CN1566099A - 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及各类取代异喹啉－1，3，4－三酮化合物、合成方法及其作为治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤药物的用途，该化合物的结构式如下：其中R1为H、C1－C12的烷基、取代烷基、C3－C6的环烷基、取代环烷基、芳基；由C1－C12的烷基取代芳基；R2为H、C1－C4烷基、取代C1－C4烷基；芳基、取代芳基；X为H、CH2、NH、O、S；Y为CH、N。
Description
技术领域
本发明涉及异喹啉-1，3，4-三酮类化合物、合成方法及其用途。该类化合物可作为caspase抑制剂和神经保护剂，可用于治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤等。
技术背景
细胞凋亡(apoptosis)是正常机体细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程，它在多细胞生物的组织分化、器官发育、机体稳态的维持中有着重要的意义。机体在产生新生细胞的同时，衰老和突变的细胞被通过凋亡机制而清除，使器官和组织得以正常地发育和代谢。细胞凋亡也参与一些病理过程，如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染和神经退化性疾病等。由于细胞凋亡的重要意义，所以它在生物进化过程中不但得到了保留，而且从简单的多细胞生物线虫，到高度进化的人类，细胞凋亡机制还随着生物的进化得到了发展和完善。
凋亡细胞具有与坏死细胞不同的形态变化，最显著的特点是细胞核染色质浓缩、染色体DNA断裂、细胞膜形成泡状突起。凋亡细胞胞膜成分与结构的改变可以被吞噬细胞表面的粘附分子及磷酯酰丝氨酸受体所识别，从而被吞噬而降解，所以凋亡的细胞不引起局部炎症反应，也不引起周围组织的损伤。
细胞凋亡是一个主动的、信号依赖的过程，可以由许多因素所诱导，如放射线照射、毒素、药物、缺血缺氧、病毒感染等。研究发现，这些因素大多可以通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。死亡受体是近年发现的一组细胞表面标记，属于肿瘤坏死因子受体超家族，它们与相应的配体结合后，可以通过一系列的信号转导过程，将凋亡信号向细胞内部传递。这个过程涉及到多个家族的蛋白质，包括TNF/TNFR超家族、TRAF超家族、死亡结构域蛋白质等，最终引起细胞凋亡的执行者caspase蛋白酶家族的活化，这些蛋白酶剪切相应的底物，使细胞发生凋亡。Caspase蛋白酶家族是目前证明细胞凋亡过程中起主要作用的生物大分子。(Apoptosis：Pharmacological Implications and TherapeuticOpportunities；Kaufmann，S.H.，Ed.；Academic Press：San Diego，1997；When Cells Die；Lockshin，R.A.，Zakeri，Z.，Tilly，J.L.，Eds.；Wiley-Liss：New York，1998.)
