[go: up one dir, main page]

TW202220973A - 雜環glp-1促效劑 - Google Patents

雜環glp-1促效劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202220973A
TW202220973A TW110129129A TW110129129A TW202220973A TW 202220973 A TW202220973 A TW 202220973A TW 110129129 A TW110129129 A TW 110129129A TW 110129129 A TW110129129 A TW 110129129A TW 202220973 A TW202220973 A TW 202220973A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
group
ring
bond
Prior art date
Application number
TW110129129A
Other languages
English (en)
Inventor
孟慶華
暉 雷
張海珍
熹晨 林
安德魯 珍寧斯
Original Assignee
美商迦舒布魯姆生物有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商迦舒布魯姆生物有限公司 filed Critical 美商迦舒布魯姆生物有限公司
Publication of TW202220973A publication Critical patent/TW202220973A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本揭示案係關於 式 I之GLP-1促效劑：
Figure 110129129-A0101-11-0001-1
式 I， 包括其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，及包括其之醫藥組合物。

Description

雜環GLP-1促效劑
本揭示案係關於GLP-1促效劑、醫藥組合物及其使用方法。
包括升糖素類肽-1 (GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)之腸促胰島素代謝激素在葡萄糖穩態調節中至關重要。靶向此腸肽家族之藥物，諸如GLP-1促效劑已顯示可抑制升糖素產生、降低胃運動及增加飽腹感。
糖尿病係指一組以持續性高血糖為特徵之代謝異常。最為常見形式之2型糖尿病(T2DM)為一種獲得性病狀，其佔糖尿病病例之90%以上。典型發作出現於肥胖抑或久坐的成年人中且開始於出現胰島素抗性。儘管改變生活方式可以有效控制該病症，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病藥物，包括二肽基肽酶-4抑制劑、SGLT2抑制劑及磺醯脲等藥物。
在健康個體中，腸促胰島素激素之葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及升糖素類肽1 (GLP-1)可串聯調節胰島素對葡萄糖攝入的分泌反應。雖然在T2DM之病例中腸促胰島素效應顯著減弱(若完全存在)，但即使內分泌胰腺對GIP的反應被有效地終止，GLP-1仍保留促胰島素之特性。因此，腸促胰島素模擬物及其他基於GLP-1之療法可幫助刺激T2DM患者中之胰島素產生。
本申請案描述雜環GLP-1促效劑，以及包含本文所揭示之化合物的醫藥組合物。亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症及病狀的方法。
因此，本文提供 式 I化合物：
Figure 02_image006
式 I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 1、X 2及X 5獨立地為C或N； X 3及X 4獨立地選自由以下組成之群：N、NR x、CR y、C(=O)、O及S； X 6選自由以下組成之群：鍵、N、NR x、CR y及C(=O)； 各
Figure 02_image008
為單鍵或雙鍵，其限制條件為X 1至X 6中之至少一者為獨立選擇之雜原子或雜原子基團；X 1至X 6中之至少一者為C或CR y；且包括X 1至X 6之環為芳族； 各R x獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； 各R y獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、CN及鹵素； L 0為鍵或#-P 0-P 1，其中#表示與X 5之連接點； -P 0為鍵、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2； -P 1選自由以下組成之群：(C 1-C 6)伸烷基、(C 2-C 6)伸烯基、(C 2-C 6)伸炔基、(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代； 各R 0獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)鹵烷氧基； T 1為C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； T 2為氫、CN、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)羥基烷基或(C 1-C 6)烷基，其視情況經以下取代：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷氧基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代； 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、=O、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基、(C 1-C 6)烷基胺基(C 1-C 6烷基)-C(O)-C 1-C 6烷基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)及二(C 1-C 6)烷基胺基； L 1為鍵或視情況經1至3個R L取代之(C 1-C 3)伸烷基； L 2為鍵、-O-、-S(O) 0-2-或-NH-； 各R L獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基；或同一或相鄰碳原子上之一對R L，其與各自所連接之原子一起形成(C 3-C 6)環烷基環； 環A選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image010
，其中n1為0、1或2，W 1為CR Y1或N，且W 2為CR Y2或N； ●
Figure 02_image012
，其中W 3為C、CR Y3或N，L w為(C 1-C 3)伸烷基，且在價數允許之情況下，各
Figure 02_image014
獨立地為單鍵或雙鍵； ●  視情況經1至4個R Y取代之伸苯基； ●  視情況經1至3個R Y取代之5至6員伸雜芳基； ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環(C 5-C 8)伸環烷基；以及 ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環5至8員伸雜環烷基； 其中 mm表示與L 2之連接點，且 nn表示與環B之連接點； R Y在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、側氧基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基； R Y1、R Y2及R Y3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基；或 當W 1為CR Y1且W 2為CR Y2時，R Y1及R Y2基團一起可形成(C 1-C 4)伸烷基，其中該(C 1-C 4)伸烷基之CH 2單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C 1-3)烷基組成之群的雜原子置換； 環B選自由以下組成之群： (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III) 、 (B-IV) 、 (B-V)及 (B-VI) ：
Figure 02_image016
Figure 02_image018
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 1、B 2、B 3及B 4中之各者獨立地選自由CR 1及N組成之群； B 5及B 6中之各者獨立地選自由N、NR 1、C、CR 1、O及S組成之群，其限制條件為含有B 5及B 6之環為雜芳基；
Figure 02_image020
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 7及B 8獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NR N-及-C(R 1) 2-； B 9為N或CR aa； nb為0或1； B 10、B 11及B 12獨立地選自由CR 1及N組成之群； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基；(C 1-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 3)烷基(3至5員雜環烷基)及-C(O)NR 2R 3； 各R 2及R 3獨立地選自由H及(C 1-C 6)烷基組成之群； 各R N獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； R aa、R ab及R ac各自獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群； L 3為鍵或-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點； -Z 1為鍵、NH、N(C 1-C 6烷基)、O或S(O) 0-2； -Z 2為視情況經1至2個R c取代之C 1-3伸烷基； 各R c獨立地選自由鹵素、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 5-C 10)雙環烷基、5至10員雙環雜芳基及3至6員雜環烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素、(C 3-C 6)環烷基及CN；且 b為選自0至3之整數。
本文亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供用於治療有需要之患者之2型糖尿病之方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之2型糖尿病之方法，該等方法包含向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之糖尿病之方法，該等方法包含：確定該患者患有2型糖尿病；且向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，確定患者患有2型糖尿病之步驟包括執行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量，其中該分析物選自由以下組成之群：血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約6.5%。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約126 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約200 mg/dL。
在一些實施例中，該等方法進一步包含自該患者獲得樣品。在一些實施例中，該樣品為體液樣品。在一些實施例中，該患者為約40至約70歲且超重或肥胖。在一些實施例中，該患者之身體質量指數(BMI)大於或約22 kg/m 2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約30 kg/m 2。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，該等空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低HbA1c含量。在一些實施例中，該等HbA1c含量降低至約或低於5.7%。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低升糖素含量。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含增加胰島素含量。
在一些實施例中，用於治療2型糖尿病之方法包含降低BMI。在一些實施例中，該BMI降低至約或低於25 kg/m 2。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物經口投與。
在一些實施例中，2型糖尿病之治療方法進一步包含向該患者投與額外療法或治療劑。在一些實施例中，額外療法或治療劑選自由以下組成之群：抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之藥劑、胃電刺激、飲食監測、體能活動或其任何組合。在一些實施例中，該抗糖尿病藥劑選自由以下組成之群：雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1 (SGLT1)抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，雙胍為二甲雙胍。在一些實施例中，抗肥胖藥劑選自由以下組成之群：神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類前胰肽(human proislet peptide，HIP)、大麻素受體1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)促效劑、苯丁胺(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素作用藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑或其任何組合。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑選自由以下組成之群：利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)或其任何組合。在一些實施例中，用於治療NASH之藥劑選自由以下組成之群：FXR促效劑、PF-05221304、合成性脂肪酸膽汁結合物、抗離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物與額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之胰島素含量的方法，該方法包含向該患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起胰島素含量之增加。
本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之葡萄糖含量的方法，該方法包含向該患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，調節引起葡萄糖含量之降低。
本文亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年期發病型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成人型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、創傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、腎絲球硬化症、關節炎、骨質疏鬆、成癮治療、古柯鹼依賴性、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸激躁症候群、克羅恩氏病、短腸症候群、帕金森氏病、阿茲海默氏症、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。在一些實施例中，該疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。在一些實施例中，該疾病、病症或病狀包括但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍或其任何組合。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相抵觸而言，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸之材料。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細說明及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
相關申請之交叉參考本申請案主張於2020年8月6日申請之國際專利申請案第PCT/CN2020/107437號及2021年1月27日申請之國際專利申請案第PCT/CN2021/073958號之權益，其中之各者以全文引用的方式併入本文中。
本文提供雜環GLP-1促效劑，其用於控制T2DM及其他病狀，其中GLP-1活性之活化為有用的。
定義在值經描述為範圍的情況下，應理解，此類揭示內容包括此類範圍內之所有可能子範圍之揭示內容，以及屬於此類範圍內之特定數值，無論特定數值或特定子範圍是否明確地陳述。
如本文所使用，術語「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」意謂-F (有時在本文中稱為「氟(fluoro)」或「氟(fluoros)」)、-Cl (有時在本文中稱為「氯(chloro)」或「氯(chloros)」)、-Br (有時在本文中稱為「溴(bromo)」或「溴(bromos)」)及-I (有時在本文中稱為「碘(iodo)」或「碘(iodos)」)。
如本文所使用，術語「烷基(alkyl)」係指含有所指示數目之碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基團。舉例而言，「(C 1-C 6)烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基團。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文所使用，術語「伸烷基(alkylene)」係指含有所指示數目之碳原子之二價烷基。舉例而言，「(C 1-C 3)伸烷基」係指具有一至三個碳原子之二價烷基(例如-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-)。類似地，術語「伸環烷基(cycloalkylene)」、「伸雜環烷基(heterocycloalkylene)」、「伸芳基(arylene)」及「伸雜芳基(heteroarylene)」分別意謂二價環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
如本文所使用，術語「烯基(alkenyl)」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。舉例而言，「(C 2-C 6)烯基」係指具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文所使用，術語「炔基(alkynyl)」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。舉例而言，「(C 2-C 6)炔基」係指具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文所使用，術語「環烷基(cycloalkyl)」係指含有所指示數目之碳原子之飽和或部分不飽和環烴。舉例而言，「(C 3-C 6)環烷基」係指具有三至六個環碳原子之飽和或部分不飽和環烴。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可為部分不飽和的。部分不飽和環烷基之非限制性實例包括環己烯基、環戊烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似物。環烷基亦包括螺環環(例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似物。
如本文所使用，術語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指含有所指示數目之環原子之單環、雙環、三環或多環非芳族環系統(例如3至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系統)，若為單環，則其具有1至3個雜原子，若為雙環，則其具有1至6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N、S或S(O) 1-2(例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1至3個、1至6個或1至9個N、O或S之雜原子)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烷基之實例包括哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環烷基可為部分不飽和的。部分不飽和雜環烷基之非限制性實例包括二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基及其類似基團。雜環烷基可包括多個稠合及橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-㗁雙環[1.1.0]丁烷、2-㗁雙環[2.1.0]戊烷、2-㗁雙環[1.1.1]戊烷、3-㗁雙環[3.1.0]己烷、5-㗁雙環[2.1.1]己烷、3-㗁雙環[3.2.0]庚烷、3-㗁雙環[4.1.0]庚烷、7-㗁雙環[2.2.1]庚烷、6-㗁雙環[3.1.1]庚烷、7-㗁雙環[4.2.0]辛烷、2-㗁雙環[2.2.2]辛烷、3-㗁雙環[3.2.1]辛烷及其類似物。雜環烷基亦包括螺環環(例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環雜環烷基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似物。
如本文所使用，術語「芳基(aryl)」係指含有所指示數目之碳原子之單環、雙環、三環或多環烴基，其中系統中之至少一個環為芳族的(例如C 6單環、C 10雙環或C 14三環芳族環系統)。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。
如本文所使用，術語「雜芳基(heteroaryl)」係指具有所指示數目之環原子(例如5至6個環原子；例如5、6、9、10或14個環原子)之單環、雙環、三環或多環基團；其中系統中之至少一個環為芳族的(但不一定必須為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)，且系統中之至少一個環含有獨立地選自由N、O及S組成之群的一或多個雜原子。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉及其他。
如本文所使用，術語「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文所定義之烷基基團，其中一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。
如本文所使用，術語「羥基烷基烷基(hydroxyalkylalkyl)」係指如本文所定義之烷基基團，其中一或多個氫原子經一或多個羥基(-OH)基團置換。
如本文所使用，術語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基基團，其中該基團位於氧原子上。舉例而言，「C 1-6烷氧基」係指-O-(C 1-6烷基)基團，其中該基團位於氧原子上。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及三級丁氧基。因此，如本文所使用，術語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指-O-鹵烷基基團，其中該基團位於氧原子上。
如本文所使用，「
Figure 02_image022
」指示在價數允許之情況下視情況選用之單鍵或雙鍵。如本文所使用，「
Figure 02_image024
」指示與母分子之連接點。
如本文所使用，術語「化合物(compound)」意謂包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑定為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文所使用，當將環描述為「芳環」時，其意謂該環具有連續非定域π電子系統。典型地，平面外π電子之數目對應於休克爾規則(Hückel rule)(4n+2)。此類環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、嗒𠯤、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及其類似物。當將包含至少兩個環之環系統描述為「芳族」時，其意謂該環系統包含一或多個芳環。因此，當將包含至少兩個環之環系統描述為「非芳族」時，該環系統之組成環中無一者為芳族的。
如本文所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除不飽和度歸因於環自身之外；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵)，其限制條件為該環不為芳族的。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似物。當將包含至少兩個環之環系統描述為「部分不飽和」時，其意謂該環系統包含一或多個部分不飽和環，其限制條件為該環系統之組成環中無一者為芳族的。
如本文所使用，術語「羧酸生物電子等排體(carboxylic acid bioisostere)」意謂具有產生與羧酸大致類似之生物特性的化學及物理類似性的基團(參見Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,第283頁「Bioisosterism In Drug Design」)；Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 第576至579頁「Application Of Bioisosterism To New Drug Design」；Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 第34至38頁, 25「Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design」；Graham, Theochem, 1995, 343, 第105至109頁「Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres」。適合羧酸生物電子等排體之實例包括：磺酸基、膦醯基、烷基磺醯基胺甲醯基、四唑基、芳基磺醯基胺甲醯基、雜芳基磺醯基胺甲醯基、N-甲氧基胺甲醯基、3-羥基-3-環丁烯-1,2-二酮、3,5-二側氧基-1,2,4-㗁二唑啶基或雜環酚，諸如3-羥基異㗁唑基及3-羥基-1-甲基吡唑基。
如本文所使用之術語「互變異構物(tautomer)」係指其結構在原子排列方面顯著不同，但存在容易且快速之平衡的化合物，且應瞭解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構物，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物。
如本文所使用之術語「GLP-1R」或「GLP-1受體」意謂包括但不限於核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白、同源及/或直系同源GLP-1R分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種及其活性片段。
如本文所使用之術語「GLP-1相關疾病」意謂包括但不限於所有彼等疾病、病症或病狀，其中調節升糖素類肽-1 (GLP-1)受體信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀，及/或進展。
本文所使用之術語「GLP-1促效劑」或「GLP-1 RA」係指升糖素類肽-1 (GLP-1)受體之促效劑。GLP-1 RA增強葡萄糖依賴性胰島素分泌；在空腹及餐後狀態下抑制升糖素含量的不適當上升；及緩慢胃排空。Karla等人, Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 3月至4月; 20(2): 254-267。GLP-1 RA已表明可治療2型糖尿病。GLP-1 RA之實例包括但不限於阿比魯肽(TANZEUM®)、杜拉魯肽(LY2189265、TRULICITY®)、埃格納肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(BYETTA®、BYDUREON®、腸促胰島素類似物-4 (Exendin-4))、利拉魯肽(VICTOZA®、NN2211)、利西那肽(LYXUMIA®)、司美魯肽(OZEMPIC®)、替爾泊肽(tirzepatide)、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016及TT401。亦參見例如以下中所描述之額外GLP-1受體促效劑：美國專利第10,370,426號、第10,308,700號、第10,259,823號、第10,208,019號、第9,920,106號、第9,839,664號、第8,129,343號、第8,536,122號、第7,919,598號、第6,414,126號、第6,628,343號及第RE45313號；以及國際公開案第WO 2019/239319號、第WO 2019/239371號、第WO 2020/103815號、第WO 2020/207474號、第WO 20202/34726號、第WO 2020/044266號、第WO 2020117987號及第WO 2020263695號。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」指示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療的患者相容。
如本文所使用之術語「治療化合物(therapeutic compound)」意謂包括但不限於所有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1) 、 (I-B1) 或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，及所有組合物(例如醫藥組合物)，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1) 、 (I-B1) 或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)為組合物之組分。
術語「投與(administration)」或「投與(administering)」係指一種將一定劑量之化合物或醫藥組合物給與脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物)的方法。投與方法可以視各種因素而變，例如醫藥組合物之組分、疾病位點及疾病嚴重程度。
如本文所使用之術語「有效量(effective amount)」或「有效劑量(effective dosage)」或「醫藥學上有效量(pharmaceutically effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指所投與之將在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者且可包括治癒疾病的足夠量之化學實體(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1) 、 (I-B1) 或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物))。「治癒(Curing)」意謂消除活動性疾病之症狀。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所要改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量累增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。在一些實施例中，本文提供之化合物之「治療有效量」係指作為單一療法或聯合療法有效的化合物的量。
術語「賦形劑(excipient)」或「醫藥學上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams及Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編; 醫藥出版社(Pharmaceutical Press)及美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association): 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編；高爾出版公司(Gower Publishing Company): 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥組合物(pharmaceutical composition)」係指如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1) 、 (I-B1) 或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與其他化學組分(本文中統稱為「賦形劑」)之混合物，該等其他化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。醫藥組合物促進化合物至生物體之投與。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括但不限於：經直腸、經口、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
在治療疾病、病症或病狀的情況下，術語「治療(treat、treating及treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀相關的症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀的進展、擴散或惡化。
如本文所使用之術語「預防(preventing)」為完全或部分預防如本文所描述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文所使用之術語「受試者(subject)」、「患者(patient)」或「個體(individual)」可互換使用且係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，術語係指期望或需要診斷、預後或療法之受試者，尤其係指哺乳動物受試者。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，受試者已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。
術語「治療方案(treatment regimen)」及「給藥方案(dosing regimen)」可互換使用以指代本發明之組合中各治療劑之投與的劑量及時序。
如本文所使用之術語「醫藥組合(pharmaceutical combination)」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥治療且包括活性成分之固定組合或非固定組合兩者。
如本文所使用之術語「組合療法(combination therapy)」係指兩種不同治療活性劑(亦即，組合之組分或組合搭配物)之給藥方案，其中該治療活性劑以醫護人員規定之方式或根據本文所定義之管理機構一起或分開投與。
如本文所使用之術語「調節(modulation)」係指調控或調整(例如增加或減少)，且可包括例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。
化合物  因此，本文提供 式 I化合物：
Figure 02_image026
式 I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 1、X 2及X 5獨立地為C或N； X 3及X 4獨立地選自由以下組成之群：N、NR x、CR y、C(=O)、O及S； X 6選自由以下組成之群：鍵、N、NR x、CR y及C(=O)； 各
Figure 02_image028
為單鍵或雙鍵，其限制條件為X 1至X 6中之至少一者為獨立選擇之雜原子或雜原子基團；X 1至X 6中之至少一者為C或CR y；且包括X 1至X 6之環為芳族； 各R x獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； 各R y獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、CN及鹵素； L 0為鍵或#-P 0-P 1，其中#表示與X 5之連接點； -P 0為鍵、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2； -P 1選自由以下組成之群：(C 1-C 6)伸烷基、(C 2-C 6)伸烯基、(C 2-C 6)伸炔基、(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代； 各R 0獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)鹵烷氧基； T 1為C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； T 2為氫、CN、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)羥基烷基或(C 1-C 6)烷基，其視情況經以下取代：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷氧基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代； 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、=O、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基、(C 1-C 6)烷基胺基(C 1-C 6烷基)-C(O)-C 1-C 6烷基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)及二(C 1-C 6)烷基胺基； L 1為鍵或視情況經1至3個R L取代之(C 1-C 3)伸烷基； L 2為鍵、-O-、-S(O) 0-2-或-NH-； 各R L獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基；或同一或相鄰碳原子上之一對R L，其與各自所連接之原子一起形成(C 3-C 6)環烷基環； 環A選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image030
，其中n1為0、1或2，W 1為CR Y1或N，且W 2為CR Y2或N； ●
Figure 02_image032
，其中W 3為C、CR Y3或N，L w為(C 1-C 3)伸烷基，且在價數允許之情況下，各
Figure 02_image034
獨立地為單鍵或雙鍵； ●  視情況經1至4個R Y取代之伸苯基； ●  視情況經1至3個R Y取代之5至6員伸雜芳基； ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環(C 5-C 8)伸環烷基；以及 ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環5至8員伸雜環烷基； 其中 mm表示與L 2之連接點，且 nn表示與環B之連接點； R Y在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、側氧基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基； R Y1、R Y2及R Y3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基；或 當W 1為CR Y1且W 2為CR Y2時，R Y1及R Y2基團一起可形成(C 1-C 4)伸烷基，其中該(C 1-C 4)伸烷基之CH 2單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C 1-3)烷基組成之群的雜原子置換； 環B選自由以下組成之群： (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III) 、 (B-IV) 、 (B-V)及 (B-VI) ：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 1、B 2、B 3及B 4中之各者獨立地選自由CR 1及N組成之群； B 5及B 6中之各者獨立地選自由N、NR 1、C、CR 1、O及S組成之群，其限制條件為含有B 5及B 6之環為雜芳基；
Figure 02_image040
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 7及B 8獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NR N-及-C(R 1) 2-； B 9為N或CR aa； nb為0或1； B 10、B 11及B 12獨立地選自由CR 1及N組成之群； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基；(C 1-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 3)烷基(3至5員雜環烷基)及-C(O)NR 2R 3； 各R 2及R 3獨立地選自由H及(C 1-C 6)烷基組成之群； 各R N獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； R aa、R ab及R ac各自獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群； L 3為鍵或-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點； -Z 1為鍵、NH、N(C 1-C 6烷基)、O或S(O) 0-2； -Z 2為視情況經1至2個R c取代之C 1-3伸烷基； 各R c獨立地選自由鹵素、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 5-C 10)雙環烷基、5至10員雙環雜芳基及3至6員雜環烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素、(C 3-C 6)環烷基及CN；且 b為選自0至3之整數。
本文亦提供 式 I化合物：
Figure 02_image042
式 I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 1、X 2及X 5獨立地為C或N； X 3及X 4獨立地選自由以下組成之群：N、NR x、CR y、C(=O)、O及S； X 6選自由以下組成之群：鍵、N、NR x、CR y及C(=O)； 各
Figure 02_image044
為單鍵或雙鍵，其限制條件為X 1至X 6中之至少一者為獨立選擇之雜原子或雜原子基團；X 1至X 6中之至少一者為C或CR y；且包括X 1至X 6之環為芳族； 各R x獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； 各R y獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、CN及鹵素； L 0為鍵或#-P 0-P 1，其中#表示與X 5之連接點； -P 0為鍵、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2； -P 1選自由以下組成之群：(C 1-C 6)伸烷基、(C 2-C 6)伸烯基、(C 2-C 6)伸炔基、(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代； 各R 0獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)鹵烷氧基； T 1為C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； T 2為氫或視情況經以下取代之(C 1-C 6)烷基：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代； 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基； L 1為鍵或視情況經1至3個R L取代之(C 1-C 3)伸烷基； L 2為鍵、-O-、-S(O) 0-2-或-NH-； 各R L獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基；或同一或相鄰碳原子上之一對R L，其與各自所連接之原子一起形成(C 3-C 6)環烷基環； 環A選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image046
，其中n1為0、1或2，W 1為CR Y1或N，且W 2為CR Y2或N； ●
Figure 02_image048
，其中W 3為C、CR Y3或N，L w為(C 1-C 3)伸烷基，且在價數允許之情況下，各
Figure 02_image050
獨立地為單鍵或雙鍵； ●  視情況經1至4個R Y取代之伸苯基； ●  視情況經1至3個R Y取代之5至6員伸雜芳基； ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環(C 5-C 8)伸環烷基；以及 ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環5至8員伸雜環烷基； 其中 mm表示與L 2之連接點，且 nn表示與環B之連接點； R Y在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、側氧基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基； R Y1、R Y2及R Y3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基；或 當W 1為CR Y1且W 2為CR Y2時，R Y1及R Y2基團一起可形成(C 1-C 4)伸烷基，其中該(C 1-C 4)伸烷基之CH 2單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C 1-3)烷基組成之群的雜原子置換； 環B選自由以下組成之群： (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III) 、 (B-IV) 、 (B-V)及 (B-VI) ：
Figure 02_image052
Figure 02_image054
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 1、B 2、B 3及B 4中之各者獨立地選自由CR 1及N組成之群； B 5及B 6中之各者獨立地選自由N、NR 1、C、CR 1、O及S組成之群，其限制條件為含有B 5及B 6之環為雜芳基；
Figure 02_image056
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 7及B 8獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NR N-及-C(R 1) 2-； B 9為N或CR aa； nb為0或1； B 10、B 11及B 12獨立地選自由CR 1及N組成之群； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基；(C 1-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 3)烷基(3至5員雜環烷基)及-C(O)NR 2R 3； 各R 2及R 3獨立地選自由H及(C 1-C 6)烷基組成之群； 各R N獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； R aa、R ab及R ac各自獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群； L 3為鍵或-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點； -Z 1為鍵、NH、N(C 1-C 6烷基)、O或S(O) 0-2； -Z 2為視情況經1至2個R c取代之C 1-3伸烷基； 各R c獨立地選自由鹵素、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 5-C 10)雙環烷基、5至10員雙環雜芳基及3至6員雜環烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素、(C 3-C 6)環烷基及CN；且 b為選自0至3之整數。
本文亦提供 式 I化合物：
Figure 02_image058
式 I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 1、X 2及X 5獨立地為C或N； X 3及X 4獨立地選自由以下組成之群：N、NR x、CR y、C(=O)、O及S； X 6選自由以下組成之群：鍵、N、NR x、CR y及C(=O)； 各
Figure 02_image060
為單鍵或雙鍵，其限制條件為X 1至X 6中之至少一者為獨立選擇之雜原子或雜原子基團；X 1至X 6中之至少一者為C或CR y；且包括X 1至X 6之環為芳族； 各R x獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； 各R y獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、CN及鹵素； L 0為鍵或#-P 0-P 1，其中#表示與X 5之連接點； -P 0為鍵、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2； -P 1選自由以下組成之群：(C 1-C 6)伸烷基、(C 2-C 6)伸烯基、(C 2-C 6)伸炔基、(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代； 各R 0選自由以下組成之群：鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)鹵烷氧基； T 1為C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； T 2為氫或視情況經以下取代之(C 1-C 6)烷基：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代； 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基； L 1為鍵或視情況經1至3個R L取代之(C 1-C 3)伸烷基； L 2為鍵、-O-、-S(O) 0-2-或-NH-； 各R L獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基；或同一或相鄰碳原子上之一對R L，其與各自所連接之原子一起形成(C 3-C 6)環烷基環； 環A選自由以下組成之群： ●
Figure 02_image062
，其中n1為0、1或2；W 1為CR Y1或N；且W 2為CR Y2或N； ●
Figure 02_image064
，其中W 3為C、CR Y3或N，L w為(C 1-C 3)伸烷基，且在價數允許之情況下，各
Figure 02_image066
獨立地為單鍵或雙鍵； ●  視情況經1至4個R Y取代之伸苯基； ●  視情況經1至3個R Y取代之5至6員伸雜芳基； ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環(C 5-C 8)伸環烷基；以及 ●  視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環5至8員伸雜環烷基； 其中 mm表示與L 2之連接點，且 nn表示與環B之連接點； R Y在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、側氧基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基； R Y1、R Y2及R Y3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基；或 當W 1為CR Y1且W 2為CR Y2時，R Y1及R Y2基團一起形成(C 1-C 4)伸烷基，其中該(C 1-C 4)伸烷基之CH 2單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C 1-3)烷基組成之群的雜原子置換； 環B選自由以下組成之群： (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III) 、 (B-IV) 、 (B-V)及 (B-VI) ：
Figure 02_image068
Figure 02_image070
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 1、B 2、B 3及B 4中之各者獨立地選自由CR 1及N組成之群； B 5及B 6中之各者獨立地選自由N、NR 1、C、CR 1、O及S組成之群，其限制條件為含有B 4及B 5之環為雜芳基；
Figure 02_image072
； 其中 aa表示與環A之連接點； B 7及B 8獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NR N-及-C(R 1) 2-； B 9為N或CR aa； nb為0或1； B 10、B 11及B 12獨立地選自由CR 1及N組成之群； 各R 1選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基；(C 1-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 3)烷基(3至5員雜環烷基)及-C(O)NR 2R 3； 各R 2及R 3獨立地選自由H及(C 1-C 6)烷基組成之群； 各R N選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； R aa、R ab及R ac各自獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群； L 3為鍵或-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點； -Z 1為鍵、NH、N(C 1-C 6烷基)、O或S(O) 0-2； -Z 2為視情況經1至2個R c取代之C 1-3伸烷基； 各R c獨立地選自由鹵素、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 5-C 10)雙環烷基、5至10員雙環雜芳基及3至6員雜環烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素、(C 3-C 6)環烷基及CN；且 b為選自0至3之整數。
實施例可包括以下及/或申請專利範圍中描述之特徵中之任何一或多者。
在一些實施例中，X 3為N。
在一些實施例中，X 6為鍵。為了避免疑問，當X 6為鍵時，X 1直接連接至X 5(例如經由單鍵或雙鍵)，藉此提供5員雜芳環。
在一些實施例中，X 3為N；且X 6為鍵。
在一些實施例中，包括X 1至X 6之環為：
Figure 02_image074
。在一些實施例中，X 2為C。在一些實施例中，X 1為N。在一些實施例中，X 5為C。在一些實施例中，X 4為CR y。在一些實施例中，X 4為CH。在一些實施例中，X 4為N。
在一些實施例中，X 1為N；X 2為C；且X 5為C。在一些實施例中，包括X 1至X 6之環為
Figure 02_image076
，其中X 1為N；且X 2為C。在一些實施例中，X 4為CH。在一些實施例中，X 4為N。
在一些實施例中，X 1為N；X 2為C；X 3為N；X 4為CR y或N；X 5為C；且X 6為鍵。在一些實施例中，X 4為CH或N。作為前述實施例之非限制性實例，X 1為N；X 2為C；X 3為N；X 4為CH；X 5為C；且X 6為鍵。作為另一非限制性實例，X 1為N；X 2為C；X 3為N；X 4為N；X 5為C；且X 6為鍵。
在一些實施例中，X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)。在一些實施例中，X 3為N；且X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)。
在一些實施例中，包括X 1至X 6之環為：
Figure 02_image078
，其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)。在一些實施例中，X 1為C。在一些實施例中，X 2為C。在一些實施例中，X 5為C。在一些實施例中，X 6為CR y。舉例而言，X 6可為CH。在一些實施例中，X 4為CR y。舉例而言，X 4可為CH。
在一些實施例中，X 1、X 2及X 5為C；X 4及X 6獨立地為N或CR y。在一些實施例中，X 4及X 6為獨立選擇之CR y。作為前述實施例之非限制性實例，X 4及X 6可為CH。
在一些實施例中，L 0為鍵。在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；且P 0為鍵。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；且P 0為-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-、或S(O) 0-2。在一些實施例中，P 0為-O-。在一些實施例中，P 0為-NH-。
在一些實施例中，P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 6)伸烷基。在一些實施例中，P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為-CH 2CH 2-、-CH 2-、-CH(Me)-或-C(Me) 2-。舉例而言，P 1可為-CH 2CH 2-。作為另一非限制性實例，P 1可為-CH 2-。作為其他非限制性實例，P 1可為-CH(Me)-或-C(Me) 2-。
在一些實施例中，P 1為(C 2-C 6)伸烯基或(C 2-C 6)伸炔基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 6)伸烯基。在一些實施例中，P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基(例如(C 2-C 3)伸烯基，諸如C 2伸烯基)。
在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image080
，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image082
，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image084
，其中 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image086
，其中 ee 為與T 1之連接點。舉例而言，P 1可為
Figure 02_image088
，其中 ee 為與T 1之連接點。作為另一非限制性實例，P 1可為
Figure 02_image090
，其中 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image092
，其中 ee 為與T 1之連接點。舉例而言，P 1可為
Figure 02_image094
，其中 ee 為與T 1之連接點。作為另一非限制性實例，P 1可為
Figure 02_image096
，其中 ee 為與T 1之連接點。
在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image098
，其中np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image100
，其中 ee 為與T 1之連接點。舉例而言，P 1可為
Figure 02_image102
，其中R 0為(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基；且 ee 為與T 1之連接點。
在一些實施例中，P 1選自由以下組成之群：(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代。
在一些實施例中，P 1為(C 3-C 8)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為(C 3-C 6)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為(C 3-C 4)伸環烷基。作為前述實施例之非限制性實例，P 1可為
Figure 02_image104
。
在一些實施例中，P 1為4至8員伸雜環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image106
，其視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image108
，其視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為(C 1-C 3)伸烷基。舉例而言，P 1可為CH 2CH 2。作為另一實例，P 1可為CH 2。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；P 0為-NH-、-N(C 1-C 3烷基)或-O-；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為(C 1-C 3)伸烷基。作為前述實施例之非限制性實例，P 1可為CH 2、CH(Me)或C(Me) 2。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image110
，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。作為前述實施例之非限制性實例，P 1可為
Figure 02_image112
Figure 02_image114
，其中 ee 為與T 1之連接點。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為(C 3-C 6)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image116
。
在一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為
Figure 02_image118
Figure 02_image120
，其中之各者視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
在一些實施例中，T 1為C(O)OH。
在一些實施例中，T 1為羧酸生物電子等排體。
在一些實施例中，T 1為視情況經(C 1-C 3)烷基取代之四唑基。
在一些實施例中，T 1為四唑基，其視情況經各自獨立地選自由羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及鹵素組成之群的1至2個取代基取代。舉例而言，T 1選自由以下組成之群：
Figure 02_image122
。
在一些實施例中，T 1為三唑基或㗁二唑基，其視情況經各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基及羥基的1至2個取代基取代。舉例而言，T 1為
Figure 02_image124
。
在一些實施例中，T 1為三唑基，其視情況經各自獨立地選自(C 1-C 6)鹵烷基、CN的1至2個取代基取代。舉例而言，T 1為
Figure 02_image126
。
在一些實施例中，T 1為環(例如4至6員環，例如5員環)，其包括各自獨立地選自由N、O及S組成之群的0至3個雜原子，其中環經1至2個側氧基取代且進一步視情況經各自獨立地選自由羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基及鹵素組成之群的1至2個取代基取代。舉例而言，T 1為
Figure 02_image128
。
在一些實施例中，T 1為(C 1-C 6)烷基，其經1至3個羥基取代且進一步視情況經1至10個氟取代。在某些此等實施例中，T 1為(C 1-C 6)烷基，其經1至3個羥基取代且進一步經1至10個氟取代。舉例而言，T 1為
Figure 02_image130
。
在一些實施例中，T 1為C(=O)NHS(O) 2(C 1-C 4)烷基。舉例而言，T 1為C(=O)NHS(O) 2Me。
在一些實施例中，T 1選自由以下組成之群：
Figure 02_image132
Figure 02_image134
。
在一些實施例中，T 2為氫或視情況經以下取代之(C 1-C 6)烷基：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代。
在一些實施例中，各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基。
在一些實施例中，T 2為氫或視情況經以下取代之(C 1-C 6)烷基：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代；且各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基及二(C 1-C 6)烷基胺基。
在一些實施例中，T 2為氫、CN、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)羥基烷基或(C 1-C 6)烷基，其視情況經以下取代：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷氧基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代。
在一些實施例中，各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、=O、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基、(C 1-C 6)烷基胺基(C 1-C 6烷基)-C(O)-C 1-C 6烷基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)及二(C 1-C 6)烷基胺基。
在一些實施例中，T 2為氫、CN、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)羥基烷基或(C 1-C 6)烷基，其視情況經以下取代：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷氧基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代；且 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、=O、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基、(C 1-C 6)烷基胺基(C 1-C 6烷基)-C(O)-C 1-C 6烷基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)及二(C 1-C 6)烷基胺基。
在一些實施例中，T 2為氫。
在一些實施例中，T 2為CN。
在一些實施例中，T 2為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，T 2為甲基。
在一些實施例中，T 2為經(C 1-C 6)烷氧基取代之(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image136
。
在一些實施例中，T 2為經S(O) 2(C 1-C 6烷基)取代之(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，T 2為經S(O) 2(C 1-C 3烷基)取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image138
。
在一些實施例中，T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為經環丁基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image140
。
在一些實施例中，T 2為經3至6員雜環烷基取代之(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，T 2為經3至5員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image142
，視情況地，其中
Figure 02_image144
中之立體異構源中心具有( S)-組態。在一些實施例中，T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image146
。
在一些實施例中，T 2為經5至6員雜芳基取代之(C 1-C 6)烷基，其中5至6員雜芳基視情況經1至4個R T取代。在一些實施例中，T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中5員雜芳基視情況經1至2個R T取代。在一些實施例中，T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中咪唑基視情況經R T取代。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image148
。作為另一非限制性實例，T 2可為
Figure 02_image150
。
在一些實施例中，T 2為經(C 3-C 6)環烷氧基取代之(C 1-C 6)烷基。
在一些實施例中，T 2為經3至6員雜環烷基取代之(C 1-C 6)烷基，其中3至6員雜環烷基視情況經1至4個R T取代。在某些此等實施例中，R T為S(O) 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施例中，T 2為(C 1-C 6)烷基，其經-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)取代。
在一些實施例中，T 2為(C 1-C 6)烷基，其經-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)取代。
在一些實施例中，T 2為(C 1-C 6)羥基烷基。
在一些實施例中，T 2為(C 1-C 6)鹵烷基。
在一些實施例中，L 2為鍵。
在一些實施例中，L 1為CH 2。在一些實施例中，L 1為鍵。
在一些實施例中，L 2為鍵；且L 1為CH 2。
在一些實施例中，L 1為鍵；且L 2為鍵。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image152
。在一些實施例中，W 1為N。在一些實施例中，W 2為CR Y2。在一些實施例中，R Y2為氫。在一些實施例中，W 2為N。在一些實施例中，n1為0。舉例而言，環A可為
Figure 02_image154
。作為另一非限制性實例，環A可為
Figure 02_image156
。在一些實施例中，n1為1。舉例而言，環A可為
Figure 02_image158
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image160
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image162
。在一些實施例中，L W為CH 2。在一些實施例中，W 3為N。作為前述實施例之非限制性實例，環A可為
Figure 02_image164
。
在一些實施例中，L 2為鍵；L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image166
Figure 02_image168
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image170
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image172
。
在一些實施例中，L 2為鍵；L 1為鍵；且環A為
Figure 02_image174
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image176
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image178
。在一些實施例中，B 4為CR 1。舉例而言，B 4可為CH。在一些實施例中，B 1為CR 1。舉例而言，B 1可為CH。在一些實施例中，B 3為CR 1。舉例而言，B 3可為CH。在一些實施例中，B 2為N。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image180
。舉例而言，環B可為
Figure 02_image182
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image184
。在一些實施例中，B 4及B 3為獨立選擇之CR 1。作為前述實施例之非限制性實例，B 4及B 3可為CH。在一些實施例中，B 1為CR 1。舉例而言，B 1可為CH。在一些實施例中，B 2為N。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image186
。舉例而言，環B可為
Figure 02_image188
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image190
。在一些實施例中，B 9為CR aa。在一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。在一些實施例中，nb為0。在一些實施例中，nb為1。在一些實施例中，當B 9為CR aa時，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R) -組態。在一些實施例中，當B 9為CR aa時，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image192
。在一些實施例中，B 7為-O-。在一些實施例中，B 8為-O-。在一些實施例中，B 7為-O-；且B 8為-O-。在一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。在一些實施例中，R ab為H。在一些實施例中，R ac為H。在一些實施例中，R aa、R ab及R ac各自為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基；且R ab及R ac為H。在一些實施例中，B 10為CR 1。舉例而言，B 10可為CH。在一些實施例中，B 11為CR 1。舉例而言，B 11可為CH。在一些實施例中，B 12為CR 1。舉例而言，B 12可為CH。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R) -組態。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，B為
Figure 02_image194
。在一些實施例中，B 7為-O-。在一些實施例中，B 8為-O-。在一些實施例中，B 7為-O-；且B 8為-O-。在一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 6)烷基。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。在一些實施例中，B 10為CR 1。舉例而言，B 10可為CH。在一些實施例中，B 11為CR 1。舉例而言，B 11可為CH。在一些實施例中，B 12為CR 1。舉例而言，B 12可為CH。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R) -組態。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image196
；B 7及B 8為-O-；且R aa為H或(C 1-C 3)烷基，諸如H或甲基。在一些實施例中，R ab及R ac為H。在一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R)-組態。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image198
；B 7及B 8為-O-；且R aa為H或(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基，諸如甲基。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R)-組態。在一些實施例中，B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image200
；且經**標記之碳原子具有( R) -組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image202
；且經**標記之碳原子具有( S)-組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image204
；且經**標記之碳原子具有( R) -組態。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image206
；且經**標記之碳原子具有( S)-組態。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。舉例而言，環B可為
Figure 02_image208
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image210
；且經**標記之碳原子具有( R)-組態。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。舉例而言，環B可為
Figure 02_image212
。
在一些實施例中，L 3為鍵。在一些實施例中，環B選自由 (B-V)及 (B-VI)組成之群；且L 3為鍵。在一些實施例中，環B為( B-V)(例如環B如一或多個實施例中所定義，見上文)；且L 3為鍵。
在一些實施例中，L 3為-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點。在一些實施例中，環B選自由 (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III)及 (B-IV)組成之群，L 3為-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點。舉例而言，環B為 (B-I)或 (B-II)；且L 3為-Z 1-Z 2-*。
在一些實施例中，Z 1為-O-。
在一些實施例中，Z 2為視情況經1至2個R c取代之-CH 2-。在一些實施例中，Z 2為-CH 2-。
在一些實施例中，L 3為-O-CH 2-*，其中*表示與環C之連接點。
在一些實施例中，環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基及5至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基(例如吡啶基)。
在一些實施例中，b為1至3。在一些實施例中，b為2。在一些實施例中，b為1。在一些實施例中，b為0。
在一些實施例中，環C為苯基。在一些實施例中，環C為苯基；且b為2。在一些實施例中，
Figure 02_image214
為
Figure 02_image216
。在一些實施例中，環C為苯基；且b為1。在一些實施例中，
Figure 02_image218
為
Figure 02_image220
。在一些實施例中，環C為苯基；且b為0。
在一些實施例中，R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。在一些實施例中，R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、CF 3及CN。
在一些實施例中，化合物為式( I-A1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image222
式( I-A1) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 ( I-A1)之一些實施例中，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環為
Figure 02_image224
。舉例而言，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環可為
Figure 02_image226
。
在一些實施例中，化合物為式( I-A2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image228
式( I-A2) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 (I-A2 )之一些實施例中，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環為
Figure 02_image230
。舉例而言，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環可為
Figure 02_image232
。
在式 (I-A1)或 (I-A2)之一些實施例中，Z 1為-O-。在式 (I-A1)或 (I-A2)之一些實施例中，R cA為H。在式 (I-A1)或 (I-A2)之一些實施例中，R cB為H。
在一些實施例中，化合物為式( I-A3)化合物：
Figure 02_image234
式 (I-A3)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 (I-A3)之一些實施例中，R ab及R ac為H。
在一些實施例中，化合物為式( I-A4)化合物：
Figure 02_image236
式 (I-A4)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 (I-A4)之一些實施例中，B 7為-O-；且B 8為-O-。
在式 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。
在式 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，B 10、B 11及B 12為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。
在式 (I- A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，X 1為N。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，X 2為C。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，X 5為C。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，X 4為N。在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，X 4為CR y，諸如CH。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3)或 (I-A4)之一些實施例中，
Figure 02_image238
部分為
Figure 02_image240
。在一些實施例中，X 4為N。在一些實施例中，X 4為CR y。舉例而言，X 4可為CH。
在一些實施例中，化合物為式( I-B1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image242
式( I-B1) 其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)；且 R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 (I-B1)之一些實施例中，X 1為C。在式 (I-B1)之一些實施例中，X 2及X 5為C。在式 (I-B1)之一些實施例中，X 4及X 6為獨立選擇之CR y。舉例而言，X 4及X 6可為CH。
在式 (I-B1)之一些實施例中，
Figure 02_image244
部分為
Figure 02_image246
。在一些實施例中，各R y為H。
在式 (I-B1)之一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1。
在式 (I-B1)之一些實施例中，Z 1為-O-。在式 (I-B1)之一些實施例中，R cA為H；且R cB為H。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為(C 1-C 3)伸烷基。舉例而言，P 1可為-CH 2CH 2-。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，P 0為-NH-、-N(C 1-C 3烷基)或-O-；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。在一些實施例中，P 1為(C 1-C 3)伸烷基。舉例而言，P 1可為CH 2、CH(Me)或C(Me) 2。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image248
，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image250
Figure 02_image252
，其中 ee 為與T 1之連接點。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，P 0為鍵；且P 1為(C 3-C 6)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。在一些實施例中，P 1為
Figure 02_image254
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，P 0為鍵；且P 1為
Figure 02_image256
，其中之各者視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 1為C(O)OH。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為H或(C 1-C 3)烷基。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image258
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為經S(O) 2(C 1-C 3烷基)取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image260
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image262
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為經3至5員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image264
，視情況地，其中
Figure 02_image266
中之立體異構源中心具有( S)-組態。在一些實施例中，T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為
Figure 02_image268
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中5員雜芳基視情況經1至2個R T取代。在一些實施例中，T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中咪唑基視情況經R T取代。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image270
。作為另一非限制性實例，T 2可為
Figure 02_image272
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image274
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image276
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image278
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，L 1為鍵；且環A為
Figure 02_image280
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image282
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，
Figure 02_image284
為
Figure 02_image286
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，
Figure 02_image288
為
Figure 02_image290
。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
在式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1)之一些實施例中，R b獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、CF 3及CN。
在一些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-A4-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image292
式 (I-A4-1)其中：
Figure 02_image294
為單鍵或雙鍵； R 0-1選自由氫及(C 1-C 3)烷基組成之群； X 4選自由N及CR y組成之群； T 2為經選自由(C 1-C 3)烷氧基、S(O) 2(C 1-C 3烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基組成之群的取代基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該苯基或5至6員雜芳基各自視情況經鹵素或(C 1-C 3)烷基取代； R aa選自由氫及(C 1-C 3)烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基； b為0、1或2；且 R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image296
為雙鍵。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image298
為單鍵。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R 0-1為氫。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R 0-1為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R 0-1可為甲基。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image300
為雙鍵；且R 0-1為氫。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image302
為雙鍵；且R 0-1為甲基。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image304
為單鍵；且R 0-1為氫。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，X 4為CH。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，X 4為N。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，T 2為經3至6員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image306
(例如T 2中之立體異構源中心可具有( S)-組態)。在一些實施例中，T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image308
(例如T 2中之立體異構源中心可具有( S)-組態)。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中5員雜芳基視情況經(C 1-C 3)烷基取代。在一些實施例中，T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中咪唑基視情況經(C 1-C 3)烷基取代。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image310
。作為另一非限制性實例，T 2可為
Figure 02_image312
。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image314
。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa為甲基。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R aa為氫。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基；且R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態。在一些實施例中，R aa為甲基。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，環C為苯基。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，b為1或2。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image316
為
Figure 02_image318
(例如
Figure 02_image320
)。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，
Figure 02_image322
為
Figure 02_image324
(例如
Figure 02_image326
)。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中，各R b獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl及-CN。在一些實施例中，各R b獨立地選自由以下組成之群：-F及-Cl。舉例而言，各R b可獨立地為-F或-Cl。
在式 (I-A4-1)之一些實施例中： R 0-1為氫或甲基； X 4為N或CH； T 2選自由以下組成之群：
Figure 02_image328
Figure 02_image330
； R aa為(C 1-C 3)烷基，其中R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態； 環C為苯基；且 b為1或2。
在一些實施例中，R aa為甲基。在一些實施例中，X 4為CH。在一些實施例中，X 4為N。在一些實施例中，各R b獨立地為-F或-Cl。
在一些實施例中， 式 I(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4)或 (I-B1))化合物選自由 表 C1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組成之群。
在一些實施例中， 式 I化合物選自由以下組成之群：如 表 C1中所描繪之化合物 101 、 102 、 102a 、 103 、 103a 、 104 、 105 、 106 、 107 、 108 、 109 、 110 、 112 、 113 、 114 、 114a 、 115 、 115a 、 116 、 116a 、 117 、 119 、 120 、 123 、 125 、 126 、 127 、 128及 129，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中， 式 I(例如式 (I-A4)或 (I-A4-1))化合物選自由以下組成之群：如 表 C1中所描繪之化合物 131 、 131a 、 131b 、 132 、 132a 、 133 、 133a 、 133b 、 134 、 134a 、 134b 、 135 、 135a 、 135b 、 136 、 136a 、 137 、 137a 、 138 、 138a 、 138b 、 139 、 139a 、 139b 、 140 、 140a 、 141 、 142 、 143及 144，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物為式( I-A5)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image332
式( I-A5) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 (I-A5)之一些實施例中，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環為
Figure 02_image334
。舉例而言，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環可為
Figure 02_image336
。
在一些實施例中，化合物為式( I-A6)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image338
式( I-A6) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 (I-A6)之一些實施例中，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環為
Figure 02_image340
。舉例而言，含有B 1、B 2、B 3及B 4之環可為
Figure 02_image342
。
在式 (I-A5)或 (I-A6)之一些實施例中，Z 1為-O-。在式 (I-A5)或 (I-A6)之一些實施例中，R cA為H。在式 (I-A5)或 (I-A6)之一些實施例中，R cB為H。
在一些實施例中，化合物為式( I-A7)化合物：
Figure 02_image344
式 (I-A7)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 (I-A7)之一些實施例中，R ab及R ac為H。
在一些實施例中，化合物為式( I-A8)化合物：
Figure 02_image346
式 (I-A8)或其醫藥學上可接受之鹽。
在式 (I-A8)之一些實施例中，B 7為-O-；且B 8為-O-。
在式 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，R aa為H。在一些實施例中，R aa為(C 1-C 3)烷基。舉例而言，R aa可為甲基。
在式 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，B 10、B 11及B 12為獨立選擇之CR 1。在一些實施例中，B 10、B 11及B 12為CH。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，X 1為N。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，X 2為C。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，X 5為C。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，X 4為N。在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，X 4為CR y，諸如CH。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7)或 (I-A8)之一些實施例中，
Figure 02_image348
部分為
Figure 02_image350
。在一些實施例中，X 4為N。在一些實施例中，X 4為CR y。舉例而言，X 4可為CH。
在一些實施例中，化合物為式( I-B2)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image352
式( I-B2) 其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)；且 R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
