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JP2001518490A - 味遮蔽された製剤 - Google Patents

味遮蔽された製剤

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JP2001518490A
JP2001518490A JP2000514619A JP2000514619A JP2001518490A JP 2001518490 A JP2001518490 A JP 2001518490A JP 2000514619 A JP2000514619 A JP 2000514619A JP 2000514619 A JP2000514619 A JP 2000514619A JP 2001518490 A JP2001518490 A JP 2001518490A
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JP
Japan
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taste
drug
powder
masked
micromatrix
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Application number
JP2000514619A
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English (en)
Inventor
カミング，ケネス・イアイン
ハリス，イレイン・マリー
Original Assignee
エラン コーポレーシヨン ピーエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by エラン コーポレーシヨン ピーエルシー filed Critical エラン コーポレーシヨン ピーエルシー
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Abstract

(57)【要約】 ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーの、不良な感覚器官刺激性を有する薬物に対する比率が２：１よりも大きく、好ましくは４：１よりも大きく、最も好ましくは６：１（ｗｔ／ｗｔ）よりも大きい味遮蔽されたミクロマトリックス粉末。該薬物と該コポリマーとを噴霧乾燥することによって、味遮蔽された即時放出ミクロマトリックス粉末を形成することができ、薬物を遅延性ポリマーと共に噴霧乾燥することによって製造されうる制御放出粉末を該カチオンコポリマーと共に造粒することによって、持続放出ミクロマトリックス粉末を形成することができる。本発明の味遮蔽された即時放出又は持続放出粉末を例えばスプリンクル、懸濁液、チュワブル錠剤又は沸騰錠剤のような慣用的経口投与形中に組み入れることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は味遮蔽された(taste-masked)薬剤製剤に関する。
【０００２】背景技術 味の良い投与形の製造は患者コンプライアンスにとって非常に重要である。そ
れ故、不快な味の遮蔽は多くの治療剤の製造に製剤化において重要な問題であり
、活性種と対象の口腔前庭における味覚受容体との間の直接接触を最少にするこ
とによって達成される。
【０００３】 例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００のような、ジメチルアミノエチルメタク
リレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーが種
々な味遮蔽された製剤に用いられている。例えば、米国特許第５，２７５，８２
３号は顆粒状ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニストと、任意にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００と、味遮蔽性(taste-masking)で、顆粒外の水不溶性吸湿性賦形剤 の混合物とを含むチュワブル錠剤を開示している。顆粒外の水不溶性吸湿性賦形
剤の目的は固有に苦い味を低減又は除去することであるが、特別な味遮蔽性を与
えるためにＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００を顆粒中に含めることができる。実施
例はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００の薬物に対する比率１：１０を示している。
【０００４】 米国特許第５，４８９，４３６号は、ジメチルアミノエチルメタクリレートと
中性メタクリル酸エステルとのポリマーブレンドの味遮蔽量とセルロ−スアセテ
ートとセルロ−トリスアセテートとから成る群から選択されたポリマーとによっ
て被覆された薬剤を含むチュワブル医薬錠剤を開示している。このコーティング
ブレンドは味遮蔽と、溶解と、生体内利用速度(rate of bioavailability)との 間のバランスを得るように意図される。