caspases蛋白酶在神经退行性疾病的发病过程中起非常重要的作用(Cell 75：641-652，1993；Science 263：826-828，1994)。这也许是它近年来倍受关注的原因之一。caspase-3基因转染昆虫Sf9细胞后引起细胞凋亡，这个过程可以被BCL-2阻断；在发生凋亡的细胞提取液中去除caspase-3后，这些提取液就失去了诱导细胞凋亡的能力；再加入纯化的caspase-3它就又恢复了致凋亡的功能。敲除caspase-3(CPP32)基因可阻断大脑发育过程中的神经元死亡。活化后的caspase-3作用于许多底物，包括细胞骨架等，最终引起细胞凋亡。已在实验性脑缺血缺氧(Chen J，Nagayama T，Jin K，et al.J Neurosci，1998，18(13)：4914-4928；NamuraS，Zhu J，Fink K，et al.J Neurosci，1998，18(10)：3659-3668.)、脑外伤[Beer R，Franz G，Srinivasan A，et al.J Neurochem，2000，75(3)：1264-1273]等多种神经系统疾病中证实caspase-3活性增强。在动物脑缺血模型中，用caspase-3抑制剂治疗可以缩小梗死体积，延长治疗的时间窗(Ma J，Endres M，Moskowitz MA.Br J Pharmacol，1998，124(4)：756-762.)，进一步支持caspase-3在细胞凋亡中起重要作用。
对不同的Caspase在细胞凋亡过程中所起作用的深入研究受限于对不同caspase具有高选择性的小分子抑制剂的缺乏。(Garcia-Calvo，M.；Peterson，E.P.；Leiting，B.；Ruel，R.；Nicholson，D.W.；Thornberry，N.A.J.Biol.Chem.1998，273，3 2608-32613.；Schotte，P.；Declercq，W.；Van Huffel，S.；Vandenabeele，P.Beyaert，R.N.FEBR Lett.1999，442，117-121.)尽管有各类高活性肽类抑制剂报道，但他们最多只具有中等的选择性，而且细胞通透性差，大大限制了其使用范围。所以寻找结构新颖的小分子非肽类caspase抑制剂，特别是选择性好抑制剂，不仅对研究各类caspase在凋亡过程中的机制有重要意义，而且有望发展为新型治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤等疾病的药物。
发明内容
本发明目的在于提供一类结构新颖的可作为caspase抑制剂和神经保护剂的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于寻找上述化合物在制备治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤等疾病的药物中的应用。
本发明采用关键的氧化脱酰反应合成异喹啉-1，3，4-三酮类化合物，通过改变不同官能团的取代来提高化合物的酶抑制活性和神经保护作用。
本发明通过如下结构的前体化合物3-乙酰-4-羟基-异喹啉-1-酮类化合物
合成结构式如下的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物。
并对上述化合物的胺基进行不同官能团的取代以进一步合成结构式如下的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物。
其中R1为H；或C1-C12的烷基、取代烷基，其中优选C6-C12的烷基、；或C3-C6的环烷基、取代环烷基；或芳基、由C1-C12的烷基取代的芳基。R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；或芳基、取代芳基X；为H、CH2、NH、O、S。Y为CH、N。
本发明通过下列步骤实施：
根据化学反应式
