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CN102933206A - 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 - Google Patents

3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 Download PDF

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CN102933206A
CN102933206A CN201180028291XA CN201180028291A CN102933206A CN 102933206 A CN102933206 A CN 102933206A CN 201180028291X A CN201180028291X A CN 201180028291XA CN 201180028291 A CN201180028291 A CN 201180028291A CN 102933206 A CN102933206 A CN 102933206A
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CN
China
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chemical compound
type
solvate
compound
hcl salt
Prior art date
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Pending
Application number
CN201180028291XA
Other languages
English (en)
Inventor
A.克沙瓦什霍克里
B.张
M.克拉维奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201510463244.8A priority Critical patent/CN105037334A/zh
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Abstract

本发明涉及一种基本为固体形式的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1，A型溶剂化物和化合物1，A型HCl盐)、制备这些形式的方法、其药用组合物和采用其的治疗方法。

Description

3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3- 甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
相关申请的交叉参考
本申请依据35U.S.C.§119，要求2010年4月7日提交的题为“固体形式的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸”的美国临时申请序列号为61/321,729的优先权的权益，该申请的全部内容结合到本文作为参考。
发明技术领域
本发明涉及固态形式，例如晶体形式的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、其药用组合物和其使用方法。
发明背景
CFTR为在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这里所述通道调节跨膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括在呼吸和消化组织的运输至关重要。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每一个跨膜结构域含有6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的极性调节性(R)-结构域连接，后者具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory，R.J.et al.(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.et al.(1990)Nature 347：358-362)，(Riordan，J.R.et al.(1989)Science 245：1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(″CF″)，后者为人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响每约二千五百个婴儿中的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。
在患有囊性纤维化的患者，在呼吸道上皮细胞内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，造成离子和流体输送不平衡。所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝的CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加--这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。
对CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了许多引起疾病的突变(Cutting，G.R.，et al.(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.，et al.(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.，et al.(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今为止，已在CF基因中鉴别出超过1000种引起疾病的突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited April 4，2011)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，一般称之为ΔF508-CFTR。这种突变出现在约70％的囊性纤维化患者中并且与严重的疾病相关(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited April 4，2011)。
ΔF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠。这导致突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，存在于膜上的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞观察到的。除了通量受损，突变还导致通道门控缺陷。膜上的通道数目减少和门控缺陷一同导致阴离子跨上皮细胞运输减少，造成离子和流体输送缺陷。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。然而研究显示，膜上的ΔF508-CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型CFTR。(Dalemans et al.(1991)，NatureLond.354：526-528；Denning et al.，在上；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR，造成通量、合成和/或通道门控缺陷的CFTR的其它致病突变可被上-或下调，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。
虽然CFTR也运送多种分子，但是很显然阴离子的运送代表运输离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮细胞的Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+联合运输通道、Na+-K+-ATP酶泵，以及负责摄取氯离子进入细胞的基底外侧膜K+通道。
这些要素共同起效以实现经其细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞的定向输送。通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和在细胞的基底外侧表面表达的Na+-K+-ATPase泵和Cl-通道的协调活性来发生氯吸收。氯自腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内累计，这些氯然后可经Cl-通道被动离开细胞，造成矢量运输。在基底外侧表面排列的Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道和在腔侧的CFTR协调氯经腔侧的CFTR分泌。因为水自身可能从未主动转运，其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生的微小经上皮的渗透梯度。
如以上讨论的那样，认为ΔF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠，导致这种突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白，并且在上皮组织中的氯转运显著减少。事实上，ABC转运蛋白通过ER机构的有缺陷的内质网(ER)处理的这种细胞现象，已经显示不仅是CF疾病，而且是广泛范围的其它相关和遗传性疾病的基础。ER机构可能不起作用的两种方式为通过失去与蛋白的ER输出偶合导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠蛋白的ER累积[Aridor M，et al.，Nature Med.，5(7)，第745-751页(1999)；Shastry，B.S.，et al.，Neurochem.International，43，第1-7页(2003)；Rutishauser，J.，et al.，Swiss Med Wkly，132，第211-222页(2002)；Morello，JP et al.，TIPS，21，第466-469页(2000)；Bross P.，et al.，HumanMut.，14，第186-198页(1999)]
如上所述，现认为ΔF508-CFTR中第508位残基的缺失阻止初生蛋白质的正确折叠，其导致这种突变蛋白不能从内质网(ER)离开并不能进入到细胞质膜。因此，细胞质膜上的成熟蛋白质数量减少，和上皮组织内氯离子的运输显著降低。事实上，这种ABC转运体经ER机械处理缺陷性内质网的细胞现象已显示出不仅是CF疾病的潜在基础，也是很多其它孤立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机械可发生故障的两种方式是或者通过蛋白质的ER输出的丧失连结而导致降解或者通过这些缺陷性/叠错误性蛋白质的ER聚积[Aridor M，et al.，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，et al.，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，et al.，Swiss Med Wkly，132，pp211-222(2002)；Morello，JP et al.，TIPS，21，pp.466-469(2000)；BrossP.，et al.，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。
盐形式的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸在国际PCT出版物WO2007056341中公开(该出版物全文结合到本发明中作为参考)，该化合物作为CFTR活性的调节剂并由此用于治疗CFTR-介导的疾病，例如囊性纤维化。
I型的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(“化合物1，I型”)，其基本上是一种晶体且不含盐的的形式，在美国专利申请12/327,902中公开，提交日是2008年12月4日，其全文结合到本发明中作为参考。然而，目前对可在适用作为治疗剂的药用组合物中容易地应用的该化合物是其它稳定的固体形式仍存在需求。
发明概述
本发明涉及固体多晶型物的化合物3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(以下称为“化合物1”)，其具有下式结构：
Figure BDA00002545479800051
同质多晶是固体形式的化合物的一种已知的现象。已知多晶形物的物理性质影响例如溶解度、溶出率、流动性、吸收率和稳定性。因此，特定多晶型物的选择在组合物的研发和制备中十分重要。
在一实施方案中，化合物1是溶剂化物形式，在此指定为“化合物1的A型溶剂化物”。在一实施方案中，所述溶剂化物形式为“化合物1的A型甲醇溶剂化物”。在另一实施方案中，所述溶剂化物为“化合物1的A型乙醇溶剂化物”。其它实施方案包括：
化合物1，A型丙酮溶剂化物；
化合物1，A型2-丙醇溶剂化物；
化合物1，A型乙腈溶剂化物；
化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物；
化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物；
化合物1，A型2-丁酮溶剂化物；
化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和
化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。
在另一方面，化合物1是盐的形式。所述盐形式被称为“化合物1的A型HCl盐”。
本文公开的化合物1固体形式及其药用组合物可用于减轻CFTR-介导的疾病(如囊性纤维化)的严重性。采用本文公开的方法，所述化合物1固体形式可用于制备其它化合物1固体形式，以及包含化合物1固体形式的药用组合物。
图示简述
图1为化合物1的A型溶剂化物的X-射线粉末衍射图。
图2提供选自下列的化合物1的各溶剂化物形式的X-射线衍射图：
1)化合物1，A型甲醇溶剂化物；
2)化合物1，A型乙醇溶剂化物；
3)化合物1，A型丙酮溶剂化物；
4)化合物1，A型2-丙醇溶剂化物；
5)化合物1，A型乙腈溶剂化物；
6)化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物；
7)化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物；
8)化合物1，A型2-丁酮溶剂化物；
9)化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和
10)化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。
