MXPA06011765A

MXPA06011765A - Farmacos de sabor enmascarado en multiparticulados que se rompen.

Info

Publication number: MXPA06011765A
Application number: MXPA06011765A
Authority: MX
Inventors: Dwayne Thomas Friesen; Leah Elizabeth Appel; Richard Frank Falk Iii; Sanjay Konagurthu; Edward Dennis Lachapelle; Joseph Peter Reo
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-04-12
Filing date: 2005-04-06
Publication date: 2006-12-15
Also published as: JP2007532623A; DE602005003343D1; WO2005097064A3; EP1737433B1; WO2005097064A2; BRPI0509276A; US8236349B2; US20070196483A1; CA2561855A1; DE602005003343T2; EP1737433A2; ATE378042T1

Abstract

Una composicion farmaceutica comprende multiparticulados que comprenden un farmaco, un material de matriz, y un agente de expansion; en un aspecto, los multiparticulados comprende un nucleo que comprende un farmaco, y un recubrimiento que rodea el nucleo; el recubrimiento se selecciona de entre el grupo formador por (i) un recubrimiento permeable al agua, sustancialmente impermeable al farmaco, y (ii) un recubrimiento antienterico.

Description

del paciente. Para proporcionar el enmascaramiento del sabor, los materiales usados para formar los multiparticulados deben ser capaces de satisfacer dos restricciones que compiten entre sí. De una parte, los materiales deben ser lo suficientemente robustos como para permanecer intactos y proporcionar enmascaramiento del sabor en la boca. Por otra parte, los materiales usados para proporcionar el enmascaramiento del sabor deben ser capaces de liberar rápidamente el fármaco una vez que el multiparticulado haya salido de la boca. Si los materiales que proporcionan el enmascaramiento del sabor son demasiado robustos, entonces los materiales pueden inhibir o ralentizar de manera no deseada la liberación del fármaco en el tracto. Gl. Otro problema es que los gránulos y multiparticulados pueden presentar a menudo una sensación arenosa en la boca del paciente. Se desea que la forma de dosificación proporcione una sensación placentera en la boca. Otro problema es que cuando se usan tales sistemas con fármacos que tienen una solubilidad acuosa baja, la tasa de liberación del fármaco desde el multiparticulado es a menudo baja debido a la baja solubilidad del fármaco. Existe por lo tanto una necesidad en la técnica de proporcionar formas de dosificación de multiparticulados que traten una o más de las limitaciones anteriores.

BREVE DESCRICPION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de multiparticulados, comprendiendo los multiparticulados un núcleo que comprende un fármaco. El núcleo está rodeado de un recubrimiento. El núcleo comprende al menos un 30% en peso de un material de matriz, y un agente de expansión que se expande con agua. La composición satisface la necesidad de proporcionar una composición de enmascaramiento del sabor robusta que sea capaz de liberar el fármaco rápidamente al tracto Gl proporcionando un multiparticulado que combina un agente de expansión que se hincha con agua en el núcleo con un recubrimiento. En un aspecto, el recubrimiento está hecho de un material permeable al agua, sustancialmente impermeable al fármaco que se rompe un corto tiempo después de tomar una dosis oral. El recubrimiento proporciona un enmascaramiento del sabor del fármaco cuando el multiparticulado entra en la boca del paciente. Sin embargo, una vez en la boca del paciente, el agua comienza a difundirse a través del recubrimiento hacia el interior del núcleo. El agente de expansión se embebe de agua, haciendo que se hinche el núcleo. El recubrimiento por consiguiente se expande hasta que la tensión ejercida sobre el recubrimiento por el núcleo hinchado supera la resistencia tensional del recubrimiento, momento en el que el recubrimiento se rompe para liberar el fármaco. Con una elección adecuada del recubrimiento y del agente de expansión, el tiempo hasta la rotura del recubrimiento es lo suficientemente largo como para evitar la rotura en la boca del paciente, pero lo suficientemente corto para proporcionar una liberación rápida del fármaco en el estómago del paciente. En otro aspecto, el recubrimiento es insoluble al pH de la boca, pero soluble al pH del estómago. El recubrimiento proporciona enmascaramiento del sabor para el fármaco cuando el multiparticulado entra en la boca del paciente. Sin embargo, una vez que el multiparticulado entra en el pH bajcfdel entorno gástrico del estómago, el recubrimiento se disuelve, y el agente de expansión se embebe de agua, haciendo que se hinche el núcleo. Finalmente, el núcleo se disgrega en una pluralidad de partes pequeñas desde las que se libera el fármaco rápidamente. En un aspecto separado, la invención proporciona una composición farmacéutica de multiparticulados, comprendiendo los multiparticulados un núcleo que comprende un fármaco. El núcleo está rodeado por un recubrimiento. El núcleo comprende un agente de expansión que se hincha con agua. Los núcleos no recubiertos de la composición tienen un diámetro medio ponderado por volumen de menos de 150 pm. Este aspecto de la invención tiene la ventaja de usar multiparticulados pequeños. Se ha encontrado que tales multiparticulados pequeños son más robustos que los multiparticulados más grandes. Cualquier recubrimiento sobre tales multiparticulados es menos probable que se dañe cuando se incorporen tales multiparticulados en comprimidos o cuando se mastiquen. Además, tales multiparticulados pequeños presentan una sensación menos arenosa en la boca con respecto a multiparticulados más grandes o cristales de fármacos recubiertos. En aún otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para hacer tales multiparticulados que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla fundida que comprende un material de matriz, un agente de expansión, un fármaco y opcionalmente un potenciador de disolución; (b) atomizar la mezcla de la etapa (a) para formar gotitas; (c) congelar las gotitas de la etapa (b) para formar núcleos sólidos; y (d) recubrir los núcleos de la etapa (c) para formar dichos multiparticulados. La etapa (a) puede llevarse a cabo por varios métodos, incluyendo por fusión, por extrusión y por molienda continua. Las etapas (b) y (c) normalmente ocurren de manera simultánea, y pueden también llevarse a cabo por varios métodos, incluyendo la congelación por pulverización con el uso de boquillas vibratorias ultrasónicas o mecánicas, de fluido único, de doble fluido; y mediante atomizadores de disco rotativo. La etapa (d) se lleva a cabo mediante medios convencionales, incluyendo diversos tipos de recubrimiento por pulverización. Los objetos, características, y ventajas anteriores de la invención y otros se comprenderán más fácilmente al considerar la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista esquemática en sección transversal de un multiparticulado ejemplar de una modalidad de la invención colocado en un entorno acuoso. La figura 2 es una vista esquemática en sección transversal del mismo multiparticulado de la figura 1 embebiendo agua del entorno acuoso y en el procedimiento de romperse. La figura 3 es una fotomicrografía de los multiparticulados producidos por la invención. La figura 4 es un gráfico que muestra la tasa de liberación de diversos agentes activos de los multiparticulados de la invención. La figura 5 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de partícula de los multiparticulados ejemplares de la invención. La figura 6 es un gráfico que muestra la tasa de liberación del fármaco cetirizina desde los multiparticulados de la invención usando diversos recubrimientos. La figura 7 es un gráfico que muestra la tasa de liberación del fármaco cetirizina desde los multiparticulados de la invención usando diversos grosores de recubrimiento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Con referencia a los dibujos, en la figura 1 se muestra una vista esquemática en sección transversal de un multiparticulado 1 de una modalidad de la invención, que comprende un núcleo 10 rodeado de un recubrimiento 20. El núcleo comprende al menos un fármaco 12 distribuido de manera sustancialmente uniforme en un material 14 de matriz que incluye un agente 16 de expansión. El multiparticulado suministra fármaco embebiendo agua a través del recubrimiento 20. El núcleo puede también incluir un agente potenciador de disolución 18 opcional distribuido como poros o canales a través del material 14 de matriz. Cuando se coloca en un entorno que contiene fluido acuoso tal como un entorno de boca o un entorno gástrico, el multiparticulado permite que el fluido acuoso pase a través del recubrimiento 20 hacia el interior del núcleo 10, que se muestra esquemáticamente en la figura 2. El fluido 30 acuoso embebido entra en contacto con el agente 16 de expansión, ocasionando que el mismo se hinche y finalmente ocasione la ruptura del recubrimiento 20 para permitir la liberación sustancialmente completa del fármaco 12. Los constituyentes del recubrimiento y del núcleo se escogen de modo que la ruptura se retarde suficientemente en el tiempo como para que el recubrimiento se rompa en el estómago de un paciente, en lugar de en su boca. Los tiempos de ruptura del multiparticulado varían entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 minutos, con sustancialmente todos los multiparticulados en una dosis dada rotos en una hora. De este modo, casi todo el fármaco se libera mucho tiempo después de que los multiparticulados hayan pasado por la boca. En otra modalidad (no mostrada), el recubrimiento es un recubrimiento antientérico. Cuando se coloca en un entorno que contiene fluido acuoso con un pH mayor que aproximadamente 6, tal como la boca, el recubrimiento antientérico es insoluble, evitando la liberación del fármaco en la boca, proporcionando así enmascaramiento del sabor. Cuando se coloca el multiparticulado en un entorno que contiene fluido acuoso con pH bajo, tal como fluido gástrico, el recubrimiento antientérico es soluble y se disuelve, exponiendo el núcleo al entorno gástrico y permitiendo que entre fluido acuoso en el núcleo. El fluido acuoso embebido entra en contacto con el agente de expansión, ocasionando que el mismo se hinche y ocasionando finalmente la disgregación del núcleo en una pluralidad de partes pequeñas. El fármaco se libera entonces de las partes del núcleo desintegradas. El área superficial elevada de las partes pequeñas del núcleo da como resultado una liberación rápida del fármaco. De este modo, se libera casi todo el fármaco mucho tiempo después de que los multiparticulados hayan pasado por la boca. En aún otra modalidad, el núcleo del multiparticulado comprende al menos un fármaco de baja solubilidad distribuido de manera sustancialmente uniforme en un material de matriz que incluye un agente de expansión. El núcleo del multiparticulado puede también incluir un agente potenciador de la disolución opcional distribuido como poros o canales a través del material de matriz. Cuando se coloca en un entorno que contiene fluido acuoso tal como un entorno de boca o un entorno gástrico, el fluido acuoso pasa al interior del multiparticulado. El fluido acuoso embebido entra en contacto con el agente de expansión, ocasionando que el mismo se hinche y finalmente ocasione la disgregación del núcleo del multiparticulado en una pluralidad de partes más pequeñas, dando como resultado un área superficial elevada para la liberación del fármaco de baja solubilidad. A continuación se describen en más detalle algunos detalles adicionales con respecto a los materiales en el núcleo, los métodos para preparar el núcleo, y recubrimientos para conseguir una tasa de liberación de fármaco que sea lo suficientemente retardada para enmascarar el sabor del fármaco de manera eficaz pero aún lo suficientemente rápida para conseguir una liberación sustancialmente inmediata del fármaco en el tracto Gl.

