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KR102168008B1 - 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물 - Google Patents

자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물 Download PDF

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KR102168008B1
KR102168008B1 KR1020180166467A KR20180166467A KR102168008B1 KR 102168008 B1 KR102168008 B1 KR 102168008B1 KR 1020180166467 A KR1020180166467 A KR 1020180166467A KR 20180166467 A KR20180166467 A KR 20180166467A KR 102168008 B1 KR102168008 B1 KR 102168008B1
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weight
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최한곤
이상민
김동식
김정석
용철순
김종오
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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Abstract

본 발명은 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물, 실데나필 유리염기 및 고형화제를 포함하는, 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물을 제공하여 실데나필 유리염기의 용해도와 용출률을 증가시켜 실데나필 유리염기의 낮은 생체이용률을 향상시키는 효과, 고형제제를 제공하여 복용에 불편함이 없는 효과 및 복약순응도가 높아 신속하고 우수한 효과를 제공하고, 본 발명의 제조방법을 제공하여 제조 또한 용이하고 보관에도 불편함이 없어 경제적인 측면에서도 우수한 효과 제공에 관한 것이다.

Description

자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물{Oral solid preparation of sildenafil free base using self-emulsifying drug delivery system}
본 발명은 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물 및 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물, 실데나필 유리염기 및 고형화제를 포함하는, 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물에 관한 것이다.
약물을 의약품으로 사용하는데 있어서 이들의 수용해도와 이에 따른 생체이용률은 의약품을 개발하는데 큰 관심사이다. 특히 난용성 약물을 의약품으로 사용하는데 있어서, 이들의 용해성을 개선하려는 다양한 시도가 이루어지고 있다. 용해성을 개선하는 방법으로는 다양한 방법이 있으나 약물과 수용성 고분자를 적당한 용매에 용해한 이후 분무조건하는 용매증발법 약물을 용매에 녹이고 수용성 고분자는 용매에 현탁시켜 분무건조하는 용매습윤법 수용성 고분자는 용매에 녹이고 약물은 욕매에 현탁시켜 분무건조하는 표면점착법 물질과 수용성 고분자를 용해하고 냉각고화하는 용해법 약물과 수용성 고분자를 볼밀 등으로 혼합분쇄하는 혼합분쇄법등이 알려져 있다.
최근 사용되는 자가 미세유화 약물전달시스템은 마이크로에멀젼의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 후, 위장관의 운동하에 체액 등 수상과 만나면 빠르게 자가 에멀젼화 되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출을 기대할 수 있다. 또한, 마이크로에멀젼의 단점인 분산된 후 위장 내의 점막과 약물의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여줄 뿐만 아니라 구성들 중에 수상이 제거된 상태로 투여되므로 제제의 부피를 줄일 수 있는 장점도 있다.
자가 미세유화약물전달시스템으로 형성된 나노 미립자들은 위장관내의 점막을 쉽게 통과 할 수 있다. 하지만, 이러한 자가미세유화 약물전달시스템은 액상이므로 주로 연질캡슐에 충진되어 사용하게 되는데, 이는 제조시의 단가가 상승되고 복용과 보관에 불편함의 단점이 있다.
한편, 발기부전이란 남성의 음경 해면체로의 혈류의 공급이 원활하지 않거나, 혈류가 공급된다 하더라도 해면체에서 차단되지 않고 정맥으로 유출됨으로 인해 해면체 내압이 상승하지 않아 일정시간 이상 발기가 유지되지 못하는 상태로서, 이때 남녀 모두가 만족스러울 정도의 성생활을 하지 못하는 경우가 전체 성생활 중 25% 이상일 경우를 말한다. 이러한 발기부전의 원인은 크게 정신적 원인과 신체적 원인으로 나눌 수 있다. 이러한 발기부전을 개선한 제품으로 실데나필 구연산염을 약효성분으로 하는 정제가 화이자 사를 통해 시판되고 있다.
실데나필은 1-[4-에톡시-3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-페닐설포닐]-4-메틸피페라진으로, 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 5형(cGMP PDE-5) 의 선택적 억제제로서 작용한다. 실데나필은 제제화시 신속한 흡수 및 양호한 생체이용률을 활보하기 위해 그의 수용성 염인 구연산염의 형태로 사용하고 있다. 그러나 실데나필 구연산염이 가지는 매우 쓴 맛 때문에 복약 순응도의 문제가 있을 수 있으며 생체내 흡수를 위해서는 약물의 지질친화도가 중요한데 실데나필 구연산염의 Log P값은 2.5로 생체내 흡수가 더 증진될 수 있다.
실데나필 유리염기는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 나타내기 때문에 경구 투여시 위장관 내에서 용해 및 분산되지 않는다. 이러한 이유로 실데나필 유리염기는 낮은 생체이용률을 나타내며 따라서, 실데나필 유리염기의 낮은 수용해도 및 위장관에서의 낮은 용출률의 개선이 필요하다.
