MX2007004741A - Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado con formadores de poro gastrosolubles. - Google Patents

Abstract

Se provee un metodo para preparar una composicion para tableta de desintegracion oral (ODT) que contiene microparticulas con el sabor enmascarado de uno o mas ingredientes farmaceuticos activos y microgranulos de dispersion rapida y otros excipientes farmaceuticamente aceptable opcionales, en donde la ODT se desintegra al contacto con la saliva en la cavidad bucal formando una suspension suave facil de tragar. Ademas las microparticulas (cristales, granulos, granos o pelotillas que contienen el activo), recubierto con una membrana enmascadora del sabor que contiene un polimero insoluble en agua y uno o mas formadores de poro inorganicos u organicos gastrosolubles (practicamente insolubles en agua y saliva, pero soluble en un amortiguador acido), presenta un enmascarado de sabor aceptable cuando se coloca en la cavidad oral y proporcionan una liberacion rapida sustancialmente completa de la dosis al entrar al estomago.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON SABOR ENMASCARADO CON FORMADORES DE PORO GASTROSOLUBLES Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas Esta invención reclama el beneficio de la solicitud provisional norteamericana o. 60/621,144, presentada el 21 de octubre de 2004, que se incorpora como referencia. Campo de la Invención La invención se refiere a una composición para tableta de desintegración oral (ODT) que contiene micropartículas con el sabor enmascarado de uno o más ingredientes farmacéuticos activos adecuados para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y microgránulos de dispersión rápida que contienen un desintegrante y un alcohol de azúcar o un sacárido, o una mezcla de los mismos, cada uno de los cuales tiene un diámetro de partícula promedio no mayor a 30 µm. Las composiciones de múltiples partículas ODT contienen microgránulos de dispersión rápida y partículas de núcleo que contienen fármaco (cristales o granulos, granos o pelotillas de uno o más ingredientes farmacéuticos activos) recubiertos con una membrana enmascaradora del sabor que consiste de un polímero insoluble en agua en combinación con uno o más formadores de poro tales como sales inorgánicos u orgánicas que son prácticamente insoluble sen agua y en saliva, pero solubles en amortiguador ácido. La composición ODT de múltiples partículas se desintegra rápidamente al contacto con la saliva cuando se coioca en la cavidad oral formando una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas recubiertas que presentan un enmascarado del sabor y que proporciona una liberación sustancialmente completa de la dosis al entrar al estómago, mejorando la probabilidad de lograr la bioequivalencia al producto de liberación inmediata (IR) de referencia. La invención adicionalmente proporciona un método para manufacturar tabletas de desintegración oral que contiene microgránulos de dispersión y micropartículas con sabor enmascarado aceptable (cristales, pelotillas, granulos o granos que contienen el fármaco), con un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm, más particularmente no mas de aproximadamente 300 µm, para proporcionar una sensación agradable en la boca sin dejar un sabor posterior (sabor arenoso o a yeso) después de tragar la suspensión. Antecedentes de la Invención Existen dos tipos de formas de dosificación más ampliamente usados para la medicación por medio de la administración oral: tabletas y cápsulas. Sin embargo las formas de dosificación tienen varias desventajas. Por ejemplo se estima que el 50% de la población tienen problemas para tragar tabletas (ver Seager en Journal of Pharmacol. and Pharm. 50, páginas 375-382, 198), especialmente es difícil para personas de edad avanzada el tragar tabletas o cápsulas o para medicar a niños que son incapaces o no quieren tragar tabletas o cápsulas. Esto conduce a un cumplimiento pobre o hasta nulo con el tratamiento y así tiene un impacto negativo sobre la eficacia del tratamiento. El sabor amargo de muchos principios activos evita que la medicina sea esparcida fácilmente en los alimentos tales como puré de manzana, un método comúnmente usado para administrar los medicamentos a los niños. Las formas de dosificación convencional en forma de cápsula so tabletas también es inconveniente para las personas en movimiento que frecuentemente no tienen acceso a agua potable o líquidos. Las tabletas masticables contienen partículas enmascaradas en el sabor capaces de ser masticadas sin experimentar un sabor amargo se introdujeron no hace mucho y esas tabletas se han vuelto popular entre los niños. Los núcleos amargos que contienen fármaco incorporados en tabletas masticables tienen recubrimientos gruesos de polímeros en la mayoría de los casos insolubles en el agua tales como etilcelulosa para resistir la fractura durante la compresión de la tableta y/o durante el masticado y la concomitante fuga del ingrediente activo amargo. Consecuentemente la liberación sustancialmente completa del fármaco tal como las tabletas masticables en el tracto gastrointestinal toma 2 horas o más. Más recientemente han sido introducidas las formas de dosificación de tabletas desintegrantes orales (ODT), que se disuelve o desintegra rápidamente en la cavidad bucal y por lo tanto pueden tomarse sin agua. Esas medicinas son convenientes para todos, las personas de edad, los niños y las "personas en movimiento". Una formulación para tabletas desintegrantes orales que consiste de microgránulos de dispersión rápida y micropartículas que contienen el fármaco (cristales, pelotillas, granulados o granos que contienen el fármaco) con una membrana que enmascara el calor (si lo requiere) deben desintegrarse rápidamente al contacto con la saliva en la cavidad oral que forma una suspensión suave fácil de tragar que contiene partículas de fármaco con sabor enmascarado con diámetro de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm para proporcionar una sensación de boca agradable sin sabor posterior (esto es liberación mínima o reducida sin sabor a arena o yeso) hasta que se traga, y debe proporcionar una liberación rápida substancialmente completa después de llegar al estomago con el fin de que sea bioequivalente al producto de referencia. Como se indico antes, la mayoría de los ingredientes farmacéuticamente activos en el mercado son amargos hasta un cierto grado. Típicamente, para eliminar/minimizar la liberación de fármacos en la cavidad oral, la sustancia farmacéutica amarga tenía enmascarado el sabor en la técnica anterior al proporcionar una membrana polimérica espesa alrededor de la partícula del fármaco típicamente por medio de microencapsulación (coacervación por medio de separación de fase) recubrimiento de lecho de fluido para preparar formas de dosificación inmediato (tabletas masticables, granulos, sachets, suspensiones). Sin embargo al recubrir con polímeros insolubles en agua tal como polímeros etilcelulosa (EC), acetato de celulosa (CA), ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, Eudragit® RS, RL, L, S y NE30D, da como resultado perfiles de disolución mas lentos y frecuentemente resulta en la imparticion de propiedades de liberación prolongada Varios productos comercializados que son típicamente formas de dosificación de liberación inmediata convencionales o efervescentes, presentan un inicio rápido de la acción con un Tmax de aproximadamente una hora o menos Una consecuencia indeseable del enmascarado del sabor usando polímeros insolubles en agua únicamente o en combinación con un polímero soluble en agua es en general la tasa de liberación menor del fármaco en el tracto gastrointestinal Eudragit E (EPO o E100), un copolímero que consiste de metacplato de dimetilaminoetilo y esteres ácidos metacplicos neutrales con un peso molecular por medio en peso de 150,000 y pKa de 63, es soluble en los jugos gástricos por debajo del pH 5 mientras que se hincha y/o es permeable en agua y soluciones de amortiguadores por encima de 50 La salida típicamente se encuentra en el rango de pH de 67 a 74 Por lo tanto no es probable que se obtenga un enmascarado de sabor