Tasa de liberación del fármaco En una modalidad, los multiparticulados de la invención se diseñan para un retardo corto en la liberación, seguido de una liberación sustancialmente completa del fármaco en una hora desde su introducción a un entorno de uso. Tal perfil de liberación previene la liberación en la boca del fármaco con sabor desagradable, pero proporciona una liberación sustancialmente inmediata en el tracto Gl de un animal. Tal como se usa en el presente documento, un "entorno de uso" se refiere a o bien fluidos in vivo, tales como los presentes en el espacio bucal o en el tracto Gl de un animal, tal como un mamífero, y especialmente un ser humano; o bien al entorno in vitro de una solución de prueba tal como un regulador de pH bucal (TB) simulado o un regulador de pH gástrico (TG) simulado. Una solución de prueba de TB simulado adecuada es regulador de pH KH2P04 0.05 M ajustado a pH 7.3 con KOH 10 M. Soluciones de prueba de TG adecuadas incluyen HCI 0.01 N y HCI 0.1 N. La "administración" a un entorno de uso significa, cuando el entorno de uso in vivo es la boca o el tracto Gl, la ingesta o cualquier otro medio similar para el suministro de los multiparticulados. Cuando el entorno de uso es in vitro, la "administración" se refiere a la colocación o al suministro de la composición o forma de dosificación que contiené los multiparticulados en el medio de prueba in vitro. En una modalidad, la tasa de liberación deseada desde los multiparticulados recubiertos en un entorno de uso es la siguiente. Normalmente, los multiparticulados retardan la liberación del fármaco con respecto a una composición de control constituida por el fármaco cristalino solo. La duración del retardo de la liberación depende de la naturaleza del fármaco de sabor desagradable, dado que los fármacos que tienen umbrales de sabor muy bajos requerirán retardos más largos. Normalmente, los multiparticulados preferiblemente liberan menos de aproximadamente un 20% en peso del fármaco, y más preferiblemente menos de aproximadamente un 10% en peso del fármaco dentro del primer minuto después de la administración a un entorno de uso, y preferiblemente liberan menos de aproximadamente un 25% en peso, y más preferiblemente menos de aproximadamente un 10% en peso dentro de los primeros tres minutos. Sin embargo, los multiparticulados también proporcionan una liberación sustancialmente inmediata del fármaco en el tracto Gl. De esta forma, los multiparticulados liberan al menos aproximadamente un 70% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente un 80% en peso, y más preferiblemente al menos aproximadamente un 90% en peso del fármaco dentro de una hora después de la administración a un entorno de uso. Los multiparticulados pueden probarse en una solución de prueba de TB simulado de regulador de pH de KH2P04 0.05 M ajustado a pH 7.3 con KOH 10 M para determinar si cumplen con los criterios de liberación descritos anteriormente. En otra modalidad, los núcleos de los multiparticulados sin recubrimiento liberan rápidamente un fármaco de baja solubilidad a un entorno de uso acuoso. Por tanto, los núcleos de los multiparticulados sin recubrimiento liberan al menos aproximadamente un 50% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente un 60% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente un 70% en peso, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente un 80% en peso, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente un 90% en peso del fármaco de baja solubilidad dentro de una hora después de la administración a un entorno de uso, en el que el entorno de uso tiene un pH de menos de aproximadamente 5, tal como un entorno de uso gástrico. Los núcleos de los multiparticulados pueden probarse en una solución de regulador de pH gástrico (TG) simulada de HCI 0.01 M, pH 2.0, que contiene opcionalmente un 0.7% en peso de NaCI, y que contiene opcionalmente un 0.5% en peso de polisorbato 80 (comercializado como Tween 80, disponible comercialmente de ICI), a 37°C. Los núcleos de los multiparticulados pueden evaluarse también en una prueba de transferencia de TB a TG, en el que los núcleos de los multiparticulados se administran primero a una solución de prueba de TB (descrita anteriormente) seguido de una administración a una solución de prueba de TG. En tales pruebas, los núcleos de los multiparticulados liberan el fármaco de baja solubilidad a las tasas proporcionadas anteriormente dentro de una hora después de la administración a la solución de prueba de TG.

Multiparticulados Los multiparticulados de la presente invención son pequeños, con un diámetro medio después del recubrimiento de hasta aproximadamente 1 mm. Una medida útil de su tamaño que toma en consideración la frecuencia del volumen y el diámetro es el diámetro medio ponderado por volumen. La media ponderada por volumen toma una distribución de tamaño gausiana, estando aproximadamente un 85% del volumen de partícula dentro de aproximadamente un 30% del tamaño notificado. Los multiparticulados de la invención después del recubrimiento tienen preferiblemente un diámetro medio ponderado por volumen de menos de 300 mieras, y más preferiblemente menos de aproximadamente 250 mieras. En una modalidad preferida, los multiparticulados son muy pequeños. Los inventores han descubierto que un problema asociado con la formación de comprimidos masticables usando multiparticulados recubiertos es que el recubrimiento puede romperse durante la formación del comprimido. Tales formas de dosificación a menudo contienen material cristalino duro, tal como celulosa microcristalina, sacáridos tales como la sacarosa o el xilitol, o polioles como el manitol o el sorbitol. Se cree que la compresión de tales materiales cristalinos duros para formar los multiparticulados ocasiona la rotura o fractura del recubrimiento, lo que va en contra del enmascaramiento del sabor proporcionado por el recubrimiento. Además, los recubrimientos de multiparticulados grandes pueden romperse o fracturarse durante la masticación. Sin embargo, los inventores han encontrado que los multiparticulados pequeños son mucho menos propensos a experimentar recubrimientos rotos durante la compresión o la masticación. Preferiblemente, tales multiparticulados tienen un diámetro medio ponderado por volumen después del recubrimiento de menos de 200 mieras, y más preferiblemente de menos de aproximadamente 150 mieras. El núcleo sin recubrimiento de tales multiparticulados tiene un diámetro medio ponderado por volumen de menos de 150 mieras, más preferiblemente menos de aproximadamente 125 mieras, y aún más preferiblemente menos de 100 mieras. Unos multiparticulados tan pequeños también son más agradables para los pacientes, dado que tales multiparticulados tan pequeños presentan una sensación suave en la boca, en lugar de una arenosa, si es que tales multiparticulados llegan a sentirse.

Fármaco El núcleo contiene fármaco en una cantidad de hasta aproximadamente un 65% en peso en base a la masa total del núcleo sin recubrimiento, preferiblemente desde un 5 hasta un 50% en peso, más preferiblemente desde un 10 hasta un 40% en peso, más preferiblemente desde un 10 hasta un 25% en peso, y lo más preferiblemente desde un 15 hasta un 25% en peso. El fármaco puede ser o bien cristalino o amorfo. La presente invención encuentra una utilidad especial para los fármacos cristalinos, dado que el procedimiento usado para formar los multiparticulados es capaz de mantener la naturaleza cristalina del fármaco a lo largo del procedimiento. Para los fármacos cristalinos, el fármaco en el multiparticulado es preferiblemente "sustancialmente cristalino", lo que significa que al menos un 70% en peso del fármaco está en el estado cristalino. Más preferiblemente el fármaco es cristalino en al menos un 80% en peso, y más preferiblemente en al menos un 90% en peso. Ejemplos de fármacos con sabores desagradables que se usan en los multiparticulados de la invención incluyen, sin limitaciones, compuestos orgánicos e inorgánicos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, el sistema nervioso, los músculos esqueléticos, los músculos lisos cardiovasculares, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión de neuroefectores, sistemas hormonal y endocrino, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistemas autocoides, sistemas alimentario y excretor, inhibidores de sistemas de autocoides e histaminas. Los tipos preferidos de fármacos incluyen, pero no se limitan a, antiácidos, analgésicos, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, antianginales, agentes antiansiedad, antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, antibacterianos, antibióticos, agentes anticoagulación, anticonvulsionantes, antidiarreicos, antidepresivos, antiepilépticos, fungicidas, antihístamínicos, antihipertensivos, agentes antiimpotencia, agentes antiinflamatorios, antineoplásicos, agentes antiobesidad, agentes antipsicóticos, antitusígenos, antivirales, agentes de trastornos autoinmunes, bloqueadores beta, agentes de reducción de la glucosa sanguínea, agentes cardíacos, agentes reductores del colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP), agentes reductores de triglicéridos, potenciadores cognitivos, anticonceptivos, inhibidores de la tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, fármacos para trastornos genitourinarios, fármacos para uso en trastornos parkinsonianos y relacionados, fármacos para uso en trastornos reumáticos, hipnóticos, inhibidores de glucógeno fosforilasa, minerales, vitaminas, fármacos reductores de lípidos y hormonas sexuales. Los fármacos veterinarios pueden también ser adecuados para su uso en la presente invención. Debe entenderse que cada fármaco mencionado incluye la forma neutral del fármaco y las formas farmacéuticamente aceptables del mismo. Por "formas farmacéuticamente aceptables del mismo" se quiere decir cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoísómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, formas de sales y profármacos. Ejemplos específicos de fármacos incluyen acetaminofen, albuterol, aminoguanidina, aminofilina, amitriptilina, amoxicilina, ampicilina, amlodipina, aspirina, azitromicina, barbitúricos, berberina, benzhidrilpiperazinas, incluyendo cetirizina, cafeína, pantotenato, cefalosporinas, cloramfenicol, clordiazepóxido, cloroquina, clorfeniramina, clorpromazina, cimetidina, ciprofloxacina, claritromicina, codeína, demerol, dextrometorfano, digitoxina, digoxina, diltiazem, difenhidramina, difenilhidantoína, doxazosina, doxilamina, eletriptán, enoxacina, epinefrina, eritromicina, etilefrina, etinidina, famotidina, fluconazol, glipizida, guaifenesina, ibuprofeno, indeloxazina, lidocaína, lomotil, loratadina, lupitidina, meclizina, metacolina, morfina, neostigmina, nifentidina, niperotidina, nizatidina, ofloxacin, paracetamol, pefloxacina, penicilina, fenobarbital, fenotiazina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, ácido pipemídico, clorhidrato de pirbuterol, piroxicam, prednisolona, propranolol, pseudoefedrina, antibacterianos de ácido piridonacarboxílico, ranitidina, roxatidina, ácido salicílico, sertralina, sildenafil, espironolactona, sulbactam sódico, sulfonamidas, sulfotidina, sulpirina, sultamicilina, tenidap, terfenadina, teofilina, trimetoprim, tuvatidina, valdelcoxib, zaltidina, y zonisamida. Los fármacos preferidos para su uso en la presente invención incluyen: las benzhidrilpiperazinas tales como la cetirizina; azitromicina; eletriptán; valdecoxib; y cafeína. En una modalidad, el fármaco es un fármaco de baja solubilidad. El término "fármaco de baja solubilidad" significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevantes (es decir, pH 1-8) de aproximadamente 1 mg/ml o menos. El fármaco puede tener una solubilidad acuosa aún más baja, tal como menos de aproximadamente 0.5 mg/ml, menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, y aún menos de aproximadamente 0.05 mg/ml. Normalmente, puede decirse que el fármaco tiene una tasa de dosis-a-solubilidad acuosa mayor de aproximadamente 10 mi, y más normalmente mayor de aproximadamente 100 mi, donde la solubilidad acuosa (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier disolución acuosa fisiológicamente relevante (es decir, disoluciones con pH 1-8), incluyendo reguladores de pH gástricos e intestinales simulados de la farmacopea de los Estados Unidos, y la dosis es en mg. Así, puede calcularse una tasa de dosis-a-solubilidad acuosa dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad acuosa (en mg/ml). De manera alternativa, el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a lo largo del intervalo de pH de 6.5 hasta 7.5 de menos de aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente menos de aproximadamente 0.5 mg/ml, y aún más preferiblemente de menos de aproximadamente 0.1 mg/ml. Ejemplos específicos de fármacos de baja solubilidad adecuados para su uso en la presente invención incluyen amlodipina, azitromicina, celecoxib, digitoxina, digoxina, famotidina, fluconazol, glipizida, lidocaína, fenobarbital, prednisolona, sertralina, citrato de sildenafil, espironolactona, y valdelcoxib.

