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MX2008011919A - Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos.

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Publication number
MX2008011919A
MX2008011919A MX2008011919A MX2008011919A MX2008011919A MX 2008011919 A MX2008011919 A MX 2008011919A MX 2008011919 A MX2008011919 A MX 2008011919A MX 2008011919 A MX2008011919 A MX 2008011919A MX 2008011919 A MX2008011919 A MX 2008011919A
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MX
Mexico
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substituted
unsubstituted
compound according
further characterized
alkyl
Prior art date
Application number
MX2008011919A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael G Kelly
John Kincaid
Yunfeng Fang
Yeyu Cao
Carl Kaub
Sumithra Gowlugari
Original Assignee
Renovis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Renovis Inc filed Critical Renovis Inc
Publication of MX2008011919A publication Critical patent/MX2008011919A/es

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Abstract

Se describen compuestos de bicicloheteroarilo que tienen la fórmula (I) (ver fórmula (I)) los compuestos se pueden preparar como composiciones farmacéuticas, y se pueden usar para la prevención y tratamiento de una variedad de condiciones en mamíferos, incluyendo seres humanos, que incluyen, como ejemplo no limitante, dolor, inflamación, lesión traumática, y otros.

Description

COMPUESTOS DE BICICLOHETEROARILO COMO MODULADORES DE P2X7 Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos novedosos de la clase bicicloheteroarilos que son capaces de modular la actividad del receptor P2X7, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Esta invención también se refiere a métodos para prevenir y/o tratar condiciones que son relacionadas causalmente a actividad P2X7 aberrante, tal como condiciones relacionadas con inflamación en mamíferos, que comprenden (pero no se limitan a) artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, uveítis, asma, condiciones cardiovasculares incluyendo infarto al miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neuro-degenerativos, enfermedades inflamatorias del intestino y enfermedades auto-inmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de superficie celular para ATP se pueden dividir en clases metabotrópicas (P2Y/P2U) e ionotrópicas (P2X). Las clases metabotrópicas pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, con siete segmentos trans-membrana. Los miembros de la clase ionotrópica (P2X P2X6) son canales de ion ligando-compuerta comúnmente a través de ser proteínas multi-subunidad con dos dominios trans-membrana por subunidad (Buell et al, Europ. J. Neurosci. 8:2221 (1996)). Los receptores P2Z se han distinguido de otros receptores P2 de tres maneras primarias (Buisman et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:7988 (1988); Cockroft et al, Nature 279:541 (1979); Steinberg et al, J. Biol. Chem. 262:3118) (1987)). Primero, la activación de los receptores P2Z lleva no solo a una corriente iónica hacia adentro, sino también a permeabilidad celular. Segundo, 3'-0-(4-benzoil)benzoilo ATP (BZATP) es el agonista más efectivo, y ATP es de muy baja potencia. Tercero, las respuestas se inhiben fuertemente por medio de iones de magnesio extracelular, que se han interpretado para indicar que ATP4 es el agonista activo (DiVirgilio, Immunol. Today 16:524 (1995)). Un séptimo miembro de la familia del receptor P2X se ha aislado de una genoteca de ADNc de rata y, cuando se expresa en células de riñon embriónico humano (HEK293), exhibe las tres propiedades anteriores (Suprenant et al, Science 272:735 (1996)). Este receptor (rP2X7) de este modo corresponde al receptor P2Z. rP2X7 se relaciona estructuralmente a otros miembros de la familia P2X pero tiene un dominio C-terminal citoplásmico (hay 35-40% de identidad de aminoácido en la región correspondiente de homología, pero el C-terminal es 239 de aminoácidos de longitud en el receptor rP2X7 en comparación con 27-20 aminoácidos en los otros). El receptor rP2X7 funciona como un canal permeable a cationes pequeños y como un poro citolítico. Aplicaciones breves de ATP (1 -2) abren transitoriamente el canal, como es el caso de otros receptores P2X. Aplicaciones repetidas o prolongadas de agonista causan permeabilización celular que reduce la concentración de magnesio extra celular potencia este efecto. El único dominio C-terminal de rP2X7 se requiere para la permeabilización celular y las acciones líticas de ATP (Suprenant et al, Science 272:735 (1996)). El receptor P2Z/rP2X7 se ha implicado en lisis de células que presentan antígeno por medio de linfocitos T citotóxicos, en la estimulación mitogénica de linfocitos T humanos, así como en la formación de células gigantes multi-nucleadas (Blanchard et al, Blood 85:3173 (1995); Falzoni et al, J. Clin. Invest. 95:1207 (1995); Baricolrdi et al, Blood 87:682 (1996)). Ciertas diferencias funcionales existen entre roedores y el hombre (Hickman et al, Blood 84:2452 (1994)). El receptor P2X7 macrófago humano (P2X7) ahora se ha clonado y sus propiedades funcionales determinado (Rassendren et al, J. Biol. Chem. 272:5482 (1997). Cuando se compara con el receptor P2X7 de rata, corrientes catión-selectivas producidas en el receptor P2X7 humano requiere concentraciones más altas de agonistas, son más potenciadas por la remoción de iones de magnesio extracelular, y se revisan más rápidamente en la remoción de agonista. La expresión de moléculas quiméricas indica que algunas de las diferencias entre receptores P2X7 de rata y humano se pueden revisar al intercambiar los dominios de C-terminal respectivos de las proteínas del receptor. Se ha reportado que ciertos compuestos actúan como antagonistas de P2X7. Por ejemplo, WO99/29660 y WO99/29661 describe que ciertos derivados adamantano exhiben actividad antagonística P2X7 que tienen eficacia terapéutica en el tratamiento de artritis reumatoide y soriasis. Similarmente, WO99/29686 describe que ciertos derivados heterocíclicos son antagonistas del receptor P2X7 y son útiles como agentes inmunosupresores y tratan artritis reumatoide, asma, choque séptico y aterosclerosis. Finalmente, WO00/71529 describe ciertos compuestos fenilo sustituido que exhiben actividad inmunosupresora. Todas las referencias descritas aquí se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Existe una necesidad de agentes terapéuticos, y composiciones farmacéuticas correspondientes y métodos relacionados de tratamiento, que traten las condiciones causalmente relacionadas a actividad P2X7 aberrante, y hacia el cumplimiento y satisfacción de esa necesidad, que la presente invención se dirige.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los derivados bicicloarilo de fórmulas l-Xllld, y sus composiciones farmacéuticas se describen como agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de condiciones en mamíferos asociados con actividad anormal o aberrante del receptor P2X7, incluyendo condiciones inflamatorias- mediadas tales como (pero no se limita a) artritis, infarto al miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico [neuropático]), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino y disfunciones inmunes tales como trastornos auto-inmunes. Ahora se ha encontrado que los presentes compuestos bicicloheteroarilo son capaces de mediar la actividad del receptor P2X7. Este hallazgo lleva a compuestos novedosos que tienen valor terapéutico. También lleva a composiciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la presente invención como ingredientes activos y a su uso para el tratamiento, prevención o mejoramiento de un intervalo de condiciones en mamíferos tales como, pero sin limitación, inflamación de varias génesis o etiología, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático, dolor dental y dolor de cabeza (tal como migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión) y otras condiciones relacionadas causalmente a inflamación o disfunción inmune. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociada. También son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociada (por ejemplo, neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido de forma simpática y síndromes se supresión de los impulsos nerviosos aferentes en una parte del cuerpo tales como avulsión del plexo braquial). Los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, y como agentes para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, uveítis, asma, infarto al miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípidos, y aterosclerosis. En un aspecto, esta invención provee compuestos bicicioheteroarilo que son capaces de modular la actividad del receptor P2X7, ¡n vivo. En un aspecto adicional, los compuestos de la invención son capaces de antagonizar (suprimir o inhibir) la actividad del receptor P2X7, y tratar de este modo aquellas condiciones, unas representativos de las cuales son causalmente relacionados a actividad de P2X7 aberrante. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar baja toxicidad, buena absorción, buena vida media, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteína, baja interacción fármaco-fármaco, baja actividad inhibidora en el canal HERG, baja prolongación QT y buena estabilidad metabólica. En consecuencia, en un primer aspecto de la invención, compuestos bicicioheteroarilo se describen siendo capaces de modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, que tiene una fórmula (I): I en donde A es CR2aR b o CO; B y Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, siempre que todos los tres de W y Z no sean N al mismo tiempo; L1 es un enlace, SO, SO2 o alquileno de C C5 sustituido o no sustituido; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; R1 se selecciona de un cicloalquilo de 3-13 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo y anillo heteroarilo; cada uno de R a, R2 , R2 y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, y alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 se juntan para formar un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 se selecciona de hidrógeno, un grupo donador de enlace de hidrógeno, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona independientemente de H, alquilo, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquitio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y el enlace de puntos es un enlace sencillo o enlace doble; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros, variantes isotópicas y sus tautómeros. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmulas I, n es 0-4.
En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, o un grupo alquileno de Ci -C6 sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, oxo, arilo, y alcoxi de C C6. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L es un grupo alquileno de CrC5 sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, arilo, hidroxilo, e hidroxialquilo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L es un grupo alquileno de C C5 sustituido con dos grupos alquilo y en donde cualquiera de dos grupos alquilo en el mismo átomo de carbono se pueden juntar para formar un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L es un enlace, un grupo alquileno de C C5; y R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno. En una modalidad, R3 es -OH. En otra modalidad, R3 es NH2. Todavía en otra modalidad R3 es -NH-. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, un grupo alquileno de CrC5 sustituido con oxo; y R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno. En una modalidad, R3 es -OH. En otra modalidad, R3 es NH2. Todavía en otra modalidad R3 es -NH-. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L es un enlace, un grupo alquileno de C Cs; y R3 es un grupo heterocicloalquilo que contiene -NH-. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CR2aR2b. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CH2. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CO. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2aR2b y el enlace de puntos es un enlace sencillo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y pueden representar CH2 y el enlace de puntos es un enlace sencillo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2a y el enlace de puntos es un enlace doble. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y pueden representar CH y el enlace de puntos es un enlace doble. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, n es O, 1 o 2. En una modalidad particular, n es 1 . otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de R2 y R2 del grupo es H o Me. En una modalidad particular, cada uno de R2 y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I , uno de R2 y R2 del grupo se puede seleccionar de Me, Et, halo y Cl, y el otro es H. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es arilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, R1 es fenilo sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R es naftilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es naftilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es piridilo sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzodioxol sustituido o no sustituido, benzodioxano sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, y benzodioxepina sustituida o no sustituida. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es adamantilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W y W es N. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W, Z y W es CR4. En una modalidad particular, cada uno de W. Z y W es CH. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W y Z es CR4, W es CR5 y R5 se selecciona de H, alquilo o halo. En una modalidad, R5 es halo o alquilo. En una modalidad particular, R5 es H o halo. Todavía en una modalidad particular adicional, R5 es H, Cl, F o Me. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto bicicloheteroarilo de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos aquí. Además, los compuestos de la presente invención útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos aquí, son todos farmacéuticamente aceptables como se preparan y usan. En un aspecto adicional de la invención, esta invención provee un método para el tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición de entre aquellas enumeradas aquí, y particularmente, dichas condiciones se pueden asociar con, por ejemplo, inflamación, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, uveítis, asma, infarto al miocardio, lesión cerebral traumática, choque séptico, aterosclerosis, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), lesión de la médula espinal aguda, enfermedad inflamatoria del intestino y disfunción inmune, incluyendo trastornos auto-inmunes, método el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más composiciones farmacéuticas descritas. Todavía en otro método de aspecto de tratamiento, ésta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que está relacionada causalmente a actividad del receptor P2X7 aberrante, y que por ejemplo, da origen a respuestas de dolor o que se refiere a desequilibrios en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensibles. Los compuestos amina de la invención tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de varias génesis o etiología, por ejemplo, dolor inflamatorio agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide; varios síndromes de dolor neuropático (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de reflejo, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de extremidad fantasma, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatía inducida por quimioterapia y otras iatrogénicas); dolor visceral, (tal como aquel asociado con enfermedad de reflejo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y dolor de cabeza (tales como migraña, dolor de cabeza acuminada y dolor de cabeza por tensión). En un método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con condiciones que están causalmente relacionadas a actividad anormal del receptor P2X7, tal como enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en neuroinflamacion tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente tales como, por ejemplo manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataques de apoplejía; próstata, disfunción de vejiga e intestino tal como, por ejemplo incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia benigna prostática y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad respiratoria y de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en inflamación tales como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto al miocardio, varias enfermedades autoinmunes y trastornos, uveítis y aterosclerosis, comezón/prurito tal como, por ejemplo psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos cardiovasculares y renales, el método comprendiendo la administración de una cantidad efectiva para el tratamiento de una condición o prevención de una condición de una o más composiciones farmacéuticas descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para la síntesis de los compuestos de la invención, con protocolos sintéticos representativos y trayectorias descritas posteriormente en la presente. En consecuencia, es un objetivo principal de esta invención proveer una serie novedosa de compuestos, que pueden modificar la actividad del receptor P2X7 y de este modo previenen o tratan cualquier mal que se puede relacionar causalmente a esta. Es un objetivo adicional de esta invención proveer una serie de compuestos que pueden tratar o aliviar males o síntomas de los mismos, tales como dolor e inflamación, que se pueden relacionar causalmente a la activación del receptor P2X7. Un objetivo adicional todavía de esta invención es proveer composiciones farmacéuticas que son efectivas en el tratamiento o prevención de una variedad de estados de enfermedad, incluyendo las enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, condiciones cardiovasculares, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, y otras enfermedades donde un componente inflamatorio está presente. Otros objetivos y ventajas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica de una consideración de la descripción detallada resultante.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Cuando se describen los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a amenos que se indique lo contrario. Se debe entender que cualquiera de los radicales definidos posteriormente se puede sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos radicales sustituidos dentro de su alcance. A manera de ejemplo no limitante, dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2-C6) alquinilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, arilo y di-alquilamino de C C6. Se puede entender adicionalmente que los términos "grupos" y "radicales" se pueden considerar de manera intercambiable cuando se usa aquí. "Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, íormilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" se refiere a un radical -NR21C(O)R22, donde R21 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y R22 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo como se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R23 donde R23 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo. "Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(0)2-. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR24 es alquilo. Los grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butox¡, terc-butoxi, sec-butox¡, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, y lo similar. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NR25C(O)OR26, donde R25 es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R26 es alq2uilo o cicloalquilo. "Alquilo" se refiere a grupos radical alcano saturados monovalentes particularmente teniendo hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y todavía más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser recta o ramificada. Este término se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, tere-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo y lo similar. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilos" como se define posteriormente. "Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alquileno" se refiere a grupos radical alqueno saturados divalentes que tienen 1 a 11 átomos de carbono y más particularmente 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada. El término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(H3)CH2-) y lo similar. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente preferiblemente teniendo de 2 a 1 1 átomos de carbono, particularmente de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente. De 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2-), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido, y lo similar. "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente divalente particularmente teniendo hasta aproximadamente 1 1 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, y que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH-, y -CH=C(CH3)-) y lo similar. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados acetilénicamente o alquínicamente particularmente teniendo de 2 a 1 1 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración alquinilo. Ejemplos no limitantes particulares de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH). propargilo (-CH2C=CH), y lo similar. "Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alcanolilo" o "acilo" como se usa aquí se refiere al grupo R27-C(O)-, en donde R27 es hidrógeno o alquilo como se define anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático de origen. Grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, pioceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar.
Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo arilo que opcionalmente se puede sustituir con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de su carbono de anillo en común con un segundo anillo de arilo o con un anillo alifático. "Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió anteriormente. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió anteriormente. "Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se definió anteriormente. "Alquilamino" se refiere al grupo alquil-NR28R29, en donde cada uno de R28 y R29 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se refiere al grupo aril-NR30R31, en donde cada uno de R30 y R31 son independientemente seleccionados de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR32 donde R32 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcox¡ donde alcoxi es como se define aquí. "Alquilarilamino" se refiere a un grupo -NR33R34, en donde R33 representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R34 e4s un arilo como se define aquí. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(O)2R35, en donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y lo similar. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(O)R35, en donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y lo similar. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR35, en donde R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí que se puede sustituir opcionalmente como se define aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y lo similar. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Amino sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo -N(R36)2 donde cada R36 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde los grupo R se juntan para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R36)2 es un grupo amino. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR37R37 donde cada R37 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R37 se juntan para formar un grupo alquileno. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR38C(O)NR38R38 donde cada R38 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se juntan para formar un grupo alquileno. "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NR39R39 donde cada R39 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se juntan para formar un grupo alquileno. "Arilalquiloxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo donde arilalquilo es como se definió aquí. "Arilamino" significa un radical -NHR40 donde R40 representa un grupo arilo como se define aquí. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-O-arilo donde arilo es como se define aquí. "Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R41 donde R41 es un grupo arilo o heteroarilo como se define aquí. "Azido" se refiere al radical -N3. "Bicicloarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo bicicloaromático de origen. Los grupos bicicloarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de indano, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 8 a 11 átomos de carbono. "Bicicloheteroarilo" se refiere a un grupo bicicloheteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo bicicloheteroaromático de origen. Los grupos bicicloheteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de benzofurano, bencimidazol, bencindazol, benzdioxano, cromeno, cromano, cinnolina, ftalazina, indol, indolina, indolizina, ¡sobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, benzotiazol, benzoxazol, nafthiridina, benzoxadiazol, pteridina, purina, benzopirano, benzpirazina, piridopirimidina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, y lo similar. Preferiblemente, el grupo bicicloheteroarilo se encuentra entre 9-11 miembros de bicicloheteroarilo, con 5-10 miembros de heteroarilo siendo particularmente preferido. Grupos bicicloheteroarilo particulares son aquellos derivados de benzotiofeno y benzofurano, benzotiazol, indol, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzoxazol y benzodioxano. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(O)N(R42)2 donde cada grupo R42 es independientmente hidrógeno, alquilo, ciocloalquilo o arilo, como se define aquí, que se puede sustituir opcionalmente como se define aquí. "Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH. "Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(O)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclico que tienen de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillo fusionado o con puente, que opcionalmente se puede sustituir con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y lo similar, y estructuras de anillo múltiple tales como adamantanilo, y lo similar. "Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(0)2-. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR43 donde R43 es cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclico que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos condensados múltiples, incluyendo sistemas de anillo fusionado o con puente y que tienen al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y lo similar. "Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos recitados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consta de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)- aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(0)2-. "Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo. "Cianato" se refiere al radical -OCN. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Dialquilamino" significa un radical -NR44R45 donde R44 y R45 independientemente representa un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se define aquí. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)-sustituido o no sustituido. "Etenilo" se refiere a -(C=C)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Grupos halo preferidos son fluoro o cloro. "Hidroxi" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con el mismo o diferente sustituyente(s). Sustituyentes usuaikes incluyen, pero no se limitan a -X, -R46, -O-, =O, OR46, -SR46, -S\ =S, -NR 6R47, =NR46, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2) =N2, -N3, -S(O)2O', -S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O\ -OS(O2)R46, -P(O)(O )2> -P(O)(OR46)(O ), -OP(O)(OR 6)(OR47), -C(O)R46, - C(S)R b, -C(O)OR , -C(0)NR bR47, -C(0)0", -C(S)OR46, -NR 8C(0)NR46R47, -NR48C(S)NR 6R47, -NR 9C(NR48)NR46R47 y -C(NR48)NR46R47, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R46, R47, R48 y R49 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR50R51, -C(O)R50 o -S(O)2R50 u opcionalmente R50 y R51 junto con el átomo al cual ambos están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R50 y R51 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen lo siguiente: En estas formulas uno de R y R pueden ser hidrógeno y al menos uno de R52 y R53 es cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR5 COR55, NR54SOR55, NFTS02R , COOalquilo. COOarilo, CONR54R55, CONR54OR55, NR R , S02NR54R55, S-alquilo, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, S02arilo; o R52 y R53 se pueden unir para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R54, R55 y R56 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, períluoroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido o hetero o lo similar. "Hetero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y lo similar que tienen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Grupos heteroarilo usuales incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolita, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tofeno, triazol, santeño, y lo similar. Preferiblemente, el grupo heteroarilo esta entre 5-15 miembros heteroarilo, con 5-10 miembros heteroarilo siendo particularmente preferidos. Grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrólo, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina. Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen lo siguiente: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR , O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o lo similar. Como se usa aquí, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionado de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesariamente solamente incluyen un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolinilo, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: donde cada X se selecciona de CR 2, NR , o y S; y cada Y se selecciona de NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o lo similar. Estos anillos cicioheteroalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxí, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil- S(0)-, aril-S(O), alquil-S(O)2- y ar¡l-S(O)2-. Grupos de sustitución incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proveen, por ejemplo, derivados de lactama y urea. Ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen lo siguiente: en donde cada X se selecciona de CR 2> NR , O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR58, o y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o lo similar. Ejemplos de arilo representativo que tienen átomos hetero que contienen sustitución incluyen lo siguiente: en donde cada X se selecciona de C-R 2l NR , o y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR58, O y S; y R58 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o lo similar. "Sustituyeme hetero" se refiere a una funcionalidad que contiene átomo halo, O, S o N que se puede estar presente como un R4 en un grupo R4C presente como sustituyentes directamente en A, B, W, Y o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en el arilo "sustituido" y grupos alifáticos presentes en los compuestos. Ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: - halo, -NO2, -NH2, -NHR59, N(R59)2, -NRCOR, -NR59SOR59, -NR59S02R59, OH, CN, -CO2H, -R59-OH, -O-R59, -COOR59, -CON(R59)2) -CONROR59, -SO3H, -R59-S, -SO2N(R59)2, -S(O)R59, -S(O)2R59 en donde cada R59 es independientemente arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Ente sustituyentes hetero que contienen grupos R59, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos arilo y alquilo R59 como se define aquí. Sustituyentes hetero preferidos son aquellos enlistados anteriormente.
Grupo "donador de enlace hidrógeno" se refiere a un grupo que contiene funcionalidad O-H, N-H. Ejemplos de grupos "donadores de enlace hidrógeno" incluyen -OH, -NH2 y -NH-R59a y en donde R59a es alquilo, cicloalquilo, acilo, arilo o heteroarilo. "Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2. "Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo en donde uno o ambos de los grupos hidroxi son sustituidos. Sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. "Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2. "Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino se sustituye con uno o dos sustituyentes. Sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también puede ser sustituido. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR60 donde R60 es alquilo. "Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definción de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilosustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Sulíanilo" se refiere al radical HS-. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(O)2-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R61-(O2)S- en donde R61 es cualquier sustituyente descrito aquí. "Aminosulfonilo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(02)S-, y "aminosulfonilo sustitudo" o "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como R622N(02)S- en donde cada R62 es independientemente cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfona" se refiere al grupo -SO2R63. En modalidades particulares, R63 se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR64 donde R64 es arilo. "Tioceto" referido al grupo =S. "Tiol" se refiere al grupo -SH. Una persona que tiene experiencia ordinaria en la técnica de síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico factible químicamente, estable, si es aromático o no aromático, se determina por el tamaño del anillo, el grado de insaturacion y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener uno a cuatro heteroátomos tan grandes como anillo heteroaromático es químicamente factible y estable. "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o se enlista en la farmacopea de E.U.A. u otra farmacopea reconocida generalmente para el uso en animales, y más particularmente en humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: (1 ) sales de adición ácidas, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurel sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar: Sales además incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y lo similar. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contra-ion catiónico aceptable, no tóxico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y lo similar. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto de la invención se administra. "Que previene" o "prevención"se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no desarrollado en un sujeto que se puede exponer a o predisponer a las enfermedades pero no experimenta aún o despliega los síntomas de la enfermedad). "Profármacos" se refiere a compuestos, incluyendo derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos divisibles y llegan a ser mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención los cuales son activos farmacéuticamente in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y lo similar, ásteres de N-alquilmorfolina y lo similar. "Solvato" se refiere a formas del compuesto que se asocian con un solvente, usualmente mediante una reacción de solvólisis. Solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y lo similar. Los compuestos de la invención pueden ser preparados, por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar o hidratar. Solventes adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen ambos solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos. "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan de manera intercambiable aquí. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso etcétera del sujeto a ser tratado. "Que trata" o "tratamiento" se cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas). En otra modalidad "que trata" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad, "que trata" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "que trata" o "tratamiento" se refiere a retardar el comienzo de la enfermedad o trastorno. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en su forma ácida y derivada de ácido, pero en la forma sensible al ácido frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo del mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. Ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos colgantes en compuestos de esta invención son preferidos los profármacos. En algunos casos es deseable preparar profármacos tipo éster dobles tales como (ésteres (aciloxi)alquilo o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Son preferidos los ésteres de alquilo de Ci a C8, alquenilo de C2-C8, arilo, arilo de C7-C12 sustituido, y arilalquilo de C7-C12 de los compuestos de la invención. Como se usa aquí, el término "variante isotópico" se refiere a un compuesto que contienen proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radioactivos, tales como por ejemplo, deuterio (2H o D), carbón-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o lo similar. Será entendido que, en un compuesto donde dicha sustitución isotópica se hace, los siguientes átomos, donde están presentes, pueden variar, de modo que por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquiera puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N y que la presencia y colocación de dichos átomos se puede determinar dentro de la experiencia de la técnica. De manera similar, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en la instancia, por ejemplo, donde los compuestos resultantes se pueden usar para estudios de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco. Isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 1 C, son particularmente útiles para este propósito en vista de si facilidad de incorporación y medios listos para la detección. Además, compuestos pueden ser preparados que son sustituidos con positrones que emiten isótopos, tales como 1 C, 18F, 15O y 3N, y pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de positrón (PET) para examinar la ocupación de receptor del sustrato. Variantes isotópicas de lo compuestos previstos aquí, radioactivos o no, se destinan a ser incluidas dentro del alcance de la invención. También se puede entender que compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y aquellos que son imágenes de espejo no superimponibles uno de otro son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se unen a cuatro diferentes tipos, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero se puede caracterizar mediante la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o mediante la manera en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y designada como dextrorotatoria o levorotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como su mezcla. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se llama una "mezcla racémica". "Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varía en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través el movimiento de electrones p y un átomo (usualmente H). Por ejemplo enoles y cetonas son tautómeros debido a que son ¡nter-convertidos rápidamente mediante tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo es la formas aci- y nitro de fenilnitrometano, que son de manera similar formadas mediante tratamiento con ácido o base. Formas tautoméricas pueden ser relevantes a la unión de reactividad química óptima y actividad biológica de un compuesto de interés. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centro asimétricos; tales compuestos por lo tanto se pueden producir como estereosiómeros (R)- o (S) individuales o como sus mezclas. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se destina a incluir enantiómeros individuales y sus mezclas racémicas o de otra manera. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos La presente invención provee compuestos bicicloheteroarilo útiles para la prevención y/o tratamiento de un amplio intervalo de condiciones, asociadas con anormalidades en la actividad del receptor P2X7, entre estos, artritis reumatoide, enfermedad de Parkinson, uveítis, asma, condiciones cardiovasculares tales como infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de medula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, enfermedad inflamatoria del intestino y disfunción inmune tales como trastornos o condiciones auto-inmunes en mamíferos. En un primer aspecto de la invención, compuestos bicicioheteroarilo se describen siendo capaces de modular la actividad del receptor P2X7 in vivo, que tiene una fórmula (I): en donde A es CR2aR2b o CO; B y Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b; W, W' y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, siempre que todos los tres de W y Z no sean N al mismo tiempo; L1 es un enlace, SO, SO2 o alquileno de C1 -C5 sustituido o no sustituido; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; R1 se selecciona de un cicloalquilo de 3-13 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo y anillo heteroarilo; cada uno de R2a, R b, R y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, y alquilo de C C6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 se juntan para formar un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 se selecciona de hidrógeno, un grupo donador de enlace de hidrógeno, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquitio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y el enlace de puntos es un enlace sencillo o enlace doble; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros, variantes isotópicas y sus tautómeros. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmulas I, n es 0-4. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, o un grupo alquileno de C C5 sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógeno, carbamoilo, oxo, arilo, y alcoxi de CrC6. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un grupo alquileno de C1 -C5 sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, arilo, hidroxilo, e hidroxialquilo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L es un grupo alquileno de C1-C5 sustituido con dos grupos alquilo y en donde cualquiera de dos grupos alquilo en el mismo átomo de carbono se pueden juntar para formar un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, un grupo alquileno de Ci -C5; y R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno. En una modalidad, R3 es -OH. En otra modalidad, R3 es NH2. Todavía en otra modalidad R3 es -NH-. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, un grupo alquileno de C C5 sustituido con oxo; y R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno. En una modalidad, R3 es -OH. En otra modalidad, R3 es NH2. Todavía en otra modalidad R3 es -NH-.
En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, L1 es un enlace, un grupo alquileno de CrC5; y R3 es un grupo heterocicloalquilo que contiene -NH-. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CR2aR2b. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CH2. En una modalidad particular, con respecto a compuestos de fórmula I, A es CO. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR2b. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2aR2b y el enlace de puntos es un enlace sencillo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y pueden representar CH2 y el enlace de puntos es un enlace sencillo. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y se seleccionan independientemente de CR2a y el enlace de puntos es un enlace doble. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, B e Y pueden representar CH y el enlace de puntos es un enlace doble.
En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, n es 0, 1 o 2. En una modalidad particular, n es 1. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de R2 y R2 del grupo V·" FU es H o Me. En una modalidad particular, cada uno de R y R2 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, uno de R2 y R2 del grupo se puede seleccionar de Me, Et, halo y Cl, y el otro es H. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es arilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, R1 es fenilo sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es naftilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es piridilo sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzodioxol sustituido o no sustituido, benzodioxano sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, y benzodioxepina sustituida o no sustituida.