efectivo en la cavidad oral, aunque sea por un tiempo muy limitado, si el núcleo del fármaco está recubierto con Eudragit E100/EPO únicamente o en combinación un agente soluble en agua Desde un punto de vista farmacéutico y práctico, los inventores de la presente invención han examinado varios métodos para enmascarar el sabor amargo de los ingredientes farmacéuticamente activos adecuados para incorporarse en las tabletas desintegrantes oralmente que tienen la propiedad de desintegrarse rápidamente en la cavidad bucal y que no dejan sabor posterior (sensación de boca cremosa agradable) y adicionalmente proporcionar una liberación sustancialmente completa de la dosis en el estómago mejorando la probabilidad de lograr la bioequivalente del producto de referencia. El método para producir micropartículas con sabor enmascarado (tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100-400 µm) de acuerdo con la presente invención que contiene uno o más ingredientes farmacéuticamente activos amargos incluye recubrimiento de membrana de las partículas de núcleo que contienen el fármaco (cristales, microgránulos, granos de fármaco estratificadas o extruídas (esferonizadas) con una mezcla de polímero insoluble en agua tal como etilceiulosa o acetato de polivinilo y uno o más formadores de poros gastrosolubles tales como sales inorgánicas u orgánicas a una proporción de aproximadamente 50/50 a 95/5 para una ganancia de peso menor a aproximadamente 5% y no más de aproximadamente 50% en peso, en base al peso total de la partícula recubierta. Esos formadores de poros gastrosolubles son insolubles en agua y salida, pero solubles en jugos gástricos (por ejemplo, carbonato de calcio u óxido de magnesio). Además las mícrocápsulas preparadas de acuerdo con la presente invención puede producirse para presentar los criterios especificados (distribución de tamaño de partícula desead ay liberación reducida o mínima de la sustancia activa amarga en la boca (por lo tanto sin sabor posterior), y liberación rápida de la dosis de las mciroparticulas con sabor enmascarado después de la entrada en el estómago) para que sean adecuadas para introducirse en tabletas de desintegración oral. La efectividad de enmascarado de sabor se mide por el % de la dosis liberada en un fluido similar al pH de 6.7-7.4. Entre menor sea el % de liberación más efectivo será el enmascarado del sabor. Una composición farmacéutica con no mas de 10% de la dosis liberada en aproximadamente 3 minutos en un fluido similar a la salida (el tiempo de residencia anticipado más largo para micropartículas con sabor enmascarado en la boca) se consideran como con un sabor enmascarado aceptable. Por otro lado la liberación del fármaco por administración oral se evalúa al medir el % de la dosis liberada en un pH ácido de aproximadamente 1.2. Entre mayor sea la liberación de las micropartículas con sabor enmascarado en el estómago, mayor será la probabilidad de ser bioequivalentes al producto de referencia. Una liberación no menor a aproximadamente 60% de la dosis en aproximadamente 30 minutos en un amortiguador ácido se considera aceptable para lograr la bioequivalencia al producto de referencia. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente y métodos para producir micropartículas con sabor enmascarado y tabletas de desintegración oral. De acuerdo con las modalidades particulares, las composiciones proporcionan una sensación de sabor agradable con sabor enmascarado (con poco o nulo sabor posterior) y liberación rápida/completa después de alcanzar el estomago, mejorando la probabilidad de lograr la bioequivalencia al producto de referencia. Las composiciones de múltiples partículas contienen partículas de núcleo con sabor enmascarado (cristales o granulos, granos o pelotillas que contengan uno o más ingredientes farmacéuticos activos con sabor amorgo)) con una mezcla de un polímero insoluble en agua tal como etilcelulosa y un formador de poros inorgánico u orgánico gastrosoluble tal como carbonato de calcio. La membrana enmascaradora del sabor puede aplicarse por medio de recubrimiento de lecho fluido. La composición con sabor enmascarado preparado de acuerdo con la presente invención rápidamente libera el fármaco, esto es no menos de aproximadamente 60% de la dosis liberada en 30 minutos, cuando se prueba la disolución usado el aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm) o aparato 2 (paletas a 50 rpm) en 900 mL de HCl 0.1 N. Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una tableta de desintegración oral que contiene (i) microgránulos de dispersión rápida que contiene (a) un desintegrante y (b) un alcohol de azúcar, un sacárido o una combinación cuyo tamaño de partícula promedio no sea mayor a aproximadamente 30 µm, (ii) micropartículas de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos de sabor amargo enmascarados en sabor con una membrana de polímero que contiene una mezcla de un polímero insoluble en agua y un formador de poros inorgánico u orgánico gastrosoluble tal como carbonato de calcio y (iii) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con modalidades particulares, las tabletas de desintegración oral que tienen las propiedades de desintegrarse al contacto con la saliva en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar sin sabor posterior (sensación oral cremosa) y liberación rápida de la dosis al entrar en el estómago, mejorando así la probabilidad de ser bioequivalente al producto de referencia. Una composición farmacéutica de múltiples partículas con sabor enmascarado que contiene: a) una partícula de núcleo que contiene al fármaco (cristales, granulos, pelotillas, granos y similares); b) se describe una membrana enmascaradora de sabor sobre la partícula de núcleo que contiene el fármaco que consiste de una combinación de polímero insoluble en agua y un formador de poro inorgánico u orgánico gastrosoluble en una proporción de aproximadamente 95/5 a 50/50 que tiene un grosor de desde aproximadamente 5% a 50% en base al peso de las partículas recubiertas y un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm. La composición típicamente presenta enmascarado del sabor aceptable cuando la composición se coloca en la cavidad oral durante 3 minutos, más particularmente durante 2 minutos, en algunos casos durante 60 segundos, y en particular hasta que se traga dejando poco o nada de sabor posterior (esto es no experimentan sabor arenoso o de a yeso) y la composición proporciona una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis después de entrar en el estomago, esto es libera no menos de aproximadamente 60% de la dosis en 30 minutos cuando se prueba la disolución en el aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm en 900 mL de amortiguador con pH 1 2) Una composición farmacéutica de múltiples partículas con sabor enmascarado en forma de ODT (tableta desintegrante oralmente), que se desintegra la contacto con la saliva en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave fácil de tragar (sin sabor arenoso o a yeso) El ODT también puede contener la partícula núcleo que contiene fármaco (cristales, granulos, pelotillas, granos y similares), con una membrana enmascaradora de sabor sobre la partícula núcleo que contiene al fármaco La membrana enmascaradora de sabor puede contener un polímero insoluble en agua y un formador de poro gastrosoluble a una proporción en el rango de en una proporción de aproximadamente 95/5 a 50/50 que tiene un grosor de desde aproximadamente 5% a 50% en base al peso de las partículas recubiertas y un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm, o en algunos casos aproximadamente 300 µm La ODT puede también incluir un microgránulo de dispersión rápida con un tamaño de partícula por medio de no mayor a 300 µm, o en algunas modalidades no más de aproximadamente 200 µm , que contiene un desintegrante y un alcohol de azúcar, un sacárido o una combinación, teniendo cada un diámetro de partícula promedio de de no más de aproximadamente de 30 µm, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente usados en las formulaciones ODT, sabores, endulzantes, colorantes y otros desintegrantes. La ODT de acuerdo con una