图3提供化合物1的A型甲醇溶剂化物的X-射线衍射图。
图4提供化合物1的A型乙醇溶剂化物的X-射线衍射图。
图5提供化合物1的A型丙酮溶剂化物的X-射线衍射图。
图6提供化合物1的A型2-丙醇溶剂化物的X-射线衍射图。
图7提供化合物1的A型乙腈溶剂化物的X-射线衍射图。
图8提供化合物1的A型四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。
图9提供化合物1的A型乙酸甲酯溶剂化物的X-射线衍射图。
图10提供化合物1的A型2-丁酮溶剂化物的X-射线衍射图。
图11提供化合物1的A型甲酸乙酯溶剂化物的X-射线衍射图。
图12提供化合物1的A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。
图13是化合物1的A型丙酮溶剂化物的差示扫描量热(DSC)图。
图14是化合物1的A型丙酮溶剂化物的热重分析(TGA)图。
图15是基于单晶X-射线分析的化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象图。
图16是基于单晶X-射线分析的作为二聚体的化合物1的A型溶剂化物的构象图。
图17是基于单晶X-射线分析的显示羧酸基团之间氢键的化合物1的A型溶剂化物的构象图。
图18是基于单晶X-射线分析的显示作为溶剂化物的丙酮的化合物1的A型溶剂化物的构象图。
图19是化合物1的A型HCl盐的二聚体的构象图。
图20是化合物1的A型HCl盐的堆积图(packing diagram)。
图21是由晶体结构计算的化合物1的A型HCl盐的X-射线衍射图。
图22是化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态13C NMR谱图(15.0kHz转(spinning))。
图23是化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态19F NMR谱图(12.5kHz转)。
发明详述
定义
如本文所用的，将适应下列定义，除非另有说明。
本文所用术语“CFTR”指囊性纤维化跨膜传导性调节器或者其能够调节活性的突变，包括但不限于ΔF508 CFTR和G551D CFTR(对于CFTR，参见如http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/last visited May28，2009)。
如本文所用的，“晶体”指化合物或组合物，其中结构单位以固定的几何模式或点阵排列，使得结晶固体具有刚性的长程有序度。构成晶体结构的结构单位可以是原子、分子或离子。结晶固体呈现出确定的熔点。
本文所用术语“基本晶体”指在其分子位置中显著地具有长距秩序排列的固体物质。例如，基本晶体物质具有约85％以上的结晶度(例如约90％以上的结晶度或约95％以上的结晶度)。还应注意的是术语“基本晶体”包括描述语“晶体”，其指具有100％结晶度的物质。
本文所用术语“调节”指通过一可测量增加或降低例如活性。
如本文所用的，“同构溶剂化物”指具有多数重复空穴的化合物晶格，其中某些或全部空穴可任选被相同或不同的溶剂分子占据。
术语“DSC”指差示扫描量热法。
术语“TGA”指热重分析法。
化合物1，A型溶剂化物
一方面，本发明的特征为同构溶剂化物形式的化合物1的固体形式，称之为“化合物1的A型溶剂化物”。
本文公开的化合物1的A型溶剂化物包含化合物1的晶体晶格，其中所述晶体晶格中的空隙是空的、或被适合的溶剂的一或多个分子占据或部分占据。适合的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。化合物1的同构溶剂化物形式的某些物理特性，例如X-射线粉末衍射、熔点和DSC，基本上不受所讨论的特定溶剂分子的影响。
在一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图中，在21.50-21.90度、8.80-9.20度和10.80-11.20度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图中，在21.50-21.90度、8.80-9.20度、10.80-11.20度、18.00-18.40度和22.90-23.30度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.70、8.98和11.04度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.70、8.98、11.04、18.16和23.06度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于在21.50-21.90度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在21.70度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在8.80-9.20度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在8.98度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在10.80-11.20度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在11.04度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.00-18.40度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.16度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在22.90-23.30度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在23.06度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在20.40-20.80度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在20.63度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在22.00-22.40度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在22.22度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.40-18.80度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在18.57度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在16.50-16.90度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在16.66度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在19.70-20.10度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征还在于在19.86度处的一个峰。
在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图1中给出的基本类似。
在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图2中的衍射图基本类似。
在其它实施方案中，形成化合物1的A型溶剂化物的溶剂或溶剂混合物选自其体积足以适于化合物1的晶体晶格内的空穴的有机溶剂。在某些实施方案中，所述溶剂具有足以适于测量约为
Figure BDA00002545479800101
的空穴的体积。
在另一实施方案中，形成化合物1的A型溶剂化物的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。提供下列化合物1的A型溶剂化物形式的衍射图：甲醇(图3)、乙醇(图4)、丙酮(图5)、2-丙醇(图6)、乙腈(图7)、四氢呋喃(图8)、乙酸甲酯(图9)、2-丁酮(图10)、甲酸乙酯(图11)和2-甲基四氢呋喃(图12)。
在另一实施方案中，本发明特征为晶体化合物1的A型丙酮溶剂化物，其具有P21/n空间群和下列晶胞大小：a＝16.5235(10)
Figure BDA00002545479800102
b＝12.7425(8)
Figure BDA00002545479800111
c＝20.5512(13)
Figure BDA00002545479800112
α＝90°、β＝103.736(4)°和γ＝90°。
在另一实施方案中，本发明提供化合物1的A型溶剂化物，通过DSC或专业技术人员已知的类似的分析方法测定，其呈现出两种或两种以上相变。在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的DSC与图13中所示的DSC图基本类似。
在该方面的另一实施方案中，所述DSC给出两种相变。
在另一实施方案中，所述DSC给出三种相变。
在另一实施方案中，相变之一出现在200-207℃之间。
在另一实施方案中，相变之一出现在204-206℃之间。
在另一实施方案中，相变之一出现在183-190℃之间。
在另一实施方案中，相变之一出现在185-187℃之间。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的熔点在183℃-190℃之间。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的熔点在185℃-187℃之间。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物包含根据TGA测定的1-10％重量(wt.％)溶剂。在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的TGA与图14中所示的TGA图基本类似。
在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物包含根据TGA或专业技术人员已知的类似的分析方法测定的2-5％重量(wt.％)溶剂。
在另一实施方案中，化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象与图15中所示的基本类似，其基于单晶X-射线分析确定。
在另一实施方案中，化合物1的A型丙酮溶剂化物具有P21/n空间群和下列晶胞大小：
a＝16.5235(10)
Figure BDA00002545479800113
α＝90°
b＝12.7425(8) β＝103.736(4)°
c＝20.5512(13)
Figure BDA00002545479800121
γ＝90°。
化合物1，A型HCl盐
另一方面，本发明提供为晶体HCl盐的另一种化合物1的固体形式。该固体形式被称为化合物1的A型HCl盐。
在一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8.80-9.20度、17.30-17.70度和18.20-18.60度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8.80-9.20度、17.30-17.70度、18.20-18.60度、10.10-10.50度和15.80-16.20度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96、17.51和18.45度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96、17.51、18.45、10.33和16.01度处的一或多个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.80-9.20度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于在8.96度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在17.30-17.70度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在17.51度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在18.20-18.60度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在18.45度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在10.10-10.50度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在10.33度处的一个峰。
[00105]在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在15.80-16.20度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在16.01度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在11.70-12.10度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在11.94度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在7.90-8.30度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在8.14度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在9.90-10.30度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在10.10度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在16.40-16.80度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在16.55度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在9.30-9.70度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在9.54度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在16.40-16.80度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征还在于在16.55度处的一个峰。
在某些实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征为如图19中所示的二聚体。