由化合物I参照文献方法(Org.Syn.CV.2，83)合成化合物II，化合物II在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、苯、甲苯等溶剂中，在过量醇钠的存在下发生反应得化合物III，化合物III在适当的溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、等中通入空气，经过关键的氧化脱酰反应，在80-120℃的条件下生成母体化合物IV，反应时间视反应物活化基团的性质而定。(或者在混酸条件下氧化得母体化合物IV)然后在无水溶剂例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、等溶剂中，与碳酸钾(或氢化钠)及卤代烃反应即生成化合物V，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，依次用5％盐酸、水、食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物IV和卤代烃的性质而定。从30％-50％，得到的产物用核磁共振等方法来证明。
下面通过药理试验说明本发明化合物的酶抑制活性和对凋亡细胞的保护作用。(具体表述试验，包括试剂、仪器、具体试验步骤等，另外以全称代替缩写符号)
一、本发明化合物对caspase-3活性的抑制作用：
1、活性caspase-3重组蛋白的制备：
在大肠杆菌表达系统中，体外用pGEMEX-I载体，BL21(DE3)/pLysS菌株(Promega，Madison，WI，U.S.A.)分别表达了caspase-3的大小亚基(P17和P12)。1升表达菌用100ml破胞液(pH7.5，含50mM Tris.Cl，100mM氯化钠、2mM乙二胺四乙酸)洗胞三次，菌加入破胞液和1％Triton-100重悬，冰浴条件下使用超声波破菌；4℃、12000g离心15分钟，弃上清液。P17和P12两个片段都以包涵体的形式存在沉淀里；分别以1M、2M、4M的尿素依次洗涤沉淀，除去大部分的杂蛋白，最终分别溶解在6M尿素、2mM二硫苏糖醇中。使用HiPrep16/10 QXL阴离子交换柱和FPLC system进行。纯化P17亚基时，过Q柱的溶液有BufferA(50mM Tris.Cl pH7.2，6M尿素，1mM DTT)和BufferB(BufferA+1M NaCl)。用Buffer A平衡HiPrep16/10 QXL层析柱后，注入待纯化的样品，先用BufferA洗脱；再用Buffer A和100％Buffer B组成的线性NaCl梯度洗脱。在电导达到20mS/min时，洗脱下一个蛋白峰。纯化P12亚基时，过Q柱的溶液分别是BufferA(50mM Tris.ClpH7.8，6M尿素，2mM DTT)和BufferB(BufferA+1M NaCl)。用Buffer A平衡Q柱后，注入待纯化的P12样品，用Buffer A洗脱；再用Buffer A和100％Buffer B组成的线性NaCl梯度洗脱。在电导0mS/min和20mS/min时，各洗脱下一个蛋白峰。洗脱流速为2ml/min，每2分钟收集1管洗脱液。用SDS-PAGE验证收集组分的蛋白组成和纯度；并根据结果和蛋白浓度曲线，分别合并较纯的组分，保存于4℃。当溶液的pH值大于4.9时，P17亚基带负电荷，可以靠静电作用结合在Q-Sepharose上。随着洗脱液中盐离子浓度的增加，结合在Q-Sepharose上的各蛋白成分根据静电力的强弱依次被洗脱下来，而分离纯化得到单一条带的P17亚基；当溶液的pH值等于7.8时，P12亚基基本不带电荷，而其它大部分杂蛋白带负电荷，可以靠静电作用结合在Q-Sepharose上。P12亚基随着待纯化的样品注入Q-Sepharose不与层析柱结合流出来，杂蛋白带负电荷结合在层析柱上得以分离，分离纯化得到单一条带的P12亚基。在4℃，纯化的P17亚基和P12亚基以1∶1的比例混合后，样品与缓冲液以1∶15的比例逐滴加入复性缓冲液中，搅拌过夜。复性缓冲液(pH7.5)中含有50mM Tris.Cl，100mM氯化钠、2mM二硫苏糖醇、10％蔗糖、5mM乙二胺四乙酸。复性后就得到有活性的重组caspase-3。通过疏水柱可以除去没有形成活性caspase-3的P17亚基和P12亚基。
2、Caspase-3的活性抑制反应：(Gurtu V，et al，Analyt.Biochm.，1997，251，98-102)