modalidad presenta las siguientes propiedades: 1) se desintegra al contacto con saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar que contiene micropartículas con sabor enmascarado; y 2) las micropartículas con sabor enmascarado proporcionan una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis después de entrar al estomago. La ODT puede contener micropartículas con sabor enmascarado que demuestra un enmascarado de sabor efectivo al liberar no más del 10% en aproximadamente 3 minutos (el tiempo de residencia típico más grande anticipado por la ODT en la cavidad bucal) cuando se prueba la disolución en un fluido similar a salida (pH ~ 7.0) mientras que libera no más 60% de la dosis en aproximadamente 30 minutos cuando se prueba la disolución en HCL 0.1N. También se provee un método para manufacturar una composición de múltiples partículas con sabor enmascarado en el cual la forma de dosis contiene uno o más ingredientes farmacéuticamente activos en cantidad suficientes para ser administrados oralmente a un paciente al régimen de dosificación prescrito para proporcionar la eficacia terapéutica. La composición farmacéutica de múltiples partículas con sabor enmascarado puede incluir cualquier ingrediente activo farmacéuticamente aceptable que requiera el enmascarado del sabor. De acuerdo con modalidades particulares de la invención, el método para preparar una composición de múltiples partículas con sabor enmascarado incluye producir capas de un fármaco aceptable de la solución ligante polimérica en una partícula inerte seleccionada del grupo consistente de esferas de azúcar y de celulosa. El recubrimiento por lecho fluido o en charola puede usase para aplicar la solución activa y la solución ligante polimérica. De acuerdo con ciertas modalidades, las partículas de núcleo pueden ser cristales con una distribución de tamaño de partícula deseada, granos, microgránulos o pelotillas que contengan uno o más ingredientes farmacéuticamente activos que requieran enmascarado de sabor. La composición farmacéutica de múltiples partículas con sabor enmascarado puede incluir una partícula núcleo que es un grano estratificado del fármaco que contiene una partícula inerte tal como una esfera de azúcar, una esfera de celulosa o una esfera dióxido de silicio recubierto con uno o más activos farmacéuticamente aceptable desde una solución ligante polimérica. De acuerdo con ciertas modalidades, la partícula que contiene el fármaco es un microgránulo o una pelotilla extruida o esferonizada que contiene no o más ingredientes activos farmacéuticamente aceptables, un ligante polimérico, que imparte características elásticas a los microgránulos secos, un llenador/diluyente hidrofílico, y opcionalmente un sabor, un endulzante y/o un desintegrante. Los microgránulos de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos puede prepararse por medio de un proceso convencional de granulación-extrusión-esferonización que consiste de un ingrediente farmacéuticamente activo, un ligante polimérico y uno o má sllenadores/diluyentes. El polímero insoluble en agua (por ejemplo etilcelulosa con una viscosidad promedio de 10 cps) y el formador de poro orgánico o inorgánico gastrosoluble (por ejemplo carbonato de calcio u óxido de magnesio) puede estar presente en una proporción en peso de aproximadamente 95/5 a 50/50, o más particularmente 85/15 a 65/35 y el grosor de membrana puede variar de aproximadamente 5 a 50%, más particularmente de aproximadamente 20% a 30% en peso de acuerdo con las modalidades particulares. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, la formulación ODT de múltiples partículas con sabor enmascarado incluye microgránulos de dispersión rápida a aproximadamente 50% a 90% en peso de la tableta que contiene un desintegrante (por ejemplo crospovidona), y un alcohol de azúcar (por ejemplo mannitol) o un sacárido (por ejemplo lactosa) o una combinación de los mimos, cada alcohol de azúcar o sacárido que tiene un diámetro de partícula promedio no mayor a aproximadamente 30 µm y una proporción de alcohol de azúcar o sacárido al desintegrante variando de aproximadamente 90/10 a aproximadamente 99/1. De acuerdo con modalidades particulares de la presente invención, los microgránulos de dispersión rápida y las micropartículas de sabor enmascarado pueden estar presentes en una proporción de aproximadamente' 6/1 a 2/1, más particularmente de aproximadamente 4/1 a 3/1, para obtener una sensación de boca suave. De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención también se provee un método para manufacturar la composición multi-partículas con sabor enmascarado de uno o más ingredientes farmacéuticos activos. El método puede consistir de las etapas de: a) preparar partículas de núcleo (cristales con una distribución del tamaño de partícula de 20-500 µm, más particularmente de 30-300 µm, granos, microgránulos o pelotillas) de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, uno o más ligantes poliméricos, un llenador/diluyente hidrofílico y opcionalmente un sabor, un endulzante, y/o un desintegrante o un proceso de granulación-extrusión-esferonización; y b) recubrir las partículas núcleo al aplicar una membrana que contiene una mezcla (a una proporción de 95/5 a 50/50) de etilcelulosa insoluble en agua y un formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble por ejemplo carbonato de calcio disuelto en una mezcla de acetona y agua purificada, el recubrimiento de membrana consiste de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en base al peso total de las partículas recubiertas. La composición puede presentar las siguientes propiedades: a) enmascarado del sabor aceptable cuando la composición se coloca en la cavidad oral durante 3 minutos, más particularmente durante 2 minutos, en algunos casos durante 60 segundos, y en particular hasta que se traga dejando poco o nada de sabor posterior, y b) una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis después de entrar en el estomago, esto es libera no menos de aproximadamente 60% de la dosis en 30 minutos cuando se prueba la disolución con el aparato 1 de la farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm o el aparato 2 (paletas a 50 rpm en 900 mL de amortiguador con pH 1.2). De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, étodo comprende las etapas de a) preparar partículas de núcleo (cristales con una distribución del tamaño de partícula de 20-500 µm, más particularmente de 30-300 µm, granos, microgránulos o pelotillas) de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos como se describen antes; b) recubrir las partículas núcleo al aplicar una membrana que contiene una mezcla (a una proporción de 95/5 a 50/50) de etilcelulosa insoluble en agua y un formador de poros orgánico como se describe antes, el recubrimiento de membrana consiste de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en base al peso total de las partículas recubiertas: c) granular un desintegrante tal como Crospovidona con un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación del mismo, cada uno con un diámetro de partícula promedio no mayor a 30 µm, con agua o una mezcla alcohol-agua en un granulador convencional y secar en un equipo de lecho fluido para producir granulos con un tamaño de partícula promedio no mayor a 400 µm (más particularmente no más de 300 µm); d) mezclar microparticulas con sabor enmascarado de la etapa (b) con microgránulos de desintegración rápida de la etapa (c) a una proporción de aproximadamente 1/6 a aproximadamente Vz, y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes saborizantes (<0.5% p/p), un agente colorante (>0.5% p/p), un endulzante (<0.5% p/p) y desintegrante adicional (hasta 5% p/p); y e) comprimir en tabletas usando una prensa de tabletas convencional equipada con un sistema de lubricación externa para pre-lubricar los dados y punzones. La ODT puede presentar las siguientes propiedades: 1) se desintegra la contacto con la salida en la cavidad oral formando una suspensión suave fácil de tragar que contiene micropartículas con sabor enmascarado; 2) no deja sabor después de ser tragada (no sensación arenosa o a yeso); 3) proporciona una liberación sustancialmente completa rápida de la dosis después de entrar al estómago; o 4) la ODT cuando se prueba la disolución usado el aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm) o aparato 2 (paletas a 50 rpm) en 900 mL de amortiguador no libera más de 10% de la dosis en aproximadamente 3 minutos en un amortiguador de salida simulado a un pH de 6.7 y no menos aproximadamente 60% de la dosis en aproximadamente 30 minutos en un amortiguador ácido a un pH de 1.2. Estas y otras modalidades, ventajas y característica de la presente invención se volverán más claras al proporcionarse una descripción detallada ejemplos en las siguientes secciones. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 ilustra el impacto del formador de poros sobre la disolución de HCl 0.1 N de granulos de clorhidrato de difenhidramina con sabor enmascarado del ejemplo 1; La figura 2 ilustra los perfiles de disolución en HCl de 0.1N de cloruro de difenhidramina con sabor enmascarado con etilcelulosa únicamente del ejemplo 2; La figura 3 ilustra el impacto del formador de poro de los perfiles de disolución de HCl 0.1 N de granulos de clorhidrato de difenhidramina con sabor enmascarado del ejemplo 3; La figura 4 ilustra los perfiles de disolución de HCl 0.1N de granulos de clorhidrato de difenhidramina con sabor enmascarado con únicamente acetato de polivinilo del ejemplo 4; y La figura 5 ilustra los perfiles de disolución de HCl 0.1N de granulos de clorhidrato de cetirizina con sabor enmascarado con etilcelulosa/carbonato de calcio del ejemplo 5. Descripción Detallada de la Invención Todos los documentos citados aquí en parte relevante, incorporados aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe considerarse como una admisión de que se trata de técnica anterior con respecto a la presente invención. El término "fármaco", "activo", o "ingrediente farmacéuticamente activo" se usa aquí para incluir la base, cualquier sal farmacéuticamente aceptable, estéreo-isómero y sus mezclas. El término representa cualquier agente terapéutico indicado para la administración oral. Ejemplos de agentes terapéuticos incluyen pero no se limitan a analgésicos de NSAID, antagonistas del receptor H-i de histamina, histaminas, antagonista de receptor H2, agonista del receptor 5-HT1t antagonista de receptor 5-HT3, fármacos antiepilépticos, agonista adrenérgico de acción central, hipnóticos, antagonistas de receptores de leucotrienos, y un fármaco para el tratamiento de disfunción eréctil que requiera el enmascarado del sabor. Ejemplos específicos de los agentes terapéuticos usados en varias modalidades de la invención incluyen uno o más del grupo consistente de sumatriptano, electriptano, cetirizina, zafirlukast, montelukast, famotidina, ranitidina, tiagabina, fexofenadina, tizanidina, alfazolun, ondansetron, granisetron, zolpidem, zaleplon, sildenafil, tadalafil y similares. A menos se indique otra cosa, todos los porcentajes y proporciones se calculan en peso. A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes y proporciones se calculan en base a las composiciones totales. Un medio solvente acuoso o farmacéuticamente aceptable puede usarse para preparar partículas núcleo que contengan el fármaco para enmascarar el sabor, o granos por medio de estratificación del fármaco en esferas de azúcar inertes en el equipo de lecho fluido. Ejemplos de solventes útiles incluyen pero no se limitan a acetona, etnaol, isopropanol (IPA), agua o una mezcla de los mismos. El tipo de ligante formador de película que se usa para ligar el fármaco soluble en agua a la esfera de azúcar inerte no es crítico pero usualmente es soluble en agua, soluble en alcohol o se usan acetona/ligantes solubles en agua. Un ligante tal como polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno, metilcelulosa hidroxipropilo (HPMC), hidroxipropílcelulosa (HPC), puede usarse a concentraciones de aproximadamente 0.5 a 10% en peso en base a los granos estratificados del fármaco. La sustancia farmacéutica puede estar presente en esta formulación de recubrimiento en forma de solución o puede suspenderse hasta un contenido de sólidos de hasta 35% en peso dependiendo de la viscosidad de la formulación de recubrimiento. Los cristales de un PAI amargo con un tamañod e partícula deseado en el rangod e paroximadamente 20 µn a 500 µm, más particularmente aproximadamente 50 µm a 300 µm puede estar enmascarado en sabor directamente. Alternativamente los microgránulos que contienen el fármaco molido o micronizado pueden producirse al granularse en un granulador de alto desgarramiento el activo y un llenador/diluyente adecuado (si se requiere) con un ligante polimérico, que imparta características elásticas a los microgránulos secos para resistir la atricción debido a la fluidización durante el recubrimiento en el lecho fluido para el emascarado del sabor. Las cantidades relativas del activo, el ligante y opcionalmente el diluyente/llenador pueden variar considerablemente dependiendo del activo particular y la forma de dosificación. Típicamente los microgránulos preparados de acuerdo con este aspecto de la invención contendrán de aproximadamente 5% a 95%, más particularmente de aproximadamente 20% a 90%, de activo y hasta aproximadamente 95% de ligante estando presente el llenador/diluyente opcional a de aproximadamente 0 a 90%, más particularmente de aproximadamente 20 a 80%, en peso de los microgránulos. Ejemplos de ligantes poliméricos útiles incluyen pero no se limitan a hidroxipropílcelulosa (Klucel® LF de Aqualon), almidón modificado (por ejemplo almidón 1551 y almidón 1500, comercializados por National Starch y Colorcon, respectivamente), Kollidon® VA 64, poli(acetato de vinilo-vinil pirrolidona) de BASF, e hidroxipropil metil celulosa con una viscosidad de 100 cps o más (por ejemplo Methocel K100LV y Metolosa K400 comercializado de Dow Chemical y Shin Etsu Chemicals, respectivamente) solo o en combinación con un ligante ampliamente usado tal como PVP (polivinilpirrolidona) o hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad de 15 cps o menos. Ejemplos de llenadores/diluyentes farmacéuticamente aceptables incluye pero no se limitan a mannitol. lactosa, celulosa microcristalina, sulfato de potasio, fosfato de calcio, almidón modificado y sus mezclas. Los polímeros insolubles en agia adecuados para enmascarar el sabor de fármacos amargos al recubrir en un equpo de lecho fluido incluyen pero no se limiten, etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato disponibles bajo el nombre comercial de "Eudragit" (tipo RL, RS y E30D), y sus mezclas. El formador de poros orgánico o inorgánico es insoluble en agua y de saliva pero que es soluble bajo condiciones acidas. Ejemplos de formadores de poro útiles incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacáridos de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato de hierro, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y similares y sus mezclas. La proporción de polímeros insolubles en agua a formadores de poros orgánicos o inorgánicos gastrosolubles para producir partículas con sabor enmascarado pueden típicamente variar de aproximadamente 95/5 a 50/50, o en algunas modalidades de aproximadamente 85/15 a 65/35, con un grosor de aproximadamente 5% a 50%, más particularmente de aproximadamente 10% a 30% en peso del grano recubierto. Las membranas descritas aquí también pueden incluir uno o más plastificantes. Ejemplos representantes de plastificantes que pueden usarse para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o sus mezclas. El plastificante puede contener típicamente aproximadamente 10-30% o aproximadamente 5-15% en base al peso del polímero seco, dependiendo del uso de las dispersiones o soluciones poliméricas. Las composiciones ODT descritas aquí también incluyen microgránulos de dispersión rápida. Uno o más alcoholes de azúcar y/o sacáridos y un desintegrante se granulan en un granulador de alto desgarramiento y se secan en un equipo de lecho fluido para producir microgránulos de dispersión rápida. Los microgránulos de dispersión rápida típicamente contendrá un desintegrante y alcohol de azúcar y/o un sacárido a una proporción variando