En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R1 es adamantilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, R es ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W y W es N. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W, Z y W es CR4. En una modalidad particular, cada uno de W, Z y W' es CH. En una modalidad adicional, con respecto a compuestos de fórmula I, cada uno de W y Z es CR4, W es CR5 y R5 se selecciona de H, alquilo o halo. En una modalidad, R5 es halo o alquilo. En una modalidad particular, R5 es H o halo. Todavía en una modalidad particular adicional, R5 es H, Cl, F o Me. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas I, el compuesto está de acuerdo a la fórmula II, III o IV: III en donde W es CR4; Z es CR4; L1, R , R2 , R2", R3 y R4 son como se describe por la fórmula I; y R5 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustitudo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereosiómeros, variantes isotópicas y tautómeros. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R2 y R2 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas ll-IV, R2' es halo; y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmulas ll-IV, R2' es Cl o F, y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, R2' es Me o Et; y R2 ' es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R2 y R2 es Me. En una modalidad más particular, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, R es Me; y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es arilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es fenilo o naftaleno sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es naftaleno sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es naftaleno no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es fenilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas 11 - IV, cada uno de R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, cada uno de R1 es piridilo sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzodioxol sustituido o no sustituido, benzodioxano sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, y benzodioxepina sustituida o no sustituida. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, R1 es adamantilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas ll-IV, R1 es ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo con la fórmula V, VI o VII: vi en donde: W es CR4; Z es CR4; L , R1, R2 , R2 ', R3 y R4 son como se describen en la fórmula I; R5 es como se describe por las formulas ll-IV; cada R4a se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tío; y m se selecciona de 0-5; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros. Con respecto a los compuestos de la invención en donde m es 0-5 como se expone anteriormente, y en cualquiera de todas las ubicaciones aquí, se entiende que cuando m= 0, el anillo es no sustituido. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-VII, cada uno de R2 y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-VII, R2 es halo; y R2 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V- VII, R2' es Cl o F; y R es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-VII, R2' es Me o Et; y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-VII, cada uno de R2 y R2 es Me. En una modalidad más particular, con respecto a compuestos de formulas V-VII, R2' es Me; y R2" es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I o la, el compuesto es de acuerdo con la fórmula VIII, IX o X: en donde W es CR4; Z es CR4; L1, R3 y R4 son como se describen para la fórmula I; m, R a, y R5 son como se describen para las formulas V-VII; R2 es H o Me; Cy es adamantilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y R4b es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de CrC4 e hidroxi; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereosiómeros, variantes isotópicas y tautómeros. En una modalidad R2 es H o Me. En otra modalidad, R2 es Me. En una modalidad particular, R2 es H. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-X, m es 0, 1 , 2 o 3. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-X, m es 1 o 2. En una modalidad particular m es 1 . En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas V-X, cada uno de R4a se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3) CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me y piridilo.
En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas VIII, Cy es adamantilo y R4 es H. En otra modalidad, R4 es Me. En otra modalidad, R4b es OH y m es 1. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmula VIII, Cy es ciclohexilo y R b es H. En otra modalidad, R4b es Me y m es 2. En modalidad adicional, R b es Me y m es 4. En aún otra modalidad R4b es OH y m es 1. En otra modalidad, m es 3 y dos de R4bs son cada uno metilo u uno de R4b es hidroxilo. En una modalidad, con respecto a compuestos de fórmula VIII, Cy es cicloheptilo y R b es H. En otra modalidad R4b es Me y m es 2. En modalidad adicional, R4b es Me y m es 1. En aún otra modalidad R4b es OH y m es 1. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, L1 es un enlace. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, L1 es grupo alquileno de C C5 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, arilo, hidroxilo, e hidroxialquilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, L1 es un grupo alquileno de C C5 sustituido con dos grupos alquilo y en donde cualquiera de los dos grupos alquilo en el mismo átomo de carbono se pueden unir juntos para formar un anillo cicloalquilo o cicioheteroalquilo de 3-7 átomos. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, R3 se selecciona de hidroxilo, amino, alquilamino o carbamoilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, !_! es CH2 y R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, Li es CH2 y R1 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y sulfonamida. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, Li es CH2 y R1 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, S02Me, SO3H, SO3Me, y piridilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X; R3 se selecciona de hidroxilo, amino, alquilamino o carbamoilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, el grupo -L R3 se selecciona de: En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, 3 se selecciona de: En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, el grupo -L R3 se selecciona de En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xla, Xlb, XIc, Xld, Xle, Xlf, Xlg, Xlh o XJc Xld XI) en donde m y R4a son como se describen para las formulas V-VII; y R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xlla, Xllb o XIc: o Xllc en donde m y R4a son como se describen para las formulas V- VII; R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo; y R2d se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, R2d es hidrógeno, metilo, i-Pr e hidroximetilo. En otra modalidad particular, R2d es fenilo. En otra modalidad particular, R2d es hidrógeno. En aún otra modalidad particular, R2d es metilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de fórmula I, el compuesto es de acuerdo con la fórmula Xllla, Xlllb, Xlllc o Xllld: Xllla Xlllb xuic O Xllld en donde m y R son como se describe para las formulas V-VIII; y R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas Xla-Xllld, m es 1 , 2 ó 3. En otra modalidad, con respecto a compuestos de formulas Xla-Xllld, m es 1 ó 2. En una modalidad particular m es 2. En otra modalidad, con respecto a compuestos de Xla-Xllld, cada uno de R4a se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo. En otra modalidad, con respecto a compuestos de V-Xllld, m es 1 y R4a es CF3. En otra modalidad, con respecto a compuestos de V-Xllld, m es 2 y R4a es F y CF3. En otra modalidad, con respecto a compuestos de V-Xllld, m es 2 y R4a es F y Cl. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-XX, cada uno de W y Z es independientemente CR4.
En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, cada uno de W y Z es independientemente CH. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, W es N. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas l-X, W es N y Z es H. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas II-Xllld, R5 es H. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas II-Xllld, R5 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido y halo. En una modalidad particular, R5 se selecciona del Me, ciclopropilo, Cl, F y CF3. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas II-Xllld, R5 es Me. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas II- Xllld, R5 es CF3. En una modalidad, con respecto a compuestos de formulas II-Xllld, R5 es F. En una modalidad adicional con respecto a compuestos de formulas ll-Xllld, R5 es Cl. En una modalidad adicional con respecto a compuestos de formulas ll-Xllld, R5 es ciclopropilo. En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las formulas anteriores. Profármacos son derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos divisibles metabólicamente y llegan a ser mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster colina y lo similar, éster N-alquilmorfolina y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en ambas formas ácida y derivadas de ácido, pero la forma sensible al ácido frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo de mamífero (véase, Bundgard, H., Designo f Prodrugs, pp. 7-9, 21 -24. Elsevier, Ámsterdam 1985). Profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. Ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres (aciloxi)alquilo o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Son preferidos los ésteres alquilo de C-i a C8) alquenilo C2-C8, arilo, arilo de C7-Ci2 sustituido y arilalquilo de C7-Ci2 de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de esta invención son administrados usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto actualmente administrada usualmente será determinada por un doctor, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, la administración de compuesto actual, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la ruta destinada de suministro, los compuestos de la invención son preferiblemente formulados como composiciones inyectables u orales o como ungüento, como lociones o como parches todos para administración transdérmica. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas premedidas, prellenadas de composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto furansulfónico es usualmente un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto siendo varis vehículos o portadores y procesando ayuda para la formación de la forma de dosificación deseada. Formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y I similar. Formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como un ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja.
Composiciones inyectables son usualmente basadas en solución salina estéril inyectable o solución salina regulada de pH con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en dichas composiciones es usualmente un componente menor, frecuentemente siendo de aproximadamente 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y lo similar. Composiciones transdérmicas son usualmente formuladas como ungüento tópico o crema que contiene el o los ingredientes activos, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos usualmente serán combinados con una base de ungüento miscible en agua o parafínica. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base de crema aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmica son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetración transdérmica o estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones transdérmicas conocidas e ingredientes se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche de tipo membrana reservorio o porosa, o de una variedad de matriz sólida. Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables oralmente, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y o similar se exponen en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade a un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto de amida activo por tableta) en una prensa para formar tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. la mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de amida activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la invención (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de E.U.A malla No. 10, y después se mezcla con una solución elaborada previamente de celulosa microcristalina y carboximeticelulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Benzoato de sodio (10 mg), sabor, y color se diluyen con agua y se añaden con agitación. Suficiente agua después se añade para producir un volumen total de 5 mi.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la invención se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de amida activo) en una prensa para formar tabletas Formulación 5 - Invección Un compuesto de la invención se disuelve o suspende en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulado de pH a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica Alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) se funde a aproximadamente 75°C y después una mezcla de un compuesto de la invención (50 g), metilparaben (0.25 g), propilparaben (0.15 g), laurel sulfato de sodio (10 g), y propilenglicol (120 g) se disuelven en agua (aproximadamente 370 g) se añaden y la mezcla resultante se agita hasta que se congela.
Métodos de tratamiento Los presentes compuestos se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamíferos que son causalmente relacionados o se atribuyen a la actividad aberrante del receptor P2X7. En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como terapéuticos para prevenir y/o tratar condiciones autoinmunes, inflamatorias y cardiovasculares en mamíferos que incluyen humanos. En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición asociada con artritis, uveítis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de medula espinal aguda, enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más de las composiciones farmacéuticas ahora descritas. En aún otro método o aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que da origen a respuestas de dolor o que refieren a desequilibrios en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensoriales. Las aminas presentes tiene uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo, dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor del miembro fantasma, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías iatrogénicas inducidas por quimioterapia y otras); dolor visceral, (tales como los asociados con enfermedad de reflujo gastroesofageal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos) dolor dental y cefalea (tales como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En el método adicional o aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como, por ejemplo enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedades y trastornos que son mediados o resultan en neuro-inflamación tal como, por ejemplo lesión cerebral traumática, y encefalitis, enfermedades y trastornos neuropsiquiátricas mediadas centralmente tales como, por ejemplo manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos por ataque de apoplejía; disfunción de próstata, vejiga e intestino tales como por ejemplo incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensivilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactivas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados o resultan en la inflamación tales como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito tales como por ejemplo psoriasis, obesidad; trastornos de lípido; cáncer, presión sanguínea, lesión de medula espinal; y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad de tratamiento de condición o prevención de condición de uno o más de las composiciones farmacéuticas descritas. Como un aspecto adicional de la invención se proveen los presentes compuestos para el uso como un farmacéutico especialmente en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades mencionadas anteriormente. También provisto aquí es el uso de los presentes compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las condiciones y enfermedades mencionadas anteriormente. Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0.1 mg/kg/hora a al menosl O mg/kg/hora, todos para de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Un bolo pre-cargado de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o también se pueden administrar para alcanzar niveles de estado estacionario adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tales condiciones neurodegenerativas y autoinmunes, el régimen de tratamiento usualmente se alarga por varios meses o años entonces la dosificación oral es preferida para conveniencia y tolerancia del paciente. Con dosificación oral, uno a cinco y especialmente dos a cuatro y usualmente tres dosis orales por día y regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la invención, con dosis preferidas cada una provee de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y especialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Las dosis transdérmicas son generalmente seleccionadas para proveer niveles sanguíneos similares o inferiores que se logran usando dosis para inyección. Cuando se usan para prevenir el comienzo de una condición neurodegenerativa, autoinmune o inflamatoria los compuestos de esta invención serán administrados a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, usualmente en la opinión y bajo la supervisión de un doctor, en niveles de dosificación descritos anteriormente. Pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos que tienen una historia familiar de la condición, o aquellos quienes han sido identificados por prueba o clasificación genética para ser susceptibles particularmente a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el ingrediente activo solo o se pueden administrar en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos que demuestran la misma o similar actividad terapéutica, y que se determinan para seguridad y eficacia para dicha administración combinada.
Procedimientos sintéticos generales Los compuestos bicicloheteroarilo de esta invención se pueden preparar de materiales de inicio disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Será apreciado que donde condiciones de procedimientos usuales o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) se proporcionan, otras condiciones de procedimientos también se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Condiciones de reacción óptimas pueden variar con reactivos particulares o solventes usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por una persona con experiencia en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. De manera adicional, será aparente para aquellos de experiencia en la técnica, que grupos de protección convencionales pueden ser necesarios para prevenir ciertos grupos funcionales que experimentan reacciones indeseadas. La elección de un grupo de protección adecuado para un grupo funcional particular así como condiciones adecuadas para protección y desprotección se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, grupos de protección numerosos, y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New Cork, 1991 , y referencias citadas aquí. Los siguientes métodos representativos se presentan con detalle para la preparación de bicicioheteroarilos representativos que se han enlistado aquí anteriormente. Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales y reactivos de inicio disponibles comercialmente por una persona con experiencia en la técnica de síntesis orgánica.
Métodos representativos Método A (compuesto 2002) ciclohexilmetil-amida del ácido 5,6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do[3,4-d1pirimidina-4-carboxílico a. 7-benc¡l-N-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-dlpirimidina-4-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 50 mi se combina éster metílico del ácido 7-bencil-5)6)7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico (0.125 g, 0.41 1 mmol), C-cicIohexilmetilamina (0.010 g, 0.88 mmol), y metanol (10 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se deja enfriar, se reduce in vacuo, y se purifica mediante cromatografía instantánea usando un gradiente de cloruro de metileno-.metanol (0-10%). Las fracciones combinadas se reducen in vacuo para producir el compuesto del titulo (0.0177 g, 10.9%). b. ciclohexilmetil-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-dlpirimidina-4-carboxílico En un recipiente de hidrogenación de 500 mi se combina ciclohexilmetil-amida del ácido 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3>4- d]pirimidina-4-carboxílico (80 mg, 0.22 mmol), paladio en carbón (30 mg) y metano. El recipiente se purga y se evacúa con hidrógeno tres veces y se deja agitar toda la noche a 15 psi. Los contenidos se filtran sobre celite y se concentran para producir el compuesto del titulo (4.7 mg, 7.7%).
Método B (compuesto 2028) (adamantan-1 -ilmetiQ-amida del a. (adamantan-1 -ilmetiD-amida del ácido 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico Una mezcla de 1 ,2-dihidro-1 -oxoisoquinolina-5-carboxílico (0.107 g, 0.000566 mol), 1 -adamantanometilamina (0.120 mi, 0.000679 mol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0.141 g, 0.000735 mol), 1 -hidroxibenzotriazol (0.099 g, 0.00074 mol) y trietilamina (0.12 mi, 0.00085 mol) en N,N-dimetilformamida (2 mi, 0.02 mol) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se reducen in vacuo para producir el compuesto del titulo.