Caspase-3的活性检测在35℃，50mM Tris.Cl，pH7.5，100mM氯化钠、10mM二硫苏糖醇、100μM Ac-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline(Bachem Bioscience，PA，U.S.A.)，特异性底物Ac-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline被caspase-3酶切后，释放出的p-nitroaniline在OD405nm处有特征性光吸收，因而根据光吸收值的变化，SpectraMAX340可以动态的检测caspase-3活性。Caspase-3的活性抑制反应是在96孔板上，总反应体积是100μl中进行，其中含有2μl溶在二甲基亚砜中的待测化合物，100nM caspase-3酶液中进行。
3、化合物抑制活性的检测：
化合物以不同的母液浓度溶解在二甲基亚砜中。反应时加入2μl到caspase-3反应体系中，不同浓度的化合物对caspase-3的活性有不同的抑制作用，分别对应不同的活性值。以不含化合物的二甲基亚砜作为阴性对照，以抑制剂Ac-Asp-Glu-Val-Asp-aldehyde，(IC50＝34nM)(Bachem Bioscience，PA，U.S.A.)作为阳性标准对照。根据这些实验数据可以得到各种化合物对caspase-3的IC50值，IC50值直接反应了化合物对caspase-3活性的抑制作用，见表1。
表1本发明化合物对caspase-3活性的抑制作用
二、本发明化合物对凋亡细胞(PC12)的保护作用：
材料：caspase-3的抑制剂以不同的母液浓度溶解在二甲基亚砜中，使用时的终浓度根据需要而定，其中二甲基亚砜的浓度在0.5-1％之间；阳性抑制剂Ac-Asp-Glu-Val-Asp-aldehyde的母液浓度是20μM～2mM；凋亡诱导剂β-淀粉样蛋白(Aβ25-35)(购自Sigma公司)用蒸馏水配成1mM的母液使用时的终浓度时20μM。
细胞的培养：PC12细胞是由中科院药物所唐希灿惠赠，培养基是DMEM(HG)加上10％小牛血清，PC12在37℃，5％二氧化碳的恒温培养箱中培养。细胞接种量3×104/cm3于培养皿和96孔板中12小时加入本发明化合物，24小时加入20μM凋亡诱导剂Aβ25-35，在不同的时间收集细胞，用于各种不同的凋亡检测方法来检测本发明化合物对细胞凋亡的保护作用。
凋亡试验结果：
1、形态上的比较：
培养中的PC12在加入caspase-3的两种抑制剂：200nMAc-Asp-Glu-Val-Asp-aldehyde和28μM chen-1，12小时后加入20μM Aβ。72小时后，在相差显微镜下，能明显观察到PC12在不同的处理下，形态学上有明显的差异(见图1-6)。从图1-6可以看出，20μMAβ对PC12有明显的毒性，表现为细胞凋亡的典型特点。细胞聚集，细胞核收缩，失去了细胞形态特点，并出现凋亡小体。然而，caspase-3的抑制剂则对由Aβ的神经毒性介导的PC12的凋亡有明显的抵抗作用。此外，1％二甲基亚砜，高浓度的chen-1和低浓度的Ac-Asp-Glu-Val-Asp-aldehyde对PC12细胞没有毒性作用。
2、采用四氮唑盐酶还原法(MTT)检测细胞的存活率
PC12细胞培养24小时后加入Caspase-3抑制剂，8小时后加入Aβ25-35(20μM)诱导细胞凋亡。其中Ac-DEVD-CHO为2μM；chen175，chen189，chen265为5ug/mL。37℃培养48小时后，经MTT法检测细胞存活率。
PC12细胞以5.0×104/ml接种于不同的96孔培养板，置于CO2培养箱内37℃培养(5％CO2，95％空气)。在24小时后加入不同浓度的Caspase-3抑制剂，在8小时20μM的Aβ25-35诱导细胞凋亡，各设三个复孔。其中Ac-DEVD-CHO的浓度分别是20μM，10μM，5μM，1μM，0.5μM，0.1μM；Chen175的浓度分别是60μM，30μM，20μM，10μM，5μM，1μM。37℃培养48小时后，经MTT法检测细胞存活率。
试验结果见图7和图8。
3、流式细胞检测：
相同的方法处理PC12后，分别在不同时间收集2×106细胞，细胞沉淀用PBR洗两次后加入70％的冰乙醇，吹打使细胞分散成单个，4℃下固定2小时。染色前，先以3000rpm离心10分钟，弃去上清，沉淀用PBR洗两次充分除去乙醇。细胞沉淀加入DNA染液(含有0.1％TritonX-100，0.1mM EDTA pH7.4，0.01mg/ml RNase A，50ug/ml碘化丙啶)。细胞于染液中避光4℃放置30分钟，用流式细胞仪检测细胞荧光，通过分析DNA含量计算凋亡细胞的百分率及周期。实验结果是由中国科学院细胞与生物化学研究所流式细胞室检测。流式细胞的结果见图9和图10。