在式 (I-B2)之一些實施例中，X 1為C。在式 (I-B2)之一些實施例中，X 2及X 5為C。在式 (I-B2)之一些實施例中，X 4及X 6為獨立選擇之CR y。舉例而言，X 4及X 6可為CH。
在式 (I-B2)之一些實施例中，
Figure 02_image354
部分為
Figure 02_image356
。在一些實施例中，各R y為H。
在式 (I-B2)之一些實施例中，L 0為#-P 0-P 1。
在式 (I-B2)之一些實施例中，Z 1為-O-。在式 (I-B2)之一些實施例中，R cA為H；且R cB為H。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 1為C(O)OH。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 1為羧酸生物電子等排體(例如四唑基、視情況經取代之三唑基)。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為H或(C 1-C 3)烷基。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image358
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為經S(O) 2(C 1-C 3烷基)取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image360
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image362
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為經3至5員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image364
，視情況地，其中
Figure 02_image366
中之立體異構源中心具有( S)-組態。在一些實施例中，T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。在一些實施例中，T 2為
Figure 02_image368
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中5員雜芳基視情況經1至2個R T取代。在一些實施例中，T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中咪唑基視情況經R T取代。舉例而言，T 2可為
Figure 02_image370
。作為另一非限制性實例，T 2可為
Figure 02_image372
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image374
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image376
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，L 1為CH 2；且環A為
Figure 02_image378
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，L 1為鍵；且環A為
Figure 02_image380
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image382
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，
Figure 02_image384
為
Figure 02_image386
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，
Figure 02_image388
為
Figure 02_image390
。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
在式 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)或 (I-B2)之一些實施例中，R b獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、CF 3及CN。 表C1
Figure 02_image392
Figure 02_image394
Figure 02_image396
Figure 02_image398
Figure 02_image400
Figure 02_image402
Figure 02_image404
Figure 02_image406
Figure 02_image408
Figure 02_image410
Figure 02_image412
Figure 02_image414
Figure 02_image416
Figure 02_image418
Figure 02_image420
Figure 02_image422
Figure 02_image424
Figure 02_image426
Figure 02_image428
Figure 02_image430
Figure 02_image432
Figure 02_image434
Figure 02_image436
Figure 02_image438
Figure 02_image440
Figure 02_image442
Figure 02_image444
Figure 02_image446
Figure 02_image448
Figure 02_image450
Figure 02_image452
Figure 02_image454
Figure 02_image456
Figure 02_image458
Figure 02_image460
Figure 02_image462
Figure 02_image464
Figure 02_image466
Figure 02_image468
式I化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，式I化合物亦包括此類化合物的其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽且可作為中間物適用於製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物的鏡像異構物。式I化合物之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括三氟乙酸鹽。
應進一步瞭解，式I化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此任何此類溶劑合物均包括於本發明的範疇內。另外，式I化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)所形成的溶劑化形式存在。
醫藥組合物及投與當用作藥品時，式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為局部用(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包括經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與的劑型。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內或心室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、散劑或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合需要的。
本文亦提供醫藥組合物，其含有作為活性成分之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(載劑)。舉例而言，使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適用於局部投與。製備本文提供之組合物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一些實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文進一步提供醫藥組合物，其含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術均勻地混合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑來製備。載劑可視所要投與途徑(例如經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版之 The Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
調配醫藥組合物之方法已描述於眾多出版物中，諸如Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 經修訂及擴增的第二版, 第1-3卷；Avis等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
在一些實施例中，化合物或醫藥組合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物，諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥基丙基-β-環糊精及3-羥基丙基-β-環糊精，或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。預期組合物可含有0.001%至100%，在一個實施例中含有0.1%至95%，在另一實施例中含有75%至85%，在另一實施例中含有20%至80%的本文所提供之化學實體。製備此類劑型的實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(醫藥出版社(Pharmaceutical Press), London, UK. 2012)。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投與途徑向有需要之患者投與。可接受之投與途徑包括但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內、氣管內、經腸、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻(例如鼻內)、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在一些實施例中，較佳投與途徑為非經腸(例如腫瘤內)。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥組合物可經調配用於非經腸投與，例如經調配用於經由動脈內、胸骨內、顱內、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射。舉例而言，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本揭示案，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。在一些實施例中，裝置用於非經腸投與。舉例而言，此類裝置可包括針注射器、微針注射器、無針注射器及輸注技術。
在一些實施例中，適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌粉末。在一些實施例中，形式必須為無菌的且必須在其可容易注射之程度上為流體。在一些實施例中，形式在製造及儲存條件下應為穩定的，且必須針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用加以保存。
在一些實施例中，載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。在一些實施例中，適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在一些實施例中，微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑來實現，該等抗菌劑及抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物。在一些實施例中，包括等張劑，例如糖或氯化鈉。在一些實施例中，可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些實施例中，藉由將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以所需量與上文所列舉之各種其他成分併入於適當溶劑中，隨後視需要過濾消毒來製備無菌可注射溶液。在一些實施例中，藉由將各種滅菌活性成分併入於含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在一些實施例中，無菌粉末用於製備無菌可注射溶液。在一些實施例中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生先前經無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所要成分之粉末。
在一些實施例中，可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、癸醯基癸酸酯椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)及乙酸鉀。
在一些實施例中，可藉由將如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或醫藥組合物與適合的無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸中融化且釋放活性化合物)混合來製備栓劑。在一些實施例中，用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其藥物組合物經調配用於藉助於經口投與(例如固體或液體劑型)局部輸送至消化道或胃腸道(GI tract)。
在一些實施例中，用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，該等醫藥學上可接受之賦形劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。舉例而言，在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。在一些實施例中，亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
在一些實施例中，醫藥組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此該組合物除含有如本文所提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，亦可含有：稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在一些實施例中，在另一固體劑型中，粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。在一些實施例中，亦涵蓋如本文所提供之一或多種化合物及醫藥組合物或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中之錠劑)；二層錠劑；二室膠囊錠等。在一些實施例中，亦涵蓋腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。
在一些實施例中，其他生理學上可接受之化合物可包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。舉例而言，各種防腐劑為熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在一些實施例中，賦形劑為無菌的，且一般不含非所要之物質。舉例而言，此等組合物可藉由習知的熟知滅菌技術來滅菌。在一些實施例中，對於諸如錠劑及膠囊之各種口服劑型賦形劑，不需要滅菌。舉例而言，美國藥典/國家處方集(USP/NF)標準可為足夠的。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其藥物組合物經調配用於眼部投與。在一些實施例中，眼部組合物可包括但不限於以下任一種或多種：黏稠元(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、普里茨(Purite)(穩定氧基氯複合物；Allergan, Inc.))。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其藥物組合物經調配用於局部投與至皮膚或黏膜(例如經真皮或經皮)。在一些實施例中，局部用組合物可包括軟膏及乳膏。在一些實施例中，軟膏為典型地基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。在一些實施例中，含有經選擇之活性劑之乳膏典型地為黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。舉例而言，乳膏基質通常為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。舉例而言，油相，有時亦稱為「內部」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇；水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。在一些實施例中，乳膏調配物中之乳化劑一般為非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。在一些實施例中，與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中，如本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米顆粒或微粒，及奈米多孔顆粒負載型脂質雙層。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之劑量係基於多種因素來確定，該等因素包括但不限於類型、年齡、體重、性別、患者之醫學病狀、患者之醫學病狀之嚴重程度、投與途徑及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之活性。在一些實施例中，用於特定情況之適當劑量可藉由醫學領域之熟練技術人員確定。在一些實施例中，總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以約0.01至約1000 mg之劑量投與。舉例而言，約0.1至約30 mg、約10至約80 mg、約0.5至約15 mg、約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約200至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg，或約700 mg至約1000 mg。在一些實施例中，劑量為治療有效量。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以約0.0002 mg/Kg至約100 mg/Kg之劑量投與(例如約0.0002 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)以約100 mg/Kg之劑量投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之前述劑量可每天(例如以單次劑量或以兩次或更多次分次劑量)或非每天(例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)的投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)向患者投與一時間段，繼之以停止式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之投與的單獨時間段。在一些實施例中，將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)投與第一時段及第一時段之後的第二時段(其中在第二時段期間停止投與)，繼之以式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之投與開始的第三時段以及接著投與停止之在第三時段之後的第四時段。舉例而言，將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之投與的時段繼之以投與停止的時段重複經判定或未經判定的時間段。在一些實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
在一些實施例中，向患者經口投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)每天一或多次(例如每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量)。
在一些實施例中，藉由非經腸投與向患者投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)每天一或多次(例如1至4次，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量)。
在一些實施例中，藉由非經腸投與向患者每週投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
治療方法在一些實施例中，本揭示案特徵在於用於治療患有疾病、病症或病狀之患者(例如人類)的方法，其中調節GLP-1R (例如抑制或削弱及/或升高或非所需之GLP-1R)有益於治療疾病、病症或病狀之潛在病變及/或症狀及/或進展。在一些實施例中，本文所描述之方法可包括或進一步包括治療與本文所描述之病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、併發症或後遺症。
本文提供一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之如本文所揭示之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括但不限於：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年期發病型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成人型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、肥胖症(包括下視丘性肥胖及單基因性肥胖)、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆(Wolfram)症候群、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、創傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、腎絲球硬化症、關節炎、骨質疏鬆、成癮治療、古柯鹼依賴性、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸激躁症候群、克羅恩氏病、短腸症候群、帕金森氏病、阿茲海默氏症、認知受損、精神分裂症及多囊性卵巢症候群(PCOS)。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病(例如急性腎病、腎小管功能障礙、近端腎小管之促炎性變化)、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。
在一些實施例中，疾病、病症或病狀包括但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍或其任何組合。
在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法誘發以下中之一或多種：血糖含量降低(例如降低血糖含量)、血液血紅素A1c (HbA1c)含量降低、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、β細胞之質量增加、調節胃酸分泌、調節胃排空、身體質量指數(BMI)降低及/或升糖素產生(例如含量)降低。在一些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法可降低血糖含量、降低血液血紅素A1c (HbA1c)含量、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、增加β細胞質量、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數(BMI)及/或降低升糖素產生(例如含量)或其任何組合。在某些實施例中，用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法使血清葡萄糖及血清胰島素含量(例如血清葡萄糖及血清胰島素濃度)穩定。本文亦提供用於調節需要此類調節之患者之葡萄糖或胰島素含量的方法，該方法包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於降低有需要患者之主要不良心血管事件(MACE)之風險(例如降低約至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%)的方法，該方法包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所揭示之醫藥組合物。在某些此等實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)及心臟病之成人。在某些實施例中，患者為患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中，患者為患有心臟病之成人。在某些實施例中，患者患有2型糖尿病(T2D)及心臟病。
指示 肥胖症
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為肥胖症及與肥胖相關或有關之病狀、疾病或病症。肥胖症及肥胖有關病狀的非限制性實例包括症狀性肥胖、單純性肥胖、兒童肥胖、病態肥胖及腹部肥胖(藉由腹部肥胖表徵的中心型肥胖)。症狀性肥胖之非限制性實例包括內分泌性肥胖(例如庫欣氏症候群(Cushing syndrome)、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺功能低下)、下視丘性肥胖、遺傳性肥胖(例如普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、勞穆比三氏症候群(Laurence-Moon-Biedl syndrome))及藥物誘發性肥胖(例如類固醇、啡噻𠯤、胰島素、磺醯脲藥劑或β-阻斷劑誘發性肥胖)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與肥胖症相關聯。此類病狀、疾病或病症之實例包括但不限於葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂質代謝異常、高脂質血症、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(例如腦血栓、暫時性大腦缺血性發作)、骨骼或關節疾病(例如膝骨性關節炎、髖關節炎、變形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止症候群、肥胖症換氣不足症候群(匹克威克症候群(Pickwickian syndrome))、月經病症(例如異常月經週期、月經量及週期異常、閉經、異常月經症狀)、內臟性肥胖症症候群、尿失禁及代謝症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療展現肥胖症及胰島素缺陷症兩者之症狀的患者。
糖尿病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病。糖尿病之非限制性實例包括1型糖尿病、2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自體免疫糖尿病及邊緣型糖尿病。在一些實施例中，病狀、疾病或病症為2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)。
本文提供一種治療患者之糖尿病之方法，該方法包含(a)確定患者患有2型糖尿病，及(b)向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
本文提供一種用於治療患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病的患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低非空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低HbA1c含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低升糖素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法增加胰島素含量。在一些實施例中，用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低BMI。
在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於126 mg/dL、約或低於110 mg/dL或約或低於90 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於200 mg/dL、約或低於150 mg/dL或約或低於130 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，HbA1c含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，HbA1c含量降低至約或低於6.5%、約或低於6.0%或約或低於5.0%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，升糖素含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，升糖素含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，胰島素含量增加約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，BMI降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中，BMI降低至約或低於40、約或低於30或約或低於20指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症與糖尿病相關聯(例如糖尿病之併發症)。與糖尿病相關之病症之非限制性實例包括肥胖症、肥胖有關病症、代謝症候群、神經病變、腎病變(例如糖尿病腎病變)、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病症、糖尿病性惡病質、傷口癒合遲緩、糖尿病性血脂異常周邊血液循環障礙、心血管風險因素。(例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓及與未管理的膽固醇及/或脂質含量有關的風險因素，及/或發炎)、NASH、骨折及認知功能障礙。
與糖尿病有關之病症的其他非限制性實例包括前期糖尿病、高脂質血症(例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高血脂病)、代謝症候群(例如其中GLP-1R的活化為有益的代謝病症，代謝症候群X)、高血壓、葡萄糖耐受性受損(IGT)、胰島素抗性及肌肉減少症。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為糖尿病及肥胖症(糖尿肥胖症)。在一些實施例中，本文所描述之化合物適用於改良二甲雙胍之治療有效性。
代謝重要組織病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為代謝重要組織病症。代謝重要組織之非限制性實例包括肝、脂肪、胰腺、腎臟及腸。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包括但不限於非酒精性脂肪酸肝疾病(NAFLD)、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、由肝炎引起之脂肪肝疾病、由肥胖症引起之脂肪肝疾病、由糖尿病引起之脂肪肝疾病、由胰島素抗性引起之脂肪肝疾病、由高三酸甘油脂血症引起之脂肪肝疾病、無β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、肝糖貯積症、韋柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍爾曼氏病(Wolman disease)、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精濫用之情況下發生的一系列疾病且典型地藉由脂肪變性(肝中的脂肪)之存在表徵。咸信NAFLD與多種病狀，例如代謝症候群(包括肥胖症、糖尿病及高三酸甘油酯血症)及胰島素抗性相關。其可導致成人及兒童之肝疾病且可最終導致肝硬化(Skelly等人, J Hepatol2001; 35: 195-9; Chitturi等人, Hepatology2002; 35(2):373-9)。NAFLD之嚴重程度範圍介於相對良性之孤立的主要大泡型脂肪變性(亦即，非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)(Angulo等人, J Gastroenterol Hepatol2002; 17增刊:S186-90)。
代謝重要組織病症之其他非限制性實例包括關節病症(例如骨關節炎、繼發性骨關節炎)、脂肪變性(例如在肝中)；纖維化(例如在肝中)；肝硬化(例如在肝中)；膽石；膽囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸中止；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其藉由改變之骨代謝，諸如骨質疏鬆表徵，包括絕經後骨質疏鬆、不佳骨強度、骨質減少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者之溶骨性轉移、肝疾病中之骨營養不良及由腎衰竭或血液透析、骨折、骨手術、老化、妊娠、對骨折之保護措施及營養不良多囊卵巢症候群引起之改變的骨代謝；腎病(例如慢性腎衰竭、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎病)；肌肉萎縮症、心絞痛、急性或慢性腹瀉、睪丸功能障礙、呼吸功能障礙、虛弱、性功能障礙(例如勃起功能障礙)及老年症候群。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於藉由改善手術後恢復及/或藉由預防由手術創傷引起之分解代謝反應來治療手術創傷。
心血管及血管疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為心血管疾病。心血管疾病之非限制性實例包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭、冠心病、高血壓、心臟衰竭、腦血管病症(例如腦梗塞)、血管功能障礙、心肌梗塞、血壓升高(例如130/85 mm Hg或更高)及血栓前狀態(藉由血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑例示)。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於血管疾病。血管疾病之非限制性實例包括周邊血管疾病、大血管併發症(例如中風)、血管功能障礙、周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病、腦血管病症(例如腦梗塞)、肺栓塞、慢性靜脈功能不全、嚴重肢體缺血、視網膜病變、腎病變及神經病變。
神經疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為神經病症(例如神經退化病症)或精神病症。神經病症之非限制性實例包括特發性顱內高壓(IIH)、腦胰島素抗性、輕度認知障礙(MCI)、阿茲海默氏症(AD)、帕金森氏病(PD)、焦慮症、癡呆(例如老年癡呆症)、創傷性腦損傷、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chores)、遲發性運動不能、運動機能亢進(hyperkinesia)、躁症、帕金森病、斯蒂爾-理查德症候群(steel-Richard syndrome)、唐氏症候群(Down's syndrome)、重症肌無力、神經外傷、腦外傷、血管澱粉樣變性、腦出血I伴澱粉樣變性病、腦炎、弗里德利希共濟失調(Friedrich's ataxia)、急性混亂病症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、青光眼及細胞凋亡介導之退行性中樞神經系統疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob Disease)、牛海綿狀腦病(瘋牛病)及慢性消瘦症候群)。參見例如美國公開案第20060275288A1號。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為特發性顱內高壓。特發性顱內高壓之特徵在於顱內壓升高及視乳頭水腫。參見例如Virdee等人 Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之腦脊髓液分泌。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有特發性顱內高壓之患者之顱內壓。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之一或多種症狀。特發性顱內高壓之症狀可包括重度頭痛及視覺障礙。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為女性。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為約20至約30歲。在一些實施例中，患有特發性顱內高壓之患者為肥胖的。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為沃爾夫勒姆症候群。沃爾夫勒姆症候群由Wolframin ER跨膜醣蛋白(Wfs1)基因之雙對偶基因突變引起。參見例如Seppa等人 Sci Rep9, 15742 (2019)。沃爾夫勒姆症候群可首先呈現為糖尿病，隨後為視神經萎縮、耳聾及神經退化之症狀。患有沃爾夫勒姆症候群之患者可由於腦幹萎縮而具有共濟失調、睡眠呼吸中止、吞咽困難、聽覺喪失及味覺喪失之症狀。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之神經炎症。在一些實施例中，患者下橄欖核中之神經炎症降低。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之視網膜神經節細胞死亡。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之軸突變性。在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有沃爾夫勒姆症候群之患者之一或多種症狀(例如本文所描述之症狀中之任一者)。
精神病症之非限制性實例包括藥物依賴性/成癮(麻醉劑及安非他命(amphetamine)以及注意力不足/過動症(ADHD))。本文所描述之化合物及醫藥組合物可適用於改善對於成癮藥物之行為反應、減少藥物依賴性、預防藥物濫用復發以及緩解由缺乏給定成癮物質引起之焦慮。參見例如美國公開案第20120021979A1號。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物適用於藉由增強神經元可塑性及細胞分化便利性來改善學習及記憶，以及在帕金森病中保護多巴胺神經元及運動功能。
胰島素有關在一些實施例中，病狀、疾病或病症為空腹葡萄糖受損(IFG)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖症、胰島素抗性(葡萄糖穩態受損)、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖病狀、胰島素抵抗症候群、由高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血症引起的感覺異常、傷口癒合受損、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂異常(例如高脂質血症、藉由高三酸甘油酯及低HDL膽固醇表徵的致動脈粥樣硬化性血脂異常)、升糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如夜間低血糖症)及與胰島素相關之伴隨昏迷事件。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可減少或減緩邊緣型、空腹葡萄糖受損或空腹血糖受損發展為糖尿病。
自體免疫性病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為自體免疫性病症。自體免疫性病症之非限制性實例包括多發性硬化症、實驗性自體免疫性腦脊髓炎、與免疫排斥反應相關之自體免疫性病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、視神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力及格雷夫斯病(Graves disease)。參見例如美國公開案第20120148586A1號。
胃及腸有關病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為胃或腸有關病症。此等病症之非限制性實例包括任何病因之潰瘍(例如胃潰瘍、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、藥物誘發之潰瘍、與感染或其他病原體有關之潰瘍)、消化病症、吸收障礙、短腸症候群、盲管症候群、發炎性腸道疾病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口瘡、化學療法及/或放射療法誘發之黏膜炎及腹瀉、胃腸道發炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(例如由阿司匹林引起之胃黏膜損傷)、小腸黏膜損傷及惡病質(例如癌性惡病質、結核性惡病質、與血液病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質及由後天免疫缺乏症候群引起之惡病質)。
體重在一些實施例中，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於使患者(例如有需要之患者)減輕體重(例如過量體重)、預防體重增加、誘發體重減輕、減少體脂肪或減少攝食量。在一些實施例中，患者之體重增加可歸因於過度攝入食物或不平衡飲食，或可為源自併用藥物(例如具有PPARγ促效劑類作用的胰島素敏化劑，諸如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及其類似物)的體重增加。在一些實施例中，體重增加可為達到肥胖症之前之體重增加，或可為肥胖患者之體重增加。在一些實施例中，體重增加亦可為藥物誘發之體重增加或停止吸菸之後之體重增加。在一些實施例中，體重增加藉由使用類固醇或抗精神病劑誘發。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為飲食障礙症，諸如攝食過量、暴食症、貪食症、強迫性進食或綜合征肥胖症，諸如普拉德-威利症候群及巴德-畢德氏症候群(Bardet-Biedl syndrome)。
發炎性疾病在一些實施例中，病狀、疾病或病症為發炎性病症。發炎性病症的非限制性實例包括慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腹脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸道疾病(包括發炎性大腸疾病)，包括肝、脂肪、胰臟、腎臟以及腸的代謝重要組織中的發炎，以及促炎性狀態(例如血液中炎症樣C反應蛋白的促炎性細胞介素或標記物的含量升高)。
癌症在一些實施例中，病狀、疾病或病症為癌症。癌症之適合實例包括乳癌(例如侵襲性乳腺導管癌、非侵襲性乳腺導管癌、發炎性乳癌)、前列腺癌(例如激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌)、胰臟癌(例如胰臟導管癌)、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、大腸癌(例如胃腸基質瘤)、直腸癌(例如胃腸基質瘤)、大腸直腸癌(例如家族性大腸直腸癌、遺傳性非多發性息肉大腸直腸癌、胃腸基質瘤)、小腸癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃腸基質瘤)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌、(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、腦瘤(例如松果體星形細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤)、神經鞘瘤、肝癌(例如原發性肝癌、肝外膽管癌)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如眼內(眼部)黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨腫瘤(例如骨肉瘤、尤文氏瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸瘤、小兒實體瘤(例如威爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、兒童腎腫瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由AIDS引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及白血病(例如急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病)。
下視丘 - 垂體病症在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。舉例而言，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-卵巢軸。在另一實例中，病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-睪丸軸。下視丘-垂體-性腺軸疾病包括但不限於性腺功能低下、多囊性卵巢症候群、甲狀腺功能低下、垂體機能減退症、性功能障礙及庫欣氏疾病(Cushing's disease)。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症係關於下視丘-垂體-性腺軸。
肺病在一些實施例中，病狀、疾病或病症係關於肺病。肺病包括但不限於哮喘、特發性肺纖維化、肺性高血壓、阻塞性睡眠呼吸中止症候群及慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺氣腫、慢性支氣管炎及難治性(非可逆)哮喘)。
在一些實施例中，與糖尿病相關之病狀、疾病或病症為肺病。
組合療法
在一些實施例中，本揭示案涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括與投與本文所描述化合物組合投與一或多種其他療法(例如一或多種其他治療劑及/或一或多種治療方案)。
在一些實施例中，本文所描述之方法包括與以下各者中之一或多者組合投與本文所描述之化合物：飲食療法(例如飲食監測、針對糖尿病之飲食療法)、運動療法(例如體能活動)、血糖監測、胃電刺激(例如TANTALUS®)及飲食改變。
在一些實施例中，如本文所描述之式I化合物(例如式 (I-A1) 、 (I-A2) 、 (I-A3) 、 (I-A4) 、 (I-A4-1)及 (I-B1)或 (I-A5) 、 (I-A6) 、 (I-A7) 、 (I-A8)及 (I-B2)中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可與一或多種額外治療劑組合投與。
代表性額外治療劑包括但不限於減肥藥劑、糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂質血症治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥、抗血栓劑、抗氧化劑、骨質疏鬆治療劑、維生素、抗癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、尿頻或尿失禁之治療藥物、NAFLD之治療劑、NASH之治療劑及尿痛治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如減肥藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包括單胺吸收抑制劑(例如曲馬多(tramadol)、苯丁胺、諾美婷(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、泰索酚辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體調節劑、GABA調節劑(例如托吡酯(topiramate))，包括GABA受體促效劑(例如加巴噴汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、神經肽Y拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))、肽YY或其類似物，大麻素受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、飢餓肽拮抗劑、飢餓肽受體拮抗劑、飢餓肽醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如GSK-1521498、納曲酮(naltrexone))、食慾肽受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰臟脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat)、賽利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如國際公開案第WO 2020/234726號、第WO 2020/044266號及美國專利第8,859,577號中所描述之化合物)、硬脂醯輔酶A欠飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT-2)抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列淨(remogliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin))、SGLT-1抑制劑、MCR-4促效劑、單胺再吸收抑制劑、黑素細胞刺激激素類似物、5HT2c促效劑、甘丙胺素拮抗劑、厭食藥劑(諸如鈴蟾素促效劑)、擬甲狀腺素藥劑、脫氫表雄酮或其類似物、人類蹄鼠有關蛋白(AGRP)抑制劑、神經介肽U促效劑、NFK抑制劑(例如HE-3286)、PPAR促效劑(例如GFT-505、DRF-11605、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、CLX-0940、GW-1536、GW-1 929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-21 9994)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉、曲度斯奎明(trodusquemin))、GPR119促效劑(例如PSN-821、MBX-2982、APD597、國際公開案第WO 2010/140092號、第WO 2010/128425號、第WO 2010/128414號、第WO 2010/106457號中所描述之化合物)、葡糖激酶活化劑(例如吡格列丁(piragliatin)、國際公開案第WO 2010/103437號、第WO 2010/103438號、第WO 2010/013161號、第WO 2007/122482號、第WO 2006/112549號、第WO 2007/028135號、第WO 2008/047821號、第WO 2008/050821號、第WO 2008/136428號及第WO 2008/156757號中所描述之AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素耐性改善藥物、CNTF (睫狀神經營養因子)、BDNF (腦衍生神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例如普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧賓樸泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸調節素(OXM)製劑、食慾抑制劑(例如麻黃素)、FGF21製劑(例如自牛或豬之胰臟提取之動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母菌基因合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、拒食劑(例如P-57)、人類胰島肽(HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如司美諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、血清素作用藥劑(例如諾美婷、氯卡色林)、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic)、曲匹氟索(tropifexor)、希勒氟索(cilofexor)、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、國際公開案第WO 2020/234726號及第WO 2020/044266號中所描述之化合物)、苯丁胺、唑尼沙胺、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如丁胺苯丙酮)、GDF-15類似物、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、生物素、MAS受體調節劑、升糖素受體促效劑、CCKa促效劑(例如國際公開案第WO 2005/116034號及美國公開案第2005/0287100號中所描述之化合物)，及AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如抗糖尿病藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包括胰島素及胰島素製劑(例如自牛或豬之胰臟提取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母菌基因合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰島素製劑、合成人類胰島素)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽))、升糖素類似物(例如WO 2010/011439中所描述之升糖素類似物中之任一者)、拮抗升糖素之作用或減少升糖素之分泌的藥劑、磺醯脲藥劑(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列瑞得(glyburide)、格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮藥劑(例如羅格列酮、洛貝格列酮、曲格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛貝格列酮或吡格列酮)、格列紮(例如阿格列紮(aleglitazar)、西格列紮(chiglitazar)、沙格列紮(saroglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar))、SGLT2抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨、埃格列淨、WO 2010/023594中所描述之化合物)、GPR40促效劑(例如FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、α葡糖苷酶抑制劑(例如脂素(adiposin)、卡格列波糖(camiglibose)、普拉米星-Q (pradimicin-Q)、沙波他汀(salbostatin)、伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰島素促分泌物，諸如餐食葡萄糖調控因子(有時稱為「短效促分泌物)」，例如美格替耐(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))、NMDA受體拮抗劑、雙GLP-1/GIP受體促效劑(例如LBT-2000、ZPD1-70)、GLP-1R促效劑(例如艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、杜拉魯肽、阿必魯肽(abiglutide)、他司魯肽、利西那肽、司美魯肽、AVE-0010、S4P及Boc5)及二肽基肽酶IV (DPP -4)抑制劑(例如維格列汀、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀、沙格列汀、西格列汀、利格列汀、小蘖鹼、阿多列汀、阿拉格列汀(SK-0403)、替格列汀、奧格列汀、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療NAFL及NASH之彼等治療劑。非限制性實例包括FXR促效劑(例如奧貝膽酸)、PF-05221304、PPAR α/δ促效劑(例如艾拉菲諾(elafibranor))、合成性脂肪酸膽汁結合物(例如阿雷美羅(aramchol))、抗離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗)、凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)(例如BMS-986036)、菸酸類似物(例如ARJ 3037MO)、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯斯特(tipelukast))、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976及國際公開案第WO 2009/144554號、第WO 2003/072197號、第WO 2009/144555號及第WO 2008/065508號中所描述之化合物)、己酮糖激酶(KHK)抑制劑(例如WO 2020/234726中所描述之化合物)、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑、回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、趨化介素受體2之雙拮抗劑(CCR2)及CCR5 (例如西尼韋羅(cenicriviroc))、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑(例如WO 2020/234726及美國公開案第20180051012號中所描述之化合物)、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體、甘草素、五味子提取物、抗壞血酸、麩胱甘肽、水飛薊素、類脂酸及d-α-生育酚、抗壞血酸、麩胱甘肽、維生素B複合物、格列酮/噻唑啶二酮(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛貝格列酮)、二甲雙胍、半胱胺、磺醯脲、α-葡糖苷酶抑制劑、美格替耐、維生素E、四氫利普司他汀、水飛薊蛋白、抗病毒劑及抗氧化劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療糖尿病併發症之彼等治療劑。非限制性實例包括醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增強藥劑(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所描述之神經營養產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]㗁唑)、WO2004/039365中所描述之化合物)、PKC抑制劑(例如甲磺酸魯伯斯塔(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯甲醯噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如度洛西汀(duloxetine))、鈉離子通道抑制劑(例如拉科醯胺(lacosamide))、活性去氧劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如蒂阿普萊(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生長抑素受體促效劑(例如BIM23190)及細胞凋亡信號調節激酶-1 (ASK-1)抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療高脂質血症之彼等治療劑。非限制性實例包括HMG-COA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如鈉鹽，鈣鹽))、角鯊烯合酶抑制劑(例如WO97/10224中所描述之化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特類化合物(例如苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺(colestyramine))、菸鹼酸藥物(例如尼可莫耳(nicomol)、尼美特羅(niceritrol)、尼亞斯潘(niaspan))、植物固醇(例如豆固醇、γ米糠醇(gamma oryzanol/γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如zechia)、CETP抑制劑(例如達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))及ω-3脂肪酸製劑(例如ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如抗高血壓劑之彼等治療劑。非限制性實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fbsinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))及β阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol))。抗高血壓劑之其他非限制性實例包括：利尿劑(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苯甲氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯甲噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三胺蝶呤(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(例如地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平及胺氯地平)、血管擴張劑(例如聯胺肼(hydralazine))、腎素抑制劑、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、美國專利第5,612,359及6,043,265號中所揭示之化合物)、雙ET/AII拮抗劑(例如WO 2000/01389中所揭示之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、If通道阻斷劑伊伐布雷定(ivabradinand)及血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)(例如吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸鹽)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如利尿劑之彼等治療劑。非限制性實例包括黃嘌呤衍生物(例如可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻嗪製劑(例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺蝶素)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺(acetazolamide))及氯苯磺醯胺藥劑(例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如免疫治療劑之彼等治療劑。非限制性實例包括微生物或細菌化合物(例如胞壁醯二肽衍生物，畢西巴尼(picibanil))、具有免疫增強活性的多醣(例如香菇多醣(lentinan)、西索菲蘭(sizofiran)、雲芝多醣(krestin))、藉由基因工程化方法獲得之細胞介素(例如干擾素、介白素(IL)，諸如IL-1、IL-2、IL-12)及群落刺激因子(例如顆粒球群落刺激因子、紅細胞生成素)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如抗栓塞劑之彼等治療劑。非限制性實例包括肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉)、華法林(warfarin)(例如華法林鉀)；抗凝血酶藥物(例如阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran)、硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及美拉加群(melagatran))、FXa抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、描述於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823及WO2005/113504中之化合物)、溶栓劑(例如阿尼普酶(anistreplase)、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase，TNK)、蘭替普酶(lanoteplase，nPA)、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、因子VIla抑制劑、PAI-1抑制劑、α2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化因子複合物)及血小板凝集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉及鹽酸沙格雷酯)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用於例如治療骨質疏鬆症之彼等治療劑。非限制性實例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、水合阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)及利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)。維生素的適合實例包括維生素B1及維生素B12。勃起功能障礙藥物的適合實例包括阿樸嗎啡(apomorphine)及檸檬酸西地那非(sildenafil)。尿頻或尿失禁治療劑之適合實例包括鹽酸弗雷沃酯(flavorxate)、鹽酸氧基羥丁寧(oxybutynin)及鹽酸丙哌維林(propiverine)。尿痛治療劑之適合實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明(distigmine))。消炎劑之適合實例包括非類固醇消炎藥，諸如阿司匹林、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性額外治療劑包括調節肝葡萄糖平衡之藥劑(例如果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、肝糖合成酶激酶抑制劑、葡糖激酶活化劑)、經設計以治療長期高血糖症之併發症的藥劑(諸如醛醣還原酶抑制劑(例如依帕司他及雷尼司他))、用於治療與微血管病有關之併發症的藥劑、抗血脂異常藥劑(諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(士他汀(statin)，例如羅素他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522))、HMG-CoA合成酶抑制劑、降低膽固醇藥劑、膽汁酸螯合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、降膽敏(questran)、考來替潑(colestipol)及考來維侖(colesevelam))、膽固醇吸收抑制劑(例如植株固醇，諸如植物固醇)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、回腸膽汁酸轉運系統之抑制劑(IBAT抑制劑)、二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑(例如AZD7687、LCQ908、描述於WO 2009/016462、WO 2010/086820中之化合物)、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)、AL-3688)、α-葡糖苷羥化酶抑制劑、SIRT-1活化劑、c-Jun N端激酶(JNK)抑制劑、VPAC2受體促效劑、TGR5受體調節劑、GPBAR1受體調節劑、GPR120調節劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、肉鹼軟脂醯基轉移酶抑制劑、鹽皮質素受體抑制劑、TORC2之抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸軟脂醯基轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3調節劑、視黃醇結合蛋白4調節劑、生長抑素受體調節劑、PDHK2調節劑、PDHK4調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1系列調節劑(例如ILI β調節劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑(例如狄樂肽(diriotapide)、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide))、脂加氧酶抑制劑、PCSK9調節劑(例如阿利庫單抗(alirocumab)及依伏庫單抗(evolocumab))、RXRα調節劑、半胱胺、胱胺、抑制蛋白酪胺酸磷酸酶PTPRU之RNA反義構築體、維生素B複合物、正五聚蛋白、蛋白酪胺酸磷酸酶-1 B(PTP-1 B)抑制劑(例如特羅杜明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物，及由Zhang等人 Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381描述之化合物)、依澤替米貝(ezitimbe)、甜菜鹼(betaine)、配妥西菲林(pentoxifylline)、α δ-9去飽和酶、BCKDK抑制劑、分支鏈α酮酸脫氫酶激酶(BCBK)抑制劑、PNPLA3抑制劑、FGF1 9類似物、SCD1抑制劑、膽汁酸結合樹脂、菸鹼酸(菸酸)及其類似物、抗氧化劑(例如普羅布可(probucol))、ω-3脂肪酸、抗高血壓劑(包括腎上腺素受體拮抗劑，諸如β阻斷劑(例如阿替洛爾)、α阻斷劑(例如多沙唑嗪)及混合α/β阻斷劑(例如拉貝洛爾(labetalol)))、腎上腺素受體促效劑(包括α-2促效劑(例如可樂定(clonidine)))、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利)、鈣離子通道阻斷劑(諸如二氫吡啶(例如硝苯地平)、苯烷胺(例如維拉帕米)及苯并噻氮呯(例如地爾硫卓))、血管收縮素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦)、醛固酮受體拮抗劑(例如依普利酮(eplerenone)、螺內酯)、中樞腎上腺素能藥物(諸如中樞α促效劑(例如可樂定))、利尿劑藥劑(例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼(bemetanide)、依他尼酸、噻嗪型利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、苯甲噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲達帕胺)、苄甲內醯胺型利尿劑(例如氯噻酮、美托拉宗(metolazone))、喹唑啉型利尿劑(例如喹乙唑酮)、留鉀利尿劑(例如三胺蝶素及阿米洛利)、甲狀腺受體促效劑(例如WO 2020/117987中所描述之化合物)、止血調節劑(包括抗血栓藥(例如纖維蛋白溶解之活化劑))、凝血酶拮抗劑、因子VIIa抑制劑、抗凝劑(例如維生素K拮抗劑，諸如華法林)、肝素及其低分子量類似物、因子Xa抑制劑及直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班(argatroban))、抗血小板藥劑(例如環加氧酶抑制劑(例如，阿司匹林)、非類固醇抗炎藥(NSAIDS)、凝血脂素-A2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A2-合成酶抑制劑、PDE抑制劑(例如培達(Pletal)、雙嘧達莫(dipyridamole)))、嘌呤型受體之拮抗劑(例如P2Y1及P2Y12)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑)、醣蛋白IIB/IIA抑制劑(例如替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)及阿昔單抗(abcixima))、腺苷再吸收抑制劑(例如雙嘧達莫)、去甲腎上腺素藥劑(例如苯丁胺)、血清素作用藥劑(例如諾美婷、氯卡色林)、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑、攝食行為調節劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)調節劑、血清素受體調節劑、單胺傳遞調節藥劑(諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)(例如氟西汀)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素血清素再吸收抑制劑(SNRI)及單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(例如托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine)))、WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639及WO 2008/099794中所描述之化合物、GPR40促效劑(例如法斯利方或其水合物、WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689及WO 2008/001931中所描述之化合物)、SGLT1抑制劑、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、生長抑素受體促效劑、ACC2抑制劑、惡病質改善劑(諸如環加氧酶抑制劑(例如吲哚美辛))、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)、糖皮質激素(例如地塞米松(dexamethasone))、甲氧氯普胺(metoclopramide)藥劑、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)藥劑、用於改善脂肪代謝之藥劑(例如二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid))、生長激素、IGF-1、針對惡病質誘發因子TNF-α、LIF、IL-6及抑瘤素M之抗體、代謝改質蛋白或肽(諸如葡糖激酶(GK))、葡糖激酶調節蛋白(GKRP)、解耦蛋白2及3 (UCP2及UCP3)、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)、MC4r促效劑、胰島素受體促效劑、PDE 5抑制劑、糖基化抑制劑(例如ALT-711)、神經再生促進藥物(例如Y-128、VX853、神經營養肽)、抗憂鬱劑(例如地昔帕明(desipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine))、抗癲癇藥物(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林、哈克塞得(harkoseride)、卡馬西平(carbamazepine))、抗心律失常藥物(例如K +通道開放劑、美西律、普羅帕酮(propafenone)、美托洛爾、阿替洛爾、卡伐醇(carvadiol)、普萘洛爾、索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齊利特(azimilide)、伊布利特(ibutilide)、地爾硫卓(ditiazem)及維拉帕米)、乙醯膽鹼受體配位體(例如ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)、麻醉性鎮痛劑(例如嗎啡)、α2受體促效劑(例如可樂定)、局部鎮痛劑(例如辣椒鹼)、抗焦慮藥物(例如苯并噻氮呯)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體促效劑(例如阿樸嗎啡)、細胞毒素抗體(例如T細胞受體及IL-2受體-特異性抗體)、B細胞耗竭療法(例如抗CD20抗體(例如美羅華(rituxan))、i-BLyS抗體)、影響T細胞遷移之藥物(例如抗整合素α4/β1抗體(例如泰薩布里(tysabri))、對免疫親和素起作用之藥物(例如環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷帕黴素(rapamicin))、干擾素(例如IFN-β)、免疫調節劑(例如格拉替雷(glatiramer))、TNF-結合蛋白(例如循環受體)、免疫抑制劑(例如黴酚酸酯(mycophenolate))、美格列森(metaglidasen)、AMG-131、巴拉列酮、MBX-2044、利格列酮、阿格列紮、西格列紮、沙格列紮、莫格列紮、替格列紮、洛貝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽、腸促胰島素類似物-4、美金剛胺(memantine)、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)、二十碳五烯酸乙酯、可樂定、阿佐塞米(azosemide)、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼、依託泊苷(etoposide)、吡羅昔康(piroxicam)、不供應(NO donating)藥劑(例如有機硝酸鹽(organonitrate))、不促進(NO promoting)藥劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括適用作例如鎮吐藥劑之彼等治療劑。如本文所使用，「鎮吐藥」劑係指抵消(例如減少或去除)噁心或嘔吐(嘔出)之任何藥劑。雖然不希望受理論束縛，但咸信與本文所描述之式(I)化合物組合投與一或多種鎮吐藥劑可允許投與較高劑量之式(I)化合物，例如由於患者可能夠具有正常攝食量且藉此對治療回應更快。
鎮吐藥劑之非限制性實例包括5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)、精神安定劑/抗精神病劑、抗組織胺、抗膽鹼能藥劑、類固醇(例如皮質類固醇)、NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1物質P受體拮抗劑)、抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯及大麻素。
舉例而言，鎮吐藥劑可選自由以下組成之群；精神安定劑、抗組織胺、抗膽鹼能藥劑、類固醇、5HT-3-受體拮抗劑、NK1-受體拮抗劑、抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑、苯并二氮呯及非神經活性大麻素。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之非限制性實例包括：格拉司瓊(Granisetron)(凱特瑞(Kytril))、多拉司瓊(Dolasetron)、昂丹司瓊(Ondansetron)(樞複寧(Zofran))、特比司瓊(Tropisetron)、拉莫司瓊(Ramosetron)、帕洛諾司瓊(Palonosetron)、阿洛司瓊(Alosetron)、阿紮司瓊(azasetron)、貝美司瓊(Bemesetron)、紮替司瓊(Zatisetron)、巴他必利(Batanopirde)、MDL-73147EF；甲氧氯普胺、N-3389 (內-3,9-二甲基-3,9-二氮雜雙環[3,3,1]壬-7-基-1H-吲唑-3-甲醯胺二鹽酸鹽)、Y-25130鹽酸鹽、MDL 72222、莨菪烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、3-(4-烯丙基哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈順丁烯二酸酯、鹽酸紮考必利(Zacopride)及米氮平(Mirtazepine)。5HT3-受體拮抗劑(血清素受體拮抗劑)之其他非限制性實例包括：西蘭司瓊(cilansetron)、氯氮平(clozapine)、塞庚啶(cyproheptadine)、達佐必利(dazopride)、羥嗪(hydroxyzine)、來立司瓊(lerisetron)、甲氧氯普胺、米安色林(mianserin)、奧氮平(olanzapine)、帕洛諾司瓊(palonosetron)(+奈妥吡坦(+netupitant))、喹硫平(quetiapine)、卡莫司瓊(qamosetron)、雷莫司瓊(ramosteron)、利卡司瓊(ricasetron)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)及紮托司瓊(zatosetron)。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊、紮替司瓊、巴他必利、MDL-73147EF、甲氧氯普胺、N-3389、Y-25130鹽酸鹽、MDL 72222、莨菪烷基-3,5-二甲基苯甲酸酯、3-(4-烯丙基-哌𠯤-1-基)-2-喹㗁啉甲腈順丁烯二酸酯、鹽酸紮考必利及米氮平。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、特比司瓊、拉莫司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、貝美司瓊及紮替司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊、多拉司瓊及昂丹司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為格拉司瓊。
在某些實施例中，5HT-3-受體拮抗劑為昂丹司瓊。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗組胺劑。抗組織胺之非限制性實例包括：哌𠯤衍生物(例如賽克利嗪(cyclizine)、美克利嗪(meclizine)及辛那伶(cinnarizine))、普魯米近(Promethazine)；茶苯海明(Dimenhydrinate)(暈海寧(Dramamine)、格拉沃爾(Gravol))；苯海拉明(Diphenhydramine)；羥嗪；布克立嗪；及鹽酸美克利嗪(氯苯甲嗪(Bonine)、敏克嗪(Antivert))、苯吡拉明(doxylamine)及米氮平。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗膽鹼能藥劑(乙醯膽鹼受體之抑制劑)。抗膽鹼能藥劑之非限制性實例包括：阿托品(atropine)、東茛菪鹼(Scopolamine)、格隆銨(Glycopyrron)、東甘菪鹼(Hyoscine)、阿丹(Artane)(鹽酸三己-5三己芬迪)、苯甲托品(Cogentin)(甲磺酸苯紮托品)、安得寧(Akineton)(鹽酸比哌立登(biperiden))、的息巴(Disipal)(Norflex檸檬酸鄰甲苯海拉明)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪、茛菪鹼(hyoscyamine)及卡馬特靈(Kemadrin)(鹽酸丙環定)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為類固醇(例如皮質類固醇)。類固醇之非限制性實例包括：倍他米松(betamethasone)、地塞米松、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、Prednisone®及三甲氧苯醯胺(Tigan)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為NK1-受體拮抗劑(例如神經激肽1物質P受體拮抗劑)。NK1-受體拮抗劑之非限制性實例包括：阿匹坦(aprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、馬羅匹坦(maropitant)、奈妥吡坦、羅拉吡坦(rolapitant)及維替匹坦(vestipitant)。
NK1-受體拮抗劑之其他非限制性實例包括：MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333 (苯磺/氯諾匹坦銨)、LY 303870 (蘭比特(Lanepitant))、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、Neuronorm、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-l、CJ-11974 j. 苄絲肼(Benserazide)及卡比多巴(carbidopa) k. TAK-637 [(aR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g][1,7]㖠啶-6,13-二酮]、PD 154075、([(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3) Ph)、FK888及(D-Pro4, D-Trp7,9,10, Phe11)SP4-11。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為抗多巴胺能藥劑/多巴胺受體拮抗劑(例如多巴胺受體拮抗劑，例如D2或D3拮抗劑)。非限制性實例包括啡噻𠯤(例如普魯米近、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、佩吩嗪(perphenazine)、羥嗪、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、美托哌丙嗪(metopimazine))；苯甲醯胺(例如甲氧氯普胺、多潘立酮(domperidone))、丁酸酚酮(例如氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol))；阿立必利(alizapride)、溴必利(bromopride)、氯波必利(clebopride)、多潘立酮(domperidone)、依託必利(itopride)、甲氧氯普胺、三甲氧苯醯胺及胺磺必利(amisulpride)。
在一些實施例中，鎮吐藥劑為非神經活性大麻素(例如大麻二酚(CBD)、大麻二酚二甲基庚基(CBD-DMH)、四氫大麻酚(THC)、諸如WIN 55-212之類大麻酚促效劑(CB1及CB2受體促效劑)、屈大麻酚(Marinol®)及大麻隆(Nabilone)(納比隆))。
其他例示性鎮吐藥劑包括：c-9280 (Merck)；苯并二氮呯(二氮平(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、氯羥安定(lorazepam))；精神安定劑抗精神病劑(例如地西拉嗪(dixyrazine)、氟哌啶醇(haloperidol)及丙氯拉嗪(Compazine®))；草酸鈰；異丙酚；檸檬酸鈉；右旋糖；果糖(Nauzene)；正磷酸；果糖；葡萄糖(Emetrol)；次水楊酸鉍(水楊酸鉍(Pepto Bismol))；麻黃素；維生素B6；胡椒薄荷、薰衣草及檸檬精油；以及薑。
又其他例示性鎮吐藥劑包括US 20120101089A1、US 10,071,088 B2、US 6,673,792 B1、US 6,197,329 B1、US 10,828,297 B2、US 10,322,106 B2、US 10,525,033 B2、WO 2009080351 A1、WO 2019203753 A2、WO 2002020001 A2、US 8,119,697 B2、US 5,039,528、US20090305964A1及WO 2006/111169中所揭示之彼等鎮吐藥劑，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，額外治療劑或方案在與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物之前(例如約一小時前，或約6小時前，或約12小時前，或約24小時前，或約48小時前，或約1週前，或約1個月前)向患者投與。
在一些實施例中，額外治療劑或方案在約與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物相同的時間向患者投與。舉例而言，額外治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以同一劑型同時提供至患者。作為另一實例，額外治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以單獨劑型同時提供至患者。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定需要此類治療之患者(例如受試者)的步驟(例如藉助於血液分析、身體質量指數或此項技術中已知之其他習知方法)。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定患有如本文所提供之疾病、病症或病狀(例如GLP-1相關疾病、病症或病狀)之患者(例如患者)的步驟。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑定患有2型糖尿病之患者(例如患者)的步驟。在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病包括進行分析以確定血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合之含量。在一些實施例中，HbA1c之含量為約6.5%至約24.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約6.5%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約8.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約10.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約12.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約14.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約16.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約18.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約20.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約22.0%。在一些實施例中，HbA1c之含量大於或約24.0%。
在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約120 mg/dL至大於或約750 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約200 mg/dL至大於或約500 mg/dL。在一些實施例中，空腹血漿葡萄糖之含量大於或約300 mg/dL至大於或約700 mg/dL。
在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約190 mg/dL至大於或約750 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約250 mg/dL至大於或約450 mg/dL。在一些實施例中，非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約400 mg/dL至大於或約700 mg/dL。
在一些實施例中，確定患者是否患有2型糖尿病進一步包括確定患者之BMI。在一些實施例中，患者之BMI大於或約22 kg/m 2至大於或約100 kg/m 2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約30 kg/m 2至大於或約90 kg/m 2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約40 kg/m 2至大於或約80 kg/m 2。在一些實施例中，患者之BMI大於或約50 kg/m 2至大於或約70 kg/m 2。
在一些實施例中，用於確定患者是否患有2型糖尿病之額外因素(例如風險因素)進一步包括患者之年齡及種族。在一些實施例中，患者之年齡大於或約10歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約15歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約20歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約25歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約30歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約35歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約40歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約42歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約44歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約46歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約48歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約50歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約52歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約54歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約56歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約58歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約60歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約62歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約64歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約66歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約68歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約70歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約72歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約74歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約76歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約78歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約80歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約85歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約90歲。在一些實施例中，患者之年齡大於或約95歲。在一些實施例中，患者之種族可為非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亞裔美國人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋島民。
在一些實施例中，患者為兒科患者。如本文所使用，術語「兒科患者」係指診斷或治療時，年齡不到21歲的患者。術語「兒科」可進一步分成不同亞群，其包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM等人, Rudolph's Pediatrics, 第21版, New York: McGraw-Hill, 2002; 及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版, Baltimore: Williams及Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或15歲至小於22歲。在一些實施例中，患者為成年患者。
實例 本發明進一步描述於以下實施例中，其不限制申請專利範圍中所描述之本發明範疇。
總體資訊 ：所有蒸發均使用旋轉式汽化器在真空中進行。在rt下，在真空(1至5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(100至200目)進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。將NMR光譜記錄於Bruker 400或Varian (400 MHz)光譜儀上。 1H化學位移以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)、積分值。在具有電噴霧電離之SHIMADZU LC20-MS2020或Agilent 1260系列6125B質譜儀或Agilent 1200系列6110或6120質譜儀上獲得LCMS光譜，且除非另有說明。
實例 1( S, E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 103a)
Figure 02_image470
Figure 02_image472
步驟 A ： (S)-(2- 巰基 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image474
將(S)-氧雜環丁-2-基甲胺-2-甲醇4-甲苯磺酸酯(5.00 g，19.3 mmol)、2,5-雙(羥基甲基)-1,4-二㗁烷-2,5-二醇(3.50 g，193 mmol)及硫氰酸鉀(1.88 g，19.3 mmol)於AcOH/1-丁醇(7.5 mL/50 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入水(500 mL)中，且用EA (100 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH = 10/1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(S)-(2-巰基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.48 g，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (br.s, 1H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 2H)。LC-MS: m/z 201.2 (M+H) +
步驟 B ： (S)-(1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image476
向化合物(S)-(2-巰基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.48 g，7.40 mmol)於20 mL AcOH中之溶液中添加2 mL 30%過氧化氫水溶液。使反應物在室溫下攪拌3 h。接著在0℃下用飽和Na 2SO 3溶液淬滅反應物。過濾混合物。用乙酸乙酯萃取濾液。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到化合物(S)-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.00 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: m/z 169.07 (M+H) +
