI-MS m/z 453 [M+H]+. Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1A-1 E se preparan de una manera análoga usando el cloruro de sulfonilo apropiado.
Método J Un método siníético paralelo para N-bencilación de (5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amida del ácido adamantan-1 -carboxílico.
EJEMPLO REPRESENTATIVO (Compuesto 334) En un recipiente de microondas de 2.0 ml se añade (5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amida del ácido adamantan-1 -carboxílico (3.12 mg, 10 µmol) en 600 µl de etanol absoluto. A la reacción se añade benzaldehído (2.1 g, 15 mol) seguido por ácido acético (60 µl) y sílice unido con cianoborohidruro de sodio (15 mg, 15 mol). La reacción se calienta a 120°C durante 5 minutos y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica usando purificación basada en LC-MS. ESI-MS m/z 403 [M+H]+. Ejemplos específicos de compuestos de los cuadros 1A-1 E se preparan de una manera análoga usando el aldehido apropiado.
INTERMEDIO 11 Preparación de ácido 7-bencil-5l6,7,8-tetrahidrop¡ridof3,4°d1pirimidina-4- carboxílico a) 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d1pirimid¡na-4-carbonitrilo Cuatro recipientes para microondas de 10-20 ml se cargan cada uno con 7-bencil-4-cloro-5,6J,8-tetrahidro[3,4-d]pírimidina (1 g, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.4 mmol) y Zn(CN)2 (300 mg, 2 mmol) se suspenden en DMF seco (7 ml). Estas suspensiones selladas entonces se calientan a 160°C durante 50 minutos en un reactor de microondas. Después del enfriamiento una alícuota de la mezcla de reacción se toma y la muestra se analiza mediante LCMS. La reacción muestra 100% de conversión de 7-bencíl-4-cloro-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina al producto deseado. Las mezclas de reacción crudas se vierten en agua (200 ml), resultando en la precipitación de un sólido café, que se filtra y se seca. Se extrae el filtrado acuoso con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se filtra a través de Horizon Technology DryDisk y se concentra. Los sólidos crudos y el aceite se purifican vía cromatografía de columna, primero con DCM/MeOH (20:1 ) de 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carbonitrilo. (2.1 g, 55%). ESI-MS m/z 251.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.99 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5H), 3.79 (S, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.91 (t, 2H). b) 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropiridof314-d1pirimidina-4-carboxilato de metilo Se disuelve 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carbonitrilo (2.1 g, 8.38 mmol) en solución saturada de HCI/MeOH (15 ml) en un tubo de microondas. El recipiente se calienta en un reactor de microondas a 70°C durante 1 hora. La reacción se enfría y despresuriza y concentra bajo presión reducida. El aceite crudo se disuelve en MeOH seguido por la remoción de MeOH bajo presión reducida para asistir con la remoción del exceso de HCl. El aceite rojo-café se disuelve en cantidad mínima de agua ( 10 ml) y se añade a una solución saturada de NaHC03 enfriada con hielo (200 ml). La capa acuosa se extrae con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas entonces se filtran a través de Horizon Technologies DryDisk y se concentran. El aceite rojo-café resultante se purifica mediante cromatografía instantánea usando DCM/MeOH (20:1 ) como eluyente. Las fracciones puras se combinan, se tratan con norita, se filtra a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentra para producir 7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxilato de metilo (1.01 g, 42.3%). ESI-MS m/z 284.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.82 (t, 2H). c) Acido 7-bencil-5,6J,8-teírahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico Se disuelve 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxilato de metilo (0.2 g, 0.705 mmol) en MeOH (10 ml). Se añade solución NaOH 10% (1.5 ml). La solución se calienta a 85°Cdurante 1 hora. Se remueve el solvente bajo presión reducida. La capa acuosa se acidifica a un pH de 4 ca. La capa acuosa entonces se extrae con DCM (2 x 50 ml) para remover las impurezas orgánicas. La capa acuosa acida se seca en el liofilizador. Los sólidos resultantes se lavan con MeOH (10 ml) y el filtrado se concentra para proporcionar ácido 7-bencil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico (0.173 g, 0.642 mmol, 91 %) como un aceite café. El producto resultante se usa sin purificación adicional. ESI-MS m/z 270.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.75 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.82 (t, 2H).
Preparación del compuesto 17 7-benc¡l-N-adamantilmetil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-dlpirimidina-4-carboxamida En un recipiente de 2 dracmas, se disuelve el intermedio 11 (0.5 g, 1.85 mmol) en DMF (1 ml) con 1 -adamantil metilamina (0.37 g, 2.24 mmol) y HATU (1.2 g, 2.8 mmol) seguido por DIEA (300 µl, 2.79 mmol) se añaden a la mezcla. El recipiente se sella y se coloca en un agitador orbital durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM (50 ml). La capa orgánica se lava con solución saturada de NaHC03 (1 x 25 ml) y agua (1 x 25 ml). La capa orgánica se filtra a través de Horizon Technologies DryDisk y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna para producir 7-bencil-N-adamantilmetil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxamida (0.048 g, 6.2%) que se toma en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS m/z 417.1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.91 (s, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1 .6 (m, 12H).
INTERMEDIO 12 Preparación de clorhidrato de 1-(aminometil)-3,3-dimetilciclohexanoi H-CI Se prepara mediante la reducción de LAH estándar en THF a 0°C usando 1.49 g (9.74 mmol) de 1-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanocarbonítrilo y 740 mg, (19.48 mmol) de LAH. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se templa con 740 ul de agua y 740 ul de metanol 1 5% en agua, se agita durante 2 horas y después se filtra. El filtrado se lava con EtOAc, se concentra bajo presión reducida y se seca bajo alto vacío. El aceite viscoso oscuro se toma en 50 ml de EtOAc y se trata con 20 ml de solución HCl 4M en 1 ,4-dioxano seguido por MeOH 10% y después se calienta para asegurar la disolución. En el enfriamiento a temperatura ambiente seguido por el enfriamiento adicional a -78°C, 1 g (73%) de sal de HCL recristalizada de 1 -(aminometil)-3,3-dimetilciclohexanol se obtiene.
INTERMEDIOS 13, 14 Y 15 Preparación de 1-(aminometil)cicloheptano¡, (1-p- tolilcicIohexiQmetanamina y cicloheptilmetanamina Intermedio 13 Intermedio 14 Intermedio 15 Los intermedios del titulo se preparan de una manera análoga a la de 1 -(aminometil)-3,3-dimetilciclohexanol usando el nitrilo apropiado.
Preparación de compuestos 1 , 4, 58, 59 y 60 y 1 Los compuestos del titulo se preparan de manera análoga a la que se proporciona para el compuesto 17 usando el intermedio 1 1 y la amina apropiada.
INTERMEDIO 16 Preparación de (adamantan-1-ilmetiQ-a-nida del ácido 5,6,7,8-tetrahódro- pirido[3,4-d1pirimidina-4-carboxílico En un matraz de fondo redondo, se disuelve (adamantan-1- ¡lmetil)-amida del ácido 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico (1.15 g, 2.74 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) con agitación y se añade Pd/C 10% (417 mg). La suspensión se agita bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. Por LCMS y TLC (DCM:MeOH 20:1 ), no parece estar presente el material de inicio. Se observa el m/z deseado a 327.3 (M+H). La mezcla de reacción entonces se filtra a través de una almohadilla de celite. Se concentra el filtrado. El aceite resultante se re-disuelve en EtOAc (50 ml) con agitación. Se añade una solución de NaOH 10% (50 ml). La mezcla se agita a TA durante 1 hora. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtran a través de Horizon Technologies DryDisk y se concentran. Al aceite crudo se analiza por cromatografía usando DCM/MeOH (gradiente 0-30%) como eluyente para producir 0.133 g del compuesto del titulo.
ESI-MS m/z 327.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, 1 H), 4.13 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.79-1.6 (m, 12H).
Preparación de compuestos 2 y 3 Los compuestos del titulo se preparan de manera análoga a la que se proporciona para el intermedio 16 usando los compuestos 4 y 1 como materiales de inicio, respectivamente.
Método K Procedimiento qeneral para la N-bencilación de (adamantan-1-ilmetiQamida del ácido 5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxilico Preparación de un eiemplo representativo de compuesto 17 En un recipiente de 2 dracmas, una solución de (adamantan-1 -ilmetil)-amida del ácido 5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico (0.44 g, 0.134 mmol) en DCE se añade seguido por 2,4-difluorobenzaldehído (0.26 g, 0.18 mmol). La solución se coloca en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0.43 g, 0.2 mmol). La mezcla se agita por 16 horas adicionales a temperatura ambiente. LCMS y TLC (DCM:MeOH 20:1 ), indican que no queda material de inicio. La reacción se templa mediante la adición de MeOH (0.5 ml). La mezcla entonces se filtra a través de una almohadilla de celite®. La almohadilla se lava subsecuentemente con MeOH (2 ml). El filtrado se concentra y el sólido crudo se purifica vía HPLC para producir el compuesto del titulo (0.0166 g) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z 453.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.92 (s, 1 H), 7.51 (q, 2H), 6.97 (t, 1 H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.79-1.6 (m, 12H). Los ejemplos especificados de compuestos de los cuadros 1A-1 E se preparan a partir de (adamantan--l-ilmetil)-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico, y el compuesto 2 de una manera análoga usando el aldehido apropiado.
Preparación de un ejemplo representativo de compuesto 13 Una solución de 2-adamantan-1 -il-N-(5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.1 g, 0.306 mmol) y 2-metoximetil-oxirano (0.035 g, 0.398 mmol) en i-PrOH (5 ml) se agita a 60°C durante 20 horas. El recipiente de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se abre, y los volátiles se remueven bajo vacío reducido. El producto crudo se purifica por HPLC para producir 2-adamantan-1-il-N-[7-(2-hidroxi-3-melox¡-propil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (compuesto 13) (0.0134 g, 0.032 mmol, 100%) en 100% de pureza como se determina por LCMS. ESI-MS m/z 415.5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 3.46 (m 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (m, 1 H), 2.76 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.74-1.65 (m, 12H).
Preparación de un ejemplo representativo de compuesto 23 Se sintetiza 2-adamantan-1 -il-N-[7-(2,3-dihidroxi-propíl)-5, 6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-acetamida a partir de 2-adamantan-1 -il-N-(5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.05 g, 0.153 mmol) y glicidol (0.015 g, 0.2 mmol) en i-PrOH (3 ml) de una manera análoga a la preparación del compuesto 13. La purificación TLC preparativa usando DCM/MeOH/TFA (10:1 :1 ) para producir el producto deseado (0.0074 mg, 12%). ESI-MS m/z 401.3 [M+H]+.
Preparación de un ejemplo representativo de compuesto 19 Una solución de 2-adamantan-1-il-N-(5,6J,8-tetrahidro-p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.05 g, 0.153 mmol), 3-bromo-1 -propanol (0.021 g, 0.15 mmol) y DIPEA (0.045 g, 0.35 mmol) en EtOH (4 ml) se agita a 75°C durante 17 horas. El recipiente de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se abre, y los volátiles se remueven en un evaporador rotatorio. El residuo se redisuelve en THF (3 ml), resina PL-NCO (300 mg) se añade, y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtra y los volátiles se remueven bajo vacío. El producto crudo se purifica mediante HPLC para producir 2-adamantan-1 -il-N-[7-(3-hidroxí-propil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-acetamida (0.0098 g, 17%). ESI-MS m/z 385.5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.82 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.85-2.75 (m 6H), 2.30 (t, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1 .74-1.60 (m, 12H). El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la que se proporciona para el compuesto 21 usando el material de inicio apropiado.