이에, 실데나필 유리염기를 이용하였을 때 낮은 용해도와 이에 따른 생체이용률 저하 문제를 해결하여 용출속도가 증가되는 새로운 제제가 요구되고 있다.
대한민국 공개특허 10-2013-0135611
본 발명의 하나의 목적은 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물, 실데나필 유리염기 및 고형화제를 포함하는, 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 용해제로서 코코넛유 또는 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물을 준비하는 단계; 상기 기제 조성물에 실데나필 유리염기를 용해하여 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계; 및 상기 자가미세유화 약물전달시스템 과 고형화제를 유기용매에 균일하게 현탁한 후 건조하여 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계;를 포함 하는 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물, 실데나필 유리염기 및 고형화제를 포함하는, 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물을 제공한다.
본 발명은 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물에 있어서, 실데나필 경구용 고형제제 조성물의 구성을 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 구성을 제공하여 실데나필 유리염기의 용해도와 용출률을 증가시켜 생체이용률을 향상시키는 데에 특징이 있다.
종래는 실데나필 구연산염이 가지는 매우 쓴 맛 때문에 복약 순응도의 문제점 및 실데나필 유리염기의 수성매질에서 매우 낮은 용해도를 나타내기 때문에 경구 투여시 위장관 내에서 용해 및 분산되지 않는 문제점이 있었다.
이에, 본 발명은 실데나필 유리염기를 이용하였을 때 낮은 용해도와 이에 따른 생체이용률 저하 문제를 해결하기 위하여 고안된 것으로, 자기미세유화 약물전달시스템을 이용하되 계면활성제, 보조계면활성제, 용해제 구성을 최적의 조합을 발굴함으로써 전술한 종래의 문제점을 해결하고 용출속도가 증가된 경구용 고형제제 조성물 제공할 수 있다.
상기 "실데나필"은 발기부전과 폐동맥 고혈압 치료에 사용되는 약물이다. 해당 장기에 분포되어 있는 평활근을 이완시켜 혈액 공급을 원활하게 하여 발기부전 개선과 폐동맥 압력을 개선하는 효과를 나타낸다.
상기 "유리염기"는 프로톤과 결합하여 염을 형성하는 일 없이 염기상태 그대로 존재하는 것이다.
상기 실데나필 유리염기는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 나타내기 때문에 경구 투여시 위장관내에서 용해 및 분산되지 않는다. 이러한 이유로 실데나필 유리염기는 낮은 생체이용률을 나타나며 따라서, 실데나필 유리염기의 낮은 수용해도 및 위장관에서의 낮은 용출율의 개선이 필요하다.
상기 "카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(Caprylocaproyl polyoxylglycerides)"는 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디-지방산 에스테르의 혼합물로서, 양친매성 성질을 가지며 물에서 분산가능한 비-이온성 계면활성제 및 유성 액체일 수 있다.
또한, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드는 달리 PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(PEG-8 glyceryl caprylate/caprate), PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드(PEG-8 Cprylic/Capric Glycerides)라고도 하며, 통상 가용화제, 난용성 약물의 흡수강화제 및 계면활성제로 사용 될 수 있다.
본 발명에서 계면활성제의 역할을 하는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드로는 라브라솔(Labrasol)이라는 상품명으로 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
계면활성제는 흡수율을 증진시킬 뿐만 아니라 수소이온농도, 온도에 상관없이 활성 성분을 안정하게 분산시키는 물질이다.
상기 "디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Diethylene Glycol Monoethyl Ether)"는 트랜스큐톨(Transcutol)이라는 상품명으로 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 난용성 약물의 용해보조제로 자가미세유화 약물전달시스템에서 계면활성제의 총HLB값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하여 위장관에서 흡수를 용이케 하는 보조계면활성제의 역할을 한다.
상기 "코코넛유 또는 미디움체인 트리글리세라이드"는 약물의 용해제로 자가미세유화 약물 전달 시스템에서 용해제의 역할을 한다. 상기 용해제는 본 발명에서 활성 성분으로 사용되는, 소수성이 매우 강한 실데나필 유리염기의 흡수율을 향상시키고 용해도를 증가시켜 투여용량을 줄일 수 있다. 미디움체인 트리글리세라이드는 캡텍스 300(Captex 300)이라는 상품명으로 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 당업계에 공지된 자기미세유화 약물전달시스템에 계면활성제, 보조계면활성제 및/또는 용해제로 사용되는 일련의 물질들을 이용하며 실데나필 유리염기에 대한 용해도를 테스트 하였으며 이로부터 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물이 특이적으로 높은 용해도를 나타내는 것을 확인하였다.
이는 본 발명의 경구용 고형제제 조성물의 유효성분으로 함유된 실데나필 유리염기에 적절한 제제화를 위해서 특이적으로 선별된 계면활성제 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 용해제 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 필요가 있음을 나타내는 것이다.