Método D (compuesto 2031 ) (l -hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico a. 2-(4-fluorobencil)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona 5-nitro-isocromen-1 -ona (1 g, 0.005 mol) y 4-fluoro-benceno metanamina (2 g, 0.02 mol) se calientan a reflujo en metanol (20 mi, 0.5 mol) durante 2 horas. Los volátiles se remueven vía rotovapor, y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (40 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/Hexano) proporciona un sólido amarillo brillante. EM m/z (M+H) 299.1 b. 5-amino-2-(4-fluorobencil)isoquinolin-1 (2H)-ona 2-(4-fluorobencil)-5-nitrisoquinolin-1 (2H)-ona (0.66 g, 0.0022 mol) y dicloruro de estaño dihidratado (2 g, 0.009 mol) se agita en tetrahidrofurano (20 mi, 0.2 mol) a temperatura ambiente toda la noche, los volátiles se remueven vía rotovapor, y el residuo se disuelve en MeOH, se filtra a través de una almohadilla de alúmina básica y se concentra a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite café. EM m/z (M+H) 268.8. c. 2-(4-fluoro-bencil)-5-yodo-2H-isoquinolin-1 -ona 5-amino-2-(4-fluorobencil)isoquinolin-1 (2H)-ona (0.6 g, 0.002 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (0.5 g, 0.008 mol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi, 0.1 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (2 mi, 0.02 mol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi, 0.1 mol) se añade. La mezcla de reacción se agita a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con Na2CO3 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (2 x 20 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y al residuo se le realiza la cromatografía en 12 g de columna de gel de sílice (0-50 % de EtOAc/Hexano) proporciona el producto deseado como un sólido café. EM m/z (M+H) 379.7 d. (1 -hidrox¡-cicloheptilmetil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-benciQ-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con 2-(4-fluoro-bencil)-5-yodo-2H-isoquinolin-1 -ona (100 mg, 0.0004 mol), 1 -(aminometil)cicloheptanol (200 mg, 0.001 mol), hexacarbonilo de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8- diazab'iciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexano) proporciona el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.38 (br, 1 H), 5.17 (s, 2H), 3.49 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 1 .78-1 .45 (m, 12H). EM m/z (M+H) 423.5.
Método E (compuesto 2033) (l -hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 2-82,3-dihidro-benzof 1 ,41dioxin-6-ilmetil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina- 5-carboxílico a. 2-(2,3-dihidro-benzof1 ,41dioxin-6-ilmetil)-5-nitro-2H-isoquinolin- 1 -ona 5-nitro-isocromen-1 -ona (1.0 g, 0.0052 mol) y C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)metilamina (1.0 g, 0.0060 mol) se calienta a reflujo en metanol (40 mi, 1 mol) durante 2 horas. El solvente se remueve y el residuo se purifica vía cromatografía instantánea (40 g de gel de sílide, 0-30% de EtOAc/hexanos) proporciona un sólido amarillo. EM m/z (M+H) 339.1. b. 5-amino-2-(2,3-dihidro-benzon ,41d¡oxin-6-¡lmetil)-2H-isoquinolin-1-ona 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-5-nitro-2H-isoquinolin-1 -ona (0.9 g, 0.002 mol), dicloruro de estaño dihidratado (2 g, 0.009 mol) se agita en tetrahidrofurano (10 mi, 0.1 mol) a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se remueven y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (40 g de gel de sílide, 50% de EtOAc/hexanos) proporcionando un aceite rojo. EM m/z (M+H) 309.2. c. 2-((2,3-dihidrobenzo[1 ,4ldiox¡n-6-il)metil)-5-vodoisoquinolin- 1 (2H)-ona 5-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-2H-isoquinolin-1 -ona (260 mg, 0.00084 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (200 mg, 0.003 mol) en sulfóxido de dimetilo (4 mi, 0.06 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (0.5 mi, 0.004 mol) en sulfóxido de dimetilo (4 mi, 0.06 mol) se añade, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/hexano) proporcionando un sólido amarillo claro. EM m/z (M+H) 420.0. d, 2-((2,3-dihidrobenzof 1 ,41dioxin-6-il)metil)-N-(( 1 -hidroxicicloheptil)metil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un recipiente de procedimiento de 5 mi se carga con 2-((2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)metil)-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (100 mg, 0.0002 mol), 1 -(aminometil)cicloheptanol (100 mg, 0.0007 mol), hexacarbonil de molibdeno (60 mg, 0.0002 mol), acetato de paladioo (5 mg, 0.00002 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 mg, 0.0007 mol) y 1 ,4-dioxano (1 mi, 0.01 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas a 1 10°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en una cantidad pequeña de CH2CI2 y se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI2) d 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.9 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 3H), 6.5 (br, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.50 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 2.63 (s, 1 H), 1.77-1.50 (m, 12H). EM m/z (M+H) 463.5.
Método F (compuesto 2035) (l -hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 2-(1 -hidroximetil-2-metil-propil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5- carboxílico a. 2-(1 -hidroxi-3-metilbutan-2-il)-N-(1-hidroxicicloheptil)metil)-1 - oxo-1 ^-dihidroisoquinolina-S-carboxamida Un frasco de procedimiento se carga con 2-(1-hidroxi-3- metilbutan-2-il)-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (100 mg, 0.0004 mol), 1 - (aminometil)cicloheptanol (200 mg, 0.001 mol), hexacarbonil de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8- dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 110°C..EI tubo de reacción por lo tant se calienta a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. H RMN (CDCI2) d 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 1 1.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41 (br, 1 H), 4.43 (br, 1 H), 4.09- 3.99 (m, 1 H), 3.51 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.43 (br, 1 H), 1.79-1.49 (m, 14H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Em m/z (M+H) 401.0.
Método G (compuesto 2039) cicloheptilmetil-amida del ácido 2- (2,3-dihidroxi-prop¡l)-1 -oxo-1 , 2-d¡hidro-isoquinolina-5-carboxílico a. 2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)- ona 5-nitro-isocromen-1 -ona (8 g, 0.04 mol) y (2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metanamina (5 g, 0.04 mol) se calienta a reflujo en metanol (40 mi, 1 mol) durante 2 horas. Los volátiles se remueven vía rotovapor, y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (330 g, de gel de sílice 0-50% EtOAc/hexano) para proporcionar sólidos amarillo brillante. E m/z (M+H) 305.1 b. 5-amino-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)isoquinolin- 1 (2H9-ona 2-((2,2-dimetil- ,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona (7.2 g, 0.024 mol) se agita con paladio al 10% en peso, en carbonato de calcio (1 g, 0.005 mol) en metanol (100 mi, 2 mol) bajo hidrógeno (balón) alrededor de 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se filtra, el filtrdo se concentra a sequedad, se purifica vía cromatografía instantánea (120 g de gel de sílice, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco. EM m/z (M+H) 276.2. c. 2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)-5-vodoisoquinolin-1 (2H)-ona 5-amino-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)isoquinolin-1 (2H)-ona (4.2 g, 0.015 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (4 g, 0.06 mol) en sulfóxido de dimetilo (80 mi, 1 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (8 mi, 0.06 mol) en sulfóxido de dimetilo (80 mi, 1 moL) se añade, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (40 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar un sólido amarillo claro. EM m/z (M+H) 385.6. d. N-(cicloheptilmetil)-2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)-1 -oxo- 1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con 2-((2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (200 mg, 0.0005 mol) cicloheptilmetanamina (200 mg, 0.002 mol), hexacarbonil de molibdeno (100 mg, 0.0005 mol), acetato de paladio (10 mg, 0.00005 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.002 mol) y 1 ,4-dioxano (3 mi, 0.04 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento con microondas a 1 10°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentra, se disuelve en una cantidad pequeña de CH2CI2, y se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. EM m/z (M+H) 413.1 . e. N-(cicloheptilmetil)-2-(2,3-dihidroxipropil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida N-(ciclohept¡lmelil)-2-((2,dimet¡l-1 ,3-d¡oxolan-4-il)met¡l)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida (110 mg, 0.00028 mol), cloruro de hidrógeno (5 mi, 0.006 mol) como una solución 2M en éter y cloruro de metileno (5 mi, 0.08 mol) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se remueven bajo vacío, el residuo se purifica vía cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco. 1H RMN (CDCI2) d 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 1.3, 7.3Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.9Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.98 (br, 1 H), 4.21 (dd, J = 5.5,17.8Hz, 2H), 4.05-4.03 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), .83-1.27 (m, 13H). MS m/z (M+H) 373.1.
Método H (compuesto 2041 ) cicloheptilmetil-amida del ácido 2- (2-hidroxi-etil)-1 -oxo-1 ,2-dih¡dro-isoquinol¡na-5-carboxílico a. 2-(2-hidroxietil)-5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona 5-nitro-isocromen-1-ona (3.60 g, 0.0170 mol) se suspende en MeOH (40 mi), etanolamina (3.11 g, 0.0508 mol) se añade y la mezcla de reacción se agita a 70°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría a temperatura ambiente y Et3N (5 mi) se añade y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido de esta manera formado se filtra (se obtiene sólido amarillo como el producto deseado, 0.9 g). El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava mediante agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4, el solvente se remueve, para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1.3 g). b. 5-amino-2-(2-hidroxietil)isoquinolin-1 (2H)-ona En un matraz de fondo redondo de 500 mi se combina 2-(2- hidroxiet¡l)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona (2.0 g, 0.0085 mol), paladio en carbón (0.09 g, 0.0008 mol), metanol (100 mi, 2 mol). El recipiente se carga con hidrógeno y se evacúa tres veces y se agita bajo hidrógeno a 1 atm toda la noche. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se remueve bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido café claro. Se toma en la siguiente etapa sin purificación adicional. c. 2-(2-hidroxietil)-5-vodoisoquinolin-1 (2H)-ona 5-amino-2-(2-hidroxietil)iaoquinolin-1 (2H)-ona (1.62 g, 0.00793 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (2 g, 0.03 mol) en sulfóxido de dimetilo (40 mi, 0.5 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (4 mi, 0.03 mol) en sulfóxido de dimetilo (40 mi, 0.5 mol) se añade, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se reducen in vacuo. La mezcla se purifica mediante cromatografía de columna usando gradiente de acetato de etilo:hexanos (0-100). Las fracciones puras combinadas se reducen in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. d. N-(cicloheptilmetil)-1 ,2-dihidro-2-(2-hidroxietil)-1 -oxoisoquinolina-5-carboxamida En un recipiente de reacción de microondas de 5 mi se combinan 2-(2-hidroxietil)-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (0.100 g, 0.000317 mol), cicloheptilmetanamina (100 mg, 0.0008 mol), hexacarbonil de molibdeno (80 mg, 0.0003 mol) acetato de paladio (7 mg, 0.00003 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.1 mi, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (1 mi, 0.02 mol). El recipiente se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción se enfría a temperatura ambiente y los volátiles re remueven bajo presión reducida. La mezcla se purifica directamente mediante cromatografía de columna usando un gradiente de metanokcloruro de metileno (0-10%). Las fracciones puras combinadas se reducen ¡n vacuo para producir un sólido blanco que se purifica nuevamente mediante HPLC para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI2) d 8.55 (t, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.517 (t, 1 H), 7,446 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 4.88 ( t, 1 H) 4.014 (t 2H), 3.66 (q, 2H) 3.123 (t, 2H), 1 .79-1.34 (m,1 1 H), 1 .2615-1.149 (m, 2H).
Método J (compuesto 2048) (l -hidroxi-cicloheptilmetii)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico 1 ,2-dihidro-N-((1 -hidrox¡cicloheptil)metil)-2-(2-hidroxietil)-1 - oxoisoquinolina-5-carboxamida En un frasco de reacción de microondas de 5 mi se combinan 2-(2-hidroxietil)-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (200 mg, 0.000635 mol), 1 -(aminoetil)cicloheptanol (273 mg, 0.00190 mol), hexacarbonil de molibdeno (168 mg, 0.000635 mol), acetato de paladio (10 mg, 0.00006 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.285 mi, 0.00190 mol) y 1 ,4-dioxano (3 mi, 0.03 mol). La mezcla se somete a calentamiento por microondas a 80°C durante 10 minutos. Se añade metanol (1 .5 mi) y la mezcla de reacción se filtra a través de una filtro de jeringa y el filtrado se concentra. La mezcla se purifica mediante HPLC preparativa usando una columna empacada Phenomenex C18 Axia en pH 12. Las fracciones puras combinadas se reducen in vacuo para producir el compuesto del titulo como u sodlio blanco. LC/MS = 359.3. 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.36-8.26 (m, 2H), 7.81 -7.78 (dd, 1 H) 7.52 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H) 6.813 (d, 1 H), 4.892 (t, 1 H), 4.325 (t, 1 H), 4.016 (t, 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.285 (d, 1 H), 1.69-1 .44 (m, 10H), 1 .414-1.317 (m, 2H).
Método K (compuesto 2053) 4-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoqu¡nolina-5-carboxílico a. Acetato de 2-(5-nitro-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo 5-nitro-isocromen-1-ona (4.2 g, 0.022 mol) y serinol (2.0 g, 0.022 mol) se calienta a reflujo en metanol (40 mi, 1 mol) durante 1 hora. La TLC muestra que todo el material de inicio se consume, trietilamina (20 mi, 0.1 mol) se añade a la mezcla y la mezcla de reacción se calienta a reflujo toda la noche. Los volátiles se remueven vía rotovapor, y el residuo se diluye con cloruro de metilo (100 mi, 2 mol). Después se añade anhídrido acético (2 g, 0.09 mol) y 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0.0002 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se remueven y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (120 g de gel de sílice, 0- 50% de EtOAc/hexano) para proporcionar un aceite amarillo. EM m/z (M+H) 349.1. b. Acetato de 2-(5-amino-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-propano-1 ,3-diilo Se agita diacetato de 2-(5-nitro-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-propano-1 ,3-diilo (6.3 g, 0.018 mol) con paladio al 10% en peso en carbonato de calcio (0.6 g, 0.003 mol) en etanol (100 mi, 2 mol) bajo hidrógeno (balón) alrededor de 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se filtra, el filtrado se concentra a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. EM m/z (M+H) 319.2. c. Diacetato de 2-(5-vodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo Diacetato de 2-(5-amino-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo (4.2 g, 0.013 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (4 g, 0.05 mol) en sulfóxido de dimetilo (70 mi, 1 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (7 mi, 0.05 mol) en sulfóxido de dimetilo (70 mi, 1 mol) se añade, y la mezcla se agita a 35°C durante 45 minutos. La mezcla enfriada se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado, se extrae con CH2CI2 (50 mi x 3), se lava con salmuera, y se seca sobre MgS04. Se filtra, se evapora y se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. EM m/z (M+H) 430.1. d. Diacetato de 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometiQbencilcarbamoil)-1-oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo Se carga un frasco de procedimiento de 5 mi con diacetato de 2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo (200 mg, 0.0004 mol), (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanamina (200 g, 0.001 mol), hexacarbonil de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. EM m/z (M+H) 538.9. e. N-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-2-(1 ,3-dihidroxipropan-2-il)- 1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Diacetato de 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencilcarbamoil)-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1 ,3-diilo (100 mg, 0.0002 mol), carbonato de potasio (80 mg, 0.0006 mol) y metanol (2 mi, 0.05 mol) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtra y se purifica vía cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 9.18 (br, 1 H), 8.35 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.55-7.27 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.95-4.89 (m, 3H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), E m/z (M+H) 455.2.
Método L (compuesto 2058) 4-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-((R)-1 -carbamoil-et¡l)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico a. (R)-2-(1 -amtno-1 -oxopropan-2-il)-N-(4-cloro-3- (trifluorometil)bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un frasco de procedimiento se carga con (R)-2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (100 mg, 0.0003 mol) (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanamida (100 mg, 0.0006 mol), hexacarbonil de molibdeno (80 mg, 0.0003 mol), acetato de paladio (6 mg, 0.00003 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 mg, 0.0009 mol) y 1 ,4-dioxano (0.7 mi, 0.009 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas a 1 10°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentra, se disuelve en una cantidad pequeña de CH2CI2, y se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.87-6.64 (m, 4H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 5 4.66 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 0.78 (d, J = 7.3 Hz, 3H). EM m/z (M+H) 452.0.