de aproximadamente 90/10 a 99/1, en lagunas modalidades de aproximadamente 90/10 a 95/5 en peso. Ejemplos de alcoholes de azúcar útiles incluyen, sin limitación, mannitol, sorbitol, xilitol, maltitol y sus mezclas. Ejemplos de sacáridos útiles incluyen pero no se limitan a lactosa, sacarosa, altosa y sus mezclas. Cada alcohol de azúcar o sacárido está caracterizado por un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 30 µm. Un desintegrante o llamado super-desintegrante puede seleccionarse del grupo consistente de crospovidona (PVP reticulado), glicolato de almidón de sodio, reticulado, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y sus mezclas. Las composiciones ODT pueden también incluir un desintegrante adicional independiente de los microgránulos de rápida dispersión. El desintegrante adicional puede estar presente en la formulación en hasta aproximadamente 10% en base al peso de la tableta. Debe entenderse que aunque la invención ha sido descrita conjuntamente con modalidades específicas, que la descripción así como los ejemplos que siguen se pretende que ilustren y no limiten el alcance de la invención. Cualquier modificación dentro del alcance de la invención será evidente a los expertos en la técnica a los cuales se refiere la invención. Un método ejemplar para producir micropartículas con sabor enmascarado (tamaño de partícula medio de aproximadamente 100-400 µm) que contienen uno o más ingredientes farmacéuticamente activos amargos incluye (i) preparar partículas que contienen fármacos (cristales con el rango de tamaño de partícula deseado, microgránulos, granos estratificados del fármaco o extruidas/esferonizadas) y (ii) recubrir con membrana las partículas que contienen fármacos para enmascarar el sabor. Cristales de API amargo puede enmascarar el sabor directamente si está disponible la sustancia farmacéuticamente con un tamaño de partícula deseado en el rango de aproximadamente 20 µm a 500 µm, más particularmente de aproximadamente 50 µm a 300 µm. Las partículas que contienen fármacos para enmascarar el sabor pueden producirse por medio de los otros métodos así como de acuerdo con otros aspectos de la invención. El método para producir granos estratificados con el fármaco en una modalidad de la invención consiste en disolver o suspender uno o más ingredientes farmacéuticos activos en una solución ligante polimérica y estratificar en partículas inertes tales como esferas de azúcar o Celphere (50-100 malla o 150-300 µm) usando un recubridor de lecho fluido equipado con un inserto de rociado inferior Wurster. Alternativamente, otra modalidad para producir microgránulos elásticos que contienen en el fármaco, que se someten a una atricción reducida o mínima durante el recubrimiento en un equipo de lecho fluido, incluyendo granular uno o más activos y un relleno o diluyente (si se necesita) con una solución ligante polimérica en un granulador de alto desgarre. Todavía otra modalidad del método de producción de granos que contienen fármacos incluye el granular el activo en un granulador de alto desgarre tal como se describe antes, seguido por la extrusión y la esferonización de la masa húmeda usando equipos de extrusión-esferonización.

El método para producir las micropartículas con sabor enmascarado (cristales, microgránulos, granos estratificados del fármaco o extrusión/esferonización) de acuerdo con un aspecto de la invención incluyen recubrimiento de lecho fluido con una mezcla de polímero insoluble en agua tal como acetilcelulsoa o acetato de polvinilo y formador de porosos inorgánico u orgánico gastrosoluble tal como carbonato de calcio u óxido de magnesio a una proporción de aproximadamente 50/50 a 95/05, más particularmente de aproximadamente 85/15 a 65/35, para una ganancia de peso de aproximadamente 5% a 50%, más particularmente de aproximadamente 10% a 30%. Una modalidad especifica de la invención consiste en disolver etilcelulosa insoluole en agua en 95/5 acetona/agua con citrato de trietilo (TEC) como plastificante (a aproximadamente 10% en peso de etilcelulosa) y suspender carbonato de claco micronizado y recubrir los núcleos del fármaco (cristales, granos estratificados con el fármaco, microgránulos o pelotillas) en un recubridor de lecho fluido equipado con un inserto de rociado inferior Wurster. La invención también proporciona un método para manufacturar tabletas de desintegración oral, producidas al mezclar las micropartículas con sabor enmascarado, dispersar rápidamente los microgránulos y opcionalmente otros excipientes (por ejemplo: sabor, color, endulazante, desintegrante adicional, etc.) para formar una mezcla y comprimir la mezcla en tabletas de desintegración oral. De acuerdo con ciertos aspecto de la invención, las tabletas de desintegración oral rápidamente se desintegran al contacto con la salida en la cavidad bucal sin dejar sabor posterior (sensación de boca cremosa agradable) y proporciona una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis en el estomago mejorando la probabilidad de lograr la bioequivalencia al producto de referencia. Los microgránulos de dispersión rápido puede producirse de acuerdo con el método de manufacturar microgránulos de dispersión rápida descritos en las solicitudes de patente norteamericanas comúnmente asignadas no. 10/827,106, presentada el 19 de abril 2004 y co-pendiente no. 11/213,266 presentada el 26 de agosto de 2005. Los microgránulos de dispersión rápida con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 125-200 µm, más particularmente de aproximadamente 150-200 µm que contiene un desintegrante por ejemplo Crospovidona XL-10) y un alcohol de azúcar o un sacárido o una mezcla del mismo (por ejemplo D-mannitol) que tiene un diámetro de partícula promedio de no más de aproximadamente 30 µm, pueden producirse al granular con solo agua en un granulador de alto desgarramiento, molido húmero y secar en un equipo de lecho fluido. Las micropartículas con sabor enmascarado producido de acuerdo con la presente invención y los microgránulos rápidamente dispersables pueden mezclarse con oros ingredientes farmacéuticamente aceptables y se comprimen en tabletas, que rápidamente se desintegran (por ejemplo típicamente en menos de aproximadamente menos de aproximadamente 60 segundos) en la cavidad bucal con una sensación suave y cremosa en la boca. En todavía otra modalidad de la invención se proporciona un método para manufacturar tabletas que se desintegran oralmente. Las tabletas desintegrantes oralmente pueden formarse al comprimir en una prensa para tabletas equipado con un sistema lubricante exterior para pre-lubricar los datos y punzones y la formulación de tabletas está libre de lubricante. Las tabletas desintegrantes oralmente así producidas típicamente presentan la dureza suficiente y la friabilidad suficientemente baja y son adecuados para empacarse en frascos de HDPE y empaques de burbuja usando equipo convencional para el almacenamiento, el transporte y la distribución comercial. La composición farmacéutica de múltiples partículas con sabor enmascarado de acuerdo con ciertas modalidades proporciona un enmascarado de sabor que cuando se coloca en la boca hasta que se traga (especificación objetivo: no más de aproximadamente 10% de la dosis liberada en aproximadamente 3 minutos cuando se prueba la disolución en un líquido que simula la saliva a un pH de aproximadamente 7.0). Si la composición tiene forma de ODT (tableta desintegrante oralmente), la tableta típicamente se desintegrará al contacto con saliva en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave, fácil de tragar, que contiene micropartículas con sabor enmascarado con un sabor posterior aceptable. Esas micropartículas con sabor enmascarado típicamente proporcionan la liberación sustancialmente completa de la dosis al entrar al estómago (especificación objetivo: no menor de aproximadamente 60%, más particularmente no menor a aproximadamente 75% y de acuerdo con ciertas modalidades no menos de aproximadamente 80% de la dosis relacionadas en aproximadamente 30 minutos cuando se prueba ia disolución en jugos gástricos simulados o HCl 0.1N a un pH 1.2). De acuerdo con un aspecto de la invención, un