본 발명의 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 경구용 고형제제를 제조하기 위해서는 먼저 고형화제를 첨가하지 않은 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 제조해야 한다. 따라서 먼저 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 중 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
구체적으로, 본 발명은 상기 기제 조성물 중 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드는 40 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물을 제공할 수 있다.
더욱 바람직하게는 60 내지 80중량% 함유하는 것이 바람직하다.
예컨대, 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드의 양이 40중량% 미만일 경우에는 난용성 약물 즉, 실데나필 유리염기의 용해도를 원하는 수준까지 향상시키기 어려우며, 85중량% 초과 사용 시 유화가 불완전하거나 아예 형성되지 않을 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 경구용 고형제제 조성물은 이에 포함된 기제 조성물 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 5 내지 45 중량% 로 함유할 수 있다.
보다 구체적으로는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 10 내지 30중량% 함유하는 것이 바람직하다.
예컨대, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 함량이 5 중량% 미만이거나 45중량%초과할 경우 유화가 불완전하거나 아예 형성되지 않을 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 경구용 고형제제 조성물은 이에 포함된 기제 조성물 중 용해제를 8 내지 20 중량% 로 함유할 수 있다.
상기 두 용해제 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드는 선택하여 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며 용해제 함량은 본 발명에 따르는 기제 조성물 중 8 내지 20 중량% 사용하는 것이 바람직하며 보다 구체적으로는 10 내지 15중량% 함유하는 것이 바람직하다. 용해제의 함량이 8중량% 미만이거나 20중량%를 초과시 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하지 않거나 형성하더라도 불완전한 유제를 형성할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 상기 실데나필 유리염기는 기제 조성물 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물을 제공할 수 있다.
보다 구체적으로는 0.7 내지 3중량부를 함유하는 것이 바람직하다.
예컨대, 실데나필 유리염기의 중량부가 0.1 중량부 미만일 경우에는 약물 함량이 낮아져 다량의 제제를 복용해야 할 수 있고, 5 중량부 초과 할 경우 자가미세유화 약물전달시스템에서 허용되는 범위를 벗어날 수 있다(표 2).
구체적으로, 본 발명의 경구용 고형제제 조성물에 포함된 상기 고형화제는 기제 조성물 100중량부에 대하여 30 내지 150 중량부로 함유할 수 있다.
보다 구체적으로는 상기 고형화제가 40 내지 75중량부를 함유하는 것이 바람직하다.
예컨대, 기제 조성물 100 중량부에 대하여 고형화제의 중량부가 30중량부 미만일 경우 고형화제의 양이 적어 고체를 형성하지 못하여 제조할 수 없을 수 있고, 150중량부를 초과할 경우에는 약물의 함량이 낮아지게 되어 결국 복용량이 증가되므로 본 발명의 목표 중 하나인 복용시 편리성을 증진시키지 못할 수 있다(표 3).
구체적으로, 본 발명은 상기 고형화제는 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 포함하는 것인 경구용 고형제제 조성물 을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물에는 상기 성분들 이외에도 희석제, 붕해제, 활택제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 포함하는 약제학적 형태로 제조 할 수 있다. 또한 실데나필 유리염기를 함유하는 고체분산체의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하여 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성으로 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 보조 계면활성제로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 용해제로 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스300)을 사용한 경우 상평형도를 작성하여 계면활성제 또는 보조계면활성제의 비율이 70% 이상일 경우 에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었다(도 3).
또한, 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 보조 계면활성제로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 용해제로 코코넛유를 사용한 경우 상평형도를 작성하여 계면활성제 또는 보조 계면활성제의 비율이 60% 이상일 경우 에멀젼 영역이 확대됨을 알 수 있었다(도 4). 따라서, 용해제로 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스300)를 사용할 경우는 각 조성에 있어 용해제 성분이 중량비로 30% 이하, 용해제로 코코넛유를 사용할 경우는 각 조성에 있어 용해제 성분이 중량비 40% 이하로 하여 제조할 수 있다(도 3 내지 도 4, 표 1).
또 다른 양태로서, 본 발명은 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 용해제로서 코코넛유 또는 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물을 준비하는 단계, 상기 기제 조성물에 실데나필 유리염기를 용해하여 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계 및 상기 자가미세유화 약물전달시스템 과 고형화제를 유기용매에 균일하게 현탁한 후 건조하여 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계를 포함 하는 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공한다.