Método M (compuesto 2059) 4-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-((S)-1 -carbamoil-etil)-1 -oxo-1 ^-dihidro-isoquinolina-S-carboxílico a. (S)-2-(1 -amino-1 -oxopropan-2-il)-N-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un recipiente de procedimiento de 5 mi cargado con (S)-2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (100 mg, 0.0004 mol), (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanamina (200 mg, 0.001 mol), hexacarbonil de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.000004 mol), 1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/Hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.87-6.64 (m, 4H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.66 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 0.78 (d, J = 7.3 Hz, 3H). EM m/z (M+H) 452.3.
Método N (compuesto 2064) (adamantan-l -ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-1 -carbamoil-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico a. (R)-2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (R)-2-(5-am¡no-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (770 mg, 0.0033 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (900 mg, 0.01 mol) en sulfóxido de dimetilo (50 mi, 0.7 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (4 mi, 0.03 mol) en sulfóxido de dimetilo (50 mi, 0.7 mol) se añade. La mezcla de reacción se agita a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con Na2CO3 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y al residuo se le realiza la cromatografía en 12 g de columna de gel en sílice (0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite café. EM m/z (M+H) 343.1 b. (adamantan-l -ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-1 -carbamoil-etil)- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolina-5-carboxílico Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con (R)-2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (250 mg, 0.00073 mol), 1 -adamantanometilamina (400 mg, 0.002 mol), hexacarbonil de molibdeno (200 mg, 0.0007 mol), acetato de paladio (20 mg, 0.00007 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (300 mg, 0.002 mol) y 1 ,4-dioxano (3 mi, 0.04 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento por microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H R N (CDCI3) d 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 1 .3, 7.3 Hz, 1 H), 7.51 (t, 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.3 (br, 1 H), 5.93 (br, 1 H), 5.73 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.33 (br, 1 H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), .76-1 .57 (m, 15H). EM m/z (M+H) 408.0.
Método O (compuesto 2065) (adamantan-1 -ilmetiD-amida del ácido 2-((S)-1 -carbamoil-etil)-1 -oxo-1 ,2-d¡hidro-isoquinolina-5-carboxílico a. (S)-2-(5-vodo-1 -oxoisoquinolin-2( 1 H)-il)propanamida (S)-2-(5-amino-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (320 mg, 0.0014 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (400 mg, 0.006 mol) en sulfóxido de simetilo (20 mi, 0.3 mol) a 35°C. Yoduro de hidrógeno acuoso (2 mi, 0.01 mol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi, 0.3 mol) se añade. La mezcla de reacción se agita a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con Na2C03 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 20 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y al residuo se le realiza la cromatografía en 26 g de columna de gel de sílice (0-50% de EtOAc/Hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. EM m/z (M+H) 343.1 b. (adamantan-l -ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-1 -carbamoil-etil)-1 -oxo- ,2-dihidro-¡soquinolina-5-carboxílico Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con (S)-2-(5-yodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida (90 mg, 0.0003 mol), 1 -adamantanometilamina (90 mg, 0.0005 mol), hexacarbonil de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (80 mg, 0.0005 mol), y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sela bajo aire y se expone a calentamiento con microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un pequeño volumen de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50-100% de EtOAc/hexano) después HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.51 (t, 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.3 (br, 1 H), 5.93 (br, 1 H), 5.73 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.33 (br, 1 H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 15H). EM m/z (M+H) 408.1.
Método P (compuesto 2069) cicioheptilmetil-amida del ácido 2-((R)-2-hidrox¡-1 -metil-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinol¡na-5-carboxílico a. Ester (R)-2-(5-vodo-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido acético Ester (R)-2-(5-amino-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido acético (790 mg, 0.0030 mol) se añade a una solución de nitrito de sodio (800 mg, 0.01 mol) en sulfóxido de simetilo (10 mi, 0.1 mol) a temperatura ambiente. Se añade yoduro de hidrógeno acuoso (4 mi, 0.03 mol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi, 0.1 mol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se neutraliza con Na2C03 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y al residuo se le realiza la cromatografía en 40 de columna de gel de sílice (0-50% de EtOAc/Hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite café. EM m/z (M+H) 371 .9 b. Acetato de (R)-2-(5-cicloheptilmetilcarbamoilo)-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propilo Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con éster (R)-2-(5-yodo-1 -oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido acético (100 mg, 0.001 mol), hexacarbonil de molibdeno (100 mg, 0.0005 mol), acetato de paladio (10 mg, 0.00005 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.002 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento con microondas a 1 10°C durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se concentra, se disuelve en una pequeña cantidad de CH2CI2, se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. EM m/z (M+H) 399.1. c. (R)-N-(cicloheptametil)-2-(1-hidroxipropan-2-il)-1 -oxo-1.2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Acetato de (R)-2-(5-cicloheptilmetilcarbamoil)-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propilo (170 mg, 0.00043 mol) y carbonato de potasio (100 mg, 0.0008 mol) se agita en metanol (5 mi, 0.1 mol) a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se remueven bajo vacio y el residuo se purifica vía cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-10% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar un sólido blanco. H RMN (CDCI3) d 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.84, 1 H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.09 (br, 1 H), 5.13-5.12 (m, 1 H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.83-1.27 (m, 16H). EM m/z (M+H) 355.1.
Método Q (compuesto 2070) cicloheptilmetil-amida del ácido 2- ciclopropil-1 -oxo-1 ,2-dih¡dro-isoquinolina-5-carboxílico a. 2-ciclopropil-5-nitro-2H-isoquinolin-1 -ona 5-nitro-isocromen-1 -ona (5 g, 0.03 mol), ciclopropilamina (2 g, 0.04 mol) se calienta a reflujo en metanol (50 mi, 1 mol) durante 2 horas y después a temperatura ambiente de agita toda la noche. El sólido amarillo resultante se colecta vía filtración. Los volátiles se remueven bajo vacío, el residuo se purifica cromatografía instantánea (120 g de gel de sílice, 0-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar un sólido amarillo. EM m/z (M+H) 231.3. b. 5-amino-2-ciclopropilisoquinolin-1 (2H)-ona A una suspensión de 2-ciclopropil-5-nitro-2H-isoquinolin-1 -ona (3.7 g, 0.015 mol) en etanol (80 mi, 1 mol) se añade cloruro de amonio (8 g, 0.2 mol) en agua (80 mi, 4 mol) y la reacción se calienta a 85°C y después hierro (4 g, 0.06 mol) se añade. La reacción se agita hasta tornarse obscura y llega a ser completamente café. La reacción se calienta durante 1 h. LC/MS no muestra material de inicio dejando y solamente un pico el cual proporciona el PM deseado. La reacción se remueve del baño de aceite y 150 mi de cloruro de metileno se añade en el matraz. Las capas de la mezcla se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez con salmuera. La capa orgánica se colecta, se seca sobre Na2SO4 y se reduce in vacuo para producir un sólido amarillo-naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d 7.41 (d, J= 7.95 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.84 (d, 7.83 Hz, 1 H), 6.69 (d, J= 7.78 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 1 H), 1 .00-0.95 (m, 2H), 0.84- 0.80 (m, 2H). EM m/z (M+H) 201 .3. c. 2-ciclopropil-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona Se añade 5-amino-2-ciclopropilisoquinolin-1 (2H)-ona (2.0 g, 0.0095 mol) a una solución de nitrito de sodio (3 g, 0.04 mol) en sultóxido de dimetilo (100 mi, 2 mol) a temperatura ambiente. Yoduro de hidrógeno acuoso (10 mi, 0.08 mol) en sultóxido de dimetilo (100 mi, 2 mol) se añade. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutraliza con Na2C03 acuoso saturado y se extrae con cloruro de metileno (3 x 200 mi). Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo y al residuo se le realiza la cromatografía con 120 g de columna de gel de sílice (0-25% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. EM m/z (M+H) 312.2. d. N-(cicloheptilmetil)-2-ciclopropil-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un frasco de procedimiento de 5 mi se carga con 2-ciclopropil-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (100 mg, 0.0004 mol), cicioheptilmetanamina (100 mg, 0.001 mol), hexacarbonilde molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento con microondas durante 15 minutos a 1 10°C. El tubo de reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un pequeño volumen de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea (12 g de gel de sílice, 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 1 .1 , 7.3 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.02 (br, H), 3.37-3.32 (m, 3H), 1 .83-0.94 (m, 17H). EM m/z (M+H) 339.3.
Método R (compuesto 2072) 3,4-dicloro-bencilamida del ácido 2-ciclopropil-1 -oxo-1 ^-dihidro-isoquinolina-S-carboxílico a. 2-ciclopropil-N-(3,4-diclorobencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamida Un frasco de procedimiento de 5 mi de carga con 2-ciclopropil-5-yodoisoquinolin-1 (2H)-ona (100 mg, 0.0004 mol), 3,4-dicloro-bencilamina (200 mg, 0.001 mol), hexacarbonil de molibdeno (90 mg, 0.0004 mol), acetato de paladio (8 mg, 0.00004 mol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0.001 mol) y 1 ,4-dioxano (2 mi, 0.02 mol). El recipiente se sella bajo aire y se expone a calentamiento de microondas durante 15 minutos a 110°C. El tubo de. reacción por lo tanto se enfría a temperatura ambiente, y la mezcla se concentra y se disuelve en un volumen pequeño de diclorometano. El producto crudo se purifica vía cromatografía d columna instantánea (12 g de gel de sílice, 50% de EtOAc/hexano) y después HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. H RMN (CDCI3) d 8.47 (d, J =7.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, H), 7.49 (d, J =1.9 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J - 7.7 Hz, 1 H), 6.52 (br, 1 H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (br, 1 H), 1.17-1 .12 (m, 2H), 0.91 -0.86 (m, 2H). EM m/z (M+H) 387.2.
EJEMPL0 1 El receptor P2X7 se expresa fuertemente en líneas celulares derivadas de macrófago, incluyendo, pero no se limita a, J774 (línea macrófago de ratón, Colección de Cultivo Tipo Americano (ATCC), Rockville, MD, ATCC TIB-67), P388 (línea celular de ratón, ATCC CCL-46), P815 (línea derivada de mastocitoma de mastocito de ratón, ATCC TIB-64), THP-1 (línea celular derivada de monocito humano, ATCC TIB202) y U937 (línea celular humana derivada de linfoma histocítico, inducible a diferenciación de monocito, ATCC CRL-1593.2) y en cultivos de macrófago aislados. Macrófagos animales humanos o no humanos se aislan usando el procedimiento posterior. El receptor P2Z/P2X2 se puede caracterizar al medir la abertura del canal, por ejemplo flujo iónico, y/o al valorar la formación de poro, incluyendo por monitoreo de captación de tinta o lisis celular en células que expresan naturalmente este receptor. Los compuestos tales como ATP, 2' y 3'-(0)-(4-benzoil benzoil) ATP (BzATP) efectúan la formación de poros en la membrana de plasma de estas células, particularmente en concentraciones iónicas divalentes extracelulares bajas (Buisman et al, Proc. Nati. Acad. Sci.
USA 85:7988 (1988); Zambón et al, Cell. Immunol 156:458 (1994); Hickman et al Blood 84:2452 (1994)). Tintas de tamaño mjolecular grande, incluyendo tinta de piridinio YO-PRO-1 , se puede observar entrando líneas celulares derivadas de macrófago durante registros celulares (Hickman et al, Blood 84:2452 (1994); Wiley et al, Br J Pharmacol 1 12:946 (1994); Steinberg et al, J Biol Chem 262:8884 (1987)). Bromuro de etidio (una sonda de AND fluorescente) también se puede monitorear, donde un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio unido a AND se observa. La expresión de rata recombinante o rP2X7 humano en células, incluyendo células HEK293, y en oocitos Xenopus demuestran salida y formación de poro por medio de registros de células completas y fluorescencia YO-PRO-1 (Suprenant et al, Science 272:735 (1996); Rassendren et al, J Biol Chem 272:5482 (1997)). Los compuestos de la invención se pueden analizar para la actividad antagonística en el receptor P2X7. Las pruebas a realizarse incluyen y se seleccionan de: (i) experimentos electrofisiológicas; (ii) fluorescencia YO-PRO-1 ; (iii) fluorescencia de bromuro de etidio; y (iv) liberación IL-1 ß de macrófagos estimulados, incluyendo a lo descrito posteriormente. Los compuestos se pueden analizar in vivo en modelos de animales incluyendo modelos de inflamación (por ejemplo, modelo de edema de la pata, artritis inducida por colágeno, modelo EAE de MS).
Aislamiento de macrófagos humanos Cultivos de macrófago animal de humano o no humano derivados de monocito se preparan como se describe por Blanchard et al, J Cell Biochem 57:452 (1995); Blanchard et al, J Immunol 147:2579 (1991 )). Brevemente, los monocitos se aislan de concentrados de leucocito obtenidos de voluntarios saludables. Los leucocitos se suspenden en medio RPMI 1460 (Life Technologies, Inc.) con suero al 20% (humano para células humanas), glutamina 2mM, HEPES 5mM, y estreptomicina 100 µg/ml. Las células se dejan adherir a matraces de cultivo durante 1 -2 horas, después de lo cual células no adherentes se lavan. Las células adherentes se cultivan durante 7-14 d en este medio más interferón-? (humano para células humanas) (1000 unidades/ml). Los macrófagos se recuperan del matraz de cultivo al pipetear con solución salina con pH regulado de íostato tría y colocar en placas sobre cubreobjetos de vidrio para experimentos electroíisiológicas u otros experimentos se realizan 12-24 horas después.