Agente de expansión El núcleo también contiene un agente de expansión que se hincha con agua que se expande en contacto con fluidos acuosos. El agente de expansión está presente normalmente como una fase separada del material de matriz y el fármaco. El agente de expansión está presente preferiblemente desde un 1 hasta un 40% en peso, en base a la masa del núcleo no recubierto, más preferiblemente desde un 5 hasta un 35% en peso, más preferiblemente desde un 5 hasta un 30% en peso, más preferiblemente desde un 10 hasta un 30% en peso, y lo más preferiblemente desde un 10 hasta un 20% en peso. El primer requerimiento del agente de expansión es que sea altamente expansivo. En una modalidad, cuando el multiparticulado embebe agua a través del recubrimiento, el agente de expansión debe hincharse una cantidad suficiente para romper el recubrimiento. El agente de expansión debería causar una expansión suficiente en el volumen del multiparticulado como para que el recubrimiento se estire más allá del límite de elasticidad del recubrimiento y se fracture. En otra modalidad, el agente de expansión se expande lo suficiente como para disgregar el núcleo en una pluralidad de partes pequeñas. Preferiblemente, el agente de expansión se expande en volumen en un factor de al menos aproximadamente 2, más preferiblemente al menos aproximadamente 3.5, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 5 en el entorno de uso gástrico. Puede usarse la prueba siguiente para determinar la tasa de expansión de materiales que se hinchan con agua. El material de expansión se comprime en un comprimido usando una boquilla de 33.02/81.28 cm, teniendo el comprimido una resistencia en un intervalo de desde 294.20 hasta 1569.06 kPa. Este material comprimido se coloca entonces en un cilindro de vidrio de aproximadamente el mismo diámetro interior que el comprimido y se determina el volumen del comprimido. Entonces, se llena el cilindro de vidrio con un regulador de pH gástrico simulado constituido por HCI 0.01 M y NaCI 0.12 M en agua desionizada. El cilindro de vidrio y el medio de prueba se equilibran todos a una temperatura constante de 37°C. El volumen del comprimido se determina en varios intervalos de tiempo. La relación de volumen del comprimido después de alcanzar una altura constante con respecto al volumen del comprimido seco es la razón de expansión, o factor de expansión, del material. Adicionalmente, el agente de expansión debería hincharse rápidamente. En una modalidad, se desea la expansión rápida por dos motivos. Primero, el multiparticulado debería liberar el fármaco rápidamente al estómago del paciente. Por tanto, la expansión debería ser lo suficientemente rápida de modo que el recubrimiento se rompa dentro de las tasas de liberación descritas anteriormente. Segundo, la expansión rápida es necesaria para romper el recubrimiento. Si el agente de expansión se hincha demasiado lento, el recubrimiento puede hincharse y expandirse también lentamente en lugar de romperse. En otra modalidad, se desea una expansión rápida para asegurarse de que el núcleo se disgrega rápidamente en una pluralidad de partes pequeñas, permitiendo la liberación del fármaco a las tasas descritas anteriormente. Usando la prueba descrita anteriormente, puede determinarse la velocidad a la que ocurre la expansión. Preferiblemente, el material de expansión se expande en volumen en un factor de al menos aproximadamente 2 en el entorno de uso gástrico dentro de una hora, más preferiblemente dentro de aproximadamente 30 minutos, y lo más preferiblemente dentro de aproximadamente 15 minutos. Finalmente, el agente de expansión debería también ser tal que pueda mezclarse con el material de matriz fundido (descrito a continuación) para formar una suspensión fluida. El agente de expansión debería estar presente como una fase separada en el núcleo, de modo que cuando el núcleo embebe agua, el agente de expansión se hincha y rompe el recubrimiento o disgrega el núcleo. Preferiblemente, el agente de expansión no se disuelve en el núcleo. Por tanto, cuando se forman multiparticulados usando un método de fundido, el material de expansión permanece como un sólido suspendido en la matriz fundida. Si el agente de expansión se disuelve, debería separarse por fases en grandes zonas de agente de expansión relativamente puro cuando se congela el núcleo. Los agentes de expansión ejemplares que son altamente expansivos y además se hinchan rápidamente incluyen polímeros tales como almidón glicolato sódico (disponible comercialmente como EXPLOTAB de Edward Mendell Co.), croscarmelosa sódica (disponible comercialmente como AC-DI-SOL de FMC Corporation de Philadelphia, Pennsylvania), y crospovidona. Estos polímeros son también capaces de permanecer como una fase sólida separada en una matriz fundida.

Materiales de matriz El núcleo también comprende un material de matriz. El material de matriz desempeña dos funciones. Primero, el material de matriz une el agente de expansión que se hincha con agua con el fármaco cristalino. Segundo, la matriz permite que el núcleo sin recubrimiento dé lugar a una esfera relativamente lisa, redonda, que se puede recubrir fácilmente. El material de matriz tiene las siguientes propiedades físicas: la matriz se funde preferiblemente a una temperatura más baja que el fármaco; no disuelve sustancialmente el fármaco; tiene una viscosidad lo suficientemente baja en el estado fundido para formar microesferas, tal como se describe a continuación; y se congela rápidamente en un sólido cuando se enfría por debajo de su punto de fusión. Los núcleos de los multiparticulados realizados por el procedimiento de la invención son sólidos a 25°C, pero son esencialmente partículas de fármacos, partículas de agentes de expansión, y opcionalmente otros excipientes, encapsulados en el interior de una fase continua de material de matriz. Por todo ello, debe haber presente una cantidad suficiente de material de matriz para encapsular el fármaco y el agente de expansión para formar multiparticulados lisos y esféricos, que se recubren más fácilmente por procedimientos convencionales de recubrimiento que los que tienen formas irregulares. La matriz está presente en el núcleo preferiblemente desde aproximadamente un 30 hasta un 95% en peso, en base a la masa del núcleo sin recubrimiento, más preferiblemente desde un 50 hasta un 60 % en peso. El material de matriz o la mezcla de materiales es sólido a 25°C, pero debería tener un punto de fusión por debajo del punto de fusión del fármaco. Aunque el término "fundir" se refiere normalmente a la transición de un material cristalino desde su estado cristalino hasta su' estado líquido, lo que ocurre en su punto de fusión, y el término "fundido" se refiere normalmente a tal material cristalino en su estado fluido, tal corno se usa en el presente documento, los términos se usan de manera más amplia. En el caso de "fundir", se usa el término para referirse al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales lo suficiente como para que se vuelva fluido en el sentido de que se pueda bombear o atomizar de modo similar a un material cristalino en estado fluido. Igualmente, "fundido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que se encuentre en tal estado fluido. Al seleccionar un material de matriz que tiene una temperatura de fusión por debajo de la del fármaco, puede formarse una mezcla fundida a una temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco. Esto permite que el fármaco permanezca sustancialmente cristalino mientras que forma microesferas. Preferiblemente, el material de matriz se funde a una temperatura que es 10°C menor que el punto de fusión del fármaco, más preferiblemente al menos 20°C menor que el punto de fusión del fármaco, y aún más preferiblemente al menos 30°C menor que el punto de fusión del fármaco.

Además, el fármaco debería tener una solubilidad baja en el material de matriz fundido. La disolución del fármaco puede reducir la cristalinidad del fármaco en la microesfera terminada y comprometer su estabilidad química y física. El fármaco debería tener una solubilidad en el material de matriz fundido de menos de aproximadamente un 30% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente un 20% en peso, y aún más preferiblemente menos de aproximadamente un 10% en peso. El material de matriz o la mezcla de materiales debe también ser capaz de formar rápidamente un material sólido al enfriarse por debajo de su punto de fusión. Cuando se atomiza la mezcla fundida tal como se describe a continuación, una gotita de la mezcla fundida debería enfriarse y solidificarse mientras que está en vuelo entre el atomizador y el dispositivo de recolección. Este periodo de tiempo puede ser entre aproximadamente de 0.1 a 60 segundos. Por tanto, el material de matriz debe escogerse de modo que la tasa de enfriado y de solidificación de la gotita sean lo suficientemente grandes para que ocurra la solidificación dentro de este periodo. Para materiales de matriz amorfos, el material de matriz debería tener una temperatura de transición vitrea que sea mayor que la temperatura a la que se están enfriando los materiales de matriz fundidos durante la atomización. Dado que el material fundido puede enfriarse y almacenarse a temperatura ambiente, el material de matriz tiene preferiblemente una temperatura de transición vitrea que es al menos 40°C, más preferiblemente al menos 50°C, y aún más preferiblemente al menos 60°C. Esto hace que el material de matriz fundido cambie de fluido a duro y vidrioso al enfriarse durante la atomización. Para los materiales de matriz que se pueden cristalizar, una propiedad deseada es que el material de matriz se cristalice rápidamente como un sólido cuando se enfría durante la atomización por debajo de su punto de fusión. Materiales de matriz ejemplares incluyen formas altamente purificadas de ceras, tales como cera Carnauba, cera de abejas blanca y amarilla, cera microcristalina, y cera de parafina; alcoholes de cadena larga, tales como el alcohol estearílico, el alcohol cetílico y el polietilenglicol; poloxámeros; polioxietilen alquil éteres; ésteres de ácidos grasos de cadena larga (también conocidos como grasas), tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados polietoxilados del aceite de ricino, mezclas de glicéridos de mono-, di- y trialquilo, incluyendo mezclas de mono-, di- y tribehenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y aceites vegetales hidrogenados, incluyendo aceite de semilla de algodón hidrogenado; ésteres de ácidos grasos glicolizados, tales como estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de cadena de corta a media, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, trietilcitrato, lecitina, triacetina, y dibutil sebacato; polisorbatos; ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, y ácido maleico; y mezclas de los mismos. Materiales de matriz especialmente preferidos son un glicerol que contiene alquilo, tal como una mezcla de behenatos de mono-, di- y triglicerilo (disponibles comercialmente como COMPRITOL 888 de Gattefose Corporation de Westwood, New Jersey); y aceite de semilla de algodón hidrogenado (disponible comercialmente como LUBRITAB de Edward endell Co. de Patterson, New York). El material de matriz puede comprender mezclas de materiales, tales como mezclas de cualquiera de los materiales anteriores.

Excipientes El núcleo puede contener también una variedad de excipientes, presentes en el núcleo en una cantidad de desde un 0 hasta un 40% en peso, en base a la masa del núcleo sin recubrimiento. Un excipiente preferido es un potenciador de disolución, que puede usarse para aumentar la tasa de absorción de agua del núcleo y la consiguiente expansión del agente de expansión. El potenciador de disolución puede estar en una fase separada o en una fase única con el material de matriz. Preferiblemente, al menos una porción del potenciador de disolución está separado por fase del material de matriz. Tal como muestra la figura 1 , el potenciador 18 de disolución está presente como una fase separada en el material 14 de matriz, formando poros o canales a través del material de matriz. Tal como se muestra en la figura 2, al entrar agua en el núcleo 12, el potenciador de disolución se disuelve, expandiendo los canales y ocasionando que el agua entre más rápidamente en el núcleo para ocasionar la expansión del agente 16 de expansión.

Normalmente, los potenciadores de disolución son compuestos anfífilos y son normalmente más hidrófilos que los materiales de matriz. Ejemplos de agentes potenciadores de disolución incluyen alcoholes, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico, y polietilenglicol; poloxámeros; sales de docusato; polioxietilenalquil éteres; polioxietilenalquil ásteres; derivados de polioxietileno de aceite de ricino; polisorbatos; laurilsulfato sódico; monoésteres de sorbitán; mezclas de glicéridos de mono-, di- y trialquilo y mono- y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; azúcares, tales como glucosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; y aminoácidos, tales como alanina y glicina; y mezclas de los mismos. Un potenciador de disolución de tipo agente tensioactivo preferido es un poloxámero (disponible comercialmente como la serie LUTROL o PLURONIC de BASF Corp.). El núcleo puede contener también otros excipientes opcionales, tales como agentes que inhiben o retardan la liberación del fármaco de los multiparticulados. Tales agentes inhibidores de la disolución son normalmente hidrófobos e incluyen dialquilftalatos tales como dibutilftalato, y ceras de hidrocarburos, tales como cera microcristalina y cera de parafina. Otro tipo de excipientes útiles comprende materiales que pueden usarse para ajusfar la viscosidad del aporte fundido usado para formar los multiparticulados. Tales excipientes ajustadores de la viscosidad normalmente constituirán desde un 0 hasta un 25% en peso del multiparticulado, en base a la masa total del multiparticulado sin recubrimiento. La viscosidad del aporte fundido es una variable clave para obtener multiparticulados con una distribución de tamaño de partícula estrecha. Por ejemplo, cuando se usa un atomizador de disco rotativo, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea al menos aproximadamente 1 cp (1 mPa- s) y menos de aproximadamente 10.000 cp (10.000 mPa- s), más preferiblemente al menos 50 cp (50 mPa- s) y menos de aproximadamente 1000 cp (1000 mPa- s). Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, puede añadirse un agente de ajuste de la viscosidad para obtener una mezcla fundida dentro del intervalo de viscosidad preferido. Los ejemplos de excipientes reductores de la viscosidad incluyen alcohol estearíüco, alcohol cetílico, polietilenglicol de bajo peso molecular (es decir, menos de aproximadamente 1000 daltons), alcohol isopropílico y agua. Los ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de elevado peso molecular (es decir, mayores de aproximadamente 5000 daltons), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, silicato de magnesio, azúcares y sales. Pueden añadirse otros excipientes para ajustar las características de liberación del multiparticulado o para mejorar el procesado y normalmente constituirán desde un 0 hasta un 50% en peso del multiparticulado, en base a la masa total del multiparticulado. Por ejemplo, puede incluirse en la composición un ácido o una base para modificar la tasa de liberación del fármaco en un entorno de uso acuoso. Los ejemplos de ácidos o bases que pueden incluirse en la composición incluyen ácido cítrico, ácido adípico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, fosfato sódico di-y tribásico, fosfato cálcico di- y tribásico, mono-, di- y trietanolamina, bicarbonato sódico y citrato sódico dihidrato. Pueden añadirse aún otros excipientes para reducir la carga estática en los multiparticulados. Los ejemplos de tales agentes antiestáticos incluyen talco y dióxido de silicio. Pueden añadirse también aromatizantes, colorantes y otros excipientes en las cantidades normales para sus fines habituales. En una modalidad preferida, los componentes del núcleo sin recubrimiento están presentes preferiblemente en las cantidades siguientes, en base a la masa total del núcleo: (i) fármaco hasta un 65% en peso, más preferiblemente desde un 5 hasta un 50% en peso, aún más preferiblemente desde hasta un 40% en peso, más preferiblemente desde un 10 hasta un 25% en peso, y lo más preferiblemente desde un 5 hasta un 25% en peso; (ü) agente de expansión desde un 1 hasta un 40% en peso, más preferiblemente desde un 5 hasta un 35% en peso, más preferiblemente desde un 5 hasta un 30% en peso, más preferiblemente desde un 10 hasta un 30% en peso, y lo más preferiblemente desde un 10 hasta un 20% en peso; (iii) material de matriz desde un 30 hasta un 95% en peso, más preferiblemente desde un 30 hasta un 85% en peso, más preferiblemente desde un 40 hasta un 70% en peso; y (iv) potenciador de disolución opcional desde un 0 hasta un 20% en peso, más preferiblemente desde un 2 hasta un 15% en peso.