método para manufacturar una composición de micropartículas con sabor enmascarad de uno o más agentes terapéuticos con sabor amargo, que presenta un enmascarado de sabor aceptable cuando se coloca en la cavidad oral y proporciona una liberación rápida de la dosis al entrar al estómago, que presenta las siguientes etapas: (a) preparar una partícula de núcleo que contiene partículas núcleo (cristal con una distribución de tamaño de partícula de 20-500 µm, granos, pelotillas o granulos) o por medio de (i) estratificación de fármaco en una partícula inerte (por ejemplo esferas de 50-100 malla de azúcar o esferas de celulosa (por ejemplo Celpere® CP-203 comercializadas por Asahi Kasei Chemicals Corporation)) desde una solución/compresión que contiene un ligante polimérico y el fármaco en un recubridor de lecho fluido y cubrir con un capa de sello (por ejemplo Opadry® Clear) o (ii) granular el fármaco y un llenador/diluyente tal como lactosa, mannitol o celulosa microcristalina con un ligante polimérico en un granulador de alto desgarre, o (iii) granular como antes, seguido por la extrusión o esferonización; y (b) recubrir las partículas de núcleo con una solución/suspensión de un polímero funcional insoluble en agua y formador de poro orgánico o inorgánico gastrosoluble (por ejemplo etilcelulosa/carbonato de calcio a una proporción en el rango de aproximadamente 50/50 a 95/5, más particularmente de aproximadamente 60/40 a 90/10 y en ciertas modalidades de aproximadamente 65/35 a 85/15, para una ganancia en peso de aproximadamente 5% a 50%, más particularmente de aproximadamente 10% a 45% y ciertas modalidades de aproximadamente 15% a 30%) para producir micropartículas con sabor efectivamente enmascarado con una distribución del tamaño de partícula deseado (un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm, más particularmente no más de aproximadamente 300 µm). De acuerdo con otro aspecto de la invención, el método para manufacturar las tabletas desintegrantes oralmente, que se desintegra al contacto con saliva en la cavidad bucal formando una suspensión suave y fácil de tragar con un sabor posterior aceptable, que contiene micropartículas con sabor enmascarado, que rápidamente liberan la dosis al entrar el estomago que consiste de las siguientes etapas: (a) preparar una partícula de núcleo que contiene partículas núcleo (cristal con una distribución de tamaño de partícula de 20-500 µm, granos, pelotillas o granulos) por medio de (i) estratificación de fármaco en una partícula inerte (por ejemplo esferas de 50-100 malla de azúcar o esferas de celulosa (por ejemplo Celpere® CP-203) desde una solución/compresión que contiene un ligante polimérico y el fármaco en un recubridor de lecho fluido y cubrir con un capa de sello (por ejemplo Opadry® Clear) o (ii) granular el fármaco y un llenador/diluyente tal como lactosa, mannitol o celulosa microcristalina con un ligante polimérico en un granulador de alto desgarre, o (iii) granular como antes, seguido por la extrusión o esferonización; y (b) recubrir las partículas de núcleo con una solución/suspensión de un polímero funcional insoluble en agua y formador de poro orgánico o inorgánico gastrosoluble (por ejemplo etilcelulosa/carbonato de calcio a una proporción en el rango de aproximadamente 50/50 a 95/5) para producir micropartículas con sabor efectivamente enmascarado con una distribución del tamaño de partícula deseado (un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm, más particularmente no más de aproximadamente 300 µm); (c) granular un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación cada uno de los cuales tiene un diámetro de partícula promedio de no más de 30 µm, con un desintegrante tal como Crospovidona usando agua o una mezcla de alcohol- agua en un granulador típico y secar en un equipo de lecho fluido para producir microgránulos de dispersión rápida con un tamaño de partícula promedio de no mas de aproximadamente 400 µm (típicamente el tamaño de partícula promedio estará en el rango de aproximadamente 100-300 µm); (d) mezclar las micropartículas con sabor enmascarado (b) con microgránulos de dispersión rápido de la etapa (c) a una proporción de aproximadamente 1/6 a V, más particularmente de aproximadamente Ve. a 1/3, y opcionalmente otros ingredientes aceptables tales como agente saborizante, un agente colorante y un endulzante en cantidades suficientes típicamente hasta aproximadamente 1%, más particularmente aproximadamente 0.5% y desintegrante adicional de hasta 5%, más particularmente aproximadamente 4% en base ai peso de la tableta; y (e) comprimir en forma de tabletas que en una prensa de tabletas rotatorio convencional equipado con un sistema de lubricación externo para pre-lubricar los datos y punzones. Pruebas de disolución in vitro: La propiedad de enmascarado de sabor de las micropartículas con sabor enmascarado y las tabletas que se desintegran oralmente pueden evaluarse en la boca al determinar el porcentaje de liberación del fármaco (una liberación no mayor al 10% de la dosis en aproximadamente 3 minutos se considera aceptable) cuando se prueba la disolución usando el aparato 1 de acuerdo con USP (canastas a 100 rpm) o aparato 2 (paletas a 50 rpm) en 900 mL de fluido similar a la saliva (a un pH de aproximadamente 7.0). Además la propiedad de liberación rápida en el estomago de las micropartículas con sabor enmascarado y las tabletas que se desintegra oralmente pueden evaluarse al determinar el porcentaje de liberación del fármaco (una liberación no menor a aproximadamente 60% de la dosis en aproximadamente 30 minutos se considera aceptable) cuando se prueba la disolución usando el aparato USP 1(canastas a 100 rpm) o aparato 2 (paletas a 50 rpm) en 900 mL de HCl 0.1N (a pH 1.2). De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, la composición farmacéutica con sabor enmascarado tiene la forma de una tableta y presenta baja friabilidad con el fin de ser adecuado para empacarse en frascos y burbujas para su almacenamiento, transporte y distribución comercial. La friabilidad puede determinarse de acuerdo con los métodos de prueba farmacéuticos estándar que son bien conocidos para los expertos en la técnica. La friabilidad de las tabletas producidas de acuerdo con ciertos aspectos de la invención tendrán una friabilidad no mayor a aproximadamente 1% de acuerdo con ciertas modalidades y no más de aproximadamente 0.5%. Los siguientes ejemplo son limitantes ilustran la micropartícula con sabor enmascarado o una forma de dosificación de tableta de desintegración oral que contiene uno o más agentes terapéuticos que requieren el enmascarado de sabor, manufacturada de acuerdo con la invención, que presenta un enmascarado de sabor aceptable cuando se coloca en la piel y una liberación rápida sustancialmente completa de la dosis al entrar el estómago. Todos los porcentajes y las proporciones son en peso a menos que se indique otra cosa. Ejemplo 1 : Granulos de clorhidrato de difenhidramina con el fármaco estratificado (carga del fármaco: 15%): Clorhidrato de difenhidramina (375 g) se agrego lentamente a una solución acuosa de 41.8 g de polivinilpirrolidona (ligante) y 1667 g de agua purificada y se mezclan bien. Esferas de azúcar (1470 g) 60-80 malla se cubrieron con la formulación de estratificación de fármaco en un Glatt GPCG 3. Las pelotillas que contienen el fármaco se secaron y una capa sellante de Opadry Clear para un aumento de peso del 4% se aplico en los granulos con el fármaco estratificado. Granulos con sabor enmascarado con etilcelulosa (EC-10)/carbonato de calcio: 1000 g de granulos con estratos de capas producidos antes se recubrieron en el Glatt GPCG3 con una membrana que contiene 227.3 g de EC-10, 22.7g de Myvacet 9-45 (monogicerido diacetilado) y 68.2 g de carbonato de calcio disuelto/suspendido en 3916.6 de 95/5 de acetona/agua. Los granulos recubiertos se secaron en el Glatt GPCG-3. Los perfiles de disolución en HCl 0.1 N de los granulos con un grosor de membrana de hasta 20% en peso se muestran en la figura 1. Eiemplo 2 (referencia): Granulos con sabor enmascarado con etilcelulosa (EC-10): Granulos IR se recubrieron con una solución de EC-10 Myvacet 