상기 자가미세유화 약물전달 시스템은 마이크로 에멀젼을 형성하여 체액과 같은 수상에 노출되었을 때 위장관운동과 같은 비교적 약한 교반에서 수난용성을 극복하고 위장점막의 투과성을 향상시켜 흡수율을 증진시키는 시스템이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 기제 조성물은 물을 함유하는 용매에 분산시킨 에멀젼의 형태로 제공하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 에멀젼은 미세유화 약물전달시스템의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 후, 위장관의 운동하에 체액 등 수상과 만나면 빠르게 자가 에멀젼화 되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출 효과를 제공할 수 있다. 또한, 위장 내의 점막과 약물의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄이는 효과를 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 상기 혼합물은 58 내지 62 배의 증류수에 넣고 20 내지 45℃ 온도에서 교반하여 형성하는 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있으니, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명은 상기 고형화제는 이에 제한되지는 않으나, 콜로이드성 이산화규소, 메타규산 알루민산 마그네슘 또는 규산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 상기 유기용매는 이에 제한되지는 않으나, 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 상기 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계는 고압균질기(High Pressure Homogenizer; HPH) 또는 SPG막유화(Membrane emulsification)를 이용 하는 것을 포함하는 것인, 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 SPG막유화는 다중에멀젼, 단분산, 다양한 형태 등을 쉽게 제조할 수 있는 장점을 가지고 있어서 기능성 입자를 만드는데 적합한 방법이다.
상기 고압균질기는 거칠은 유상액 또는 부유물 덩어리를 미세입자로 분해시켜 안정된 유화상태의 품질로 고급화 시켜 주는 방법일 수 있다.
상기 고압균질기 및 SPG막유화를 이용할 경우 이용하지 않는 무처치 경우 보다 용출율이 0.1 내지 1.3 배 증가하는 것을 확인 할 수 있다(표 6).
상기 SPG막유화를 이용하는 경우 이에 제한되는 것은 아니지만, 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조시 작동시간, 교반횟수, 막의 공극크기에 따른 에멀젼 사이즈와 다분산성(PDI)를 비교실험 하여 작동시간 10분, 교반횟수를 100 내지200 rpm 공극의 크기를 1.1 내지 2.5 μm의 조건을 제공할 경우 마이크로 에멀젼을 제공할 수 있다(도 5 내지 도 10).
상기 고압균질기를 이용하는 경우, 이에 제한되는 것은 아니지만, 액체 자가미세유화 약물전달 시스템 제조시 900 bar 내지 1500 bar 압력에서 반복작동횟수 3 내지 7회 조건을 제공할 경우 마이크로 에멀젼 제공 및 다분산도의 편차 또한 작은 것을 확인할 수 있다(도 11 내지 도 16).
구체적으로, 본 발명은 상기 건조하여 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계는 이에 제한되지 않으나, 분무건조, 감압건조 또는 열풍건조를 포함하는 건조방법을 수행하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 조성의 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 물에 넣으면 적은 운동에너지만으로도 유화가 형성되어 생체내에서 흡수가 매우 빨라 높은 생체 이용률을 기대할 수 있다(표 8).
본 발명은 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물을 제공하여 실데나필 유리염기의 용해도와 용출률을 증가시켜 실데나필 유리염기의 낮은 생체이용률을 향상시키는 효과, 고형제제를 제공하여 복용에 불편함이 없는 효과 및 복약순응도가 높아 신속하고 우수한 효과를 제공한다.
또한, 본 발명의 제조방법을 제공하여 제조 또한 용이하고 보관에도 불편함이 없어 경제적인 측면에서도 우수한 효과를 제공한다.
도 1은 하기 실시예 3-1 및 실시예 3-4의 SEM 형상사진이다.
도 2는 실데나필 유리염기 및 콜로이드성 이산화 규소 SEM 형상사진이다.
도 3은 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 용해제로 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스300)으로 구성된 상평형도에 나타낸 에멀젼 형성지역 그래프 이다.
도 4는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 코코넛유로 구성된 상평형도에 나타낸 에멀젼 형성 지역 그래프 이다.
도 5는 하기 실시예 2-3 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 작동시간에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프 이다.
도 6은 하기 실시예 2-3 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 교반시간에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 7은 하기 실시예 2-3 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 막의 공극 크기에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 8은 하기 실시예 2-8 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 작동시간에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 9는 하기 실시예 2-8 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 교반횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 10은 하기 실시예 2-8 조성을 SPG 막유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 막의 pore 크기에 따른 에멀젼 사이즈와 다분산성(PDI) 비교
도 11은 하기 실시예 2-3 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 900 bar 압력에서 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 12는 하기 실시예 2-3 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 1200 bar 압력에서 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 13은 하기 실시예 2-3 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 1500 bar 압력에서 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 14는 하기 실시예 2-8 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 900 bar 압력 및 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 15는 하기 실시예 2-8 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 1200 bar 압력 및 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 16은 하기 실시예 2-8 조성을 고압유화법으로 액체 자가미세유화 약물전달시스템 제조 시 1500 bar 압력 및 반복작동 횟수에 따른 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 17은 실데나필 유리염기, 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스300), 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 코코넛유, 콜로이드성 이산화규소, 실시예 3-1과 실시예 3-4, 이들의 물리적 혼합물의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 18은 실데나필 유리염기, 콜로이드성 이산화규소, 하기 실시예 3-1과 실시예 3-4 및 이들의 물리적 혼합물의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 19는 하기 실시예 3-1에 액체 자가미세유화 약물전달시스템과 고형 자가미세유화 약물전달시스템의 무처치(Non-treated), SPG 막유화법(SPG membrane), 고압유화법(High pressure homogenizer)의 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
도 20은 하기 실시예 3-4에 액체 자가미세유화 약물전달시스템과 고형 자가미세유화 약물전달시스템의 무처치(Non-treated), SPG 막유화법(SPG membrane), 고압유화법(High pressure homogenizer)의 에멀젼 크기와 다분산성(PDI) 비교 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물 제조
자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물로써, 계면활성제는 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 보조계면 활성제로는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 용해제로 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스 300) 또는 코코넛유를 하기 표 1과 같이 다양한 비율로 섞어 기제 조성물을 제조하였다.