Formación de los núcleos El procedimiento usado para formar los núcleos comprende las etapas de (a) formar una mezcla fundida que comprende fármaco y los otros componentes del núcleo, (b) atomizar la mezcla fundida de la etapa (a) para formar gotitas, y (c) congelar las gotitas de la etapa (b) para formar núcleos. El material de matriz, el fármaco, el agente de expansión y otros componentes opcionales del núcleo se combinan para formar una mezcla fundida en la que están suspendidos el fármaco y el agente de expansión. Tal como se apuntó anteriormente, "mezcla fundida" se refiere a una mezcla que se trata mediante calor, presión o fuerzas de cizallamiento hasta el punto en que la mezcla se vuelve lo suficientemente fluida como para que pueda conformarse en gotitas o atomizarse. Normalmente la mezcla está fundida en el sentido de que fluirá cuando se la someta a una o más fuerzas tales como presión, cizalla y fuerza centrífuga, tales como las que ejerce un atomizador centrífugo o de disco rotativo. Por tanto, se puede considerar la mezcla como "fundida" cuando la mezcla, como un todo, sea lo suficientemente fluida como para que pueda atomizarse.

La temperatura de la mezcla fundida se mantiene por debajo de la del punto de fusión del fármaco pero lo suficientemente elevada para formar la mezcla fundida. Además, la temperatura de la matriz fundida debería ser lo suficientemente baja como para que la solubilidad del fármaco en el material de la matriz sea menor de un 30% en peso. Puede usarse casi cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica calentar el material de matriz en un tanque hasta que esté fluido y añadiendo entonces el fármaco y el agente de expansión. Normalmente se calienta el material de matriz hasta una temperatura de aproximadamente 10°C o más sobre la temperatura a la que se vuelve fluido. De manera alternativa, tanto el fármaco como el material de matriz pueden añadirse al tanque y puede calentarse la mezcla hasta que la mezcla fundida se haya vuelto fluida. Un método alternativo para preparar la mezcla fundida es usar dos tanques, fundiendo un primer material de matriz en un tanque y un segundo material de matriz en otro. Se añade el fármaco a uno de estos tanques y se mezcla de la manera descrita anteriormente. Las dos mezclas fundidas se bombean entonces a través de una mezcladora o extrusora estática en serie para producir una mezcla fundida única que se dirige hacia el procedimiento de atomización descrito a continuación. Una vez que la mezcla fundida se haya vuelto fluida y se haya añadido el fármaco, la mezcla se mezcla para asegurar que el fármaco está distribuido de manera sustancialmente uniforme en su interior. El mezclado se realiza normalmente usando medios mecánicos, tales como mezcladoras superiores, mezcladoras y barras agitadoras magnéticas, mezcladoras planetarias, y homogeneizadores. Opcionalmente, los contenidos del tanque pueden bombearse hacia el exterior del tanque y a través de una mezcladora o extrusora en serie estática y ser entonces devueltos al tanque. La cantidad de cizalla usada para mezclar la mezcla fundida debería ser lo suficientemente elevada para asegurar una distribución sustancialmente uniforme del fármaco en la mezcla fundida. Sin embargo, se prefiere que la cizalla no sea tan elevada que se cambie la forma del fármaco, es decir, que ocasione que una parte del fármaco cristalino se vuelva amorfa o cambie a una nueva forma cristalina del fármaco. Normalmente, se prefiere limitar el tiempo de mezclado a cerca del mínimo necesario para suspender el fármaco cristalino de manera sustancialmente uniforme en toda la mezcla fundida. Otro método que puede usarse para preparar la mezcla fundida es usar un sistema de tanque de agitación continua. En este sistema, el fármaco y el material de matriz se añaden continuamente a un tanque calentado equipado con medios para agitación continua, mientras que la mezcla fundida se elimina continuamente del tanque. El fármaco se añade normalmente en forma sólida y puede precalentarse antes de su adición al tanque. El material de matriz puede también precalentarse o incluso prefundirse antes de su adición al sistema de tanque de agitación continua. Puede usarse una amplia gama de métodos de mezclado con tal sistema, tal como los que se describieron anteriormente.

La mezcla fundida puede formarse también usando un molino continuo, tal como un molino Dyno® en el que se alimentan fármaco sólido y vehículo a la cámara trituradora del molino que contiene medio de trituración, tal como perlas con diámetros de 0.25 hasta 5 mm. La cámara trituradora normalmente tiene una camisa exterior para que pueda hacerse circular un líquido calentador o refrigerante alrededor de la cámara para controlar la temperatura en la cámara. La mezcla fundida se forma en la cámara trituradora, y sale de la cámara a través de un separador para eliminar el medio de trituración de la mezcla fundida. Un método especialmente preferido para formar la mezcla fundida es mediante una extrusora. Con "extrusora" se quiere decir un dispositivo o un conjunto de dispositivos que crea una extrusión fundida mediante calor y/o fuerzas de cizallamiento y/o produce una extrusión mezclada uniformemente a partir de un aporte sólido y/o líquido (por ejemplo, fundido). Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a extrusoras de un solo husillo; extrusoras de doble husillo, incluyendo extrusoras corrotativas, contrarrotativas, engranadas y no engranadas; extrusoras de múltiples husillos; extrusoras de pistón, que están constituidos por un cilindro calentado y un pistón para extrusionar el aporte fundido; extrusoras de bomba de engranajes, constituidas por una bomba de engranajes calentada, normalmente contrarrotativa, que calienta y bombea simultáneamente el aporte fluido; y extrusoras transportadoras. Las extrusoras transportadoras comprenden un medio transportador para transportar aportes sólidos y/o en polvo, tales como un transportador de husillo o un transportador neumático, y una bomba. Al menos una parte del medio transportador se calienta hasta una temperatura lo suficientemente elevada para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede dirigirse opcionalmente a un tanque de acumulación, antes de dirigirse a una bomba, que dirige la mezcla fundida hacia un atomizador. Opcionalmente, puede usarse una mezcladora en serie antes o después de la bomba para asegurar que la mezcla fundida sea lo suficientemente homogénea. En cada una de estas extrusoras la mezcla fundida se mezcla para formar una extrusión mezclada uniformemente. Tal mezclado puede conseguirse mediante diversos medios mecánicos y de procesado, incluyendo elementos de mezclado, elementos de amasado, y mezclado por cizallamiento en contracorriente. Por tanto, en tales dispositivos, se alimenta la composición a la extrusora, que produce una mezcla fundida que se puede dirigir al atomizador. En una modalidad, la composición se alimenta a la extrusora en forma de un polvo sólido. El aporte en polvo puede prepararse usando métodos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas en polvo con una elevada uniformidad del contenido. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (16a edición, 1980). Normalmente, es deseable que los tamaños de partícula del fármaco y el vehículo sean similares para obtener una mezcla uniforme. Sin embargo, esto no es fundamental para la práctica satisfactoria de la invención.

Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se suministra a un atomizador que rompe la mezcla fundida, o aporte, en pequeñas gotas. Puede usarse prácticamente cualquier método para suministrar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o cilindros de pistón. Cuando se usa una extrusora para formar la mezcla fundida, la extrusora en sí misma puede usarse para suministrar la mezcla fundida al atomizador. Normalmente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada mientras se entrega la mezcla al atomizador para evitar la solidificación de la mezcla y para mantener la mezcla fundida fluida. La atomización puede realizarse de varias maneras, incluyendo (1 ) por boquillas de "presión" o de fluido único; (2) por boquillas de doble fluido; (3) por boquillas ultrasónicas; (4) por boquillas de vibración mecánica; o (5) por atomizadores centrífugos o de discos rotativos. En Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) y en Perry's Chemical Engineer's Handbook (7a edición, 1997) se encuentran descripciones detalladas de los procedimientos de atomización, las descripciones de los cuales se incorporan por referencia en el presente documento. Existen muchos tipos y diseños de boquillas de presión, que normalmente suministran la mezcla fundida a una presión elevada a un orificio. La mezcla fundida sale por el orificio como un filamento o como una lámina delgada que se rompe en filamentos, que se desintegran posteriormente en gotitas. La caída de presión de funcionamiento a través de la boquilla de presión oscila entre desde 101.32 kPag hasta 7000 kPag, dependiendo de la viscosidad del aporte fundido, el tamaño del orificio, y el tamaño deseado de los multiparticulados. En boquillas de doble fluido, la mezcla fundida se pone en contacto con una corriente de gas, normalmente aire o nitrógeno, que fluye a una velocidad suficiente para atomizar la mezcla fundida. En configuraciones de mezclado interior, la mezcla fundida y el gas se mezclan en el interior de la boquilla antes de la descarga a través del orificio de la boquilla. En configuraciones de mezclado exterior, gas a alta velocidad exterior a la boquilla entra en contacto con la mezcla fundida. La caída de presión del gas a través de tales boquillas de doble fluido se encuentra normalmente dentro del intervalo de 50 kPag hasta 1000 kPag. En boquillas ultrasónicas, la mezcla fundida se alimenta a través de o sobre un transductor y una bocina, que vibra a frecuencias ultrasónicas, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En boquillas vibratorias mecánicas, la mezcla fundida se alimenta a través de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En ambos casos, el tamaño de partícula producido viene determinado por la tasa de flujo del líquido, la frecuencia del ultrasonido o vibración, y el diámetro del orificio. Un método preferido de atomización es mediante atomizadores centrífugos, también conocidos como atomizadores rotativos o atomizadores de disco rotativo, en los que la mezcla fundida se alimenta sobre una superficie rotativa, donde se dispersa por la fuerza centrífuga. La superficie rotativa puede tomar varias formas, ejemplos de las cuales incluyen un disco plano, una cubeta, un disco con álabes, y una rueda ranurada. La superficie del disco puede también calentarse para ayudar en la formación de los multiparticulados. Se observan varios mecanismos de atomización con los atomizadores centrífugos de disco plano y de cubeta, dependiendo del flujo de la mezcla fundida hacia el disco, la velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad del aporte, y la tensión superficial y densidad del aporte. A tasas de flujo bajas, la mezcla fundida se dispersa a través de la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco, forma una gotita discreta, que se lanza entonces desde el disco. Al aumentar el flujo de la mezcla fundida hacia el disco, la mezcla tiende a dejar el disco como un filamento, en lugar de como una gotita discreta. El filamento se desintegra posteriormente en gotitas de un tamaño bastante uniforme. A tasas de flujo aún mayores, la mezcla fundida deja el borde del disco como una lámina delgada continua, que posteriormente se desintegra en filamentos y gotitas de tamaños irregulares. El diámetro de la superficie rotativa oscila normalmente entre desde 2 cm hasta 50 cm, y las velocidades de rotación oscilan entre desde 500 rpm hasta 100,000 rpm o más, dependiendo del tamaño deseado de los multiparticulados. Una vez que se ha atomizado la mezcla fundida, las gotitas se congelan, normalmente por contacto con un gas o un líquido a una temperatura por debajo de la temperatura de solidificación de las gotitas.