EJEMPLO 2 Experimentos electrofisiológicos Registros de células completas se hacen usando el amplificador match-clamp EPC9 y programas de adquisición de pulso (HEKA, Lambrecht, Alemania). Los registros de células completas se obtiene de células, por ejemplo, células J774A.1 (Colección de Cultivo Tipo Americano, Rockville, MD, ATCC TIB-67)); se aplican agonistas por periodos de 1 a 3 segundos por medio de un sistema de suministro de tubo en U de flujo rápido [E.M. Fenwick, A. Marty, E. Neher, J. Physiol, (London) 331 , 577 (1982)). La solución de pipeta interna es aspartato de cesio o aspartato de potasio 140 mM, NaCI 20 mM, EGTA 10 mM, y Hepes 5 mM; solución externa normal es NaCI 145 mM, KCI 2 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 1 mM, Hepes 10 mM, y glucosa 12 mM. Solución externa divalente baja es nominalmente libre de magnesio con CaCI2 0.3 mM. Las curvas de concentración-respuesta se construyen en solución divalente baja al registrar corrientes en respuesta a 1 segundo de aplicaciones de agonista en intervalos de 8 minutos consolación externa normal presente durante 6 minutos antes de cada aplicación. Este protocolo es necesario para prevenir el desarrollo de corrientes internas sostenidas. Potenciales inversos (E,ev) se obtienen por aplicación de ATP (300 µ?) o BzATP (30 pM)(controles), o el compuesto se analiza, aunque la membrana se mantiene en varios potenciales o mediante la aplicación de rampas de voltaje — 120 a 30 o 50 mV. Relaciones de permeabilidad se calculan de Erev al computar primero a (= PN3 PK- donde P es permeabilidad) para concentraciones internas (i) y externas (o) [Na] t = 20 mM, [Na]o = 145 mM, [K]0= 0 mM, y [K], = 140 mM de a = ([145/exp(Ere//7?r;] - 20)/140 (donde F es el Faraday, R es la constante de gas, y T es la temperatura absoluta). Otros valores Px/PNa, cuando [X]o= 145 mM, [Na]i = 20 mM, [K]i = 140 mM, y [Na]0= [K]0 = [X]i = 0 mM, se computan de Px/PNa= [(exp)ErevF/RT)J (20 + 140a))/145. En orden de tamaño, X es cesio, metilamina, tris(hisdroximetil)-aminometano, tetraetilamonio, y N-metil-D-glucamina. La solución interna también contiene EGTA 10 mM y Hepes 5 mM. Soluciones externas también contienen glucosa 10 mM y concentraciones normales o bajas de cationes divalentes; el pH se mantiene en 7.3 con HCI, histidina, o Hepes como se requiera, y la osmolaridad de todas las soluciones es 295 a 315.
EJEMPLO 3 Fluorescencia YO-PRQ1 El sistema de formación de imagen fotogénica (IDEA) para mediciones de fluorescencia microscópica (Photonics, Planegg, Alemania se usa. Los cubreobjetos se colocan en la etapa de un Zeiss Axiovert 100 o microscopio invertido equivalente y se observa bajo inmersión de aceite con un objetivo flúor 40X. YO-PRO-1 (10 µ?; Molecular Probes, Eugene, OR se añade al fluido de superfusión durante los registros electrofisiológicos 3 a 6 minutos antes de la conmutación a solución divalente baja y se lava en la conmutación de regreso a la solución divalente normal, después de lo cual la lámpara fluorescente se enciende y las células se examinan con un filtro de isotiocianato fluoresceína. Fluorescencia YO-PRO1 se mide usando longitudes de onda de excitación/emisión 491/509 nm. Se obtienen imágenes en intervalos 5-20 segundos durante superfusión continua (2 ml/min) con YO-PR01 y concentraciones variables de ATP control, BzATP o compuesto a ser analizado. Para cada experimento, el curso del tiempo de fluorescencia YO-PR01 obtenida por 10-20 células individuales y entonces se promedian para obtener la señal de fluorescencia media. Los resultados se expresan como señal media en 3 minutos para rP2X7, y la señal en 10 minutos se usa para células P2X7 y macrófago humano. Todos los experimentos se realizan a temperatura ambiente.
EJEMPLO 4 Bromuro de etidio Los compuestos de la invención se analizan para actividad antagonista en el receptor P2X7 al monitorear bromuro de etidio que ingresan células que expresan el receptor P2X7 en formación de poro. La prueba se realiza en placas de micro-valoración de fondo plano de 96 pozos, los pozos se llenan con 250 µ? de solución de prueba que comprende 200 µ? de una suspensión de células que expresan P2X7 (por ejemplo, células THP-I, células J774, etc.)(2.5 xIO6 células/ml) que contienen bromuro de etidio 10 4M, 25 µ? de solución reguladora de pH de potasio alta que contiene 10 5M BzATP, y 25 µ? de una solución reguladora de pH de potasio alta que contiene el compuesto de prueba. La placa se cubre con una hoja de plástico y se incuba a 37°C durante una hora. La placa entonces se lee en un lector de placa fluorescente Perkin-Elmer, excitación 520 nM, emisión 595 nm, anchuras de intervalo: Ex 15 nm, EM 20 nm. Con el propósito de comparación, BzATP (un agonista del receptor P2X7) y piridoxal 5-fosfato (un antagonista del receptor P2X7) se usan de manera separada en la prueba como controles. De las lecturas obtenidas, una forma plC50 se calcula para cada compuesto de prueba. Esta forma es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de BzATP un 50%.
EJEMPLO 5 Liberación de IL-1 ß Este ejemplo demuestra la prueba de los compuestos de esta invención para eficacia como inhibidores de liberación mediada por P2X7 de IL-1 p de macrófagos humanos activados por el péptido 1 -42 amiloide beta de Alzheimer.
Aislamiento celular Los monocitos se aislan de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) como sigue. Sangre entera se estratifica directamente en columnas Histopak 1077-1 (Sigma Biochemicals) y se centrifuga en 8000x durante 15 minutos. La banda PBMC de células se remueve a un tubo de cultivo fresco de 50 mi y se diluye 1 :1 con regulador de pH de lavado (solución salina con pH regulado de fosfato, pH 7.4 que contiene EDTA 2mM y 5 mg/ml BSA) seguido por centrifugación en 800xg durante 5 minutos. Las células entonces se lavan mediante resuspensión secuencial de la pella celular en regulador de pH de lavado y centrifugación a 600xg durante 5 minutos. El procedimiento de lavado se repite hasta que el sobrenadante sea claro de plaquetas de contaminación (generalmente, 5 a 6 lavados). Los monocitos entonces se purifican del PBMC mediante selección negativa usando un equipo de aislamiento de monocitos (Miltenyi Bistec, Inc.) que contiene anticuerpos a células no monolíticas, corriendo las células sobre una columna magnética para remover células unidas a anticuerpo, y colectando el flujo a través de volumen de monocitos. Los monocitos se lavan una vez con regulador de pH de lavado y se siembran en 100000 células por pozo en 100 pl de RPMI 1640 libre de suero en placas de 96 pozos e incubando durante 1 hora a 37°C en una incubadora de 5% CO2/95% cultivo de tejido humidificado. Después de 1 hora, el medio se reemplaza con 100 µ? de medio de cultivo completo (RPMI 1640, 10% de suero humano tipo AB (inactivado con calor), 25 mM HEPES, 2 mM glutamina, 50 U/m cada uno de penicilina y estreptomicina) y se incuban durante la noche (16 horas).
Régimen de dosificación El siguiente día, el medio de cultivo se reemplaza con 100 µ? de medio de cultivo completo fresco en ausencia de péptido 1 -42 amiloide beta humano (5 µ?) y se incuba a 37°C en una incubadora de 5% CO2/95% cultivo de tejido humidificado durante 5 horas. El medio entonces se remueve y se descarta. Cada pozo se lava una vez con solución salina con pH regulado de Hanks (HBSS) que contiene CaCI2 1 mM seguido por la adición de 80 µ? de HBSS/CaC -compuesto de inhibición de la presente invención (10x de solución madre en HBSS/CaCI2 para una concentración final de 23 nM y 206 nM) y se incuba 15 minutos en la incubadora de cultivo de tejido seguido por la adición de 10 µ? de HBSS/CaCI2 0 10 µ? de benzoil ATP (BzATP; 3 mM de solución madre en HBSS/CaCI2 para una concentración final de 300 µ?) y se incuba durante 30 minutos adicionales en la incubadora de cultivo de tejido. Entonces se remueve medio a placas de 96 pozos nuevas para almacenamiento a -70°C hasta que el contendido de IL-?ß se cuantifique por ELISA (de R&D Systems). Las células se lavan una vez con HBSS/CaCl2 seguido por el lisado de las células con 100 µ? de regulador de pH enfriado con hielo (100 mM Tris, pH 7.6, 1 % Tritón X-100, y 1 tableta por 30 mi de inhibidor de proteasa TM completo de Roche Biochemicals, Inc). Los lisados celulares se almacenan a -70° C hasta que IL-?ß se cuantifique por medio de ELISA.
EJEMPLO 6 Modelos animales in vivo A. Este ejemplo ilustra la eficacia de los compuestos de esta invención en el tratamiento de esclerosis múltiples. Como se describe aquí, el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se usa para mostrar dicha eficacia. Los siguientes protocolos se emplean en este modelo.
Animales Ratones hembra SJLAJ de 8 semanas de edad se obtienen de Jackson Laboratories Antígenos Proteína proteolípida mielina (PLP 139-151 ) (HSLGKWLGHPDKF) (Cat # H-2478) se obtiene de BACHEM, Bioscience, Inc., 3700 Horizon Dr., Rey de Prussia, Pa. 19406, 1 -610-239-0300 (telefono), 1 -610-239-0800 (fax). Adyuvante completo de Freund's H37 Ra [1 mg/ml Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra] se obtiene de Difco 1 -800-521 -0851 (Cat # 31 14-60-5, 6X10 mi). Mycobacterium Tuberculosis también se obtiene de Difco, 1 -800-521 -0851 (Cat # 31 14-33-8, 6.veces.l00 mg).
Toxina Pertussis Bordetella Pertussis (polvo liofilizado que contiene PBS y lactosa) se obtiene de List Biological Laboratories, 1 -408-866-6363 (Producto #180, 50 ug).
Inducción de EAE en ratones Péptido PLP139-151 se disuelve en solución H20:PBS (1 :1 ) a una concentración de 7.5 mg/10 mi (para 75 pg PLP por grupo) y se emulsiona con volumen igual de CFA complementado con 40 mg/10 mi de mycobacterium tuberculosis asesinada con calor H37Ra. Ratones se inyectan s.s. con 0.2 mi de emulsión peptídico en el costado abdominal (0.1 mi en cada lado). En el mismo día y 72 horas después, los ratones se inyectan i.v. con 100% de 35 ng y 50 ng de toxina de Bordetella Pertussis en solución salina respectivamente.
Valoración clínica Etapa 0: Normal Etapa 0.5: Cola relajada parcial Etapa 1 : Cola relajada completamente Etapa 2: Reflejo de enderezado deteriorado Etapa 2.5: Reflejo de enderezado retardado (no lo suficientemente débil para estar en la etapa 3). Etapa 3: Parálisis de la extremidad posterior parcial Etapa 3.5: Una pata es completamente paralizada, y una pata es paralizada parcialmente, Etapa 4: Parálisis de la extremidad posterior completa Etapa 4.5: Las patas se paralizan completamente y moribundas Etapa 5: Muerte debida a EAE Cursos clínicos de EAE Fase aguda: Primer episodio clínico (día 10- 8) Remisión: fase de mejora clínica después de un episodio clínico; caracterizado por una reducción (>= un grado) en el puntaje clínico para al menos dos días después del puntaje pico de fase aguda o una recaída de enfermedad. Recaída: incremento de al menos un grado en el puntaje clínico para al menos dos días después de al remisión se ha logrado. Se puede esperar que los animales tratados con los compuestos de esta invención generalmente muestren mejoras en los puntajes clínicos.
B. Este ejemplo ilustra un protocolo para la determinación de la eficacia de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de apoplejía usando un modelo animal Ratas macho Sprague-Dawley (Charles River) que pesan 280-320 g tienen acceso libre al alimento y agua y se aclimatan por un mínimo de 4 días antes de usarse en los experimentos. Todas las ratas para usarse en estudios se mantienen en ayunas iniciando a las 3:00 pm el día anterior a la cirugía pero tienen acceso libre al agua. Antes de la cirugía cada rata se pesa. La rata se induce inícialmente con isoflurano al 5% (Aerrane, Fort Dodge), se combina con O2 30%, N2O 70% durante 2-5 minutos. La rata entonces se coloca en una almohadilla de calentamiento con agua circulante y en un cono para la nariz para respiración espontánea de gases anestésicos, El isoflurano se reduce a 2%. Una sonda rectal se inserta y la temperatura del cuerpo se mantiene a 36.5-37.5°C. El cabello se corta en los sitios quirúrgicos y estas regiones entonces se limpian con Betadina.
Procedimiento quirúrgico Una sonda del músculo temporal se coloca en el músculo temporal derecho y se monitorea la "temperatura del cerebro". Se hace una incisión en la línea media del cuello en el tórax superior de la rata. Se hace disección cuidadosa, aislamiento y retracción de los músculos esternomastoideo, digástrico y esternohioideo para exponer las arterias derechas común, interna y externa. La arteria carótida común derecha se aisla con sutura de seda 5-0. Durante la cirugía la sutura se libera permitiendo reperfusión cada 2-4 minutos. Las arterias carótida externa derecha y tiroides superior también se aislan y la tiroides superior se cauteriza, mientras la carótida externa se liga distalmente con una sutura de seda 5-0. Otra sutura de seda 5-0 se amarra fuertemente alrededor de la arteria carótida externa. La arteria occipital se aisla, liga e incisa. La carótida interna se aisla. Con las arterias carótidas comunes y externas inmovilizadas, un sujetador de aneurisma se coloca sobre la arteria carótida interna. Se hace una pequeña incisión en el extremo distal de la carótida externa. Una sutura de nylon 3-0 recubierta con poli-L-lisina entonces se inserta en la carótida externa y en la arteria carótida común. La sutura de seda 5-0 amarrada holgadamente alrededor de la carótida externa ahora se amarra suavemente alrededor del filamento. La arteria carótida externa entonces se corta y la pieza restante de la arteria carótida externa con el filamento se gira de modo que el filamento se puede insertar en la arteria carótida externa la longitud de inserción dependiendo del peso y la raza de la rata. En ratas Sprague-Dawley el monofilamento se inserta 18-19 mm (18 mm para ratas que pesan < 300 g, 19 mm para ratas que pesan 300 g) efectivamente bloquean el flujo de sangre a la arteria media cerebral. La vena yugular externa se canulará con entubado PE 50 para administración i.v. de los compuestos. La cánula se exteriorizará en la rasurada previa, cerviz del cuello y se sutura en el lugar. La herida se cerrará por medio de sutura. La arteria femoral derecha se cateteriza para gas de sangre y determinación de glucosa durante la cirugía. Dos horas después de la inserción de la sutura de monofilamento las ratas se re-anestesian con la misma combinación anestésica usada inicialmente y colocan nuevamente en el cono para la nariz con la reducción de concentración de isoflurano a 2%. La incisión del cuello se reabre para exponer la arteria carótida externa. La restauración del flujo sanguíneo se realiza al retirar completamente la sutura intraluminal de las arterias carótidas. La incisión entonces se cierra con seda 3-0 en una sutura interrumpida.
Administración del compuesto Cinco grupos de 15 animales se someten a la metodología anterior. Los compuestos se infusionan (I.V.) en varias dosis (respuesta a la dosis) sobre diferentes periodos de tiempo post MCAo. Una concentración pre-determinada se infusiona sobre un periodo de tiempo pre-seleccionado iniciando en varios intervalos post MCAo. Los controles tratados con vehículo reciben una infusión de normalmente 0.9 ml/hora. Un compuesto control positivo se corre en el mismo tiempo.