在某些实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于如图20中所示的堆积图。
在某些实施方案中，化合物1的A型HCl盐的特征在于其衍射图与图21中的基本类似。
在另一实施方案中，本发明特征为晶体化合物1的A型HCl盐，其具有P-1空间群和下列晶胞大小：a＝10.2702(2)
Figure BDA00002545479800141
b＝10.8782(2)
Figure BDA00002545479800142
c＝12.4821(3) α＝67.0270(10)°，β＝66.1810(10)°和γ＝72.4760(10)°。
在另一实施方案中，本发明特征为一种药剂盒，其包含化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐和其使用说明书。
化合物1的A型溶剂化物和化合物1的A型HCl盐的合成
以上表示和描述为化合物1的A型溶剂化物和化合物1的A型HCl盐的本发明的固体形式可由前体化合物(包括化合物1)和化合物1的其它固体形式制备。本章节描述化合物1和化合物1的其它固体形式的合成，以及这些其它固体形式向描述为化合物1的A型溶剂化物和化合物1的A型HCl盐的本发明的固体形式的转化。
流程1.用于制备化合物1的酰氯的合成
Figure BDA00002545479800151
流程1描述用于制备化合物1的1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氯的制备(见流程4)。原料2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸由Saltigo市售提供(Lanxess Corporation附属公司)。2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸中羧酸部分的还原提供了伯醇，采用亚硫酰氯可将所述伯醇转化为对应的伯烷基氯5-(氯甲基)-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯。接着采用氰化钠置换，将所述烷基氯转化为腈2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈。在碱存在下，将该腈用1-溴-2-氯乙烷处理得到1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲腈。在碱性条件下，该腈转化为1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸，接着用亚硫酰氯处理，得到所需要的酰氯。
流程2.所述必需的酰氯的另一种合成
Figure BDA00002545479800161
流程2提供所需酰氯的另一种合成法。在钯催化剂存在下，使化合物5-溴甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯与氰基乙酸乙酯偶合，形成对应的α氰基乙酯。将该酯部分皂化为羧酸，得到氰基乙基化合物。在碱存在下，所述氰基乙基化合物用1-溴-2-氯乙烷烷基化，得到氰基环丙基化合物。将该氰基环丙基化合物用碱处理得到羧酸盐，通过用酸处理将其转化为羧酸。然后使用氯化剂，如亚硫酰氯等，完成所述羧酸向酰氯的转化。
流程3.用于制备化合物1的胺的合成
Figure BDA00002545479800171
流程3描述3-(6-氨基-3甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯的制备，在流程4中其与1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氯(见流程1和2)偶合，得到为酸式盐的化合物1。2-溴-3-甲基吡啶与3-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸的钯催化偶合，得到3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯，接着通过一系列步骤将其转化为所要求的化合物。
流程4.化合物1的酸盐的形成
Figure BDA00002545479800172
如流程4中所提供的，制备为酸盐形式的化合物1。首先使用三乙胺和催化的4-二甲氨基吡啶等使流程1或2的酰氯与流程3的胺偶合，得到3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸叔丁基酯，其为化合物1的叔丁基酯前体。将该叔丁基酯用酸(如HCl)处理，得到化合物1的HCl盐。化合物1的HCl盐，其一般为结晶固体，可用于制备化合物1的其它固体形式，包括本发明的化合物1的A型溶剂化物和化合物1的A型HCl盐的固体形式。
由化合物1的HCl盐制备化合物1的A型溶剂化物
化合物1的A型溶剂化物可通过将化合物1的盐形式(如HCl盐)分散或溶解于适当的溶剂中进行有效量的时间，接着通过过滤分离晶体化合物1的A型溶剂化物来制备。
由化合物1的HCl盐制备化合物1的A型HCl盐
化合物1的A型HCl盐可由化合物1的HCl盐通过将化合物1的盐溶解于最少量溶剂中并通过缓慢蒸发除去溶剂来制备。在一实施方案中，所述溶剂是醇。在另一实施方案中，所述溶剂是乙醇。缓慢蒸发一般通过阻碍(impeding)蒸发溶剂进行。例如，在一实施方案中，缓慢蒸发包括将化合物1的HCl盐溶解于小玻璃瓶中，然后将该玻瓶用在其中包含戳洞的石蜡覆盖。
由I型化合物1制备化合物1的A型溶剂化物
I型化合物1(如上所述并在2008年12月4日提交的美国专利申请12/327,902中公开)是另一种固体形式的化合物1，其可用于制备本发明的所述固体形式，特别是化合物1的A型溶剂化物。
I型化合物1可由化合物1的HCl盐通过将该HCl盐分散或溶解于适当的溶剂中进行有效量的时间来制备。适当的溶剂可以是水或醇/水混合物，例如50％甲醇/水混合物，即使化合物1的HCl盐仅微溶于水。或者，适当的溶剂是水。
还可使用化合物1的其它酸式盐制备I型化合物1，例如由其它矿酸或有机酸衍生的盐。其它盐还可由化合物1的叔丁基酯前体(参见流程4)的酸介导的水解而获得。由其它酸衍生的盐可包括例如硝酸、硫酸、磷酸、硼酸、乙酸、苯甲酸和丙二酸。化合物1的这些盐形式可以是可溶或不溶性的，这取决于所用的溶剂，但溶解度差不妨碍I型化合物1的形成。由化合物1的盐形成I型化合物1的有效时间量可以是2-24小时之间的任何时间或者更长。已认识到所需要的时间量与温度成反比。即，温度越高，所需进行分解酸形成I型化合物1的时间越少。当溶剂是水时，室温下搅拌该分散液约24小时，得到约98％收率的I型。如果为加工目的，需要化合物1的盐的溶液，那么可以使用升高的温度。在升高的温度下搅拌该溶液有效量的时间后，冷却重结晶得到基本纯的I型化合物1。“基本纯的”指纯度大于约90％、或纯度大于约95％、或纯度大于约98％或者或纯度大于约99％。所选择的温度部分取决于所用的溶剂，并在本领域普通技术人员能力确定的范围之内，一般在室温至约80℃之间。
或者，I型化合物1可由化合物1的叔丁基酯前体(参见流程4)通过在适当的反应条件下用适当的酸(如甲酸)处理得到I型化合物1来直接形成。例如，使所述叔丁基酯与适当的酸(如甲酸)，在60-80℃下反应7-9小时，然后冷却至室温，将所述反应混合液加到水中，然后再加热至60-80℃下进行有效量的时间。然后过滤分离I型化合物1。
I型化合物1可通过从有机溶剂中重结晶进一步纯化。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、异丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮和1-丙醇-水混合物。温度可如上所述。例如，在75℃下，将I型化合物1溶解于1-丁醇中直至完全溶解。以0.2℃/min速率冷却该溶液至10℃，得到I型化合物1的晶体，其可通过过滤分离。
如所指出的，可用I型化合物1制备化合物1的A型溶剂化物。因此，将一定量的I型化合物1在适合的溶剂中，以足够的浓度搅成淤浆足够的时间。然后将该浆状物离心过滤或在真空下过滤，在室温条件下干燥足够的时间，得到化合物1的A型溶剂化物。
在某些实施方案中，将约20-40mg的I型化合物1在约400-600μL的适合的溶剂中搅浆。在另一实施方案中，将约25-35mg的I型化合物1在约450-550μL的适合的溶剂中搅浆。在另一实施方案中，将约30mg的I型化合物1在约500μL的适合的溶剂中搅浆。
在某些实施方案中，使得I型化合物1与所述溶剂搅成淤浆的时间在1小时至4日之间。更特别地，使得I型化合物1与所述溶剂搅成淤浆的时间在1至3日之间。更特别地，该时间为2日。
在某些实施方案中，适合的溶剂选自其体积足以适合于化合物1的晶体晶格内的空穴的有机溶剂。在其它实施方案中，所述溶剂具有足以适于测量约为
Figure BDA00002545479800201
的空穴的体积。
在其它实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。
在其它实施方案中，可使用两种或两种以上的这些溶剂的混合物来获得化合物1的A型溶剂化物。或者，化合物1的A型溶剂化物可由包含一种或一种以上的这些溶剂和水的混合物获得。
在某些实施方案中，干燥化合物1的A型溶剂化物的有效时间量为1-24小时。更特别地，该时间为6-18小时。更特别地，该时间为12小时。
用途、组合物和给药
药学上可接受的组合物
在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包括本文所述的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐，以及任选地包括药学上可接受的载体、辅料或介质。在某些实施方案中，这些组合物还任选地包括一或多种另外的治疗药物。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物还包括药学上可接受的载体、辅料或介质，此处其包括任何和所有的适合于特定剂型需要使用的溶剂、稀释剂或其它液体介质，分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公布了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，以及已知的制备其的的技术。除非任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不需要的生物效应，或者与所述药学上可接受的组合物的任何其它的组分以有害的方式相互作用，否则其用途应涵盖在该发明的范围之内。可用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐，或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶态二氧化硅、三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖或蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油或大豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗生理盐水；林格氏液；乙醇；和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，根据制剂师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂等。
治疗方法
在另一方面，本发明提供一种治疗由CFTR引起的病症、疾病或失调的方法。在某些实施方案中，本发明提供一种治疗由CFTR活性缺失引起的病症、疾病或失调的方法，该方法包括给予有需要的受试者(优选哺乳动物)一种组合物，该组合物含有固态形式的化合物1，其选自本文所述的化合物1的A型溶剂化物和化合物1的A型HCl盐。
如本文所用的“CFTR介导的疾病”是选自下列的疾病：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧缺乏输精管引起的男性不育症(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血纤维蛋白溶解缺陷、C蛋白缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷症、家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、I-细胞病/假性赫尔勒病(pseudo-Hurler)、粘多糖贮积症、Sandhof病/黑蒙性痴呆(Sandhof/Tay-Sachs)、克里格勒-纳贾尔II型综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖酵解CDG(glycanosis CDGtype 1)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性DI(neurophyseal)、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅氏病、神经变性疾病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、几种多聚谷氨酰胺神经障碍、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调(spinocerebullar)、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球路易斯体萎缩(dentatorubal pallidoluysian)、强直性肌营养不良、海绵状脑病、由于朊蛋白加工缺陷引起的遗传性克雅氏病、法布里病、斯脱斯勒-史茵克综合征(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、干眼病、斯耶格伦氏病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病、先天性肌强直症(汤姆孙和贝克尔型)、III型巴特氏综合征、Dent氏病、惊跳症(hyperekplexia)、癫痫、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(PCD)、纤毛结构和/或功能遗传性疾病、伴随内脏逆位的PCD、不伴随内脏逆位的PCD或纤毛发育不全。
在某些实施方案中，本发明提供一种在人体中治疗CFTR介导的疾病的方法，其包括给予所述人有效量的组合物的步骤，该组合物包含本文所述的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐。
根据一种可供选择的优选实施方案，本发明提供一种治疗人的囊性纤维化的方法，其包括给予所述人体一种组合物的步骤，该组合物包含本文所述的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐。
在另一实施方案中，所述人具有含有ΔF508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。在另一实施方案中，所述人具有含有R117H突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。在另一实施方案中，所述人体具有带有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