步驟 C ： (S)-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑
Figure 02_image478
在0℃下，向(S)-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.00 g，5.94 mmo)及咪唑(808 mg，11.9mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加TIPSCl (1.70 g，8.92 mmol，1.5當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液。將反應物升溫至室溫且攪拌2 d直至反應完成為止。反應混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(用DCM/MeOH = 20/1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑(760 mg，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.04 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.62 - 4.64 (m, 1H), 4.35 - 4.41(m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.39 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 3H), 1.02 - 1.07 (m, 18H)。LC-MS: m/z 325.1 (M+H) +。
步驟 D ： (S)-(1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image480
將(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑(850 mg，2.60 mmol)及三聚甲醛(1.20 g，13.3 mmol)之溶液添加至二甲亞碸(2 mL)中，將所得溶液密封至具玻璃內襯之試管中。將溶液在120℃下加熱且攪拌8小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。有機相藉由逆相層析(用MeOH/H 2O = 10/1溶離)純化，得到(S)-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(750 mg，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.72 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 5.00 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 4H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 1.08 - 1.17 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 18H)。LC-MS: m/z 355.2 (M+H) +。
步驟 E ： (S)-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醛
Figure 02_image482
向(S)-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(750 mg，2.12 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液添加MnO 2(922 mg，10.6 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液在真空中濃縮以獲得呈黃色油狀物之(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(760 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: m/z 353.1 (M+H) +。
步驟 F ： (S)-2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image484
將(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(670 mg，1.90 mmol)、2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(611 mg，1.90 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(807 mg，3.80 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3之飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM/MeOH = 15/1)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(S)-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(820 mg，66%產率)。LC-MS: m/z 657.3(M+H) +。
步驟 G ： (S)-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image486
向(S)-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(820 mg，1.25 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加THF (2 ml，2 mmol)中之四丁基氟化銨1 M。將溶液在室溫下攪拌3 h。接著添加H 2O (15 mL)，且將混合物用AcOEt萃取。有機相用水、鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。在減壓下移除溶劑，且所得油狀物藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH: 10/1)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(S)-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(490 mg，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 4H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.47 (m, 3H), 4.26 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 2.17 (m, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 501.2 (M+H) +。
步驟 H ： (S)-2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image488
將(S)-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(440 mg，0.880 mmol)及MnO 2(383 mg，4.40 mmol)於15 mL 1,4-二㗁烷中之混合物在80℃下在氬氣氛圍下加熱5 h。LCMS顯示反應完成。經由矽藻土墊過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA= 2:1)純化，獲得呈淺白色固體狀之(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(130 mg，0.261 mmol，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.93 - 4.98 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.40 (m, 1H), 2.11- 2.22 (m, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 4H)。LCMS: m/z = 499.0, 501.0 (M+H) +。
步驟 I ： (S,E)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image490
在0℃下向(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(40.0 mg，0.0800 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加NaH (60%於油中，13.0 mg，0.320 mmol)。在將混合物在0℃下攪拌30 mins之後，添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(53.8 mg，0.240 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。混合物藉由NH 4Cl飽和水溶液淬滅，且用DCM (30 mL)萃取。有機層用水(20 mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，0.0700 mmol，88%產率)。LCMS: m/z = 569.0, 571.0 (M+H) +。
步驟 J ： (S,E)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image492
當LCMS顯示反應完成時，將(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，0.0700 mmol)及LiOH (8.00 mg，0.280 mmol)於THF/H 2O=2:1 (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。混合物經用甲酸調節至pH = 5，且藉由製備型HPLC純化，獲得(S,E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(23.6 mg，0.0440 mmol，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.88 - 5.00 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 21.6, 10 Hz, 2H), 1.63 - 1.80 (m, 4H)。LCMS: m/z = 541.2, 543.2 (M+H) +。
使用步驟A中之2-甲氧基乙胺，遵循實例1中所描述之方法合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 106)。
Figure 02_image494
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.23 (br.s, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H),4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.83 (m, 4H)。LC-MS: m/z 529.2(M+H) +
使用步驟F中之(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-鎓氯化物，遵循 實例 1之途徑合成(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 116a)。
Figure 02_image496
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 4H), 6.78 - 6.83 (m, 3H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.15 (m, 2H), 4.62 - 4.67 (m, 2H), 4.43 - 4.51 (m, 3H), 3.91 - 4.02 (m, 3H), 3.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 3H), 1.78 - 1.93 (m, 4H)。LC-MS: m/z 550.0 (M+H) +。
使用步驟F中之(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-鎓氯化物及步驟I中之2-(二乙氧基磷醯基)丙酸甲酯，遵循實例1之途徑合成(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 115a)。
Figure 02_image498
LC-MS: m/z 564.6 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.95 (m, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 3H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 3.99 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.69 (m, 3H)。
實例 2(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 102a)
Figure 02_image500
步驟 A ： (S)-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image502
向(S)-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(300 mg，1.78 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物中添加MnO 2(780 mg，8.90 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。混合物經過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH = 10/1溶離)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(260 mg，1.56 mmol，88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 4.44 - 4.52 (m, 2 H), 4.23 - 4.33 (m, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H)。LCMS: m/z = 167.0 (M+H) +。
步驟 B ： (S,E)-3-(1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image504
向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(702 mg，3.13 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中，125 mg，3.13 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，且接著添加(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(260 mg，1.56 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。混合物藉由H 2O (10 mL)淬滅，且用EA (2 × 10 mL)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH = 10/1溶離)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(S,E)-3-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(306 mg，1.29 mmol，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.91 (m, 1H), 4.41 -4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.37 (m, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 237.1 (M+H) +。
步驟 C ： (S)-3-(1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image506
向(S,E)-3-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(300 mg，1.27 mmol)於EtOH (6 mL)中之混合物中添加Pd/C (30 mg)。將混合物在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。混合物經過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(S)-3-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(300 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 4.59 - 4.64 (m, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 4H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 3H), 2.19 - 2.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 239.1 (M+H) +。
步驟 D ： (S)-3-(2-( 羥基甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image508
在室溫下向(S)-3-(1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(300 mg，1.26 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加三聚甲醛(283 mg，3.15 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。混合物經過濾且藉由逆相管柱急驟純化，得到呈黃色油狀物之(S)-3-(2-(羥基甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.92 (br.s, 1H), 5.05 - 5.10 (m, 1H), 4.83 - 4.85 (m, 2H), 4.62 - 4.68 (m, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 2H), 4.26 - 4.30 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 1.25 - 1.27 (m, 3H)。LCMS: m/z = 269.1 (M+H) +。
步驟 E ： (S)-3-(2- 甲醯基 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image510
向(S)-3-(2-(羥基甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg，0.370 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加MnO 2(162 mg，1.86 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。使混合物冷卻至室溫。混合物經過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (用DCM/MeOH = 10/1溶離)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(S)-3-(2-甲醯基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(40 mg，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.73 (s, 1H), 7.12 (s, 1 H), 5.05 - 5.09 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.70 - 2.77 (m, 3H), 2.35 - 2.40 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 267.2(M+H) +。
步驟 F ： (S)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image512
在室溫下向(S)-3-(2-甲醯基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(40.0 mg，0.150 mmol)於DCE (3 mL)中之混合物中添加2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(48.0 mg，0.150 mmol)及NaBH(OAc) 3(48.0 mg，0.230 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5 h。LCMS顯示反應完成。混合物藉由H 2O (5 mL)淬滅。將混合物用DCM (2 × 15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (用DCM/MeOH = 10/1溶離)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(70.0 mg，82%產率)。LCMS: m/z = 571.3(M+H) +。
步驟 G ： (S)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙酸
Figure 02_image514
在室溫下向(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸乙酯(70.0 mg，0.120 mmol)於THF/H 2O (4 mL/1 mL)中之混合物中添加LiOH (24.0 mg，0.980 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成。將HCOOH (1 mL)添加至混合物中。濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸(30.0 mg，46%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.11 - 5.16 (m, 1H), 4.49 - 4.69 (m, 3H), 4.38 (dd, J =  13.6 2.0 Hz,1H), 3.96 (q, J = 14.4 Hz, 2H). 3.10 - 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.55 (m, 3H), 1.86 - 1.92 (m, 4H)。LCMS: m/z = 543.2(M+H) +。
實例 3(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸 ( 化合物 123)
Figure 02_image516
步驟 A ： (E)-3-(6- 甲醯基吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image518
將化合物5-溴吡啶甲醛(2.00 g，10.8 mmol)、丙烯酸乙酯(5.72 mL，53.8 mmol)、Pd(OAc) 2(604 mg，1.08 mmol)、P(o-tol) 3(656 mg，2.05 mmol)及DIPEA (5.32 mL，32.2 mmol)於無水DMF (80 mL)中之混合物在100℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc (3 × 100 mL)稀釋。合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc = 10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(E)-3-(6-甲醯基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(870 mg，39%產率)。LC-MS: m/z 206.2 (M+H) +。
步驟 B ： (E)-3-(6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image520
在0℃下向(E)-3-(6-甲醯基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(870 mg，4.24 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(482 mg，12.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著將反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc = 1/1溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(E)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(700 mg，80%產率)。LC-MS: m/z 208.2 (M+H) +。
步驟 C ： (E)-3-(6-( 氯甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image522
在0℃下向(E)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(700 mg，3.38 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(0.50 mL，6.76 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。將溶液用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc = 2/1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(E)-3-(6-(氯甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(750 mg，88%產率)。LC-MS: m/z 226.1 (M+H) +。
步驟 D ： (E)-3-(6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image524
將(E)-3-(6-(氯甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(300 mg，1.33 mmol)、2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(427 mg，1.33 mmol)及Et 3N (0.55 mL，4.00 mmol)於CH 3CN (2 mL)中之溶液在100℃下在N 2氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH = 50/1溶離)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(552 mg，54%產率)。LC-MS: m/z 510.2 (M+H) +。
步驟 E ： (E)-3-(6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image526
向(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(100 mg，0.220 mmol)於THF/H 2O (1 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (18.0 mg，0.440 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著用1 M HCl溶液將反應混合物調節至pH =5至6。混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(20.0 mg，19%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 3H), 2.03 - 2.13 (m, 4H)。LC-MS: m/z 482.1 (M+H) +。
實例 43-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸 ( 化合物 118)
Figure 02_image528
步驟 A ： 3-(6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image530
在H 2下向(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(100 mg，0.200 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (10.0 mg)。將所得混合物脫氣且用H 2再填充三次。接著將混合物在室溫下在H 2氛圍下攪拌12 h。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到標題化合物3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(10.0 mg，100%產率，超重)。標題化合物不經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 512.2 (M+H) +。
步驟 B ： 3-(6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙酸
Figure 02_image532
向3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(100 mg，0.190 mmol)於THF/H 2O (2 mL/2 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (16.0 mg，0.390 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著用1 M HCl溶液將反應混合物調節至pH = 5至6。將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。有機合併層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙酸(19.8 mg，21%產率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 3H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.18 (m, 4H)。LC-MS: m/z 484.2 (M+H) +。
實例 5(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 104)
Figure 02_image534
步驟 A ： (2- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image536
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.50 g，9.31 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液添加三聚乙醛(4.20 g，46.6 mmol)。在密封試管中將所得混合物在130℃下攪拌12小時。過濾且濃縮液體，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈無色油狀物之(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.23 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.91 (s, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H)。
使用步驟A中之(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，遵循 實例 3之途徑合成(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 104)。
Figure 02_image538
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.24 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 2H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 2.20 - 2.37 (m, 4H)。LC-MS: m/z 485.4(M+H) +
實例 6(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 136a)
Figure 02_image540
Figure 02_image542
步驟 A ： ((4- 氯 -2- 氟苯基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷
Figure 02_image544
向4-氯-2-氟-l-碘苯(10.0 g，39.0 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加乙炔基(三甲基)矽烷(4.60 g，46.8 mmol)、碘化銅(0.15 g，0.78 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.09 g，1.56 mmol)及TEA (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物添加至水(100 mL)中且經由矽藻土床過濾。將混合物用EtOAc (3×50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:100%)純化，得到呈白色固體狀之((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(9.00 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 - 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 0.26 (s, 9H)。
步驟 B ： 4- 氯 -1- 乙炔基 -2- 氟苯
Figure 02_image546
向((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(8.50 g，37.5 mmol，粗產物)於DCM (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(26.0 g，187 mmol)及MeOH (50 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。過濾混合物且用DCM洗滌濾餅。濾液經濃縮，得到呈白色固體狀之4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(4.80 g，經兩個步驟為84.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 3.33 (s, 1H)。
步驟 C ： 4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯
Figure 02_image548
將4-氯-1-乙炔基-2-氟苯(1.00 g，6.47 mmol)、3-溴苯-1,2-二醇(1.22 g，6.47 mmol)及十二羰基三釕(83.0 mg，0.129 mmol)於甲苯(4 mL)中之混合物脫氣1分鐘，且接著在100℃下加熱16小時。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濾液在真空中濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE: 100%)純化，得到呈黃色油狀物之4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(1.00g，45%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.78 (m, 2H), 2.11 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。
步驟 D ： 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image550
使鋅粉(11.5 g，175 mmol)懸浮於二甲基乙醯胺(DMA，30 mL)中，且歷時若干分鐘經由注射筒添加氯化三甲基矽烷/1,2-二溴乙烷之混合物(7:5 w/w，3.10 g)。溫度上升至60℃且繼續攪拌15分鐘。將反應混合物重新冷卻至室溫，且歷時5分鐘自注射筒添加4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯(49.5 g，158.7 mmol)於DMA (80 mL)中之溶液。溫度再次上升至66℃。繼續攪拌2小時，且將混合物再次重新冷卻至室溫，以獲得1.2 M於DMA中之鋅試劑溶液。
將4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(660 mg，1.92 mmol)溶解於DMA (2 mL)中，且添加PdCl 2(dppf)(47.0 mg，0.058 mmol)及CuI (22.0 mg，0.12 mmol)。用替代性N 2/高真空使混合物脫氣(3次)，且添加以上鋅試劑溶液之1.2 M溶液(5 mL)。將混合物加熱至90℃持續4小時，且接著在冰浴中冷卻。添加NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)及EtOAc (10 mL)。混合物經由矽藻土過濾且用水及EtOAc洗滌。有機層經分離，且水層用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之萃取物用NaHCO 3溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。所得油狀物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 8/10至3/10)純化，得到呈黃色油狀之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(570 mg，66.2%)。LC-MS: m/z 392.2 (M-56+H) +。
步驟 E ： 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶
Figure 02_image552
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(570 mg，1.27 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加HCl-1,4-二㗁烷溶液(4 M，4 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物經濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶(390 mg，88.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75 (m, 4H)。LC-MS: m/z 348.3 (M+H) +。
步驟 F ： 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 甲 酯
Figure 02_image554
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶(500 mg，1.44 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加2-溴乙酸甲酯(330 mg，2.16 mmol)及TEA (0.56 mL，4.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化，得到呈白色固體狀之2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(530 mg，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.87 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.65 - 1.81 (m, 4H)。LC-MS: m/z 420.2 (M+H) +。
步驟 G ： 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯肼
Figure 02_image556
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(530 mg，1.26 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加肼(190 mg，3.79 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，得到呈淡黃色油狀物之2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯肼(509 mg，96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.65 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 420.2 (M+H) +。
步驟 H ： (E)-N'-(2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-N,N- 二甲基甲腙醯胺
Figure 02_image558
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯肼(400 mg，1.00 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加DMF·DMA (119 mg，1.00 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，混合物在真空下濃縮，得到(E)-N'-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)-N,N-二甲基甲腙醯胺(462 mg，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS: m/z 475.2 (M+H) +。
步驟 I ： 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1-((4-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶
Figure 02_image560
向[( 2S)-氧雜環丁-2-基]甲胺(220 mg，1.20 mmol，MsOH鹽)及(E)-N'-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)-N,N-二甲基甲腙醯胺(460 mg，1.00 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之混合物中添加AcOH (1.21 g，20.0 mmol)。將混合物在95℃下在氮氣下攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，向混合物添加1 N NaOH水溶液，直至pH = 7為止。將混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 25/1)純化，得到呈淡黃色油狀物之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1-((4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶(336 mg，68%)。LC-MS: m/z 499.2 (M+H) +。
步驟 J ： (5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image562
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1-((4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶(100 mg，0.20 mmol)於二甲苯(2 mL)中之混合物中添加三聚甲醛(120 mg，4.00 mmol)。將混合物在125℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，在真空下移除溶劑。將殘餘物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈淡黃色油狀物之(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(46.0 mg，45%)。LC-MS: m/z 529.2 (M+H) +。
步驟 K ： 5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3 甲醛
Figure 02_image564
向(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(46.0 mg，0.08 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加MnO 2(75.0 mg，0.80 mmol)。將混合物在80℃下攪拌72小時。在冷卻至室溫之後，混合物經由矽藻土過濾且用DCM (4 × 20 mL)洗滌。所得濾液在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3甲醛(43.0 mg，95%)。LC-MS: m/z 527.2 (M+H) +。
步驟 L ： (E)-3-(5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image566
在0℃下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(56.0 mg，0.250 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (13.0 mg，0.33 mmol，60%於油中)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(43.0 mg，0.082 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在藉由NH 4Cl飽和水溶液(1 mL)淬滅之後，反應混合物經用甲酸調節至pH = 5，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(12.4 mg，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.74 (br.s, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.84 (m, 4H), 4.91 - 5.03 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 3H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, J = 9.2 Hz, 4H)。LC-MS: m/z 569.2 (M+H) +。
(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸 遵循 實例 1中所描述之方法(步驟I至步驟J)自5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3甲醛及2-(二乙氧基磷醯基)丙酸甲酯合成 ( 化合物 137a)。
Figure 02_image568
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.78 (br.s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.71 - 6.76 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 4.31 - 4.48 (m, 3H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 2H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.74 (m, 4H)。LCMS: m/z 583.2 (M+H) +。
實例 7(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 142)
Figure 02_image570
步驟 A ： (E)-4-(2-(2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯
Figure 02_image572
向2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯肼(500 mg，1.19 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (362 mg，3.57 mmol)及反丁烯二酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯甲酯(298 mg，1.31 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，且接著用水(20 mL)稀釋。將混合物用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈黃色固體狀之(E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(460 mg，73%)。LC-MS: m/z 532.2 (M+H) +。
步驟 B ： (E)-3-(5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 丙烯酸 甲 酯
Figure 02_image574
將(E)-4-(2-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(450 mg，0.847 mmol)、N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲酯[柏傑士試劑](607 mg，2.55 mmol)於THF (4 mL)中之溶液在微波照射下在120℃下攪拌35分鐘。在冷卻至室溫之後，移除THF，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(300 mg，69)。LC-MS: m/z 514.2 (M+H) +。
步驟 C ： (E)-3-(5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸 甲 酯
Figure 02_image576
向(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(170 mg，0.33 mmol)及乙酸(199 mg，3.31 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺二鹽酸鹽(655 mg，3.31 mmol)及TEA (669 mg，6.62 mmol)。將反應物在120℃下攪拌2天。混合物經濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(100 mg，49)。LC-MS: m/z 621.2 (M+H) +。
步驟 D ： (E)-3-(5-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image578
向(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(40.0 mg，0.0645 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中添加於水(2 mL)中之氫氧化鋰(7.75 mg，0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經用甲酸調節至pH = 4，且在40℃下濃縮以移除THF。將殘餘物用DCM (2 × 20 mL)萃取，且有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1%甲酸/水及乙腈)純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(7.30 mg，19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 6.74 - 6.81 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.75 - 2.79 (m, 2H), 2.56 - 2.61 (m, 1H), 2.05 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 607.2 (M+H) +。
實例 8(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 112)
Figure 02_image580
步驟 A ： 3-( 氯甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 鹽酸鹽
Figure 02_image582
在0℃下將SOCl 2(4.21 g，35.4 mmol，2.57 mL)添加至(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(200 mg，1.77 mmol)中，將所得混合物在90℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之3-(氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑鹽酸鹽(280 mg，94.3%)。
1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image584
向2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-6-(4-哌啶基)吡啶(200 mg，623 μmol)及3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,4-三唑鹽酸鹽(105 mg，623 μmol)於DMF (7 mL)中之混合物添加K 2CO 3(259 mg，1.87 mmol)，將所得混合物在50℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取，合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀物之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(219 mg，84.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 5H), 2.53- 2.69 (m, 1H), 2.20 -2.36 (m, 1H), 1.75 - 1.95 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 1H)。LC-MS: m/z 416.1 (M+H) +。
步驟 C ： 5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醛
Figure 02_image586
在0℃下將POCl 3(404 mg，2.63 mmol，245 μL)逐滴添加至DMF (10 mL)，在0℃下攪拌1 hr之後，添加於DMF (2 mL)中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(219 mg，527 μmol)，將所得混合物在0℃下攪拌2小時且接著在25℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入至NaHCO 3飽和水溶液(100 mL)中且用EtOAc (5 × 50 mL)萃取，合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀物之5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(232 mg，99.3%)。LC-MS: m/z 462.2 (M+H 2O+H) +。
步驟 D ： (E)-3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸
Figure 02_image588
向5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(230 mg，518 μmol)及丙二酸(53.9 mg，518 μmol，53.9 μL)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加哌啶(35.3 mg，414 μmol)，將所得混合物在80℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，用1 N HCl水溶液將反應混合物調節至pH = 8，且在減壓下移除溶劑以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm× 3 μm；13%至43% (v/v)水(0.04% NH 3·H 2O + 10 mM NH 4HCO 3)-ACN)純化，得到呈白色固體狀之( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(8.72 mg，3.20%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 5H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H)。LC-MS: m/z 486.2 (M+H) +。
實例 9(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 131b)及(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 131a)
Figure 02_image590
Figure 02_image592
步驟 A ： 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1-((1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶
Figure 02_image594
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶(170 mg，0.49 mmol)於1,2-DCE (10 mL)中之溶液中添加(S)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(190 mg，0.54 mmol)及AcOH (9滴)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加NaBH(OAc) 3(311 mg，1.47mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將其與水(15 mL)混合且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM:DCM/MeOH (10/1) = 40%至55%)純化，得到呈橙色膠狀物之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1-((1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(265 mg，79%)。LC-MS: m/z 684.4 (M+H) +。
步驟 B ： (2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image596
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1-((1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶(265 mg，0.387 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 mL，1 M/THF，1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM:DCM/MeOH (10/1) = 25%至40%)純化，得到呈無色膠狀物之(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(170 mg，83%)。LC-MS: m/z 528.2 (M+H) +。
步驟 C ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image598
向(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(170 mg，0.322 mmol)於二㗁烷(13 mL)中之溶液中添加MnO 2(280 mg，3.22 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。接著過濾混合物且濃縮濾液，得到呈膠狀物之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(170 mg，100%)。LC-MS: m/z 526.2 (M+H) +。
步驟 D ： (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烯酸 乙 酯 及 (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image600
在0℃下向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(170 mg，0.32 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加60% NaH (26.0 mg，0.65 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且接著添加2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯於THF (3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水(15 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM:DCM/MeOH (10/1) = 20%至45%)純化，得到呈黃色膠狀物之非鏡像異構產物之混合物。分離成兩種產物經由SFC進行。呈白色固體狀獲得之第一溶離非鏡像異構物經指定為(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(30.0 mg，15%)，LC-MS: m/z 610.2 (M+H) +。呈白色固體狀獲得之第二溶離非鏡像異構物經指定為(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(39.0 mg，20%)，LC-MS: m/z 610.2 (M+H) +)。
步驟 E ： (E)-3-(2-((4-((R)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烯酸
Figure 02_image602
向(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(30.0 mg，0.049 mmol)於THF (1.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (5.88 mg，0.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著用甲酸將反應溶液調節至pH為5至6。接著，混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(14.6 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 3H), 4.93 - 4.99 (m , 1H), 4.33 - 4.53 (m , 4H), 3.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 2.09 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
步驟 F ： (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-2- 甲基丙烯酸
Figure 02_image604
向(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(39.0 mg，0.064 mmol)於THF (1.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (7.68 mg，0.32 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應溶液經用甲酸調節至pH = 5至6且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸(17.2 mg，46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.51 - 7.60 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 3H), 4.93 - 4.95 (m, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 2H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H),1.62 - 1.81 (m, 4H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
注意：在上述實例中，二氧雜環戊烷環處之立體異構源中心之絕對組態係基於此位置處之立體異構差向異構物之相對效力而嘗試性地指定。在本申請案中，此立體化學指定應用於含有二氧雜環戊烷之類似物。
藉由使用步驟D中之2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯，遵循 實例 9中所描述之方法(步驟A至步驟F)合成(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 135a)及(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 135b)： (E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 135a)
Figure 02_image606
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.31 - 4.58 (m, 4H), 3.72 - 3.76 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 2.27 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.63 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 568.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 135b)
Figure 02_image608
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.53 -5.58 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.90 - 5.00 (m, 1H), 4.29 - 4.58 (m, 4H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 3.50- 3.54 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 568.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 134b)及(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 134a)遵循 實例 9中之步驟A至步驟F中所描述之方法而合成，以類似於 實例 6中之步驟D及E的4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯之二步轉化之後獲得的4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶為起始物。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 134b)
Figure 02_image610
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 3H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.73 - 7.76 (m, 3H), 4.96 - 4.97(m, 1H), 4.34 - 4.58 (m, 4H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.73(m, 2H), 2.33 - 2.48 (m, 1H), 2.02 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.60 - 1.82 (m, 4H)。LC-MS: m/z 564.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 134a)
Figure 02_image612
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.57 -7.63 (m, 3H), 7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.61 - 6.88 (m, 3H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 4.29 - 4.59 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.73 (m, 2H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 6H), 1.57 - 1.86 (m, 4H)。LC-MS: m/z 564.2 (M+H) +。
實例 10(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 132a)
Figure 02_image614
步驟 A ： 1,3- 二溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯
Figure 02_image616
在0℃下向2,6-二溴苯酚(2.52 g，1.24 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(645 mg，16.1 mmol，於礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著，在室溫下將溴(甲氧基)甲烷(2.01 g，16.1 mmol)逐滴添加至混合物中且再攪拌3小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 20/1)純化，得到呈無色油狀物之1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(2.50 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
步驟 B ： (3- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 甲醇
Figure 02_image618
在-70℃下在N 2下向1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(740 mg，2.50 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加n-BuLi (1.30 mL，3.25 mmol，2.5 M/己烷)。將混合物在-70℃下攪拌1.2小時。接著，在-70℃下歷時30分鐘將4-氯-2-氟苯甲醛(515 mg，3.25 mmol)逐滴添加至混合物中，且在-70℃至-30℃下在N 2下將混合物再攪拌3小時。將混合物用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 10/1)純化，得到呈無色油狀物之(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(500 mg，53%)。LC-MS: m/z 375.1, 377.1 (M+H) +。
步驟 C ： 2- 溴 -6-((4- 氯 -2- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯酚
Figure 02_image620
在0℃下向(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(230 mg，0.612 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中逐滴添加HCl-二㗁烷溶液(3 mL，12.0 mmol，4 M/二㗁烷)。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著，濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之2-溴-6-((4-氯-2-氟苯基)(羥基)甲基)苯酚(150 mg，74%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS: m/z 313.1, 315.1 (M-18+H) +。
步驟 D ： 4- 溴 -2-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯
Figure 02_image622
向2-溴-6-((4-氯-2-氟苯基)(羥基)甲基)苯酚(150 mg，0.479 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(256 mg，1.20 mmol)於H 2O (1.5 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌16小時。在真空中移除MeOH，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取反應混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE = 100%至PE/EtOAc = 100/1)純化，得到呈無色油狀物之4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(80.0 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 2H)。
化合物 132a遵循 實例 1中所描述之方法(步驟F至步驟J)而合成，以類似於 實例 6中之步驟D及E的4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯之二步轉化之後獲得的4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶為起始物。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 132a)
Figure 02_image624
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.24 - 7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 3H), 5.08 - 5.10 (m, 1H), 4.39 - 4.70 (m, 4H), 3.74 - 3.96 (m, 2H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 2.69 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 2.49 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 4H)。LC-MS: m/z 568.3 (M+H) +。
實例 11(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 133a)及(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 133b)
Figure 02_image626
步驟 A ： 2- 溴 -6-((4- 氯苯基 )( 羥基 ) 甲基 ) 苯酚
Figure 02_image628
在-78℃下向1-溴-4-氯苯(2.86 g，14.9 mmol)於THF (12mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (6 mL，14.9 mmol，2.5 M/己烷)。將反應物在-78℃下攪拌0.5小時，且在-78℃下逐滴添加3-溴-2-羥基苯甲醛(1.00 g，4.98 mmol)於THF (13mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下再攪拌0.5小時，且藉由NH 4Cl飽和水溶液(40 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(50 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 5%至10%)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-6-((4-氯苯基)(羥基)甲基)苯酚(1.38 g，88%)。LC-MS: m/z 296.1, 298.1 (M-18+H) +。
步驟 B ： 4- 溴 -2-(4- 氯苯基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯
Figure 02_image630
遵循 實例 10中之步驟D中所描述之方法自2-溴-6-((4-氯苯基)(羥基)甲基)苯酚獲得標題化合物。
接著 化合物 133a及 化合物 133b遵循 實例 9中之步驟A至步驟F中所描述之方法而合成，以類似於 實例 6中之步驟D及E的4-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯之二步轉化之後獲得的4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶為起始物。
(E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 133a)
Figure 02_image632
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (br. s, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 - 6.90 (m, 3H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 4.25 - 4.53 (m, 4H), 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.63 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS: m/z 550.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 133b)
Figure 02_image634
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (br. s, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 - 6.89 (m, 3H), 4.88 - 4.94 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 3H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.61 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 550.2 (M+H) +。
實例 12(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138)、(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138a)及(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138b)
Figure 02_image636
步驟 A ： 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image638
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶(500 mg，1.44 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(596 mg，4.32 mmol)及氯乙脒鹽酸鹽(223 mg，1.73 mmol)。將混合物在80℃下攪拌7小時。反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 404.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image640
向步驟A之反應混合物添加K 2CO 3(596 mg，4.32 mmol)及(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(339 mg，1.73 mmol，2 HCl鹽)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應幾乎完成。反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 512.1 (M+H) +。
步驟 C ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image642
向步驟B之混合物添加((Z)-2-溴-3-異丙氧基丙烯醛(417 mg，2.16 mmol)。將混合物在50℃下攪拌8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈淡黃色固體狀之(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲醇(152 mg，經三個步驟為19%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.73 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.09 - 7.16  (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 2.22 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 564.2 (M+H) +。
接著藉由使用2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛及2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯，遵循 實例 1中所描述之方法(步驟I)合成 化合物 138。 化合物 138b及 化合物 138a經由對掌性分離 化合物 138而獲得。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138)
Figure 02_image644
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 620.3 (M+H) +。
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138a)
Figure 02_image646
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 -7.15 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 5.41 - 5.59 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.92 (br. s, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.62 - 1.88 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 620.2 (M+H) +。
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 138b)
Figure 02_image648
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.49 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (br. s, 2H), 2.63 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 620.2 (M+H) +。
化合物 139b及 化合物 139a遵循 實例 9中所描述之方法(步驟D至步驟F)而合成，以2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛及2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯為起始物。
(S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 139a)
Figure 02_image650
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 2.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.66 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 606.2 (M+H) +。
(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 139b)
Figure 02_image652
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.40 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS: m/z 606.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 140a)遵循 實例 1中之步驟I至步驟J中所描述之方法而合成，以類似於 實例 12中之步驟B至C中之程序的2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯亞胺醯胺及(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺之二步轉化之後獲得的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛為起始物。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 140a)
Figure 02_image654
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.20 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 5H), 1.57 - 1.74 (m, 1H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 141)遵循 實例 1中之步驟I至步驟J中所描述之方法而合成，以類似於 實例 12中之步驟B至C中的程序之2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)乙醯亞胺醯胺及2-甲氧基乙-1-胺之二步轉化之後獲得的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛為起始物。
Figure 02_image656
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.07 - 3.08 (m, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.94 (m, 4H)。LCMS: m/z 556.2 (M+H) +
3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸 ( 化合物 144)遵循 實例 4之類似途徑(步驟A至步驟B)而合成，以(E)-3-(5-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image658
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 6.64 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 4H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 2.01 - 2.05 (m, 5H), 1.59 - 1.65 m, 2H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 609.2 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 143)遵循 實例 4之類似途徑(步驟A至步驟B)而合成，以(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image660
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.35(m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (br.s, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 3H), 2.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65 - 1.83 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 608.2 (M+H) +。
使用步驟I中之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛及2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯，遵循 實例 1中所描述之方法合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 110)。
Figure 02_image662
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.78 (s, 5H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.36 (m, 2H), 2.11 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.92 (m, 4H)。LC-MS: m/z 499.2 (M+H) +。
使用步驟A中之2-(三氟甲氧基)乙-1-胺及步驟F中之乙基(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽，遵循 實例 1中所描述之方法合成( S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 145)。
Figure 02_image664
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br. s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.65 - 6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.60 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 22.0, 13.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.78 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -59.28, -110.86. LC-MS: m/z 610.0 (M+H) +。
使用步驟B中之(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 146)。
Figure 02_image666
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.25 - 6.41 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 24.0, 14.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 19.6, 11.2, 2H), 2.42 - 2.45 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 0.76 - 0.96 (m, 2H)。LC-MS: m/z 656.8 (M+H) +。
使用步驟B中之(2-甲基吡啶-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 147)。
Figure 02_image668
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br.s, 1H), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 0.83 - 1.09 (m, 2H)。LC-MS: m/z 602.9 (M+H) +。
使用步驟B中之(2-乙基吡啶-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-乙基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 148)。
Figure 02_image670
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.03 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.90 (m, 2H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.08 - 2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.68 - 1.72 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 617.0 (M+H) +。
使用步驟B中之(3-甲氧基苯基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 149)。
Figure 02_image672
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br.s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 16.8, 5.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.53 - 6.61 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 2.82 - 2.85 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.28 - 1.46 (m, 2H)。LC-MS: m/z 617.9 (M+H) +。
使用步驟B中之(3-氯苯基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-氯苯甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 150) 。
Figure 02_image674
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (br.s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.75 - 2.91 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.20 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS: m/z 621.8 (M+H) +。
使用步驟B中之苯基甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(1-苯甲基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 151)。
Figure 02_image676
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.80 - 2.85 (m, 2H), 2.56 - 2.59 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 2H)。LC-MS: m/z 587.8 (M+H) +。
使用步驟B中之(S)-1-苯基乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 152)。
Figure 02_image678
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 3H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.15 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.27 - 2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.87 (m, 4H)。LC-MS: m/z 602.2 (M+H) +。
使用步驟B中之(R)-1-苯基乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 153)。
Figure 02_image680
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 4H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 6.74 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 - 6.23 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 602.1 (M+H) +。
使用步驟B中之(R)-(四氫呋喃-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 154)。
Figure 02_image682
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (br.s, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 1H), 2.91 - 2.93 (m, 2H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.63 - 1.77 (m, 5H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之(R)-(四氫呋喃-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 155)。