Pruebas neurológicas Antes de la cirugía, 2 horas después del inicio de isquemia y 24 horas después de la isquemia una batería de pruebas neurológicas se realiza. La prueba de reflejo postural, que se diseña para examinar la postura corporal superior, cuando la rata se suspende por la cola arriba de una superficie plana. Una rata normal extenderá todo el cuerpo y los miembros delanteros hacia la superficie. Las ratas con un infarto consistentemente flexionarán la extremidad contralateral y muestran signos de rotación corporal. Las ratas responden a un empujón lateral suave con un dedo detrás de los hombros. Una rata normal podría resistir a dicho empujón, mientras que una rata con un infarto no. La colocación de los miembros delanteros producida en respuesta a estímulos visuales y táctiles. El animal se mantiene por el cuerpo de modo que la superficie de la pata delantera lateral o dorsal recoloca contra una banca. Esta prueba se repite pero en esta ocasión obstruyendo la vista de la rata. En la terminación de cada experimento, todos los animales se anestesian profundamente con isoflurano (5%), se asesinan sin dolor por medio de decapitación, y se remueven los cerebros, el grado y locación del daño isquémico se verifica histológicamente por medio de cloruro de tetrazolio.
C. Este ejemplo ilustra la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención usando un modelo de colitis inducida por ácido 2,4-dinitrobencenosurfónico (DNBS) (un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino) Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en el vehículo de Tween 80 al 2% en agua destilada para administración oral en una dosis de 50 mg/kg o se disuelve en vehículo de Tween 80 al 2% y NaCI 0.9% para inyección intraperitoneal a 30 mg/kg. La dosis se proporciona una vez al día durante 7 días consecutivos. El volumen de dosificación es 10 mg/kg, DNBS se desafía 2 horas después de la dosificación en el segundo día.
Animales En estos estudios, ratas macho Wistar, Long Evans proporcionadas por el centro de crianza de animales de MDS Panlabs Taiwán, Lttd y ratones macho derivadas de Balb/cByj (que pesan 20±2 g), proporcionados por el centro nacional de investigación de crianza de animales de laboratorio (NALBRC; Taiwán), se pueden usan. La distribución de espacio de 6 animales puede ser de 45x23x15 cm. Los animales se alojan en jaulas APEC® (Allentown Caging, Allentown, N.J. 08501 , USA) en un aislador de presión positiva (NuAire®, Modo: Un-605, velocidad del flujo de aire de 50±5 ft/minuto, filtro HEPA) y se mantiene en una temperatura controlada (22°C-24°C) y ambiente de humedad (60%-80%) con 12 horas de ciclos de luz-oscuridad para al menos una semana en laboratorio MDS Panlabs Taiwán antes de usarse. Se garantiza libre acceso a alimento de laboratorio estándar para ratas (Fwusow Industry Co., Limited, Taiwán) y agua de grifo. Todos los aspectos de este trabajo incluyendo alojamiento, experimentación y disposición de los animales se pueden realizar en general de acuerdo con los principios de guía internacional para la investigación biomédica que involucra animales CIOMS Publication No. ISBN 92 90360194, 1985).
Químicos DNBS se obtiene de TCI, Tokio, Japón, etanol es de Merck, Alemania y sulfasalazina se adquiere de Sigma, USA.
Equipo Balanza electrónica (Tanita, modelo 1140, Japón), balanza electrónica (Sartorius, R160O, Alemania), jeringa de vidrio (2 mi, Mitsuba, Japón), aguja oral para rata, aguja hipodérmica (25G. veces, 1" TOP Corporation, Japón), tijeras inoxidables (Klanppenclear, Alemania), Fórceps inoxidable (Klanppenclear, Alemania).
Método Grupos de ratas macho derivadas Wistar 3 que pesan 180±20 g se usan. Colitis distal se induce por medio de instilación intra-colónica de DNBS (ácido 2,4-dinitrobenceno sulfónico, 30 mg en 0.5 mi de etanol 30%) después de los cual, 2 mi de aire se inyecta suavemente a través de la cánula para asegurar que la solución permanezca en el colon. La sustancia se administra oralmente (PO) en una dosis de 50 mg/kg o intraperitonealmente (IP) en 30 mg/kg una vez al día por 7 días consecutivos. DNBS se instila en el colon distal de cada animal 2 horas después de cada dosificación en el segundo día. El grupo control se trata similarmente con vehículo de manera individual y sulfasalazina (300 mg/kg, PO) se usa como agente de referencia. Los animales se mantienen en ayunas 24 horas antes del desafío de DNBS y 24 horas después del tratamiento final cuando se sacrifican y cada colon se remueve y pesa. Durante los experimentos, la presencia de diarrea se registra diariamente. Cuando la cavidad abdominal se abre antes de la remoción del colon, adhesiones entre el colon y otros órganos se anotan. Después de pesar el colon, el grado de ulceraciones colónicas se observa y anota también. La relación en peso colon a cuerpo entonces se calcula para cada animal de acuerdo a la fórmula: colon (g)/BWx100%. El incremento "Neto" en relación de vehículo-control grupo +DNBS relativo a grupo vehículo-control se usa como un valor base para la comparación con grupos tratados con sustancia de prueba y se expresa como % de disminución en la inflamación. Un porcentaje de 30 o más de disminución (30%) en la relación en peso "neto" colon a cuerpo para cada grupo tratado con sustancia de prueba en relación al grupo tratado con vehículo+DNBS "Neto" se considera significativo.
D. Este ejemplo ilustra la actividad anti-inflamatoria de los presentes compuestos usando un modelo de edema de la pata inducido por carragenano (un modelo de inflamación, carragenano) Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en vehículo de Tween 2% 80/NaCI 0.9% y se administra intraperitonealmente en una dosis de 30 mg/kg, 30 minutos antes del desafío con carragenano (1% 0.1 ml/pata). El volumen de dosificación es de 10 ml/kg.
Animales Los animales se condicionan de acuerdo con los procedimientos expuestos en el ejemplo anterior.
Químicos Carragenano se obtiene de TCI, Japón; solución salina libre de Pirógeno es de Astar, Taiwán; y aspirina se adquiere de ICN BioMedicals, USA.
Equipo Jeringa de vidrio (1 mi y 2 mi Mitsuba, Japón), aguja hipodérmica 24Gx1 " (Top Corporation, Japón), Pletismómetro # 7150 (Ugo Basile Italia), y célula Water de 25 mm de diámetro, # 7157 (UGO Basile, Italia).
Método La sustancia de prueba (Ejemplo) se administra IP (30 mg/kg) a grupos de ratas en ayunas durante la noche macho derivadas 3 Long evans que pesan 150±20 gramos 30 minutos antes de la inyección de la pata trasera derecha de carragenano (0.1 mi de suspensión intraplantar 1 %). Edema de la pata trasera, como un pletismómetro (Ugo Basile Cat. # 7150) con célula water (25 mm de diámetro, Cat# 7157). La reducción del edema de la pata trasera por 30 por ciento o más (30%) de actividad anti-inflamatoria aguda significativa indicada.
E. Este ejemplo ilustra la actividad anti-inflamatoria de los presentes compuestos usando un modelo de ratón Balb/c sometido a artritis inducida por colágeno tipo II de anticuerpo monoclonal (mAb) Sustancia de prueba y patrón de dosificación Un compuesto de esta invención se disuelve en vehículo de Tween 2% 80/NaCI 0.9%, en dosis de 50 o 30 y se administra oralmente (30 mg/kg) o intraperitonealmente en 30 mg/kg una vez al día durante 3 días consecutivos después de anticuerpo monoclonal de colágeno se inyecta. El volumen de dosificación es de 20 ml/kg.
Animales Los animales se condicionan de acuerdo con los procedimientos expuestos en el ejemplo anterior.
Químicos Lipopolisacárido se obtiene de Sigma, USA; Indometacina es de Sigma, USA; Artrogen-CIA. TM. Anticuerpos monoclonales D8, F10 y A2 se obtienen de IBL, Japón; Solución salina regulador de pH fosfatado se adquiere de Sigma, USA; y Tween 80 es de Wako, Japón.
Equipo Pletismómetro (Ugo Basile Italia), y célula Water (Ugo Basile, Italia).
Método Grupos de 5 ratones raza Balb/cByJ de 6-8 semanas de edad, se usan para la inducción de artritis por medio de anticuerpos monoclonales (mAbs) que responden a colágeno tipo II, más lipopolisacárido (LPS). Los animales se administran de manera intravenosa con una combinación de 4 diferentes Mabs en un total de 4 mg/ratón en el día 0, y seguido por intravenosa 25 g de LPS t2 horas posteriores (día 3). Del día 3, una hora después de la administración LPS, ML-659 en 50 mg/kg (PO) o 30 mg/kg (IP) y vehículo (Tween 2% 80/0.9% NaCI, PO) así como el control positivo indometacina, 3 mg/kg (PO) se administran una vez al día durante 3 días consecutivos. Un pletismometro (Ugo Basile Cat#7150) con célula water (12 mm de diámetro) se usa para la medición de incremento en volumen de las dos patas traseras en el día 0, 5, 7, 10, 14 y 17. El porcentaje de inhibición del incremento en el volumen se calcula por medio de la siguiente fórmula: (%) inhibición: [1 -(Tn - To)/(Cn - Co)] x 100 donde: Co(Cn): volumen de día 0 (día n) en control de vehículo To(Tn): volumen de día 0 (día n) en el grupo tratado con compuesto de prueba La reducción del edema de ambas patas traseras por más de 30% se considera significante.
EJEMPLO 7 Modelo de dolor neuropático Este ejemplo ilustra la actividad analgésica de los compuestos de esta invención usando un modelo de ligación del nervio de ciática de dolor mononeuropático Sistema de prueba Ratas Sprague Dawley macho adultas (SD) que pesan 250-300 g (Charles River Laboratories, san Diego, CA) se usan. El alojamiento del animal es artificialmente ligeramente en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (de 7:00 am a 7:00 pm) con agua y suministro de alimento a placer. Los animales se distribuyen al azar en grupos.
Inducción de modelo Ligación del nervio de ciática (SNL, modelo de Seltzer): Bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) y técnicas asépticas, la lesión del nervio selectiva se crea por medio de ligación fuerte de la porción selectiva del nervio de ciática común de acuerdo al método de Seltzer (1990). Brevemente, el nivel muslo-alto del nervio de ciática izquierdo se expone después de la incisión de la piel y la separación directa de los músculos en un sitio cerca del trocánter distal al punto en donde el nervio semi-tendinoso de bíceps posterior ramifica del nervio de ciática común. El nervio entonces se fija en esta posición con fórceps finos al perforar el epineurio en su aspecto dorsal, tomado cuidado de no presionar el nervio contra las estructuras subyacentes. Una sutura de seda tratada con silicio 8-0 se inserta en el nervio con una mini-aguja de corte inverso, curva 3/8, y ligada fuertemente de modo que 1/3 - 1/2 dorsal del nervio se atrapa en la ligadura. Los músculos se suturan en capas, y la piel cerrada con sujetadores de heridas. Los animales entonces se retornan a sus jaulas. Ratas que exhiben déficits neurológicos post-operativos o escaso orden se excluyen de los experimentos.
Equipo Se usa el siguiente equipo en los estudios comunes: conjunto de filamentos von Frey (Evaluador sensorial de prueba Touch, North Coast medical INc, Morgan Hill, CA).
Métodos estadísticos Dentro de cada media de experimento, error estándar de la media (SEM) y significado estadístico se calculan usando el promedio, error estándar de la media y funciones de la prueba T de dos colas no apareada, respectivamente, usando Microsoft Excel®. El significado estadístico de los efectos observados entre los experimentos individuales se determina, usando Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) para el análisis de una vía o dos vías de la función varianza (ANOVA). Análisis estadísticos se realizan con un límite de confidencia de 0.95 y un nivel se significado de 0.05.
EJEMPLO 8 Formación del poro Células THP-1 (ATCC Cat#285-IF-100) se colocan en placas de 96 pozos en una concentración de 200000 células por pozo y se dejan diferenciar en medio RPMI-1640 (ATCC Cat#30-2001 ) que contiene FBS al 10%, 100 lU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, 100 ng/ml de LPS y 100 ng/ml de IFN- ? durante 16 horas. Después de la diferenciación, las células se pre-tratan con el compuesto de interés en la concentración apropiada durante 30 minutos en medio RPMI-1640 que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina. El medio de pre-tratamiento entonces se remplaza con regulador de pH de ensayo (HEPES 20 mM, d-glucosa 10 mM, NMDG 1 18 nM, KCI 5 mM, 0.4 mM CaCI2) que contiene 5µ Yo-pro 1 (Molecular probes cat# Y3603) y el compuesto de interés en la concentración apropiada y las células se incuban por 10 minutos adicionales. 2',3'-O-(4-benzoilbenzoil)-adenosina 5'-trifosfato (Sigma Aldrich Cat# B6396) entonces se añade a una concentración final de 40 µ? y lecturas de fluorescencia medidas en 491/509 excitación/emisión cada minuto durante 50 minutos usando un lector de placa Tecan Safire. Durante este tiempo la temperatura se mantiene a 37°C. Los niveles de fluorescencia ajustada de fondo entre las células tratadas con fármaco y no tratadas se usan para calcular el porcentaje de inhibición.
EJEMPLO 9 Ensayo de liberación 11-1 ß Células THP-1 (ATCC Cat#285-IF-100) se colocan en placas de 96 pozos en una concentración de 200000 células por pozo y se dejan diferenciar en medio RPMI-1640 (ATCC Cat#30-2001 ) que contiene FBS al 10%, 100 lU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, 100 ng/ml de LPS y 100 ng/ml de lFN-? durante 16 horas. Después de la diferenciación, las células se tratan por 2 horas adicionales en medio RPMI-1640 que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y LPS fresco en 100 ng/ml. Las células entonces se pre-tratan durante 30 minutos con el compuesto de interés en la concentración apropiada en medio RPMI que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina. Después del pre-tratamiento 2',3'-O-(4-benzoilbenzoil)-adenosina 5'-trifosfato (Sigma Aldrich Cat# B6396) se añade a una concentración final de 250 uM y las células se incuban por 45 minutos adicionales. 30ul de sobrenadante celular entonces se colecta y niveles de IL-?ß determinados vía ELISA (R%D Systems Cat.# HSLB50) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante usando el lector de placa Tecan Safire. Los niveles de IL-?ß ajustados de fondo de las células tratadas con fármaco y no tratadas se usan para calcular el porcentaje de inhibición. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar esta invención y no se deben construir de alguna manera como limitante del alcance de esta invención. En los ejemplos, todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (a menos que se indique lo contrario. Los compuestos que se han preparado de acuerdo con la invención junto con su actividad biológica datos se presentan en el siguiente cuadro 1. La síntesis de estos compuestos representativos se realiza de acuerdo con los métodos expuestos anteriormente.
Compuestos ejemplares de la invención Los siguientes compuestos han sido o se han preparado de acuerdo con los métodos sintéticos descritos anteriormente. Con el propósito del cuadro 1 posterior, la actividad de cada compuesto, que puede determinarse usando el método de ensayo IL-?ß descrito en el ejemplo 9, se expresa como sigue: "+" el compuesto exhibe 0-25% de inhibición en una concentración de 0.3 µ? "++" el compuesto exhibe 26-50% de inhibición en una concentración de 0.3 µ? "+++" el compuesto exhibe 51 -75% de inhibición en una concentración de 0.3 µ? "++++" el compuesto exhibe 76% de inhibición o más en una concentración de 0.3 µ? Los compuestos con un porcentaje de inhibición representado por "++++" son de interés particular.