【０００５】 米国特許第４，７０８，８６７号は、第１層の薬物と第２層のジメチルアミノ
エチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーとによって被覆さ
れたノンパレイユ・シード(nonpareil seed)を含むプレドニゾンのミニペレット
投与形を開示している。
【０００６】 米国特許第５，０１３，５５７号は、１〜７０重量％のスクラルフェートと３
０〜９９重量％の、例えばマルトリンのような、胃液に可溶性のポリマーとを含 む噴霧乾燥した偏球状マイクロカプセルを開示している。実施例は、チュワブル
製品に含めることができる、スクラルフェート対マルトリン１：１のマイクロカ
プセルを例証している。
【０００７】 米国特許第４，７６０，０９３号は、約６０〜７４重量％のアセトアミノフェ
ンと約２６〜４０重量％の、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタク
リル酸エステルとに基く、性質がカチオンのコポリマーとから本質的に成る噴霧 乾燥アセトアミノフェノンの中性味粉末形を開示している。
【０００８】 しかし、上記特許のいずれもジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタ
クリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーを、薬物と共に味遮蔽さ れたミクロマトリックス粉末を形成するために味遮蔽を必要とする薬物量よりも
有意に多い量で用いるという有利な利用を教示していない。
【０００９】発明の開示 本発明は、不良な感覚器官刺激性を有する薬物と、ジメチルアミノエチルメタ
クリレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーと
を含有し、該コポリマーの該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が２：１よりも大きい
ミクロマトリックスを含む味遮蔽された薬剤粉末を提供する。
【００１０】 これらのミクロマトリックス粉末は幾つかの異なる最終投与形中に、より詳し
くは、例えばスプリンクル、懸濁液、チュワブル錠剤、迅速溶融錠剤及び沸騰錠
剤のような経口投与形中に混入して、味遮蔽被膜が咀嚼によって破れるという不 快な可能性がなく、また薬物の不快な感覚器官刺激性を充分に除去するために充
分な量の味遮蔽剤が存在しないということなく、用いることができる。
【００１１】 好ましくは、不良な感覚器官刺激性を有する薬物とコポリマーとを含有する溶
液又は分散液を噴霧乾燥することによって、粉末を形成する噴霧乾燥方法を用い
て、ミクロマトリックスを形成する。
【００１２】 この方法では、“口当たり(mouth-feel)”閾値を超えるのを避ける大きさの粒
子状で、不快な感覚器官刺激性を有するような薬物を含めて、薬物を完全に味遮
蔽する。
【００１３】 さらに、本発明の味遮蔽されたミクロマトリックス粉末は、不快な味特徴を有
する薬物を遮蔽するのみでなく、薬物が例えばヒトのような対象に経口投与後に
放出される速度をも調節することができる。
【００１４】 したがって、ミクロマトリックスはさらに遅延性ポリマーをも含むことができ
る。 さらに詳しくは、該遅延性ポリマーと不良な感覚器官刺激性を有する薬物とは
制御放出性粉末を構成することができる。
【００１５】 １実施態様では、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エ
ステルとから合成されたカチオンコポリマーと共に制御放出性粉末を造粒するこ
とによって、味遮蔽された粉末を形成する。
【００１６】 他の実施態様では、本発明は、制御放出性粉末と、ジメチルアミノエチルメタ
クリレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーと
を含有し、該制御放出性粉末が不良な感覚器官刺激性を有する薬物と遅延性ポリ
マーとを含み、該カチオンコポリマーの該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が２：１
よりも大きいミクロマトリックスを含む味遮蔽された薬剤粉末を提供する。
【００１７】 従って、本発明は、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸 エステルとから合成されたカチオンコポリマーの、不良な感覚器官刺激性を有す
る薬物に対する、重量対重量で比較したときの比率が２：１より大きく、好ましく
は４：１より大きく、最も好ましくは６：１より大きい味遮蔽されたミクロマト リックス粉末を提供する。薬物と例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００のような
コポリマーとは、約１μｍ〜１２５μｍの平均粒度、好ましくは約５μｍ〜３０
μｍの平均粒度を有するミクロマトリックスを含む。
【００１８】 その目標溶解プロフィルが即時放出を必要とする薬物を効果的に味遮蔽してか
ら、胃液に可溶性であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００と、不良な感覚器官刺激 性を有する薬物とを主として含有するミクロマトリックス粉末から放出すること