Preparación de un ejemplo representativo de compuesto 18 2-adamantan-1 -il-N-[7-(2-hidroxi-etil)-5,6J,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-acetamida se sintetiza a partir de 2-adamantan-1-il-N-(5, 6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-acetamida (0.05 g, 0.153 mmol), 2- bromoetanol (0.019 g, 0.15 mmol) y DIPEA (0.052 g, 0.4 mmol) en EtOAc (4 ml) de una manera análoga al compuesto 21. La reacción cruda se purifica mediante HPLC para producir el producto deseado (0.0064 g, 0.0017 mmol, 12%). ESI-MS m/z 371.3 [M+H]+.
Preparación de un ejemplo representativo de compuesto 22 El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la que se proporciona para el compuesto 21 usando los materiales de inicio apropiados.
Preparación de (adamantan-1-ilmet¡l)-amida del ácido 7-bencil-3-metil-5,6J,8-tetrahidro-[2J1naftiridina-4-carboxílico (compuesto 368) Una solución de ß-aminocrotononitrilo (12 g, 147 mmol) y NEt3 (37 ml, 266 mmol) en CH2CI2 (150 ml) se enfría con un baño de hielo a 0°C.
Se añade lentamente TiCI4 (7.9 ml, 72 mmol) en CH2CI2 (100 ml) con agitación seguido por N-bencilpiperidona (21.4 ml, 120 mmol) en una porción. La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y los volátiles se remueven bajo presión reducida. Se añade etiléter (400 ml), y la mezcla resultante se agita vigorozamente hasta que el residuo se pulveriza a un polvo fino. El polvo se filtra y se lava con etiléter (400 ml) y la evaporación del solvente produce (E)-3-amino-2-(1 -bencil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-but-2-enenitrilo como un aceite (20 g, 70%) que se usa sin purificación adicional. A una solución de (E)-3-am¡no-2-(1-bencil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-but-2-enenitrilo (15 g, 0.056 mol) en diclorometano (200 ml), cloruro de benzotriazol-1 -ilmetíleno-dimetil-amonio recientemente preparado (12 g, 0.068 mol) se añade en una porción. La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añade NaOH (2N, 200 ml), y la mezcla resultante se agita vigorozamente durante 5 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y se remueve el solvente in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna para proporcionar 7-bencil-3-metil-5,6J,8-tetrahidro-2J-naft¡ridina-4-carbonítrilo como un aceite incoloro (8.9 g, 53% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d 8.28 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.71 (s, 3H).
Preparación de amida del ácido 7-bencil-3-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-[2J]naftiridina-4-carboxílico Se añade NaOH (9.1 mg, 2.24 mmol) a 0.5 ml de EtOH, que contiene 30 mg (0.114 mol) de nitrilo y la mezcla resultante se calienta a 100°C toda la noche. La mezcla se acidifica por HCl concentrado a pH > 2 y se extrae con diclorometano. El pH de la capa acuosa entonces se ajusta a 7 y se extrae con diclorometano. Las capas de DCM combinadas se lavan con salmuera, se secan, y se concentran bajo presión reducida para producir el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía de columna usando MeOH:DCM (3-25% de rendimiento) para producir el producto crudo (22 mg, 0.078 mmol) en un rendimiento del 69%.
Preparación de (adamantan-1-ilmetiQ-amida del ácido 7-bencil-3-metil-5,6J,8-tetrahidro-[2J]naftiridina-4 carboxílico.
Se toma 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-3-metil-2,7-naftiridina-4-carboxamida (40 mg, 0.142 mmol) en DMF anhidro (0.5 ml) bajo una atmósfera inerte. Se añade NaH (60% en aceite mineral) (6.8 mg, 0.17 mmol) al recipiente de reacción y la mezcla se agita durante 30 minutos hasta que cese la evolución de gas hidrógeno. Se añade a esta mezcla bromuro de 1 -adamantilmetilo en DMF (0.5 ml) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se monitorea por TLC y LCMS. NaH en exceso y bromuro de 1 -adamantilmetilo se calientan de 40 a 75°C durante 3 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se añade a agua helada. La capa acuosa se extrae con EtOAc, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se reduce in vacuo. El crudo se purifica mediante cromatografía instantánea seguida por TLC preparativa usando MeOH:DCM (5-10%) para producir el compuesto del titulo (5 mg, 8%).
Preparación de 2-adamantan-1-il-N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-M J]naftiridin-4-¡l)-acetamida (Compuesto 342) Preparación de éster etílico del ácido 5-amino-1 -bencil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-carboxílico 1-bencil-3-oxipiperidina-4-carboxilato de etilo (25 g, 83.96 mM) y acetato de amonio (32.36 g, 419.79 mM) en MeOH (250 ml) se agitan toda la noche. La mezcla se concentra, el producto crudo se disuelve en cloruro de metíleno y se lava secuencialmente con solución saturada acuosa de carbonato de potasio y agua. El orgánico se seca y se reduce in vacuo para producir el compuesto del titulo (24.0 g, 110% rendimiento más alto posiblemente debido a solventes excluidos) como un aceite que se solidifica durante el reposo.
Preparación de éster metílico del ácido 7-bencil-4-hidrox¡-5, 6,7,8-tetrahidro-[1 J]naftiridina-3-carboxílico A una suspensión de NaOtBu (4.23 g, 34.57 mM) en THF (50 ml) se añade una mezcla de 3-amino-1 -bencil-1 ,2,5,6-telrahidropiridina-4-carboxilato de etilo (3.0 g, 11.52 mM) y 3,3-dimetoxipropanoato de metilo (5.12 g, 34.57 mM) en THF (20 ml) en una porción y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra a la mitad de volumen antes de ser templada con agua helada. La solución homogénea se extrae con etiléter y la capa acuosa se acidifica cuidadosamente con HCl hasta acidificarse. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca bajo vacío para obtener el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (1.6 g, 47%).
Preparación de ácido 7-bencil-4-hidroxi-5,6J,8-tetrahidro-[1 J]naftiridina-3-carboxílico En un matraz de fondo redondo, éster metílico del ácido 7-bencil-4-hidroxi-5,6J,8-tetrahidro-[1 J]naftiridina-3-carboxílico (56 mg) se disuelve en metanol (15 ml) y una solución de NaOH 10% en agua (5 ml) se añade con agitación. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, se reduce in vacuo, y el sobrante acuoso se acidifica con HCl 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa acuosa se concentra para proporcionar 0.06 gramos del producto como su sal clorhidrato después del secado. d) 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-p Jlnaftiridin-4-ol Acido 7-bencil-4-hidroxi-5,6J,8-tetrahídro-[1 J]naftirídina-3-carboxílico (0.025 g, 0.089 mmol) en 2 ml de i-PrOH y la columna empacada con Cu(O) se calienta a 270°C bajo 703100 kg/m2 en un reactor de flujo continuo. La velocidad de flujo se ajusta a 1.5 µl/min. Después del enfriamiento, filtración, y lavado con metanol el filtrado se concentra para producir 50 mg (0.208 mmol) del producto deseado. ESI-MS m/z 241.1 [M+H]+.
Preparación de 7-bencil-4-cloro-5,6J,8-tetrahidro-[1 ,7]naftiridina Pl- Se calienta a reflujo 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-[1 ,7]naftiridin-4-ol (0.1 g, 0.417 mmol) en 3 ml de POCI3 duraníe 40 minutos. LCMS indica conversión completa al producto deseado. El POCI3 en exceso se remueve bajo presión reducida y se toma para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS m/z 259.5 [M+H]+.
Preparación de 4-azido-7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-[1 Jlnaftiridina Se trata 7-bencil-4-cloro-5,6J,8-tetrahidro-[1 J]naftiridina (0.417 mmol) con 5 equivalentes de NaN3 (135 mg) en DMF (0.5 ml) y se calienta a 70°C durante 4 horas. El residuo se disuelve en 50 ml de DCM y se lava con salmuera. La capa orgénica se concentra para producir un aceite negro, que se purifica mediante cromatografía de columna para producir la azida deseada (61 mg) se usa directamente en la siguiente etapa. ESI-MS m/z 266.5 [M+H]+. 7-benc¡l-5,6J,8-tetrahidro-f1 J]naftiridin-4-ilamina Se trata 4-azido-7-bencil-5,6J,8-tetrahídro-1 J-naft¡ridina (0.06 g, 0.226 mmol) con 0.5 g de resina de PS-PPh3 en 8 ml de una mezcla de THF:H20 (18:1 ) a 32°C ON. La reacción se monitorea por LCMS y TLC. La mezcla de reacción se filtra y se lava con THF y metanol. El filtrado combinado se concentra y se usa directamente en la siguiente etapa. ESI-MS m/z 240.3 [M+H]+.
Preparación de 2-adamantan-1-il-N-(7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-[1 J]naft¡ridin-4-il)-acetam¡da (compuesto 342) 7-bencil-5,6J,8-tetrahidro-[1 J]naftiridin-4-ilamina (48 mg, 0.202 mmol) en 6 ml de dioxano se trata con NMM (22 µl, 0.202 mmol) seguido por cloruro de adamantan-1 -il-acetilo (0.043 g, 0.202 mmol) y se agita a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se supervisa por medio de TLC y LCMS. Se añade exceso de cloruro y se agita la reacción. Los contenidos se concentran y purifican por medio de HPLC para producir el producto deseado (3.3 mg, 4%). ESl-EM m/z 416.7 [M+H]*.
Compuestos ejemplares de la invención Además de los compuestos ejemplificados anteriormente, se preparan los siguientes compuestos en los cuadros 1A-1 E, que comprenden varias amidas sustituidas de esta invención, o se pueden preparar usando el procedimiento y esquemas sintéticos descritos anteriormente, o algunas modificaciones de los mismos, y los materiales de inicio correspondientes, reactivos apropiados, y métodos de purificación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Modificaciones de los métodos descritos aquí se encuentran dentro del alcance de la invención y serán obvios para una persona con experiencia en la técnica.
CUADRO 1A Compuestos amida sustituidos con adamantano CUADRO 1 B Compuestos amida sustituidos con adamantano CUADRO 1C Compuestos amida sustituidos CUADRO ID Compuestos amida sustituidos 10 15 CUADRO 1E Compuestos amida mise.
CUADRO 2 Datos de RMN para compuestos ejemplares de la invención Los siguientes ejemplos biológicos, ejemplos 1-9, se muestran para ilustrar la presente invención y no se construyen de alguna manera como una limitación de su alcance. En los ejemplos posteriores, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (a menos que se indique lo contrario).
EJEMPLO 1 El receptor P2X7 se expresa fuertemente en líneas celulares derivadas de macrófagos, incluyendo, pero no limitándose a, J774 (línea de macrófago de ratón, American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, ATCC TIB-67), P388 (línea celular de ratón, ATCC CCL-46), P815 (línea derivada de mastocitoma de mastocito de ratón, ATCC TIB-64), THP-I (línea celular derivada de monocito de humano, ATCC TIB202) y U937 (línea celular de humano derivada de linfoma histíocítico, capaz de ser inducida a diferenciación de monocito, ATCC CRL-1593.2) y en cultivos de macrófagos aislados. Los macrófagos humanos y no humanos se aislan usando el procedimiento observado posteriormente. El receptor P2Z/P2X7 se puede caracterizar por medio de la medición de abertura de canal, por ejemplo flujo iónico, y/o al valorar la formación de poros, incluyendo el monitorear de la captación de tinta o lisis celular en células que expresan de manera natural este receptor. Los compuestos tales como ATP, 2' y 3'-(O)-(4-benzoil benzoil) ATP (BzATP) realizan la formación de poros en la membrana de plasma de estas células, particularmente en concentraciones de ion divalente extracelular bajas (Buisman et al, Proc. Nati. Acad. Sci USA 85:7988 (1988); Zambón et al Cell. Immunol 156:458 (1994); Hickman et al Blood 84:2452 (1994)). Las tintas de tamaño molecular grande, incluyendo la tinta propidio YO-PRO-I, se pueden observar en la introducción de líneas celulares derivadas de macrófago durante los registros de células (Hickman et al, Blood 84:2452 (1994); Wiley et al, Br J Pharmacol 112:946 (1994); Steinberg et al, J Bíol Chem 262:8884 (1987)). Bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente) también se puede monitorear, cuando un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio unido a ADN intracelular se observa. La expresión de rP2X7 de humano o de rata recombinante en células, incluyendo células HEK293, y en oocitos Xenopus demuestra influjo y formación de poros por medio de registros de células completas y fluorescencia YO-PRO-I (Suprenant et al, Science 272:735 (1996); Rassendren et al, J Biol Chem 272:5482 (1997)). Los compuestos de la invención se pueden analizar para observar la actividad antagonista en el receptor P2X7. Las pruebas que se pueden realizar incluyen y se seleccionan de: (i) experimentos electrofisiológicos; (ii) fluorescencia YO.-PROI; (iii) fluorescencia de bromuro de etidio; y (iv) liberación de IL-1 ß de macrófagos estimulados, incluyendo lo descrito posteriormente. Los compuestos se pueden analizar in vivo en modelos animales incluyendo los modelos de inflamación (por ejemplo, modelo de edema de pata, artritis inducida por colágeno, modelo EAE de MS).