根据本发明，“有效量”的化合物1的A型溶剂化物或其药学上可接受的组合物是指有效治疗或减轻上述列举的任何疾病的严重程度的量。
可应用任何给药剂量和任何给药途径，给予化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物，以有效治疗或减轻上述列举的一种或多种疾病的严重程度。
在某些实施方案中，如上所述的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻患者的囊性纤维化的严重性，所述患者在呼吸道和非呼吸道上皮细胞的顶端膜呈现残留的CFTR活性。使用本领域已知的方法可易于检测在上皮表面存在残留的CFTR活性，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这类方法使用体内或体外电生理技术测量汗液或唾液的C1-浓度，或者监测细胞表面密度的体外生化或组织化学技术确定CFTR活性。使用这类方法，在杂合或纯合多种不同突变的患者，包括在纯合或杂合最常见的突变ΔF508的患者可易于检测残留的CFTR活性。
在一实施方案中，如上所述的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻患者囊性纤维化的严重性，所述患者的囊性纤维化处于呈现残留CFTR活性的某些基因型例如III类突变(调节或门控受损)、IV类突变(传导性改变)或V类突变(合成减少)的范围内(Lee R.Choo-Kang，Pamela L.，Zeitlin，Type I，II III，IV，and V cystic fibrosis TansmembraneConductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy；CurrentOpinion in Pulmonary Medicine 6：521-529，2000)。呈现残留CFTR活性的其它患者基因型包括对这些类型之一的纯合或与包括I类突变、II类突变或缺乏分类的突变的任何其它类型突变杂合的患者。
在一实施方案中，如上所述的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物可用于用于治疗或减轻患者囊性纤维化的严重性，所述患者的囊性纤维化处于某些临床表型的范围内，例如通常与上皮细胞顶端膜的残留CFTR活性的量有关的中度至轻度临床表型。这种表型包括呈现胰腺功能不全的患者或诊断出患有特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺如或轻度肺疾病的患者。
所需要的确切数量在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄和一般条件、感染的严重性、具体药物、其给药方式等。本发明化合物优选地以便于给药和剂量一致的单位剂型配制。本文使用的词句“单位剂型”指的是适合于要治疗的患者的药物的物理离散单位。然而应该理解，本发明化合物和组合物总每天用法由主治医生在合理的医学判断范围内确定。对于任何具体患者或生物体的具体有效剂量水平将依多种因素而定，这些因素包括被治疗的障碍和障碍的严重性、所采用的具体化合物的活性、所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药次数、给药途径和所采用的具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。本文使用的术语“患者”或“受试者”意指动物，优选地为哺乳动物，和最优选地为人。
本发明药学上可接受的组合物可依被治疗的感染的严重性而定，经口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、作为口或鼻喷雾剂等给予人和其它动物。在某些实施方案中，本发明化合物可以约0.01mg/kg-约50mg/kg，并且优选地以约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重每天，一天一次或多次的剂量水平口服或非肠道给药，以得到要求的治疗作用
在某些实施方案中，化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐的给药剂量为100mg-1000mg之间的剂量单位。在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物的给药剂量为200mg-900mg。在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐的给药剂量为300mg-800mg。在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐的给药剂量为400mg-700mg。在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐的给药剂量为500mg-600mg。
在另一实施方案中，本发明包括使用空气压力，在适合的常规研磨装置中，将化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐进行喷射研磨，生产有效粒径部分在0.1微米-50微米之间的微粒。在另一实施方案中，微粒的粒径在0.1微米-20微米之间。在另一实施方案中，微粒的粒径在0.1微米-10微米之间。在另一实施方案中，微粒的粒径在1.0微米-5微米之间。在另一实施方案中，化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐的粒径D50为2.0微米。
可注射的制剂例如注射用无菌水或油混悬剂可按照已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。注射用无菌制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单-或二酯。另外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
注射用剂型可被灭菌，例如通过经截留细菌的过滤器过滤，或者通过在使用前加入以无菌固体组合物的形式存在的可溶解或分散于无菌水或其它注射用无菌介质中的灭菌剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐与适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述载体有例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，这些物质在室温下是固体，但在体内温度下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出所述活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下组分混合：a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组成也可用作使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可用包衣料和壳例如肠溶包衣以及药用配制领域熟知的其它包衣料制备。它们可任选地含有遮光剂，并且也可具有仅，或者优先地在肠道的某些部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组成也可用作使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可以含有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式存在。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可用包衣料和壳例如肠溶包衣、控释包衣及以及药物配制领域熟知的其它包衣料制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这样的剂型也可如常规实施的那样，包含除惰性稀释剂以外的另外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂，并且也可具有仅，或者优先地在肠道的某些部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物和蜡。
还应当理解的是，本文所述的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐或者其药学上可接受的组合物可用于联合疗法，就是说，化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐可在一种或多种其它需要的治疗及或医疗手术的同时、之前或之后给药。用于组合方案的疗法(治疗剂或手术)的特定组合应考虑所需要的治疗剂和/或手术的相容性以及要达到的需要的治疗效果。也应该意识到，所采用的疗法可对相同的障碍达到需要的效果(例如本发明化合物可与用于治疗相同障碍的另一种药物同时给药)，或者它们可达到不同的效果(例如控制任何副作用)。本文使用的通常给予以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被认为“适合于正被治疗的疾病或病症”。
在一个实施方案中，所述另外的药物选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调节剂，或营养剂。
在一实施方案中，所述另外的药物是(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。在另一实施方案中，所述另外的药物是N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一实施方案中，所述另外的药物选自表1：
表1
Figure BDA00002545479800291
在另一实施方案中，所述另外的药物是上述药物的任何组合。例如，所述组合物可包含化合物1、(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一实例中，所述组合物可包含化合物1、N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺以及表1中任何一种化合物，例如表1中化合物1-14，或者上述化合物的任何组合。
在一实施方案中，所述另外的药物是抗生素。此处使用的典型的抗生素包括妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉末(TIP))、阿奇霉素、氨曲南(包括氨曲南雾化形式)、阿米卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星(包括其适合于吸入给药的制剂)、左氧氟沙星(包括其雾化剂)以及两种抗生素的混合物，如磷霉素和妥布霉素。
在另一实施方案中，所述另外的药物是粘液溶解剂(mucolyte)。此处使用的典型的粘液溶解剂包括
在另一个实施方案中，所述另外的药物为支气管扩张剂。示例性的支气管扩张剂包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林(metaprotenerolsulfate)、醋酸吡布特罗、沙美特罗或硫酸tetrabuline。
在另一个实施方案中，所述另外的药物有效恢复肺部气道表面液体。这类药物改善盐进出细胞的运动，使得肺部气道中的粘液被更多水合，并因此更易于清除。示例性的这类药物包括高渗盐水、地纽福索钠([[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基氧杂戊环-2-基(hydroxyoxolan-2-yl)]甲氧基-羟基磷酰基][[[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代嘧啶-1-基)-3，4-二羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]磷酸氢盐)或甘露醇(bronchitol)(甘露醇的吸入剂型)。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为抗炎剂，即可减少肺部炎症的药物。用于本文的示例性的这类药物包括布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、吸入性谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或斯伐他汀(simavastatin)。
在另一实施方案中，所述另外的药物是并非化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐的CFTR调节剂，即具有调节CFTR活性的药物。这些药物的典型实例包括ataluren(
Figure BDA00002545479800301
3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰、地来司他(一种重组人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)和cobiprostone(7-{(2R，4aR，5R，7aR-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并[b]吡喃-5-基}庚酸)。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为营养剂。示例性的营养剂包括胰脂肪酶(胰酶替代品)，包括
Figure BDA00002545479800302
Figure BDA00002545479800303
(以前的
Figure BDA00002545479800304
)、
Figure BDA00002545479800305
或谷胱甘肽吸入。在一个实施方案中，所述另外的营养剂为胰脂肪酶。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为选自以下的化合物：庆大霉素、姜黄素、环磷酰胺、4-苯基丁酸酯、美格鲁特、非洛地平、尼莫地平、Philoxin B、染料木素(geniestein)、芹黄素；cAMP/cGMP调节剂例如咯利普兰、西地那非、米力农、他达拉非、氨力农、异丙肾上腺素、沙丁胺醇和沙美特罗；脱氧精胍菌素、HSP 90抑制剂、HSP 70抑制剂、蛋白酶体抑制剂例如环氧霉素、乳胞素等。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为在WO 2004028480、WO 2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740中公开的化合物。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为呈现CFTR调节活性的苯并(c)喹嗪鎓衍生物或呈现CFTR调节活性的苯并吡喃衍生物。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为在US7202262、US6992096、US20060148864、US20060148863、US20060035943、US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502或WO2004091502中公开的化合物。