CUADRO 1 % de inhibición de IL-1 ß de compuestos ejemplares 2056 385.46 386.10 ++ o 2057 385.46 386.00 ++++ o 2058 aet quiral 451.83 452.00 ++++ 2059 rr quiral 452.83 452.30 ++++ o 2060 a quiral 418.28 420.90 ++++ 5 o 2061 quiral 418.28 421.20 +++ o Determinaciones de IC50 Los compuestos expuestos en el cuadro 1 se prueban para actividad en un modelo celular como se describe aquí. Específicamente, las células se pre-tratan con cantidades diferentes de compuesto bajo prueba y IL-1 ß liberado se determina como en el ejemplo 9, anterior. Se hacen mediciones y los valores de IC50, presentados en el cuadro 2, posterior, se determinan al ajustar los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros usando Software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc). La ecuación se puede expresar por la siguiente fórmula: Y = fondo + (Parte superior + fondoVO +I O^Log EC50-X)*Pendiente Hill)) donde X es el logaritmo de la concentración, Y es la respuesta e Y inicia en el fondo y va a la parte superior con una forma sigmoide.
CUADRO 2 IC5o de IL-1 para compuestos ejemplares Vida media en microsomas de hígado humano (HLM) Compuestos de prueba (1 µ?) se incuban con 3.3 mM de MgC02 y 0.78 mg/ml de HLM (HL101) en 100 mM de regulador de pH de fosfato de potasio (pH 7.4) a 37°C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se divide en dos grupos, un grupo no P450 y uno P450.
Se añade solamente NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo P450 se colecta en un punto de tiempo de 0, 10, 30 y 60 minutos, donde el punto de tiempo de 0 minutos indica el tiempo cuando NADPH se añade en la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo no P450 se colecta en el punto de tiempo de -10 a 65 minutos. Las alícuotas colectadas se extraen con solución de acetonitrilo que contiene un estándar interno. La proteína precipitada se hace girar en centrifuga (2000rpm, 15 minutos). La concentración del compuesto en sobrenadante se mide por el sistema LC/MS/MS. El valor de vida media se obtiene graficando el logaritmo natural de la relación del área pico de compuestos/estándar interno versus tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produce la velocidad del metabolismo (k). Este se convierte a un valor de vida media usando las siguientes ecuaciones: Vida media = In 2/k Los resultados de las pruebas y valores T1/2 se exponen en el cuadro 3, posterior.
CUADRO 3 T-Vida media en horas para compuestos ejemplares Evaluación farmacocinética de compuestos después de la administración intravenosa y oral en ratas Ratas Sprague-Dawley machos se aclimatan por al menos 24 horas antes del inicio del experimento. Durante el periodo de aclimatación, todos los animales reciben alimento y agua a placer. Sin embargo el alimento pero no el agua se remueve de las jaulas de animales al menos 12 horas antes de inicio del experimento. Durante las primeras 3 horas de experimentación, los animales reciben solamente agua a placer. Al menos tres animales cada uno se prueba para dosificación intravenosa y oral. Para formulación intravenosa, los compuestos se disuelven (0.25 a 1 mg/ml) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo al 3%, PEG al 40% y el resto del porcentaje de Captisol al 40% en agua (p/v). Los animales se pesan antes de la dosificación. El peso del cuerpo determinado se usa para calcular el volumen de dosis para cada animal. Volumen de dosis (ml/kg) = 1 mg/kg/concentración de formulación (mg/ml) En ejemplos donde las concentraciones de formulación son menores de 0.5 mg/ml, el volumen de dosificación es aproximadamente 2 ml/kg. Para formulaciones orales, los compuestos de esta invención se suspenden (0.5 a 0.75 mg/ml) en una mezcla de 5% de Tween 80 al 10% en agua (v/v) y 95% de metilcelulosa al 0.5% en agua (p/v). Ratas PO se dosifican usualmente a través de una sonda oral siguiendo la misma fórmula de volumen de dosis como IV para lograr un nivel de dosis de 1 a 5 mg/kg. Para dosificación IV, muestras sanguíneas se colectan (usando una jeringa pre-heparinizada) vía el catéter de vena yugular en 2, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 y 1440 minutos post-dosificación. Para dosificación PO, las muestras sanguíneas se colectan (usando una jeringa pre-heparinizada) vía el catéter de vena yugular antes de la dosificación y en 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 y 1440 minutos post-dosificación. Aproximadamente 250 uL de sangre se obtienen en cada punto de tiempo del animal. Volúmenes iguales de solución salina normal al 0.9% se reemplazan para prevenir deshidratación. Las muestras sanguíneas completas se mantienen en hielo hasta centrifugación. Las muestras sanguíneas después se centrifugan a 14,000 rpm por 10 minutos a 4°C y la capa de plasma superior se transfiere en un frasco limpio y se almacena a -80°C. Las muestras de plasma resultantes después se analizan mediante cromatografía liquida-espectrometría de masa Tándem. Después de la medición de muestras de plasma y soluciones de dosificación, se gráfica la curva concentración de plasma-tiempo. La exposición de plasma se calcula como el área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada a tiempo infinito (AUC¡ni). El AUC¡nt se promedia y la biodisponibilidad oral (%F) para animal individual se calcula como: AUC¡ni (PO)/AUC¡ni (IV), normalizado a sus niveles de dosis respectivas. El %F se puede reportar como %F medio para todos los animales dosificados oralmente con el compuesto de la invención en nivel especifico. De la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención ocurrirán para aquellos de experiencia en la técnica. Todas las modificaciones que vienen dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas se destinan a ser incluidas aquí. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual fuera indicada específicamente e individualmente para ser incorporada para referencia aquí como si se expusiera completamente. Los nombres químicos de compuestos de la invención proporcionados en esta solicitud se generan usando la herramienta de nombramiento Open Eye Software's Lexichem, herramienta Symyx Renaissance Software's Reaction Planner o MDL's ISIS Draw Autonom Software y no se verifica.

Claims (89)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto bicicloheteroarilo que tiene una fórmula:
I en donde A es CR2aR2b o CO; B y Y se seleccionan independientemente de CR2a y CR2aR b; W, W y Z se seleccionan independientemente de CR4 y N, siempre que todos los tres de W. W' y Z no sean N al mismo tiempo; L1 es un enlace, SO, SO2 o alquileno de C-1 -C5 sustituido o no sustituido; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; R1 se selecciona de un cicloalquilo de 3-13 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo, arilo y anillo heteroarilo; cada uno de R2a, R2b, R2 y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, y alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido; o cualquiera de R2 y R2 se juntan para formar un cicloalquilo o anillo cicloheteroalquilo de 3-7 átomos; R3 se selecciona de hidrógeno, un grupo donador de enlace de hidrógeno, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido, y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona independientemente de H, alquilo, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquitio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arito, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y el enlace de puntos es un enlace sencillo o enlace doble; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros, variantes isotópicas y sus tautómeros. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CR2aR2b.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CH2.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es CO.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de B e Y es CR2aR2b; y el enlace de puntos es un enlace sencillo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de B e Y es CH2; y el enlace de puntos es un enlace sencillo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de B e Y es CR2a; y el enlace de puntos es un enlace doble.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de B e Y es CH; y el enlace de puntos es un enlace doble.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R2 y R2 es H.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R2 y R2 es inependientemente Me y el otro es H.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R2 y R2 es Me.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0, 1 o 2.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo sustituido o no sustituido.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es piridilo sustituido o no sustituido, quinolina sustituida o no sustituida, benzodioxol sustituido o no sustituido, benzodioxano sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, y benzodioxepina sustituida o no sustituida.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es adamantilo sustituido o no sustituido.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituido o no sustituido.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está de acuerdo con la fórmula II, III o IV: III en donde W es CR4; Z es CR4; L1, R1, R2', R2 ", R3 y R4 son como se describen en la reivindicación 1 ; y R5 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustitudo, alcoxícarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arito sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereosiómeros, variantes isotópicas y tautómeros.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque cada uno de R2 y R2 es H.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R2 es Cl o F; y R2 es H.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R2 es Me; y R2 es H.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R es adamantilo sustituido o no sustituido.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R es ciciohexilo o cicioheptilo sustituido o no sustituido.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Ri se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Ri se selecciona de naftaleno sustituido o no sustituido.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está de acuerdo con la fórmula V, VI o VII: en donde: W es CR4; Z es CR4; L1, R1, R2', R2 ', R3 y R4 son como se describen en la reivindicación 1 ; R5 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquitio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustitudo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; cada R4a se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, aciiamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquitio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquílo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y m se selecciona de 0-5; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque cada uno de R2 y R2 es H.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R2 es Cl; y R2 es H.
30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R2 es Me; y R2 es H.
31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R2 es F; y R2 es H.
32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R2 es Et; y R2 es H.
33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está de acuerdo con la fórmula VIII, IX o X: x en donde W es CR4; Z es CR4; L , R3 y R4 son como se describen en la reivindicación 1 ; m, R43, y R5 son como se describen en la reivindicación 27; R2 es H o Me; Cy es adamantilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y R b es independientemente seleccionado de alquilo de C1-C4 e hidroxi; o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable; y sus estereosiómeros, variantes isotópicas y tautómeros.
34. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 o 33, caracterizado además porque m es 1 , 2 o 3.
35. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 o 33, caracterizado además porque m es 1.
36.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 o 33, caracterizado además porque cada R4a se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me y piridilo.
37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque L1 es un grupo alquileno
38. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque L1 es un grupo alquileno de C1 -C5 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, arilo, hidroxilo, e hidroxialquilo.
39. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque L1 es un grupo alquileno de C-1 -C5 sustituido con dos grupos alquilo y en donde cualquiera de los dos grupos alquilo en el mismo átomo de carbono se pueden juntar para formar un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-7 átomos.
40. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -39, caracterizado además porque R3 se selecciona de hidroxilo, amino, alquilamino o carbamoilo.
41.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque U es CH2 y R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
42.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque Li es CH2 y R1 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, amino, ciano, sulfo, sulfanilo, sulfinilo, amido, carboxi, éster, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, y sulfonamida.
43. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque l_i es CH2 y R1 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3) CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo.
44. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque R3 es un grupo donador de enlace de hidrógeno.
45.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque R3 se selecciona de hidroxilo, amino, alquilamino o carbamoilo.
46.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque el grupo -LrR3 se selecciona de:
47.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque el grupo -L R3 se selecciona de:
48.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, caracterizado además porque el grupo -L R3 se selecciona de
49. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -48, caracterizado además porque R2 es Me. 50. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -48, caracterizado además porque R2 es H. 51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está se acuerdo con la fórmula Xla, Xlb, Xlc, Xld, Xle, Xlf, Xlg, Xlh o XI]:
Xla Xlb
Xlj en donde m y R a son como se describen en la reivindicación 27; y R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está se acuerdo con la fórmula Xlla, XlIb o XIc: Xllc en donde m y R4a son como se describen en la reivindicación 27; R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo; y R2d se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y fenilo sustituido o no sustituido.
53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R2d es metilo, i-Pr e hidroximetilo.
54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R2d es fenilo.
55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está de acuerdo con la fórmula Xllla. Xlllb, Xlllc o XMId: en donde m y R4a son como se describen en la reivindicación 27; R5 es H, alquilo, cicloalquilo o halo.
56. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51-55, caracterizado además porque m es 1 , 2 ó 3.
57. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 -55, caracterizado además porque m es 1 ó 2.
58. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51-55, caracterizado además porque m es 2.
59. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-58, caracterizado además porque cada uno de R4a se selecciona independientemente de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, ¡-Bu, t-Bu, SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me, y piridilo.
60. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 -55, caracterizado además porque m es 1 y R es CF3.
61. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 -55, caracterizado además porque m es 2 y R4a es F y CF3.
62. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 -55, caracterizado además porque m es 2 y R a es F y Cl.
63. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, caracterizado además porque W es CR4.
64. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -50, caracterizado además porque cada uno de W y Z es independientemente CH.
65. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, caracterizado además porque W es N.
66. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, caracterizado además porque W es N y Z es H.
67.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-68, caracterizado además porque R5 es H.
68.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-68, caracterizado además porque R5 es Me, ciclopropilo, Cl, F o CF3.
69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de los compuestos enumerados en el cuadro 1.
70.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
71 . - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque el portador es un portador parenteral.
72. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque el portador es un portador oral.
73.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada además porque el portador es un portador tópico.
74. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, para la fabricación de un medicamento útil para la prevención, tratamiento o mejoramiento en un mamífero de una enfermedad o condición que está causalmente relacionada a la actividad aberrante del receptor P2X7 in vivo
75. - El uso como se reclama en la reivindicación 74, en donde la enfermedad o condición es una condición de dolor.
76. - El uso como se reclama en la reivindicación 74, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune.
77. - El uso como se reclama en la reivindicación 74, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición inflamatoria.
78.- El uso como se reclama en la reivindicación 74, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa.
79.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, o una composición farmacéutica de la reivindicación 70, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y dolor de cabeza incluyendo migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión, enfermedad de Parkinson, y esclerosis múltiple, enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente, manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos del sueño y trastornos de cognición; próstata, disfunción de vejiga e intestino, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia benigna prostética y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactivas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en inflamación, artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto al miocardio, varias enfermedades autoinmunes y trastornos, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; condiciones que resultan o se relacionan a disfunción inmune; y trastornos renales.
80. - El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Parkinson.
81. - El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es artritis reumatoide.
82. - El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es lesión cerebral traumática.
83.- El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es osteoartritis.
84. - El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es dolor.
85. - El uso como se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es dolor neuropático.
86. - El uso un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, para la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de un mamífero que padece de al menos un síntoma seleccionado del grupo que consta de síntomas de exposición a capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición al calor, síntomas de quemaduras o irritación debido a exposición a la luz, síntomas de quemaduras, broncoconstricción o irritación debido a exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación debido a exposición a ácido.
87. - El uso como se reclama en la reivindicación 85, en donde el dolor se asocia con una condición seleccionada del grupo que consta de síndrome de dolor post-mastectomía, dolor por cojear, dolor de extremidad fantasma, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, dolor de dientes, mordedura de víbora venenosa, mordedura de araña, picadura de insecto, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, distrofia simpática de reflejo, neuralgia trigeminal, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome de Guillain Barre, meralgia parestética, síndrome de fuego labial, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis de ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraqueal, neuralgia craneal, neuralgia egniculato, neuralgia gloso-faríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de unión mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia de esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidian, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza por tensión, dolor de parto, alumbramiento, gas intestinal, menstruación, cáncer y trauma.
88. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, para usarse como un farmacéutico.
89. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, para usarse como un farmacéutico en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y dolor de cabeza incluyendo migraña, dolor de cabeza acuminado y dolor de cabeza por tensión, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente, manía por depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataques de apoplejía; próstata, disfunción de vejiga e intestino, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia benigna prostática y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactivas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados o que resultan en inflamación, artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto al miocardio, varias enfermedades autoinmunes y trastornos, uveítis y aterosclerosis; comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales.
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