Aislamiento de macrófagos de humano Se preparan cultivos de macrófago animal humano o no humano derivado de monocito como se describe por Blanchard et al (Blanchard et al, J Cell Biochem 57:452 (1995); Blanchard et al, J Immunol 147:2579 (1991 )). Brevemente, los monocitos se aislan de concentrados de leucocito obtenidos de un voluntario saludable. Los leucocitos se suspenden en medio RPMI 1460 (Life Technolgies, Inc.) con suero al 20% (humano parar células de humano), glutamina 2mM, HEPES 5mM, y 100 µg/ml de estreptomicina. A las células se les permite adherirse a matraces de cultivo durante 1-2 horas, después de lo cual las células no adherentes se lavan. Las células adherentes se cultivan para 7-14 días en este medio además de interferón-? (humano para células de humano) (1000 unidades/ml). Se recuperan los macrófagos del matraz de cultivo al agregar con pipeta junto con solución salina fría con pH regulado con fosfato y se colocan en placas sobre cubreobjetos de vidrio para experimentos electrofisiológicos u otros experimentos realizados 12 a 24 horas después.
EJEMPLO 2 Experimentos electrofisiológicos Los registros de célula completa se realizan usando el amplificador "patch-clamp" EPC9 y programas de adquisición Pulse (HEKA, Lambrecht, Alemania). Los registros de célula completa se obtienen de células, por ejemplo, células J774A.1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD, ATCC TIB-67); agonistas se aplican durante periodos de 1 a 3 segundos por medio de un sistema de suministro de flujo rápido en un tubo en U [E.M. Fenwick, A. Marty, E. Neher, J. Physiol, (Londres) 331 , 577 (1982)]]. La solución con pipeta interna es aspartato de cesio o aspartato de potasio 140 mM, NaCI 20 mM, EGTA 10 nM, y HEPES 5mM; la solución externa normal es NaCI 145 mM, KCl 2 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 10 mM, y glucosa 12 mM. La solución externa divalente baja es nominalmente libre de magnesio con CaCI2 0.3 mM. Las curvas de concentración-respuesta se construyen en solución divalente baja al registrar corrientes en respuesta a aplicaciones de 1 s de agonista en intervalos de 8 minutos con solución externa normal presente durante 6 minutos antes de cada aplicación. Este protocolo es necesario para prevenir el desarrollo de corrientes internas sostenidas. Los potenciales inversos (E¡nv) se obtienen de la aplicación de ATP (300 µM) o BzATP (30 µM) (controles), o el compuesto se analiza, mientras la membrana se mantiene en varios potenciales o mediante la aplicación de rampas de voltaje de -120 a 30 o 50 mV. Las relaciones de permeabilidad se calculan a partir de Einv al computar primero a (= P 3 / Pi.'. donde P es permeabilidad) para concentraciones internas (i) y externas (o) [Na]i = 20 mM, [Na]0 = 145 mM, [K]0 = 0 mM, y [K]? = 140 mM de a = ([145/exp(EinvFIRT)]- 20)/140 (donde F es Faraday, R es la constante del gas, y T es la temperatura absoluta). Otros valores Px/PNa, cuando [X]0 = 145 mM, [Na]? = 20 mM, [K]? = 140 mM, y [Na]0 = [K]0 = [X]? = 0 mM, se computan a partir de Px/PNa = [(exp)E?nvF/RT)J (20 + 140a)/145. Con el fin de determinar el tamaño, X es cesio, metilamina, tris (hídroximetil)-am¡nometano, tetraetilamonio, y N-metil-D-glucamina. La solución interna también contiene EGTA 10 mM y HEPES 5 mM. Las soluciones externas también contienen glucosa 10 mM y concentraciones normales o bajas de cationes divalentes; pH se mantiene a 7.3 con HCl, histidina, o HEPES según se requiera, y la osmolaridad de todas las soluciones es de 295 a 315.
EJEMPLO 3 Fluorescencia de YO-PRO1 Se usa el sistema de formación de imagen fotónica (IDEA) para mediciones de fluorescencia microscópica (Photonics Planegg, Alemania). Se colocan los cubreobjetos en la etapa de un Zeiss Axiovert 100 o microscopio invertido equivalente y se observa bajo inmersión en aceite con un objetivo de flúor 40X. Se añade YO-PROI (10 µM; Sondas Moleculares, Eugene, OR) al fluido de superfusión durante los registros electrofisiológicos 3 a 6 minutos antes del cambio a la solución divalente baja y se lava durante el cambio de regreso a la solución divalente normal, después de lo cual la lámpara fluorescente se enciende y las células se examinan con un filtro isotiocianato de fluoresceína. Se mide la fluorescencia YO-PRO 1 usando excitación de corrida/longitudes de onda de emisión 491/509. Las imágenes se obtienen en intervalos de 5-20 s durante superfusión continua (2 ml/min) con YO-PROI y concentraciones variables de ATP de control, BzATP o el compuesto que será analizado. Para cada experimento, el curso del tiempo de fluorescencia YO-PROI se obtiene para 10-20 células individuales y después se promedia para obtener la señal de fluorescencia media. Los resultados se expresan como señal media a 3 minutos para rP2X7, y la señal a 10 minutos se usa para P2X7 y células macrófago de humano. Todos los experimentos se llevan acabo a temperatura ambiente.
EJEMPLO 4 Bromuro de etidio Los compuestos de la invención se analizan para determinar la actividad antagonista en el receptor P2X al monitorear el bromuro de etidío que introduce células que expresan receptor P2X en la formación de poros. La prueba se realiza en placas de micro-valoración con fondo plano de 96 pozos, los pozos se llenan con 250 µl de solución de prueba que comprende 200 µl de una suspensión células que expresan P2X7 (por ejemplo, células THP-I, células J774, etc.) (2.5 x 106/ml) que contiene bromuro de etídio 10"4 M, 25 µl de una solución reguladora de pH de potasio alta que contiene BzATP 10"5 M, y 25 µl de una solución reguladora de pH de potasio alta que contiene compuesto de prueba. La placa se cubre con una hoja de plástico y se incuba a 37°C durante una hora. La placa entonces se lee en un lector de placa fluorescente Perkin Elmer, la excitación es a 520 nm, emisión 595 nm, anchuras de ranura: EX 15 nm, EM 20 nm. Para propósitos de comparación, BzATP (un agonista del receptor P2X7) y piridoxal 5-fosfato (un agonista de receptor P2X7) se usan de manera separada en la prueba como controles. De las lecturas obtenidas, se calcula una gráfica plC50 para cada compuesto de prueba. Esta gráfica es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de BzATP por un 50%.
EJEMPLO S Liberación de IL-1ß Este ejemplo demuestra la prueba de los compuestos de esta invención para la eficacia como inhibidores de liberación mediada por P2X7 de IL-lß de macrófagos de humano activados por péptido amíloide beta de Alzheimer 1 -42.
Aislamiento de células Se aislan los monocitos de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) como sigue. Sangre entera se estratifica directamente en columnas Histopak 1077-1 (Sigma Biochemicals) y se centrifuga a 800 x g durante 15 minutos. La banda de PBMC de células se remueve a un tubo de cultivo fresco de 50 ml y se diluye a 1 :1 con regulador de pH de lavado (solución salina que tiene pH regulado con fosfato a pH 7.4 que contiene EDTA 2 mM y 5 mg/ml de BSA) seguido por centrifugación a 800 x g durante 5 minutos. Las células entonces se lavan por resuspensión secuencial de la pella celular en regulador de pH de lavado y centrifugación a 600 x g durante 5 minutos. El procedimiento de lavado se repite hasta que el sobrenadante esté libre de plaquetas de contaminación (generalmente, de 5 a 6 lavadas). Los monocitos entonces se purifican de las PBMC a través de selección negativa usando un equipo de aislamiento de monocitos (Miltenyi Biotec, Inc.) que contiene anticuerpos para células no monocíticas, corriendo las células sobre una columna magnética para remover las células unidas al anticuerpo, y la colección del flujo a través de volumen de monocitos. Los monocitos se lavan una vez con regulador de pH de lavado y se siembran en células 10E5 por pozo en RPMI 1640 libre de suero 100 µl en placas de 96 pozos y se incuban por 1 hora a 37°C en un incubador de cultivo de tejido CO2 5%/humedad 95%. Después de 1 hora, el medio se remplaza con 100 µl de medio de cultivo completo (RPMI 1640, suero humano al 10% tipo AB (inactívado con calor), 25 mM HEPES, 2 mM glutamina, 50 U/ml de cada uno de penicilina y estreptomicina) y se incuba durante la noche (16 horas).
Régimen de dosificación Al siguiente día, se remplaza el medio de cultivo con 100 µl de medio de cultivo fresco completo en ausencia o presencia de péptido 1 -42 amiloide beta de humano (5 µM) y se incuba a 37°C en un incubador de cultivo de tejido CO2 5%/humedad 95% durante 5 horas. Entonces se remueve el medio y se descarta. Cada pozo se lava una vez con solución salina con pH regulado Hanks (HBSS) que contiene CaCI2 1 mM seguido por la adición de 80 µl de HBSS/CaCI2-compuesto de inhibición de la presente invención (solución madre 10 x en HBSS/CaCI2 para una concentración final de 23 nM y 206 nM) y se incuba 15 minutos en el incubador de cultivo de tejido seguido por la adición de 10 µl de HBSS/CaCI2 o 10 µl de benzoilo ATP (BzATP; solución madre 3mM en HBSS/CaCI2 para una concentración final de 300 µM) y se incuba durante 30 minutos adicionales en el incubador de cultivo de tejido. Después el medio se remueve a placas de 96 pozos nuevas para el almacenamiento a -70°C hasta que el contenido de IL-IB se cuantifique por medio de ELISA (de Systems R&D). Las células se lavan una vez con HBSS/CaCI2 seguido por lisis de las células con 100 µl de regulador de pH de lisis enfriado con hielo (100 mM Tris, pH 7.6, Tritón 1 % X-100, y 1 tableta por cada 30 ml de inhibidor de proteasa Complete TM de Roche Biochemicals, Inc). Los lisados celulares se almacenan a - 70°C hasta que IL-1 B se cuantifique por medio de ELISA.
EJEMPLO 6 Modelos animales in vivo A. Este ejemplo ilustra la eficacia de los compuestos de esta invención en el tratamiento de esclerosis múltiple. Como se describe aquí, un modelo de encefalomielitis auto-inmune experimental (EAE) se usa para mostrar dicha eficacia. Se emplean los siguientes procedimientos en este modelo.
Animales Ratones hembra SJL/J, de 8 semanas de edad, se obtienen de Jackson Laboratories.