ができる。或いは、その目標溶解プロフィルが例えば３０分間から２４時間まで
のようなある時間にわたっての制御放出及び／又は持続放出を必要とする薬物は
、例えば薬物を遅延性ポリマーと共に噴霧乾燥することによって、薬物と遅延性
ポリマーとのマトリックスを含む制御放出性粉末中に最初に混入することができ
る。 次に、この制御放出性粉末を、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタ
クリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーと共に、該カチオンポリ
マーの量が重量に基いて薬物量の２倍よりも多くなるように造粒することによっ
て、ミクロマトリックスの味遮蔽された粉末を製造することができる。
【００１９】 不良な感覚器官刺激性を有する薬物は好ましくは、Ｈ2受容体アンタゴニスト 、抗生物質、鎮痛薬、心血管系作用剤、ペプチド若しくはタンパク質、ホルモン
、抗片頭痛薬、抗凝固薬、制吐薬、血圧降下薬、麻酔薬アンタゴニスト、キレー
ト化剤、抗アンギナ薬、化学療法薬、鎮静薬、抗腫瘍薬、プロスタグランジン又
は抗利尿薬であり、より好ましくは、ニザチジン又はロキサチジンである。
【００２０】 本発明の即時放出性又は持続放出性の味遮蔽された粉末を、例えばスプリンク
ル、懸濁液、チュワブル錠剤、迅速溶融錠剤及び沸騰錠剤のような、慣用的な経
口投与形に混入することができる。
【００２１】 本明細書及び特許請求の範囲において用いる限り、単称名辞“不定冠詞”と“
定冠詞”とは、内容が明らかに他を指示しない限り、複数の意味も包含する。従
って、例えば、“薬物”なる表現は１種類以上の薬物等の意味を包含する。
【００２２】 本明細書で用いる限り、“不良な感覚器官刺激性を有する薬物”なる用語は、
賦形剤なしに経口投与されたときに、薬物又は治療剤を対象の口に合わないもの
にする味特性及び／又は臭気特性を有する薬物又は治療剤を意味する。対象に経
口投与するために不適当であると考えられるような薬物を除外すること以外に、
本発明に使用可能である、不良な感覚器官刺激性を有する薬物の種類に本質的に 制限は無い。代表的な薬物は、非限定的に、Ｈ2受容体アンタゴニスト、抗生物 質、鎮痛薬、心血管系作用剤、ペプチド若しくはタンパク質、ホルモン、抗片頭
痛薬、抗凝固薬、制吐薬、血圧降下薬、麻酔薬アンタゴニスト、キレート化剤、
抗アンギナ薬、化学療法薬、鎮静薬、抗腫瘍薬、プロスタグランジン、抗利尿薬
等を包含する。典型的な薬物は、非限定的に、ニザチジン、シメチジン、ラニチ ジン、ファモチジン、ロキサチジン、エチニジン、ルピチジン、ニフェンチジン
、ニペリトン、スルホチジン、ツバチジン、ザルチジン、エリトマイシン、ペニ
シリン、アンピシリン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、サイリウム
(psylium)、シプロフロキサシン、テオフィリン、ニフェジピン、プレドニゾン 、プレドニゾロン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、デ
キシブプロフェン・リシネート、フルルビプロフェン、ナプロキセン、コデイン
、モルヒネ、ナトリウムジクロフェナク、アセチルサリチル酸、カフェイン、プ
ソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジフェンヒドラミン、クロ
ルフェニラミン、デキストロメトルファン、ベルベリン、ロペラミド、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、アステミゾール、テルフェナジン、セルチリジン、フェ
ニトイン、グイアフェネシン、Ｎ−アセチルプロカインアミドＨＣｌ、その製薬
的に受容される塩及びその誘導体を包含する。
【００２３】 本発明によって用いるために特に好ましい種類のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅである
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００はＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ（ドイツ、
Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から入手可能である、ジメチルアミノエチルメタクリレー
トと中性メタクリレートとに基くカチオンコポリマーである。これは酸による塩
形成によって水溶性になるので、胃溶解性フィルム被膜を形成する。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｅフィルムは水及びｐＨ５を超える緩衝液中で膨張し、透過性である。
これはｐＨ５未満の胃液に可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの平均分子量は
約１５０，０００であり、これは可塑剤を全く含まず、加工のための可塑剤の添
加をも必要としない。
【００２４】 噴霧乾燥機は通常の実験室用又は商業的な型でありうる。適当な噴霧乾燥機は
Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓ−Ｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ及びＮｉｒｏ
Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ｉｎｃ．（メリーランド州、コロンビア）によって製造さ
れている。本明細書に記載する実施例では、ベンチ−スケールのＢｕｃｈｉ噴霧
乾燥機、Ｍｏｄｅｌ Ｂ−１９１を用いた。
【００２５】発明の実施態様 下記実施例は本発明の味遮蔽された薬剤粉末の形成を説明する。
【００２６】 実施例１ 噴霧乾燥方法． 不良な感覚器官刺激性を有する薬物と、ジメチルアミノエチ
ルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリ
マー(例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００）とを含み、コポリマーの薬物に 対する比率（ｗｔ／ｗｔ）が２：１より大きい溶液又は分散液を調製し、この溶
液／分散液を噴霧乾燥することによって、噴霧乾燥粉末を製造する。例えば、１
５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００を８００ｍｌのアセトン中に溶解し、次
に２００ｍｌの蒸留Ｈ2Ｏと２５ｇのニザチジン、好ましくはＮＥＤを含まない ニザチジンとを該溶液（溶媒系＝アセトン：Ｈ2Ｏ（８０：２０））に加えるこ とによって、噴霧乾燥ニザチジン粉末が適当に調製される。必要な場合には、フ
レーバー剤又は甘味剤(例えば、２．５ｇのアスパルターメ又は砂糖）を該溶液 に加えることができる。或いは、溶媒系は適当に、エタノール：ｄＨ2Ｏ（８０ ：２０）、１００％エタノール又は１００％アセトン等であることができる。例
えばＢｕｃｈｉ Ｂ−１９１噴霧乾燥機を用いて、該溶液を次の初期条件下で噴
霧乾燥する： 入口温度：８５℃；出口温度：５０℃；圧縮空気：８００リットル／時；ポンプ
流量：７５％及びアスピレータ：１００％．これらの条件下で形成された粉末は
ミクロマトリクッスの形状であり、典型的に、１μｍ〜１２５μｍの大きさであ
り、例えば５〜３０μｍの平均粒度を有する（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓ
ｉｚｅｒ ＭＳＳによって測定）。必要な場合には、粉末を篩い分けすることが
できる。電子顕微鏡を走査することによるこれらの粉末の特徴付けは、これらの
粉末が不規則な形状である個別の粒子からなることを示す。生成物の典型的な回
収率は、この適度なベンチスケールを用いると、７０〜８０％であるが、これは
パイロット及び生産スケールにおいてはさらに大きくなりうる。
【００２７】 同様に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅのミクロマトリクッス中にロキサチジンを含有
する味遮蔽された粉末は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅをエタノール中に溶解し、この
溶液にロキサチジンを加えた後に、噴霧乾燥することによって製造することがで
きる。例えば、４：１比率（ｗｔ／ｗｔ）でのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ／ロキサチ
ジンから適当に味遮蔽された粉末を形成した。このバッチの理論的な負荷は２０
．０％であり；実際の負荷は１９．９５％であり；サイズはＤ［ｖ，０．５］μ
ｍ＝３１．７７であった。
【００２８】 実施例２ 薬物：ポリマー比率の最適化． 種々な比率でニザチジンとＥｕｄｒａｇｉｔ
Ｅ １００とを含有する噴霧乾燥粉末のバッチを、実施例１の方法を用いて、
製造した。これらの粉末の味のよさ(palatability)を試験して、結果を表１に示
す。
【００２９】
【表１】
【００３０】 これらのニザチジン粉末バッチの感覚器官刺激性評価は、１：２の薬物：ポリマ
ー比率において許容され難い苦さが検出されたが、これより多くの量のポリマー
を含有する粉末は許容されたことを実証した。したがって、存在するポリマー量
が存在する薬物量の少なくとも２倍（ｗｔ／ｗｔ）である、より好ましくは存在
する薬物量の少なくとも４倍である、最も好ましくは存在する薬物量の少なくと
も６倍であるように、薬物をＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅと共に噴霧乾燥することによ
って、味遮蔽されたミクロマトリックス粉末を製造することができる。甘味剤（
アスパルターメ）の包含は薬物：ポリマー：甘味剤の最適化比率１：６：０．１
をもたらした。
【００３１】 実施例３ 噴霧乾燥ニザチジン粉末の錠剤化． 味遮蔽されたミクロマトリックス粉末に
慣用的な製薬的な賦形剤を混合して、例えばスプリンクル、懸濁液、沸騰錠剤、
迅速溶融錠剤及びチュワブル錠剤のような最終的投与形を形成することができる
。賦形剤の例は甘味剤、希釈剤、ｐＨ調節剤、フレーバー強化剤、フレーバー剤
、滑沢剤、グライデント(glident)、崩壊剤又はこれらの混合物を包含する。