Normalmente, es deseable que las gotitas se congelen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. La etapa de congelación ocurre a menudo en un espacio cerrado para simplificar la recolección de los multiparticulados. En tales casos, la temperatura del medio de congelación (o gas o líquido) aumentará con el tiempo al irse introduciendo gotitas en el espacio cerrado. Por tanto, a menudo se hace circular un gas o líquido de refrigeración a través del espacio cerrado para mantener una temperatura de congelación constante. Los núcleos de los multiparticulados se realizan preferiblemente mediante un procedimiento de fusión-congelación que comprende las etapas de fundir el material de matriz y dispersar en su interior el fármaco, el agente de expansión y un potenciador de disolución opcional; y dirigir el fundido así formado hacia un aparato atomizador, preferiblemente un atomizador de disco rotativo que funciona a desde 1500 hasta 8000 rpm, preferiblemente desde 2500 hasta 6500 rpm, en el que pequeñas gotitas del fundido se forman y se dispersan radialmente por fuerza centrífuga en una cámara de refrigeración en la que pierden calor rápidamente y se congelan en partículas pequeñas, normalmente esféricas.

Recubrimiento En una modalidad, el recubrimiento 20 comprende un polímero permeable al agua y sustancialmente impermeable al fármaco capaz de permitir el embeber fluido con base acuosa en un entorno de la boca o gástrico. El recubrimiento tiene una permeabilidad al fármaco baja para minimizar la liberación de fármaco en la boca o en el entorno de uso bucal cuando el recubrimiento está intacto. El recubrimiento está normalmente presente en una cantidad de desde un 10 hasta un 60% en peso de la masa de los núcleos sin recubrimiento, preferiblemente desde un 15 hasta un 50% en peso, y más preferiblemente desde un 20 hasta un 40% en peso. Una propiedad importante del recubrimiento es que tiene una ductilidad y una resistencia tensional lo suficientemente bajas como para romperse cuando el núcleo se hincha, en lugar de sencillamente hincharse con el núcleo. Una propiedad adicional del recubrimiento cuando se usa con formas farmacéuticas comprimidas tales como comprimidos masticables es que es lo suficientemente resistente y dúctil como para resistir daños durante la compactación. Para proporcionar enmascaramiento del sabor, los materiales de recubrimiento deberían ser o sustancialmente insolubles en agua, lo que significa una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de 0.1 mg/ml, o deberían tener una disolución en agua lo suficientemente lenta como para que el recubrimiento se rompa antes de la disolución de una parte significativa del recubrimiento. Los recubrimientos insolubles en agua preferidos incluyen éteres de celulosa tales como etilcelulosa, polimetacrilatos, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poliviniléteres, haluros de polivinilo, cera de parafina, cera microcristalina y cera sintética. Un éter de celulosa particularmente preferido es la etilcelulosa (disponible comercialmente como SURELEASE de Colorcon de West Point, Pennsylvania). Un polimetacrilato particularmente preferido es un copolímero 2:1 de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (disponible comercialmente como EUDRAGIT NE de Rohm Pharma de Darmstadt, Alemania). Una solución de recubrimiento ejemplar usando Eudragit NE30D contiene un 12.5% de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo), un 10% de talco, y un 77.5% de agua. La composición del recubrimiento seco- final (con agua eliminada) es de un 55% de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo), y un 45% de talco. En otra modalidad, el recubrimiento es un recubrimiento antientérico. Por "antientérico" se quiere decir un recubrimiento que comprende un polímero farmacéuticamente aceptable que tiene una solubilidad de menos de 10 mg/ml en soluciones acuosas con un pH mayor de aproximadamente 6, y una solubilidad de más de 10 mg/ml en soluciones acuosas con un pH de menos de aproximadamente 5. Los polímeros antientéricos adecuados incluyen, por ejemplo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo tales como el copolímero butilmetacrilato/(2-dimetilaminoetil)metacrilato/metacrilato de metilo (tal como Eudragit® E fabricado por Rohm Pharma de Darmstadt, Alemania) y polivinil acetaldietilaminoacetato (tal como AEA™ fabricado por Sankyo, Tokio, Japón). Una solución de recubrimiento ejemplar que usa Eudragit® E contiene un 8% en peso de EUDRAGIT® E PO, un 55% en peso de alcohol isopropílico, y un 37% en peso de acetona. La solución de recubrimiento puede comprender también formadores de poros, productos no solventes, o plastificantes en cualquier cantidad siempre que el polímero permanezca sustancialmente soluble en las condiciones usadas para formar la solución de recubrimiento y siempre que el recubrimiento acabado permanezca permeable al agua y se rompa como resultado de una expansión del núcleo. Los formadores de poros y su uso en la fabricación de recubrimientos se describe en las patentes estadounidenses números 5,612,059 y 5,698,220, las descripciones pertinentes de las cuales se incluyen por referencia en el presente documento. El término "formador de poros", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material que se añade a la solución de recubrimiento que tiene una volatilidad baja o nula con respecto al solvente de modo que permanece como parte del recubrimiento después del procedimiento de recubrimiento pero que se hincha suficientemente con agua o es lo suficientemente soluble en agua de modo que en el entorno de uso acuoso proporciona un canal o "poro" relleno de agua o hinchado con agua que permite el paso del agua, potenciando así la permeabilidad al agua del recubrimiento. Los formadores de poros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC y otros celulósicos solubles en agua, ésteres de acrilato o de metacrilato solubles en agua, ácido poliacrílico y diversos copolímeros y mezclas de estos polímeros solubles en agua o que se hinchan con agua. Esta clase de polímeros incluye polímeros entéricos tales como acetato ftalato de celulosa (CAP) y HPMCAS. La solución de recubrimiento puede también incluir un producto no solvente para aumentar la porosidad del recubrimiento. Por "producto no solvente" se quiere decir cualquier material añadido a la solución de recubrimiento que se disuelva sustancialmente en la solución de recubrimiento y reduzca la solubilidad del polímero o los polímeros de recubrimiento en el solvente. Los recubrimientos porosos tienen una permeabilidad al agua mayor que un peso equivalente de un recubrimiento de la misma composición que no sea poroso, y esta porosidad, cuando los poros están llenos de gas, como es normal cuando el no solvente es volátil, viene indicada por una reducción en la densidad del recubrimiento (masa/volumen). Aunque no se desea estar limitados por ningún mecanismo particular de formación de poros, se cree en general que la adición de un no solvente imparte porosidad al recubrimiento durante la evaporación del solvente al someter la solución de recubrimiento a una separación de fase líquido-líquido antes de la solidificación. Los no solventes adecuados son cualquier material que tenga una solubilidad apreciable en el solvente y que reduzca la solubilidad del polímero de recubrimiento en el solvente. El no solvente preferido depende del solvente y del polímero de recubrimiento elegidos. En el caso de usar un solvente de recubrimiento polar volátil tal como acetona o metiletilcetona, los no solventes adecuados incluyen agua, glicerol, etilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo, menos de aproximadamente 1000 daltons), propilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo, menos de aproximadamente 1000 daltons), alcoholes de Ci hasta C tales como metanol o etanol, acetato de etilo, acetonitrilo y similares. El recubrimiento puede incluir plastificantes convencionales, incluyendo ftalato de dibutilo; sebacato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; citrato de trietilo; benzoato de bencilo; ésteres de butilo y de glicol de ácidos grasos; aceite mineral; ácido oleico; ácido esteárico; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino; aceite de maíz; aceite de coco; y aceite de alcanfor; y otros excipientes tales como agentes antipegajosidad, deslizantes, etc. Para los plastificantes, se prefieren especialmente el citrato de trietilo, aceite de coco y sebacato de dibutilo. El recubrimiento puede formarse usando procedimientos de recubrimiento basados en solventes y por termofusión. En procedimientos basados en solventes, el recubrimiento se realiza primero formando una solución o suspensión que comprende el solvente, el material de recubrimiento y aditivos de recubrimiento opcionales. Los materiales de recubrimiento pueden disolverse completamente en el solvente de recubrimiento, o solo dispersarse en el solvente como una emulsión o una suspensión o una combinación de ambos. Las dispersiones de látex son un ejemplo de una emulsión o suspensión que puede ser útil como en un procedimiento de recubrimiento basado en un solvente. En un aspecto, el solvente es un líquido a temperatura ambiente. Preferiblemente, el solvente es un solvente volátil, en el sentido de que el solvente tiene un punto de ebullición de menos de aproximadamente 150°C a presión ambiente, aunque pequeñas cantidades de solventes con puntos de ebullición más elevados puedan mezclarse con solventes volátiles y aún se obtienen resultados aceptables. Los ejemplos de solventes adecuados para su uso en la aplicación de un recubrimiento incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isómeros de propanol e isómeros de butanol; cetonas, tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; hidrocarburos, tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, y octano; éteres, tales como metil terc-butil éter, etil éter y etilenglicolmonoetil éter; clorocarbonos, tales como cloroformo, dicloruro de metileno y dicloruro de etileno; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos. El recubrimiento puede realizarse mediante técnicas convencionales, tales como mediante cubas de recubrimiento, granuladores rotativos y aparatos de recubrimiento de lecho fluido tales como de pulverización superior, pulverización tangencial o pulverización inferior (recubrimiento Würster), más preferiblemente éste último. En un procedimiento preferido basado en solventes para formar el recubrimiento, se usa un sistema Würster de lecho fluido. En este sistema, se coloca un tabique cilindrico (la columna Würster) dentro de un contenedor de producto cónico en el aparato. El aire pasa a través de una placa de distribución ubicada en la parte inferior del contenedor de producto para fluidizar los multiparticulados, donde la mayoría del aire con movimiento ascendente pasa a través de la columna Würster. Los multlparticulados son absorbidos hacia el interior de la columna Würster, que está equipada con una boquilla atomizadora que pulveriza la solución de recubrimiento hacia arriba. Los multiparticulados se recubren al pasar a través de la columna Würster, siendo eliminado el solvente de recubrimiento cuando los multiparticulados salen de la columna. Dado que los núcleos de los multiparticulados de la invención son normalmente más pequeños que los multiparticulados realizados por otros métodos, son más susceptibles a la aglomeración y a la acumulación de cargas estáticas. Para reducir tales cargas estáticas para aplicar satisfactoriamente un recubrimiento uniforme, ayuda la humidificación del gas de fluidizado. Otras variables del procedimiento tales como la tasa de flujo del gas de fluidizado, el diseño de la placa de distribución del aire, y la altura de la columna Würster pueden todas ajustarse para optimizar la calidad de la fluidización y minimizar la aglomeración. El mezclado en seco de un deslizante tal como el talco sobre los multiparticulados inmediatamente después del recubrimiento o mientras que están todavía en el aparato de recubrimiento es otro método que evita la aglomeración durante el recubrimiento. Puede usarse también un procedimiento de pulverización superior para aplicar el recubrimiento. En este procedimiento, se pulveriza una solución de recubrimiento hacia abajo sobre los núcleos fluidizados. El solvente se evapora de los núcleos recubiertos y los núcleos recubiertos se fluidizan de nuevo en el aparato. El recubrimiento continúa hasta que se consigue el grosor de recubrimiento deseado. Puede aplicarse también el recubrimiento usando una técnica de recubrimiento de termofusión. En este procedimiento, los excipientes y aditivos de recubrimiento se funden primero y después se pulverizan sobre los núcleos. Normalmente, el recubrimiento de termofusión se aplica en un lecho fluido equipado con una disposición de pulverización superior. Otro método para aplicar un recubrimiento de termofusión a los núcleos es usando un método modificado de fusión congelación. En este método, los núcleos se suspenden en los excipientes de recubrimiento fundidos, siendo el punto de fusión de los núcleos mayor que el punto de fusión de los excipientes de recubrimiento. Esta suspensión se forma entonces en gotitas que comprenden los núcleos rodeados por los excipientes de recubrimiento. Las gotitas se forman normalmente por un atomizador, tal como un atomizador rotativo o de disco rotativo. Entonces las gotitas se enfrían para congelar el recubrimiento, formando los multiparticulados recubiertos.

Formas de dosificación Los multiparticulados pueden administrarse usando cualquier forma farmacéutica conocida que se toma oralmente, incluyendo: polvos o granulados; comprimidos; comprimidos masticables; cápsulas; paquetes de dosis unitarias, a veces denominados en la técnica "sobres" o "polvos orales para constitución" (POC); jarabes; y suspensiones. Cuando la forma farmacéutica es un POC, jarabe, suspensión o similar, en el que el multiparticulado se suspende en un líquido cuando se administra al paciente, la forma farmacéutica se administra al paciente con la suficiente rapidez como para que los multiparticulados no se rompan o disgreguen en la forma farmacéutica ni en la boca del paciente. Pueden usarse excipientes de formulación convencionales en las composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. En general, pueden usarse excipientes tales como llenadores, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, etc. para los fines habituales y en cantidades normales sin afectar negativamente las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse después de haber formado las composiciones de multiparticulados, para formular las composiciones en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, y similares. Los ejemplos de agentes de enmascaramiento del sabor adicionales incluyen edulcorantes tales como aspartame, azúcar comprimible, dextratos, lactosa, manitol, maltosa, sacarina sódica, sorbitol, y xilitol, y aromas tales como de plátano, cereza, aceite de eucalipto, mentol, naranja, aceite de menta, frambuesa, fresa, sandía, y cereza silvestre. Los ejemplos de excipientes, llenadores, o diluyentes de las formas farmacéuticas incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar comprimible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno, e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de agentes activos de superficie incluyen lauriisulfato de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, y alginato de sodio. Los ejemplos de aglutinantes para los comprimidos incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, sacarosa, tragacanto, y zeína. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauriisulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc.

Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz. Los comprimidos masticables para administración por vía oral son una forma farmacéutica preferida. Tal forma farmacéutica puede formarse combinando los multiparticulados con azúcar comprimible, un llenador tal como celulosa microcristalina, un disgregante, y aromatizantes. Estos ingredientes pueden mezclarse juntos seguido de la adición de un lubricante tal como estearato de magnesio, seguido de un mezclado adicional. La mezcla del comprimido puede comprimirse, dando como resultado comprimidos con una dureza de 1-9 kP. Sin mayor elaboración, se cree que un experto medio en la técnica puede, usando la descripción anterior, usar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las modalidades específicas a continuación se deben entender como simplemente ilustrativas y no restrictivas sobre el alcance de la invención. Los expertos medios en la técnica comprenderán que pueden usarse variaciones de las condiciones y procedimientos de los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Se formaron núcleos de multiparticulados que comprendían un 20% en peso de antihistamina cetirizina de sabor amargo, un 60% en peso de mono-, di- y tribehenatos de glicerilo (COMPRITOL 888) como material de matriz, un 15% en peso del agente de expansión croscarmelosa de sodio (AC-DI-SOL), y un 5% en peso del potenciador de disolución poloxámero 407 (PLURONIC F127) usando el procedimiento siguiente. (A menos que se indique lo contrario, tal como se usa en los ejemplos, el porcentaje en peso de los materiales presentes en el núcleo está referido al porcentaje en peso del núcleo del multiparticulado sin recubrimiento). Primero, se añaden 750 g del COMPRITOL y 62.5 g del PLURONIC a un tanque de acero inoxidable sellado y con una camisa exterior. Se hizo circular fluido de calentamiento a 90°C a través de la camisa del tanque. Después de aproximadamente 40 minutos, la mezcla se había fundido, teniendo una temperatura de aproximadamente 90°C. La mezcla entonces se mezcló a 75 rpm durante 5 minutos. Entonces, 250 g de cetirizina y 187.5 g del AC-DI-SOL se añadieron al fundido, se mezcló a mano, y entonces se homogeneizó durante 5 minutos con un homogeneizador superior, dando como resultado una suspensión de la cetirizina y el AC-DI-SOL en los componentes fundidos para formar un aporte. El aporte así formado se dispensó entonces a una velocidad de 145 g/min presurizando el espacio superior de la cámara del tanque con nitrógeno a 103.4 kPa hasta el centro de un atomizador de disco rotativo de 10.16 cm de diámetro rotando a 5500 rpm, la superficie del cual se calentó hasta 90°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco rotativo se congelaron en aire ambiente y se recogió un total de 1100 g de multiparticulados.

Se recubrieron muestras de los núcleos de los multiparticulados con un polímero de la manera siguiente. Se preparó una solución de pulverización diluyendo una dispersión de etilcelulosa acuosa, Surelease® E-7-7050 (disponible de Colorcon como una emulsión acuosa que contiene un 25% en peso de sólidos) hasta un 15% en peso de sólidos en agua. Los multiparticulados se fluidizaron en un aparato de recubrimiento de lecho fluido Glatt GPCG-1 equipado con una columna Würster ajustada a 15 mm. Se hizo circular gas fluidizante (aire) a través del lecho a una tasa de 1000 hasta 1150 l/min a una temperatura de entrada de desde 58° hasta 68°C y una temperatura de lecho de desde 44° hasta 47°C. La solución de pulverización se introdujo al lecho a través de una boquilla de doble fluido a una tasa de desde 3.8 hasta 7.4 g/min usando aire con una presión de atomización de 220 kPa. Se recubrieron los multiparticulados durante aproximadamente 150 minutos, dando como resultado multiparticulados con un peso de recubrimiento medio de un 29% en peso. (A menos que se indique lo contrario, en los ejemplos el peso del recubrimiento está referido al porcentaje en peso de los multiparticulados sin recubrir). La tasa de liberación de la cetirizina desde los multiparticulados así formados se determinó usando el procedimiento siguiente. Se colocó una muestra de 65 mg de los multiparticulados en un matraz dissoette USP de tipo 2 equipado con paletas recubiertas de Teflón rotando a 50 rpm. El matraz contenía 900 mi del regulador de pH bucal simulado mencionado anteriormente, mantenido a 37.0 ± 0.5°C. Se tomaron muestras de 4 mi del matraz dissoette mediante una jeringuilla con un filtro de 10 pm. Se retiró la cánula de la jeringuilla, se acopló un filtro de 0.45 pm, se devolvieron 2 mi de muestra al matraz de disolución, y se filtró 1 mi de muestra en un frasco de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). La solución restante en la jeringuilla se absorbió desde el filtro para retirar cualquier multiparticulado restante del filtro, y se devolvió al matraz. Se recogieron muestras a los 1 , 2, 3, 5, 10, 20, 30 y 60 minutos después de la adición de los multiparticulados al matraz. Las muestras se analizaron usando HPLC con una columna Hewlett Packard 1100 Mac Mod Analitycal Zorbax Stablebond CN (SB-CN), con partículas de 5 pm, un d.i. de 15 cm x 4.6 mm, fase móvil de KH2P04 100 mM, pH 6.5/MeOH (50/50) con 1 g/l de octanosulfonato de sodio a 1.0 ml/min. Se midió la absorbancia a 214 nm con un espectrofotómetro de diodos. La cantidad de fármaco liberado se calculó en base al ensayo de potencia de la formulación. Para medir la potencia de los multiparticulados, se pesaron aproximadamente 60 mg (suficiente para obtener una concentración de aproximadamente 0.1 mg/ml de fármaco en solución) y se añadieron a un matraz aforado de 100 mi. Entonces, se añadieron 10 mi de acetonitrilo, y se sónico la solución durante 10 minutos. Se llenó el matraz con la fase móvil de HPLC anterior, y se sónico de nuevo durante 10 minutos. Se filtró la solución y se analizó para determinar la cantidad total de fármaco en la formulación. El ensayo de potencia de la formulación se usó para calcular la cantidad de fármaco añadida para cada prueba de disolución. La cantidad de fármaco en cada muestra se dividió por la cantidad total de fármaco añadido para la prueba, y se anotaron los resultados como porcentaje de ensayo. Los resultados de estas pruebas de disolución vienen dados en el cuadro 1.

CUADRO 1 Los multiparticulados con recubrimiento mostraron el perfil de liberación deseado, con sólo un 6% del fármaco liberado en 5 minutos, seguido de una liberación rápida y sustancialmente completa del fármaco en una hora. Se seleccionó un grupo de 5 voluntarios humanos para probar tanto la "sensación en la boca" como la efectividad del enmascaramiento del sabor para los multiparticulados así preparados. A cada sujeto se le dieron dosis de 65 mg de los multiparticulados, cada una aproximadamente equivalente a 10 mg de cetirizina activa. Una dosis se tomó en bruto y se mantuvo en la boca hasta que se experimentó un sabor amargo. La otra dosis se tomó con un trago de agua y se mantuvo en la boca con acciones de enjuague hasta experimentar un sabor amargo. También se pidió a los cinco sujetos clasificar la "sensación en la boca" de las dosis por el grado de arenosidad que sintieron en la boca y sobre la lengua. Los tiempos de retardo notificados hasta el comienzo de un sabor amargo para los multiparticulados tomados sin agua fueron de 2 a 3 minutos, mientras que los de los multiparticulados tomados con agua fueron de aproximadamente 30 segundos. Todos clasificaron el nivel de arenosidad como muy bajo.

EJEMPLO 2 Se repitió sustancialmente el ejemplo 1 , con las excepciones de que el aporte fundido se alimentó al atomizador a 120 g/min y que la velocidad de rotación fue de 6000 rpm. En la figura 3 se muestra una fotomicrografía de los multiparticulados resultantes. La fotomicrografía muestra que el procedimiento produjo núcleos de multiparticulados pequeños, esféricos y lisos.

EJEMPLOS 3-5 Este ejemplo demuestra la aplicabilidad de la invención a varios fármacos. Se prepararon multiparticulados recubiertos de manera sustancialmente igual que en el ejemplo 1 para los fármacos cetirizina (ejemplo 3), azitromicina (ejemplo 4) y cafeína (ejemplo 5), salvo que los recubrimientos comprendieron un 23% en peso y un 28% en peso para los núcleos cargados con cetirizina y con cafeína, respectivamente. Los multiparticulados se formaron de la manera siguiente: 900 g de COMPRITOL y 75 g de PLURONIC se homogeneizaron y calentaron en un tanque equipado con paletas contrarrotativas y un homogeneizador; y 300 g del fármaco y 225 g de AC-DI-SOL se añadieron para formar el aporte fundido, que se bombeó hacia el atomizador a 140 g/min mediante una bomba de engranajes. La tasa de liberación de fármaco para el ejemplo 3 (cetirizina) se midió como en el ejemplo 1. Para el ejemplo 4 (azitromicina), se midió la tasa de liberación de fármaco prehumedeciendo 65 mg de los multiparticulados con 10 mi de un medio de disolución que comprende HCI 0.01 N a pH 2.0, seguidamente colocando los multiparticulados en un matraz de dissoette USP de tipo 2 equipado con paletas recubiertas de TEFLON® rotando a 50 rpm y que contiene 900 mi del medio de disolución mantenido a 37°C ± 0.5°C. Entonces se recogió una muestra de 3 mi del fluido en el matraz a los 1 , 2, 3, 5, 10, 15, 30, y 60 minutos después de la adición de los multiparticulados al matraz. Se filtraron las muestras usando un filtro de jeringuilla de 0.45 pm antes de analizarlo por HPLC (Hewlett Packard 1100, columna C8 de Waters Symmetry, 45:30:25 acetonitrilo:metanol:regulador de pH de KH2P04 25 mM a 1.0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotómetro de diodos). La cantidad de fármaco liberado se midió como en el ejemplo 1.

La tasa de liberación de cafeína desde los multiparticulados del ejemplo 5 se midió como en el ejemplo 1 , salvo que el análisis HPLC se llevó a cabo con una columna C18 Phenomenex Luna, con partículas de 5 m, un d.i. de 15 cm x 4.6 mm; fase móvil de agua/MeOH/ácido acético (69/28/3) a 1 .5 ml/min. Se midió la absorbancia a 275 nm con un espectrofotó metro de diodos. La cantidad de fármaco liberado se midió como en el ejemplo 1. Los resultados de las pruebas de disolución anteriores se muestran en el cuadro 2 y se muestran gráficamente en la figura 4.

CUADRO 2 EJEMPLO 6 El ejemplo demuestra multiparticulados que tienen un diámetro medio pequeño. Se prepararon multiparticulados recubiertos que contienen cetirizina como en el ejemplo 3 con las siguientes diferencias: el fármaco comprendía el 15% en peso; el COMPRITOL era un 55% en peso; el LUTROL era un 5% en peso; el agente de expansión era almidón glicolato de sodio (EXPLOTAB) y era un 15% en peso; y la velocidad del disco era de 10,000 rpm. El recubrimiento estaba presente en una cantidad de un 49% en peso y el diámetro medio ponderado por volumen de los multiparticulados no recubiertos se calculó como 80 pm midiendo el diámetro medio por dispersión de luz láser usando un Mastersizer 2000 de Malvern usando el método de alimentación de polvo seco y tomando muestras con una presión de aire de dispersión de 345 kPa, una tasa de alimentación por vibración de un 50-75% del máximo, y una velocidad de 3 mediciones por alícuota con un tiempo de retardo de 7 segundos. Se calculó el diámetro medio ponderado por volumen asumiendo una distribución de tamaños gausiana, estando aproximadamente un 85% del volumen de las partículas dentro de aproximadamente un 30% del tamaño detectado. La tasa de liberación del fármaco para los multiparticulados así preparados se midió como en el ejemplo 1 , y los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO 7 Este ejemplo demuestra multiparticulados que tienen un diámetro medio pequeño. Se repitió sustancialmente el ejemplo 6, salvo que el recubrimiento estaba presente en una cantidad de un 46% en peso. El diámetro medio ponderado por volumen de los núcleos no recubiertos y recubiertos se midió como en el ejemplo 6 y se determinó como entre 85 y 135 mieras, respectivamente. En la figura 5 se muestra una representación del diámetro de estos multiparticulados contra el % de frecuencia de volumen.