Antigenos Proteína Proteolípida de Mielina (PLP 139-151 ) (HSLGKWLGHPDKF) (Cat # H-2478) se obtiene de BACHEM, Bioscience, Inc., King of Prusia, Pa. Adyuvante de Freund completo H37 Ra [1 mg/ml Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra] se obtiene de Difco (Cat # 3114-60-5, 6 x 10 ml). Mycobacterium Tuberculosis también se obtiene de Difco, (Cat #31 14-33-8, 6 veces, 100 mg).
Toxina Pertussis Bordetella Pertussis, (polvo líofilizado que contiene PBS y lactosa) se obtiene de List Biological Laboratories, (Producto #180, 50 ug).
Inducción de EAE en ratones Se disuelve el péptido PLP 139-151 en solución de H20:PBS (1 :1 ) a una concentración de 7.5 mg/10 ml (para 75 µg de PLP por grupo) y se emulsiona con un volumen igual de CFA suplementado con 40 mg/10 ml de mycobacterium tuberculosis asesinada por calor H37Ra. Se inyectan los ratones s.c. con 0.2 ml de emulsión de péptido en el lado abdominal (0.1 ml en cada lado). En el mismo día y 72 horas después, se inyectan los ratones i.v. con 100% de 35 ng y 50 ng de toxina Bordetella Pertussis en solución salina respectivamente.
Valoración clínica Etapa 0: normal Etapa 0.5: cola parcial flácida Etapa 1 : cola completa flácida Etapa 2: reflejo dañado de enderezado Etapa 2.5: reflejo de enderezado es retardado (no lo suficientemente débil para encontrarse en la etapa 3) Etapa 3: parálisis del miembro posterior parcial Etapa 3.5: una pata está completamente paralizada, y una pata está parcialmente paralizada Etapa 4: parálisis del miembro posterior completa Etapa 4.5: las patas se paralizan completamente y están moribundas Etapa 5: muerte debido a EAE.
Cursos clínicos de EAE Fase aguda: primer episodio clínico (día 10-18). Remisión: fase de mejoramiento clínico después de un episodio clínico: caracterizado por una reducción (> = un grado) en los resultados clínicos por al menos dos días después de que el resultado máximo de la fase aguda o una recaída de la enfermedad. Recaída: incremento de por lo menos un grado en el resultado clínico por al menos dos días después de que la remisión se ha logrado. Generalmente se podría esperar que los animales que se tratan con los compuestos de esta invención muestren mejoras en los resultados clínicos. B. Este ejemplo ilustra un protocolo para la determinación de la eficacia de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de apoplejía usando un modelo animal. Ratas macho Sprague Dawley (Charles River) que pesan 280 a 320 g, tienen libre acceso al alimento y agua y se aclimatan por un mínimo de 4 días antes de usarse en los experimentos. Todas las ratas para usarse en los estudios se mantienen en ayunas iniciando a las 3:00 p.m. el día anterior a la cirugía pero tienen libre acceso a agua. Antes de la cirugía cada rata se pesa. La rata inicíalmente se induce con isoflurano al 5% (Aerrane, Fort Dodge), combinado con 02 30%, N20 70% durante 2-5 minutos. La rata entonces se coloca en una almohadilla de calentamiento con circulación de agua y en un cono de respiración espontánea de gases anestésicos. El isoflurano se reduce a 2%. Una sonda rectal se inserta y la temperatura del cuerpo se mantiene a 36.5-37.5°C. El pelo se sujeta en todos los sitios quirúrgicos y estas regiones entonces se separan con Betadina.
Procedimiento quirúrgico Se coloca una sonda de músculo temporal en el músculo derecho temporal y la "temperatura del cerebro" se monitorea. Se realiza una incisión para cuello de línea media en el tórax superior de la rata. Se lleva acabo una disección cuidadosa, aislamiento y retracción del músculo estemomastoideo, digástrico, y esternohioideo para exponer las arterias carótidas derechas comunes, internas y externas. La arteria carótida derecha común se aisla con una sutura de piel de 5-0. Durante la cirugía la sutura se libera permitiendo reperfusión cada 2-4 minutos. Las arterias tiroidea superior y carótida externa derecha también se aislan y la arteria tiroidea superior se cauterizan, aunque la arteria carótida externa se liga distalmente con una sutura de piel de 5-0. Otra sutura de piel 5-0 se une estrechamente alrededor de la arteria carótida externa. La arteria occipital se aisla, se liga e incisa. Se aisla la arteria carótida interna. Con las arterias carótidas comunes y externas inmovilizadas, un sujetador de aneurisma se coloca sobre la arteria carótida interna. Se realiza una pequeña incisión en el extremo distal de la arteria carótida externa. Una sutura de nylon de 3-0 recubierta con poli-L-lisina entonces se inserta en la arteria carótida externa y hasta la arteria carótida común. La sutura de piel 5-0 unida de manera holgada alrededor de la arteria carótida externa ahora se ajusta de manera suave alrededor del filamento. La arteria carótida externa entonces se incisa y la pieza remanente de la arteria carótida externa con el filamento se gira de modo que el filamento se pueda insertar en la arteria carótida ¡nterna y la longitud de la inserción depende del peso y tipo de rata. En las ratas Sprague Dawley se inserta el monofilamento a 18-19 mm (18 mm para ratas que pesan < 300 g, 19 mm para ratas que pesan 300 g) que bloquea de manera efectiva el flujo sanguíneo a la arteria cerebral media. La vena yugular externa se cánula con un entubado de PE 50 para la administración LV de compuestos. La cánula se exteriorizará en el cogote previamente rasurado y se sutura en el lugar. La herida se cerrará por medio de sutura. La arteria femoral derecha se cateteriza para la determinación de gas y glucosa en sangre durante la cirugía. Dos horas después de la inserción de la sutura de monofilamento, las ratas son anestesiadas nuevamente con la misma combinación anestésica usada inicialmente y se colocan nuevamente en el cono con la reducción en la reducción de isoflurano al 2%. La incisión en el cuello se vuelve abrir para exponer la arteria carótida externa. El reestablecimiento del flujo sanguíneo se realiza por aislamiento completamente de la sutura intraluminal de las arterias carótidas. La incisión entonces se cierra con piel 3-0 en una sutura interrumpida.
Administración de compuesto Se someten cinco grupos de 15 animales a la metodología mencionada anteriormente. Los compuestos se infusionan (LV) en varias dosis (respuesta a la dosis) sobre diferentes periodos de tiempo post MCAo. Una concentración pre-determinada se infusiona sobre un periodo de tiempo pre-seleccionado iniciando en varios intervalos post MCAo. Los controles tratados con vehículo reciben una infusión de normalmente 0.9 ml/hora. Se corre un compuesto de control positivo al mismo tiempo.
Pruebas neurolóqicas Antes de la cirugía, 2 horas después del inicio de isquemia y 24 horas después de isquemia, se realiza una serie de pruebas neurológicas. La prueba de reflejo postural, que se diseña para examinar la postura corporal superior cuando la rata se suspende por la cola arriba de una superficie plana. Una rata normal extenderá el cuerpo completo y ambos miembros delanteros hacia la superficie. Las ratas con un infarto consistentemente flexionan el miembro contralateral y muestran signos de rotación corporal. La respuesta de la rata a un empuje lateral suave con un dedo detrás de los hombros se observa y registra. Una rata normal puede resistir dicho empuje, mientras que una rata con un infarto no. La colocación del miembro delantero se produce en respuesta a estímulos visuales y táctiles. Se mantiene el animal por el cuerpo de modo que la superficie de la pata delantera lateral o dorsal se coloca contra una banca. Esta prueba se repite pero en esta ocasión obstruyendo la vista de la rata. Durante la finalización de cada experimento, todos los animales son anestesiados profundamente con isoflurano (5%), se asesinan por decapitación, y se remueven los cerebros, el grado y locación del daño isquémico se verifica de manera histológica por medio de cloruro de tetrazoilo. C. Este ejemplo ilustra la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención usando un modelo de colitis distal inducida por ácido 2,4-dinitrobencenosulfónico (DNBS) (un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino).
Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en vehículo de Tween 80 2% en agua destilada para la administración oral a una dosis de 50 mg/kg o se disuelve en vehículo de Tween 80 2% y NaCI 0.9% para la inyección intraperitoneal a 30 mg/kg. La dosis se proporciona una vez al día durante 7 días consecutivos. El volumen de dosificación es de 10 ml/kg.
DNBS se desafía 2 horas después de la dosificación en el segundo día.
Animales En estos estudios, ratas macho Wistar, Long Evans que se proveen por el centro de crianza de animales de MDS Panlabs Taíwán, Ltd. y ratones macho derivados de Balb/cByJ (que pesan 20 ± 2 g), que se proveen por el centro de Investigación de Crianza de Animales de Laboratorio Nacional (NALBRC, Taiwán), se pueden usar. La distribución de espacio de los 6 animales puede ser de 45 x 23 x 15 cm. Los animales se alojan en jaulas APEC® (Allentown Caging, Allentown, NJ. 08501 USA) en un aislador de presión positiva (NuAire®, Modo: Nu-605, velocidad de flujo de aire 15.24±1.52 m/minuto, filtro HEPA) y se mantienen en un ambiente con temperatura controlada (22°C-24°C) y humedad (60%-80%) con 12 horas de ciclos de luz-oscuridad por al menos una semana en MDS laboratorio Panlabs Taiwán antes de usarse. Se les permite tener libre acceso a alimento chow de laboratorio estándar para ratas (Fwusow Industry Co., Limited, Taiwán) y agua de grifo. Todos los aspectos de este trabajo incluyendo alojamiento, experimentación y disposición de los animales se pueden realizar en general de acuerdo con los Principios de Guía Internacional para Investigación Biomédica que Involucran Animales (CIOMS Publicación No. ISBN 92 90360194, 1985).
Químicos DNBS se aisla de TCI, Tokio Japón, etanol es de Merck, Alemania y sulfasalazina se adquiere de Sigma, USA.
Equipo Balanza electrónica (Tanita, modelo 1140, Japón), balanza electrónica (Sartorius, R160P, Alemania), jeringa de vidrio (2 ml, Mitsuba, Japón), aguja oral para rata, aguja hipodérmica (25 Gxl" TOP Corporation, Japón), tijeras de acero inoxidable (Klappenclear, Alemania), fórceps de acero inoxidable (Klappenclear, Alemania).
Método Grupos de 3 ratas macho derivadas de Wistar que pesan 180 ± 20 g se usan. Colitis distal se induce por medio de instilación intra-colónica de DNBS (ácido 2,4-dinitrobenceno sulfónico en 0.5 ml de etanol al 30%) después de lo cual, 2 ml de aire se inyecta suavemente a través de cánula para asegurar que la solución permanezca en el colon. La sustancia de prueba se administra de manera oral (PO) a una dosis de 50 mg/kg o de manera intraperitoneal (IP) a 30 mg/kg una vez al día durante 7 días consecutivos. DNBS se instila en el colon distal de cada animal 2 horas después de la dosificación en el segundo día. El grupo control se trata de manera similar con vehículo únicamente y se usa sulfasalazina (300 mg/kg, PO) como agente de referencia. Los animales se mantienen sin alimento durante 24 horas antes del desafío con DNBS y 24 horas después del tratamiento final cuando se sacrifican y cada colon se remueve y se pesa. Durante los experimentos, la presencia de diarrea se registra diariamente. Cuando la cavidad abdominal se abre antes de la remoción del colon, las adhesiones entre el colon y otros órganos se observa. Después de pesar el colon, el grado de ulceración del colon se observa y anota también. La relación de colon a peso corporal entonces se calcula para cada animal de acuerdo a la fórmula: colon (g)/BW x 100%. El incremento en la relación "neto" de vehículo a control + grupo DNBS en relación a vehículo a grupo de control se usa como un valor base para la comparación con los grupos tratados con sustancia de prueba y se expresa como un % de disminución en la inflamación. Un 30 por ciento o más (30%) de disminución en la relación de colon a peso corporal "neta" para cada grupo tratado con sustancia de prueba en relación al vehículo + grupo tratado con DNBS "neto" se considera significante.