Figure 02_image684
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 1H), 6.67 - 6.71 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 3.66 - 3.81 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.73 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.97 - 2.08 (m, 4H), 1.72 - 1.96 (m, 5H)。LC-MS: m/z 582.1 (M+H) +。
使用步驟B中之(S)-四氫呋喃-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 156)。
Figure 02_image686
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.83 (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 4H), 3.45 - 3.49 (m, 1H), 2.90 - 2.93 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.74 (m, 5H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
使用步驟B中之(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 157)。
Figure 02_image688
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.75 - 1.96 (m, 4H)。LC-MS: m/z 586.0 (M+H) +。
使用步驟B中之2-異丙氧基乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 158)。
Figure 02_image690
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.51  - 7.59 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.81  (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 2.87 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 2.06 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS: m/z 584.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-甲氧基丙-1-銨氯化物，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 159)。
Figure 02_image692
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (br.s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 4H), 7.34 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.79 (m, 2H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LC-MS: m/z 570.2 (M+H) +。
使用步驟B中之(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 140a)。
Figure 02_image694
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.72 - 6.73 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.19  (m, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.69 -1.79 (m, 5H), 1.57- 1.64 (m, 1H)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
使用步驟B中之( R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 160)。
Figure 02_image696
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (br.s, 1H), 7.48 - 7.62 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 2.95 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 2.29 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 5H), 1.68 - 1.89 (m, 6H), 1.55 - 1.65 (m, 1H)。LC-MS: m/z 582.0 (M+H) +。
使用步驟B中之2-(甲基磺醯基)乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 161)。
Figure 02_image698
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (d, J =16.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 4H), 3.30 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 2.08 (m, 5H)。LC-MS: m/z 604.2 (M+H) +。
使用步驟B中之環丙基甲胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 162)。
Figure 02_image700
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.03 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 2.32 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.96 (m, 4H), 1.25 - 1.29 (m, 1H), 0.56 - 0.64 (m, 2H), 0.43 - 0.54 (m, 2H)。LC-MS: m/z 552.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-甲氧基乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 141)。
Figure 02_image702
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 2.40 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 4H)。LC-MS: m/z 556.2 (M+H) +。
使用步驟B中之( R)-四氫呋喃-3-胺，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(( R)-四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 163)。
Figure 02_image704
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br.s, 1H), 7.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.67 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.66 - 6.89 (m, 3H), 6.29 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.52 (m, 1H), 4.18 - 4.24 (m, 1H), 3.85- 4.02 (m, 2H), 3.60 -3.80 (m, 3H), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.56 - 2.70 (m, 3H), 1.94 - 2.10 (m, 5H), 1.65 -1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 567.8 (M+H) +。
使用步驟B中之甲胺鹽酸鹽，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 164)。
Figure 02_image706
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (br.s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.81 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.88 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)。LC-MS: m/z 512.2 (M+H) +。
實例 13( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 165)
Figure 02_image708
步驟 A ： 4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 羥基丁酸
Figure 02_image710
向4-胺基-3-羥基丁酸(5.00 g，42.0 mmol)於H 2O (80 mL)中之溶液中添加NaOH (3.70 g，92.4 mmol)、Boc 2O (12.0 g，54.6 mmol)及1,4-二㗁烷(12 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發二㗁烷，且藉由1 M HCl水溶液將pH調節為2至3。用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 40/1至20/1)純化，獲得呈無色油狀物之4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丁酸(9.00 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (br.s, 1H), 6.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.87 - 2.96 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 B ： (2,4- 二羥基丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image712
在0℃下向BH 3-THF (1 M/THF，40 mL)溶液中緩慢添加THF (70 mL)中之4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丁酸(3.20 g，14.7 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。用含10% AcOH之MeOH (60 mL)淬滅反應混合物。接著添加EtOAc (500 mL)，且用1 M HCl水溶液(100 mL)及1 M NaHCO 3水溶液(100 mL)洗滌反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 80/1至30/1)純化，獲得呈無色液體狀之(2,4-二羥基丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.85 g，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 1H)。LC-MS: m/z 105.9 (M-100) +。
步驟 C ： 二甲烷磺酸 4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁烷 -1,3- 二酯
Figure 02_image714
在0℃下向(2,4-二羥基丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.85 g，9.00 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加TEA (7.0 mL，54.0 mmol)及MsCl (1.6 mL，20.7 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加DCM (240 mL)，且用0.2 M HCl水溶液(120 mL)、水(150 mL)、0.2 M Na 2CO 3水溶液(120 mL)及鹽水(100 mL)洗滌反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮以獲得呈黃色油狀物之二甲烷磺酸4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁烷-1,3-二酯(3.50 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.21 - 4.37 (m, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 - 2.14 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS: m/z 261.9 (M-100) +。
步驟 D ： ( 硫雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image716
向二甲烷磺酸4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁烷-1,3-二酯(1.00 g，2.77 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Na 2S .9H 2O (1.66 g，6.93 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌3小時。接著在真空中部分地移除甲醇。添加水(10 mL)，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取反應混合物。有機相經合併，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱(PE/EtOAC = 80/1至20/1)純化，獲得呈無色油狀物之(硫雜環丁-2-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.95 (s, 1H), 3.72 - 3.87 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 E ： ((1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image718
向(硫雜環丁-2-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，1.03 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (85%，627 mg，3.09 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加NaHCO 3飽和水溶液(15 mL)及Na 2S 2O 3飽和水溶液(15mL)。將反應混合物立即攪拌且用DCM (30 mL × 3)萃取。萃取物經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以獲得呈白色固體狀之((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.12 (s, 1H), 4.46 - 4.65 (m, 1H), 3.91 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.75 (m, 2H), 2.19 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS: m/z 179.9 (M-56+H) +。
步驟 F ： 2-( 胺基甲基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物 TFA 鹽
Figure 02_image720
將((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.06 mmol)於TFA/DCM = 2 mL/2 mL中之溶液在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物以獲得2-(胺基甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物TFA鹽(粗產物，180 mg)。LC-MS: m/z 135.8 (M+H-TFA) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 165)
Figure 02_image722
使用步驟B中之2-(胺基甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物TFA鹽，遵循 實例 12之途徑接著合成 ( 化合物 165)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 6.69 - 6.82 (m, 3H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 4.14 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 2.22 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 2.22 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.83 (m, 4H)。LC-MS: m/z 615.8 (M+H) +。
實例 14( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 166)
Figure 02_image724
步驟 A ： 1- 甲氧基環丁烷 -1- 甲酸 甲 酯
Figure 02_image726
在0℃下向1-羥基環丁烷-1-甲酸(1.00 g，8.61 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中，344 mg，34.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著添加MeI (3.67 g，25.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc (60 × 3 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明油狀物之1-甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.50 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.30 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.70 - 1.83 (m, 2H)。
步驟 B ： 1- 甲氧基環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image728
向1-甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(750 mg，4.31 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加NH 3 .H 2O (25%於H 2O中，10.0 mL)。將反應混合物密封，且在60℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，且用DCM (80 × 3 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺(375 mg，兩個步驟產率為67%)。LC-MS: m/z 130.22 (M+H) +。
步驟 C ： (1- 甲氧基環丁基 ) 甲胺鹽酸鹽
Figure 02_image730
在氮氣下向1-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺(370 mg，2.86 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加BH 3 .THF (1 M/THF，8.6 mL，8.60 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時，且接著冷卻至室溫。將反應混合物藉由MeOH淬滅，用鹽水(40 mL)稀釋，且用EtOAc (80 × 3 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且過濾。將濾液用4M HCl/1,4-二㗁烷(2 mL)稀釋且濃縮，獲得(1-甲氧基環丁基)甲胺鹽酸鹽(粗產物，135 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 1.53 - 1.69 (m, 2H)。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 166)
Figure 02_image732
使用步驟B中之(1-甲氧基環丁基)甲胺鹽酸鹽，遵循 實例 12之類似途徑接著合成化合物 166。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (br.s, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.63 - 1.80 (m, 8H)。LC-MS: m/z 596.1 (M+H) +。
實例 15(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 167)
Figure 02_image734
步驟 A ： 2-(( 二苯甲基胺基 ) 甲基 ) 環丁 -1- 酮
Figure 02_image736
將環丁酮(10.0 g，0.143 mol)、40%甲醛水溶液(10.5 g，0.143 mol)及二苯甲基胺(27.6 g，0.143 mol)添加至甲苯(10 mL)中。接著添加乙酸鈉(2.30 g，0.0280 mol)及乙酸(1.70 g，0.0280 mol)。將反應混合物在110℃下攪拌15小時。且接著將混合物倒入至碳酸氫鈉飽和水溶液(200 mL)中。用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟層析(PE/EtOAC = 10/1至3/1)純化，獲得呈黃色固體狀之2-((二苯甲基胺基)甲基)環丁-1-酮(16.7 g，42%產率)。LC-MS: m/z 280.1 (M+H) +。
步驟 B ： N,N- 二苯甲基 -1-(2,2- 二氟環丁基 ) 甲胺
Figure 02_image738
將2-((二苯甲基胺基)甲基)環丁-1-酮(4.98 g，17.8 mmol)溶解於DCM (60 mL)中且冷卻至0℃。向反應混合物分批添加三氟化二乙基胺基硫(DAST)(7.50 g，42.8 mmol)。在添加之後，溫度自然地升高至室溫且再攪拌96小時。將反應混合物倒入至碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)中，且用DCM(50 mL × 3)萃取。有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 20 /1至8/1)純化，獲得呈淡黃色油狀物之N,N-二苯甲基-1-(2,2-二氟環丁基)甲胺(2.30 g，43%產率)。LC-MS: m/z 302.1 (M+H) +。
步驟 C ： (2,2- 二氟環丁基 ) 甲胺
Figure 02_image740
將N,N-二苯甲基-1-(2,2-二氟環丁基)甲胺(1.50 g，4.98 mmol)溶解於MeOH ( 25mL)中，且接著添加含4 N HCl之MeOH (5 mL)。在添加氫氧化鈀(10%/碳，1.00 g)之後，在20巴H 2下將反應混合物在40℃下攪拌35小時。接著將混合物過濾且濃縮以獲得呈深褐色油狀物之粗(2,2-二氟環丁基)甲胺(HCl鹽，603 mg，78%產率)。LC-MS: m/z 121.9 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 167)
Figure 02_image742
使用步驟B中之2-(2,2-二氟環丁基)甲胺HCl鹽，遵循 實例 12之類似途徑接著合成 化合物 167。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.44 (m, 1H), 2.93 - 3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.39 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.64 - 1.98 (m, 6H)。LC-MS: m/z 602.1 (M+H) +。
實例 16( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 168)
Figure 02_image744
步驟 A ： (2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image746
將(2-羥基乙基)胺基甲酸苯甲酯(9.00 g，46.2 mmol)溶解於90 mL ACN中，且添加CuI (1.75 g，9.23 mmol)。將反應混合物加熱至50℃，且在50 min之時段內逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(10.6 g，59.6 mmol)於10 mL ACN中之溶液。將反應混合物在50℃下額外加熱30分鐘。接著在真空中蒸發ACN。使殘餘物懸浮於EtOAc (50 mL)中，且濾出不可溶固體。濾液經濃縮且藉由急驟層析純化，獲得(2-(二氟甲氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(7.10 g，63%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 - 7.44 (m, 5H), 6.20 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.11 (m, 3H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.48 (m, 2H)。
步驟 B ： 2-( 二氟甲氧基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image748
向Pd/C (10%，300 mg)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加(2-(二氟甲氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.00 g，12.2 mmol)。在H 2(6 MPa)下將反應混合物在60℃下攪拌24小時。反應混合物經過濾且用MeOH (10 mL × 3)洗滌。濃縮濾液，以獲得呈黃色油狀物之2-(二氟甲氧基)乙-1-胺(2.00 g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: m/z 112.0 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 168)
Figure 02_image750
使用步驟B中之2-(二氟甲氧基)乙-1-胺，遵循 實例 12之途徑接著合成 化合物 168。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.62 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 -4.21 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.87 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.68  (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 4H)。LC-MS: m/z 591.8 (M+H) +。
實例 17( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 169)
Figure 02_image752
步驟 A ： (S)-(2-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image754
在0℃下向(S)-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.40 g，8.00 mmol)於DCM (25 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加(溴二氟甲基)三甲基矽烷(8.12 g，40.0 mmol)及KHF 2(3.74 g，48.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著將反應混合物用DCM (60 mL ×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱(0%至20% EtOAc/PE)純化，獲得呈透明油狀物之(S)-(2-(二氟甲氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.10 g，61%產率)。LC-MS: m/z 226.1 (M+H) +。
步驟 B ： (S)-2-( 二氟甲氧基 ) 丙 -1- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image756
向(S)-(2-(二氟甲氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.10 g，4.88 mmol)於MeOH (2.0 mL)及1,4-二㗁烷(15.0 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。接著濃縮反應混合物以獲得(S)-2-(二氟甲氧基)丙-1-胺鹽酸鹽(500 mg，64%產率)。LC-MS: m/z 126.1 (M+H-HCl) +。
( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(( S)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 169a)
Figure 02_image758
使用步驟A中之( S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之( S)-2-(二氟甲氧基)丙-1-胺鹽酸鹽，遵循 實例 12之途徑接著合成 化合物 169a。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.68 - 6.72 (m, 1H), 6.27 - 6.66 (m, 2H), 4.80 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.72 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 606.1 (M+H) +。
使用步驟A中之( R)-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯，遵循 實例 17之途徑合成( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(( R)-2-(二氟甲氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 169b)。
Figure 02_image760
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.24 - 6.67 (m, 2H), 4.68 - 4.88 (m, 1H), 4.13 - 4.36 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.55 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 606.1 (M+H) +。
實例 18( E)-3-(2-((4-(( S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(( R)-2-環丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 170b)
Figure 02_image762
步驟 A ： (R)-1-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image764
向(R)-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，11.4 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加HCl-二㗁烷(4 N，15 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮，且接著將殘餘物溶解於DMF (20 mL)中。向溶液中添加PMBCl (3.95 g，25.2 mmol)及K 2CO 3(3.94 g，28.6 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌16小時。此後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (70 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 10:1至5:1)純化，獲得呈黃色油狀物之(R)-1-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)丙-2-醇(2.54 g，71%產率)。LC-MS: m/z 316.2 (M+H) +。
步驟 B ： (R)-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-2-( 乙烯基氧基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image766
向(R)-1-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)丙-2-醇(2.54 g，8.05 mmol)於丁基乙烯基醚(12.1 g，121 mmol)中之溶液中添加紅菲咯啉(134 mg，0.403 mmol)、Pd(OAc) 2(91.0 mg，0.403 mmol)及TEA (342 mg，3.38 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物。濾液經濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 25:1/10:1)純化，獲得呈黃色油狀物之(R)- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(乙烯基氧基)丙-1-胺(1.00 g，36%產率)。LC-MS: m/z 342.0 (M+H) +。
步驟 C ： (R)-2- 環丙氧基 - N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image768
在0℃下向(R)- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(乙烯基氧基)丙-1-胺(1.00 g，2.93 mmol)於DCM (15 mL)中之反應混合物中逐滴添加CH 2ICl (3.92 g，14.6 mmol)及Et 2Zn (1.80 g，14.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應溶液用NH 4Cl (80 mL)稀釋且接著用EtOAc (70 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 25:1/10:1)純化，獲得呈無色油狀物之(R)-2-環丙氧基- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙-1-胺(440 mg，42%產率)。LC-MS: m/z 356.2 (M+H) +。
步驟 D ： (R)-2- 環丙氧基丙 -1- 胺
Figure 02_image770
向(R)-2-環丙氧基- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙-1-胺(440 mg，1.24 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，60 mg)及KOAc (122 mg，1.24 mmol)。在H 2下將反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，獲得呈灰色油狀物之(R)-2-環丙氧基丙-1-胺(粗產物，200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-環丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 170b)
Figure 02_image772
使用步驟A中之(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之(R)-2-環丙氧基丙-1-胺，遵循 實例 12之途徑接著合成 化合物 170b。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (br.s, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.72 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 4H), 1.67 - 1.81 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.25 - 0.38 (m, 2H), 0.06 - 0.15 (m, 1H), -0.35 - -0.25 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ-110.44. LC-MS: m/z 596.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(S)-(2-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯，遵循 實例 18之途徑合成( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-環丙氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 170a)。
Figure 02_image774
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (br.s, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.69 - 6.73 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 4H), 1.69 - 1.85 (m, 4H), 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.30 - 0.38 (m, 2H), 0.12 - 0.19 (m, 1H), -0.29 - 0.23 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ-110.68. LC-MS: m/z 596.2 (M+H) +。
實例 19( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 171b)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 171a)
Figure 02_image776
步驟 A ： 甲烷磺酸 (5,5- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲酯
Figure 02_image778
在0℃下向(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲醇(3.58 g，27.5 mmol)及TEA (4.17 g，41.3 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加MsCl (4.73 g，41.3 mmol)。在N 2下將所得混合物在室溫下攪拌10小時。接著將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀物之粗甲烷磺酸(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲酯(4.30 g，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4.14 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
步驟 B ： 4-( 疊氮基甲基 )-2,2- 二甲基四氫呋喃
Figure 02_image780
在室溫下向甲烷磺酸(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲酯(4.35 g，20.9 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaN 3(2.72 g，41.8 mmol)。在N 2下將所得混合物在50℃下攪拌16小時。接著將反應混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (50 × 3 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀物之粗4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃(1.70 g，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.98 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
步驟 C ： (5,5- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲胺向4-(疊氮基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃(1.70 g，11.0 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，1.00 g)。在H 2下將混合物在室溫下攪拌5小時。接著過濾混合物且濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之粗(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲胺(1.01 g，78%產率)。LC-MS: m/z 130.0 (M+H) +。
步驟 D ： ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((R)-5,5- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 171b) 及 ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)-5,5- 二甲基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 171a)
Figure 02_image782
使用步驟A中之(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲胺，遵循 實例 12之途徑接著合成( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸。
接著經由SFC純化230 mg之( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，獲得( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 171b)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 171a)。
化合物 171b：(103 mg，45%產率)。滯留時間2.924分鐘[管柱：YMC纖維素-SC (4.6 × 100 mm，3 μm)；移動相：CO 2/MeOH (0.2%甲醇氨) = 65/35，流動速率：3 mL/min；溫度：40℃；背壓：2000 psi]。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.78 (m, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.18 - 2.32 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.98 (m, 5H), 1.66 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。LC-MS: m/z 610.2 (M+H) +。
化合物 171a：(100 mg，43%產率)，滯留時間1.708分鐘(分析SFC條件與用於 化合物 171b的彼等條件相同)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 1H), 6.67 - 6.70 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.87 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 - 1.98 (m, 5H), 1.65 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 610.2 (M+H) +。
實例 20( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 172a)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 172b)
Figure 02_image784
步驟 A ： ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((S)-2- 甲氧基丙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯及 ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((R)-2- 甲氧基丙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯經由SFC分離( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(230 mg，使用步驟A中之(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之2-甲氧基丙-1-銨氯化物，遵循 實例 12之途徑合成)，獲得( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P1)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P2)。
P1：80.0 mg，39%產率。LC-MS: m/z 598.2 (M+H) +。滯留時間1.697分鐘[管柱：OD-3 4.6 × 100 mm 3 μm；移動相：MeOH [0.2% NH 3(7M/MeOH)]，流動速率：3 mL/min；溫度：40℃；背壓：2000 psi]。
P2：80.0 mg，39%產率。LC-MS: m/z 598.2 (M+H) +。滯留時間2.355分鐘(分析SFC條件與用於P1之彼等條件相同)。
( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 172a)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 172b)
Figure 02_image786
使用( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P1) 作為起始材料，遵循 實例 1之步驟J合成 化合物 172a。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br.s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.12 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.60 - 1.85 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 570.0 (M+H) +。
使用( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P2)作為起始材料，遵循 實例 1之步驟J合成 化合物 172b。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (br.s, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.63 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 2.07 (m, 4H), 1.71 - 1.73 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 570.1 (M+H) +。
實例 21( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 173a)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 173b)
Figure 02_image788
步驟 A ： ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)-1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯及 ( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((R)-1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯
Figure 02_image790
經由SFC分離( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(436 mg，使用步驟A中之(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽及步驟B中之2-(胺基甲基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物，遵循 實例 12之途徑合成)，獲得( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P1，第一溶離化合物)及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P2，第二溶離化合物)。
P1：125 mg，29%產率。LC-MS: m/z 644.2 (M+H) +。滯留時間2.137分鐘[管柱：OZ-3 (4.6 × 100 mm，3 μm)；移動相：MeOH [0.2% NH 3(7M/MeOH)]，流動速率：3 mL/min；溫度：40℃；背壓：2000 psi]。
P2：135 mg，31%產率。LC-MS: m/z 644.2 (M+H) +。滯留時間3.699分鐘(分析SFC條件與用於P1之彼等條件相同)。
( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 173a))及( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 173b)
Figure 02_image792
使用( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P1)作為起始材料，遵循 實例 1之步驟J合成 化合物 173a。ee值：77.2%， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80 oC) δ 7.44 - 7.61 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.82 (m, 3H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.96 (m, 1H), 4.75 - 4.83 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 2.67 - 2.70 (m, 1H), 2.24 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.81 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 616.0 (M+H) +。
使用( E)-3-(2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((R)-1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯( P2)作為起始材料，遵循 實例 1之步驟J合成 化合物 173b。ee值：86.6%， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80 oC) δ 7.49 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.81 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.83 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 616.0 (M+H) +。
實例 22( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 174)
Figure 02_image794
步驟 A ： ( E)-3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基甲基 )-2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image796
向( E)-3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.115 mmol，使用步驟B中之3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯，遵循 實例 12之途徑製備)於DCM (2 ml)中之混合物中添加TFA (0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。接著反應混合物在真空中濃縮，獲得( E)-3-(1-(氮雜環丁-3-基甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗產物，TFA鹽，72.0 mg，88%產率)。LC-MS: m/z 595.2 (M+H) +。
步驟 B ： ( E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image798
在0℃下向( E)-3-(1-(氮雜環丁-3-基甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗產物，TFA鹽，72.0 mg，0.102 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加MsCl (0.0500 mL，0.646 mmol)及TEA (0.200 mL，1.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物用碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮以獲得( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 673.2 (M+H) +。
步驟 C ： ( E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 174)
Figure 02_image800
向( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0 mg粗產物，0.115 mmol)於MeOH (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加LiOH (14.0 mg，0.575 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著用甲酸將反應混合物調節至pH = 5且濃縮。用製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(25.8 mg，經兩步驟產率為39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 3H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.92 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.93 - 2.98 (m, 6H), 2.63 - 2.68 (m, 1H), 2.08 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.70 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 645.0 (M+H) +。
實例 23( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 175)
Figure 02_image802
步驟 A ： ( E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image804
向( E)-3-(1-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(560 mg，0.0820 mmol，使用步驟B中之(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯，遵循 實例 12之途徑製備)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL，2.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。用NaHCO 3(水溶液)將反應混合物調節至pH = 8。接著將混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀物之( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 583.1 (M+H) +。
步驟 B ： ( E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2-( N- 甲基乙醯胺基 ) 乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image806
向( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，0.0690 mmol，粗產物)於吡啶(0.2mL)中之溶液中添加乙酸酐(8.40 mg，0.0820 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，獲得呈黃色油狀物之( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-( N-甲基乙醯胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 625.2 (M+H) +。
步驟 C ： ( E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2-(N- 甲基乙醯胺基 ) 乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 175)
Figure 02_image808
向( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-( N-甲基乙醯胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(40.0 mg，0.064 mmol)於THF (0.4 mL)中之混合物中添加於水(0.2 mL)中之LiOH·H 2O (5.0 mg，0.128 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著用甲酸將反應混合物調節至pH = 4，且在40℃下濃縮以移除THF。用DCM (15 mL × 2)萃取殘餘物。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。用製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(13.6 mg，經三個步驟產率為28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, at 80 oC) δ 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 2H), 6.68 - 6.80 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.23 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.65 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.81 (m, 4H)。LC-MS: m/z 597.0 (M+H) +。
使用步驟A中之( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯，遵循 實例 22之類似途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 176)。
Figure 02_image810
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.58 - 2.63 (m, 1H), 2.06 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.70 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 633.1 (M+H) +。
實例 24( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羥基環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 177)
Figure 02_image812
步驟 A ： 1-((3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 甲基 )-2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image814
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羥基環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0 mg，0.130 mmol，使用(3-羥基環丁基)甲銨氯化物，遵循實例1之途徑(步驟E及步驟F)合成)於DMF (4 mL)中之溶液中添加TBSCl (196 mg，1.30 mmol)及咪唑(133 mg，1.95 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(DCM:DCM/MeOH (10/1) = 3:1)純化，獲得呈黃色膠狀物之1-((3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0 mg，82%產率)。LC-MS: m/z 654.2 (M+H) +
步驟 B ： (E)-3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((3- 羥基環丁基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 177)
Figure 02_image816
在0℃下向1-((3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)甲基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0 mg，0.110 mmol)於THF (5.5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中，9.00 mg，0.210 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(48.0 mg，0.0210 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。向所得反應混合物添加EtOH (4 mL)、H 2O (4 mL)及LiOH.H 2O (11.0 mg，0.440 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌16小時。用1 M甲酸水溶液將反應溶液調節至pH為5至6。用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮且用製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-羥基環丁基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(14.8 mg，23%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 - 4.08 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 4H), 2.11 - 2.25 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.72 (m, 2H)。LC-MS: m/z 582.1 (M+H) +。
實例 25( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 178)
Figure 02_image818
步驟 A ： 3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環丁胺
Figure 02_image820
將3-胺基環丁醇(400 mg，4.60 mmol)、TBSCl (695 mg，4.60 mmol)及咪唑(469 mg，6.90 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮以獲得呈油狀物之3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁胺(800 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.85 - 3.96 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。LC-MS: m/z 202.1 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(3- 羥基環丁基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image822
向1-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(120 mg，0.190 mmol，使用步驟B中之3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁胺，遵循 實例 12之途徑(步驟B及步驟C)合成)於THF (2 mL)中之溶液中添加於THF中之TBAF (1 M，0.23 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物經濃縮，且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-1H-咪唑-5-甲醛(4.00 mg，4%產率)。LC-MS: m/z 526.1 (M+H) +。
(E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 178)
Figure 02_image824
使用步驟I中之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-1H-咪唑-5-甲醛，遵循 實例 1之途徑接著合成 化合物 178。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (br.s, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.71 - 6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.46 (m, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.72 - 2.86 (m, 4H), 2.58 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.61 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 568.2 (M+H) +。
實例 26( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 179)
Figure 02_image826
步驟 A ： 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image828
向4-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(100 mg，0.290mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(54.2 mg，0.290 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (32.5 mg，0.290 mmol)、Pd 2(dba) 3(13.3 mg，0.150 mmol)及Xantphos (25.5 mg，0.150 mmol)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次。接著在N 2氛圍下將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析(DCM/MeOH = 20 /1)純化，獲得呈淡黃色固體狀之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(28.0 mg，22%產率)。LC-MS: m/z 449.1 (M+H) +, 393.1 (M-56) +。
步驟 B ： 1-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌 𠯤 HCl 鹽
Figure 02_image830
將4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.380 mmol)於二㗁烷中之4 N HCl溶液(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應混合物在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤HCl鹽(粗產物，170 mg，超過100%產率)。LC-MS: m/z 349.2 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 179)
Figure 02_image832
使用步驟F中之1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌𠯤HCl鹽，遵循 實例 1之途徑接著合成 化合物 179 。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.08 (m, 1H), 4.40 - 4.64 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 4H), 2.71 (br.m, 5H), 2.34 - 2.47 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。LC-MS: m/z 569.0 (M+H) +。
使用步驟A中之(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯，遵循 實例 26之途徑合成( E)-3-(2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 180)。
Figure 02_image834
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.61 (m, 4H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.45 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 - 5.04 (m, 1H), 4.39 - 4.57 (m, 3H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 3H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.67 (m, 4H), 2.30 - 2.33 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.07 - 1.13 (m, 3H)。LC-MS: m/z 583.1 (M+H) +。
實例 27( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 181)及( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸 ( 化合物 182)
Figure 02_image836
步驟 A ： 5-( 氯甲基 ) 異㗁唑
Figure 02_image838
在室溫下向異㗁唑-5-基甲醇(60.0 mg，0.606 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(144 mg，1.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑及亞硫醯氯，獲得5-(氯甲基)異㗁唑(71.0 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 B ： 2-(4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image840
向4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-鎓氯化物(1.00 g，2.60 mmol)及2-氯乙脒鹽酸鹽(400 mg，3.10 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.08 g，7.81 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌0.5小時。所得混合物直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 403.8 (M+H) +。
步驟 C ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image842
將以上混合物冷卻至室溫，且接著添加新鮮製備之( Z)-2-溴-3-異丙氧基-丙-2-烯醛(652 mg，3.38 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌14小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，獲得呈黃色固體狀之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(720 mg，60%產率)。LC-MS: m/z 456.1 (M+H) +。
步驟 D ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 異㗁唑 -5- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛 及 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 異㗁唑 -5- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醛
Figure 02_image844
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(190 mg，0.417 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(130 mg，0.927 mmol)及5-(氯甲基)異㗁唑(粗產物，71.0 mg，0.606 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛( 6)(33.0 mg，15%產率)及呈白色固體狀之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛( 7)(44.0 mg，20%產率)。
(6) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.72 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 6.63 - 6.83 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 2.28 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 4H)； (7) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 6.62 - 6.81 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.82 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 - 1.89 (m, 4H)。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 181)
Figure 02_image846
使用步驟I中之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛，遵循 實例 1之途徑接著合成 化合物 181。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br.s, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 4H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 2H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.87 - 3.15 (m, 3H), 2.70 - 2.81 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.82 (m, 4H)。LC-MS: m/z 579.2 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸 ( 化合物 182)
Figure 02_image848
使用步驟I中之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛，遵循 實例 1之途徑接著合成 化合物 182 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (br.s, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.97 - 3.15 (m, 3H), 2.72 - 2.80 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 4H), 1.71 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 579.2 (M+H) +。
使用步驟D中之2-(氯甲基)㗁唑，遵循 實例 27之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 183)。
Figure 02_image850
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.77 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 5H), 1.60 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H)。LC-MS: m/z 579.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(4-乙基㗁唑-5-基)甲醇，遵循 實例 27之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 184)。
Figure 02_image852
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (br.s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 3H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.56 - 1.76 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 606.8 (M+H) +。
使用步驟D中之1-溴丁-2-醇，遵循 實例 27之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-羥基丁基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 185)。
Figure 02_image854
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.66 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.88 (m, 4H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 - 4.92 (m, 1H), 4.12 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 4.05 (m, 1H), 3.51 - 3.77 (m, 3H), 2.89 - 2.93 (m, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.77 (m, 4H), 1.33 - 1.62 (m, 2H), 0.88 - 1.33 (m, 3H)。LC-MS: m/z 570.1 (M+H) +。
使用步驟D中之(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛及2-(氯甲基)㗁唑，遵循 實例 27之途徑合成( R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 186a)。
Figure 02_image856
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 4H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.67 - 2.80 (m, 3H), 1.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 23.2, 12.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.34 (m, 2H)。LC-MS: m/z 561.2 (M+H) +。
使用步驟D中之(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛及5-(氯甲基)異㗁唑，遵循 實例 27之途徑合成( R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(異㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 187a)。
Figure 02_image858
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br.s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 5H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 4H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.87 - 3.08 (m, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 1.58 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS: m/z 561.2 (M+H) +。
實例 28( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 188)
Figure 02_image860
步驟 A ： 4- 乙基噻唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image862
在N 2下在室溫下向3-氯-1-乙氧基己烷-2,4-二酮(1.00 g，5.60 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加硫代甲醯胺(3.30 g，55.6 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱24小時。接著在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/PE)純化以獲得呈黃色固體狀之4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(715 mg，69%產率)。LC-MS: m/z 186.0 (M+H) +。
步驟 B ： (4- 乙基噻唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image864
在N 2下在0℃下向4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(350 mg，1.89 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(1 M/THF，2.8 mL，2.80 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用水(0.1 mL)、10% NaOH 水溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用DCM (10 mL)洗滌。濾液用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮且藉由管柱層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，獲得呈黃色固體狀之(4-乙基噻唑-5-基)甲醇(180 mg，66%產率)。LC-MS: m/z 144.2 (M+H) +。
步驟 C ： 5-( 氯甲基 )-4- 乙基噻唑
Figure 02_image866
在室溫下向(4-乙基噻唑-5-基)甲醇(40.0 mg，0.278 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(66.0 mg，0.555 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑及亞硫醯氯，獲得呈淡黃色固體狀之5-(氯甲基)-4-乙基噻唑(45.0 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-乙基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 188)
Figure 02_image868
使用步驟D中之5-(氯甲基)-4-乙基噻唑，遵循 實例 27之途徑接著合成 化合物 188。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 6.73 - 6.82 (m, 2H), 6.59 - 6.69 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 2.10 (m, 5H), 1.48 - 1.69 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 622.8 (M+H) +。
使用步驟B中之4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，遵循 實例 28之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 189)。
Figure 02_image870
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 6.74 - 6.82 (m, 2H), 6.62 - 6.69 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 - 1.69 (m, 4H)。LC-MS: m/z 609.0 (M+H) +。
實例 29( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 190)
Figure 02_image872
步驟 A ： (4- 甲基㗁唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image874
在N 2下在0℃下向4-甲基㗁唑-5-甲酸乙酯(780 mg，5.03 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(1 M/THF，7.54 mL，7.54 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和(0.3 mL)、10% NaOH溶液(0.3 mL)及水(0.9 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用DCM (15 mL)洗滌。濾液在真空中濃縮且藉由管柱層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，獲得呈黃色固體狀之(4-甲基㗁唑-5-基)甲醇(300 mg，53%產率)。LC-MS: m/z 114.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((4- 甲基㗁唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image876
向2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(80.0 mg，0.175 mmol)於THF (1 mL)於中之溶液中添加(4-甲基㗁唑-5-基)甲醇(24.0 mg，0.212 mmol)及P(n-Bu) 3(71.0 mg，0.350 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌10 min，且添加DIAD (53.0 mg，0.263 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸餾出溶劑，且殘餘物藉由製備型TLC純化，獲得呈黃色固體狀之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(45.0 mg，47%產率)。LC-MS: m/z 551.2 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 190)
Figure 02_image878
使用步驟I中之2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛，遵循 實例 1之途徑接著合成 化合物 190 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (br.s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 2H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.59 - 1.73 (m, 4H)。LC-MS: m/z 593.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-環丙基乙-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 191)。
Figure 02_image880
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.85 - 2.87 (m, 2H), 2.60 - 2.62 (m, 1H), 2.06 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 - 1.72 (m, 6H), 0.69 - 0.73 (m, 1H), 0.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), -0.01 - 0.05 (m, 2H)。LC-MS: m/z 565.9 (M+H) +。
使用步驟B中之1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 192)。
Figure 02_image882
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (m, 2H), 6.72 - 6.76 (m, 1H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.89 - 2.92 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.71 - 1.73 (m, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H)。LC-MS: m/z 576.8 (M+H) +。
使用步驟B中之丁-2-炔-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(1-(丁-2-炔-1-基)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 193)。
Figure 02_image884
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (br.s, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.77 - 1.78 (m, 7H)。LC-MS: m/z 550.0 (M+H) +。
使用步驟B中之氧雜環丁-3-基甲醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 194)。
Figure 02_image886
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (br.s, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.67 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 567.9 (M+H) +。
使用步驟B中之3-甲氧基丙-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 195)。
Figure 02_image888
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (br.s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 569.9 (M+H) +。
使用步驟B中之(1-甲氧基環丙基)甲醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 196)。
Figure 02_image890
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.68 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.89 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 4H), 0.59 - 0.89 (m, 4H)。LC-MS: m/z 581.8 (M+H) +。
使用步驟B中之2-乙氧基乙-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 197)。
Figure 02_image892
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (br.s, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.70 - 6.75 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.65 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.63 - 1.78 (m, 4H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 569.9 (M+H) +。
使用步驟B中之(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛及2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成( S,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 198a)。
Figure 02_image894
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57 - 1.82 (m, 4H)。LC-MS: m/z 624.0 (M+H) +。
使用步驟B中之(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛，遵循 實例 29之途徑合成( R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 199a)。
Figure 02_image896
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 4H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.78 - 2.89 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 1.47 - 1.71 (m, 4H)。LC-MS: m/z 575.2 (M+H) +。
實例 30( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 200)
Figure 02_image898
步驟 A ： 3-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image900