EJEMPLOS 8-10 Este ejemplo demuestra el uso de varios recubrimientos. Se prepararon multiparticulados recubiertos cargados con cetirizina como en el ejemplo 1 , salvo que se variaron los recubrimientos y contenían diversos plastificantes de la manera siguiente: ejemplo 8 - recubrimiento de etilcelulosa que contiene aceite de coco como plastificante (Surelease® ?-7-190?0, disponible de Colorcon, West Point, PA, como una emulsión acuosa que contiene un 25% en peso de sólidos diluidos hasta un 15% en peso de sólidos usando agua desionizada) (28% en peso de recubrimiento); ejemplo 9 -recubrimiento de etilcelulosa que contiene sebacato de dibutilo como plastificante (Surelease® E-7-7050, disponible de Colorcon como una emulsión acuosa que contiene un 25% en peso de sólidos diluidos hasta un 15% en peso de sólidos usando agua desionizada) (26% en peso de recubrimiento); y ejemplo 10 - EUDRAGIT RS que contiene citrato de trietilo (la solución de recubrimiento estaba constituida por un 8% en peso de Eudragit® RS, disponible de Rohm America, Piscataway, NJ, un 0.8% en peso de citrato de trietilo, un 45.6% en peso de acetona, un 5.0% en peso de talco, y un 45.6% en peso de IPA) (23% en peso de recubrimiento). La tasa de liberación del fármaco se midió como en el ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 4 y se representan gráficamente en la figura 6. El control 1 se preparó como en el ejemplo 1 con la excepción de que el recubrimiento era celulosa acetato que contenía polietilenglicol (la solución de recubrimiento estaba constituida por un 9.75% en peso de celulosa acetato CA 398-10 disponible en Eastman, un 0.25% en peso de PEG 3350, un 6.0% en peso de agua y un 84.0% en peso de acetona) (un recubrimiento del 28% en peso).

CUADRO 4 Ej. núm. Tiempo (min) Liberación (%) 8 0 0 1 1 2 4 3 9 5 28 10 62 20 87 30 92 60 98 9 0 0 1 0 2 3 3 22 5 66 10 89 20 96 30 98 60 98 10 0 0 1 2 2 5 3 7 5 13 10 27 20 54 30 73 Control 1 0 0 1 0 2 1 3 2 5 3 10 6 20 9 30 10 60 10 Los resultados del cuadro 4 muestran que el recubrimiento debe ser relativamente débil para que el agente de expansión pueda romperlo. El control 1 muestra que un recubrimiento de celulosa acetato al 28% en peso para estos núcleos era demasiado fuerte para permitir que la rotura ocurriese lo suficientemente rápido, presumiblemente debido a la mayor resistencia tensional con respecto a los otros recubrimientos. Por el contrario, los recubrimientos de tanto etilcelulosa como el polimetacrilato EUDRAGIT RS proporcionaron un retardo corto seguido de una liberación sustancialmente completa en una hora.

EJEMPLOS 11-12 Este ejemplo muestra que debería seleccionarse el peso del recubrimiento de modo que consiga la tasa de liberación deseada. Se prepararon multiparticulados recubiertos cargados con cetirizina como en el ejemplo 1 , salvo que la cantidad de recubrimiento se varió de la manera siguiente: ejemplo 1 - un 30% en peso; ejemplo 12 - un 40% en peso. La tasa de liberación del fármaco se midió como en el ejemplo 1 , y los resultados se muestran en el cuadro 5 y se representan gráficamente en la figura 7.

Controles 2 y 3 Se prepararon los controles 2 y 3 como en el ejemplo 11 salvo que para el control 2 el recubrimiento era un 11 % en peso, y para el control 3 el recubrimiento era un 50% en peso.

CUADRO 5 Ej. núm. Tiempo (min) Liberación (%) 11 0 0 1 0 2 0 3 1 5 11 10 54 20 88 30 94 60 100 12 0 0 1 0 2 0 3 0 5 0 10 12 20 46 30 64 60 79 C2 0 0 1 45 2 65 3 78 5 88 10 94 20 98 30 99 60 98 C3 0 0 1 0 2 ' 0 3 0 5 1 10 4 20 7 30 10 60 26 Como muestran los datos, los ejemplos 1 1 y 12 proporcionan una liberación inicialmente retardada, seguido de una liberación sustancialmente completa en una hora. Sin embargo, el control 2, con un recubrimiento delgado, se liberó demasiado deprisa, y el control 3, con un recubrimiento grueso, no se liberó lo suficientemente rápido.

EJEMPLOS 13 Y 14 Este ejemplo muestra multiparticulados formados que tienen un tamaño pequeño. Se prepararon multiparticulados recubiertos que contienen cetirizina como en el ejemplo 6 con las diferencias siguientes: la carga de fármaco era de un 15% en peso; el material de matriz era aceite hidrogenado de semilla de algodón (LUBRITAB) a un 60% en peso; y el agente de expansión, almidón glicolato de sodio (EXPLOTAB), estaba presente en un 25% en peso. El diámetro medio de los núcleos no recubiertos se midió como se describe en el ejemplo 6 y se determinó como 76 mieras. El recubrimiento era un 55% en peso de EUDRAGIT NE30D y un 45% en peso de talco. El recubrimiento estaba presente en la cantidad de 27.8% en peso para el ejemplo 13 y un 38.5% para el ejemplo 14. La tasa de liberación de fármaco para los multiparticulados así preparados se midió como en el ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 Ej. núm. Tiempo (min) Liberación (%) 13 0 0 1 . 0 2 4 3 8 5 13 10 28 20 53 30 67 60 82 14 0 0 1 0 2 0 3 0 5 10 10 20 20 42 30 58 60 80 Los resultados muestran que los multipartlculados pequeños proporcionaban poco retardo antes de liberar más de un 80% en peso del fármaco dentro de 60 minutos después de la administración al entorno de uso.

EJEMPLOS 15 Y 16 El ejemplo muestra la incorporación de los multiparticulados en un comprimido masticable. Los multiparticulados recubiertos que contienen cetirizina de los ejemplos 11 y 12 se incorporaron en comprimidos masticables para formar los ejemplos 15 y 16. Los comprimidos masticables del ejemplo 15 contenían un 8.1 % en peso de los multiparticulados del ejemplo 11 , un 91.4 % en peso de azúcar glasé, y un 0.5% en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos del ejemplo 16 contenían un 8.7% en peso de los multiparticulados del ejemplo 12, un 90.8% en peso de azúcar glasé, y un 0.5% en peso de estearato de magnesio. Para formar los comprimidos se combinaron los multiparticulados y el azúcar y se mezclaron en una mezcladora Turbula durante 20 minutos. Entonces, se añadió el estearato de magnesio y se mezcló durante 4 minutos. Entonces se pesó la mezcla en muestras de 800 mg y se conformaron en comprimidos en una prensa de tipo F usando un mecanizado plano y biselado (PB) de 1.27 cm. La fuerza de compresión se ajustó para suministrar comprimidos con una dureza de 49.03 Newton (N) (ejemplo 5) ó 19.61 N (ejemplo 16).

Se seleccionó un grupo de 5 voluntarios humanos para probar la efectividad del enmascaramiento del sabor para los comprimidos masticables así preparados. A cada sujeto se le dio un comprimido que contenía 65 mg de los multiparticulados, que contenían aproximadamente 10 mg de cetirizina activa. El comprimido se tomó con un trago de agua y se mantuvo en la boca con acciones de enjuague hasta experimentar un sabor amargo. Los tiempos de retardo notificados hasta el comienzo de un sabor amargo fueron de aproximadamente 30 hasta 45 segundos.

EJEMPLO 17 El ejemplo demuestra otro comprimido masticable. Los multiparticulados recubiertos que contienen cetirizina del ejemplo 14 se incorporaron en comprimidos masticables para formar el ejemplo 17. Los comprimidos masticables contenían un 14.9% en peso de los multiparticulados del ejemplo 14, un 15.0% en peso y un 10% en peso de dos calidades de celulosa microcristalina (Avicel PH200 y Avicel CE15, respectivamente de FMC Corporation de Philadelphia, Pennsylvania), un 58.4% en peso de sacarosa procesada (disponible comercialmente como DiPac de Domino Sugar), un 1.3% en peso de croscarmelosa sódica (disponible comercialmente como AcDiSol de FMC Corporation), y un 0.5% en peso de estearato de magnesio. Para formar los comprimidos se combinaron todos los componentes salvo el estearato de magnesio y se mezclaron usando la mezcladora Turbula, entonces se añadió el estearato de magnesio y se mezcló. Entonces se conformó la mezcla en comprimidos en una prensa de tipo F usando un mecanizado plano y biselado de 1.27 cm. La fuerza de compresión se ajustó para suministrar comprimidos con una dureza de 49.03 Newton (N). Se seleccionó un grupo de cuatro voluntarios humanos para probar la efectividad del enmascaramiento del sabor para los comprimidos masticables así preparados. A cada sujeto se le dio un comprimido que contenía aproximadamente 10 mg de cetirizina activa. Los comprimidos se masticaron y se mantuvieron en la boca durante aproximadamente 2 minutos. Los cuatro voluntarios para probar el sabor informaron de que no había ningún sabor amargo o de que era muy ligero durante desde 1.5 hasta 2 minutos, cuando el material se retiró de la boca.

EJEMPLO 18 Se prepararon núcleos de multiparticulados que comprendían un 5% en peso de valdecoxib, un 55% en peso de COMPRITOL 888, un 35.0% en peso de croscarmelosa sódica (AC-DI-SOL) y un 5% en peso de una mezcla de ásteres de ácidos grasos de glicerol y de polietilenglicol (disponible comercialmente como GELUCIRE 50/13 de Gattefossé Corporation) usando el procedimiento siguiente. El AC-DI-SOL se trituró en un molino de bolas para reducir el tamaño de la partícula. El COMPRITOL 888 y el GELUCIRE 50/13 se añadieron a un tanque de 1 I de acero inoxidable, sellado y con una camisa exterior, equipado con una paleta de mezclado mecánica. Se hizo circular líquido de calentamiento a través de la camisa del tanque. Después de aproximadamente 120 minutos, la mezcla se había fundido, teniendo una temperatura de aproximadamente 93°C. El AC-DI-SOL y el valdecoxib se añadieron al fundido y se homogeneizaron a 5000 rpm durante 5 minutos, dando como resultado un aporte fundido. El aporte fundido se bombeó a una tasa de 110 g/min usando una bomba de engranajes (bomba Zenith, Parker Hannifin Corp., Modelo C-9000, 2.4 cc/rev) hasta el centro de un atomizador de disco rotativo de 10.16 cm de diámetro. La superficie del atomizador de disco rotativo se mantuvo a 90°C y se hizo rotar el disco a 0,000 rpm durante la formación de los multiparticulados. Las partículas formadas por el atomizador de disco rotativo se congelaron en aire ambiente y se recogieron. El cuadro 7 resume las variables del procedimiento.