在另一个实施方案中，所述另外的药物为在WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006099256、WO2006127588或WO2007044560中公开的化合物。
存在于本发明组合物中的另外治疗剂的量应不多于通常以包含所述治疗剂作为唯一活性药物的组合物给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药物作为唯一治疗活性药物的组合物中的量的约50％-100％范围内。
本文描述的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物也可加入到用于涂覆可植入的医疗装置例如假体、人工瓣膜、人造血管、支架和导管的组合物中。因此，另一方面，本发明包括用于涂覆可植入的装置并且在本文的类别和子类中的组合物，这种组合物包含本文描述的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物和适合于涂覆所述可植入的装置的载体。在又一方面，本发明包括用包含本文描述的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐或其药学上可接受的组合物和适合于涂覆所述可植入的装置的载体的组合物涂覆的可植入装置。合适的涂覆层和涂覆的可植入装置的通法制备描述于美国专利6099562、5886026和5304121中。这种涂覆层通常为可生物相容的聚合材料例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚已酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-醋酸乙烯酯，及其混合物。涂覆层可任选地用氟硅橡胶、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适顶面涂覆层进一步覆盖，以赋予组合物控释特性。
为了可以更加充分地理解本文描述的发明，阐述以下实施例。应该理解，这些实施例仅用于说明的目的，并且不以任何方式理解为限制本发明。
实施例
方法和材料
差示扫描量热法(DSC)
化合物1的A型溶剂化物的差示扫描量热法(DSC)数据使用DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments，New Castle，DE)采集。温度用铟校准，而热容用蓝宝石校准。称取3-6mg样品到铝盘中，这种铝锅有褶皱波纹，使用带有一个针孔的盖子。在25℃至350℃范围内以1.0℃/min的加热速率和50ml/min的氮气吹扫，扫描样品。数据通过Thermal Advantage Q SeriesTM(2.2.0.248版本软件)采集，并经通用分析软件(版本4.1D)(TA Instruments，New Castle，DE)分析。报告编号代表单一分析。
喷射研磨过程描述
在将未经微粒化的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐置于气流粉碎机的储料漏斗之前，将其过筛以除去团块。所有筛子都是一次性的，用前擦净。采用压缩氮气控制加料速度，将未经微粒化的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐加入到气流粉碎机的储料漏斗中。所述气体压力范围为40-45/45-70(Venturi/Mill)PSI，加料速率范围为0.5-1.6Kg/小时。将所述化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐在粉碎机中通过颗粒-颗粒和颗粒-壁之间的碰撞微粉化，将处理过的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐倒入到微粒化产品容器内。认为部分基于上述条件的针孔研磨法，本领域普通技术人员也可获得具有合适粒径的化合物1的A型溶剂化物或化合物1的A型HCl盐。
XRFD(x-射线粉末衍射)
x射线衍射(XRD)数据由Bruker D8 DISCOVER或BrukerAPEX II粉末衍射仪采集。Bruker D8 DISCOVER衍射仪包含HI-STAR2-二维检测器和平面石墨单色器。在40kV，35mA下使用带有K-α辐射的Cu密封管。在25℃下，将样品置于零背景的硅片上。对每个样品，各自在两个不同的θ2角(8°和26°)下，在120秒处采集两个数据帧。将数据用GADDS软件整合，并并入到DIFFRACTplusEVA软件中。报告的峰位的不确定度是±0.2度。
Bruker II粉末衍射仪配有CuK源密封管和APEX II检测器。结构解析和优化使用SHELX程序(Sheldrick，G.M.，Acta Cryst.(2008)A64，112-122)进行。
(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠[或NaAlH2(OCH2CH2O-CH3)2]，65wgt％的甲苯溶液)购自AldrichChemicals。
2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸购自Saltigo(Lanxess公司的附属公司)。
本申请各处出现的化合物名称可以不一定准确描述化合物的结构，因此使用结构式代替其名称并以结构式为准。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇的制备
将市售提供的2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.0eq)在甲苯(10vol)中搅成淤浆。通过加料漏斗加入
Figure BDA00002545479800333
(2eq)，控制加料速度保持温度在15-25℃。加料完毕后，将温度升高至40℃2小时，然后通过加料漏斗小心加入10％(w/w)NaOH(4.0eq)水溶液(aq)，期间保持温度在40-50℃。再搅拌另外30分钟后，在40℃下分离各层。将有机层冷却至20℃，然后用水洗涤(2x1.5vol)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗产物(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇，其直接用于下一步骤中。
5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯的制备
Figure BDA00002545479800341
将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(1.0eq)溶解于MTBE(5vol)中。加入催化量的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(1mol％)，然后通过加料漏斗加入SOCl2(1.2eq)。控制加入SOCl2速率以保持反应器内温度在15-25℃。将温度升高至30℃1小时，然后冷却至20℃。通过加料漏斗加入水(4vol)，同时保持温度小于30℃。再搅拌另外30分钟后，将各层分离。搅拌有机层，加入10％(w/v)aqNaOH(4.4vol)。搅拌15-20分钟后，分离各层。然后将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗产物5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯，其直接用于下一步骤中。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的制备
Figure BDA00002545479800342
将5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(1eq)的DMSO(1.25vol)溶液加入到NaCN(1.4eq)的DMSO(3vol)浆状液中，同时保持温度在30-40℃之间。将混合物搅拌1小时，然后加入水(6vol)，接着加入甲基叔丁基醚(MTBE)(4vol)。搅拌30分钟后，分离各层。将水层用MTBE提取(1.8vol)。将合并的有机层用水洗涤(1.8vol)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗产物(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(95％)，其直接用于下一步骤中。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酸乙酯-乙腈的合成
Figure BDA00002545479800351
向反应器通入氮气，加入甲苯(900mL)。将该溶剂通过氮气喷射脱气不超过16小时。然后向反应器内加入Na3PO4(155.7g，949.5mmol)，接着加入双(二苄叉丙酮)钯(0)(7.28g，12.66mmol)。在23℃下，用10分钟，从氮气净化的加料漏斗加入10％w/w叔丁基膦的己烷溶液(51.23g，25.32mmol)。将混合物搅拌50分钟，期间用1分钟加入5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(75g，316.5mmol)。搅拌另外50分钟后，用5分钟向混合物中加入氰基乙酸乙酯(71.6g，633.0mmol)，接着加入一份水(4.5mL)。将混合物加热至70℃40分钟，每1-2小时经HPLC分析反应物向产物转化的百分率。观察到完全转化(5-8小时后一般100％转化)之后，将混合物冷却至20-25℃，通过硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用甲苯漂洗(2X450mL)，在60-65℃下，将合并的有机物真空浓缩至300mL。向该浓缩物中加入DMSO(225mL)，在70-80℃下真空浓缩直至溶剂主动蒸馏停止。将该溶液冷却至20-25℃，用DMSO稀释至900mL，用于步骤2的制备中。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.16-7.10(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.19(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的合成
Figure BDA00002545479800352
用20分钟，向以上的(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酸乙酯-乙腈的DMSO溶液中加入3N HCl(617.3mL，1.85mol)，同时保持内温在40℃以下。然后经1小时将混合物加热至75℃，每1-2小时经HPLC分析转化百分率。当观察到转化率大于99％时(一般5-6小时后)，将反应液冷却至20-25℃，用MTBE(2X525mL)提取足够时间，使得提取期间完全相分离。将合并的有机提取物用5％NaCl洗涤(2X375mL)。然后将溶液转移至适合1.5-2.5托真空蒸馏的、装配有冷却接收瓶的装置中。在低于60℃，将该溶液真空浓缩以除去溶剂。然后在125-130℃(箱温)和1.5-2.0托下，从得到的油状物中蒸馏出(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈。分离出为澄清油状物的(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈，从5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯起计收率为66％(2步)，HPLC纯度为91.5％AUC(对应95％w/w的定量分析)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.44(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.07(s，2H)。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈的制备
将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(1.0eq)、50wt％KOH水溶液(5.0eq)、1-溴-2-氯乙烷(1.5eq)和Oct4NBr(0.02eq)的混合物在70℃加热1小时。将反应混合液冷却，然后用MTBE和水后处理。将有机相用水和盐水洗涤。除去溶剂得到(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备
Figure BDA00002545479800371
在80℃下，将(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈用6M NaOH(8equiv)在乙醇(5vol)中水解过夜。将混合物冷却至室温，真空蒸发乙醇。将残留物溶于水和MTBE中，加入1M HCl，分离各层。然后将MTBE层用二环己基胺(DCHA)(0.97equiv)处理。将该浆状液冷却至0℃，过滤，用庚烷洗涤得到对应的DCHA盐。将该盐溶于MTBE和10％柠檬酸中，搅拌直至所有的固体溶解。分离各层，将MTBE层用水和盐水洗涤。溶剂交换为庚烷，接着过滤，在50℃真空箱中干燥过夜，得到1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰氯的制备
Figure BDA00002545479800372
将1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸(1.2eq)在甲苯(2.5vol)中搅成淤浆，将混合物加热至60℃。通过加料漏斗加入SOCl2(1.4eq)。30分钟后，从反应混合物中蒸馏甲苯和SOCl2。加入另外的甲苯(2.5vol)，将得到的混合物再蒸馏，留下产物酰氯，为油状物，其不经进一步纯化而使用。
3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA00002545479800381
将2-溴-3-甲基吡啶(1.0eq)溶解于甲苯(12vol)中。加入K2CO3(4.8eq)，接着加入水(3.5vol)。在N2流下，将得到的混合物加热至65℃1小时。然后加入3-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸(1.05eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.015eq)，将混合物加热至80℃。2小时后，停止加热，加入水(3.5vol)，分离各层。然后将有机相用水洗涤(3.5vol)，用10％甲磺酸水溶液提取(2eq MsOH，7.7vol)。将水相用50％NaOH水溶液(2eq)碱化，再用EtOAc(8vol)提取。浓缩有机层得到粗产物3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯(82％)，其可直接用于下一步骤中。
2-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物的制备.