在0℃下將㗁唑啶-2-酮(1.00 g，11.5 mmol)添加至NaH (60%於礦物油中)於DMF (10 mL)中之混合物中，且接著將混合物攪拌20 min。逐滴添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(4.04 g，16.1 mmol)同時用冰冷卻，且接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(用PE/EtOAc = 50/1至2/1溶離)純化，獲得呈無色油狀物之3-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)㗁唑啶-2-酮(285 mg，10%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.25 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。LC-MS: m/z 246.1 (M+H) +。
步驟 B ： 3-(2- 羥基乙基 ) 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image902
向3-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)㗁唑啶-2-酮(285 mg，1.16 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加3N HCl (水溶液，2 mL)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除THF，且用EtOAc (5 mL × 3)萃取殘餘物。藉由1 N NaOH (水溶液，6mL)中和水相且濃縮。使殘餘物懸浮於EtOAc (10 mL)中，且過濾。濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之3-(2-羥基乙基)㗁唑啶-2-酮(40 mg，26%產率，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.37 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H)。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 200)
Figure 02_image904
使用步驟B中之3-(2-羥基乙基)㗁唑啶-2-酮，遵循 實例 29之途徑接著合成 化合物 200。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (br.s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 4H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 - 1.82 (m, 4H)。LC-MS: m/z 611.2 (M+H) +。
實例 31( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-環丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 201)
Figure 02_image906
步驟 A ： 2- 環丙氧基乙 -1- 醇
Figure 02_image908
將Mg (2.69 g，110 mmol)及I 2(28.0 mg，0.110 mmol)於THF (14 mL)中之混合物脫氣，且用N 2再填充三次。接著在40℃至55℃下逐滴添加1,2-二溴乙烷(10.4 g，55.2 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。將所得混合物在40℃至55℃下攪拌20分鐘。添加2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.00 g，11.0 mmol)之溶液，且將混合物在40℃至55℃下攪拌16小時。在0℃下用NH 4Cl飽和水溶液(60 mL)緩慢淬滅混合物。過濾混合物，且在真空下移除THF。用DCM/i-PrOH (10/1，70 mL × 3)萃取水溶液。有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 5:1至2:1)純化，獲得呈無色油狀物之2-環丙氧基乙-1-醇(140 mg，13%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.62 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 2.06 (s, OH), 0.48 - 0.57 (m, 2H), 0.38 - 0.45 (m, 2H)。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-環丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 201)
Figure 02_image910
使用步驟B中之2-環丙氧基乙-1-醇，遵循 實例 29之途徑合成 化合物 201。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 4H), 3.23 - 3.27 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 2H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78 - 1.96 (m, 4H), 0.32 - 0.43 (m, 4H)。LC-MS: m/z 581.9 (M+H) +。
實例 32( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 202)
Figure 02_image912
步驟 A ： (2- 甲基㗁唑 -5- 基 ) 甲醇
向冷卻至-78℃之2-甲基㗁唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，7.09 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAIH 4於THF (7.09 mL，7.09 mmol)中之1.0 M 溶液，將溶液緩慢升溫至-40℃且攪拌3小時。緩慢添加水(0.5 mL)，繼之以15% NaOH水溶液(0.5 mL)及水(0.5 mL)，且將混合物再攪拌1小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀物之(2-甲基㗁唑-5-基)甲醇(150 mg，19%產率)。LC-MS: m/z 114.0 (M+H) +。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 202)
Figure 02_image914
使用步驟B中之(2-甲基㗁唑-5-基)甲醇，遵循 實例 29之途徑接著合成 化合物 202 。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.98 - 3.06 (m, 2H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H)。LC-MS: m/z 592.8 (M+H) +。
實例 33( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-乙基異㗁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 203)
Figure 02_image916
步驟 A ： (3- 乙基異㗁唑 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image918
在室溫下向3-乙基異㗁唑-4-甲酸(423 mg，3.00 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加BH 3 . THF (12.0 mL，12.0 mmol，1 mol/L)。在N 2下將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用甲醇(36 mL)淬滅且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，獲得呈透明油狀物之(3-乙基異㗁唑-4-基)甲醇(160 mg，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 5.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-乙基異㗁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 203)
Figure 02_image920
使用步驟B中之(3-乙基異㗁唑-4-基)甲醇，遵循 實例 29之途徑接著合成 化合物 203。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.76 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 5H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.27 - 1.42 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 607.2 (M+H) +。
使用步驟A中之3-甲基異㗁唑-4-甲酸，遵循 實例 33之途徑合成( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((3-甲基異㗁唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 204)。
Figure 02_image922
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 3H), 7.16 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 14.4, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.53 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS: m/z 593.0 (M+H) +。
實例 34( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 205a)
Figure 02_image924
步驟 A ： (Z)-2- 溴 -3- 異丙氧基丙烯醛
Figure 02_image926
向2-溴丙二醛(300 mg，1.99 mmol)於環己烷(4 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸(6.80 mg，0.0400 mmol)及丙-2-醇(0.7 mL)。將反應混合物在95℃下攪拌5小時。將混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得(Z)-2-溴-3-異丙氧基丙烯醛(240 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 B ： (R)-2-(4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image928
向(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(500 mg，1.37 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(755 mg，5.46 mmol)及2-氯乙醯亞胺醯胺(194 mg，1.50 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。混合物直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 386.2 (M+H) +。
步驟 C ： (R)-2-(4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-( 㗁唑 -5- 基甲基 ) 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image930
向步驟A之混合物中添加㗁唑-5-基甲銨氯化物(202 mg，1.50 mmol)及K 2CO 3(565 mg，4.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時，且接著在100℃下再攪拌8小時。反應混合物直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 467.2 (M+H) +。
步驟 D ： (R)-2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 㗁唑 -5- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image932
向步驟B之混合物中添加(Z)-2-溴-3-異丙氧基丙烯醛(342 mg，1.77 mmol)。將混合物在50℃下攪拌8小時。將混合物用水(25 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈黃色油狀物之(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0 mg，經三個步驟產率為10%)。LC-MS: m/z 519.2 (M+H) +。
步驟 E ： ( R, E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 㗁唑 -5- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image934
在0℃下在N 2下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(70.0 mg，0.135 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(36.0 mg，0.162 mmol)及NaH (60%於油中，7.00 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物用氯化銨飽和水溶液(10 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈淡黃色凝膠狀之( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(41.0 mg，52%產率)。LC-MS: m/z 589.2 (M+H) +。
步驟 F ： ( R, E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 㗁唑 -5- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 205a)
Figure 02_image936
向( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(41.0 mg，0.07 mmol)於THF (1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (12.0 mg，0.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。添加1 M HCl水溶液以將pH調整為5至6。過濾混合物，且濾液藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(20.0 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br.s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.77 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 3.06 - 3.64 (m, 2H), 2.76 - 2.89 (m, 3H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 561.2 (M+H) +。
使用步驟C中之(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 206a)。
Figure 02_image938
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (HCl salt) δ 14.47 (br.s, 1H), 10.91 (br.s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 6.71 - 6.78 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 2H)。LC-MS: m/z 574.2 (M+H) +。
使用步驟C中之(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 207a)。
Figure 02_image940
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (br.s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 7.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 3H), 1.98 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 22.8, 11.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 - 1.26 (m, 2H)。LC-MS: m/z 588.2 (M+H) +。
使用步驟C中之(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺及步驟E中之2-(二乙氧基磷醯基)丙酸甲酯，遵循 實例 34之途徑合成( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 208a)。
Figure 02_image942
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (br.s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.75 - 2.78 (m, 3H), 1.92 - 2.07 (m, 5H), 1.56 (dd, J = 23.2, 12.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 - 13.0 (m, 2H)。LC-MS: m/z 602.2 (M+H) +。
使用步驟C中之吡啶-3-基甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 209a)。
Figure 02_image944
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 3H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 23.6, 12.0 Hz, 2H), 1.02 - 1.20 (m, 2H)。LC-MS: m/z 571.2 (M +H) +。
使用步驟C中之苯基甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( R, E)-3-(1-苯甲基-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 210a)。
Figure 02_image946
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (br.s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 4H), 7.25 - 7.37 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 3H), 2.03 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 28.4, 12.0 Hz, 2H), 1.22 - 1.31 (m, 2H)。LC-MS: m/z 570.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶及步驟C中之環丁基甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(環丁基甲基)-1 H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 211)。
Figure 02_image948
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H)。LC-MS: m/z 539.3 (M+H) +。
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶及步驟C中之2-甲基磺醯基乙胺，遵循 實例 34之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1 H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 212)。
Figure 02_image950
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48-7.62 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.11 (m, 5H), 2.69 (dd, J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 4H)。LC-MS: m/z 577.3 (M+H) +。
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶及步驟C中之(四氫呋喃-2-基)甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1 H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 213)。
Figure 02_image952
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48-7.64 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.71-4.04 (m, 4H), 3.02-3.26 (m, 2H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.83-1.99 (m, 6H), 1.62-1.75 (m, 1H)。LC-MS: m/z 555.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶及步驟C中之(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺，遵循 實例 34之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 214)。
Figure 02_image954
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 579.2 (M+H) +。
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶、步驟C中之( S)-氧雜環丁-2-基甲胺甲烷磺酸酯及步驟E中之2-二乙氧基磷醯基-2-氟-乙酸乙酯，遵循 實例 34之途徑合成( S, Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-氟丙烯酸 ( 化合物 215a)。
Figure 02_image956
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.57-7.66 (m, 2H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 20.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.06-5.14 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.35-4.59 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 4H), 2.45-2.59 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 4H)。LC-MS: m/z 559.1 (M+H) +。
實例 35( S, E)-2-((2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)亞甲基)-4-甲氧基丁酸 ( 化合物 216a)
Figure 02_image958
步驟 A ： 2- 二乙氧基磷醯基 -4- 甲氧基 - 丁酸乙酯
Figure 02_image960
在0℃下向2-二乙氧基磷醯基乙酸乙酯(2.10 g，9.37 mmol，1.86 mL)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加NaH (375 mg，9.37 mmol，60%純度)。在攪拌0.5小時之後，添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.30 g，9.37 mmol，880 μL)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150 × 40 mm × 10 μm；溶離劑：10%至40% (v/v)水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN；梯度時間：10 min；流動速率：90 mL/min)純化，獲得呈無色油狀物之2-二乙氧基磷醯基-4-甲氧基-丁酸乙酯(1 g，3.54 mmol，37.8%產率)。LC-MS: m/z 283.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.08-4.25 (m, 6H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.04-2.32 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 9H)。
( S, E)-2-((2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)亞甲基)-4-甲氧基丁酸 ( 化合物 216a)
Figure 02_image962
使用步驟B中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶、步驟C中之( S)-氧雜環丁-2-基甲胺甲烷磺酸酯及步驟E中之2-二乙氧基磷醯基-4-甲氧基-丁酸乙酯，遵循 實例 34之途徑接著合成 化合物 216a 。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03-5.16 (m, 1H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 2H), 3.89-4.07 (m, 2H), 3.58 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04-3.24 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.43-2.57 (m, 3H), 1.72-2.08 (m, 4H)。LC-MS: m/z 599.4 (M+H) +。
實例 36( S, E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 217a)
Figure 02_image964
步驟 A ： 2-(((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氯吡啶
Figure 02_image966
在0℃下向(5-氯-2-吡啶基)甲醇(1.00 g，6.97 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加NaH (334 mg，8.36 mmol，60%純度)。在添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，且接著在25℃下添加2,6-二溴吡啶(1.65 g，6.97 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌4小時。將混合物倒入冰-水中，且攪拌10分鐘。用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 15/1至10/1)純化，獲得呈白色固體狀之2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯吡啶(810 mg，38.8%產率)。LC-MS: m/z 301.0 (M+H) +。
步驟 B ： 6-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3',6'- 二氫 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image968
將2-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氯吡啶(810 mg，2.70 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.24 mmol)、K 2CO 3(747 mg，5.41 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(198 mg，270 μmol)於H 2O (3 mL)及二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌12小時。接著在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至10/1)純化，獲得呈無色油狀物之6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸三級丁酯(850 mg，78.2%產率)。LC-MS: m/z 402.0 (M+H) +。
步驟 C ： 4-(6-((5- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image970
在N 2氛圍下向6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸三級丁酯(850 mg，2.12 mmol)於EtOAc (15 mL)中之溶液中添加PtO 2(20%，200 mg)。懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。在25℃下在H 2(15 psi)下將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為0%至20%乙酸乙酯/石油醚，梯度在80 mL/min下)純化，獲得呈無色油狀物之4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，30.4%產率)。LC-MS: m/z 404.1 (M+H) +。
步驟 D ： 5- 氯 -2-(((6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 TFA 鹽
Figure 02_image972
在0℃下向4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.33 g，3.29 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (3.75 g，32.93 mmol，2.44 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物以獲得5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶TFA鹽(粗產物，300 mg)。LC-MS: m/z 304.1 (M+H) +。
( S, E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 217a)
Figure 02_image974
使用步驟A中之5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶TFA鹽及步驟B中之( S)-氧雜環丁-2-基甲胺甲烷磺酸酯，遵循 實例 12之途徑接著合成 化合物 217a。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.82-4.04 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H)。LC-MS: m/z 538.2 (M+H) +。
使用步驟A中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶及步驟B中之( S)-氧雜環丁-2-基甲胺甲烷磺酸酯，遵循 實例 12之途徑合成( S, E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 218a)。
Figure 02_image976
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44-7.65 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 1H), 2.39-2.91 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 4H)。LC-MS: m/z 555.1 (M+H) +.
使用步驟A中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1 H-咪唑-5-基)甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 219)。
Figure 02_image978
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 593.1 (M+H) +.
使用步驟A中之5-氯-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶，遵循 實例 12之途徑合成( E)-3-(2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1 H-咪唑-5-基)甲基)-1 H-咪唑-5-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 220)。
Figure 02_image980
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47-8.57 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H), 2.15 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 576.3 (M+H) +。
實例 37(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯酸 ( 化合物 221)
Figure 02_image982
步驟 A ： (E)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇
Figure 02_image984
在N 2下在-78℃下向(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(885 mg，1.59 mmol，使用步驟B中之4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物及步驟C中之2-甲氧基乙胺遵循 實例 34之途徑合成)於THF (20mL)中之反應混合物中添加DIBAL-H (11 mL，1 M/己烷)。在N 2下將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著將反應混合物用酒石酸鉀鈉飽和水溶液淬滅且過濾。移除THF且用DCM (10 mL × 3)萃取水層。有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(矽膠，用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈淡黃色油狀物之(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇(223 mg，62%產率)。LC-MS: m/z 515.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2- 溴 -3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氟丙 -1- 醇
Figure 02_image986
向(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇(335 mg，0.650 mmol)於DCM (6 mL)中之反應混合物添加TEA .3HF (157 mg，0.976 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加NBS (127 mg，0.715 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且接著添加無水DMSO。在真空中蒸發DCM，且殘留殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 613.2/615.2 (M+H) +。
步驟 C ： (Z)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氟丙 -2- 烯 -1- 醇
Figure 02_image988
向步驟B之反應混合物添加TEA (1 mL)。在N 2下將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。將反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(矽膠，用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈黃色油狀物之(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙-2-烯-1-醇(78.0 mg，經兩個步驟產率為22%)。LC-MS: m/z 533.2 (M+H) +。
步驟 D ： (Z)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氟丙烯醛
Figure 02_image990
向(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙-2-烯-1-醇(78.0 mg，0.146 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之反應混合物添加MnO 2(127 mg，1.46 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。接著過濾反應混合物，濾液經濃縮且藉由急驟管柱層析(矽膠，用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈淡黃色油狀物之(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯醛(27.0 mg，35%產率)。LC-MS: m/z 531.2 (M+H) +。
步驟 E ： (Z)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氟丙烯酸 ( 化合物 221)
Figure 02_image992
向(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯醛(27.0 mg，0.0510 mmol)及異丁烯(29.0 mg，0.407 mmol)於三級丁醇(2 mL)中之反應混合物逐滴添加NaClO 2(37.0 mg，0.407 mmol)及NaH 2PO 4(49.0 mg，0.407 mmol)於水(0.9 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用10% HCl水溶液(1 mL)及鹽水(2 mL)淬滅，且接著用EtOAc (10 mL × 3)萃取。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟丙烯酸(1.2 mg，4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 36.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.60 -3.70 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.56 -2.64 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60 -1.86 (m, 4H)。LC-MS: m/z 547.2 (M+H) +。
實例 38( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸 ( 化合物 222a)
Figure 02_image994
步驟 A ： (R)-2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image996
在0℃下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(100 mg，0.230mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中，18.3 mg，0.460 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，且添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(76.3 mg，0.460 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液用NH 4Cl飽和水溶液(2 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮以獲得呈油狀物之(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(粗產物，140 mg)。LC-MS: m/z 568.3 (M+H) +。
步驟 B ： (R,E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image998
在0℃下向(R)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(粗產物，140 mg，0.250 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加NaH (60%於油中，20.0 mg，0.500 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，且添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(82.9 mg，0.370 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(2 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(100 mg，經兩個步驟產率為63%)。LC-MS: m/z 638.3 (M+H) +。
步驟 C ： (R,E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image1000
將 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(100 mg，0.160 mmol)於HCl-二㗁烷溶液(2 mL，4 mol/L)中之溶液在室溫下攪拌8小時。反應混合物在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之(R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗產物，HCl鹽，130 mg，超過100%產率)。LC-MS: m/z 508.2 (M+H) +。
步驟 D ： (R,E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 㗁唑 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image1002
在N 2氛圍下將 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(80.0 mg，0.150 mmol，HCl鹽)、2-(氯甲基)㗁唑(18.8 mg，0.160 mmol)及K 2CO 3(60.8 mg，0.440 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在40℃下攪拌5小時。將反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，獲得 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗產物，88.4 mg)，其直接用於下一步驟中。LC-MS: m/z 589.2 (M+H) +。
步驟 E ： (R,E) -3-(2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 㗁唑 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 222a)
Figure 02_image1004
將 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯(粗產物，88.4 mg，0.150 mmol)、LiOH (18.0 mg，0.750 mmol)於MeOH/H 2O (2 mL/0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。混合物經調節至pH = 5至6，且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得 (R,E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)丙烯酸(10.0 mg，經兩個步驟產率為12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.76 - 2.78 (m, 3H), 2.02 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.36 (m, 2H)。LC-MS: m/z 561.2 (M+H) +。
實例 39(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 109)
Figure 02_image1006
步驟 A ： 3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙烯酸 (Z)- 甲 酯
Figure 02_image1008
在-78℃下在N 2下歷時10 min向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(200 mg，0.450 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加18-冠-6醚(299 mg，1.13 mmol)及KHMDS (1.0 M/THF，0.68 mL，0.680 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時。接著逐滴添加2-(雙(2,2,2-三氟乙氧基)磷醯基)乙酸乙酯(200 mg，0.450 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下再攪拌3小時。將反應混合物用NH 4Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層藉由鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析管柱(DCM/MeOH = 100/1至25/1)純化，獲得呈黃色固體狀之3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(Z)-甲酯(100 mg，43%產率)。LC-MS: m/z 499.1 (M+H) +。
(Z)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸 ( 化合物 109)
Figure 02_image1010
使用步驟J中之3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸(Z)-甲酯，遵循 實例 1之途徑接著合成 ( 化合物 109)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.10 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS: m/z 485.1 (M+H) +。
實例 40( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 223)
Figure 02_image1012
步驟 A ： 4-(2- 甲氧基乙基 )-4 H-1,2,4- 三唑
Figure 02_image1014
將2-甲氧基乙胺(2.12 g，28.2 mmol，2.45 mL)及 N'-[( E)-二甲基胺基亞甲基胺基]- N,N-二甲基-甲脒(4.00 g，28.1 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物，獲得呈淡黃色油狀物之4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑(3.90 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 2H), 4.16 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
步驟 B ： 4-(2- 甲氧基乙基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醛
Figure 02_image1016
在0℃下將POCl 3(23.5 g，153 mmol，14.3 mL)逐滴添加至DMF (45 mL)。在0℃下攪拌2小時之後，在0℃下逐滴添加4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑(3.9 g，28.1 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入至NaHCO 3飽和水溶液(300 mL)中直至pH達到7至8為止。用 n-BuOH (250 mL × 3)萃取反應混合物，合併之有機相用H 2O (200 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發以獲得呈棕色油狀物之粗4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.58 g，經兩個步驟產率為59.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.54 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
步驟 C ： (4-(2- 甲氧基乙基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1018
在0℃下向4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.58 g，16.6 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物中逐份添加NaBH 4(692 mg，18.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物。在真空下移除甲醇。用 n-BuOH (30 mL × 3)萃取反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物之(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.14 g，81.9%產率)，其可直接用於下一步驟。
( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 223)
Figure 02_image1020
使用步驟A中之(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇，遵循 實例 8之途徑接著合成 化合物 223。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 530.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇及步驟D中之2-甲基丙二酸，遵循 實例 8之途徑合成( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 224)。
Figure 02_image1022
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 5H), 1.73-1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 544.2 (M+H) +。
實例 41( S, E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 225a)
Figure 02_image1024
步驟 A ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 乙 酯
Figure 02_image1026
在0℃下向2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(1.45 g，4.52 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加TEA (686.09 mg，6.78 mmol，943.72 μL)及2-溴乙酸乙酯(830 mg，4.97 mmol，550 μL)。將反應混合物在75℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為0%至15%乙酸乙酯/石油醚，梯度在40 mL/min下)純化，獲得呈淡黃色油狀物之2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.23 g，66.9%產率)，其直接用於下一步驟。
步驟 B ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯肼
Figure 02_image1028
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.23 g，3.02 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物中添加單水合肼(605 mg，12.1 mmol，588 μL)。將反應混合物在90℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且向混合物中添加H 2O (10 mL)。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物之2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯肼(1.16 g，97.7%產率)，其可直接用於下一步驟。
步驟 C ： ( E)-N'-(2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-N,N- 二甲基甲腙醯胺
Figure 02_image1030
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯肼(1.16 g，2.95 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加DMF·DMA (352 mg，2.95 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。在真空下濃縮混合物，獲得( E)-N'-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯基)-N,N-二甲基甲腙醯胺(1.29 g，粗產物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS: m/z 448.2 (M+H) +。
步驟 D ： (S)-2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((4-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1032
向[(2 S)-氧雜環丁-2-基]甲胺(491 mg，2.68 mmol，MsOH鹽)及( E)-N'-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯基)-N,N-二甲基甲腙醯胺(1.00 g，2.23 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之混合物中添加HOAc (2.63 g，43.7 mmol)。在N 2下將混合物在95℃下攪拌1.5小時。向混合物添加1 N NaOH (約5 mL)直至pH = 7為止。將混合物用水(40 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為0%至10%甲醇(含0.025% NH 3之甲醇(7 N)/DCM，梯度在40 mL/min下)純化，獲得呈淡黃色油狀物之(S)-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(960 mg，91.1%產率)。LC-MS: m/z 472.2 (M+H) +。
步驟 E ： (S)-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1034
向(S)-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(300 mg，636 μmol)於二甲苯(5 mL)中之混合物中添加三聚甲醛(381 mg，12.7 mmol)。將混合物在125℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物與水(10 mL)混合，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；4g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為0%至10%甲醇(含0.025 NH 3之甲醇，7 N)/DCM，梯度在40 mL/min下)純化，獲得呈淡黃色油狀物之(S)-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(230 mg，403 μmol，63.5%產率)。LC-MS: m/z 502.3 (M+H) +。
步驟 F ： (S)-5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醛
Figure 02_image1036
向(S)-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(220 mg，438 μmol)於二㗁烷(6 mL)中之混合物中添加MnO 2(381 mg，4.38 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。混合物經由矽藻土過濾且用DCM (10 mL × 4)洗滌。在真空下濃縮所得濾液，獲得呈粉色油狀物之(S)-5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(0.23 g，粗產物)。
步驟 G ： ( S, E)-3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 225a)
Figure 02_image1038
向(S)-5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(140 mg，280 μmol)於吡啶(3 mL)中之混合物中添加哌啶(19.1 mg，224 μmol)及丙二酸(29.1 mg，280 μmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：8%至48%，14 min)純化，獲得呈白色固體狀之(S,E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(30.10 mg，55.15 μmol，19.7%產率，99.3%純度)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.39-7.50 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.06-5.07 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.81 (dd, J= 35.2, 14.0 Hz, 2H), 2.56-3.01 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 542.2 (M+H) +。
使用步驟G中之2-甲基丙二酸，遵循 實例 41之途徑合成( S, E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(氧雜環丁-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸( 化合物 226a)。
Figure 02_image1040
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.02-5.04 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 34.4, 14.0 Hz, 2H), 2.57-2.99 (m, 4H), 2.22-2.37 (m, 5H), 1.77-2.10 (m, 5H)。LC-MS: m/z 556.2 (M+H) +。
實例 42( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 227)
Figure 02_image1042
步驟 A ： 4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-4 H-1,2,4- 三唑
Figure 02_image1044
將甲醯肼(2.34 g，38.97 mmol)及三甲氧基甲烷(4.14 g，39.0 mmol，4.27 mL)於MeOH (50 mL)中之混合物在75℃下攪拌4小時。在冷卻之後，添加2-甲基磺醯基乙胺(2.40 g，19.5 mmol)，將所得混合物在75℃下攪拌8小時。在冷卻至25℃之後，過濾沈澱物，用MeOH (5 mL)洗滌且收集，獲得呈白色固體狀之4-(2-甲基磺醯基乙基)-1,2,4-三唑(2.67 g，78.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 2H), 4.50 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((4-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1046
向2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(500 mg，1.56 mmol)及甲醛(56.16 mg，1.87 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加 L-CSA (362 mg，1.56 mmol)及無水Na 2SO 4(443 mg，3.12 mmol)，將混合物在30℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑以獲得殘餘物，使殘餘物懸浮於DMF (4 mL)中，且添加4-(2-甲基磺醯基乙基)-1,2,4-三唑(273 mg，1.56 mmol)，將混合物在100℃下攪拌35小時。接著將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發以獲得呈棕色油狀物之粗2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(640 mg，80.8%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS: m/z 508.0 (M+H) +。
( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烯酸 ( 化合物 227)
Figure 02_image1048
使用步驟E中之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((4-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶及步驟G中之2-甲基丙二酸，遵循 實例 41之途徑接著合成 化合物 227。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44-7.62 (m, 2H), 7.07-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67-4.76 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H)。LC-MS: m/z 592.4 (M+H) +。
實例 43(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 228)
Figure 02_image1050
步驟 A ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸 甲 酯
Figure 02_image1052
向4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物(1.00 g，3.10 mmol)於THF (12 mL)中之混合物中添加2-溴乙酸甲酯(711 mg，4.65 mmol)及TEA (939 mg，9.30 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，且用DCM (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EA = 10/1)純化，獲得呈無色油狀物之2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(776 mg，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 - 2.01(m, 4H)。LC-MS: m/z 393.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯肼
Figure 02_image1054
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(776 mg，2.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加肼(80%，300 mg，6.00 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。蒸發MeOH，且殘餘物藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 30/1)純化，獲得呈無色油狀物之2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯肼(750 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 4H)。LC-MS: m/z 393.2 (M+H) +。
步驟 C ： ( E)-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁 -2- 烯酸
Figure 02_image1056
在20分鐘內將LiOH·H 2O (1 M，13.9 mL)逐滴添加向至反丁烯二酸二甲酯(2.00 g，13.9 mmol)於丙酮(80 mL)中之混合物中。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌1小時。向混合物添加2 N HCl (約150 mL)直至pH = 2至3為止。用EtOAc (150 mL × 3)萃取混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，獲得呈白色固體狀之( E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸(1.80 g，13.8 mmol，99.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.84-6.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。
步驟 D ： ( E)-4-(2-(2-(4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯
Figure 02_image1058
向2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯肼(750 mg，1.91 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加(E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯酸(273 mg，2.10 mmol)、HATU (798 mg，2.10 mmol)及TEA (579 mg，5.73 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。使粗產物懸浮於PE/EA (10:1，20 mL)中且過濾。在真空中乾燥濾餅以獲得呈白色固體狀之( E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(495 mg，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 505.2 (M+H) +。
步驟 E ： (E)-3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 丙烯酸 甲 酯
Figure 02_image1060
向( E)-4-(2-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(1.00 g，1.98 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加柏傑士試劑(1.43 g，6.00 mmol)。在微波照射下將反應混合物在120℃下攪拌30 min。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，且用DCM (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(DCM/MeOH = 40/1)純化，獲得呈白色固體狀之( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(860 mg，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.28 - 2.39  (m, 2H), 1.85 - 1.97  (m, 4H)。LC-MS: m/z 487.2 (M+H) +。
步驟 F ： ( E)-3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-4-((1- 乙基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烯酸 甲 酯
Figure 02_image1062
將( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙烯酸甲酯(50.0 mg，0.103 mmol)、AcOH (15.0 mg，0.250 mmol)、((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺二鹽酸鹽(203 mg，1.025 mmol)及TEA (204 mg，2.02 mmol)於ACN(2 mL)中之溶液在100℃下攪拌24小時。反應混合物經濃縮且藉由急驟層析純化，獲得( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯(30.0 mg，49%產率)。LC-MS: m/z 594.3(M+H) +。
( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 228)
Figure 02_image1064
使用(E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯作為起始材料，遵循 實例 1之步驟J接著合成 化合物 228。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 1H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 1.67 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 580.2 (M+H) +。
使用步驟F中之環丁基甲胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(環丁基甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 229)。
Figure 02_image1066
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50-7.62 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 8H)。LC-MS: m/z 540.4 (M+H) +。
使用步驟F中之2,2-二氟乙胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2,2-二氟乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 230)。
Figure 02_image1068
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76-4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.99 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H)。LC-MS: m/z 536.3 (M+H) +。
使用步驟F中之(四氫呋喃-2-基)甲胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 231)。
Figure 02_image1070
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (br.s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.60 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.69 - 1.91 (m, 5H), 1.55 - 1.67 (m, 2H)。LC-MS: m/z 556.2 (M+H) +。
使用步驟F中之四氫呋喃-3-基甲胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( E)-3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 232)。
Figure 02_image1072
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.87 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.59-3.79 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 5H)。LC-MS: m/z 556.4 (M+H) +。
使用步驟F中之四氫哌喃-4-基甲胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( E)-3-[5-[[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基]-4-(四氫哌喃-4-基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丙-2-烯酸 ( 化合物 233)。
Figure 02_image1074
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.58 (dd, J= 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.18-2.41 (m, 3H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.35-1.60 (m, 4H)。LC-MS: m/z 570.4 (M+H) +。
使用步驟A中之( R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶鹽酸鹽及步驟F中之((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺，遵循 實例 43之類似途徑合成( R, E)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸 ( 化合物 234a)。
Figure 02_image1076
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.70 (s, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 4H), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.87 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.72 - 2.80 (m, 3H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.23 (m, 2H)。LC-MS: m/z 589.2 (M+H) +。
實例 443-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸 ( 化合物 235)
Figure 02_image1078
步驟 A ： ( E)-4- 甲氧基 -2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 烯酸
Figure 02_image1080
向2-二甲氧基磷醯基乙酸甲酯(3.00 g，16.5 mmol，2.4 mL)於DMSO (45 mL)中之混合物中添加DBU (3.76 g，24.7 mmol，3.7 mL)及LiCl (1.19 g，28.0 mmol)。在氮氣下將混合物在25℃下攪拌15分鐘。接著將2-側氧基丙酸鈉(1.81 g，16.5 mmol)逐份添加至混合物。在N 2下將反應混合物在100℃下攪拌16小時。用1 N HCl (約20 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。有機層用H 2O (20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為10%至40%乙酸乙酯/石油醚，梯度在40 mL/min下)純化，獲得 E及 Z兩種異構物混合物(1.6 g)，其進一步自戊烷再結晶以獲得呈白色固體狀之所要( E)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁-2-烯酸(600 mg，25.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸 ( 化合物 235)
Figure 02_image1082
使用步驟D中之( E)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁-2-烯酸及步驟F中之2-甲氧基乙胺，遵循 實例 43之途徑接著合成 化合物 235。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 ( J= 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 5.61-5.65 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.52-3.81 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.12-2.34 (m, 4H), 1.77-1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 544.4 (M+H) +。
使用步驟D中之( E)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁-2-烯酸及步驟F中之環丁基甲胺，遵循 實例 44之類似途徑合成3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(環丁基甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丁-2-烯酸 ( 化合物 236)。
Figure 02_image1084
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.51-6.24 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.00-4.26 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 2.55-2.91 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 1.91-2.19 (m, 5H), 1.72-1.79 (m, 8H)。LC-MS: m/z 554.4 (M+H) +。
實例 45使用步驟A中之(5-溴-3-甲基吡啶甲醛，遵循 實例 3中所描述之方法合成(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸 ( 化合物 120)。
Figure 02_image1086
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 4H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.23 - 2.39 (m, 4H)。LC-MS: m/z 496.4 (M+H) +。
實例 46(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸 ( 化合物 128)
Figure 02_image1088
步驟 A ： 3-(5- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 ( E)- 乙酯
Figure 02_image1090
在N 2氛圍下將3,5-二溴-2-甲基吡啶(2.50 g，10.0 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙烯酸(E)-乙酯(2.50 g，11.0 mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.10 g，1.00 mmol)及K 2CO 3(4.10 g，30.0 mmol)於二㗁烷/H 2O (20/5 mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙醚(50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 100/1)純化以獲得呈白色固體狀之3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸( E)-乙酯(750 mg，29%產率)。LC-MS: m/z 270.1, 272.1 (M+H) +。
步驟 B ： 3-(5- 溴 -6-( 溴甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 ( E)- 乙 酯
Figure 02_image1092
在N 2氛圍下將3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸( E)-乙酯(430 mg，1.60 mmol)、NBS (313 mg，1.76 mmol)及過氧化苯甲醯(27.0 mg，0.100 mmol)於CCl 4(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 10/1)純化，獲得呈白色固體狀之3-(5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸( E)-乙酯(150 mg，27%產率)。LC-MS: m/z 348.9 (M+H) +。
步驟 C ： 3-(5- 溴 -6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 ( E)- 乙酯
Figure 02_image1094
將3-(5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸( E)-乙酯(150 mg，0.500 mmol)、2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(160 mg，0.500 mmol)及K 2CO 3(140 mg，1.00 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙醚(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 5/1)純化，獲得呈無色油狀物之3-(5-溴-6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸( E)-乙酯(140 mg，47%產率)。LC-MS: m/z 588.1 (M+H) +。
步驟 D ： ( E)-3-(6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸 ( 化合物 128)
Figure 02_image1096
在N 2下將3-(5-溴-6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(E)-乙酯(240 mg，0.480 mmol)、戊-4-烯-1-醇(42.0 mg，0.240 mmol)、Pd 2(dba) 3(22.0 mg，0.0200 mmol)、DPEPhos (26.0 mg，0.0400 mmol)及 tBuONa (102 mg，1.05 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。用HCOOH將反應混合物酸化至pH = 5至6，用水(10 mL)稀釋且用乙醚(10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相層析(CH 3CN/H 2O)純化，獲得呈白色固體狀之( E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸(12.0 mg，4%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.44 - 4.53 (m, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 3H), 2.09 - 2.24 (m, 5H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 1H)。LC-MS: m/z 566.2 (M+H) +。
實例 473-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 237)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.75 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 3H), 1.97 - 2.12 (m, 5H), 1.69 - 1.72 (m, 4H)。LC-MS: m/z 558.2 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 238)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1100
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6)  δ 12.27 (br.s, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.64 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 15.6, 13.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.89 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -83.17, -110.82. LC-MS: m/z 593.8 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 239)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (br.s, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.79 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.94 - 5.01 (m, 1H), 4.34 - 4.52 (m, 3H), 4.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 3H), 2.61 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 2.11 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 570.0 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 240)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36 (br.s, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.95 - 5.08 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.89 (m, 3H), 2.55 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 1.62 - 1.81 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.77, -110.80. LC-MS: m/z 617.8 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 241)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((4-甲基㗁唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1106
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.69 - 6.74 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.48 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 2.08 (m, 5H), 1.57 - 1.72 (m, 4H)。LC-MS: m/z 595.1 (M+H) +。
3-(1-苯甲基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 242)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(1-苯甲基-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (br.s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.81 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.62 (m, 3H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 2.06 (m, 5H), 1.61 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.53 (m, 2H)。LC-MS: m/z 589.9 (M+H) +。
3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 243)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (br.s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 3H), 6.54 - 6.68 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 3H), 2.46 - 2.49 (m, 2H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.52 (m, 2H)。LC-MS: m/z 619.8 (M+H) +。
3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 244)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1112
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 3H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 581.2 (M+H) +。
( R)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙酸 ( 化合物 245)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( R, E)-3-(2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.75 - 2.78 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.95 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 23.6, 11.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 5H)。LC-MS: m/z 590.2 (M+H) +。
( R)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸 ( 化合物 246)遵循 實例 4之類似途徑而合成，以( R, E)-3-(5-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-4-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸甲酯及氧化鉑為起始物。
Figure 02_image1116
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (br.s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 6.76 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 4.07 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.80 (m, 5H), 2.00 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 15.6, 12.4 Hz, 2H), 1.21 - 1.33 (m, 5H)。LC-MS: m/z 591.2 (M+H) +。
實例 483-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙酸 ( 化合物 121)及3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸 ( 化合物 124)
Figure 02_image1118
步驟 A ： ( E)-6-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼酸 甲 酯
Figure 02_image1120
向6-氯-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.10 g，5.46 mmol)於DMA (13 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丙烯酸乙酯(1.48 g，6.55 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(445 mg，0.546 mmol)、Na 2CO 3(1.16 g，10.9 mmol)。將所得混合物脫氣且用N 2再填充三次，且在微波照射下在125℃下攪拌2小時。將混合物用水(40 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(60 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 10:1)純化，獲得呈白色固體狀之( E)-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(900 mg，62%產率)。LC-MS: m/z 266.2 (M+H) +。
步驟 B ： ( E)-3-(5-( 羥基甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙烯酸 乙 酯
Figure 02_image1122
在0℃下向( E)-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(800 mg，3.02 mmol)於THF (24 mL)及EtOH (24 mL)中之溶液中添加CaCl 2(483 mg，12.1 mmol)及NaBH 4(838 mg，7.55 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物藉由MeOH (40 mL)淬滅且濃縮。將粗產物用EtOAc (60 mL)溶解且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 1/3)純化該粗產物以獲得呈無色油狀物之( E)-3-(5-(羥基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(312 mg，44%產率)。LC-MS: m/z 238.2 (M+H) +。
步驟 C ： 3-(5-( 羥基甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image1124
向( E)-3-(5-(羥基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(470 mg，1.98 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，50.0 mg)，且將混合物在H 2下在室溫下攪拌16小時。過濾反應溶液且濃縮濾液，獲得呈膠狀物之3-(5-(羥基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(475 mg，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS: m/z 240.2 (M+H) +.