D. Este ejemplo ilustra la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la presente invención usando un modelo de edema de pata inducido por carragenano (un modelo de inflamación, carragenano).
Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en vehículo de Tween 80 al 2%/ NaCI 0.9% y se administra intraperitonealmente a una dosis de 30 mg/kg 30 minutos antes del desafío con carragenano (0.1 ml 1 %/pata). El volumen de dosificación es de 10 ml/kg.
Animales Los animales se acondicionan de acuerdo con los procedimientos expuestos en el ejemplo anterior.
Químicos Carragenano se obtiene de TCI, Japón; solución salina libre de pirógeno se obtiene de Astar, Taiwán; y aspirina se adquiere de ICN BioMedicals, USA.
Equipo Jeringa de vidrio (1 ml y 2 ml, Mitsuba, Japón), aguja hipodérmica 24 Gxl" (TOP Corporation, Japón), pletismómetro # 7150 (Ugo Basile, Italia), y diámetro de célula que contiene agua de 25 mm, # 7157 (Ugo Basile, Italia).
Método La sustancia de prueba (ejemplo) se administra IP (30 mg/kg) a grupos de 3 ratas en ayuno durante la noche, macho, derivadas de Long Evans que pesan 150 ± 20 g 30 minutos antes de la inyección de la pata posterior derecha con carragenano (0.1 ml de suspensión ¡ntraplanar 1 %). El edema de la pata posterior, como una medida de la inflamación, se registra 32 horas después de la administración de carragenano usando un pletismómetro (Ugo Basile cat. # 7150) con célula que contiene agua (diámetro de 25 mm, Cat. # 7157). La reducción del edema de la pata posterior por un 30 por ciento o más (30%) indica actividad anti-inflamatoria aguda significante.
E. Este ejemplo ¡lustra la actividad anti-ínflamatoria de los compuestos presentes usando un modelo de ratones Balb/c sometido a artritis inducida por anticuerpo monoclonal (mAb) de colágeno tipo II.
Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en vehículo de Tween 80 al 2%/ NaCI 0.9%, en dosis de 50 o 30 y se administra oralmente (50 mg/kg) o intraperitonealmente a una dosis de 30 mg/kg una vez al día por 3 días consecutivos después de que anticuerpo monoclonal de colágeno se inyecta. El volumen de dosificación es de 20 ml/kg.
Animales Los animales se acondicionan de acuerdo con los procedimientos expuestos en el ejemplo anterior.
Químicos Lipopolisacárido se obtiene de Sigma, USA; indometacina es de Sigma, USA; artrogen-CIA.TM. Anticuerpos Monoclonales D8, FIO, DI- 2G y A2 se obtiene de IBL, Japón; solución salina con regulador de pH fosfato se adquiere de Sigma, USA; y Tween 80 se adquiere de Wako, Japón.
Equipo Pletismómetro (Ugo Basile, Italia) y célula que contiene agua (Ugo Basile, Italia).
Método Grupos de 5 ratones raza Balb/cByJ de 6 a 8 semanas de edad, se usan para la inducción de artritis por anticuerpo monoclonal (mAbs) que responden a colágeno tipo II más lipolisacárido (LPS). Los animales se administran por vía intravenosa con una combinación de 4 mAbs diferentes en un total de 4 mg/ratón en el día 0, y seguido por inyección intravenosa de 25 µg de LPS, 72 horas después (día 3). A partir del día 3, una hora después de la administración de LPS, ML-659 a 50 mg/kg (PO) o 30 mg/kg (IP) y vehículo (Tween 80 2%/NaCI 0.9%, PO) así como la ¡ndometacina que es el control positivo, 3 mg/kg (PO) se administran una vez al día durante 3 días consecutivos. Un pletismómetro (Ugo Basile Cat # 7150) con célula que contiene agua (diámetro de 12 mm) se usa para la medición del incremento en el volumen de las dos patas posteriores en el día 0, 5, 7, 10, 14 y 17. El porcentaje de inhibición del incremento en el volumen se calcula por medio de la siguiente fórmula: % de inhibición: [1 -(Tn-To)/(Cn-Co)] x 100 donde: Co (Cn): volumen del día 0 (día n) en el control de vehículo To (Tn): volumen del día 0 (día n) en el grupo tratado con el compuesto de prueba. Se considera significativa la reducción del edema de las dos patas posteriores por más del 30%.
EJEMPLO 7 Modelo de dolor neuropático Este ejemplo ilustra la actividad analgésica de los compuestos de esta invención usando un modelo de ligación del nervio ciático de dolor mononeuropático.
Sistema de prueba Ratas macho adultas Sprague Dawley (SD) que pesan 250-300 g (Charles River Laboratories, San Diego, CA) se usan. El cuarto del animal se ilumina artificialmente en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (por ejemplo, de 7:00 A.M. a 7:00 P.M.) con suministro de agua y alimento libre.
Los animales se distribuyen de manera aleatoria en grupos Inducción de modelo Ligación del nervio ciático (SNL, modelo de Seltzer): Bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg i.p.) y técnicas asépticas, la lesión del nervio selectiva se crea por medio de ligación ajustada de la porción selectiva del nervio ciático común de acuerdo al método de Seltzer (1990). Brevemente, el nivel de altura del muslo del nervio ciático izquierdo se expone después a incisión de la piel y separación en brusco de los músculos en un sitio cerca de trocánter distal al punto al cual el nervio semi-tendinoso de bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. El nervio entonces se fija en esta posición con fórceps fino al perforar el epineurio en su aspecto dorsal, teniendo cuidado de no oprimir el nervio contra estructuras subyacentes. Una sutura de piel tratada con silicio 8-0 se inserta en el nervio con una mini-aguja de corte inverso, curveada 3/8, y ligada estrechamente de modo que el dorso 1/3- 1/2 del nervio se atrapa en la ligadura. Los músculos se suturan en capas, y la piel se cierra con sujetadores para heridas. Los animales se regresan a sus jaulas. Las ratas que exhiben déficit neurológico post-operación o atención deficiente, se excluyen de los experimentos.
Equipo Se usa el siguiente equipo en los estudios comunes: conjunto de filamentos von Frey (evaluador sensorial de prueba táctil, North Coast Medical Inc., Morgan Hill, CA).
Métodos estadísticos En cada experimento se calculan la media, error estándar de la media (SEM) y significado estadístico usando error promedio estándar de la media y funciones no apareadas de prueba T de dos colas, respectivamente, usando Microsoft Excel®. El significado estadístico de los efectos observados entre experimentos individuales se determina, usando Prisma (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) para el análisis de una vía o dos vías de la función varianza (ANOVA). Se realizan análisis estadísticos con un límite de confidencia de 0.95 y nivel de significado de 0.05.
EJEMPLO 8 Formación de poro Células THP-I (ATCC Cat# 285-IF-100) se colocan en placas de 96 pozos a una concentración de 200,000 células por pozo y se dejan diferenciar en medio de RPMI-1640 (ATCC Cat # 30-2001 ) que contiene FBS 10%, penicilina 100 lU/ml, estreptomicina 100 ug/ml, LPS 100 ng/ml y 100 ng/ml de IFN-? durante 16 horas. Después de la diferenciación, las células se pre-tratan con el compuesto de interés a la concentración apropiada durante 30 minutos en medio RPMI-1640 que contiene penicilina 100 lU/ml, estreptomicina 100 ug/ml. El medio de pre-tratamiento entonces se remplaza con regulador de pH de ensayo (HEPES 20 mM, D-glucosa 10 mM, NMDG 1 18 mM, KCl 5 mM, CaCI2 0.4 mM) que contiene Yo-Pro 1 5uM (Sondas Moleculares Cat # Y3603) y el compuesto de interés en la concentración apropiada y las células se incuban por 10 minutos adicionales. 2',3'-0-(4-benzoilbenzoil-adenosina 5'-trifosfato (Sigma Aldrich Cat # B6396) entonces se añade a una concentración final de 40 uM y lecturas de fluorescencia medidas en excitación/emisión 491/509 cada minuto durante 50 minutos usando un lector de placa Tecan Safire. Durante este tiempo la temperatura se mantiene a 37°C. Los niveles de fluorescencia con fondo ajustado entre células tratadas con fármaco y no tratadas se usan para calcular el porcentaje de inhibición.
EJEMPLO 9 Ensayo de liberación de IL-I ß (método alterno) Células THP-I (ATCC Cat # 285-IF-100) se colocan en placas de 96 pozos a una concentración de 200,000 células por pozo y se dejan diferenciar en medio de RPMI-1640 (ATCC Cat # 30-2001) que contiene FBS 10%, penicilina 100 lU/ml, estreptomicina 100 ug/ml, LPS 100 ng/ml y 100 ng/ml de IFN-? durante 16 horas. Después de la diferenciación, las células se tratan durante 2 horas adicionales en medio RPMI-1640 que contiene penicilina 100 lU/ml, estreptomicina 100 ug/ml y LPS fresco a 100 ng/ml. Las células entonces se pre-tratan durante 30 minutos con el compuesto de interés a la concentración apropiada en medio de RPMI que contiene penicilina 100 lU/ml, estreptomicina 100 ug/ml. Después del pre-tratamiento se añade 2',3'-O-(4-benzoilbenzoil)-adenosina 5'-trífosfato (Sigma Aldrich Cat # B6396) a una concentración final de 250 uM y las células se incuban durante 45 minutos adicionales. 30 uL de sobrenadante celular entonces se recolecta y niveles de IL-I ß se determina vía ELISA (systems R&D Cat. # HSLB 50) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante usando el lector de placa Tecan Safire. Los niveles de IL-1 ß con fondo ajustado de células tratadas con fármaco y no tratadas se usan para calcular el porcentaje de inhibición. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar esta invención y no se construyen de alguna manera como limitante del alcance de esta invención. En los ejemplos, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (a menos que se indique lo contrario). Los compuestos que se han preparado de acuerdo con la invención junto con sus datos de actividad biológica se presentan en el siguiente cuadro 3. La síntesis de compuestos de esta invención se lleva acabo de acuerdo con los métodos expuestos anteriormente.
Actividad de compuestos de la invención Los datos de % de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran en el cuadro 3 posterior. Para propósitos del cuadro 3, la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: "+" compuesto exhibe 0-25% de inhibición a 0.3 µM "++" compuesto exhibe 25-50% de inhibición a 0.3 µM "+++" compuesto exhibe 50-75% de inhibición a 0.3 µM "++++" compuesto exhibe 75% de inhibición o mayor a 0.3 µM.
Compuestos con un porcentaje de inhibición representado por '++++" son de interés particular.
CUADRO 3 Compuestos amida ? - método de síntesis descrito en la sección "métodos sintéticos".
Al menos algunos de los nombres químicos de los compuestos de la invención como se proporcionan y exponen en esta solicitud, se pueden generar en una base automatizada por medio del uso de un programa de software de nombramiento químico comercialmente disponible, y no se han verificado independientemente. Los programas representativos que realizan esta función incluyen la herramienta de nombramiento Lexichem comerializada por Open Eye Software, Inc. y la herramienta de Software Autonom vendida por MDL, Inc. También, los diversos grupos como se enumeran en los cuadros 1A-1 D se pueden unir a la estructura central de una manera convencional lo cual se le puede ocurrir a una persona con experiencia en la técnica. De la descripción anterior, diversas modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención se pueden realizar por los expertos en la técnica. Todas las modificaciones que vienen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas pretenden incluirse en esta.
Todas las publicaciones, incluyendo sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación son incorporadas aquí para referencia como si cada publicación individual fuera indicada de manera específica e individual para ser incorporada para referencia aquí como si se expusieran totalmente.