Figure BDA00002545479800382
将3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯(1.0eq)溶解于EtOAc(6vol)中。加入水(0.3vol)，接着加入脲-过氧化氢(3eq)。然后分次加入固体形式的邻苯二甲酸酐(3eq)至混合物中，控制加料速率使得反应器内温度低于45℃。邻苯二甲酸酐加入完毕后，将混合物加热至45℃。再搅拌4小时后，停止加热。通过加料漏斗加入10％w/w Na2SO3水溶液(1.5eq)。Na2SO3加入完毕后，将混合物再搅拌30分钟，分离各层。搅拌有机层，加入10％wt/wt Na2SO3水溶液(2eq)。搅拌30分钟后，分离各层。将有机相用13％w/v aq NaCl洗涤。然后过滤有机相，浓缩得到粗产物2-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(95％)，其可直接用于下一步骤中。
3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA00002545479800391
将2-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(1eq)和吡啶(4eq)的乙腈(8vol)溶液加热至70℃。用50分钟，通过加料漏斗加入甲磺酸酐(1.5eq)的MeCN(2vol)溶液，同时保持温度在低于75℃。加入完毕后，再搅拌混合物0.5小时。然后将混合物冷却至室温。通过加料漏斗加入乙醇胺(10eq)。搅拌2小时后，加入水(6vol)，将混合物冷却至10℃。搅拌3小时后，过滤收集固体，用水(3vol)、2∶1乙腈/水(3vol)和乙腈(2x1.5vol)洗涤。在50℃真空烘箱内，用轻微N2流，将固体干燥至恒重(小于1％偏差)，得到3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯，为红黄色固体(53％收率)。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯的制备
将上述粗品酰氯溶解于甲苯(2.5vol，基于酰氯计)中，并通过加料漏斗加入到3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯(1eq)、DMAP(0.02eq)和三乙胺(3.0eq)的甲苯(4vol，基于3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯计)的混合物中。2小时后，向该反应混合物中加入水(4vol，基于3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁基酯计)。搅拌30分钟后，分离各层。然后过滤有机相，浓缩得到稠厚油状物的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯(粗品定量收率)。加入乙腈(3vol，基于粗产物计)，蒸馏直至结晶出现。加入水(2vol，基于粗产物计)，将混合物搅拌2小时。过滤收集固体，用1∶1(体积比)乙腈/水(2x1vol，基于粗产物计)洗涤，在滤器上真空部分干燥。在60℃真空烘箱内，用细微N2流，将固体干燥至恒重(小于1％偏差)，得到为棕色固体的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸·HCl盐的制备
Figure BDA00002545479800401
向3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁基酯(1.0eq)的MeCN(3.0vol)的浆状液中顺次加入水(0.83vol)和浓HCl水溶液(0.83vol)。将混合物加热至45±5℃。搅拌24-48小时后，反应完成，将混合物冷却至室温。加入水(1.33vol)，搅拌混合物。过滤收集固体，用水(2x0.3vol)洗涤，在滤器上真空部分干燥。在60℃真空烘箱内，用细微N2流，将固体干燥至恒重(小于1％偏差)，得到为灰白色固体的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸·HCl。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸，I型的制备，方法A
Figure BDA00002545479800411
室温下，将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸·HCl(1eq)在水(10vol)中的浆状液搅拌。搅拌24小时后取样。将样本过滤，将固体用水洗涤(2次)。将固体样本进行DSC分析。当DSC分析表明完全转化为I型时，过滤收集固体，用水(2x1.0vol)洗涤，在滤器上真空部分干燥。然后在60℃真空烘箱内，用细微N2流，将固体干燥至恒重(小于1％偏差)，得到为灰白色固体的I型(98％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.14(s，1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.78(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.53-1.51(m，2H)，1.19-1.17(m，2H)。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸，I型的制备，方法B
Figure BDA00002545479800412
将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯(1.0eq)的甲酸(3.0vol)溶液在搅拌下加热至70±10℃8小时。当经色谱法测定残留的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯小于1.0％AUC时，视为反应完全。将混合物冷却至室温。将该溶液加入到水(6vol)中，在50℃下加热并搅拌。然后将混合物加热至70±10℃直至3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸酯的水平不超过0.8％(AUC)。过滤收集固体，用水(2x3vol)洗涤，在滤器上真空部分干燥。在60℃真空烘箱内，用细微N2流，将固体干燥至恒重(小于1％偏差)，得到灰白色固体的化合物1。
由I型化合物1制备化合物1的A型溶剂化物
将I型化合物1(约30mg)在500μL适合的溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃)中搅拌2日成浆状物。然后将该浆状液离心过滤或真空下过滤，室温下放置干燥过夜，得到化合物1的A型溶剂化物。
化合物1的A型丙酮溶剂化物的DSC曲线在图13中给出，显示出两个相变。化合物1的A型丙酮溶剂化物的的熔点出现在约188℃和205℃。
化合物1的A型溶剂化物的实际的X-射线粉末衍射图在图1中给出。表2以相对强度的降序列出图1中的实际峰值。
表2
2θ角[度] 相对强度[％]
21.70 100.0
8.98 65.5
11.04 57.4
18.16 55.9
23.06 55.4
20.63 53.1
22.22 50.2
18.57 49.1
16.66 47.2
19.86 35.0
基于单晶X-射线分析的化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象图在图15-18中给出。图15显示基于单晶X-射线分析的化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象图。图16提供显示基于单晶X-射线分析的作为二聚物的化合物1的A型丙酮溶剂化物的构象图，其显示羧酸基团间的氢键。图17提供化合物1的A型丙酮溶剂化物的四聚物的构象图。图18提供基于单晶X-射线分析的化合物1的A型丙酮溶剂化物的确证图。化合物1的A型溶剂化物与丙酮之间的化学计量约为4.4∶1(由1H NMR计算为4.48∶1；由X-射线计算为4.38∶1)。晶体结构揭示所述分子的堆积形式，其中每个晶胞有两个空穴或口袋，或者每个晶核分子(host molecule)有一个空穴。在丙酮溶剂化物中，约92％的空穴被丙酮分子占据。化合物1的A型溶剂化物是一种单斜晶P21/n空间群，具有下列晶胞参数：a＝16.5235(10)
Figure BDA00002545479800431
b＝12.7425(8)
Figure BDA00002545479800432
c＝20.5512(13)
Figure BDA00002545479800433
α＝90°、β＝103.736(4)°，γ＝90°，V＝4203.3(5)
Figure BDA00002545479800434
＝4。由结构数据计算的化合物1的A型溶剂化物的化合物1的密度在100K下为1.430/cm3。
化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态13C NMR光谱在图22中给出。表3提供相关峰的化学位移。
表3
Figure BDA00002545479800435
Figure BDA00002545479800441
化合物1的A型丙酮溶剂化物的固态19F NMR光谱在图23中示出。带星号的峰表示旋转边频带。表4提供相关峰的化学位移。
表4
Figure BDA00002545479800442
化合物1的A型HCl盐的制备
化合物1的A型HCl盐的无色晶体可通过从化合物1的HCl盐的乙醇浓溶液中慢慢蒸发而获得。选择尺寸为0.30x1/5x0.15mm的晶体，用矿油清洗，堆放于MicroMount上，并集中于Bruker APEXII衍射仪上。获得倒晶格空间分开的3批的40个结构，以提供取向矩阵和初级晶胞参数。最终的晶胞参数根据全套数据集获得和优化。
图19提供基于单晶分析的作为二聚物的化合物1的A型HCl盐的构象图。图20提供基于单晶分析的化合物1的A型HCl盐的堆积图。由晶体结构计算的化合物1的A型HCl盐的X-射线衍射图示于图21中。表5包括以相对强度的降序排列的图21中所计算出的峰值。
表5
2θ[度] 相对强度[％]
8.96 100.00
17.51 48.20
18.45 34.60
10.33 32.10
16.01 18.90
11.94 18.40
8.14 16.20
10.10 13.90
16.55 13.30
9.54 10.10
16.55 13.30
试验
检测和测量化合物的ΔF508-CFTR校正性能的使用
用于试验化合物的ΔF508-CFTR调节性能的膜电位光学方法
光学膜电位试验采用Gonzalez和Tsien(参见Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)“单细胞中通过荧光共振能量转移技术的电压感应(Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells)”Biophys J 69(4)：1272-80，和Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)“使用荧光共振能量转移的细胞膜电位的改进的指示器(Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescence resonanceenergy transfer)”Chem Biol 4(4)：269-77)描述的电压敏感的FRET传感器，结合用于测量荧光变化的使用仪器例如电压/离子探针读出仪(Voltage/Ion Probe Reader)(VIPR)(参见Gonzalez，J.E，K.Oades，et al.(1999)“用于筛选离子-通道标靶的细胞基分析法和仪器(Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets)”Drug Discov Todav 4(9)：431-439)。
这些电压敏感试验基于膜可溶性电压敏感染料DiSBAC2(3)和附着于质膜出口小叶并起FRET供体作用的荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移的变化。膜电位(Vm)的变化引起荷负电的DiSBAC2(3)跨质膜重新分布和来自CC2-DMPE的能量转移的量相应地发生变化。荧光发射的变化使用VIPRTM II监测，后者为集成的液体处理器和荧光检测器，被设计在96-或384-孔微量滴定板中进行基于细胞的筛选。
1.校正化合物的鉴定