步驟 D ： 3-(5-( 氯甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image1126
向3-(5-(羥基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(475 mg，1.98 mmol，粗產物)於DCM (9 mL)中之溶液中添加SOCl 2(472 mg，3.97 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液，獲得呈黃色固體狀之3-(5-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(522 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 258.2 (M+H) +。
步驟 E ： 3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙酸 乙 酯 及 3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image1128
向3-(5-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(320 mg，1.24 mmol，粗產物)於CH 3CN (12 mL)中之溶液中添加2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(357 mg，1.11 mmol)及TEA (376 mg，3.72 mmol)。接著在密封試管中將反應混合物在100℃下攪拌16小時。反應溶液經濃縮且藉由急驟矽膠層析(DCM/MeOH = 40/1至20/1)純化，獲得3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯(化合物6，180 mg，經三個步驟產率為27%)及呈黃色固體狀之3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-羥基吡啶-2-基)丙酸酯(化合物6'，430mg，經三個步驟產率為66%)。LC-MS: m/z 542.2 (M+H) +(化合物6)；LC-MS: m/z 528.2 (M+H) +(化合物6'。
步驟 F ： 3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 121) 及 3-(5-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 124)
Figure 02_image1130
向3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-羥基吡啶-2-基)丙酸乙酯(100 mg，0.190 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (32.0 mg，0.760 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液且用CH 3CN (2.5 mL)溶解。用1 M HCl水溶液將混合物調節至pH = 5至6，且用製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙酸(16.3 mg，17%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 12.4, 2.0 Hz, 2H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.07 - 2.26 (m, 4H)。LC-MS: m/z 500.2 (M+H) +。
Figure 02_image1132
使用與 化合物 121相同的方法自3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸乙酯合成3-(5-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙酸 ( 化合物 124)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (br.s, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 4H)。LC-MS: m/z 514.2 (M+H) +。
實例 493-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊烷-1-甲酸 ( 化合物 247)
Figure 02_image1134
步驟 A ： 3-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 環戊 -3- 烯 -1- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image1136
將3-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯(500 mg，3.18 mmol)及DIEA (1.05 mL，6.37 mmol)甲苯(10 mL)中之溶液加熱至45℃。接著逐滴添加Tf 2O (1.07 mL，6.37 mmol)。將反應混合物在45℃下再攪拌0.5小時。將反應混合物用Na 2CO 3飽和水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液經濃縮且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc = 20/1)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(746 mg，81%產率)。產物為兩種烯烴異構物之混合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.71 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 0.5H), 5.57 - 5.61 (m, 0.5H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 0.5H), 3.21 - 3.52 (m, 0.5H), 2.92 - 3.02 (m, 0.5H), 2.76 - 2.88 (m, 0.5H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.24 - 1.51 (m, 3H)。
步驟 B ： 3-(2- 甲醯基 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 環戊 -3- 烯 -1- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image1138
在N 2下將3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(500 mg，1.73 mmol，兩種異構物之反應混合物)、(BPin) 2(571 mg，2.25 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(126 mg，0.173 mmol)及KOAc (508 mg，5.19 mmol)於無水1,4-二㗁烷(3 mL)中之反應混合物在90℃下攪拌18小時。向反應混合物添加5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(250mg，1.33 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(108 mg，0.133 mmol)、K 2CO 3(550 mg，3.99 mmol)及H 2O (1.5 mL)。將所得反應混合物在80℃下攪拌3小時。接著將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液經濃縮且藉由急驟管柱層析(PE/EtOAc = 2/1)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(233 mg，70%產率)。產物為兩種異構物之混合物。LC-MS: m/z 249.0 (M+H) +。
步驟 C ： 3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 環戊 -3- 烯 -1- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image1140
將3-(2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(40.0 mg，0.161 mmol，兩種異構物之反應混合物)、4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶鹽酸鹽(61.7 mg，0.133 mmol)、Ti(Oi-Pr) 4(91.4 mg，0.322 mmol)及TEA (48.8 mg，0.483 mmol)於無水THF (2 mL)中之反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加NaBH(OAc) 3(102 mg，0.483 mmol)。將所得反應混合物在室溫下再攪拌1小時。過濾反應混合物。將濾液用NaHCO 3飽和水溶液(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且過濾。濾液經濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH = 40/1)純化，獲得呈黃色油狀物之3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(92.8 mg，99%產率)。產物為兩種異構物之反應混合物。LC-MS: m/z 580.2 (M+H) +。
步驟 D ： 3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 環戊烷 -1- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image1142
向3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊-3-烯-1-甲酸乙酯(50.0 mg，0.0862 mmol，兩種異構物之混合物)於EtOAc/MeOH (2 mL/2 mL)中之溶液中添加PtO 2(10.0 mg)。在H 2下將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。過濾反應混合物。濾液經濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊烷-1-甲酸乙酯(21.0 mg，42%產率)。LC-MS: m/z 582.2 (M+H) +。
步驟 E ： 3-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 環戊烷 -1- 甲酸 ( 化合物 247)
Figure 02_image1144
向3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊烷-1-甲酸乙酯(21.0 mg，0.0360 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1 mL/1 mL/1 mL)中之反應混合物添加LiOH (4.30 mg，0.180 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中移除THF及MeOH。混合物水溶液經用甲酸酸化至pH = 3至4，且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環戊烷-1-甲酸(10.0 mg，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.83 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.04 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.19 - 2.35 (m, 3H), 2.00 - 2.09 (m, 4H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 4H), 1.54 - 1.63 (m, 1H)。LC-MS: m/z 554.2 (M+H) +。
實例 502-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 ( 化合物 119)
Figure 02_image1146
步驟 A ： 5-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image1148
向5-羥基吡啶甲酸甲酯(400 mg，2.61 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(722 mg，5.22 mmol)。將反應混合物攪拌20 min，接著添加2-溴乙酸乙酯(654 mg，3.92 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得呈白色固體狀之5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯(620 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 240.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酸 乙 酯
Figure 02_image1150
在0℃下向5-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯(620 mg，2.59 mmol)於THF (7 mL)及EtOH (7 mL)中之溶液中添加CaCl 2(1.15 g，10.4 mmol)及NaBH 4(245 mg，6.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著將反應混合物藉由氯化銨飽和水溶液(15 mL)淬滅且用DCM (20 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈棕色油狀物之2-((6-(羥基甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(300 mg，經2個步驟產率為55%)。LC-MS: m/z 212.2 (M+H) +。
2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 ( 化合物 119)
Figure 02_image1152
使用步驟B中之2-((6-(羥基甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯，遵循 實例 3之途徑(自步驟B至步驟D)接著合成 化合物 119。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (br.s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.21 - 4.25 (m, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 3.08 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 1.98 - 2.19 (m, 4H)。LC-MS: m/z 486.2 (M+H) +。
使用步驟A中之乙基2-溴丙酸，遵循 實例 50之途徑合成2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酸 ( 化合物 125)。
Figure 02_image1154
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 - 8.34 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.26 (m, 2H), 2.87 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 2.23 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 500.2 (M+H) +。
使用步驟A中之2-溴-2-甲基丙酸乙酯，遵循 實例 50之途徑合成2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸 ( 化合物 122)。
Figure 02_image1156
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.69 (s, 6H)。LC-MS: m/z 514.2 (M+H) +。
實例 512-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸 ( 化合物 130)
Figure 02_image1158
步驟 A ： 2-( 氯甲基 )-5- 硝基吡啶
Figure 02_image1160
在N 2氛圍下在0℃下向(5-硝基吡啶-2-基)甲醇(450 mg，3.00 mmol)及DMF (0.1 mL)於DCM (15 mL)之混合物中逐滴添加SOCl 2(720 mg，6.00 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且DCM (50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 30/1)，獲得呈黃色油狀物之2-(氯甲基)-5-硝基吡啶(270 mg，52%產率)。LC-MS: m/z 173.1 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 硝基吡啶
Figure 02_image1162
將2-(氯甲基)-5-硝基吡啶(172 mg，1.00 mmol)、2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(320 mg，1.00 mmol)及K 2CO 3(276 mg，2.00 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 10/1)純化，獲得呈黃色油狀物之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基吡啶(270 mg，59%產率)。LC-MS: m/z 457.1 (M+H) +。
步驟 C ： 6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1164
在H 2氛圍下將2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基吡啶(245 mg，0.500 mmol)及Pd/C (10%，25 mg)於MeOH (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，獲得呈無色油狀物之6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-胺(180 mg，84%產率)。LC-MS: m/z 427.1 (M+H) +。
步驟 D ： 2-((6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸 乙 酯
Figure 02_image1166
使6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-胺(170 mg，0.400 mmol)、乙基2-溴丙酸(145 mg，0.800 mmol)及NaOAc (98.0 mg，1.20 mmol)於CH 3CN (4 mL)中之混合物在N 2氛圍下回流24小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，獲得呈無色油狀物之2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸乙酯(60.0 mg，28%產率)。LC-MS: m/z 527.1 (M+H) +。
步驟 E ： 2-((6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1168
將2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸乙酯(60.0 mg，0.110 mmol)及NaOH (44.0 mg，1.10 mmol)於MeOH/H 2O (3 mL/0.3 mL)中之混合物在30℃下攪拌2小時。用HCOOH將反應混合物酸化至pH = 5至7，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相層析(CH 3CN/H 2O)純化，獲得呈白色固體狀之2-((6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)胺基)丙酸(25.0 mg，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 4H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.23 - 2.34 (m, 2H), 1.77 - 1.90 (m, 7H)。LC-MS: m/z 499.1 (M+H) +。
實例 522-{2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-{[(2S)-氧雜環丁-2-基]甲基}-1H-咪唑-5-基}環丙烷-1-甲酸 ( 化合物 114a)
Figure 02_image1170
步驟 A ： 2-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image1172
在0℃下向氫化鈉(60%於油中，6.40 mg，0.160 mmol)於無水DMSO (2 mL)中之懸浮液中添加三甲基氧化鋶碘(41.0 mg，0.186 mmol)，且接著將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物添加( S, E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(70.0 mg，0.123 mmol)於無水DMSO (1 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌4小時。用水(5 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (5 mL × 3)萃取混合物。萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 20/1)純化，獲得2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(40.0 mg，56%產率)。LC-MS: m/z 583. 4 (M+H) +。
步驟 B ： 2-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(((S)- 氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 ( 化合物 114a)
Figure 02_image1174
向2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(80.0 mg，0.137 mmol)於THF/H 2O (5 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (28.8 mg，0.686 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物用HCOOH調節至pH =5至6。混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，且用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸(34.0mg，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (br.s, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.97 - 5.12  (m, 1H), 4.45 - 4.50 (m, 3H), 4.21 - 4.35 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.2, 13.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 2.88 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.32 - 2.44 (m, 2H), 2.07 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H),  1.65 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.65  (m, 1H), 1.18 - 1.39 (m, 2H)。LC-MS: m/z 555.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯，遵循 實例 52之途徑合成2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷甲酸 ( 化合物 103)。
Figure 02_image1176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.20 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 22.0, 13.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 - 2.86 (m, 2H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 2.06 (m, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 5H), 1.23 - 1.34 (m, 2H)。LC-MS: m/z 543.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(E)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸乙酯，遵循 實例 52中所描述之方法合成2-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)環丙烷甲酸 ( 化合物 108)。
Figure 02_image1178
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.93 - 2.02 (m, 4H), 1.63 - 1.75 (m, 1H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.23 - 1.29 (m, 1H)。LC-MS: m/z 499.4 (M+H) +。
使用步驟A中之(E)-3-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，遵循 實例 52中所描述之方法合成2-(2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)環丙烷-1-甲酸 ( 化合物 248)。
Figure 02_image1180
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 4H), 6.73 - 6.87 (m, 4H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 4.55 - 4.74 (m, 3H), 4.36 - 4.48 (m, 2H), 3.95 - 4.10 (m, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 1H), 2.74 - 2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.50 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 4H), 1.74 - 1.77 (m, 0.6H), 1.62 - 1.66 (m, 0.6H), 1.45 - 1.49 (m, 1H), 1.27 - 1.31 (m, 0.4H), 1.19 - 1.23 (m, 0.4H)。LC-MS: m/z 564.2 (M+H) +。
使用步驟A中之(E)-3-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯，遵循 實例 52中所描述之方法合成2-(6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸 ( 化合物 126)。
Figure 02_image1182
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 2H), 8.28 - 8.30 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.34 (m, 1H), 2.76 - 2.81 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 5H), 1.73 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.68 (m, 1H)。LC-MS: m/z 496.2 (M+H) +。
實例 532-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸 ( 化合物 101)
Figure 02_image1184
步驟 A ： 2-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1186
向密封試管中添加1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，7.10 mmol)、三聚甲醛(2.20 g，49.0 mmol)及DMSO (7 mL)。將混合物在135℃下攪拌48小時。過濾混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析(用EtOAc/ PE溶離)純化，獲得呈白色固體狀之2-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(700 mg，57%產率)。LC-MS: m/z 171.1 (M+H) +。
步驟 B ： 2-( 氯甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1188
在0℃下向2-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(180 mg，1.05 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(4 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，獲得呈油狀物之2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(217 mg，粗產物)，其可直接用於下一步驟。
步驟 C ： 2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯
Figure 02_image1190
向2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(217 mg，1.15 mmol，粗產物)及K 2CO 3(318 mg，2.30 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加KI (38.0 mg，0.230 mmol)及4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-鎓氯化物(375 mg，1.05 mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物用水(5 mL)稀釋，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(300 mg，經兩個步驟產率為60%)。LC-MS: m/z 472.9 (M+H) +。
步驟 D ： 2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸
Figure 02_image1192
向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(300 mg，0.630 mmol)於THF/H 2O = 2:1 (4 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (53.0 mg，1.26 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。使用1 N HCl水溶液來將pH調整至5。混合物經濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(200 mg，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (br.s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H)。LC-MS: m/z 459.2 (M+H) +。
實例 542-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶 ( 化合物 105)
Figure 02_image1194
步驟 A ： (2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1196
在0℃下向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(400 mg，0.846 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加氫化鋰鋁(1 M/THF，1.69 mL，1.69 mmol)。在N 2下將反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著將反應混合物用Na 2SO 4·10H 2O淬滅且過濾。濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(385 mg，粗產物)。LC-MS: m/z 445.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醛
Figure 02_image1198
向(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(385 mg，0.865 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物中添加MnO 2(376 mg，4.33 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3小時。接著過濾反應混合物。濾液經濃縮且藉由急驟管柱層析(矽膠，用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈淡黃色油狀物之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(195 mg，經兩個步驟產率為51%)。LC-MS: m/z 443.2 (M+H) +。
步驟 C ： (E)-2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲醛 肟
Figure 02_image1200
向2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(175 mg，0.395 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加NaOAc (48.6 mg，0.593 mmol)及NH 2OH·HCl (30.2 mg，0.435 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著反應混合物經濃縮且藉由急驟管柱層析(矽膠，用MeOH/DCM溶離)純化，獲得呈淡黃色固體狀之(E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟(163 mg，90%產率)。LC-MS: m/z 458.4 (M+H) +。
步驟 D ： 2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((1- 甲基 -5-(2H- 四唑 -5- 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1202
向(E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟(163 mg，0.356 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物中添加DPPA (150 mg，0.534 mmol)及DBU (163 mg，1.07 mmol)。將反應混合物在115℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，且添加碳酸氫鈉飽和水溶液(2.5 mL)。在攪拌5 min之後，將反應混合物用EtOAc (15 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液酸化至pH = 2。用EtOAc (20 mL × 9)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(163 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 1H), 2.19 - 2.44 (m, 4H)。LC-MS: m/z 483.1 (M+H) +。
實例 55(( S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(4 H)-酮 ( 化合物 249a)
Figure 02_image1204
步驟 A ： ( S, E)-2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1 H- 咪唑 -5- 甲醛 肟
Figure 02_image1206
將( S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲醛(100 mg，200 μmol)、K 2CO 3(27.7 mg，200 μmol)、NH 2OH·HCl (16.7 mg，240 μmol)於MeOH (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之粗( S, E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲醛肟(97.0 mg，89.5%產率)。LC-MS: m/z 514.3 (M+H) +。
步驟 B ： ( S)-2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1 H- 咪唑 -5- 甲腈
Figure 02_image1208
向( S, E)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲醛肟於DCM (5 mL)中之溶液中以三等份添加(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙銨氫氧化物(柏傑士試劑，157 mg，661 μmol)，且脫氣並用N 2吹掃3次，且接著在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之粗( S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲腈(80.0 mg，85.5%產率)。LC-MS: m/z 496.2 (M+H) +。
步驟 C ： ( S, Z)-2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )- N'- 羥基 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1 H- 咪唑 -5- 甲脒
Figure 02_image1210
向( S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲腈(80.0 mg，161 μmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加羥胺水溶液(85.1 mg，1.29 mmol，50%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之粗( S, Z)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- N'-羥基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲脒(70 mg，82.0%產率)。LC-MS: m/z 529.1 (M+H) +。
步驟 D ： ( S)-3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1 H- 咪唑 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5(4 H)- 酮 ( 化合物 249a)
Figure 02_image1212
將( S, Z)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)- N'-羥基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-甲脒(70.0 mg，132 μmol)、CDI (32.2 mg，198 μmol)、DBU (22.2 mg，146 μmol，21.9 μL)於二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著在N 2氛圍下將反應混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；溶離劑：7%至47%水(0.04% NH 3·H 2O+10mM NH 4HCO 3)-ACN)純化，獲得呈白色固體狀之( S)-3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1 H-咪唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(7.91 mg，10.43%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.39 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.66-2.90 (m, 5H), 2.44-2.55 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 4H)。LC-MS: m/z 555.3 (M+H) +。
實例 565-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)異㗁唑-3(2H)-酮 ( 化合物 250)
Figure 02_image1214
步驟 A ： 2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((1- 甲基 -5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1216
將5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(950 mg，5.03 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(353 mg，0.500 mmol)及CuI (192 mg，1.00 mmol)於DMF (10 mL)中之反應混合物脫氣且用N 2吹掃3次。向反應混合物中添加乙炔基三甲基矽烷(1.48 g，15.1 mmol)及Et 3N (2.55 g，25.2 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物。添加2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(1.80 g，5.03 mmol)、Ti(O iPr) 4(2.87 g，10.1 mmol)、TEA (1.53 g，15.1 mmol)及THF (5 mL)。在N 2氛圍下在室溫下攪拌4小時之後，添加NaBH(OAc) 3(3.20 g，15.1 mmol)。在N 2氛圍下將反應混合物在室溫下再攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO 3水溶液(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(420 mg，16%產率)。LC-MS: m/z 511.2 (M+H) +。
步驟 B ： 2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(1-((5- 乙炔基 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1218
向2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((1-甲基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(420 mg，0.820 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加含1 M TBAF之THF (1.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著反應混合物經濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化，獲得呈白色固體狀之2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(320 mg，89%產率)。LC-MS: m/z 439.0 (M+H) +。
步驟 C ： 3-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 丙炔酸甲酯
Figure 02_image1220
向2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(1-((5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶(150 mg，0.228 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加含2 M LDA之THF (0.170 mL，0.340 mmol)。在N 2氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加氯甲酸甲酯(25.8 mg，0.273 mmol)。在N 2氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將反應混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH = 30/1)純化，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙炔酸甲酯(50.0 mg，44%產率)。LC-MS: m/z 497.0 (M+H) +。
步驟 D ： 5-(2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 異㗁唑 -3(2H)- 酮 ( 化合物 250)
Figure 02_image1222
向3-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙炔酸甲酯(50.0 mg，0.100 mmol)及NH 2OH .HCl (21.0 mg，0.301 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加KOH (28.2 mg，0.503 mmol)。在N 2氛圍下將反應物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下用HCl (濃)將反應混合物酸化至pH = 1。用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得反應混合物。有機層經Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮且藉由製備型TLC純化，獲得呈白色固體狀之5-(2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)異㗁唑-3(2H)-酮(8.80 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 1.64 - 1.79 ( m, 4H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.15. LC-MS: m/z 498.0 (M+H) +。
實例 573-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 化合物 251)
Figure 02_image1224
步驟 A ： 2-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙腈
Figure 02_image1226
在-78℃下向t-BuOK (123 mg，1.10 mmol)於THF (3 mL)中之懸浮液中添加TosMIC (105 mg，0.500 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，接著逐滴添加2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(250 mg，0.500 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下再攪拌2小時。添加甲醇(8 mL)，且將反應混合物在回流下加熱50 min。在真空下移除THF以獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH = 20/1至10/1)純化該粗產物，獲得呈黃色油狀物之2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(147 mg，58%產率)。LC-MS: m/z 525.2 (M+H) +。
步驟 B ： (Z)-2-(2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-N'- 羥基 乙醯亞胺醯胺
Figure 02_image1228
向2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)乙腈(150 mg，0.300 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加NH 2OH .HCl (80.0 mg，1.10 mmol)及TEA (0.1 mL，0.600 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1.5小時。接著反應混合物經濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH = 20/1至10/1)純化，獲得呈淡黃色固體狀之(Z)-2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-N'-羥基乙醯亞胺醯胺(140 mg，88%產率)。LC-MS: m/z 558.1 (M+H) +。
步驟 C ： 3-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5(4H)- 酮 ( 化合物 251)
Figure 02_image1230
向(Z)-2-(2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-N'-羥基乙醯亞胺醯胺(180 mg，0.300 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加CDI (420 mg，2.60 mmol)及DBU (492 mg，3.20 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。接著將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之3-((2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮(30.5 mg，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 6.68 - 6.73 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 2H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 - 1.97 (m, 4H)。LC-MS: m/z 584.1 (M+H) +。
實例 586-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基菸鹼酸 ( 化合物 129)
Figure 02_image1232
步驟 A ： 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image1234
將2,5-二溴-3-甲基吡啶(2.5 g，10.0 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(816 mg，1.0 mmol)、TEA (2.1 g，20.06 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物脫氣且用CO再填充三次，且接著在60℃下在CO氣體下攪拌16小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 10:1)純化，獲得呈白色固體狀之5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(900 mg，35.9%產率)。LC-MS: m/z 228.2 (M+H) +。
步驟 B ： (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1236
在室溫下向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(3.0 g，13.1 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH 4(1.5 g，39.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(100 mL)淬滅且濃縮。用EtOAc (50 mL × 2)萃取粗產物。有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE:EtOAc = 5:1)純化，獲得呈白色固體狀之(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.5 g，93%產率)。LC-MS: m/z 202.2 (M+H) +。
步驟 C ： 甲烷磺酸 (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image1238
在0℃下向(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(2.0 g，50 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (2.1 g，20 mmol)及MsCl (2.3 g，20 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(PE:EtOAc = 5:1)純化，獲得呈紅色油狀物之甲烷磺酸(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酯(2.1 g，75%產率)。LC-MS: m/z 280.3 (M+H) +。
步驟 D ： 5- 溴 -2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶
Figure 02_image1240
將甲烷磺酸(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酯(1.7 g，6.1 mmol)、2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(2.7 g，6.1 mmol)及K 2CO 3(3.4 g，24.4 mmol)於ACN (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 5:1)純化，獲得呈白色固體狀之5-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(2.1 g，68.2%產率)。LC-MS: m/z 504.1 (M+H) +。
步驟 E ： 6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼酸 甲 酯
Figure 02_image1242
將5-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基吡啶(300 mg，0.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(50 mg，0.06 mmol)、TEA (130 mg，1.2 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物脫氣且用CO再填充三次，且接著在60℃下在CO氣體下攪拌16小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 3:1)純化，獲得呈無色油狀物之6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基菸鹼酸甲酯(90 mg，31%產率)。LC-MS: m/z 484.2 (M+H) +。
步驟 F ： 6-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼酸 ( 化合物 129)
Figure 02_image1244
向6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基菸鹼酸甲酯(90.0 mg，0.186 mmol)於MeOH/THF (1 mL/1 mL)中之溶液中添加NaOH (1 N/水，0.37 mL，0.373 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。用HCl (0.5 N/水)將反應混合物酸化至pH = 4至5，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基菸鹼酸(58.0 mg，66.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 470.1 (M+H) +。
實例 592-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2H-四唑-5-基)吡啶 ( 化合物 127)
Figure 02_image1246
步驟 A ： 2-((4-(6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1248
向密封試管中饋入6-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)菸鹼腈(165 mg，0.378 mmol，使用6-(氯甲基)菸鹼腈作為起始材料，遵循實例 3之步驟D合成)、TMSN 3(52.0 mg，0.453 mmol)、Fe(OAc) 2(16.5 mg，0.0380 mmol)、DMF (4.5 mL)及MeOH (0.5 mL)。將反應混合物在85℃下攪拌24小時。過濾反應混合物。濾液經濃縮且藉由製備型HPLC (於水及乙腈中之0.1%甲酸)純化，獲得呈棕色固體狀之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2H-四唑-5-基)吡啶(11.9 mg，7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61- 7.73 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.00 - 2.25 (m, 4H)。LC-MS: m/z 480.2 (M+H) +。
實例 603-(6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮 ( 化合物 252)
Figure 02_image1250
步驟 A ： 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸甲酯向 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸(3.00 g，13.9 mmol)於 MeOH(20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(2.48 g，20.8 mmol)。將混合物在65℃下攪拌隔夜。濃縮混合物。添加K 2CO 3水溶液(1 M，20 mL)q 將混合物攪拌10 min。用EA (20 mL × 3)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮以獲得呈白色固體狀之 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸甲酯(2.79 g，87%產率)。
MS計算值：229.0；MS實驗值：230.0 [M+H] +。
步驟 B ： (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇向 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸甲酯(200 mg)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加 NaBH 4 (165 mg，4.35 mmol)。將混合物加熱至回流持續4 h。混合物經濃縮且藉由製備型TLC純化，獲得呈白色固體狀之 (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇(95.0 mg，54%產率)。
MS計算值：201.0；MS實驗值：202.0 [M+H] +。
步驟 C ： 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛將 (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇(1.29 g，6.39 mmol)及 MnO 2 (5.56 g，63.9 mmol)於CHCl 3(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物經過濾且藉由矽膠管柱純化，獲得呈白色固體狀之 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛(970 mg，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.13 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。
步驟 D ： 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶將 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛(500 mg，2.50 mmol)、 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶(1.13 g，3.25 mmol)及TEA (506 mg，5.00 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。向混合物中添加NaBH(OAc) 3(954 mg，4.50 mmol)，且接著將反應混合物在室溫下再攪拌1 h。將混合物用水5 mL)稀釋且用DCM (5 mL × 3)萃取。有機層經濃縮且藉由矽膠管柱純化獲得呈油狀物之 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶(1.03 g，77%產率)。
MS計算值：530.1；MS實驗值：531.1 [M+H] +。
步驟 E ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈在微波照射下在120℃下將 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶(80.0 mg，0.150 mmol)、 Zn(CN) 2 (53.0 mg，0.450 mmol)及Pd(PPh 3) 4(17.0 mg，0.0150 mmol)DMF (2 mL)中之混合物加熱2 h。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EA (5 mL × 3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮。用製備型TLC純化殘餘物，獲得呈油狀物之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(22.0 mg，31%產率)。
MS計算值：477.2；MS實驗值：478.3 [M+H] +。
步驟 F ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(22.0 mg，0.0460 mmol)、 羥胺鹽酸鹽(16.0 mg，0.230 mmol)及K 2CO 3(35.0 mg，0.253 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。向混合物中添加水，且攪拌混合物直至形成精細粒度沈澱物為止。過濾之後，乾燥濾餅，獲得 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(23.0 mg，粗產物)，其不經純化即用於下一步驟中。
MS計算值：510.2；MS實驗值：511.2 [M+H] +。
步驟 G ： 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5(4H)- 酮將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(32.0 mg)、 CDI(41.0 mg，0.252 mmol)及DBU (48.0 mg，0.315 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌隔夜。用甲酸將混合物調節至pH = 4，且接著添加水(5 mL)。過濾懸浮液，且藉由製備型HPLC純化濾餅，獲得呈白色固體狀之 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5(4H)- 酮 ( 化合物 252 )(5.80 mg，17%產率)。
MS計算值：536.2；MS實驗值：537.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.67 - 6.80 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.83 - 4.00 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.41 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 5H)。
19F-NMR (377 MHz): -111.18。
實例 612-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶 ( 化合物 253)
Figure 02_image1252
將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(25 mg，0.0524 mmol)、 NaN 3 (5 mg，0.0786 mmol)及NH 4Cl (4 mg，0.0786 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC直接純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-(1H-1,2,3,4- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 ( 化合物 253)(10.3 mg，產率：37.8%)。
MS計算值：520.2；MS實驗值：521.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.62 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 11.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J 1= 1.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.75 (m, 3 H), 4.51(s, 2 H), 3.78 - 3.65 (m, 2 H), 3.40 - 3.15 (m, 2 H), 3.15 - 3.00 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.37 - 2.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H)。
19F-NMR (377 MHz): -112.23。
實例 625-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-酮 ( 化合物 254)
Figure 02_image1254
步驟 A ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼酸將 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶(980 mg，1.85 mmol)、Xantphos (428 mg，0.74 mmol)、Pd(OAc) 2(83 mg，0.37 mmol)及K 2CO 3(511 mg，3.7 mmol)於NMP/H 2O (15 mL/5 mL)中之混合物在110℃下在CO下攪拌16小時。過濾混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼酸(580 mg，產率：63.2%)。
步驟 B ： 2-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯基 )-1l4- 二氮烷 -1- 甲酸三級丁基酯將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼酸(300 mg，0.605 mmol)、NH 2NHBoc (160 mg，1.21 mmol)、HATU (345 mg，0.907 mmol)及DIEA (0.3 mL，3.7 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在30℃下攪拌2小時。過濾混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之 2-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯基 )-1l4- 二氮烷 -1- 甲酸三級丁酯(120 mg，產率：32.5%)。
MS計算值：610.2；MS實驗值：611.1 [M+H] +。
步驟 C ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯肼將 2-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯基 )-1l4- 二氮烷 -1- 甲酸三級丁酯(120 mg，0.20 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，得到呈白色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯肼(120 mg，粗產物)。
MS計算值：510.2；MS實驗值：511.0 [M+H] +。
步驟 D ： 5-[6-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 酮 ( 化合物 254)將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼醯肼(120 mg)、 CDI(93 mg，0.58 mmol)及DIEA (122 mg，0.95 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物為倒入至冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取之混合物，合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，殘餘物藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色固體狀之 5-[6-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 酮 ( 化合物 254)(19.8 mg，產率：19.2%)。
MS計算值：536.2；MS實驗值：537.1 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.76 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.58 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.65 (m, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.06 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 2.80 - 2.68 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.36 (t, J= 11.6 Hz, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.98 - 1.75 (m, 4 H)。
19F-NMR (377 MHz): -112.30。
實例 632-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 255)
Figure 02_image1256
步驟 A ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d] [1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒在密封試管中將 羥胺鹽酸鹽(117 mg，1.676 mmol)、AcONa (165 mg，2.016 mmol)及 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(80 mg，0.168 mmol)於EtOH (3.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻後，將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (15 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色粗固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [ d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(85 mg，粗產物)。
MS計算值：510.2；MS實驗值：511.1 [M+H] +.
步驟 B ： 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 吡啶在0℃下向 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(50 mg)於THF (4.0 mL)中之攪拌溶液中添加 TFAA(122 mg，0.588 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。藉由添加飽和NaHCO 3(50 mL)來淬滅混合物且用EA (15 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 吡啶(7.18 mg，12.4%)。
MS計算值：588.2；MS實驗值：589.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J= 8.8,1.6 Hz, 1 H), 6.80 - 6.73 (m, 1 H), 6.73 - 6.66 (m, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.07 - 2.99 (m, 2 H), 2.77 - 2.68 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.36 - 2.28 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.96 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 1.72 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -67.29, -112.31。
步驟 C ： 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 255)將 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 吡啶(5.0 mg，0.0085 mmol)及 N 2H 4H 2O (0.05 mL)於EtOH (1.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌4 h。冷卻後，反應混合物直接藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 255)(1.57 mg，產率：31.4%)。
MS計算值：587.2；MS實驗值：588.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.52 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J= 10.8,1.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J= 8.4,1.5 Hz, 1 H), 6.78 - 6.65 (m, 3 H), 4.50 - 4.30 (m, 4 H), 3.59 - 3.50 (m, 2 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.20 - 2.05 (m, 2 H), 1.96  (s, 3 H), 2.03 - 1.90 (m, 2H)。
19F-NMR (377 MHz): -65.37, -112.26。
實例 642-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶 ( 化合物 256)
Figure 02_image1258
步驟 A ： (5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇在N 2下在-78℃下向 5- 溴 -2- 甲基菸鹼酸甲酯(2.0 g，8.69 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加 DIBAL-H(1.0 M，21.74 mL，21.74 mmol)。在0.5 h之後，將混合物在25℃下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(0.9 mL)淬滅。依序添加NaOH水溶液(15%，0.9 mL)及H 2O (0.9 mL)。混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾。濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮以獲得呈黃色固體狀之 5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇(1.4 g，粗產物)。
MS計算值：201.0；MS實驗值：201.9 [M+H] +. 步驟 B ： 5- 溴 -2- 甲基菸鹼醛向 (5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇(1.4 g)於DCM (24 mL)中之溶液中分批添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(4.39 g，10.34 mmol)。將反應物在RT下攪拌2小時。在反應完成之後，過濾反應物，將濾液用NaHCO 3水溶液(50 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE:EA = 5/1)純化，獲得呈黃色固體狀之 5- 溴 -2- 甲基菸鹼醛(926 mg，67%產率)。
MS計算值：199.0；MS實驗值：200.0 [M+H] +。
步驟 C ： (E)-5- 溴 -3-(2- 甲氧基乙烯基 )-2- 甲基吡啶在室溫下向 ( 甲氧基甲基 ) 三苯基鏻氯化物(3.16 g，9.22 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.03 g，9.22 mmol)。將混合物在RT下攪拌0.5小時。添加 5- 溴 -2- 甲基菸鹼醛(926 mg，4.61 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，將混合物在RT下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用H 2O稀釋，用EA萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE:EA = 5/1)純化，獲得呈黃色固體狀之 (E)-5- 溴 -3-(2- 甲氧基乙烯基 )-2- 甲基吡啶(820 mg，78%產率)。
MS計算值：227.0；MS實驗值：228.0 [M+H] +。
步驟 D ： (E)-5-(2- 甲氧基乙烯基 )-6- 甲基菸鹼腈在Ar下在微波反應器中將 (E)-5- 溴 -3-(2- 甲氧基乙烯基 )-2- 甲基吡啶(820 mg，3.6 mmol)、 Zn(CN) 2 (1.27 g，10.79 mmol)及Pd(PPh 3) 4(416 mg，0.36 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。在反應完成之後，過濾反應物，將濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之 (E)-5-(2- 甲氧基乙烯基 )-6- 甲基菸鹼腈(580 mg，92.6%產率)。
MS計算值：174.1；MS實驗值：175.1 [M+H] +。
步驟 E ： 5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼腈向 (E)-5-(2- 甲氧基乙烯基 )-6- 甲基菸鹼腈(100 mg，0.57 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。在H 2下將混合物在30℃下攪拌70分鐘。分別運作3個批次，且在反應完成之後，合併反應混合物，過濾，濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析(PE:EA = 2:1)純化，獲得呈白色固體狀之 5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼腈(110 mg，36.5%產率)。
MS計算值：176.1。MS實驗值：177.1 [M+H] +。
步驟 F ： 5- 氰基 -3-(2- 甲氧基乙基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物在0℃下向 5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼腈(50 mg，0.28 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加 m-CPBA(294 mg，1.7 mmol)。在N 2下將混合物在RT下攪拌16小時。在反應完成之後，將混合物用DCM稀釋，用Na 2SO 3水溶液、NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得呈白色固體狀之 5- 氰基 -3-(2- 甲氧基乙基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物(75 mg，粗產物)。
MS計算值：192.1；MS實驗值：193.1 [M+H] +。
步驟 G ： 6-( 羥基甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈在0℃下向 5- 氰基 -3-(2- 甲氧基乙基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物(75 mg粗產物，0.028 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加 TFAA(15滴)，將混合物在40℃下攪拌3小時。將混合物用DCM稀釋，用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 1:1)純化，獲得呈無色油狀物之 6-( 羥基甲基 ) -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(43 mg，產率：80%)。
MS計算值：192.1；MS實驗值：193.1 [M+H] +。
步驟 H ： 6- 甲醯基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈向 6-( 羥基甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(43 mg，0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加 MnO 2 (57 mg，0.67 mmol)，將混合物在40℃下攪拌3小時。再添加一部分MnO 2(57 mg，0.67 mmol)，將混合物在40℃下再攪拌4小時。將混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 30:1)純化，獲得呈黃色油狀物之 6- 甲醯基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(21 mg，產率：50%)。
MS計算值：190.1；MS實驗值：191.0 [M+H] +。
步驟 I ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈向 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶(77 mg，0.22 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (111 mg，1.1 mmol)。在15 min之後，在0℃下添加 6- 甲醯基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(42 mg，0.22 mmol)，接著在冰浴下將NaBH(OAc) 3(187 mg，0.88 mmol)分批添加至以上混合物中。在攪拌10 min之後，混合物升溫至rt且攪拌3小時。將水及EtOAc添加至混合物中且分離。有機相藉由NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾有機溶劑，濃縮濾液以藉由製備型TLC純化，獲得呈黃色油狀物之6-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-5-(2-甲氧基乙基)菸鹼腈(58 mg)。
MS計算值：521.2；MS實驗值：522.1 [M+H] +。
步驟 J ： 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(1H-1,2,3,4- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 ( 化合物 256)將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(58 mg，0.11 mmol)、 NaN 3 (11 mg，0.17 mmol)及NH 4Cl (9 mg，0.17 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在110℃下在Ar下攪拌16小時。過濾混合物，濾液藉由製備型HPLC (0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(1H-1,2,3,4- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 ( 化合物 256)(9.98 mg，16.1%產率)。
MS計算值：564.2；MS實驗值：565.1 [M+H] +。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.15 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 10.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 6.88 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.77 (m, 2 H), 4.70 - 4.45 (m, 2 H), 3.80 - 3.52 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H), 3.10 - 3.00 (m, 4 H), 2.35 - 2.15 (m, 2 H), 2.15 - 2.06 (m, 5 H)。
19F-NMR (377 MHz): -112.22。
實例 652-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基吡啶 ( 化合物 257)
Figure 02_image1260
步驟 A ： 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 二氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在0℃下向 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(22 mg)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加THF (0.5 mL)中之 2,2- 二氟乙酸酐(38 mg，0.216 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 二氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(15 mg，產率：61.0%)。
MS計算值：570.2；MS實驗值：571.1 [M+H] +。
步驟 B ： 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 二氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3- 甲基吡啶 ( 化合物 257)將 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 二氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(15 mg，0.0263 mmol)及 NH 2NH 2.H 2O (0.1mL)於EtOH (1 mL)中之混合物在70℃下攪拌16小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 二氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3- 甲基吡啶 ( 化合物 257)(1.7 mg，產率：11.3%)。
MS計算值：569.2；MS實驗值：570.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.6 Hz/J = 10.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.60 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 3.26 - 3.22 (m, 2 H), 2.82 - 2.70 (m, 1 H), 2.67 - 2.50 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.02 - 1.88 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.88 - 1.78 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -112.29, -116.88, -116.91。
實例 661-{[2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}環丙烷-1-甲腈 ( 化合物 258)
Figure 02_image1262
步驟 A ： 5- 溴 -3-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶在0℃下向 (5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲醇(5.5 g，27.11 mmol)於DCM (55 mL)中之溶液中逐滴添加 SOCl 2 (4.8 g，40.6 mmol)，將反應物在rt下攪拌3小時。在反應完成之後，將反應物用NaHCO 3水溶液淬滅，用DCM萃取。有機層經合併且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之 5- 溴 -3-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶(5.5 g，91.8%產率)。
MS計算值：219.0；MS實驗值：221.9 [M+H] +。
步驟 B ： 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯在Ar下在-78℃下向 環丙烷甲酸三級丁酯(642 mg，4.52 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.26 mL，4.52 mmol，2 N)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著逐滴添加於THF (2 mL)中之 5- 溴 -3-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶(500 mg，2.26 mmol)，將反應溫度升高，自-78℃緩慢攪拌至rt且在rt下攪拌16 h。在反應完成之後，將反應物用EA稀釋，用NH 4Cl水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA = 7/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯(339 mg，46%產率)。
MS計算值：325.1；MS實驗值：328.1 [M+H] +。
步驟 C ： 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸向 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三級丁酯(339 mg，1.04 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加 TFA (3 mL)。將反應物在RT下攪拌2小時。在反應完成之後，濃縮反應物以獲得呈黃色油狀物之粗 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸(660 mg，粗產物)。
MS計算值：269.0；MS實驗值：270.0 [M+H] +。
步驟 D ： 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺將 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸(560 mg及DIEA (8 mL)於DMF (5 mL)中之混合物在rt下攪拌10 min，添加 NH 4Cl (1.11 g，20.7 mmol)，接著添加HATU (1.57 g，4.14 mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，將反應物用EA稀釋，用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA = 2/1至DCM/MeOH = 50/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺(310 mg，56%產率)。
MS計算值：268.0；MS實驗值：269.0 [M+H] +。
步驟 E ： 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈在0℃下向 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺(310 mg，1.15 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加TFAA (2.42 g，11.5 mmol)，將混合物在rt下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用EA稀釋，用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE/EA = 3/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(160 mg，55.4%產率)。
MS計算值：250.0；MS實驗值：251.0 [M+H] +。
步驟 F ： 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈在微波反應器中在Ar下將 1-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(200 mg，0.79 mmol)、 K 2Fe(CN) 6 (167 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc) 2(18 mg，0.079 mmol)、X-phos (75 mg，0.16 mmol)及K 2CO 3(327 mg，2.37 mmol)於二㗁烷/H 2O (3 mL/0.6 mL)中之混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻後，在真空下濃縮反應物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA = 4/1，1/1，兩次)純化，獲得呈白色固體狀之 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈(46 mg，29%產率)。
MS計算值：197.1；MS實驗值：198.1 [M+H] +。
步驟 G ： 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒向 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈(46 mg，0.23 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中逐滴添加於EtOH (1 mL)中之NH 2OH/H 2O (18 mg，0.28 mmol)。將混合物在90℃下攪拌1小時。再逐滴添加一部分於EtOH (1 mL)中之NH 2OH/H 2O (16 mg，0.24 mmol)，將混合物在90℃下再攪拌1小時。濃縮混合物以獲得呈黃色油狀物之 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒(53 mg，粗產物)。
MS計算值：230.1；MS實驗值：231.1 [M+H] +。
步驟 H ： 1-((2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈在0℃下向 5-((1- 氰基環丙基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒(53 mg，粗產物)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加於THF (1 mL)中之 TFAA(290 mg，1.38 mmol)，將混合物在rt下攪拌16小時。將反應物用EA稀釋，用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA = 2/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 1-((2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(26 mg，產率：36.7%)。
MS計算值：308.1；MS實驗值：309.1 [M+H] +。
步驟 I ： 1-((2- 甲醯基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈將 1-((2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(21 mg，0.068 mmol)及 SeO2(75 mg，0.68 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。反應物在真空中濃縮，藉由製備型TLC (PE/EA = 2/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 1-((2- 甲醯基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(15 mg，產率：68.5%)。
MS計算值：322.1；MS實驗值：323.1 [M+H] +。
步驟 J ： (S)-1-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈將 (S)-4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 4- 甲基苯磺酸酯(24 mg，0.046 mmol)及TEA (23 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在rt下攪拌15 min。添加DCM (4 mL)中之 1-((2- 甲醯基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(15 mg，0.046 mmol)，添加NaBH(OAc) 3(39 mg，0.184 mmol)，將混合物在rt下攪拌16小時。將反應物用DCM稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA = 1/1)純化，獲得呈無色油狀物之 (S)-1-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(12 mg，產率：40%)。
MS計算值：653.2；MS實驗值：654.2 [M+H] +。
步驟 K ： 1-{[2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 環丙烷 -1- 甲腈 ( 化合物 258)將 (S)-1-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(12 mg，0.018 mmol)及 NH 2NH 2·H 2O (0.3 mL)於EtOH (2 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。過濾混合物，濾液藉由製備型HPLC (0.1% NH 3H 2O)純化，獲得呈白色固體狀之 1-{[2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 環丙烷 -1- 甲腈 ( 化合物 258)(3.34 mg，27.3%)。
MS計算值：652.2；MS實驗值：653.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.20 (d, J= 1.6 Hz,1 H), 8.51 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J 1= 2.0 Hz, J 2= 11.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J 1= 1.2 Hz, J 2= 8.0 Hz, 1 H), 6.84 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.50 - 4.38 (m, 2 H), 3.60 - 3.40 (m, 3 H), 3.11 (s, 2 H), 3.10 - 2.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 1.97 (m, 5 H), 1.44 - 1.40 (m, 2 H), 1.32 - 1.25 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -65.09, -112.26。
實例 672-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 259)
Figure 02_image1264
步驟 A ： N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼脒將微波小瓶中之 5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼腈(140 mg)、 NH 2OH 水溶液(630 mg，9.54 mmol)及EtOH (3 mL)之混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物倒入至冷水(10 mL)中且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經純化，得到呈無色油狀物之 N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼脒(160 mg，粗產物)。
MS計算值：209.1；MS實驗值：210 .1 [M+H] +。
步驟 B ： 3-(5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在0℃下向 N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基菸鹼脒(160 mg)於THF (10 mL)中之溶液中添加 TFAA(803.8 mg，3.83 mmol)且在0℃下攪拌30 min，接著將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用NaHCO 3(水溶液)將混合物調整為pH = 7，倒入至冷水(10 mL)中且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生呈無色油狀物之 3-(5-(2- 甲氧基乙基 )- 6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑作為粗產物(200 mg，產率：91.0%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。
MS計算值：287.1；MS實驗值：288.0 [M+H] +。
步驟 C ： 3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛在微波小瓶中將 3-(5-(2- 甲氧基乙基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(100 mg)及SeO 2(116 mg，1.05 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。混合物經過濾且在減壓下濃縮，以產生呈黃色油狀物之 3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(100 mg，粗產物)作為粗產物，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。
MS計算值：301.1；MS實驗值：302.0 [M+H] +。
步驟 D ： (R)-3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑將 (R)-4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 4- 甲基苯磺酸酯(51.8 mg)及TEA (50.4 mg，0.50 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌20 min。添加 3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(30 mg)及NaBH(OAc) 3(84.5 mg，0.40 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入至冷水(10 mL)中且用DCM (2 × 10 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體狀之 (R)-3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(30 mg，產率：47.6%)。
MS計算值：632.2；MS實驗值：633.3 [M+H] +。
步驟 E ： 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 259)將 (R)-3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(20 mg，0.03 mmol)及 NH 2NH 2.H 2O (0.2mL)於EtOH (1 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 259)(9.34 mg，產率：46.5%)。
MS計算值：631.2；MS實驗值：632.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) ：9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.73 (m, 3 H), 4.57 - 4.45 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.52 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 3.08 - 2.98 (m, 3 H), 2.30 - 2.14 (m, 2 H), 2.10 - 2.00 (m, 5 H)。
19F-NMR (377 MHz): -65.17, -112.23
實例 683-氟-4-[(2S)-4-(1-{[3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2-基]苯甲腈 ( 化合物 260)
Figure 02_image1266
在N 2下將 (R)-2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 ( 化合物 259，20 mg，0.03 mmol)、 K 4Fe(CN) 6.H 2O (13.3 mg，0.03mmol)、K 2CO 3(13.1 mg，0.095 mmol)、X-phos (3 mg，0.006 mmol)及Pd(OAc) 2(1 mg，0.003mmol)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2mL)中之混合物在M.W.中在120℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 3- 氟 -4-[(2S)-4-(1-{[3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 260)(1.01 mg，產率：5.1%)。
MS計算值：622.2；MS實驗值：623.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) ：9.13 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.82 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.78 (m, 3 H), 4.60 - 4.50 (m, 4 H), 3.74 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.52 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.20 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.30 - 2.15 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.10 - 2.00 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -65.37,-65.38, -111.95。
實例 692-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 261)
Figure 02_image1268
步驟 A ： 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 之合成將 4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶鹽酸鹽(54.8 mg，0.17 mmol)及TEA (83.9 mg，0.83 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌20 min。添加 3-(2- 甲氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(50 mg，0.17 mmol)及 NaBH(OAc) 3 (140.9 mg，0.66mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入至冷水(10 mL)中且用DCM (2 × 10 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(60 mg，產率：58.8%)。
MS計算值：614.2；MS實驗值：615.1 [M+H] +。
步驟 B ： 2-({4-[2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 261)將 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(30 mg，0.05 mmol)及 NH 2NH 2.H 2O (0.3 mL)於EtOH (1 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。反應混合物藉由製備型HPLC (CH 3CN中之0.1% NH 3.H 2O)純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(11.36 mg，產率：37.9%)。
MS計算值：613.2；MS實驗值：614.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD): 9.17 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J1= 8.8 Hz, 2 H), 6.90 - 6.75 (m, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 3.81 - 3.70 (m, 4 H), 3.40 - 3.25 (m, 5 H), 3.05 - 3.00 (m, 3 H), 2.40 - 2.13 (m, 2 H), 2.20 - 2.10 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H)
19F-NMR (377 MHz): -66.70。
實例 702-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 264)
Figure 02_image1270
步驟 A ： (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇在0℃下向 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲酸甲酯(5 g，21.74 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加NaBH 4(8.27 g，217.39 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。在反應完成之後，將反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=3:1)純化，獲得呈黃色油狀物之 (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )甲醇(3.4 g，77%產率)。
MS計算值：201.0；MS實驗值：202.1 [M+H] +.