CUADRO 7 La tasa de liberación de valdecoxib in vitro desde los núcleos de los multiparticulados del ejemplo 18 se determinó usando el procedimiento siguiente. Aproximadamente 28 mg de los multiparticulados del ejemplo 18 se colocaron en un matraz dissoette USP de tipo 2 equipado con paletas recubiertas de tefíón con una rotación de 100 rpm. El matraz contenía 900 mi de regulador de pH bucal simulado (regulador de pH KH2PO4, pH 7.3, con un 0.5% en peso de polisorbato 80 (comercializado como Tween™ 80, disponible comercialmente de ICI)) a 37.0 ± 0.5°C. Las muestras se tomaron usando una jeringuilla con una cánula con un filtro de 70 pm. Se absorbió al interior de la jeringuilla una muestra del fluido del matraz, se retiró la cánula, y se acopló a la jeringuilla un filtro de 0.45 pm. Se filtró un mi de muestra en un frasco de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Se recogieron muestras a los 0, 1 , 2, 3, 5, 10, 20, 30, y 60 minutos después de la adición de los multiparticulados al matraz. Se analizaron las muestras usando HPLC (Columna Zorbax SB-C8, partículas de 3.5 pm, diámetro interior de 7.5 cm x 4.6 mm; trietanolamina 5 mM, pH 7.0/acetonitrilo al 55/45 a 1.5 ml/min; absorbancia medida a 256 nm con un espectrofotómetro de diodos). La cantidad de fármaco liberado se calculó basado en el ensayo de potencia de la formulación. Para medir la potencia de los multiparticulados del ejemplo 18, se pesaron aproximadamente 80 mg de los multiparticulados y se añadieron a un matraz aforado de 25 mi. Seguidamente, se añadieron aproximadamente 10 mi de acetonitrilo/metanol (80/20 vol/vol), y se sónico la solución durante 15 minutos. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se enrasó con acetonitrilo/metanol (80/20 vol/vol). Entonces se centrifugó una alícuota de la solución durante 5 minutos a 13,000 rpm y se analizó para determinar la cantidad total de fármaco en la formulación. Se usó el ensayo de potencia de la formulación para calcular la cantidad de fármaco añadido para cada prueba de solución. La cantidad de fármaco en cada muestra se dividió entre la cantidad total de fármaco añadido para la prueba, y los resultados se muestran como porcentaje de ensayo. Los resultados de estas pruebas de solución se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 8 Los resultados del cuadro 8 muestran una liberación rápida y completa de valdecoxib desde los multiparticulados.

EJEMPLOS 19-21 Los núcleos de los multiparticulados del ejemplo 19 se realizaron comprendiendo un 10% en peso de valdecoxib, un 50% en peso de COMPRITOL 888, un 35.0% en peso de AC-DI-SOL, y un 5% en peso de GELUCIRE 50/13. El AC-DI-SOL se trituró en un molino de bolas para reducir el tamaño de partícula. Primero, se añadieron el COMPRITOL y el GELUCIRE 50/13 a un vaso de precipitados y se calentó en un horno para formar un fundido (aproximadamente 20 minutos), con una temperatura de aproximadamente 90°C. Seguidamente, se añadieron al fundido AC-DI-SOL y valdecoxib y se agitó a 700 rpm durante 5 minutos, dando como resultado un aporte fundido. Entonces el aporte fundido se bombeó, usando una jeringuilla con una camisa exterior controlada mediante un accionador lineal, hasta el centro de un atomizador de disco rotativo de 10.16 cm de diámetro, la superficie del cual se calentó hasta 86°C. El disco giraba a 10,000 rpm. Las partículas formadas por el atomizador de disco rotativo se congelaron en aire ambiente y se recogieron. El cuadro 7 resume las variables del procedimiento. Los núcleos de los multiparticulados de los ejemplos 20-21 se realizaron de manera similar usando las composiciones y procedimientos proporcionados en el cuadro 7, salvo que para el ejemplo 21 el AC-DI-SOL se trituró para reducir el tamaño de partícula hasta una medía de aproximadamente 10 mieras. La tasa de liberación de valdecoxib in vitro a partir de núcleos de multiparticulados de los ejemplos 19-21 se determinó usando el procedimiento descrito anteriormente. Los resultados se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 Los resultados del cuadro 9 muestran el valdecoxib liberado de los multiparticulados que comprenden valdecoxib, COMPRITOL, AC-DI-SOL, y GELUCIRE 50/13 a proporciones diferentes.

EJEMPLO 22 Los núcleos de los multiparticulados del ejemplo 19 se recubrieron con un polímero antientérico de la manera siguiente. La solución de recubrimiento contenía 42.4 g (un 8% en peso) de un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilatos neutros (EUDRAGIT® E PO, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey), 291.3 g (un 55% en peso) de alcohol isopropílico, y 196.0 g (un 37% en peso) de acetona. La solución se pulverizó sobre 80 g de los núcleos fundidos-congelados en un aparato de recubrimiento de lecho fluido Mini-Glatt con una columna Würster. La solución de pulverización se bombeó hacia el interior del aparato de recubrimiento de lecho fluido a una velocidad de 2.7 g/min. La temperatura de entrada era de 33°C, la presión del aire de atomizado era de 220 KPag, y la tasa de flujo del gas de fluidizado era de 0.01 m3/seg. Después de haber añadido un 33% en peso de recubrimiento (recubrimiento/núcleo), se interrumpió el flujo de la solución de pulverizado, y se secaron los multiparticulados recubiertos durante 5 minutos con el gas de fluidizado. La tasa de liberación de valdecoxib in vitro desde los multiparticulados del ejemplo 22 se determinó usando el procedimiento siguiente. Aproximadamente 244 mg de los multiparticulados se colocaron en un matraz dissoette USP de tipo 2 equipado con paletas recubiertas de teflón rotando a 100 rpm. El matraz contenía inicialmente 300 mi de regulador de pH gástrico simulado (HCI 0.01 M, pH 2.0, un 0.7% en peso de NaCI y un 0.5% en peso de polisorbato 80 (comercializado como Tween 80, disponible comercialmente de ICI)), a 37.0 ± 0.5°C. Después de 30 minutos, se añadieron al matraz dissoette 600 mi de regulador de pH KH2P04 50 mM, a pH 7.3, con un 0.5% en peso de Tween™ 80. El pH final de la solución de prueba era aproximadamente 7.2. Se tomaron muestras usando una jeringuilla con una cánula con un filtro de 70 pm. Se absorbió al interior de la jeringuilla una muestra del fluido del matraz, se retiró la cánula, y se acopló a la jeringuilla un filtro de 0.45 pm. Se filtró un mi de muestra en un frasco de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Se recogieron muestras a los tiempos indicados en el cuadro 2. Se analizaron las muestras usando HPLC (Columna Zorbax SB-C8, partículas de 3.5 pm, d.i. de 7.5 cm x 4.6 mm; trietanolamina 5 mM, pH 7.0/acetonitrilo al 55/45 a 1.5 ml/min; absorbancia medida a 256 nm con un espectrofotómetro de diodos). La cantidad de fármaco liberada se calculó en base al ensayo de potencia de la formulación. Los resultados de estas pruebas de solución se proporcionan en el cuadro 10 y muestran que se liberó sustancialmente todo el fármaco de los multiparticulados.

CUADRO 10 EJEMPLO 23 Los multiparticulados del ejemplo 21 se recubrieron con un recubrimiento antientérico tal como se describe en el ejemplo 22, salvo que la cantidad de recubrimiento era de un 59% en peso (recubrimiento/núcleo). La tasa de liberación de valdecoxib se determinó in vitro midiendo la liberación del fármaco en matraces separados que contenían regulador de pH gástrico o regulador de pH bucal simulado, y las gráficas se combinaron para aproximarse a una prueba de transferencia de fluido de regulador de pH bucal/gástrico (transferencia desde el regulador de pH bucal después de 5 minutos). Los resultados de esta prueba, resumidos en el cuadro 11 , muestran que después de un tiempo de retardo inicial, los multiparticulados rápidamente liberaban valdecoxib.

CUADRO 11 Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se usan en la misma como términos descriptivos y no limitativos, y en el uso de tales términos y expresiones no hay ninguna intención de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o de partes de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención se define y se limita únicamente por las reivindicaciones a continuación.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de multiparticulados, comprendiendo cada uno de dichos multiparticulados: (a) un núcleo que comprende un fármaco, estando dicho núcleo rodeado por un recubrimiento, seleccionándose dicho recubrimiento de entre el grupo constituido por (i) un recubrimiento permeable al agua, sustancialmente impermeable al fármaco, y (ii) un recubrimiento antientérico; y, (b) comprendiendo dicho núcleo un material de matriz presente en una cantidad de al menos un 30% en peso de dicho núcleo, y teniendo dicho material de matriz un punto de fusión menor que el punto de fusión de dicho fármaco, (c) comprendiendo adicionalmente dicho núcleo un agente de expansión que se hincha con agua, siendo dicho agente de expansión que se hincha con agua capaz de embeber fluido e hincharse de modo que rompa dicho recubrimiento o disgregue dicho núcleo, liberando de ese modo dicho fármaco.

2.- Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de multiparticulados, comprendiendo cada uno de dichos multiparticulados: (a) un núcleo que comprende un fármaco, estando dicho núcleo rodeado por un recubrimiento, seleccionándose dicho recubrimiento de entre el grupo constituido por (i) un recubrimiento permeable al agua, sustancialmente impermeable al fármaco, y (ii) un recubrimiento antientérico; y, (b) comprendiendo dicho núcleo un material de matriz; (c) dichos multiparticulados tienen un diámetro medio ponderado por volumen después del recubrimiento de menos de 150 pm; y (d) comprendiendo dicho núcleo un agente de expansión que se hincha con agua presente en una cantidad de desde un 5% en peso hasta un 30% en peso de dicho núcleo, en el que dicho agente de expansión que se hincha con agua es capaz de embeber fluido e hincharse de modo que rompa dicho recubrimiento o disgregue dicho núcleo, liberando de ese modo dicho fármaco.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque dicho agente de expansión que se hincha con agua es capaz de aumentar en volumen en un factor de al menos 2 dentro de una hora en un entorno de uso gástrico simulado in vitro constituido por HCI 0.01 M y NaCI 0.12 M en agua desionizada.

4. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho agente de expansión se selecciona de entre el grupo constituido por croscarmeiosa sódica, almidón glicolato de sodio, y crospovidona.

5. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho recubrimiento es permeable al agua y sustancialmente impermeable al fármaco y comprende un material seleccionado de entre el grupo constituido por éteres de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos, polietilenglicol, óxido de polietileno, polipropilenglicol, copolímeros de polietileno-polipropilenglicol, polivinilpirrolidinona, almidón, dextrano, dextrina, polidextrosa, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, alcohol polivinílico, haluros de polivinilo, poliviniléteres, cera de parafina, cera microcristalina, y cera sintética.

6. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho recubrimiento comprende un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por etilcelulosa y polimetacrilato.

7. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho recubrimiento es un recubrimiento antientérico y comprende un material seleccionado de entre el grupo constituido por copolímero butilmetacrilato/(2-dimetilaminoetil)metacrilato/metilmetacrilato y polivinil acetal dietilaminoacetato.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho recubrimiento comprende un copolímero de butilmetacrilato/(2-dimetilaminoetil)metacrilato/metilmetacrilato.

9. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho fármaco y dicho agente de expansión están encapsulados dentro de dicha matriz.

10. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho material de matriz es sólido a 25°C y se selecciona de entre el grupo constituido por ceras, alcoholes de cadena larga, poloxámeros, polioxietilen alquil éteres, ésteres de ácidos grasos de cadena corta, media y larga, ésteres de ácidos grasos glicolizados, polisorbatos, ácidos carboxílicos y mezclas de los mismos.

11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho material de matriz se selecciona de entre el grupo constituido por cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, cera de abejas blanca y amarilla, alcohol estearílico, alcohol cetílico, polietilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, glicéridos de mono-, di- y trialquilo, monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y mezclas de los mismos.

12. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho núcleo comprende adicionalmente un potenciador de disolución.

13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos multiparticulados tienen un diámetro medio ponderado por volumen de menos de 150 pm.

14. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque se incorpora en una forma de dosificación comprimida.

15. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho fármaco se selecciona de entre el grupo constituido por cetirizina, azitromicina, eletriptán, valdecoxib y cafeína.

16. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicho fármaco es un fármaco de baja solubilidad.

17. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de multiparticulados que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla fundida que comprende un fármaco de sabor desagradable, un agente de expansión y al menos un 30% en peso de un material de matriz que tiene un punto de fusión menor que el de dicho fármaco; (b) atomizar dicha mezcla fundida de la etapa (a) para formar gotitas; (c) congelar dichas gotitas de la etapa (b) para formar núcleos sólidos; y (d) recubrir dichos núcleos de la etapa (c) con un recubrimiento, seleccionándose dicho recubrimiento de entre el grupo constituido por (i) un recubrimiento permeable al agua, sustancialmente impermeable al fármaco, y (ii) un recubrimiento antientérico.

18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho fármaco es cristalino en al menos un 70% en peso durante la etapa (a).

19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque se llevan a cabo las etapas (b) y (c) para formar núcleos que tienen un diámetro medio ponderado por volumen de menos de 50 pm.

20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende adicionalmente la etapa de incorporar dicho multiparticulado en una forma de dosificación comprimida.