9-45 a una proporción de 90/10 disuelto en 95/5 acetona/agua para una ganancia en peso de hasta 20%. Los granulos recubiertos se secaron en el Glatt GPCG-3. Los granulos con sabor enmascarado recubiertos al 20% típicamente libera menos de aproximadamente 10% en 5 minutos cuando la disolución se probó usando el Aparato USP 2 (paletas 50 rpm) en un amortiguador sugiriendo que puede lograrse tanto el enmascarado de sabor y la liberación rápida cuando se recubre solo con etilcelulosa desde una mezcla de solvente aunque los perfiles de disolución de los granulos así recubiertos en niveles de enmascarado de sabor aceptables no cumplen con el perfil de disolución deseado para un correspondiente producto de liberación inmediata. Microqránulos de dispersión rápida: Los microgránulos de dispersión rápida pueden contener alcohol de azúcar tal como mannitol y/o sacárido tal como lactosa y un desintegrante tal como povidona reticulada (Crospovidona). Típicamente mannitol y crospovidona con un tamaño de partícula promedio de menos de 30 µm se granulan a una proporción de 95/5 en un granulador de alto desgarre tal como GMX 600 y se secan en un secador de lecho fluido tal como Glatt GPCG 200 para producir microgránulos de dispersión rápida. Clorhidrato de difenhidramina ODT: 208 partes de los granulos con sabor enmascarado con un recubrimiento del 20% y 624 partes de la mezcla (93.38%, de microgránulos de dispersión rápida, 5.91% de crospovidona, 0.35% de sabor naranja, y 0.35% de Aspartame) se mezclan conjuntamente y se comprimen en tabletas de 832 mg que contienen 25 mg de clorhidrato de difenhidramina con una dureza promedio >5 KP Las tabletas liberaron no más de aproximadamente 10% en aproximadamente 5 minutos cuando se probó la disolución usando el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) a un pH de 68 En contraste no menos de aproximadamente 75% del activo se liberará en aproximadamente 45 minutos cuando la disolución se prueba en 900 mL de HCl 0 1 N usando el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) Ejemplo 3: Granulos con sabor enmascarado con acetato de polivinilo/carbonato de calcio 1000 mg de granulos estratificados del fármaco se recubrieron en Glatt GPCG 3 con una membrana que contiene 550 g de Lollicoat SR30D (dispersión acuosa al 30% de acetato de polivinilo), 58 g de Myvacet, 495g de carbonato de calcio micronizado 30 g de estearato de magnesio disuelto/suspendido en 27609 de etanol (proporción final de etanol/agua 87/13) Los granulos recubiertos se secaron en el Glatt GPCG-3 Los perfiles de disolución en HCl 0 1 N de los granulos con un grosor de membrana de hasta 20% en peso se muestran en la figura 3 Eiemplo 4 (referencia): Granulos con sabor enmascarado con acetato de polivinilo (EC-10) Los granulos IR producidos en el ejemplo 1 se recubrieron con una solución/suspensión de acetato de polivinilo (Kolloidon SR30D) con Myvacet 0-45/talco a 29/11 5 disueltos en 87/13 etanol/agua para una ganancia de peso de hasta 20% Los granulos secados se secaron en el Glatt GPCG-3. Los granulos con sabor enmascarado recubiertos en un 20% típicamente liberan menos de aproximadamente 10% en 5 minutos cuando la disolución se probo usando el el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) en un amortiguador de fosfato a un pH de 6.8. Los perfiles de disolución en HCl 0.1 N de los granulos con un grosor de membrana de hasta 20% en peso se muestran en la figura 4. En base a esas observaciones así como las observaciones en el ejemplo 1, es muy claro que tanto el enmascarado efectivo del sabor y la disolución rápida en amortiguadores ácidos puede lograrse cuando los núcleos que contienen activos se recubren con un polímero insoluble en agua (por ejemplo etilcelulosa o acetato de polivinilo) desde una mezcla de solvente aunque los perfiles de disolución de los granulos así recubiertos a niveles de enmascarado de sabor aceptables pueden no proporcionar los perfiles de disolución correspondientes a una formulación de liberación inmediata. Ejemplo 5: Granulos de clorhidrato de cetirizina con el fármaco estratificado (carga del fármaco: 8.4%): Clorhidrato de cetririzina (180 mg) se agregó lentamente a una solución acuosa de 15.7 g de polivinilpirrolidona (ligante) y 782.8g de agua purificada se mezclan bien. Esferas de azúcar (1900 g) malla 60-80 se recubrieron con la formulación de estratificación de fármacos en un Glatt GPCG 3. Las pelotillas que contienen el fármaco se secaron y se aplico una cubierta sellante de Opadry Clear para una ganancia en peso de 2% sobre los granulos con fármaco en capas. Granulos con sabor enmascarado con etilcelulosa/carbonato de calcio: Los granulos IR producidos antes se recubrieron con una solución/suspensión de EC-10/ yvacet 0-45/carbonato de calcio a una proporción de 71.5/21.4 en 2620.8 g de 95/5 acetona/agua para una ganancia de hasta el 20%. Los granulos recubiertos se secaron en el Glatt GPCG-3. Los granulos con sabor enmascarado recubiertos al 20% liberaron 13% en 5 minutos cuando la disolución se probó usando el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) en un amortiguador de fosfato a pH 6.8. Los perfiles de disolución en HCl 0.1 N de los granulos con un espesor de membrana de hasta 20% en peso se muestran en la figura 5. ODT de Clorhidrato de ceritizina 744 g de granulos con sabor enmascarado con un recubrimiento del 20%, 1734 g de microgránulos de dispersión rápida, 110 g de crospovidona, 13 g de sabor a naranja y 13 g de aspartame) se mezclan conjuntamente y se comprimen en tabletas de 520 mg que contienen 10 mg de clorhidrato de cetirizina con una dureza promedio >5 KP. Las tabletas liberaron no más de aproximadamente 10% en aproximadamente 5 minutos cuando se probó la disolución usando el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) a un pH de 6.8. En contraste no menos de aproximadamente 75% del activo se liberará en aproximadamente 45 minutos cuando la disolución se prueba en 900 mL de HCl 0.1 N usando el aparato USP 2 (paletas a 50 rpm). Ejemplo 6: Micropartículas de succinato de sumatriptano con sabor enmascarado (carga de fármaco: aproximadamente 63% de succinato de sumatirptano): Succinato de sumatriptano (90%) se granulo con una solución acuosa (25% de sólidos) de hidoxipropil metilcelulosa (Methocel K100 LV a 10% en peso del fármaco) en un granulador de alto desgarramiento y se seco en una charola en un horno de convección. Los granulos elásticos con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 200 µm se recubrirá con una solución/suspensión de 95/5 (10% de sólidos) que contienen 68/7/25 Ethocel (EC-10)/TEC/carbonato de calcio en un recubridor de lecho fluido para una ganancia en peso de hasta ei 30%. Los granulos recubiertos al 30% liberará menos de aproximadamente 10% del activo en 5 minutos a un pH 6.8. Pero los granulos con sabor enmascarado liberará no menos de aproximadamente 75% en 45 minutos cuando se prueba la disolución en HCl 0.1N. ODT de succinato de sumatriptano, 100 mg (como sumatriptano): 2,160 g de micropartículas con sabor enmascarado y 3,720 g de microgránulos de dispersión rápida, se mezclaron con crospovidona (72 g), sabor a fresa (18g), aspartame (30g) y se comprimen en tabletas con un peso promedio de 1,500 mg y una dureza promedio >7 KP para demostrar la robustez del proceso de manufactura (enmascarado del sabor y formación de tabletas) y que cumple con las especificaciones de liberación de fármaco cuando la disolución se prueba en saliva simulada y HCl 0.1N. Las personas con experiencia en la técnica pueden realizar cambios en la composición y en los procedimientos de manufactura tal como se describe aquí o en las etapas de la secuencia de etapas del método de manufactura descrito aquí sin salirse del espíritu y alcance de la invención tal como se describe antes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Una composición farmacéutica que contiene una pluralidad de partículas con sabor enmascarado, en donde las partículas con sabor enmascarado consiste de a) una partícula de núcleo que contiene el fármaco, y b) una membrana enmascaradora de sabor sobre la partícula de núcleo que contiene el fármaco que consiste de una combinación de