Aβ25-35作用在PC12细胞上分别作用24，48，72小时，在DNA含量频率直方图上可见一典型的“亚G1峰”，此峰随着Aβ25-35作用时间延长而增大，它的凋亡率分别是4.73％，19.91％，31.71％。在72小时后，不加Aβ25-35的阴性对照和只加Caspase-3抑制剂的样本，其凋亡率分别为1.89％，2.27％，2.15％，均属于正常范围；而在同时有Aβ25-35和Caspase-3抑制剂存在培养基中时，即2μM Ac-DEVD-CHO，28μM Chen175，它们的凋亡率分别是4.01％，4.09％明显比只加Aβ25-35要小的多。从以上结果说明，可以看出Caspase-3的抑制剂能明显的保护PC12细胞，抵抗Aβ25-35的Aβ的神经毒性介导的PC12凋亡，而且自身在低浓度没有毒性。分析未凋亡细胞的周期，发现Aβ25-35和Caspase-3抑制剂都不影响细胞周期。
4、caspase-3活性检测：
相同处理后，加入20μM的Aβ25-35的10小时，将细胞吹下并收集，以2000rpm离心10分钟。细胞沉淀用PBR洗两次后加入破胞液(50mM Tris·HCl pH 7.5，5mM MgCl2，2mMDTT，2mM PMSF，10ug/ml Papstatin A，10ug/ml leupeptin)；经过四个“冻-融”周期后，将细胞裂解液在12000rpm，4℃离心15分钟，取上清液用于酶和蛋白的测定。取相同质量的蛋白样品，该反应体系总体积为100μl，其中含有50mM Tris.HCl pH7.5，10mM DTT，0.1％CHAPS，2mM EDTA，100mM NaCl，200μM Ac-DEVD-pNA。在37℃中反应4小时，每隔30分钟在SpectraMAX340仪器中测定在波长405nm处的光吸收值。试验结果见图11，结果表明在加入20μM Aβ的10小时后，在相同蛋白质量的条件下，各样本中水解Ac-DEVD-pNA的速度是不一样。在只加Aβ25-35样本的Caspase-3活性跟不加Aβ25-35的阴性对照、只加Caspase-3抑制剂的样本和同时加Aβ25-35抑制剂相比，明显要高一些，说明该样本中含有的激活的Caspase-3要比其它的多，含有将发生细胞凋亡的要多。通过检测Caspase-3的活性，结果明确表明Caspase-3抑制剂抵抗Aβ25-35的Aβ的神经毒性介导的PC12凋亡，保护细胞免受损伤。
附图说明
图1为PC12细胞在1％二甲基亚砜中的形态
图2为PC12细胞在1％二甲基亚砜和20μM Aβ混合液中的形态
图3为PC12细胞在200nM Ac-DEVD-CHO中的形态
图4为PC12细胞在200nM Ac-DEVD-CHO和20μM Aβ混合液中的形态
图5为PC12细胞在28μM chen-1中的形态
图6为PC12细胞在28μM chen-1和20μM Aβ混合液中的形态
图7为不同Caspase-3抑制剂对由Aβ诱导PC12凋亡存活率的影响。
图8为不同浓度的Caspase-3抑制剂对由Aβ诱导PC12凋亡存活率的影响。
图9为PC12细胞在28μM chen-1和20μM Aβ流式细胞的结果
图10.20μM Aβ和Caspase-3抑制剂对PC12细胞凋亡率的影响
图11为以20μM Aβ和caspase-3抑制剂处理10小时的PC12细胞活性，其中-◆-表示1％二甲基亚砜；-■-表示Aβ+二甲基亚砜；-▲-表示Aβ+2μM Ac-DEVD-CHO；-x-表示Aβ+28μM chen-1；-*-表示2μM Ac-DEVD-CHO，-●-表示28μM chen-1
有益效果：
1、本发明提供了一种新颖的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物及其制备方法。
2、本发明化合物对caspase有明显的抑制作用，对凋亡细胞有良好的保护作用，可作为caspase抑制剂和神经保护剂。
3、本发明为发掘治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤等疾病的药物提供途径。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
化合物Chen-3的制备