步驟 ： 6-( 羥基甲基 )-5- 甲基菸鹼腈在N 2下將 (5- 溴 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇(3 g，14.9 mmol)、 Zn(CN) 2 (3.48 g，29.7 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.7 g，1.49 mmol)於無水DMF (30 mL)中之混合物在140℃下攪拌4 h。在反應完成之後，將反應物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=1:1)純化，獲得呈黃色固體狀之 6-( 羥基甲基 ) -5- 甲基菸鹼腈(1.2 g，54%產率)。
MS計算值：148.1；MS實驗值：149.1 [M+H]+。
步驟 C ： N'- 羥基 -6-( 羥基甲基 )-5- 甲基菸鹼脒在室溫下向 6-( 羥基甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(1 g，6.8 mmol)、K 2CO 3(5.6 g，40.8 mmol)及DIEA (5.23 g，40.8 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加 羥胺鹽酸鹽(2.33 g，33.8 mmol)。將反應物在80℃下攪拌3小時。在反應完成之後，反應物經過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之 N'- 羥基 -6-( 羥基甲基 )-5- 甲基菸鹼脒(1.8 g，雜質)。
MS計算值：181.1；MS實驗值：182.1 [M+H] +。
步驟 D ： (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇在0℃下向 N'- 羥基 -6-( 羥基甲基 )-5- 甲基菸鹼脒(1.8 g，9.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加 TFAA(2.33 g，33.8 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，將反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=4:1)純化，獲得呈無色油狀物之 (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇(1.15 g，45%產率)。
MS計算值：259.1；MS實驗值：260.0 [M+H] +。
步驟 E ： 3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛在室溫下向 (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇(1.1 g，4.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加 MnO 2 (7.36 g，84.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，反應物經過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=5:1)純化，獲得呈黃色固體狀之 3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(680 mg，62%產率)。
MS計算值：257.0；MS實驗值：258.1[M+H] +。
步驟 F ： 3-(6-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑向 3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(100 mg，0.39 mmol)及 5- 氯 -2-(2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 吡啶HCl鹽(142 mg，0.39 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加NaOAc (32 mg，0.39 mmol)及 NaBH(OAc) 3 。將反應物在室溫下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物之 3-(6-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(150 mg，粗產物)。
MS計算值：571.2；MS實驗值：572.2 [M+H]+。
步驟 G ： 2-({4-[2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 264)向 3-(6-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(150 mg)於DMF (2 mL)中之溶液中添加 NH 2NH 2•H 2O (65 mg，1.31 mmol)。將反應物在60℃下攪拌2小時。在反應完成之後，反應物經過濾且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(77.6 mg，52%產率)。
MS計算值：570.2；MS實驗值：571.7 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.4, J =2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.73-6.85 (m, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 1.74-1.90(m, 4 H)。
19F-NMR (377 MHz): -62.80。
實例 712-({4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 262)
Figure 02_image1272
步驟 A ： 3-(6-((4-(2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑向 3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(100 mg，0.39 mmol)及 4-(2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 HCl 鹽(143 mg，0.39 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加 NaBH(OAc) 3 (165 mg，0.78 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物之 3-(6-((4-(2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(200 mg，粗產物)。
MS計算值：572.2；MS實驗值：573.6 [M+H]+。
步驟 B ： 2-({4-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 262)向 3-(6-((4-(2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(200 mg)於DMF (2 mL)中之溶液中添加 NH 2NH 2•H 2O (87 mg，1.75 mmol)。將反應物在60℃下攪拌2小時。在反應完成之後，反應物經過濾且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(77.61 mg，39%產率)。
MS計算值：571.2；MS實驗值：572.7 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 9.12 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.65-7.72 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2 H), 6.78-6.83 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.59-3.70 (m, 2 H), 3.24-3.38 (m, 2 H), 2.99-3.10 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.12-2.28 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.94-2.10 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -63.81, -108.06, -108.09, -108.75, -108.78。
實例 722-({4-[2-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 263)
Figure 02_image1274
步驟 A ： 3-(6-((4-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑向 3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(150 mg，0.58 mmol)及 4-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 HCl 鹽(200 mg，0.58 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加NaOAc (48 mg 0.58 mmol)及 NaBH(OAc) 3 (247 mg，1.16 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA=4:1)純化，獲得呈黃色油狀物之 3-(6-((4-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(150 mg，46%產率)。
MS計算值：554.2；MS實驗值：555.2 [M+H]+。
步驟 B ： 2-({4-[2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 263)向 3-(6-((4-(2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(150 mg，0.27 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加 NH 2NH 2•H 2O (68 mg，1.35 mmol)。將反應物在60℃下攪拌2小時。在反應完成之後，反應物經過濾且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(106.09 mg，71%產率)。
MS計算值：553.2；MS實驗值：554.6 [M+H]+。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) : δ 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 2.50-2.58 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.73-1.89 (m, 4 H)。
19F-NMR (377 MHz): -62.86, -112.83。
實例 732-({4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 265)
Figure 02_image1276
步驟 A ： 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛向 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲腈(2 g，10.2 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加 DIBAL-H(1 M，30.6 mL，30.6 mmol)且在N 2下在-78℃下攪拌3小時。在反應完成之後，將反應混合物用MeOH (10 mL)淬滅且過濾。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋濾液。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1)純化，獲得呈白色固體狀之 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛(350 mg，15.3%)。
MS計算值：199.0；MS實驗值：200.0 [M+H] +。
步驟 B ： 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶向 5- 溴 -3- 甲基吡啶甲醛(305 mg，1.55 mmol)、 4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶(497 mg，1.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加 NaBH(OAc) 3 (567 mg，3.10 mmol)且在室溫下。在N 2下將反應物在室溫下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=7/1)純化，獲得呈無色油狀物之 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶(261 mg，33.3%產率)。
MS計算值：512.1；MS實驗值：513.1 [M+H] +。
步驟 C ： 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈在Mw中在N 2下將 5- 溴 -2-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡啶(211 mg，0.412 mmol)、 Zn(CN) 2 (141 mg，1.24 mmol)、Pd(PPh 3) 4 (48 mg，0.0412 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在160℃下攪拌2小時。在反應完成之後，將反應物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1)純化，獲得呈無色油狀物之 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(60 mg，31.7%產率)。
MS計算值：459.2；MS實驗值：460.2 [M+H] +。
步驟 D ： 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒在室溫下向 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基菸鹼腈(40 mg，0.09 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加 NH 2OH·HCl (7 mg，0.10 mmol)及TEA (26 mg，0.26 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。在反應完成之後，將反應物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。有機層經合併且用鹽水(10 mL × 5)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM=10/1)純化，獲得呈無色油狀物之 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(40 mg，93.3%產率)。
MS計算值：492.2；MS實驗值：493.2 [M+H] +。
步驟 E ： 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在室溫下向 6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5- 甲基菸鹼脒(40 mg，0.0813 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加 TFAA(0.05 mL)。將反應物在室溫下攪拌20 min。在反應完成之後，在真空中濃縮反應物，獲得呈白色固體狀之 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(粗產物，46 mg)。
MS計算值：570.2；MS實驗值：571.1[M+H] +。
步驟 F ： 2-({4-[2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 265)在室溫下向 3-(6-((4-(2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(粗產物，46 mg，0.08 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加 N 2H 4·H 2O (8 mg，0.16 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，反應物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(2 mg，4.4%產率)。
MS計算值：569.2；MS實驗值：570.7 [M+H] +。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) : δ 8.95 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.69-6.84 (m, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 2.93-3.05 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.25-2.40 (m,  2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.66-1.82 (m, 4 H)。
19F-NMR (377 MHz): -62.56。
實例 742-{[2-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}-1λ 6硫雜環戊烷-1,1-二酮 ( 化合物 266)
Figure 02_image1278
步驟 A ： 2-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物在Ar下在-78℃下向 四氫噻吩 1,1- 二氧化物(1.1 g，9.13 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (3.6 mL，9.13 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌15 min。逐滴添加THF (15 mL)中之 5- 溴 -3-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶(400 mg，1.83 mmol)且在-50℃下攪拌1 h。將混合物倒入水(12 mL)中且過濾。濾液藉由急驟管柱層析(逆相)純化，獲得呈黃色油狀物之 2-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物(230 mg，產率：41.6%)。
MS計算值：303.0；MS實驗值：304.1 [M+H] +。
步驟 B ： 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈在Ar下藉由M.W將 2-((5- 溴 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物(230 mg，0.76 mmol)、 Zn(CN) 2 (444 mg，3.79 mmol)、Zn (12 mg，0.19 mmol)、Pd 2(dba) 3(28 mg，0.03 mmol)及dppf (33 mg，0.06 mmol)於DMA (2 mL)中之混合物在180℃下攪拌2 h。過濾混合物，且濾液藉由急驟管柱層析(逆相)純化以獲得呈黃色固體狀之 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈(125 mg，產率：65.8%)。
MS計算值：250.1；MS實驗值：251.1 [M+H] +。
步驟 C ： 5- 氰基 -3-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物在0℃下向 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基菸鹼腈(25 mg，0.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加 m-CPBA(104 mg，0.6 mmol)。將混合物在rt下攪拌4 h。過濾混合物，且濾液藉由急驟管柱層析(逆相)純化以獲得呈白色固體狀之 5- 氰基 -3-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物(15 mg，產率：56.4%)。
MS計算值：266.1；MS實驗值：267.1 [M+H] +。
步驟 D ： 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 羥基甲基 ) 菸鹼腈在0℃下向 5- 氰基 -3-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物(45 mg，0.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加 TFAA(20滴)。將混合物在40℃下攪拌4 h。將混合物倒入水(30 mL)中且用DCM (2 × 30 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮以獲得呈黃色油狀物之 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 羥基甲基 ) 菸鹼腈(50 mg，粗產物)。
MS計算值：266.1；MS實驗值：267.0 [M+H] +。
步驟 E ： 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲醯基菸鹼腈將 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6-( 羥基甲基 ) 菸鹼腈(50 mg) 及 戴斯 - 馬丁試劑(96 mg，0.23 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在rt下攪拌16 h。將混合物倒入至碳酸氫鈉溶液(30 mL)中且用DCM (2 × 30 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲醯基菸鹼腈(15 mg，產率：30%)。
MS計算值：264.1；MS實驗值：265.2 [M+H] +
步驟 F ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈將 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶鹽酸鹽(22 mg，0.057 mmol)及TEA (17 mg，0.17 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在rt下攪拌15 min。向混合物添加 5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲醯基菸鹼腈(15 mg，0.057 mmol)。在0℃下向混合物添加 NaBH(OAc) 3 (48 mg，0.23 mmol)且在rt下攪拌16 h。將混合物倒入水(30 mL)中且用DCM (2 × 30 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈(10 mg，產率：29.6%)。
MS計算值：595.2；MS實驗值：596.2 [M+H] +
步驟 G ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基菸鹼脒將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 菸鹼腈(10 mg，0.017 mmol)及 NH 2OH 水溶液(11 mg，0.17 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。濃縮混合物以獲得呈白色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基菸鹼脒(10 mg，粗產物)。
MS計算值：628.2；MS實驗值：629.2 [M+H] +
步驟 H ： 2-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物在0℃下向 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((1,1- 二氧離子基四氫噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基菸鹼脒(10 mg)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加 TFAA(17 mg，0.08 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。混合物藉由急驟管柱層析(逆相)純化，以獲得呈白色固體狀之 2-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物(10 mg，產率：＞99%)。
MS計算值：706.2；MS實驗值：707.1 [M+H] +
步驟 I ： 2-{[2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-1λ 6 硫雜環戊烷 -1,1- 二酮 ( 化合物 266)將 2-((2-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫噻吩 1,1- 二氧化物(10 mg)及 NH 2NH 2.H 2O (1滴)於EtOH (0.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得呈白色固體狀之 2-{[2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 }-1λ 6 硫雜環戊烷 -1,1- 二酮(1.0 mg，產率：10.0%)。
MS計算值：705.2；MS實驗值：706.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.04 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.65 - 7.56 (m, 1 H), 7.28 (d, J= 10.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.68 (m, 3 H), 5.36 - 5.32 (m, 1 H), 4.57 (s,  2 H), 3.63 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 1 H), 3.20 - 2.95 (m, 4 H), 2.90 - 2.70 (m, 1 H), 2.40 -2.15 (m, 2 H),  2.12 - 1.80 (m, 7 H), 2.05 (s, 3 H), 1.65 - 1.55 (m, 1 H)。
19F-NMR (377 MHz): -64.91, -112.21。
實例 752-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-甲磺醯基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 267)
Figure 02_image1280
步驟 A ： 5- 溴 -2- 甲基 -3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶在Ar下在-78℃下向 二甲碸(429 mg，6.85 mmol)於THF (8 mL)於中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.7 mL，6.85 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌15 min。逐滴添加THF (10 mL)之中 5- 溴 -3-( 氯甲基 )-2- 甲基吡啶(300 mg，1.37 mmol)且在-50℃下攪拌1 h。將混合物倒入水(12 mL)中且過濾。濾液藉由急驟管柱層析(逆相)純化，以獲得呈黃色油狀物之 5- 溴 -2- 甲基 -3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶(300 mg，產率：79.1%)。
MS計算值：277.0；MS實驗值：278.0 [M+H] +。
步驟 B ： 6- 甲基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈在Ar下藉由M.W將 5- 溴 -2- 甲基 -3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶(100 mg，0.361mmol)、 Zn(CN) 2 (127 mg，1.083 mmol)及Pd(PPh 3) 4(42 mg，0.0361 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物在180℃下攪拌2 h。過濾混合物，且濾液藉由急驟管柱層析(逆相)純化以獲得呈黃色油狀物之 6- 甲基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(50 mg，產率：51.5%)。
MS計算值：224.1；MS實驗值：225.1 [M+H] +。
步驟 C ： 6- 甲醯基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈將 6- 甲基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(170 mg，0.76 mmol)及 SeO 2 (253 mg，2.28 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，以獲得呈黃色固體狀之6 - 甲醯基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(50 mg，產率：51.5%)。
MS計算值：238.0；MS實驗值：239.1 [M+H] +。
步驟 D ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈將 4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶鹽酸鹽(90 mg，0.235 mmol)及TEA (190 mg，8.0 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在rt下攪拌15 min。添加 6- 甲醯基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(56 mg，0.235 mmol)。在0℃下添加 NaBH(OAc) 3 (199 mg，0.94 mmol)，且將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (2 × 50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈白色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(44 mg，產率：32.9%)。
MS計算值：569.2；MS實驗值：570.2 [M+H] +。
步驟 E ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼脒將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼腈(44 mg，0.077 mmol)、 NH 2OH .HCl (54 mg，0.77 mmol)及NaOAc (76 mg，0.924 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將混合物倒入水(30 mL)中且用DCM (2 × 30 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮以獲得呈白色固體狀之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼脒(25 mg，產率：53.8%)。
MS計算值：602.2；MS實驗值：603.2 [M+H] +。
步驟 F ： 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在0℃下向 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 菸鹼脒(25 mg)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加 TFAA(44 mg，0.208 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(20 mg，產率：70.9%)。
MS計算值：680.2；MS實驗值：681.2 [M+H] +
步驟 G ： 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲磺醯基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 267)將 3-(6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(20 mg，0.029 mmol)及 NH 2NH 2.H 2O (0.2 mL)於EtOH (0.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。混合物藉由製備型HPLC (CH 3CN中之0.1% NH 4HCO 3水溶液)純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 甲磺醯基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(4.1 mg，產率：20.5%)。
MS計算值：679.2；MS實驗值：680.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.98 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J= 2.0 Hz, J= 12.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.73 - 6.60 (m, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 3.60 - 3.54 (m, 2 H), 3.28 - 3.20 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H), 2.85 - 2.70 (m, 1 H), 2.70 - 2.54 (m, 2 H), 2.06 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.87 - 1.75 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -65.15, -112.25。
實例 763-[6-({4-[2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-5-酮 ( 化合物 268)
Figure 02_image1282
步驟 A ： 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼脒將 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼腈(28 mg，0.054 mmol)、 羥胺鹽酸鹽(37 mg，0.54 mmol)及NaOAc (53 mg，0.65 mmol)於EtOH (4 mL)中之混合物在90℃下在Ar下攪拌16小時。在反應完成之後，過濾反應物，濾液經濃縮，藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化，獲得呈黃色油狀物之 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼脒(17 mg，56.8%產率)。
MS計算值：554.2；MS實驗值：555.3 [M+H] +。
步驟 B ： 3-[6-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 酮 ( 化合物 268)向 6-((4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-N'- 羥基 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 菸鹼脒(17 mg，0.031 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加 CDI(25 mg，0.153 mmol)。將反應物在50℃下攪拌16小時。在反應完成之後，過濾反應物，濾液藉由製備型HPLC (0.1% NH 4HCO 3)純化，獲得呈白色固體狀之 3-[6-({4-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-(2- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 酮(2.94 mg，16.3%產率)。
MS計算值：580.2；MS實驗值：581.3 [M+H] +。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.92 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.70  (t, J = 6.0 Hz,  2 H), 3.60 - 3.48 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.20 - 2.95 (m, 5 H), 2.30 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 1.98 (m, 5 H)。
19F-NMR (377 MHz): -112.24。
實例 772-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(氧雜環戊-3-基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 282)
Figure 02_image1284
步驟 A ： 5- 溴 -N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒向 5- 溴 -6- 甲基菸鹼腈(310 mg，1.58 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加 NH 2OH (1.05 g，15.8 mmol)，將混合物在90℃下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑及過量NH 2OH，得到呈黃色固體狀之 5- 溴 -N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒(360 mg，產率：99.40%)。
MS計算值：229.0；MS實驗值：230.0 [M+H] +。
步驟 B ： 3-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶在0℃下向 溴 -N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒(360 mg)於THF (10 mL)中之溶液中添加TFAA (1.70 g，7.85 。在10 min之後，使混合物升溫至rt且攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物用EA溶解，用NaHCO 3水溶液及NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之 3-(5- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(425 mg，粗產物)。
MS計算值：307.0；MS實驗值：308.0 [M+H]+。
步驟 C ： 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶向 3-(5- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(425 mg)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加 NH 2NH 2.H 2O (5.0 mL)，將混合物在70℃下攪拌1 h。濃縮混合物，且得到呈黃色固體狀之 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(372 mg)。
MS計算值：306.0；MS實驗值：306.9 [M+H]+。
步驟 D ： 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶在Ar下在0℃下向 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(342 mg)於DMF (7 mL)中之溶液中逐份添加NaH (89 mg，60% w/w，2.23 mmol)。在1小時之後，在0℃下逐滴添加 SEMCl(221 mg，1.33 mmol)，將混合物升溫至rt且在Ar下攪拌16小時。將混合物用EA稀釋，用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮，藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀物之 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(125 mg，產率25.7%)。
MS計算值：436.0；MS實驗值：437.1 [M+H] +。
可能存在若干區位異構物。吾人選擇A-1作為代表性結構。
Figure 02_image1286
在其他實例中亦觀測到類似情況。
步驟 E ： 3-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶將 3- 溴 -2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(30 mg，0.068 mmol)及 2-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷(16.1 mg，0.082 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(5 mg，0.0068 mmol)及K 2CO 3(28 mg，0.204 mmol)於二㗁烷/H 2O (1 mL/0.2 mL)中之混合物在90℃下在Ar下攪拌16小時。冷卻至室溫後，混合物在真空下濃縮，用DCM稀釋，且藉由製備型TLC (PE/EA=4/1)純化，得到呈黃色油狀物之 3-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(30 mg，產率＞99.9%)。
MS計算值：426.2；MS實驗值：427.2 [M+H]+。
步驟 F ： 2- 甲基 -3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶向 3-(2,5- 二氫呋喃 -3- 基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(30 mg，0.07 mmol)於MeOH/EA (4 mL/4 mL)中之溶液中添加Pd/C (15 mg，10% w/w)，將混合物在rt下在H 2下攪拌2小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之 2- 甲基 -3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(29 mg，粗產物)。
MS計算值：428.2；MS實驗值：429.2 [M+H]+。
步驟 G ： 3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛向 2- 甲基 -3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(29 mg)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加 SeO 2 (75.5 mg，0.68 mmol)，將混合物在80℃下攪拌32小時。將混合物用EA稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀物之 3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(29 mg，粗產物)。
MS計算值：442.2；MS實驗值：443.2 [M+H]+。
步驟 H ： 2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶將 (S)-4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 4- 甲基苯磺酸酯(35 mg，0.068 mmol)及TEA (34 mg，0.34 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在rt下攪拌10 min。添加DCM (3 mL)中之 3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛(30 mg，0.068 mmol)，添加 NaBH(OAc) 3 (58 mg，0.27 mmol)，將混合物在rt下攪拌2小時。將反應物用DCM稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，藉由製備型TLC (PE/EA=2/1)純化，獲得呈黃色油狀物之2 -((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(12 mg，產率：22.8%)。
MS計算值：773.3；MS實驗值：774.3 [M+H] +。
步驟 I ： 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-( 氧雜環戊 -3- 基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 282)向 2-((4-((S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-3-( 四氫呋喃 -3- 基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(12 mg，0.016 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.0 M，2 mL)，將混合物在60℃下攪拌8小時。將混合物用EA稀釋，用H 2O及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，藉由製備型HPLC (0.1% TFA)純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-( 氧雜環戊 -3- 基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(4.69 mg，產率44.6%)。
MS計算值：643.2；MS實驗值：644.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.19 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.63 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 10.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.90 - 6.77 (m, 3 H), 4.20 - 4.12 (m, 2 H), 4.01 - 3.86 (m, 2 H), 3.86 - 3.74 (m, 2 H), 3.72 - 3.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.30 (m, 1 H), 3.30 - 3.18 (m, 2 H), 3.18 - 3.06 (m, 1 H), 2.60 - 2.49 (m, 1 H), 2.40 - 2.22 (m, 2 H), 2.21 - 1.98 (m, 7 H)。
19F-NMR (377 MHz): -66.70, -112.20
實例 782-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 ( 化合物 287)
Figure 02_image1288
步驟 A ： (E)-5-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基菸鹼腈在N 2下，向 5- 溴 -6- 甲基菸鹼腈(500 mg，2.55 mmol)於二㗁烷/H 2O (20 mL/5 mL)中之混合物添加K 2CO 3(1.4 g，10.2 mmol)、 (E)-2-(2- 乙氧基乙烯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷(1.22 g，6.20 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(187 mg，0.255 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將水及EtOAc添加至混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經乾燥Na 2SO 4，殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之產物(450 mg，產率：93.9%)。
MS計算值：188.1；MS實驗值：189.2 [M+H] +。
步驟 B ： 5-((E)-2- 乙氧基乙烯基 )-N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒將 (E)-5-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基菸鹼腈(150 mg，0.80 mmol)、 NH 2OH 水溶液(528 mg，8.0 mmol)於EtOH (6 mL)中之混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗產物(177 mg)。
MS計算值：221.1；MS實驗值：222.2 [M+H] +。
步驟 C ： (E)-3-(5-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在0℃下向 5-((E)-2- 乙氧基乙烯基 )-N'- 羥基 -6- 甲基菸鹼脒(177 mg)於THF (5 mL)中之混合物添加 TFAA(840 mg，4.0mmol)。接著，將混合物在0℃下攪拌10 min。將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將NaHCO 3水溶液及EtOAc添加至混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥。將溶劑濃縮至乾燥以獲得呈黃色油狀物之 (E)-3-(5-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(183 mg，產率：61.2%)。
MS計算值：299.1；MS實驗值：300.1 [M+H] +。
步驟 D ： (E)-3-(2- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2,2,2- 三氟乙酸將 (E)-3-(5-(2- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(153 mg)、 NH 2NH 2.H 2O (1.5 mL)於EtOH (10 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。混合物藉由急驟層析(CH 3CN中之0.1% TFA)純化，獲得呈黃色油狀物之 (E)-3-(2- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(210 mg)。
MS計算值：298.1；MS實驗值：299.1 [M+H] +。
步驟 E ： 3-(2- 乙氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶在H 2氣囊下向 (E)-3-(2- 乙氧基乙烯基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(110 mg，0.27 mmol)於EtOAc/MeOH (12 mL/1 mL)中之混合物添加Pd/C (30 mg，0.027 mmol)以供在rt下攪拌16小時。混合物藉由急驟層析(CH 3CN中之0.1% NH 3.H 2O)純化，獲得呈黃色油狀物之 3-(2- 乙氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(80 mg，產率：99%)。
MS計算值：300.1；MS實驗值：301.1 [M+H] +。
步驟 F ： 3-(2- 乙氧基乙基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶甲醛向 (3-(2- 乙氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(28 mg，0.093 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物添加 SeO 2 (104 mg，0.933 mmol)且將混合物在80℃下攪拌16小時。過濾混合物且濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之 3-(2- 乙氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(26 mg，產率：89%)，其不經進一步純化即直接使用。
MS計算值：314.1；MS實驗值：315.1 [M+H] +。
步驟 G ： 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 乙氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 287)將 (S)-4-(2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1- 哌啶(43 mg)、TEA (0.04 mL，0.249 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min。 添加 3-(2- 乙氧基乙基 )-2- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 (26 mg ， 0.083 mmol) ，隨後逐份 添加 NaBH(OAc) 3(70 mg ， 0.332 mol) 。將混合物在rt下攪拌16小時。將水及DCM添加至混合物中，將有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥。將溶劑濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% NH 3H 2O)純化，獲得呈白色固體狀之 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 乙氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶(2.30 mg，產率：4.31%)。
MS計算值：645.2；MS實驗值：646.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) δ 9.10 (s, 1 H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.58 (m, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.85 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.50 (m, 2 H), 3.50 - 3.46 (m, 2 H), 3.14 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.03 (m, 2 H), 2.19 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.10 - 1.92 (m, 4 H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
19F-NMR (377 MHz): -64.57, -65.00, -112.25。
實例 793-氟-4-[(2S)-2-甲基-4-[1-({3-甲基-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)哌啶-4-基]-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2-基]苯甲腈 ( 化合物 286)
Figure 02_image1290
步驟 A ： N'- 羥基 -5,6- 二甲基菸鹼脒將 5- 異氰基 -2,3- 二甲基吡啶(1 g，7.57 mmol)及 羥胺水溶液(5 mL，75.7 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物在90℃下攪拌1小時。濃縮混合物以獲得呈黃色固體狀之 N'- 羥基 -5,6- 二甲基菸鹼脒(1.25 g，粗產物)。
MS計算值：165.1；MS實驗值：166.2 [M+H] +。
步驟 B ： 3-(5,6- 二甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑在0℃下向 N'- 羥基 -5,6- 二甲基菸鹼脒(1.25 g)於THF (20mL)中之溶液中逐滴添加THF (5 mL)中之 TFAA(5.3 mL，37.88 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物倒入至碳酸氫鈉水溶液(100 mL)中且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮以獲得呈黃色固體狀之 3-(5,6- 二甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(1.55 g，產率：84.2%)。
MS計算值：243.1；MS實驗值：244.1 [M+H] +。
步驟 C ： 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶將 3-(5,6- 二甲基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑(750 mg)及 水合肼溶液(4 mL)於EtOH (10 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。濃縮混合物以獲得呈白色固體狀之 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(750 mg，粗產物)。
MS計算值：242.1；MS實驗值：243.1 [M+H] +。
步驟 D ： 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶在0℃下向 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(1.55 g)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (60% w/w)(512 mg，12.81 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h，且添加 SEMCl(2.3 mL，12.81 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時。將混合物倒入水(200 mL)中且用EtOAc (2 × 200 mL萃取)，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(1.6 g，產率：77.1%)。
MS計算值：372.2；MS實驗值：373.2 [M+H] +。
可能存在若干區位異構物。吾人選擇A-1作為代表性結構。
Figure 02_image1292
在其他實例中亦觀測到類似情況。
步驟 E ： 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 1- 氧化物在0℃下向 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(558 mg，1.5 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 m-CPBA(518 mg，3.0 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物倒入至亞硫酸氫鈉水溶液(100 mL)中且用DCM (2 × 100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 1- 氧化物(300 mg，產率：51.5%)。
MS計算值：388.2；MS實驗值：389.2 [M+H] +。
步驟 F ： (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇在0℃下向 2,3- 二甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 1- 氧化物(300 mg，0.773 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加 TFAA(0.54 mL，3.86 mmol)。將混合物在40℃下攪拌4 h。將混合物倒入至碳酸氫鈉水溶液(100 mL)中且用DCM (2 × 100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮以獲得呈黃色油狀物之 (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇(300 mg，粗產物)
MS計算值：388.2；MS實驗值：389.1 [M+H] +。
步驟 G ： 2-( 氯甲基 )-3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶在0℃下向 (3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇(300 mg)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (0.32 mL，2.31 mmol)及 MsCl(0.12 mL，1.55 mmol)。將混合物在rt下攪拌16小時。將混合物倒入水(100 mL)中且用DCM (2 × 100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之 2-( 氯甲基 )-3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(224 mg，產率：71.4%)。
MS計算值：406.1；MS實驗值：407.1 [M+H] +
步驟 H ： (S)-3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(1-((3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 苯甲腈將 (S)-3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽(51 mg，0.136 mmol)、K 2CO 3(56 mg，0.408 mmol)及TEA (41 mg，0.408 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在rt下攪拌1 h。向混合物中添加 2-( 氯甲基 )-3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶(55 mg，0.136 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。混合物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色油狀物之 (S)-3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(1-((3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 苯甲腈(68 mg，產率：70.9%)。
MS計算值：708.3；MS實驗值：709.3 [M+H] +。
步驟 I ： 2-({4-[(2S)-2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-3-(2- 乙氧基乙基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 ( 化合物 286)將 (S)-3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(1-((3- 甲基 -5-(5-( 三氟甲基 )-4-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 苯甲腈(68 mg，0.096 mmol)於TBAF (於THF中，1 M)(1.5mL)中之混合物在40℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 3- 氟 -4-[(2S)-2- 甲基 -4-[1-({3- 甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -2- 基 ] 苯甲腈(17.40 mg，產率：31.3%)。
MS計算值：578.2；MS實驗值：579.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (s, 1 H), 8.20 (brs, 1 H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.80 - 7.70 (m, 2 H), 6.81 - 6.72 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 - 2.90 (m, 2 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 - 2.18 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.78 - 1.67 (m, 4 H)。
19F-NMR (377 MHz):  -61.94, -111.09。
實例 801-{[2-({4-[(2S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-5-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-基]甲基}環丙烷-1-甲腈 ( 化合物 277)
Figure 02_image1294
步驟 A ： (S)-1-((2-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈將 (S)-5- 氯 -2-(2- 甲基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -2- 基 ) 吡啶鹽酸鹽(60 mg，0.163 mmol)及TEA (82 mg，0.815 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min。向混合物中添加 1-((2- 甲醯基 -5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(53 mg，0.163 mmol)。在0℃下向混合物中添加NaBH(OAc) 3(138 mg，0.652 mmol)且在rt下攪拌16 h。將混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (2 × 50 mL)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且殘餘物經濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈黃色固體狀之 (S)-1-((2-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(100 mg)。
MS計算值：636.2；MS實驗值：637.3 [M+H] +
步驟 B ： 1-{[2-({4-[(2S)-2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 環丙烷 -1- 甲腈 ( 化合物 277)將 (S)-1-((2-((4-(2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯并 [d][1,3] 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈(100 mg，0.157 mmol)及NH 2NH 2.H 2O (10滴)於EtOH (3 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h。混合物藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之 1-{[2-({4-[(2S)-2-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 )-5-[5-( 三氟甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 環丙烷 -1- 甲腈(38.0 mg，產率：38.1%)。
MS計算值：635.2；MS實驗值：636.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J= 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.82 (m, 2 H), 6.79 - 6.74 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.65 - 3.55 (m, 2 H), 3.35 - 3.20 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.02 - 2.91 (m, 1 H), 2.24 - 2.10 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.05 - 1.90 (m, 2 H), 1.45 - 1.40 (m, 2 H), 1.26 - 1.18 (m, 2 H)。
19F-NMR (377 MHz): -63.69。
實例A：cAMP分析  已知GLP-1受體之活化刺激細胞中環狀AMP (cAMP)產生，其指示與G蛋白異源三聚體錯合物之G α s次單元之主要偶合。證據表明經由G αs誘發之cAMP刺激之信號傳導引起關於自胰臟β細胞釋放胰島素所要之藥理學反應。
為最佳化針對G αs偶合之功能活性，使用由穩定表現GLP-1受體之HDB產生的HEK293/CRE-Luc細胞株。在384孔Echo LDV盤(Labcyte，Cat# LP-0200)中以1/2log連續稀釋液製備200×濃度中之化合物工作溶液(Agilent Technologies Bravo)。使用Labcyte ECHO550將50 nL/孔之200×濃度之化合物工作溶液移至384孔白色低容量盤(Greiner，Cat#784075)。1×10 5個細胞/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC (HD Biosciences)細胞懸浮液用分析緩衝液[含有0.5 mM IBMX (Sigma，Cat# I5879)及0.1% BSA (GENVIEW，Cat# FA016-100g)之DPBS]製備，使用ThermoFisher Multidrop Combi (1000個細胞/孔)將10 μL細胞懸浮液添加至先前生成之分析盤的各孔中，其中該盤已含有200×濃度之50 nl化合物。將盤密封且在37℃及5% CO2中培育30 min。
在培育之後，使用cAMP動態2套組(Cisbio)生成cAMP分析信號。將5 μL cAMP-d2工作溶液添加至各孔中，隨後使用ThermoFisher Multidrop Combi將5 μL抗cAMP抗體-穴狀合物工作溶液添加至各孔中。在室溫下避光培育1小時。使用閱讀器PerkinElmer EnVision讀取665及615 nm處之螢光。
活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)) 表1顯示化合物在GLP-1R促效劑cAMP刺激分析中之生物活性(EC50)
化合物編號 GLP1R cAMP 刺激 DR ： EC 50(nM)
101 227
102a 1.6
103a 0.093
104 3.45 (n=2)
105 59.2 (n=2)
106 0.364 (n=2)
107 4.4
108 28.2 (n=2)
109 86.4
110 5.5
112 2.01
113 34.9
114a 9.4
115a 3.2
116a 0.71
117 3300
118 ＞1000
119 1495
120 99
121 ＞1000
122 ＞1000
123 109
124 ＞1000
125 ＞1000
126 817
127 147
128 48.9
129 1500
130 ＞1000
131a 0.099 (n=2)
131b 8.7
132a 1.6
133a 5.4
133b 48
134a 0.21
134b 17
135a 0.033 (n=3)
135b 15
136a 0.11 (n=2)
137a 0.30
138a 0.0023
138 0.0034 (n=2)
138b 0.66
139a 0.0012 (n=2)
139b 0.20
140a 0.090 (n=2)
141 0.012
142 0.012 (n=2)
143 0.0059
144 0.015
145 0.16
146 1.9
147 0.045 (n=2)
148 0.98
149 0.12
150 0.054 (n=2)
151 0.043 (n=3)
152 0.53
153 18
154 0.012 (n=4)
155 0.0054 (n=4)
156 0.086
157 0.26
158 0.056 (n=3)
159 0.051 (n=6)
160 0.12
161 0.18
162 0.14
163 0.13
164 0.33
165 0.014 (n=2)
166 0.069 (n=2)
167 0.065 (n=2)
168 0.046 (n=3)
169a 0.16 (n=2)
169b 0.015 (n=4)
170b 0.0067 (n=3)
170a 2.5
171b 17
171a 10
172a 0.048 (n=2)
172b 0.021 (n=3)
173a 0.0069
173b 0.0014
174 6.4
175 0.047 (n=2)
176 0.058 (n=2)
177 0.18 (n=4)
178 1.2
179 0.036 (n=3)
180 0.026 (n=4)
181 4.1
182 93
183 0.015 (n=2)
184 0.24
185 20
186a 0.41 (n=3)
187a ＞1000
188 0.22
189 0.022 (n=3)
190 0.012 (n=3)
191 0.33
192 0.073 (n=3)
193 0.11 (n=2)
194 0.064 (n=2)
195 0.091
196 0.058 (n=3)
197 0.019 (n=2)
198a 0.0095 (n=2)
199a 1.6 (n=2)
200 0.22
201 0.034 (n=4)
202 0.26
203 0.058
204 0.012
205a 0.26 (n=4)
206a 0.19
207a 0.016 (n=3)
208a 0.011
209a 0.54 (n=2)
210a 0.43 (n=2)
211 0.54 (n=2)
212 6.4
213 4.2 (n=2)
214 0.0032
215a 55
216a 4.4
217a 46 (n=2)
218a 1.4 (n=3)
219 0.0069 (n=2)
220 0.11 (n=2)
221 0.56
222a 6.9
223 0.47 (n=2)
224 2.1 (n=2)
225a 0.26 (n=2)
226a 1.2
227 1.7
228 0.0048 (n=2)
229 2.7
230 41
231 0.88 (n=2)
232 1.2 (n=2)
233 26
234a 0.026 (n=4)
235 10
236 38
237 0.29 (n=2)
238 0.43
239 0.45
240 0.38
241 0.21
242 0.63
243 0.87
244 0.023 (n=3)
245 0.15 (n=4)
246 0.38
247 310
248 35
249a 3.7
250 1.6
251 13
252 11
253 4
254 10
255 8.3
256 5
257 14
258 0.0061
259 0.53
260 2.3
261 5.3
262 3
263 6.8
264 15
265 4.5
266 10
267 4.7
268 7.7
277 0.023
282 3.7
286 1.38
287 0.87
其他實施例
應理解，雖然本發明已結合其具體實施方式來進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇由所附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及潤飾屬於以下申請專利範圍之範疇內。
Figure 110129129-A0101-11-0002-3

Claims (337)

  1. 一種 式 I化合物：
    Figure 03_image004
    式 I或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 1、X 2及X 5獨立地為C或N； X 3及X 4獨立地選自由以下組成之群：N、NR x、CR y、C(=O)、O及S； X 6選自由以下組成之群：鍵、N、NR x、CR y及C(=O)； 各
    Figure 03_image1297
    為單鍵或雙鍵，其限制條件為X 1至X 6中之至少一者為獨立選擇之雜原子或雜原子基團；X 1至X 6中之至少一者為C或CR y；且包括X 1至X 6之環為芳族； 各R x獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； 各R y獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、CN及鹵素； L 0為鍵或#-P 0-P 1，其中#表示與X 5之連接點； -P 0為鍵、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2； -P 1選自由以下組成之群：(C 1-C 6)伸烷基、(C 2-C 6)伸烯基、(C 2-C 6)伸炔基、(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代； 各R 0獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基及(C 1-C 6)鹵烷氧基； T 1為C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； T 2為氫、CN、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)羥基烷基或(C 1-C 6)烷基，其視情況經以下取代：(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)硫烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 6)環烷基、(C 3-C 6)環烷氧基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基，其中(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基中之各者視情況經1至4個R T取代； 各R T獨立地選自由以下組成之群：OH、SH、CN、NO 2、鹵素、=O、(C 1-C 6)烷基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)氰基烷基、(C 1-C 6)羥基烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、胺基、(C 1-C 6)烷基胺基、(C 1-C 6)烷基胺基(C 1-C 6烷基)-C(O)-C 1-C 6烷基、S(O) 2(C 1-C 6烷基)及二(C 1-C 6)烷基胺基； L 1為鍵或視情況經1至3個R L取代之(C 1-C 3)伸烷基； L 2為鍵、-O-、-S(O) 0-2-或-NH-； 各R L獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基；或同一或相鄰碳原子上之一對R L，其與各自所連接之原子一起形成(C 3-C 6)環烷基環； 環A選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1299
    ，其中n1為0、1或2，W 1為CR Y1或N，且W 2為CR Y2或N；
    Figure 03_image1301
    ，其中W 3為C、CR Y3或N，L w為(C 1-C 3)伸烷基，且在價數允許之情況下，各
    Figure 03_image1303