상기 기제 조성물 50 mg에 37℃의 증류수 300 mL를 넣고 300 rpm으로 교반하여 기제 조성물 에멀젼을 형성하였다.
조성 기제 조성물 구성성분 (중량%) 입자크기 (nm)
라브라솔 트랜스큐톨
HP		 캡택스 300 코코넛유
실시예 1-1 90 - 10 - 192.5 ± 8.2
실시예 1-2 85 - 15 - 199.4 ± 11.7
실시예 1-3 80 - 20 - 246.9 ± 14.4
실시예 1-4 75 - 25 - 367.4 ± 42.9
실시예 1-5 70 - 30 - 325.1 ± 38.5
실시예 1-6 75 10 15 - 177.8 ± 20.5
실시예 1-7 70 15 15 - 150.3 ± 2.7
실시예 1-8 65 20 15 - 173.8 ± 38.5
실시예 1-9 60 25 15 - 255.6 ± 56.3
실시예1-10 90 - - 10 227.2 ± 18.4
실시예1-11 80 - - 20 343.3 ± 94.2
실시예1-12 70 - - 30 259.8 ± 69.3
실시예1-13 60 - - 40 375.7 ± 43.3
실시예1-14 81 9 - 10 286.9 ± 77.3
실시예1-15 72 18 - 10 180.2 ± 15.1
실시예1-16 63 27 - 10 431.8 ± 7.1
실시예1-17 54 36 - 10 434.4 ± 73.2
실시예1-18 45 45 - 10 498.2 ± 134.9
비교예1 95 - 5 - 252.4 ± 109.6
비교예2 75 - 35 - 488.2 ± 128.7
비교예3 95 - - 5 322.5 ± 118.4
비교예4 65 - - 45 495.3 ± 147.1
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 용해제로 캡택스 300을 사용한 경우 각 조성에 있어 용해제 성분이 중량비 30% 이하, 용해제로 코코넛유를 사용할 경우는 각 조서에 있어 용해제 성분이 중량비로 40% 이하로 하여 표 1과 같이 자기미세유화 약물전달시스템용 기제를 제조하였다. 또한, 에멀젼을 형성 시킨 후 입자크기를 측정 하였다. 또한, 에멀젼을 잘 형성하는 구성을 알기 위해 성분계 상평형도를 작성한 도 3을 참고하면, 라브라솔 트랜스큐톨HP를 계면활성제와 보조계면활성제로 용해제를 캡택스 300을 사용하는 경우 계면활성제 또는 보조계면활성제의 비율이 70% 이상일 때 에멀젼 영역이 확대 되는 것을 확인 할 수 있다. 또한, 도 4를 참고하면, 라브라솔과 트랜스큐톨HP 계면활성제와 보조계면활성제로 용해제로 코코넛유를 사용한 경우 계면활성제와 보조 계면활성제의 비율이 60% 이상일 때 에멀젼 영역이 확대되는 것을 확인하였다.
그 결과 본 발명에 따르는 자가미세유화 약물전달 시스템의 기제 조성물 중 실시예 1-7 및 실시예1-15가 입자크기가 가장 작고 이상적인 것을 확인 하였다.
실시예 2: 자가미세유화 약물전달시스템 제조
상기 실시예 1에 따라 제조된 액상인 기제 조성물에 활성성분(실데나필 유리염기)을 하기 표 2와 같이 다양한 비율로 넣어 용해 하여 자가미세유화 약물전달 시스템을 제조하였다.