Claims (62)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto bicicioheteroarilo con capacidad de modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula: D Oa en donde: A se selecciona de CR2 R2 , CO, y CS; B se selecciona de CR2 , CR2 R2", CO y CS; Y se selecciona independientemente de CR2' y CR2 R2"; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un grupo alquileno de C1-C5, heteroalquilo, grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo de 3 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de C C6; p es 1 , 2 ó 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y sulfonamído; cada uno de R2, R2 , R2" se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o cicioheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 es hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxícarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilaquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, cíano, cícloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; o R3 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-9 miembros que se puede sustituir opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de un grupo R4; siempre y cuando L sea un enlace; R3 se selecciona de H, acilo; acilo sustituido, aminocarbonilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida y no sustituida, amínosulfonilo sulfonilo o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, heteroariloxicarbonilo, y heteroariloxicarbonilo sustituido; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquílo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros y tautómeros.
2.- Un compuesto bicicioheteroarilo que tiene la capacidad para modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula: II lia en donde: A se selecciona de CR2aR2 ; CO, y CS; B se selecciona de CR2a, CR2aR2 , CO, y CS; Y es independientemente seleccionado de CR a y CR2aR2 ; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W y Z no puedan ser N al mismo tiempo; L es un enlace, -CO-, -SO2 o un grupo alquileno de C C5, que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de C C6; con la condición de que cuano A es CO o CS, L1 es un enlace o grupo alquileno de CrC5; n es 1 , 2 o 3; R1 se selecciona de un sistema de anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de 3-13 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amído, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y sulfonamido; cada uno de R2, R2a, R2b, R2 y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo cicloalquilo o cicioheteroalquilo de
3-7 átomos; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquílo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicioheteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es hidrógeno, L1 es un enlace o un grupo alquileno de C C5; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros o tautómeros. 3.- Un compuesto bicicioheteroarilo que tiene la capacidad para modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, teniendo una fórmula: en donde A se selecciona de CR2aR2b, B y Y se seleccionan independientemente de CR2aR2b, W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, con la condición de que los tres de W, W y Z no puedan ser N al mismo tiempo, L es un enlace, -CO-, -SO2 o un grupo alquileno de C C5, que puede estar opaonalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de C C6, n es 1 , 2 o 3, R1 se selecciona de un sistema de anillo acloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroanlo de 3-13 miembros, que puede estar opaonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, ammo, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfmilo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alqu ilo, alqumilo sustituido, y sulfonamido, cada uno de R2, R2a, R2b, R2 y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, o cualquiera de R2 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo acloalquilo o acloheteroalquilo de 3-7 átomos, R3 se selecciona de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicioheteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición de que cuando R3 es hidrógeno, L1 es un enlace o un grupo alquileno de C C5; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanílo sustituido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodíhidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalqulo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y el enlace punteado es un enlace sencillo o doble; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros o tautómeros.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque cada uno de A, B, Y es CR2aR2b; y el enlace punteado es un enlace sencillo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque cada uno de A, B, Y es CH2; y el enlace punteado es un enlace sencillo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A es CR2aR2b; y cada uno de B y Y es CR2a; y el enlace punteado es un enlace doble.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A es CH2; y cada uno de B y Y es CH; y el enlace punteado es un enlace doble.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque cada uno de R2 y R2" del grupo
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque uno de R2 y R2 del grupo ^V/ 2" es
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque cada uno de R2 y R2 del grupo
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el grupo se selecciona de sustituidos o no sustituidos
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, cara y en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, hidroxilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido, arilo y arilo sustituido.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Ra, R y Rc se seleccionan independientemente de H, Br, Cl, OH, Me, NHAc, Ph y F.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque cada uno de Ra, R y Rc es H.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto se representa por una fórmula o en donde L1, R3, W, Z, W y n son como se describe en la reivindicación 3, y en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, hidroxilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, amino, amíno sustituido, arilo y arilo sustituido.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque n es 0.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque n es 1.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque cada uno de Ra, Rb y Rc son H.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque cada uno de Ra, Rb y Rc son Me.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dos de Ra, Rb y Rc son Me.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque uno de Ra, Rb y Rc son OH.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L1 es un enlace y R3 es H.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L1 es un grupo alquileno de C1-C5 que se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente seleccionado de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de C C6; y R3 es H.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L1 es -CO-, o -S02-.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L1 es grupo alquileno de C C5 que se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente seleccionado de alquilo, hídroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, y alcoxi de C?-C6.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es alquilo sustituido o no sustituido.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la sustitución en alquilo se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, alcoxi, hidroxi, ciano, y ariloxi.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la sustitución en alquilo se selecciona de Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OPh, CF3, CHF3, OCF3, t-bu, SMe, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es y en donde n' se selecciona de 1 -5 y cada uno de R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, aloxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquílarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxífosforilo sustituido o no sustituido, aminohidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque n' es 1 , 2 ó 3.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque cada R4 se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, heteroarilo, bicicloarilo o bicicioheteroarilo.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es naftaleno sustituido o no sustituido, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolino, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, benzopiranilo, benzofuranilo, benzoxazinilo, o benzodioxanilo.
34.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque cada uno de W, W y Z es independientemente CR4.
35.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque cada uno de W, W y Z es independientemente CH.
36.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque W es C-Me y W y Z ambos son CH.
37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque W es N y W y Z ambos son CR4.
38.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque W es N y W y Z ambos son CH.
39.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque Z es CR4 y W y W ambos son N.
40.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque Z es CH y W y W ambos son N.
41.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 15, caracterizado además porque Z es N y W y W ambos son CR4.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: 4-bencil-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-fenetil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; 4-bencil-N-(ciclohex¡lmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-(3-piridilmetil)-4,7,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-(4-piridilmetil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trieno-10-carboxamida; 4-[(2-clorofenil)metil]-N-(ciclohexilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10- carboxamida; 4-[(4-clorofenil)metil]-N-(ciclohexilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -t eno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-(2-piridilmetil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trieno-10-carboxamída; 4-[(3-clorofenil)metíl]-N-(ciclohexilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-[(4-metoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10- carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-(p-tolilmetil)-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trieno-10-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; 4-[(4-acetamidofenil)metil]-N-(ciclohexilmetil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; 4-bencil-N-[(1 -hidrox¡cicloheptil)met¡l]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; 4-bencil-N-[(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10- carboxamida; 4-bencil-N-[[1-(p-tolil)ciclohexil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-4-[(2,4-difluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10- carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-4-(7,10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 ,3,5-trien-4-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(1-adamantilmetil)-4-[(2-fiuorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; N-(1-adamantilmetil)-4-[(3-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trieno-10-carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-4-[(3-metoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(1 -adamantílmetil)-4-(o-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-(1-adamantilmetil)-4-[(2-clorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10-carboxamida; N-(1-adamantilmetil)-4-[(4-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trieno-10- carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-4- (benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10- carboxamida; N-(1 -adamantilmetil)-7-bencil-3-metil-6,8-dihidro-5H-2J- naftiridina-4-carboxamida; 2-(1 -adamantíl)-N-(9-bencil-2,4,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-5-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-(2,4,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-5-¡l)acetamída; 2-(1-adamantil)-N-(4-metil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-(4-etil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)acetamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)-2-ciclohexil-acetamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-¡l)-2-ciclohept¡l-acetamida; 2-ciclohexil-N-(4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il)acetam¡da; 2-cicloheptil-N-(4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 7,9,1 1-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-(4-fenotil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9, 11 -tríen-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[9-(3-piridilmetil)-2,4,9-tríazab¡ciclo[4.4.0]deca-2,4,1 1 -trien-5-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-hídroxietil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-hidroxipropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-ciclohexil-N-(4-etil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)acetamida; 2-ciclohexil-N-[4-(3-hidroxipropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-10-il]acetamida; 2-ciclohexil-N-[4-(2-hídroxietil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca- 7,9,11 -trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-(2,3-díhidroxipropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]acetamida; N-(4-bencil-4J,9-thazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)-3-(2-metoxifenil)propanamida; 3-(2- metoxifen¡l)-N-(3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il)propanamida; 2-ciclohexil-N-(4-metil-4J,9-triazabicíclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2-clorofeníl)metil]-4,7,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2-metox¡fenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(o-tolilmetil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2,5-dimetilfenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -then-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3-clorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3-metoxifenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4,4.0]deca- 7,9,11-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- il] acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(m-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-metoxi-3-metil-fenil)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien- 10-il] acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-metoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien- 10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-clorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-cianofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 - trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(4-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(p-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-et¡lfenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,5-díoxabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-9-ilmet¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2,4-difluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; N-[4-[[10-[[2-(1-adamantil)acetil]amino]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-4-iljmetiljfeniljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-fenílpropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(1 H-indol-5-¡lmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[4-(2-piridil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(5-metíl-2-tienil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- il] acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(1 -metilimidazol-2-il)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3-fenoxifenil)metil]-4,7,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il] acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(4-quinolilmetil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- il]acetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-[(4-terc-butilfenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N- [4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-quinolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]met¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-fenoxifenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[2-(difluorometoxi)fenil]metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[4-(difluorometoxi)fenil]met¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(5-fenil-2-tienil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10- il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2-butil-1 H-imidazol-4-il)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(5-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetam¡da; 2-(1-adamantil)-N-[4-(1 H-imidazol-4-ilmet¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-¡l]acetam¡da; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3-ciano-4-fluoro-fenil)metil]-4,7,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3-fluoro-4-metil-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-fluoro-3-metil-fenil)metil]-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien- 10- il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien- 10-il] acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[4-(2-hidroxietil-metil-amino)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10- i I] a ceta mida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-il)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-íl]acetamida; 2-(1-adamantii)-N-[4-[[4-(carbamoilmetoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[2-(carbamoilmetoxi)fen¡l]met¡l]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il]acetamída; 2-cícloheptil-N-[4-(3-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tr¡en-10-il]acetamida; 2-cicloheptil-N-[4-(2-piridilmetil)-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2-fluoro-4-metoxí-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4,4.0]deca-6,8,10-trien-10- il]acetamída; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4.7-9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien- 10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-il]acetamída; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-imidazol-1 -ilfenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-tr¡en-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[4-(2-hidroxietoxi)fenil]metil]-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[2-(2-h¡droxietoxi)fen¡l]metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3-(2-hídroxietoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(5-fluoro-2-metoxi-fenil)metilJ-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-fluoro-3-metoxi-fenil)metíl]-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2-fluoro-5-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien- 10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4,7,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-6,8,10-tríen- 10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10- trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilJmetilJ-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien- 10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡IJmetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-il] acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-tríen-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[2-fluoro-6-(trifluorometíl)fenil]metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10- trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-metil-1 -naftil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-isopropoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3- (trifluorometoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il]acetamida; ácido (E)-3-[4-[[10-[[2-(1 -adamantil)acetil]amino]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-4-il]metil]fenil]prop-2-enoico; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-metilsulfanilfenil)metil]-4J,9-triazabicíclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10- il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien- 10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(6-metil-2-?