取2.0g化合物I与3.76g碳酸钾充分混合均匀后倾入一个25ml的烧瓶中，加入4.0ml的氯丙酮，加热至90-110℃(烧瓶上需加回流冷凝管，体系用氩气保护)反应3～4hr后处理，减压除去过量的氯丙酮，加入过量的水用布氏漏斗过滤，固体分别用10ml的10％氢氧化钠溶液洗涤2次，水洗5～6次，真空干燥，得化合物II；
取一个三颈瓶上接回流冷凝管，滴液漏斗，往三颈瓶中加入100ml的绝对甲醇，缓慢加入0.23g金属钠，待钠全部溶解后，加热回流，再通过滴液漏斗滴入经绝对甲醇溶解的化合物II(60ml CH3OH和1.0g化合物II)，回流2小时后处理：将体系用冰水浴冷却，用1M盐酸将反应液缓慢中和，待大量固体出现后，在冰水浴中继续搅拌30分钟，过滤得固体，水洗后真空干燥，得化合物III；
取230mg化合物III于25ml烧瓶中，加入5ml二甲基亚砜，不断通过鼓泡器鼓入空气，10小时后反应完成，处理：用30ml的乙酸乙酯稀释，加水萃取，水相用30ml乙酸乙酯反萃取，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗、合并有机相，干燥、浓缩，过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物IV；
(制备化合物IV的另一种方法)：
取3ml浓硫酸于10ml的烧杯中，缓慢加入0.5ml发烟硝酸，用冰水浴将体系冷却。待温度降至12℃时，加入500mg化合物IV，立即可见反应液变成深红色，温度也升至50℃度以上，5分钟后TLC分析原料已消失，处理：加入50ml乙酸乙酯稀释，加水萃取，水相用50ml乙酸乙酯反萃取，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗、合并有机相，干燥、浓缩，得产物IV。
将40mg化合物IV溶解于1.5ml无水二甲基甲酰胺中，体系用冰盐浴冷却，加入14mg的氢化钠反应30分钟后滴入7.5当量的苄氯，反应3小时后处理：用二氯甲烷快速萃取、干燥、浓缩，过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得化合物V。
化合物Chen-13的制备
取4.0g 5-硝基邻苯二甲酰亚胺与5.74g碳酸钾充分混合均匀后倾入一个25ml的烧瓶中，加入6.6ml的氯丙酮，加热至90-110℃(烧瓶上需加回流冷凝管，体系用氩气保护)反应3～4hr后处理，减压除去过量的氯丙酮，加入过量的水用布氏漏斗过滤，固体分别用10ml的10％氢氧化钠溶液洗涤2次，水洗5～6次，真空干燥，得5-硝基-N-(2-羰基-丙基)-邻苯二甲酰亚胺；
取一个三颈瓶上接回流冷凝管，滴液漏斗，往三颈瓶中加入240ml的绝对甲醇，缓慢加入0.24g金属钠，待钠全部溶解后，加热回流，再通过滴液漏斗滴入经绝对甲醇溶解的化合物II(60ml CH3OH和1.0g化合物II)，回流2小时后处理：将体系用冰水浴冷却，用1M盐酸将反应液缓慢中和，待大量固体出现后，在冰水浴中继续搅拌30分钟，离心分离得固体，水洗后真空干燥，得0.86g 3-乙酰基-4-羟基-6-硝基-3，4-二氢-异喹宁-1-酮及3-乙酰基-4-羟基-7-硝基-3，4-二氢-异喹宁-1-酮的混合物；
取3ml浓硫酸于10ml的烧杯中，缓慢加入0.5ml发烟硝酸，用冰水浴将体系冷却。待温度降至12℃时，加入600mg上述制得的混合物，立即可见反应液变成深红色，温度也升至50℃度以上，30分钟后TLC分析原料已消失，处理：加入50ml乙酸乙酯稀释，加水萃取，水相用50ml乙酸乙酯反萃取，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗、合并有机相，干燥、浓缩，得Chen-13。
化合物Chen-17的制备
取3.0g 2-羧甲基苯甲酸溶于16ml发烟硝酸中。室温下搅拌2hr后加入16ml冰水，过滤得沉淀，真空干燥，得1.99g 5-硝基2-羧甲基苯甲酸；
取230mg 5-硝基2-羧甲基苯甲酸于10ml烧瓶中，加入1ml氨水，加热回流30min后蒸去溶剂，然后将体系在油泵减压并加热至150℃反应20min后处理：用丙酮溶解过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得7-硝基-4H-异喹宁-1，3-二酮。