조성 기제 조성물 구성성분 (중량%) 활성성분 (기제 조성물 100 중량부에 대한 실데나필 유리염기 비율)
라브라솔 트랜스큐톨 HP 캡택스 300 코코넛유
실시예
2-1		 70 15 15 - 0.1
실시예 2-2 70 15 15 - 0.5
실시예
2-3		 70 15 15 - 1
실시예
2-4		 70 15 15 - 2.5
실시예 2-5 70 15 15 - 5
실시예 2-6 72 18 - 10 0.1
실시예 2-7 72 18 - 10 0.5
실시예 2-8 72 18 - 10 1
실시예 2-9 72 18 - 10 2.5
실시예 2-10 72 18 - 10 5
비교예
5		 70 15 15 - 5.5
비교예 6 72 18 - 10 5.5
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 2-1 내지 실시예 2-10은 모두 활성성분이 자가미세유화 약물전달시스템의 기제 조성물에 완전히 용해되었으나 비교예5 내지 비교예 6의 경우 활성성분 조성이 기제 조성물 100중량부 대비 5.5 비율 이상이므로 완전히 용해되지 않았다.
실시예 3: 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기 경구용 고형제제 조성물의 제조
상기 실시예 2에 따라 제조된 자가미세유화 약물전달시스템을 제조한 후 정제수를 용매로 사용하여 고형화제인 다공성 실리케이트를 하기 표 3과 같은 비율로 첨가해 균일하게 현탁시킨 후 분무건조와 같은 방법으로 고형화하여 경구용 고형제제 조성물을 제조하였다.
조성 기제 조성물 구성성분
(중량%)		 기제 조성물 100 중량부에 대한 고형화제 비율 용해도 (μg/mL)
라브라솔 트랜스큐톨 HP 캡택스 300 코코넛유 활성성분
콜로이드성 이산화규소 메타규산알루민산마그네슘 규산칼슘
실시예 3-1 70 15 15 - 1 50 - - 493.3 ± 92.1
실시예 3-2 70 15 15 - 1 100 - - 112.1 ± 35.3
실시예 3-3 70 15 15 - 1 150 - - 21.3 ± 2.4
실시예 3-4 72 18 - 10 1 50 - - 612.6 ± 107.4
실시예 3-5 72 18 - 10 1 100 - - 214.2 ± 23.9
실시예 3-6 72 18 - 10 1 150 - - 127.6 ± 10.7
비교예 7 70 15 15 - 1 25 - - -
비교예 8 70 15 15 - 1 - 50 - 376.2 ± 73.3
비교예 9 70 15 15 - 1 - - 50 415.5 ± 27.9
비교예 10 72 18 - 10 1 25 - - -
비교예 11 72 18 - 10 1 - 50 - 493.3 ± 92.1
비교예 12 72 18 - 10 1 - - 50 587.6 ± 120.6
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 용해도 시험 결과 비교예 7과 비교예 10은 고형화제의 양이 너무 작아 분무건조 후 고형 분말 제조가 어려웠으며 실시예 3-1 내지 실시예 3-6 모두 실데나필 유리염기보다 용해도가 증가하였으며, 특히, 고체운반체 양이 기제 대미 50중량비인 실시예 3-1 및 실시예 3-4가 다른 실시예 보다 높은 용해도를 나타내었다.
또한, 비교예 8, 비교예 9, 비교예 11 및 비교예 12 모두 고형화제를 달리하여 비교한 것으로 콜로이드성 이산화규소를 고형화제로 사용한 실시예에 비해 보다 낮은 용해도를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 실시예를 따라 고형제제 조성물을 제조할 경우 용해도가 가장 높은 것을 확인하였다.
제조예 1: SPG 막유화(Membrane emulsification)를 이용한 액체 자가미세유화 약물전달시스템의 제조
상기 실시예 2-3과 실시예 2-8을 이용하여 액상 자가미세유화 약물전달시스템으로부터 형성되는 에멀젼의 크기 및 다분산도(PDI) 감소를 위해 SPG 막유화법을 사용하였고, 작동시간(0분 내지 30분), 교반속도(100 rpm 내지 200 rpm), 막의 공극크기(1.1 μm 및 2.5 μm)에 대해서 에멀젼 크기 및 다분산도에 대해서 평가하였다.
제조예 2: 고압균질기(High pressure Homogenizer; HPH)를 이용한 액체 자가미세유화 약물전달 시스템의 제조
상기 실시예 2-3과 실시예 2-8을 이용하여 액상 자가미세유화 약물전달시스템으로부터 형성되는 에멀젼의 크기 및 다분산도(PDI) 감소를 위해 고압균질기를 사용하였고 압력 (900-1500 bar) 및 반복작동 횟수 (0-7 cycle)에 대해서 에멀젼 크기 및 다분산도에 대해서 평가하였다.
실험예 1: 실데나필 베이스의 용해도 시험
난용성 약물인 실데나필 베이스 용해도 시험은 용해제 1 mL에 과량의 실데나필 베이스를 넣은 후 72 시간 동안 교반항온조에서 25℃, 100 rpm으로 교반한 뒤 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)시스템으로 실데나필 유리염기를 정량하였다.
상기 액체크로마토그래피 의 조건은 하기와 같이 하였다.