íridil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(ciclopentilmetil)-4J,9-triazabicíclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-ilJacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4- (ciclohexilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamant¡l)-N-[4-[(4-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-cicloheptil-N-[4-(3-fenilpropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]acetamída; 2-cicloheptil-N-[8-[(5-metil-2-tien¡l)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2- iljacetamida; 2-cicloheptil-N-[8-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -t en-2-il]acetamida; 2-cicloheptil-N-[8-(ciclohexilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4, 11 -trien-2-il]acetam¡da; 2-cicloheptil-N-[8- (ciclopentilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]acetamida; 2-cicloheptil-N-(8-fenetil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11-trien-2-il)acetamida; 2-cicloheptil-N-[8-[(4-fluorofenil)metíl]-3,5,8-t azabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien- 10-il]acetamida; 3-(2-metoxifenil)-N-[4-(3-piridilmetil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- iljpropanamida; 3-(2-metoxifenil)-N-[4-(4-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10- ¡Ijpropanamida; 3-(2-metoxifen¡l)-N-[4-(2-piridilmetil)-4J,9-tríazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien- 10- iljpropanamida; N-[8-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca- 2,4,11-trien-2-il]-3-(2-metoxifenil)propanamida; N-[8-(ciclohexilmetil)-3,5,8-triazabic¡clo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-3-(2-metoxifenil)propanam¡da; ácido 2-[4-[[2-[[2-(1-adamantil)acetil]amino]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-8- iljmetiljfenoxijacetico; ácido 2-[2-[[2-[[2-(1 -adamantil)acetil]amino]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11 -trien-8-il]metil]fenoxi]acetico; 2-(1-adamantil)-N-(4-metilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(benzenosulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(p-to¡lsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-naftilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-tríen- 10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(8-quinoilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-¡ljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-propilsulfonil-4,7,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-¡l)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-etilsulfon¡l-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-¡l)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-metoxífenil)sulfonil-4J,9-thazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-clorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-(4-bencilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,4-diclorofenil)sulfonil- 4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0]deca- 7,9,1 1-trien-9-il)sulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(5-cloro-1 ,3-dimetíl-p¡razol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien- 10-íl] acetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-[[5-metil-2-(trifluorometil)-3-furiljsulfonil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-tr¡en-10-íljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(5-metil-1 -fenil-pirazol-4-il)sulfonil-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[3-(tr¡fluorometoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-metoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(1 -metilimidazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-6,8,10-tríen-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(1 ,2-dimet¡lim¡dazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-cloro-4-ciano-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-fluorofenil)sulfoníl-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-cianofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-clorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-then-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-(metilsulfonilmetilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo [4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-oxocromen-6-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4. Ojdeca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(2-piridiloxi)fen¡l]sulfoníl-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(3-piríd¡loxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(4-piridilox¡)fenil]sulfonil-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(4-metoxífenoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-il] acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(3,4-diclorofenoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-[4-(trifluorometil)fenoxijfenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[3-(3,4-diclorofenoxi)feniljsulfonil-4J,9-tr¡azab¡ciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[4-(4-metoxifenil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-piridilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.Qjdeca-6,8, 10-trien-10-il]acetam¡da; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3,4-diclorofenil)metilsulfonilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(3,5- diclorofenil)met¡lsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[[3-(trifluorometil)feniljmetilsulfonil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(p-tolilmetilsulfonil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-clorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4- (difluorometoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-fenoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-clorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-fenilfenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-txien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-(trifluorometil)fenilJsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-pirazol-1-ilfeníl)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-¡Ijacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(1 ,3,5-trimetilpirazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(o-toilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-9-ilsulfonil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,5-difluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-tríen-10-iljacetamida; 2-(1 -adamant¡l)-N-[4-(2,5-diclorofenil)sulfoníl-4J,9-triazabíciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,6-difluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-cloro-4-metil-feníl)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3,5-diclorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- ¡Ijacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-difluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamída; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,6-diclorofenil)sulfonil- 4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)sulfonil-4J,9-t azabiciclo[4,4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-isopropilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-metoxi-5-metil-fenil)sulfonil-4J,9-t azabiciclo[4.4,0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-fluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil )-N-[4-(2,5-dimetoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4. Ojdeca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,5-dimetilfenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N- [4-(2,6-d¡clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; N-(4-acetil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-il)-2-(1 -adamantil)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-benzoil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-tr¡en-10-il)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(4-fenilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamant¡l)-N-[4-(2-clorop¡ridine-3-carbonil)-4,7,9-triazabicíclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-propanoil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-fenilacetil)-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-(3-fluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[4-(trifluorometoxi)benzo¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-( 1 -adamantil)-N-[4-(4-etilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4. Ojdeca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-metilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-ciclopentilpropanoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3,4-difluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[3-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-metoxibenzoil)-4J,9-thazabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4- (3,5,5-trimetilhexanoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,2-difenilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4- (piridina-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(ciclopentanocarbonil)-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-(2,5-dimetoxifenil)acetílj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-metoxiacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-cianobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[4-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(ciclohexanecarbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3,4-d¡clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,5-dimet1 ioxibenzoíl)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,6-difluorobenzoil)-4J,9-t azab¡ciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-fenilpropanoil)-4J, 9-triazabiciclo[4.4. Ojdeca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-fenox¡acetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-metoxibenzoil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-fluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 - adamantil)-N-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-clorobenzoíl)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-(3,4-dimetoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-metilbutanoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-benciloxiacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(4-cianobenzoil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-diclorobenzoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4- (quinoxalina-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-(ciclopropanecarbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-(3-metoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3,3-dímetilbutanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-ciclopentilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-(4-clorofenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0Jdeca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4,7,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2- (trifluorometox¡)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[3-(trifluorometoxi)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.Q]deca-6,8,10-trien-10- ¡Ijacetamída; 2-(1-adamantil)-N-[4-[2-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-[2-cloro-5-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamída; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(5-metil-2-fenil-triazol-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-fenox¡p¡ridina-3-carbonil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-dimetoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(7, 10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trieno-9-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-difluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-metilbenzoil)-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,5-difluorobenzoil)-4J,9-thazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-fluorobenzoil)-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-íl]acetamida; 2-(1-adamant?l)-N-[4-(6-cloropiridina-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,3-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-¡ljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(1 ,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamída; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,5-dimet¡lpirazol-3-carbon¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[1-fenil-5-(trifluorometil)p¡razol-4-carbonilj-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca- 6,8,10-trien-10-íl]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-metil-5-fenil-furan-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(5-metil-1-fenil-pirazol-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien- 10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[5-(4-clorofen¡l)-2-metil-faran-3-carboníl]-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(naftaleno-2-carbonil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(4-metilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-metoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-clorobenzo¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; N-[4-(1 -acetilpiperidina-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]-2-(1 -adamantil)acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(isoxazol-5-carbonil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0jdeca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-cloropiridina-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-(5-metilisoxazol-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(5-metil-2-terc-butil-pirazol-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10- trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(4-terc-butilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[2-(2-bromofenil)acetilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(quinolina-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4- (piridina-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(piridina-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[1 -(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-íljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-metoxipropanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(pirazina-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4- (quinoxalina-6-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-tr¡en-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(croman-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3,5-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetatmida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[1 - (2,5-dioxabiciclo[4.4.0jdeca-6,8,10-trien-9-il)etil]-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trißn-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(9H-fluoren-2-ilmetíl)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[(2,4-diclorofenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(2,4-d¡metilfenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(3,4-difluorofenil)metil]-3,5,8-triazabíciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)metilj-3,5,8-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[(3-cloro-4-metoxi-fenil)metilj-3,5,8-triazabic¡clo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[[4-cloro-3-(trifluorometil)feniljmetilj-3;5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11- trien-2-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[(2-cloro-4-fluoro-fenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2- iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[[2,4-b¡s(trifluorometil)fenil]metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(4-benciloxí-2-metox¡-fen¡l)metilj-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]acetamída; ácido 4-[4-[[10-[[2-(1-adamantil)acetiljamino]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-4-il]metil]-3-metoxi-fenoxijbutanoico; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(1 H-indol-6-ilmetil)-4J,9-thazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,6- dioxabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,1 1-trien-9-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien- 10-iljacetamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; 2-(1-adamantil)-N-(8-bencil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il)-2-metil-propanamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il)-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-(7-bencil-6,8-dihidro-5H-1 J-naftiridin-4-il)acetamida; N-(4-bencil-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)-2-metil-propanamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)-2-(3,5J-trimetil-1 -adamantil)acetamida; N-(4-bencil-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)-2-metil-2-(3,5J-trimetil-1-adamantil)propanamida; N-(4-bencil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)-3,5J-trímetil-adamantano-1-carboxamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(2,4-difluorofenil)metíl]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(2-clorofenil)metil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1-adamantil)-2-metil-N-[8-(o-tolilmetil)-3,5,8-triazabic¡clo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(7,10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 ,3,5-trien-4-ilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(1 H-indol-6-ilmetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-ilj-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(4-fluorofenil)metilj-3,5,8-txiazabiciclo[4.4.0]deca-2,4)11 -trien-2-il]-2-metil-propanamída; 2-(1 -adamantil)-N-(8-bencilsulfonil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,1 1 -trien-2-íl)-2-metil- propanamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-(3-clorofenil)sulfonil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1-adamantíl)-N-[8-(3,4-difluorofen¡l)sulfon¡l-3,5,8-tr¡azab¡ciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(3,4-diclorofenil)metílsulfonilj-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-ilj-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-[(4-clorofenil)metilsulfonil]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-ilj-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-2-metil-N-[8-(3-metilbenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]propanamida; 2-(1-adamantil)-2-metil-N-[8-[3-(trifluorometil)benzo¡l]-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4, 11 -trien-2-iljpropanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(3,4-diclorobenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(2,6-difluorobenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-3,5,8-triazab¡ciclo[4.4.0jdeca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-(2,5-difluorobenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1-adamantil)-N-[8-(2,3-diclorobenzoil)-3,5,8-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1-adamantíl)-N-[8-(2-ciclopentilacet¡l)-3,5,8-triazabic¡clo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-íl]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[8-(ciclohexanecarbonil)-3,5,8-tríazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]-2-metil-propanamída; 2-(1-adamantil)-N-[8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-metil-propanamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2-fluorofenil)metil]-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]-2-metil-propanamída; N-[4-[(2- clorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; 2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)-N-[4-[(2-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljacetamida; 2-(3,5-dimetil-1-adamantil)-N-[4-(o-tolilmetil)-4J;9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien-10-il]acetamida; 2-(3,5-dimetil-1-adamantil)-N-[4-(7,10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 ,3,5-trien-4-ilmetil)-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljacetamida; N-[4-[(2, 4-d ifluorofenil)metílj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7, 9,11 -trien-10-il]-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)acetamida; 2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)-N-[4-(1 H-indol-6-ilmetil)-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-iljacetamida; 2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)-N-[4-[(4-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca- 7,9,11-trien-10-iljacetamida; N-(8-benc¡lsulfon¡l-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il)-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)acetamida; N-[8-[(3,4-diclorofenil)met¡lsulfonil]-3,5,8-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-íl]-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)acetamida; N-[8-[(4-clorofenil)metilsulfonil]-3,5,8-triazab¡ciclo[4.4.0jdeca-2,4,11 -trien-2-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; N-[8-(3-clorofenil)sulfonil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-ilj-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)acetamida; N-[8-(2,3-difluorofeníl)sulfonil-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4, 11 -trien-2-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; 2-(3,5-dimetil-1 -adamantíl)-N-[8-(3-metilbenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -trien-2-il]acetamida; 2-(3,5-dimetil-1-adamantil)-N-[8-[3- (trifluorometil)benzoilj-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]acetamida; N-[8-(2-ciclopentilacetil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11 -tr¡en-2-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; N-[8-(3,4-diclorobenzoil)-3,5,8- triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11-trien-2-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetam¡da; N-[8-(ciclohexanecarbonil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,1 1-trien-2-ilj-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; N-[8-(2,6-difluorobenzoil)-3,5,8-tr¡azabic¡clo[4.4.0jdeca-2,4,11 -trien-2-ilj-2-(3,5-dimetil-1-adamantil)acetamída; 2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)-N-[8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11-trien-2-il]acetamida; N-[8-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)acetamida; N-[8-(2,5-difluorobenzoíl)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0jdeca-2,4,11-trien-2-il]-2-(3,5-dímetil-1-adamantil)acetam¡da; N-[8-(2,3-diclorobenzoil)-3,5,8-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-2-il]-2-(3,5-dimet¡l-1-adamantil)acetamida; N-[4-(2,6-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-acetil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9, 11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-(4-benzoil-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)adamantano-1-carboxamida; N-[4-(2-cloropiridina-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-propanoil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fenilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-fluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(4-etilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-metilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-ciclopentilpropanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1-carboxamída; N-[4-(3,4-difluorobenzoil)-4J,9-tr¡azab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-(trifluorometil)benzoilj-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(4-metoxibenzoil)-4J,9-triazabicíclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-íl]adamantano-1-carboxamida; N-[4-(3,5,5-trimetilhexanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,2-difenilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclopentanecarbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-metoxiacetil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(4-fluorofenil)acetil]-4J,9-triazabicíclo[4.4.0jdeca-7,9,1 1 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-cianobenzoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-tríen-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-(trifluoromeihíl)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclohexanecarbonil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,4-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5-dimetoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,6-difluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-fenilpropanoil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fenoxiacet¡l)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-metoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-fluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-íl]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,2-dimetilpropanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(3,4-dimetoxifenil)acetil]-4,7,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-metilbutanoil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-bencilox¡acetil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-(4-cianobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,4-diclorobenzoil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0jdeca-7,9, 