取35mg 7-硝基-4H-异喹宁-1，3-二酮溶于3ml乙酸乙酯中，用Pd/C还原后过滤除去固体，往体系中加入40μl吡啶及50μl苯甲酰氯，3hr后处理：加入20ml乙酸乙酯稀释，加水萃取，水相用20ml乙酸乙酯反萃取，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗、合并有机相，干燥、浓缩，转移至10ml烧瓶，加入2ml干燥的甲苯及25mg二氧化硒，加热回流12hr后处理
加入20ml乙酸乙酯稀释，加水萃取，水相用20ml乙酸乙酯反萃取，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗、合并有机相，干燥、浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷∶丙酮＝10∶1)，得chen-17。
用同样方法制得下表所列化合物：
Claims (11)
1、一类异喹啉-1，3，4-三酮类化合物，其结构式如下：
其中R1为H、C1-C12的烷基、取代烷基、C3-C6的环烷基、取代环烷基、芳基；由C1-C12的烷基取代芳基；
R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；
X为H、CH2，NH，O、S；
Y为CH、N。
2、根据权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物，其特征在于
当R1为H时
R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；
X为H、CH2、NH、O、S；
Y为CH、N。
3、根据权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物，其特征在于
当R1为C6-C12的烷基、取代烷基时
R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；
X为H、CH2、NH、O、S；
Y为CH、N。
4、根据权利要求1所述的喹啉-1，3，4-三酮类化合物，其特征在于
当R1为C3-C6的环烷基、取代环烷基时
R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；
X为H、CH2、NH、O、S；
Y为CH、N。
5、根据权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物，其特征在于
当R1为芳基；由C1-C12的烷基取代的芳基时
R2为H、C1-C4烷基、取代C1-C4烷基；芳基、取代芳基；
X为H、CH2、NH、O、S；
Y为CH、N。
6、如权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物的制备方法，其特征在于由下列步骤组成：化学反应式如下
a、前体化合物I与卤丙酮反应，得化合物II；
b、化合物II在一定溶剂中与醇钠反应，得化合物III；
c、化合物III在适当的溶剂中氧化脱酰，得异喹啉-1，3，4-三酮类化合物IV；
d、化合物IV在适当碱存在下与卤代化合物，得目标化合物V。
7、根据权利要求6所述异喹啉-1，3，4-三酮类化合物的制备方法，其特征在于化合物II在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、苯、甲苯等溶剂中，与醇钠反应得到化合物III。
8、根据权利要求6所述异喹啉-1，3，4-三酮类化合物的制备方法，其特征在于化合物III在二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯，水等溶剂中氧化脱酰，反应温度为80-120℃。
9、根据权利要求6所述异喹啉-1，3，4-三酮类化合物的制备方法，其特征在于化合物IV在丙酮，甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯，等溶剂中，在碳酸钾、吡啶、三乙胺等碱作用下得到化合物V。
10、如权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物作为Caspase抑制剂的应用。
11、如权利要求1所述的异喹啉-1，3，4-三酮类化合物在制备治疗各种神经退行性疾病，特别是老年痴呆症、中风、缺血性脑损伤药物中应用。
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