1.为了鉴定校正与ΔF508-CFTR相关的运输缺陷的小分子，开发了单独添加HTS检测格式。在受试化合物存在或不存在(阴性对照)下，把细胞在无血清培养基中，于37℃下温育16小时。作为阳性对照，把在384-孔板中铺展的细胞于27℃下温育16小时，以“温度校正”ΔF508-CFTR。细胞随后用Krebs Ringer溶液冲洗3次，并加载电压敏感染料。为了激活ΔF508-CFTR，向每孔中与不含Cl-的培养基一起加入10μM毛喉素和CFTR增效剂、染料木素(20μM)。加入不含Cl-的培养基促进应答于ΔF508-CFTR激活的Cl-流出，并使用基于FRET的电压传感器染料光学监测生成的膜去极化。
2.增效剂化合物的鉴定
为了鉴定ΔF508-CFTR的增效剂，开发了双重添加HTS检测格式。在第一次添加期间，向每孔中加入不含Cl-的培养基与或不与受试化合物。22秒后，第二次加入含有2-10μM毛喉素的不含Cl-的培养基以激活ΔF508-CFTR。在两次添加之后细胞外Cl-浓度为28mM，这促进应答于ΔF508-CFTR激活的Cl-流出，并使用基于FRET的电压传感器染料光学监测生成的膜去极化。
3.溶液
电解液#1(mM)：NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，pH7.4含NaOH。
无氯电解液：在电解液#1中的氯化物盐用葡萄糖酸盐代替。
制备为在DMSO中的10mM储备溶液并储存于-20℃下。
制备为在DMSO中的10mM储备溶液并储存于-20℃下。
4.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位的光学测量。在175em2培养瓶中，于5％CO2和90％湿度下，在37℃下把细胞保持在用2mM谷氨酰胺、10％小牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES补充的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基中。对所有的光学测定，把细胞以30000/孔接种在384孔涂有基底胶的板中，并在27℃下培养24小时用于增效剂鉴定之前于37℃下培养2小时。对于校正测定，于27℃或37℃下，在化合物存在和不存在下把细胞培养16-24小时。
分析化合物的ΔF508-CFTR调节特性的电生理学试验
1.尤斯室(Using chamber)实验
在表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞上进行所述尤斯室实验以进一步表征在光学试验中鉴定的ΔF508-CFTR调节剂。在CostarSnapwell细胞培养池(cell culture inserts)上生长的FRTΔF508-CFTR上皮细胞被安装在尤斯室(Ussing chamber)(Physiologic Instruments公司，SanDiego，CA)中，并采用电压钳系统使单层持续短路(生物工程系，爱荷华大学，IA和Physiologic Instruments公司，San Diego，CA)。通过应用2-mV脉冲测量跨上皮膜电阻。在这些条件下，FRT上皮细胞证实了4KΩ/cm2或者更多的电阻。把溶液维持在27℃下并用空气鼓泡。电极电位偏移和流体电阻采用无细胞池校正。在这些条件下，电流反映了Cl-通过在顶端膜中表达的ΔF508-CFTR的流动。采用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)数字获得ISC。
2.校正化合物的鉴定
典型方案使用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为建立这种梯度，正常的林格氏液被用于基底外侧膜，而顶端NaCl用等克分子数的葡萄糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)以给出跨上皮细胞的大的Cl-浓度梯度。所有试验用完整的单层进行。为了充分激活ΔF508-CFTR，应用毛喉素(10μM)和PDE抑制剂，IBMX(100μM)，随后加入CFTR增效剂染料木素(50μM)。
如在其它细胞类型观察到的那样，在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定校正化合物的活性，把细胞在37℃下用10μM受试化合物温育24小时，并随后在记录之前冲洗3次。把在化合物处理的细胞中cAMP-和染料木素-介导的ISC归一化为27℃和37℃对照组并表示为活性百分比。与37℃对照组相比较，用校正化合物预先温育细胞显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
3.增效剂化合物的鉴定
典型方案使用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为建立这种梯度，正常的林格氏液被用于基底外侧膜并用制霉菌素(360μg/ml)通透，而顶端NaCl用等克分子数的葡萄糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)以给出跨上皮细胞的大的Cl-浓度梯度。制霉菌素渗透化作用后30分钟进行所有实验。把毛喉素(10μM)和所有受试化合物加入到细胞培养池的两侧。将假定的ΔF508-CFTR增效剂的效力与已知增效剂染料木素的效力相比较。
4.溶液
基底外侧溶液(以mM表示)：NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)(10)和葡萄糖(10)。溶液用NaOH滴定至pH 7.4。
顶端溶液(以mM表示)：与基底外侧溶液相同，用葡萄糖酸钠(135)替代NaCl。
5.细胞培养
表达ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞用于自我们的光学试验鉴定的假定ΔF508-CFTR调节剂的尤斯室(Ussing chamber)实验。在Costar Snapwell细胞培养池中培养细胞，并于37℃和5％CO2下，在5％小牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素补充的Coon’s改良的Ham’s F-12培养基中培养5天。在用于表征化合物的增效剂活性之前，于27℃下把细胞温育16-48小时以校正ΔF508-CFTR。为了测定校正化合物的活性，于27℃或37℃下，在化合物存在或不存在下把细胞温育24小时。
6.全细胞记录
采用穿孔膜片、全细胞记录监测温度和受试化合物校正的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔ F508)。简言之，采用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments公司，Foster City，CA)室温下进行IΔF508的电压钳记录。所有记录在10kHz的采样频率和1kHz低通滤波下获得。当充满胞内溶液时吸量管有一个5-6MΩ的阻力。在这些记录条件下，计算的室温下Cl-的逆转电位(ECl)为-28mV。所有记录具有大于20GΩ的密封电阻和小于15MΩ串联电阻。采用配备有连同Clampex 8(Axon Instruments公司)的Digidata 1320A/D界面的PC进行脉冲产生、数据采集和分析。浴含有小于250μl的盐水并采用重力驱动的灌注系统以2ml/分钟的速率持续灌注。
7.校正化合物的鉴定
为了测定校正化合物用于增加功能性ΔF508-CFTR在质膜中的密度的活性，使用以上描述的穿孔膜片记录技术测量用校正化合物处理24-hr后的电流密度。为了充分激活ΔF508-CFTR，把10μM毛喉素和20μM染料木素加至细胞。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后观察到的电流密度。这些结果与已知的低温温育对质膜中ΔF508-CFTR的密度的作用相吻合。为了测定校正化合物对CFTR电流密度的作用，于37℃下把细胞与10μM的受试化合物温育24小时，并把电流密度与27℃和37℃对照组(％活性)相比较。记录之前，用胞外记录培养液冲洗细胞3次以除去任何残留的受试化合物。与37℃对照组相比较，用10μM的校正化合物预先温育显著增加cAMP-和染料木素依赖的电流。
8.增效剂化合物的鉴定
采用穿孔膜片记录技术也研究ΔF508-CFTR增效剂在稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中增加宏观ΔF508-CFTR Cl-流(IΔF508)的能力。自光学试验鉴定的增效剂诱发了与光学试验中观察到的类似效力和有效性的IΔF508的剂量依赖性增加。在检测的所有细胞中，在使用增效剂之前和期间的反转电位为约-30mV，其为计算的ECl(-28mV)。
9.溶液
细胞内溶液(以mM表示)：Cs-天冬氨酸(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH把pH调至7.35)。
细胞外溶液(以mM表示)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)，和HEPES(10)(用HCl把pH调至7.35)。
10.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于全细胞记录。在175cm2培养瓶中，于5％CO2和90％湿度下，在37℃下把细胞保持在用2mM谷氨酰胺、10％小牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES补充的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基中。对全细胞记录，把2500-5000细胞接种到聚-L-赖氨酸涂覆的玻璃盖玻片上，在用前于27℃下培养24-48小时以试验增效剂的活性；并且于37℃下在校正化合物存在或不存在下温育用于测量校正剂的活性。
11.单通道记录
采用切除的内面外向式膜片观察NIH3T3细胞中稳定表达的温度校正的ΔF508-CFTR的单通道活性和增效剂化合物的活性。简言之，采用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments公司)室温下进行单通道活性的电压钳记录。所有记录在10kHz的采样频率和400Hz低通滤波下获得。当充满胞外溶液时，膜片钳(Patch pipettes)自Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments公司，Sarasota，FL)制作并具有5-6MΩ的电阻。通过加入1mM Mg-ATP和75nM的cAMP依赖的蛋白激酶、催化亚基(PKA，Promega公司.Madison，WI)，在切除后激活ΔF508-CFTR。在通道活性稳定后，采用重力驱动的微灌注术系统灌注膜片。邻近膜片放置流入物，导致1-2秒内溶液完全交换。为在快速灌注期间维持ΔF508-CFTR活性，把非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)加入到浴液中。在这些记录条件下，通道活性在整个膜片记录期间保持恒定(最高达60分钟)。通过自胞内溶液移动至胞外溶液的正电荷产生的电流(阴离子以相反方向移动)作为正电流显示。钳制电压(pipette potential)(Vp)保持在80mV。
自包含≤2个活性通道的膜片分析通道活性。在实验过程中同时开口的最大数量决定了活性通道的数量。为了测定单通道电流幅度，自120秒的ΔF508-CFTR活性记录的数据于100Hz被“离线(off-line)过滤”，然后采用Bio-Patch Analysis软件(Bio-Logic Comp.法国)用于构建用多高斯函数拟合的所有点振幅直方图。自120秒的通道活性测定总微观电流和开放概率(Po)。采用Bio-Patch软件或自关系式Po＝I/i(N)测定Po，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅值，和N＝膜片中活性通道的数量。
12.溶液
胞外溶液(以mM表示)：NMDG(150)、天冬氨酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱把pH调至7.35)。
胞内溶液(以mM表示)：NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)和Tris碱(14)(用HCl把pH调至7.35)。
13.细胞培养
稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于离体膜膜片钳记录。在175cm2培养瓶中，于5％CO2和90％湿度下，在37℃下把细胞维持在用2mM谷氨酰胺、10％小牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES补充的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基中。对单通道记录，把2500-5000个细胞接种到聚-L-赖氨酸涂布的玻璃盖玻片上并在用前于27℃下培养24-48小时。