11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(quinoxalina-2-carbonil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclopropanocarbonil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[2-(3-metoxifenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,3-dimetilbutanoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-c¡clopentilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(4-clorofenoxi)acetílj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(4-clorofenil)acetilj- 4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)benzoilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(trifluorometoxi)benzo¡lj-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0jdeca-7,9,11-tríen-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-(trifluorometoxí)benzo¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[2-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzoil)-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-metil-2-fenil-triazol-4-carbon¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fenoxipiridina-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,4-dimetoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(7,10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trieno-9-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien- 10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4- (2,4-difluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-metilbenzoíl)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-d¡fluorobenzo¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(6-cloropiridina-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,3-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(1 ,5-dimetilpirazol-3-carbonil)-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-metil-5-fenil-ruran-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-metil-1-fenil-pirazol-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10- il] adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[5-(4-clorofenil)-2-metil-furan-3-carbonil]-4J,9-triazabicíclo[4.4.0]deca-7,9,11-t en-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(naftaleno-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-metilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-(2-metoxibenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-then-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-dimetilfuran-3-carboníl)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-clorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(1 -acetilpiperidina-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(isoxazol-5-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-cloropiridina-4-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-metil-2-terc-butil-pirazol-3-carbonil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-terc-butilbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(2-bromofenil)acetil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(quinolina-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(piraz¡na-2-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)- 4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(croman-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-cloro-5-fluoro-benzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-metilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 7,9,11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(benzenosulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(p-toilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-naftilsulfonil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(8-quinoilsulfonil)-4,7,9-tr¡azabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-propilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-(4-etilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4,0]deca-7,9,11-trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-metoxifenil)sulfonil-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-clorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-fluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-bencilsulfonil-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(5-metil-2-oxa-5-azabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien-9-il)sulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-cloro-1 ,3-dimetíl-pirazol-4-íl)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-(5-metil-1-fenil-pirazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9, 11 -trien- 10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-(3-metoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(1 ,2-dimetilimidazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1- carboxamida; N-[4-(2-cloro-4-ciano-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(4-cianofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(metilsulfonilmetilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-oxocromen-6-íl)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-[4-(2-piridiloxi)fenil]sulfonil-4J,9-tr¡azab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-(3-piridiloxi)feníl]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1- carboxamída; N-[4-[4-(4-?iridilox¡)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien-10- il] adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenoxi]fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[3-(3,4-diclorofenoxi)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N- [4-[4-(4-metoxifenil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-piridilsulfonil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metilsulfonilj-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metilsulfonilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[(4-fluorofenil)met¡lsulfonil]-4;7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3,4-diclorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3,5-diclorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[3-(trifluorometil)feniljmetilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(p-tolilmetilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-clorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4- (difluorometoxi)fen¡l]sulfonil-4J,9-tríazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-fenoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-clorofen¡l)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-íl]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2- fenilfenil)sulfon¡l-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-íl]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil-4,7,9-triazabíc¡clo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1- carboxamida; N-[4-(4-pírazol-1-ílfen¡l)sulfon¡l-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1-carboxam?da; N-[4-(2,4-dimetoxifen¡l)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(1 ,3,5-trimetilpirazol-4-¡l)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[2-(trifluorometox¡)fenil]sulfonil-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(o-toilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-9-ilsulfonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-difluorofenil)sulfon?l-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-diclorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-cloro-2-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,6-difluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien- 10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-cloro-4-metil-fen?l)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5-diclorofenil)sulfon?l-4J,9- triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,4-difluorofen¡l)sulfonil-4J,9-triazabicíclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,6-díclorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-¡sopropilsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il)adamantano-1-carboxamida; N-[4-(2-metoxi-5-metil-fenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-dimetoxifenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5-dimetilfeníl)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(2-cianofenil)sulfonil-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3,5,5-trímetilhexil)-4J,9-triazabíc¡clo[4.4.0jdeca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,2-difeniletil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-fenilpropil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-(4-propíl-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclohexilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclopropilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-pentil-4J,9-triazabiciclo [4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10- il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-fenilpropil)-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(3-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(1-metilpirrol-2-il)metil]-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-metoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(1 H-indol-3-ilmet¡l)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-(benzo[1 ,3]díoxol-5-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-(2-naftilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca- 7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 - carboxamida; N-[4-[(6-metil-4-oxo-cromen-3-il)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-[(3-fenoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(5-bromo-2-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[(2,4-diclorofenil)metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-cianofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-terc-but¡lfenil)metil]-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,1 1-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(7J-dimetil-2-biciclo[3.1.1]hept-2-enil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca- 7.9.11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-dimetilaminofenil)metilj-4J, 9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7, 9, 1 1-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-fenox¡fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2-cloro-6-fluoro-fenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1- carboxamida; N-(4-butil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-(4-etil-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10- ¡l)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(1 -metilindol-3-il)metíl]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1- carboxamida; N-[4-(2-etilbutil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2-metilpentil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-isopentil-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11-trien-10-il)adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-metoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3,4-dimetilfenil)metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2-cloro-3,4-dimetoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10- iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(6-bromobenzo[1 ,3]dioxol-5-¡l)metil]-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien- 10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-9-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[(3,4-diclorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10- il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-hidrox¡-4-metoxí-fenil)met¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0jdeca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)met¡l]-4J,9-triazabíc¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-ciano-4-fluoro-fenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(benzo[1 ,3]d¡oxol-4-ilmet¡l)-4J,9-triazabiciclo-[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-bromofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[(3-clorofenil)metil]-4J,9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-[(6-clorobenzo[1 ,3]díoxol-5-il)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-(4-neopentil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-íl)adamantano-1-carboxamida; N-[4-[(4-clorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -t en-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(p-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-cianofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(m-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1- carboxamida; N-[4-[(4-fluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2,4-difluorofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(4-piridilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-cloro-3-fluoro-fen¡l)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[2-fluoro-4-(triftuoromet¡l)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(6-bromo-3-piridil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-bromofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2-metox¡fen¡l)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-acetamidofenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2-bromofenil)metil]-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-(ciclopentilmetil)-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4J;9-tr¡azabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[4-(difluorometoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[4-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10- ¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2-fluoro-4,5-dimetoxi-fenil)metíl]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10- iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2,6-difluoro-4-metoxi-fen¡l)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3-etoxifenil)metíl]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-¡l]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[3-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenil]met¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tr¡en-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-il)metil]-4J,9-tr¡azab¡c¡clo[4.4.0jdeca-7,9,11 -trien-10-il]adamantano-1-carboxamida; N-[4-[(2-fluoro-5-metoxí-fenil)met¡l]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-fluoro-3-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabíciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-etoxifenil)metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamída; N-[4-[(2,5-dimetoxifenil)metilj-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9, 11 -trien-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(6-cloro-3-piridil)metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -tríen-10-il]adamantano-1 -carboxamida; N-[4-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trien-10-iljadamantano-1 -carboxamida; y 2-(1-adamantil)-N-[2-[(4-fluorofenil)metil]-1 H-isoquinolin-5-il]acetamida.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de 2-(1-adamantil)-N-(9-bencil-2,4,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-2,4,11-trien-5-il)acetamida; N- (ciclohexilmet¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; N-fenetil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11-trieno-10-carboxamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2,4-dimetoxifenil)metilj-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(o-tolilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-(2,5-dioxabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-9-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(2,4-d¡fluorofenil)metilj- 4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,1 1-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-[(2-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-(4-bencílsulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(5-met¡l-1 -fenil-pirazol-4-il)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(3-clorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-fluorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(3,5-diclorofenil)metilsulfonil]-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[(4-clorofenil)metilsulfonil]-4J,9-t azabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10- il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4- difluorofenil)sulfonil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantii)-N-(4-benzoil-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il)acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-metílbenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-[3-(trifluorometil)benzoil]-4J,9-triazab¡ciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1 -adamantíl)-N-[4-(ciclopentanocarbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(3-cianobenzo¡l)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-¡l]acetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,6-difluorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,4-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2-ciclopentilacetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamant¡l)-N-[4-(2-cloro-6-fluoro-benzo¡l)-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-6, 8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1-adamantíl)-N-[4-(2,5-difluorobenzoíl)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-il]acetamida; 2-(1-adamantil)-N-[4-(2,3-diclorobenzoil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(2,3-dihídrobenzofuran-5-carbonil)-4,7,9-triazabiciclo[4.4.0,deca-6,8, 10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4- (croman-3-carbonil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-6,8,10-trien-10-iljacetamida; 2-(1 -adamantil)-N-[4-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetíl)-4J,9-triazabic¡clo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida; y 2-(3,5-dimetil-1 -adamantil)-N-[4-(7, 10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1 ,3,5-trien-4-ilmetil)-4J,9-triazabiciclo[4.4.0]deca-7,9,11 -trien-10-iljacetamida.
44.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacétucamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
45.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el portador es un portador parenteral.
46.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el portador es un portador oral.
47.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el portador es un portador tópico.
48.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 44, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, tratar o mejorar una enfermedad o condición en un mamífero que está causalmente relacionada con actividad aberrante del receptor P2X7 in vivo.
49.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad o condición es una condición de dolor.
50.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune.
51.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición inflamatoria.
52.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa.
53.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 44, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, tratar o mejorar una enfermedad o condición en un mamífero seleccionada de: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y dolor de cabeza incluyendo migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsíquiatricos mediados centralmente, depresión maníaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque de apoplejía, disfunción de próstata, vesícula e intestino, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales.
54.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Parkinson.
55.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es artritis reumatoide.
56.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es lesión cerebral traumática.
57.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es osteoartritis.
58.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es dolor.
59.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde la enfermedad o condición es dolor neuropático.
60.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 44, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un mamífero que padece de al menos un síntoma seleccionado del grupo que consta de síntomas de exposición a capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición al calor, síntomas de quemaduras o irritación a la luz, síntomas de quemaduras, broncoconstricción o irritación debido a exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación debido a exposición a ácido.
61.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde el dolor se asocia con una condición seleccionada del grupo que consta de síndrome de dolor post-mastectomía, dolor de raigón, dolor de miembro fantasma, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, dolor de muelas, mordedura de víbora venenosa, mordedura de araña, picadura de insecto, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, distrofia simpatética de reflejo, neuralgia trigeminal, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgía, síndrome de Guillian Barre, meralgia parestética, sindrme de fuego labial, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia del geniculado, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de unión mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de Vidian, dolor de cabeza sinus, dolor de cabeza por tensión, trabajo, alumbramiento, gas intestinal, menstruación, cáncer, y trauma.
62.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y dolor de cabeza incluyendo migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en neuroinflamacíón, lesión cerebral traumática, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente, depresión maníaca, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; disfunción de próstata, vesícula e intestino, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lipídos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; condiciones que resultan o que se relacionan a disfunción inmune; y trastornos renales.
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