    獨立地為單鍵或雙鍵； 視情況經1至4個R Y取代之伸苯基； 視情況經1至3個R Y取代之5至6員伸雜芳基； 視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環(C 5-C 8)伸環烷基；以及 視情況經1至4個R Y取代之部分不飽和單環5至8員伸雜環烷基； 其中 mm表示與L 2之連接點，且 nn表示與環B之連接點； R Y在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、-OH、側氧基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基； R Y1、R Y2及R Y3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、-OH、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 1-C 3)烷氧基及(C 1-C 3)鹵烷氧基；或 當W 1為CR Y1且W 2為CR Y2時，R Y1及R Y2基團一起可形成(C 1-C 4)伸烷基，其中該(C 1-C 4)伸烷基之CH 2單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C 1-3)烷基組成之群的雜原子置換； 環B選自由以下組成之群： (B-I) 、 (B-II) 、 (B-III) 、 (B-IV) 、 (B-V)及 (B-VI) ：
    Figure 03_image1305
    Figure 03_image1307
    ； 其中 aa表示與環A之連接點； B 1、B 2、B 3及B 4中之各者獨立地選自由CR 1及N組成之群； B 5及B 6中之各者獨立地選自由N、NR 1、C、CR 1、O及S組成之群，其限制條件為含有B 5及B 6之環為雜芳基；
    Figure 03_image1309
    ； 其中 aa表示與環A之連接點； B 7及B 8獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NR N-及-C(R 1) 2-； B 9為N或CR aa； nb為0或1； B 10、B 11及B 12獨立地選自由CR 1及N組成之群； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基；(C 1-C 3)烷基(C 3-C 6)環烷基、(C 1-C 3)烷基(3至5員雜環烷基)及-C(O)NR 2R 3； 各R 2及R 3獨立地選自由H及(C 1-C 6)烷基組成之群； 各R N獨立地選自由以下組成之群：氫、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、C(=O)(C 1-C 6)烷基、S(O) 2(C 1-C 6)烷基及C(=O)O(C 1-C 6)烷基； R aa、R ab及R ac各自獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群； L 3為鍵或-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點； -Z 1為鍵、NH、N(C 1-C 6烷基)、O或S(O) 0-2； -Z 2為視情況經1至2個R c取代之C 1-3伸烷基； 各R c獨立地選自由鹵素、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、(C 3-C 6)環烷基、(C 5-C 10)雙環烷基、5至10員雙環雜芳基及3至6員雜環烷基； 各R b獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素、(C 3-C 6)環烷基及CN；且 b為選自0至3之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 3為N。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X 6為鍵。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中包括X 1至X 6之該環為：
    Figure 03_image1311
    。
  5. 如請求項4之化合物，其中X 2為C。
  6. 如請求項4或5之化合物，其中X 1為N。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中X 5為C。
  8. 如請求項4至7中任一項之化合物，其中X 4為CR y。
  9. 如請求項4至8中任一項之化合物，其中X 4為CH。
  10. 如請求項4至7中任一項之化合物，其中X 4為N。
  11. 如請求項4之化合物，其中X 1為N；X 2為C；且X 5為C。
  12. 如請求項11之化合物，其中X 4為CH。
  13. 如請求項11之化合物，其中X 4為N。
  14. 如請求項1之化合物，其中X 1為N；X 2為C；X 3為N；X 4為CR y或N；X 5為C；且X 6為鍵。
  15. 如請求項14之化合物，其中X 4為CH或N。
  16. 如請求項1至2之化合物，其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)。
  17. 如請求項1至2或16中任一項之化合物，其中包括X 1至X 6之該環為：
    Figure 03_image1313
    ，其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)。
  18. 如請求項17之化合物，其中X 1為C。
  19. 如請求項17或18之化合物，其中X 2為C。
  20. 如請求項17至19中任一項之化合物，其中X 5為C。
  21. 如請求項17至20中任一項之化合物，其中X 6為CR y。
  22. 如請求項17至21中任一項之化合物，其中X 6為CH。
  23. 如請求項17至22中任一項之化合物，其中X 4為CR y。
  24. 如請求項17至23中任一項之化合物，其中X 4為CH。
  25. 如請求項1或17之化合物，其中X 1、X 2及X 5為C；X 4及X 6獨立地為N或CR y。
  26. 如請求項1、17或25之化合物，其中X 4及X 6為獨立選擇之CR y。
  27. 如請求項1、17或25至26中任一項之化合物，其中X 4及X 6為CH。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為鍵。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；且P 0為鍵。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；且P 0為-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-O-或S(O) 0-2。
  31. 如請求項1至27或30中任一項之化合物，其中P 0為-O-。
  32. 如請求項1至27或30中任一項之化合物，其中P 0為-NH-。
  33. 如請求項1至27或29至32中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 6)伸烷基。
  34. 如請求項1至27或29至33中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。
  35. 如請求項1至27或29至34中任一項之化合物，其中P 1為(C 1-C 3)伸烷基。
  36. 如請求項1至27或29至35中任一項之化合物，其中P 1為-CH 2CH 2-、-CH 2-、-CH(Me)-或-C(Me) 2。
  37. 如請求項36之化合物，其中P 1為-CH 2CH 2-。
  38. 如請求項1至27或29至32中任一項之化合物，其中P 1為(C 2-C 6)伸烯基或(C 2-C 6)伸炔基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代。
  39. 如請求項1至27、29至32或38中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 6)伸烯基。
  40. 如請求項1至27、29至32或38至39中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基。
  41. 如請求項1至27、29至32或38至40中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1315
    ，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。
  42. 如請求項1至27、29至32或38至41中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1317
    ，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。
  43. 如請求項1至27、29至32或38至42中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1319
    ，其中 ee 為與T 1之連接點。
  44. 如請求項1至27或29至32中任一項之化合物，其中P 1選自由以下組成之群：(C 3-C 8)伸環烷基及4至8員伸雜環烷基，其中之各者視情況經1至3個R 0取代。
  45. 如請求項1至27、29至32或44中任一項之化合物，其中P 1為(C 3-C 8)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。
  46. 如請求項1至27、29至32或44至45中任一項之化合物，其中P 1為(C 3-C 6)伸環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。
  47. 如請求項1至27、29至32或44至46中任一項之化合物，其中P 1為(C 3至C 4)伸環烷基。
  48. 如請求項1至27、29至32或44至47中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1321
    。
  49. 如請求項1至27、29至32或44中任一項之化合物，其中P 1為4至8員伸雜環烷基，其視情況經1至3個R 0取代。
  50. 如請求項1至27、29至32、44或49中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至2個R 0取代之
    Figure 03_image1323
    ，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
  51. 如請求項1至27、29至32、44或49中任一項之化合物，其中P 1為視情況經1至2個R 0取代之
    Figure 03_image1325
    ，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
  52. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。
  53. 如請求項52之化合物，其中P 1為(C 1至C 3)伸烷基。
  54. 如請求項52或53之化合物，其中P 1為CH 2CH 2。
  55. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；P 0為-NH-、-N(C 1-C 3烷基)或-O-；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。
  56. 如請求項55之化合物，其中P 1為(C 1-C 3)伸烷基。
  57. 如請求項55或56之化合物，其中P 1為CH 2、CH(Me)或C(Me) 2。
  58. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基。
  59. 如請求項58之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1327
    ，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。
  60. 如請求項58或59中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1329
    Figure 03_image1331
    ，其中 ee 為與T 1之連接點。
  61. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 3-C 6)伸環烷基。
  62. 如請求項61之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1333
    。
  63. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 0為#-P 0-P 1；P 0為鍵；且P 1為
    Figure 03_image1335
    ，其中之各者視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中T 1為C(O)OH。
  65. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中T 1為羧酸生物電子等排體。
  66. 如請求項1至63或65中任一項之化合物，其中T 1為視情況經(C 1-C 3)烷基取代之四唑基。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為氫。
  68. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為(C 1-C 6)烷基。
  69. 如請求項1至66或68中任一項之化合物，其中T 2為甲基。
  70. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為經(C 1-C 6)烷氧基取代之(C 1-C 6)烷基。
  71. 如請求項1至66或70中任一項之化合物，其中T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。
  72. 如請求項1至66或71中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1337
    。
  73. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為經S(O) 2(C 1-C 6烷基)取代之(C 1-C 6)烷基。
  74. 如請求項1至66或73中任一項之化合物，其中T 2為經S(O) 2(C 1-C 3烷基)取代之(C 1-C 3)烷基。
  75. 如請求項1至66或73至74中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1339
    。
  76. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 6)烷基。
  77. 如請求項1至66或76中任一項之化合物，其中T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  78. 如請求項1至66或76至77中任一項之化合物，其中T 2為經環丁基取代之(C 1-C 3)烷基。
  79. 如請求項1至66或76至78中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1341
    。
  80. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為經3至6員雜環烷基取代之(C 1-C 6)烷基。
  81. 如請求項1至66或80中任一項之化合物，其中T 2為經3至5員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  82. 如請求項1至66或80至81中任一項之化合物，其中T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  83. 如請求項1至66或80至82中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1343
    。
  84. 如請求項83之化合物，其中
    Figure 03_image1345
    中之立體異構源中心具有( S)-組態。
  85. 如請求項1至66或80至81中任一項之化合物，其中T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。
  86. 如請求項1至66、80至81或85中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1347
    。
  87. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中T 2為經5至6員雜芳基取代之(C 1-C 6)烷基，其中該5至6員雜芳基視情況經1至4個R T取代。
  88. 如請求項1至66或87中任一項之化合物，其中T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該5員雜芳基視情況經1至2個R T取代。
  89. 如請求項1至66或87至88中任一項之化合物，其中T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該咪唑基視情況經R T取代。
  90. 如請求項1至66或87至89中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1349
    。
  91. 如請求項1至90中任一項之化合物，其中L 2為鍵。
  92. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中L 1為CH 2。
  93. 如請求項1至91中任一項之化合物，其中L 1為鍵。
  94. 如請求項1至93中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1351
    。
  95. 如請求項94之化合物，其中W 1為N。
  96. 如請求項94或95之化合物，其中W 2為CR Y2。
  97. 如請求項96之化合物，其中R Y2為氫。
  98. 如請求項94或95之化合物，其中W 2為N。
  99. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中n1為0。
  100. 如請求項94至98中任一項之化合物，其中n1為1。
  101. 如請求項1至94中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1353
    。
  102. 如請求項1至94中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1355
    。
  103. 如請求項1至94中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1357
    。
  104. 如請求項1至93中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1359
    。
  105. 如請求項1至93或104中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1361
    。
  106. 如請求項104或105之化合物，其中L W為CH 2。
  107. 如請求項105或106之化合物，其中W 3為N。
  108. 如請求項1至93或104至107中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1363
    。
  109. 如請求項1至90中任一項之化合物，其中L 2為鍵；L 1為CH 2；且環A為
    Figure 03_image1365
    。
  110. 如請求項109之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1367
    。
  111. 如請求項109之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1369
    。
  112. 如請求項1至90中任一項之化合物，其中L 2為鍵；L 1為鍵；且環A為
    Figure 03_image1371
    。
  113. 如請求項112之化合物，其中環A為
    Figure 03_image1373
    。
  114. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1375
    。
  115. 如請求項114之化合物，其中B 4為CR 1。
  116. 如請求項114或115之化合物，其中B 4為CH。
  117. 如請求項114至116中任一項之化合物，其中B 1為CR 1。
  118. 如請求項114至117中任一項之化合物，其中B 1為CH。
  119. 如請求項114至118中任一項之化合物，其中B 3為CR 1。
  120. 如請求項114至119中任一項之化合物，其中B 3為CH。
  121. 如請求項114至120中任一項之化合物，其中B 2為N。
  122. 如請求項1至114中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1377
    。
  123. 如請求項1至114或122中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1379
    。
  124. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1381
    。
  125. 如請求項124之化合物，其中B 4及B 3為獨立選擇之CR 1。
  126. 如請求項124或125之化合物，其中B 4及B 3為CH。
  127. 如請求項124至126中任一項之化合物，其中B 1為CR 1。
  128. 如請求項124至127中任一項之化合物，其中B 1為CH。
  129. 如請求項124至128中任一項之化合物，其中B 2為N。
  130. 如請求項1至113或124中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1383
    。
  131. 如請求項1至113、124或130中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1385
    。
  132. 如請求項1至113中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1387
    。
  133. 如請求項1至113或132中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1389
    。
  134. 如請求項1至113或132中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1391
    。
  135. 如請求項132至134中任一項之化合物，其中B 7為-O-。
  136. 如請求項132至135中任一項之化合物，其中B 8為-O-。
  137. 如請求項132至136中任一項之化合物，其中B 7為-O-；且B 8為-O-。
  138. 如請求項132至137中任一項之化合物，其中R aa為H。
  139. 如請求項132至137中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 6)烷基。
  140. 如請求項132至137或139中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基。
  141. 如請求項132至137或139至140中任一項之化合物，其中R aa為甲基。
  142. 如請求項132至133或135至141中任一項之化合物，其中R ab為H。
  143. 如請求項132至133或135至142中任一項之化合物，其中R ac為H。
  144. 如請求項133或135至137中任一項之化合物，其中R aa、R ab及R ac各自為H。
  145. 如請求項133或135至137中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基；且R ab及R ac為H。
  146. 如請求項132至145中任一項之化合物，其中B 10為CR 1。
  147. 如請求項132至146中任一項之化合物，其中B 10為CH。
  148. 如請求項132至147中任一項之化合物，其中B 11為CR 1。
  149. 如請求項132至148中任一項之化合物，其中B 11為CH。
  150. 如請求項132至149中任一項之化合物，其中B 12為CR 1。
  151. 如請求項132至150中任一項之化合物，其中B 12為CH。
  152. 如請求項132至145中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。
  153. 如請求項132至145或152中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12為CH。
  154. 如請求項1至113或132中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1393
    ；B 7及B 8為-O-；且R aa為H或(C 1-C 3)烷基。
  155. 如請求項1至113或132中任一項之化合物，其中環B為
    Figure 03_image1395
    ；B 7及B 8為-O-；且R aa為H或(C 1-C 3)烷基。
  156. 如請求項154或155之化合物，其中R aa為H。
  157. 如請求項154或155之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基，視情況為甲基。
  158. 如請求項154或156至157中任一項之化合物，其中R ab及R ac為H。
  159. 如請求項154至158中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12各自為獨立選擇之CR 1。
  160. 如請求項154至159中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12為CH。
  161. 如請求項133至160中任一項之化合物，其中B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( R)-組態。
  162. 如請求項133至160中任一項之化合物，其中B 8及R aa兩者均連接之碳原子具有( S)-組態。
  163. 如請求項1至132中任一項之化合物，其中： (i)環B為
    Figure 03_image1397
    ；且經**標記之該碳原子具有( R) -組態；或 (ii)環B為
    Figure 03_image1399
    ；且經**標記之該碳原子具有( S)-組態。
  164. 如請求項1至163中任一項之化合物，其中L 3為鍵。
  165. 如請求項132至164中任一項之化合物，其中L 3為鍵。
  166. 如請求項1至163中任一項之化合物，其中L 3為-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點。
  167. 如請求項113至131中任一項之化合物，其中L 3為-Z 1-Z 2-*，其中*表示與環C之連接點。
  168. 如請求項166或167之化合物，其中Z 1為-O-。
  169. 如請求項166至168中任一項之化合物，其中Z 2為視情況經1至2個R c取代之-CH 2-。
  170. 如請求項166至169中任一項之化合物，其中Z 2為-CH 2-。
  171. 如請求項1至163中任一項之化合物，其中L 3為-O-CH 2-*。
  172. 如請求項1至171中任一項之化合物，其中環C選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基及5至10員雙環雜芳基。
  173. 如請求項1至172中任一項之化合物，其中環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基。
  174. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中環C為苯基。
  175. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中b為1至3。
  176. 如請求項1至175中任一項之化合物，其中b為2。
  177. 如請求項1至175中任一項之化合物，其中b為1。
  178. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中b為0。
  179. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中環C為苯基；且b為2。
  180. 如請求項1至176或179中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1401
    為
    Figure 03_image1403
    。
  181. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中環C為苯基；且b為1。
  182. 如請求項1至174、177或181中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1405
    為
    Figure 03_image1407
    。
  183. 如請求項1至174或178中任一項之化合物，其中環C為苯基；且b為0。
  184. 如請求項1至183中任一項之化合物，其中R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
  185. 如請求項184之化合物，其中R b在每次出現時獨立地選自由-F、-Cl、CF 3及CN組成之群。
  186. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-A1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1409
    式( I-A1) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
  187. 如請求項186之化合物，其中含有B 1、B 2、B 3及B 4之環為
    Figure 03_image1411
    。
  188. 如請求項186或187之化合物，其中含有B 1、B 2、B 3及B 4之該環為
    Figure 03_image1413
    。
  189. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-A2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1415
    式( I-A2) 其中R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
  190. 如請求項189之化合物，其中含有B 1、B 2、B 3及B 4之該環為
    Figure 03_image1417
    。
  191. 如請求項189或190之化合物，其中含有B 1、B 2、B 3及B 4之該環為
    Figure 03_image1419
    。
  192. 如請求項186至191中任一項之化合物，其中Z 1為-O-。
  193. 如請求項186至192中任一項之化合物，其中R cA為H。
  194. 如請求項186至193中任一項之化合物，其中R cB為H。
  195. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-A3)化合物：
    Figure 03_image1421
    式 (I-A3)或其醫藥學上可接受之鹽。
  196. 如請求項195之化合物，其中R ab及R ac為H。
  197. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-A4)化合物：
    Figure 03_image1423
    式 (I-A4)或其醫藥學上可接受之鹽。
  198. 如請求項195至197中任一項之化合物，其中B 7為-O-；且B 8為-O-。
  199. 如請求項195至198中任一項之化合物，其中R aa為H。
  200. 如請求項195至198中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基。
  201. 如請求項200之化合物，其中R aa為甲基。
  202. 如請求項195至201中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12為獨立選擇之CR 1。
  203. 如請求項195至202中任一項之化合物，其中B 10、B 11及B 12為CH。
  204. 如請求項186至203中任一項之化合物，其中X 1為N。
  205. 如請求項186至204中任一項之化合物，其中X 2為C。
  206. 如請求項186至205中任一項之化合物，其中X 5為C。
  207. 如請求項186至203中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1425
    部分為
    Figure 03_image1427
    。
  208. 如請求項207之化合物，其中X 4為N。
  209. 如請求項207之化合物，其中X 4為CR y。
  210. 如請求項207或209之化合物，其中X 4為CH。
  211. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式( I-B1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1429
    式( I-B1) 其中X 6選自由以下組成之群：N、NR x、CR y及C(=O)；且 R cA及R cB獨立地選自由H及R c組成之群。
  212. 如請求項211之化合物，其中X 1為C。
  213. 如請求項211或212之化合物，其中X 2及X 5為C。
  214. 如請求項211至213中任一項之化合物，其中X 4及X 6為獨立選擇之CR y。
  215. 如請求項214之化合物，其中X 4及X 6為CH。
  216. 如請求項211之化合物，其中
    Figure 03_image1431
    部分為
    Figure 03_image1433
    。
  217. 如請求項216之化合物，其中各R y為H。
  218. 如請求項211至217中任一項之化合物，其中Z 1為-O-。
  219. 如請求項211至218中任一項之化合物，其中R cA為H；且R cB為H。
  220. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。
  221. 如請求項186至220中任一項之化合物，其中P 1為(C 1-C 3)伸烷基。
  222. 如請求項186至221中任一項之化合物，其中P 1為-CH 2CH 2-。
  223. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中P 0為-NH-、-N(C 1-C 3烷基)或-O-；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 1-C 3)伸烷基。
  224. 如請求項186至219或223中任一項之化合物，其中P 1為(C 1-C 3)伸烷基。
  225. 如請求項224之化合物，其中P 1為CH 2、CH(Me)或C(Me) 2。
  226. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 2-C 4)伸烯基。
  227. 如請求項186至219或226中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1435
    ，其中R 0-1及R 0-2獨立地為H或R 0；且 ee 為與T 1之連接點。
  228. 如請求項186至219或226至227中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1437
    ，其中 ee 為與T 1之連接點。
  229. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中P 0為鍵；且P 1為視情況經1至3個R 0取代之(C 3-C 6)伸環烷基。
  230. 如請求項186至219或229中任一項之化合物，其中P 1為
    Figure 03_image1439
    。
  231. 如請求項186至219中任一項之化合物，其中P 0為鍵；且P 1為
    Figure 03_image1441
    ，其中之各者視情況經1至2個R 0取代，其中 np為1、2或3；且 ee 為與T 1之連接點。
  232. 如請求項186至231中任一項之化合物，其中T 1為C(O)OH。
  233. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為H或(C 1-C 3)烷基。
  234. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。
  235. 如請求項234之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1443
    。
  236. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為經S(O) 2(C 1-C 3烷基)取代之(C 1-C 3)烷基。
  237. 如請求項236之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1445
    。
  238. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為經(C 3-C 6)環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  239. 如請求項238之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1447
    。
  240. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為經3至5員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  241. 如請求項240之化合物，其中T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  242. 如請求項241之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1449
    。
  243. 如請求項242之化合物，其中
    Figure 03_image1451
    中之立體異構源中心具有( S)-組態。
  244. 如請求項240之化合物，其中T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。
  245. 如請求項244之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1453
    。
  246. 如請求項186至232中任一項之化合物，其中T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該5員雜芳基視情況經1至2個R T取代。
  247. 如請求項246之化合物，其中T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該咪唑基視情況經R T取代。
  248. 如請求項247之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1455
    。
  249. 如請求項186至248中任一項之化合物，其中L 1為CH 2；且環A為
    Figure 03_image1457
    。
  250. 如請求項186至249中任一項之化合物，其中L 1為CH 2；且環A為
    Figure 03_image1459
    。
  251. 如請求項186至249中任一項之化合物，其中L 1為CH 2；且環A為
    Figure 03_image1461
    。
  252. 如請求項186至248中任一項之化合物，其中L 1為鍵；且環A為
    Figure 03_image1463
    。
  253. 如請求項186至248或252中任一項之化合物，其中L 1為鍵；且環A為
    Figure 03_image1465
    。
  254. 如請求項186至253中任一項之化合物，其中環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基。
  255. 如請求項186至254中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1467
    為
    Figure 03_image1469
    。
  256. 如請求項186至254中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1471
    為
    Figure 03_image1473
    。
  257. 如請求項186至256中任一項之化合物，其中R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
  258. 如請求項257之化合物，其中R b在每次出現時獨立地選自由-F、-Cl、CF 3及CN組成之群。
  259. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-A4-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1475
    式 (I-A4-1)其中：
    Figure 03_image1477
    為單鍵或雙鍵； R 0-1選自由氫及(C 1-C 3)烷基組成之群； X 4選自由N及CR y組成之群； T 2為經選自由(C 1-C 3)烷氧基、S(O) 2(C 1-C 3烷基)、(C 3-C 6)環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基組成之群的取代基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該苯基或5至6員雜芳基各自視情況經鹵素或(C 1-C 3)烷基取代； R aa選自由氫及(C 1-C 3)烷基組成之群； 環C選自由以下組成之群：苯基及6員雜芳基； b為0、1或2；且 R b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、鹵素及CN。
  260. 如請求項259之化合物，其中
    Figure 03_image1479
    為雙鍵。
  261. 如請求項259之化合物，其中
    Figure 03_image1481
    為單鍵。
  262. 如請求項259至261中任一項之化合物，其中R 0-1為氫。
  263. 如請求項259至261中任一項之化合物，其中R 0-1為(C 1-C 3)烷基。
  264. 如請求項259至261或263中任一項之化合物，其中R 0-1為甲基。
  265. 如請求項259之化合物，其中
    Figure 03_image1483
    為雙鍵；且R 0-1為氫。
  266. 如請求項259之化合物，其中
    Figure 03_image1485
    為雙鍵；且R 0-1為甲基。
  267. 如請求項259之化合物，其中
    Figure 03_image1487
    為單鍵；且R 0-1為氫。
  268. 如請求項259至267中任一項之化合物，其中X 4為CH。
  269. 如請求項259至267中任一項之化合物，其中X 4為N。
  270. 如請求項259至269中任一項之化合物，其中T 2為經3至6員雜環烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  271. 如請求項259至270中任一項之化合物，其中T 2為經氧雜環丁烷基取代之(C 1-C 3)烷基。
  272. 如請求項259至271中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1489
    。
  273. 如請求項259至270中任一項之化合物，其中T 2為經四氫呋喃基取代之(C 1-C 3)烷基。
  274. 如請求項259至270或273中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1491
    。
  275. 如請求項272或274之化合物，其中T 2中之立體異構源中心具有( S)-組態。
  276. 如請求項259至269中任一項之化合物，其中T 2為經5員雜芳基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該5員雜芳基視情況經(C 1-C 3)烷基取代。
  277. 如請求項259至269或276中任一項之化合物，其中T 2為經咪唑基取代之(C 1-C 3)烷基，其中該咪唑基視情況經(C 1-C 3)烷基取代。
  278. 如請求項259至269或276至277中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1493
    。
  279. 如請求項259至269或276至277中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1495
    。
  280. 如請求項259至269中任一項之化合物，其中T 2為經(C 1-C 3)烷氧基取代之(C 1-C 3)烷基。
  281. 如請求項259至269或280中任一項之化合物，其中T 2為
    Figure 03_image1497
    。
  282. 如請求項259至281中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基。
  283. 如請求項259至282中任一項之化合物，其中R aa為甲基。
  284. 如請求項259至281中任一項之化合物，其中R aa為氫。
  285. 如請求項259至284中任一項之化合物，其中R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態。
  286. 如請求項259至281中任一項之化合物，其中R aa為(C 1-C 3)烷基；且R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態。
  287. 如請求項286之化合物，其中R aa為甲基。
  288. 如請求項259至287中任一項之化合物，其中環C為苯基。
  289. 如請求項259至288中任一項之化合物，其中b為1或2。
  290. 如請求項259至289中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1499
    為
    Figure 03_image1501
    。
  291. 如請求項259至289中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1503
    為
    Figure 03_image1505
    。
  292. 如請求項259至291中任一項之化合物，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl及-CN。
  293. 如請求項259至292中任一項之化合物，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：-F及-Cl。
  294. 如請求項259至289或292至293中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1507
    為
    Figure 03_image1509
    。
  295. 如請求項259之化合物，其中： R 0-1為氫或甲基； X 4為N或CH； T 2選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1511
    Figure 03_image1513
    ； R aa為(C 1-C 3)烷基，其中R aa及環C二者均連接之碳具有( S)-組態； 環C為苯基；且 b為1或2。
  296. 如請求項295之化合物，其中R aa為甲基。
  297. 如請求項295或296之化合物，其中X 4為CH。
  298. 如請求項295或296之化合物，其中X 4為N。
  299. 如請求項1至298中任一項之化合物，其中該 式 I化合物選自由 表 C1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組成之群。
  300. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至299中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  301. 一種治療有需要之患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  302. 一種治療患者之2型糖尿病之方法，該方法包含向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  303. 一種治療患者之糖尿病之方法，該方法包含： a)  確定該患者患有2型糖尿病；且 b)  向該患者投與治療有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  304. 如請求項301至303中任一項之方法，其中確定該患者患有2型糖尿病之步驟包括執行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量，其中該分析物選自由以下組成之群：血紅素A1c (HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。
  305. 如請求項304之方法，其中HbA1c之含量大於或約6.5%。
  306. 如請求項304至305中任一項之方法，其中空腹血漿葡萄糖之含量大於或約126 mg/dL。
  307. 如請求項304至305中任一項之方法，其中非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約200 mg/dL。
  308. 如請求項301至307中任一項之方法，其進一步包含自該患者獲得樣品。
  309. 如請求項308之方法，其中該樣品為體液樣品。
  310. 如請求項301至309中任一項之方法，其中該患者為約40至約70歲且超重或肥胖。
  311. 如請求項301至310中任一項之方法，其中該患者之身體質量指數(BMI)大於或約22 kg/m 2。
  312. 如請求項301至311中任一項之方法，其中該患者之BMI大於或約30 kg/m 2。
  313. 如請求項301至312中任一項之方法，其中該2型糖尿病之治療包含降低空腹血漿葡萄糖含量。
  314. 如請求項313之方法，其中該等空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。
  315. 如請求項301至314中任一項之方法，其中該2型糖尿病之治療包含降低HbA1c含量。
  316. 如請求項315之方法，其中該等HbA1c含量降低至約或低於5.7%。
  317. 如請求項301至316中任一項之方法，其中該2型糖尿病之治療包含降低升糖素含量。
  318. 如請求項301至317中任一項之方法，其中該2型糖尿病之治療包含增加胰島素含量。
  319. 如請求項301至318中任一項之方法，其中該2型糖尿病之治療包含降低BMI。
  320. 如請求項319之方法，其中該BMI降低至約或低於25 kg/m 2。
  321. 如請求項301至320中任一項之方法，其中如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項300之醫藥組合物係經口投與。
  322. 如請求項301至321中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與額外療法或治療劑。
  323. 如請求項322之方法，其中該額外療法或治療劑選自由以下組成之群：抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之藥劑、胃電刺激、飲食監測、體能活動或其任何組合。
  324. 如請求項323之方法，其中該抗糖尿病藥劑選自由以下組成之群：雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1 (SGLT1)抑制劑或其任何組合。
  325. 如請求項324之方法，其中該雙胍為二甲雙胍。
  326. 如請求項323之方法，其中該抗肥胖藥劑選自由以下組成之群：神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類前胰肽(human proislet peptide，HIP)、大麻素受體1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)促效劑、苯丁胺(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素作用藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白1 (SGLT-1)抑制劑或其任何組合。
  327. 如請求項323之方法，其中該GLP-1受體促效劑選自由以下組成之群：利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)或其任何組合。
  328. 如請求項323之方法，其中該用於治療NASH之藥劑選自由以下組成之群：FXR促效劑、PF-05221304、合成性脂肪酸膽汁結合物、抗離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3(galectin 3)抑制劑、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制劑、回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑、二醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑或其任何組合。
  329. 如請求項322至328中任一項之方法，其中由如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項300之醫藥組合物與額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
  330. 一種在需要調節胰島素含量之患者中進行此等調節的方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  331. 如請求項330之方法，其中該調節引起胰島素含量之增加。
  332. 一種在需要調節葡萄糖含量之患者中進行此等調節的方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  333. 如請求項332之方法，其中該調節引起葡萄糖含量之降低。
  334. 一種治療GLP-1相關疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有此需要之患者投與有效量之如請求項1至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項300之醫藥組合物。
  335. 如請求項334之方法，其中該疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年期發病型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成人型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、創傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、腎絲球硬化症、關節炎、骨質疏鬆、成癮治療、古柯鹼依賴性、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸激躁症候群、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、短腸症候群、帕金森氏病、阿茲海默氏症、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。
  336. 如請求項335之方法，其中該疾病、病症或病狀選自由以下組成之群：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
  337. 如請求項336之方法，其中該疾病、病症或病狀包括但不限於：2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
TW110129129A 2020-08-06 2021-08-06 雜環glp-1促效劑 TW202220973A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2020/107437 2020-08-06
CN2020107437 2020-08-06
WOPCT/CN2021/073958 2021-01-27
CN2021073958 2021-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202220973A true TW202220973A (zh) 2022-06-01

Family

ID=80117080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110129129A TW202220973A (zh) 2020-08-06 2021-08-06 雜環glp-1促效劑

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11897851B2 (zh)
EP (1) EP4192831B1 (zh)
JP (1) JP2023537501A (zh)
KR (1) KR20230053620A (zh)
CN (1) CN116323599A (zh)
AU (1) AU2021323253A1 (zh)
CA (1) CA3190163A1 (zh)
CL (2) CL2023000374A1 (zh)
CO (1) CO2023001263A2 (zh)
CR (1) CR20230066A (zh)
DK (1) DK4192831T3 (zh)
DO (1) DOP2023000023A (zh)
FI (1) FI4192831T3 (zh)
HR (1) HRP20251653T1 (zh)
IL (1) IL300155A (zh)
LT (1) LT4192831T (zh)
MX (1) MX2023001311A (zh)
PE (1) PE20231181A1 (zh)
PT (1) PT4192831T (zh)
TW (1) TW202220973A (zh)
WO (1) WO2022028572A1 (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022028572A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4204415A4 (en) 2020-08-28 2025-03-26 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
US20240217966A1 (en) 2021-03-24 2024-07-04 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
WO2022219495A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Novartis Ag 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
US20240182456A1 (en) * 2021-04-12 2024-06-06 Novartis Ag 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
TWI843104B (zh) 2021-05-20 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
MX2024002503A (es) 2021-08-30 2024-03-15 Mindrank Ai Ltd Nuevo compuesto heterociclico sustituido con aril eter como agonista de glp1r.
US20240374587A1 (en) 2021-09-08 2024-11-14 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
PL4408840T3 (pl) 2021-09-27 2025-12-22 Terns Pharmaceuticals, Inc. Kwasy benzoimidazolokarboksylowe jako agoniści glp-1r
JP2024536353A (ja) 2021-10-05 2024-10-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｇｌｐ－１受容体修飾因子と特定の２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023076237A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
JPWO2023106310A1 (zh) * 2021-12-07 2023-06-15
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023151575A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4476216A4 (en) * 2022-02-09 2025-12-03 Gasherbrum Bio Inc GLP-1 HETEROCYCLIC AGONISTS
JP2025505198A (ja) * 2022-02-10 2025-02-21 ノバルティス アーゲー 肥満の治療のためのｇｌｐ１受容体の活性化因子としての２－（（４－（（ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体
PE20250741A1 (es) 2022-02-23 2025-03-13 Terns Pharmaceuticals Inc Compuestos como agonistas de glp-1r
EP4592285A1 (en) 2022-09-22 2025-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
AU2023377707A1 (en) 2022-11-11 2025-05-15 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CR20250178A (es) 2022-11-16 2025-06-06 Lilly Co Eli Agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón
KR20250166323A (ko) 2023-04-07 2025-11-27 테른스 파마슈티칼스, 인크. 간 장애 또는 심장대사 질환의 치료에 사용하기 위한 thr베타 효현제 및 glp-1r 효현제를 포함하는 조합
WO2025007843A1 (zh) * 2023-07-03 2025-01-09 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 作为glp1r激动剂的新型前药化合物或稠环化合物
WO2025057134A2 (en) 2023-09-14 2025-03-20 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof
US12291530B1 (en) 2023-11-24 2025-05-06 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss
WO2025222008A1 (en) * 2024-04-19 2025-10-23 Eli Lilly And Company Glucagon receptor agonists and their use as therapies

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6628343B1 (en) 1997-05-23 2003-09-30 Sony Corporation Television signal reception circuit, automatic phase shift control circuit and equal amplitude addition circuit
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
ES2305491T3 (es) 2002-09-19 2008-11-01 Eli Lilly And Company Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
US7777051B2 (en) 2003-05-13 2010-08-17 Icagen, Inc. Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
BRPI0417717A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20080051387A1 (en) 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008137770A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
US8148363B2 (en) 2008-05-19 2012-04-03 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors
EA024853B1 (ru) 2008-12-03 2016-10-31 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы ns5a вгс
WO2011068821A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
CN107266558A (zh) 2011-09-06 2017-10-20 诺沃—诺迪斯克有限公司 Glp‑1衍生物
WO2014201172A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
KR102564946B1 (ko) 2014-07-25 2023-08-08 리셉토스 엘엘씨 신규 glp-1 수용체 조절제
HUE059737T2 (hu) 2015-12-31 2022-12-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Glükagon, GLP-1 és GIP receptor aktiváló tripla aktivátor
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
CN108430998B (zh) 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
LT3555064T (lt) 2016-12-16 2023-01-10 Pfizer Inc. Glp-1 receptoriaus agonistai ir jų naudojimas
WO2018157857A1 (zh) 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用
US10934279B2 (en) 2018-06-13 2021-03-02 Pfizer Inc. GLP-1 receptor agonists and uses thereof
WO2019239371A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
IL283322B2 (en) 2018-11-22 2025-08-01 Qilu Regor Therapeutics Inc GLP-1R agonists and their uses
WO2020117987A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of liver disorders
CN113853371B (zh) 2019-04-12 2024-05-03 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂及其用途
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2021018023A1 (zh) 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
MX2022004874A (es) 2019-10-25 2022-05-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de glp-1r.
UY38958A (es) 2019-11-15 2021-05-31 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Agonista del receptor glp-1 y uso de este
ES3010351T3 (en) 2019-12-02 2025-04-02 Hyundai Pharm Co Ltd Glp-1 receptor agonist
EP4097097B1 (en) 2020-01-29 2025-01-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN115697999A (zh) 2020-02-13 2023-02-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
US20230203021A1 (en) 2020-03-18 2023-06-29 Lg Chem, Ltd. Glp-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113493447B (zh) 2020-04-03 2024-06-11 轩竹(北京)医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂
US20230295154A1 (en) 2020-04-29 2023-09-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
JP7359974B2 (ja) 2020-06-04 2023-10-11 ハンチョウ サイウィンド バイオサイエンスィズ カンパニー リミテッド 五員環ヘテロ芳香族イミダゾール系化合物及びその使用
CN117645601A (zh) 2020-06-10 2024-03-05 重庆康丁医药技术有限公司 一种具有心血管益处的glp-1小分子
US20230234968A1 (en) 2020-06-10 2023-07-27 Medshine Discovery Inc. Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof
CN113801136B (zh) 2020-06-16 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115916772B (zh) 2020-06-19 2025-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113816948B (zh) 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113831337B (zh) 2020-06-24 2023-03-24 广州市恒诺康医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
WO2022028572A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202214622A (zh) 2020-08-06 2022-04-16 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｇｌｐ－１ｒ促效劑及其用途
BR112023003168A2 (pt) 2020-08-21 2023-05-09 Terns Pharmaceuticals Inc Compostos como agonistas do glp-1r
EP4204415A4 (en) 2020-08-28 2025-03-26 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
CN119930604A (zh) 2020-09-01 2025-05-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116615430A (zh) 2020-09-07 2023-08-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2022068772A1 (zh) 2020-09-29 2022-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
CN116348464A (zh) 2020-10-12 2023-06-27 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
JP2023546055A (ja) 2020-10-13 2023-11-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4229049A4 (en) 2020-10-13 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US11851419B2 (en) 2020-11-20 2023-12-26 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
WO2022111624A1 (zh) 2020-11-27 2022-06-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
CN114591296A (zh) 2020-12-02 2022-06-07 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1r激动剂及其在医药上的应用
CN114591308B (zh) 2020-12-03 2024-03-08 苏州闻泰医药科技有限公司 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
CN114634510B (zh) 2020-12-16 2025-11-04 杭州中美华东制药有限公司 咪唑并吡啶衍生物及其用途
JP2024500949A (ja) 2020-12-25 2024-01-10 四川海思科制▲薬▼有限公司 ５員環誘導体及びその医学的使用
CN114763352A (zh) 2021-01-15 2022-07-19 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1受体激动剂及其在医药上的应用
CR20230330A (es) 2021-01-28 2023-11-15 Carmot Therapeutics Inc Agonistas del receptor gpcr, composiciones farmaceuticas que los comprenden y métodos para su uso
CN114907351A (zh) 2021-02-07 2022-08-16 杭州中美华东制药有限公司 三环类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022192428A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
EP4304712A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022199458A1 (zh) 2021-03-22 2022-09-29 杭州中美华东制药有限公司 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途
US20240217966A1 (en) 2021-03-24 2024-07-04 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
EP4313963A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Eccogene Inc. Phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-phenyl-, phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-heteroaryl-, or phenyl- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pyridinyl-piperidinyl-methyl-oxetanylmethyl-1h-benzo [d] imidazole-carboxylic acid derivatives and methods of using same
US20240300928A1 (en) 2021-04-08 2024-09-12 Lg Chem, Ltd. Glp-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
WO2022219495A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Novartis Ag 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity
CN117177970A (zh) * 2021-04-30 2023-12-05 上海翰森生物医药科技有限公司 多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN115594669B (zh) 2021-07-09 2024-11-05 深圳信立泰药业股份有限公司 一种并环类衍生物及其制备方法和医药用途
CN113480534B (zh) 2021-07-23 2022-05-13 广州必贝特医药股份有限公司 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用
JP2025504508A (ja) 2022-01-24 2025-02-12 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4476216A4 (en) 2022-02-09 2025-12-03 Gasherbrum Bio Inc GLP-1 HETEROCYCLIC AGONISTS
WO2023151575A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
JP2025510741A (ja) 2022-03-21 2025-04-15 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4508047A1 (en) 2022-04-14 2025-02-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN114716423A (zh) 2022-05-20 2022-07-08 中国科学院上海药物研究所 5,6-二氢-1,2,4-三嗪类化合物及其作为glp-1受体激动剂的药学用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022028572A1 (en) 2022-02-10
EP4192831B1 (en) 2025-10-22
JP2023537501A (ja) 2023-09-01
KR20230053620A (ko) 2023-04-21
US12528781B2 (en) 2026-01-20
CR20230066A (es) 2023-05-29
PE20231181A1 (es) 2023-08-11
AU2021323253A1 (en) 2023-02-23
EP4192831A4 (en) 2024-05-15
HRP20251653T1 (hr) 2026-02-13
LT4192831T (lt) 2026-02-10
US20230192633A1 (en) 2023-06-22
FI4192831T9 (fi) 2026-01-15
CL2023001924A1 (es) 2024-02-16
DOP2023000023A (es) 2023-02-28
EP4192831A1 (en) 2023-06-14
US20240376061A1 (en) 2024-11-14
PT4192831T (pt) 2026-01-12
FI4192831T3 (fi) 2025-12-31
MX2023001311A (es) 2023-04-18
DK4192831T3 (da) 2026-01-12
CN116323599A (zh) 2023-06-23
CO2023001263A2 (es) 2023-05-19
CL2023000374A1 (es) 2023-11-03
US11897851B2 (en) 2024-02-13
IL300155A (en) 2023-03-01
AU2021323253A8 (en) 2023-03-16
CA3190163A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4192831B1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
US12221442B2 (en) Heterocyclic GLP-1 agonists
JP2023546054A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
JP2023515404A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4229050A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
US20250145596A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
JP2025506473A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
WO2023198140A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
HK40096299A (zh) 杂环glp-1激动剂
HK40119249A (zh) 杂环glp-1激动剂
HK40122544A (zh) 杂环glp-1激动剂