采用上述程序，通过上述技术测定出化合物1的活性，即EC50，并显示在表6中。
表6.
Figure BDA00002545479800521
其它方面
本发明参考的所有出版物和专利都以完全相同的程度结合到本发明中作为参考，如同各个出版物或专利申请都特别并单独指明结合本文中作为参考一样。结合到本文中作为参考的任何专利或出版物中的各术语的含义与本公开中所用的术语含义相冲突时，意欲以本公开中所用的术语含义为准。此外，前述讨论公开和描述的仅为本发明的示例性实施方案。本领域技术人员很容易从这些讨论中和从所附的图示和权利要求中识别出其中在不背离以下权利要求书中所定义的本发明的精神和范围之下可以做出的各种变化、修饰和变更。

Claims (55)

1.一种3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的固体形式，其特征在于其作为化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐存在。
2.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物，其中化合物1的A型溶剂化物的特征在于化合物1的晶格，其包含很多为空的或者至少部分被溶剂化物占据的重复的空穴。
3.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物，其中化合物1的A型溶剂化物的特征在于化合物1的晶格，其包含很多重复的空穴，其中多数空穴是空的。
4.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在21.5-21.9度、8.8-9.2度和10.8-11.2度处的一或多个峰。
5.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在21.5-21.9度、8.8-9.2度、10.8-11.2度、18.0-18.4度和22.9-23.3度处的一或多个峰。
6.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.70、8.98、11.04、18.16和23.06度处的一或多个峰。
7.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.5-21.9度处的一个峰。
8.权利要求1、2或3的化合物1的A型溶剂化物，其特征在于在21.70度处的一个峰。
9.权利要求6-8中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在8.8-9.2度处的一个峰。
10.权利要求6-9中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在8.98度处的一个峰。
11.权利要求6-10中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在10.8-11.2度处的一个峰。
12.权利要求6-11中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在11.04度处的一个峰。
13.权利要求6-12中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在18.0-18.4度处的一个峰。
14.权利要求6-13中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在18.16度处的一个峰。
15.权利要求6-14中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在22.9-23.3度处的一个峰。
16.权利要求6-15中任一项的化合物1的A型溶剂化物，其特征还在于在23.06度处的一个峰。
17.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物特征在于其衍射图与图1的衍射图基本类似。
18.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自其体积足以适于所述多个的重复空穴的有机溶剂化物。
19.权利要求18的化合物1的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。
20.权利要求18的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物包含根据TGA测定的1 -10 wt.%溶剂化物。
21.权利要求20的化合物1的A型溶剂化物，其中所述化合物1的A型溶剂化物包含根据TGA测定的2 -5 wt.%溶剂化物。
22.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其中熔点为185℃-190℃。
23.权利要求2的化合物1的A型溶剂化物，其具有P21/n空间群和下列晶胞大小：
a = 16.5235 (10) Å　α = 90°
b = 12.7425 (8) Å　β = 103.736 (4)°
c = 20.5512 (13) Å　γ = 90°。
24.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8.8-9.2度、17.3-17.7度和18.2-18.6度处的一或多个峰。
25.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8.8-9.2度、17.3-17.7度、18.2-18.6度、10.1-10.5度和15.8-16.2度处的一或多个峰。
26.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17.51和18.45度处的一或多个峰。
27.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17.51、18.45、10.33和16.01度处的一或多个峰。
28.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.8-9.2度处的一个峰。
29.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于在8.96度处的一个峰。
30.权利要求28或29的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在18.2-18.6度处的一个峰。
31.权利要求28-30中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在18.45度处的一个峰。
32.权利要求28-31中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在10.1-10.5度处的一个峰。
33.权利要求28-32中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在10.3度处的一个峰。
34.权利要求28-33中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在15.8-16.2度处的一个峰。
35.权利要求28-34中任一项的化合物1的A型HCl盐，其特征还在于在16.01度处的一个峰。
36.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于其衍射图与图21的衍射图基本类似。
37.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于图19中所示的二聚体。
38.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其特征在于图20中所示的堆积图。
39.权利要求1的化合物1的A型HCl盐，其具有P-1空间群和下列晶胞大小：a = 10.2702 (2) Å，b = 10.8782 (2) Å，c = 12.4821 (3) Å，α = 67.0270 (10)°，β = 66.1810 (10)°和γ = 72.4760 (10)°。
40.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-50微米的粒度。
41.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-20微米的粒度。
42.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有0.1微米-10微米的粒度。
43.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有1.0微米-5微米的粒度。
44.权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐，其中化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐具有2.0微米的粒度D50。
45.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐和药学上可接受的载体。
46.权利要求40的药用组合物，其还包含另外的治疗剂。
47.一种在哺乳动物中治疗CFTR介导的疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐。
48.权利要求的47方法，其中所述CFTR介导的疾病选自：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧缺乏输精管引起的男性不育症(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血纤维蛋白溶解缺陷、C蛋白缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷症、家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、I-细胞病/假性赫尔勒病、粘多糖贮积症、Sandhof病/黑蒙性痴呆、克里格勒-纳贾尔II型综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖酵解CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅氏病、神经变性疾病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、几种多聚谷氨酰胺神经障碍、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球路易斯体萎缩、强直性肌营养不良、海绵状脑病、由于朊蛋白加工缺陷引起的遗传性克雅氏病、法布里病、斯脱斯勒-史茵克综合征、COPD、干眼病、斯耶格伦氏病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病、先天性肌强直症(汤姆孙和贝克尔型)、III型巴特氏综合征、Dent氏病、惊跳症、癫痫、惊跳症、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(PCD)、纤毛结构和/或功能遗传性疾病、伴随内脏逆位的PCD、不伴随内脏逆位的PCD或纤毛发育不全。
49.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、肺气肿、COPD、干眼病或骨质疏松症。
50.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
51.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有Δ F508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
52.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有R117H突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
53.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
54.权利要求48-50中任一项的方法，其中该方法包括给予另外的治疗剂。
55.一种药剂盒，其包含权利要求1的化合物1的A型溶剂化物或者化合物1的A型HCl盐和其使用说明书。
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