polímero insoluble en agua y un formador de poro inorgánico u orgánico gastrosoluble en una proporción de aproximadamente 95/5 a 50/50 que tiene un grosor de desde aproximadamente 5% a 50% en base al peso de las partículas recubiertas y un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 400 µm, en donde la composición t presenta enmascarado del sabor aceptable cuando la composición se coloca en la cavidad oral durante 60 segundos, y la composición libera no menos de aproximadamente 60% de la dosis en 30 minutos cuando se prueba la disolución en el aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos (paletas a 50 rpm en 900 mL de amortiguador con pH 1 2) 2 Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que además presenta c) una pluralidad de microgránulos de dispersión rápida con un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 300 µm que contiene (i) un desintegrante y (u) un alcohol de azúcar o un sacárido o una combinación del mismo, cada uno con un diámetro de partícula promedio no mayor a aproximadamente 30 µm; y d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición como tableta presenta cuando menos una de las siguientes propiedades: (1) una friabilidad de la tableta no mayor a aproximadamente 1% con el fin de que pueda ser adecuada para ser empacada en burbujas y frascos para el almacenamiento, el transporte y la distribución comercial; y (2) desintegra al contacto con la salida en la cavidad oral en el transcurso de aproximadamente 50 segundos. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en forma de una tableta que se desintegra oralmente (ODT). 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la cual las micropartículas con sabor enmascarado liberan no más de aproximadamente 10% en aproximadamente 3 minutos cuando se prueba la disolución en un fluido de salida simulado (pH~6.8). 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos en cantidades suficientes para ser administrados oralmente a un paciente con un régimen de dosis prescrito para proporcionar la eficacia terapéutica. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el fármaco se selecciona del grupo consistente de ranitidina, famotidina, cetirizina, fexofenadina, sumatriptano, electriptano. zolmitriptano, ondanse.tron, granisetorn, tiagabina, tizanidina, zolpidem, zalplon, zafirlukast, montelukast, sildenafil, tadalafil y sus combinaciones. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual la partícula que contiene el fármaco consiste de un granulo con el fármaco estratificado que consiste de una partícula inerte recubierta con uno o más activos farmacéuticamente aceptable de una solución ligante polimérica. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual la partícula que contiene el fármaco consiste de un microgránulo o una pelotilla extruida/esferonizada que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticamente aceptable, un ligante polimérico y un llenador/diluyente hidrofílico. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el fármaco es un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable que requiere enmascarado del sabor. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el polímero insoluble en agua y el formador de poro gastrosoluble están presentes a una proporción en peso de aproximadamente 95/5 a 50/50 y el grosor de la membrana es de aproximadamente 5% a 50% en peso. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo consistente de etilcelulosa, acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato y sus combinaciones. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el formador de poro orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo consistente de carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacáridos de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato de hierro, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y similares y sus mezclas. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la cual el polímero insoluole en agua consiste de etil celulosa y el formador de poros gastrosolubles contiene carbonato de calcio. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la cual la proporción de alcohol de azúcar o sacárido al desintegrante es de aproximadamente 90/10 a 99/1. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la cual los microgránulos de dispersión rápida y las micropartículas de sabor enmascarada están presentes en una proporción de aproximadamente 6/1 a 2/1. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en la cual los microgránulos de dispersión rápida contienen un desintegrante seleccionado del grupo de polivinilpirrolidona retículado, glicolato de almidón de sodio, reticulado, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y sus mezclas, y los alcoholes de azúcar y sacáridos seleccionados del grupo consistente de mannitol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactosa, sacarosa, maltosa y sus combinaciones. 17. Un método para manufacturar una composición farmacéutica que consiste en: a) preparar las partículas núcleo que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo; y b) recubrir las partículas núcleo al aplicar una membrana que contiene una mezcla de polímero insoluble en agua y un formador de poro orgánico o inorgánico presenta en una proporción de 95/5 a 50/50, el recubrimiento de membrana consiste de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en base al peso total de las partículas recubiertas, y la composición presenta las siguientes propiedades: 1) se desintegra al contacto con saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos; y 2) libera no menos de aproximadamente 60% del activo en 30 minutos al probarse la disolución en el con el aparato 2 de la farmacopea de los Estados Unidos (paletas a 50 rpm en 900 mL de amortiguador con pH 1.2). 18. El método de la reivindicación 17 en el cual el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo consistente de etilcelulosa, acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, copolímeros de metacrilato y sus combinaciones. 19. El método de la reivindicación 17 en el cual el formador de poro orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo consistente de carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacáridos de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato de hierro, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y similares y sus mezclas 20 El método de la reivindicación 17 en el cual el polímero insoluole en agua consiste de etil celulosa y el formador de poros gastrosolubles consiste de carbonato de calcio 21 El método de la reivindicación 17 en el cual el polímero insoluole en agua y el formador de poro gastrosoluble están presentes a una proporción en peso de aproximadamente 95/5 a 50/50 y el grosor de la membrana es de aproximadamente 5% a 50% en peso 22 El método de la reivindicación 17 que además consiste en c) granular un alcohol de azúcar o un sacárido o una combinación de los mismos, cada uno con un diámetro de partícula promedio no mayor a 30 µm, con un desintegrante para producir microgránulos de rápida desintegración con un tamaño de partícula promedio no mayor a 400 µm, d) mezclar las micropartículas cubiertas con membrana de la etapa (b) con los microgránulos de rápida desintegración rápida de la etapa (c) a una proporción de aproximadamente 1 6 a 1 2, e) comprimir la mezcla de la etapa (d) en forma de tabletas 23 El método de la reivindicación 22 en el cual la etapa de compresión consiste en utilizar una prensa rotatoria convencional para tabletas equipado con un sistema de lubricación externa para pre-lubricar los dados y punzones. 24. El método de la reivindicación 22, en el cual la tableta cuando se prueba la disolución usando el aparato 2 (paletas a 50 rpm en 900 mL de amortiguador, no libera más de aproximadamente 10% de la dosis en aproximadamente 3 minutos en un amortiguador de saliva simulado a un pH de 6.8 y no menos de aproximadamente 60% de la dosis en aproximadamente 30 minutos en un amortiguador ácido con pH 1.2. 25. El método de la reivindicación 22 en el cual los microgránulos de dispersión rápida tiene un tamaño de partícula promedio no mayor a aproximadamente 300 µm.