컬럼: Iner tsil ODS-3
유속: 1.0 mL/min
주입량: 10 μl
검출 파장: 285 nm
이동상: 이동상A-0.1% TFA in 증류수, 이동상B-0.1% TFA in Acetonitrile
성분명 용해도 (μg / mL)
Tween20 394.3 ± 3.0
Tween80 162.8 ± 23.8
Span20 20.3 ± 1.7
Span80 92.4 ± 26.0
Labrasol 18892.1 ± 439.2
CremophorEL 518.0 ± 2.3
Cremophor ELP 107.8 ± 13.3
Cremophor RH40 687.8 ± 4.2
Cremophor RH60 1130.3 ± 442.1
Cremophor A25 1161.3 ± 13.5
Transcutol P 1833.1 ± 23.1
Transcutol HP 11872.5 ± 250.8
Labrafil M1944CS 1524.7 ± 38.5
Labrafil M2125CS 188.5 ± 3.4
Solutol HS15 555.3 ± 10.4
Plurol diisostearique 108.1 ± 13.4
Capryol 90 46.9 ± 2.7
Capryol PGMC 51.2 ± 4.8
Lauroglycol90 18.2 ± 0.4
Lauroglycol FCC 17.9 ± 1.0
Poloxamer 188 32.2 ± 3.3
Poloxamer 407 151.5 ± 6.1
Acconon MC8-2 9780.8 ± 732.3
PEG 4000 23.5 ± 1.0
PEG 6000 1426.0 ± 15.2
TPGS 1213.2 ± 15.4
성분명 용해도 (μg/mL)
Cotton seed oil 460.0 ± 7.6
Corn oil 223.5 ± 2.1
Peanut oil 389.9 ± 32.0
Sesame oil 436.7 ± 14.5
Soybean oil 171.8 ± 87.6
Coconut oil 516.8 ± 11.2
Olive oil 250.8 ± 11.0
Linseed oil 461.2 ± 10.3
Mineral oil 6.5 ± 0.7
Peceol 697.9 ± 401.1
Captex 300 1121.4 ± 4.1
상기 표 4 내지 표 5에 나타난 바와 같이, 표 4의 계면활성제 및 보조계면활성제의 용해도 시험결과 및 표 5의 용해제 용해도 시험을 하였을 때, 실데나필 유리염기의 용해도를 크게 높여주는 물질로써, 본 발명에서 보여주는 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드(상품명 라브라솔), 보조계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(상품명 트랜스큐톨 HP), 용해제로는 미디움체인 트리글리세라이드(상품명 캡택스300)또는 코코넛유를 선택하여 액상의 자가미세유화 약물 전달 시스템을 제조할 경우 가장 높은 용해도를 보이는 것을 확인 할 수 있다.
실험예 2: 용출 평가
실시예 3-1 및 실시예 3-2의 조성의 아무 처치도 하지 않은(무처치) 액체 자가미세유화 약물전달시스템과 SPG막유화법, 고압유화법으로 제조한 액체 자가미세유화 약물전달시스템으로 제조한 각각의 실시예 3-1 및 실시예 3-4의 조성과 실데나필 유리염기 약물을 제조한 뒤, 실데나필 유리염기 10 mg 해당량을 해당량을 다음의 용출조건에 따라실험하고 용출액을 가지고 각각 용해도시험법의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 실데나필 유리염기를 정량하였다.
용출액은 물 500 mL, 용출 온도는 37℃, 용출법은 제2법(패들법), 패들 회전 속도는 50 rpm의 용출조건으로 평가하였다.
15분에서의 용출율 (%) 45분에서의 용출율 (%)
실시예 3-1 (무처치) 71.3 ± 3.2 76.9 ± 0.5
실시예 3-1 (SPG 막유화법) 82.4 ± 0.9 86.4 ± 1.4
실시예 3-1 (고압유화법) 91.6 ± 1.3 91.9 ± 1.6
실시예 3-4 (무처치) 66.7 ± 7.3 74.3 ± 0.8
실시예 3-4 (SPG 막유화법) 79.5 ± 1.7 82.9 ± 1.7
실시예 3-4 (고압유화법) 86.0 ± 4.2 86.7 ± 3.4
실데나필 유리염기 10.6 ± 1.6 11.1 ± 1.5
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 모든 실험예에서 실데나필 유리염기 단독보다 용출률이 향상되었으며 무처치 실시예보다 SPG막유화법 및 고압유화법을 사용한 경우 용출률이 향상된 것을 확인하였다.
실험예 3: 물리화학적 특성 시험
실데나필 유리염기, 콜로이드성 이산화 규소, 실시예3-1의 무처치, SPG 막유화법, 고압유화법, 실시예 3-4의 SPG 막유화법, 고압유화법을 한 종류별로 준비하고 이들의 입자크기를 측정하였다.
Dx 10 (um) Dx 50 (um) Dx 90 (um)
실데나필 유리염기 6.4 ± 0.2 29.5 ± 0.5 104.2 ± 6.3
콜로이드성 이산화규소 10.5 ± 0.9 31.3 ± 5.2 102.6 ± 24.5
실시예 3-1 (무처치) 3.8 ± 0.1 10.0 ± 0.1 21.8 ± 0.3
실시예 3-1 (SPG 막유화법) 5.2 ± 0.2 12.9 ± 0.4 26.7 ± 0.7
실시예 3-1 (고압유화법) 5.4 ± 0.1 13.8 ± 0.3 32.5 ± 3.3
실시예 3-4 (무처치) 3.8 ± 0.1 10.4 ± 0.3 27.2 ± 4.7
실시예 3-4 (SPG 막유화법) 3.6 ± 0.0 10.0 ± 0.1 23.6 ± 0.6
실시예 3-4 (고압유화법) 3.8 ± 0.0 10.4 ± 0.1 24.1 ± 0.8
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 자가미세유화 약물전달시스템의 입자크기를 측정한 결과 분부건조 과정을 거치며 입자크기가 작아진 것을 확인 할 수 있다.
실험예 3: 체내동태실험
생체이용률과 체내 동태를 측정하기 위해 실시예 3-1, 실시예 3-4, 대조제제로 원료인 실데나필 유리염기 그리고 시판 중인 비아그라의 주성분인 구연산 실데나필을 SD계 래트에 약물로서 10 mg/kg로 경구투여하고 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 체혈하였다. 체혈한 혈액을 혈장 분리 후 제단백하고 내부표준물질로 레바프라잔을 사용하여 전처리 된 혈장을 용해도 평가와 동일한 방법으로 분석하였다.
약물동태학적 변수 실데나필
유리염기		 실시예 3-1
(무처치)		 실시예 3-4
(무처치)
1)Tmax(hr) 0.56 ± 0.63 2.32 ± 1.23* 2.25 ± 1.19*
2)Cmax(μg/mL) 0.011 ± 0.004 0.079 ± 0.026 0.084 ± 0.026
3)AUC(hr×μg/mL) 0.024 ± 0.007 0.317 ± 0.228* 0.352 ± 0.236*
상기 수치는 "평균 ± S.D"를 의미한다. (n=6)
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parmeter)를 나타내었다.
1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 나타낸 것이다.
2)은 최고혈중농도를 나타낸 것이다.
3)은 혈중농도-시간 곡선하면적을 나타낸 것이다.
본 발명에 따르는 조성물인 실시예 3-1과 실시예 3-4 모두 실데나필 유리염기에 비해 최고혈중농도는 7배 이상, AUC는 13배 이상 증가하였다. 따라서 본 발명의 조성물이 우수한 생체이용률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 경구용 고형제제 조성물을 제공할 경우 실데나필 유리염기의 용해도와 용출률을 증가시켜 실데나필 유리염기의 낮은 생체이용률을 향상되는 것을 확인할 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 용해제로서 코코넛유, 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물;
    실데나필 유리염기; 및
    고형화제로서 콜로이드성 이산화규소;를 포함하는,
    실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물로서,
    상기 기제 조성물 중 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드는 60 내지 80 중량%이고,
    상기 기제 조성물 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 10 내지 30 중량%이며,
    상기 기제 조성물 중 용해제는 10 내지 15 중량%이고,
    상기 실데나필 유리염기는 기제 조성물 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부이며,
    상기 고형화제는 기제 조성물 100중량부에 대하여 50 내지 150 중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 기제 조성물 중 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드는 70 내지 72중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 기제 조성물 중 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 15 내지 18중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드, 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 용해제로서 코코넛유 또는 미디움체인 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 기제 조성물을 준비하는 단계;
    상기 기제 조성물에 실데나필 유리염기를 용해하여 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계; 및
    상기 자가미세유화 약물전달시스템과 고형화제로서 콜로이드성 이산화규소를 유기용매에 균일하게 현탁한 후 건조하여 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계;를 포함하고,
    상기 액체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계는 고압균질기(High Pressure Homogenizer; HPH) 또는 SPG막유화(Membrane emulsification)를 이용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 실데나필 유리염기를 유효성분으로 포함하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 기제 조성물은 물을 함유하는 용매에 분산시킨 에멀젼의 형태로 제공하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세리드는 60 내지 80중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 보조계면활성제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 10 내지 30중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 용해제는 10 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 실데나필 유리염기는 기제 조성물 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 고형화제는 상기 기제 조성물 100중량부에 대하여 50 내지 150중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  15. 삭제
  16. 제8항에 있어서,
    상기 유기용매는 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제8항에 있어서,
    상기 건조하여 고체 자가미세유화 약물전달시스템을 형성하는 단계는 분무건조, 감압건조 또는 열풍건조를 포함하는 건조방법을 수행하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 제조방법.
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