【００３２】 チュワブル錠剤の製剤化は噴霧乾燥ニザチジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１０
０：アスパルターメ粉末を用いて行った。主要な賦形剤がマンニトール、キシリ
トール、デキストロース及びアスパルターメであり；用いたフレーバーがオレン
ジとラズベリーである、幾つかのバッチ（以下に要約）を製造した。これらの錠
剤を単一箇所Ｆｅｔｔｅで１５ｍｍ丸い凹型ポンチを用いて圧縮成形した。
【００３３】
【表２】
【００３４】 バッチＧとＨとに用いたニザチジンブレンドは（１：６：０．１の比率で噴霧
乾燥したニザチジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ：アスパルターメ）：マンニトール
：キシリトールの１：１：１ブレンドから成るものであった。このブレンドを残
りの賦形剤と一緒にして、錠剤に圧縮成形した。これらの製剤は許容可能に味遮
蔽された。
【００３５】 バッチＩに用いたニザチジン顆粒は、水性ＰＶＰ（Ｋ−２５）１５．７２ｍｇ
／錠剤を含む噴霧乾燥ニザチジン粉末（１：６：０．１の比率でニザチジン：Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｅ：アスパルターメ）の噴霧乾燥顆粒である。顆粒を残りの賦
形剤と一緒にして、錠剤に圧縮成形した。得られた錠剤は効果的に味遮蔽されて
いなかった。例えば水性ＰＶＰによるような、噴霧乾燥粉末の従来の湿式造粒、
又は流動床系における噴霧乾燥粉末の造粒は、ニザチジンを、存在するニザチジ
ン量の２倍より多い量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅと共に噴霧乾燥することによって
最初に得られた味遮蔽の大部分を失うことが発見された。１つの可能な説明は、
造粒する混合物中に存在する水分が噴霧乾燥中に形成されたポリマー／薬物粉末
のミクロマトリックスからのニザチジンの吸い出しを惹起することである。
【００３６】 バッチＪ〜Ｍに用いたニザチジン粉末は、１：６：０．１の比率で噴霧乾燥し
たニザチジン：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００：アスパルターメであった。この
粉末を残りの賦形剤と一緒にして、錠剤に圧縮成形した。オレンジフレーバーを
付けた錠剤の味が、クエン酸と炭酸水素ナトリウムの両方を除去した場合に、改
良されたことを感覚器官刺激性評価が実証した後に、これらの４バッチを製造し
た。これらのチュワブル製剤の４種類の総てが、特にＫ、Ｌ及びＭが味遮蔽され
た。
【００３７】 上記錠剤の評価時に、最も満足に味遮蔽された製剤はオレンジフレーバーバッ
チＫとＬであったが、ラズベリーフレーバーＭ錠剤に個人的な好みを表現した人
もいた。これらの好ましいチュワブル錠剤はクエン酸／炭酸水素ナトリウムを含
有せず、比較的多量のデキストロースを含有する。
【００３８】 Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣ−１８−ＤＢカラム（１５ｃｍｘ４．６ｍｍ ｉ
．ｄ．）を用いたＨＰＬＣによって測定したときに、バッチＫとＬに関して得ら
れた効力を、表３に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】 ニザチジンに関して、酸性媒質における好ましい溶解プロフィルは３０分間内
の投与量の７５％を超える放出（本質的に、即時放出）である。バッチＥとＦに
関するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解をｐＨ１．２緩衝化媒質（脱イオン水２．５リット
ル当りＮａＣｌ ５ｇプラス濃ＨＣｌ １７．５ｍｌ）９００ｍｌ中で、５０ｒ
ｐｍ、３７℃＋／−０．５℃においてＵＳＰ ＩＩパドル方法を用いて測定した
。得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルと、基準製品（ＡＸＩＤ ＡＲ）に
関するプロフィルを表４に記載する。
【００４１】
【表４】
【００４２】 実施例４ 制御放出味遮蔽されたミクロマトリックス粉末． 数種類の薬物に関して、特
に、味遮蔽を必要とすることの他に、その目標ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィル
が３０分間から２４時間にわたる制御放出を必要とするような薬物に関して、遅
延性ポリマーの使用を包含する味遮蔽されたミクロマトリックス粉末の代替え製
造方法を用いることができる。例えば、ロキサチジンの好ましい目標ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ溶解プロフィルは１時間後の治療剤の２５〜４５％放出、２時間後の４５
〜６５％放出及び３時間後の約５５〜７５％放出である。
【００４３】 制御放出性に加えた優れた味遮蔽性の両方を有する製剤は、最初に治療剤を、
酸性媒質中での薬物の放出を遅延させることができるポリマーと共に噴霧乾燥し
て制御放出粉末を形成することによって製造することができる。適当な遅延性ポ
リマーはセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブ
チレート（ＣＡＢ）及びエチルセルロースを包含する。次に、得られた制御放出
粉末を治療剤量の少なくとも２倍（ｗｔ／ｗｔ）であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ量
と共に造粒して、約１２５μｍ未満のサイズを有する顆粒を形成する。得られた
味遮蔽されたミクロマトリックス粉末はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅのミクロマトリッ
クス中に制御放出治療剤粉末を含む。生成するミクロマトリックス顆粒（味遮蔽
されたミクロマトリックス粉末）のサイズが約１２５μｍ未満でありうるように
、制御放出粉末のサイズを約７５μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満であるよう
に適当に制御する。
【００４４】 或いは、制御放出粉末を本発明者らの米国特許第４，９５２，４０２号の教示
に従って形成することができ、この特許はその全体において本明細書に援用され
る。上記のように、制御放出粉末をＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅと共に造粒して、約１
２５μｍ未満のサイズを有する、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅと制御放出粉末とのミク
ロマトリックスを形成することができる。
【００４５】 実施例１と２において上述した噴霧乾燥粉末と同様に、この実施例のＥｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｅ／制御放出粉末ミクロマトリックスを続いて例えばスプリンクル、
懸濁液、沸騰錠剤、迅速溶融錠剤又はチュワブル錠剤のような、最終的投与形に
製剤化することができる。
【００４６】 例えば、１５．６ｇのエチルセルロース（７ｃｐｓ）又は１５．６ｇのＣＡＢ
（１７７−１５Ｓ）を２０００ｍｌのエタノール中に溶解することができる。こ
の溶液に７．８ｇのロキサチジンを加えた後に、噴霧乾燥して、制御放出粉末を
形成することができる。噴霧乾燥のための典型的な条件は入口温度：８５℃；出
口温度：４５〜５５℃；圧縮空気：７５０リットル／時；ポンプ：７５％及びア
スピレータ：１００％である。次に、この制御放出粉末をＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ
１００のエタノール溶液（３１．２ｇ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）を用いて造粒
して、味遮蔽されたミクロマトリックス粉末を形成することができる。
【００４７】 表５は、ロキサチジンと制御放出ポリマーとのエタノール溶液を噴霧乾燥する
ことによって形成された、幾つかのバッチのロキサチジン制御放出粉末に関する
負荷とサイズの詳細を示す。
【００４８】
【表５】
【００４９】 実施例５ 本発明によって製造された、ニザチジンの味遮蔽されたミクロマトリックス粉
末を含む、４種類の７５ｍｇチュワブルニザチジン錠製剤を表６に示す。これら
の製品の総ては優れた味遮蔽性を実証した。さらに、これらの製品は好ましい味
を有し、容易に咀嚼することができ（白亜質又は砂の感触よりも滑らかな感触を
有する）、フレーバーと一致した好ましい匂いを有した。
【００５０】
【表６】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月３日（２０００．４．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 31/4453 31/4453 31/557 31/557 38/00 45/00 38/22 47/32 45/00 Ａ６１Ｐ 1/08 47/32 7/02 Ａ６１Ｐ 1/08 7/10 7/02 9/00 7/10 9/12 9/00 25/04 9/12 25/06 25/04 25/20 25/06 31/04 25/20 35/00 31/04 43/00 １１１ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 43/00 １１１ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA30 AA31 AA46 AA48 AA49 BB01 CC01 CC11 CC14 CC16 CC17 CC27 CC29 CC30 CC31 CC32 CC50 DD25 DD38 DD41 DD43 DD51T DD67 DD67T EE10T EE16 EE32 EE48 EE53 FF31 FF52 GG09 4C084 AA02 AA03 AA21 MA23 MA35 MA36 MA41 MA43 MA52 NA09 NA12 ZC032 4C086 AA01 AA02 BC21 BC82 DA01 MA03 MA05 MA23 MA35 MA36 MA41 MA43 MA52 NA09 NA12 ZA68 ZC42

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 不良な感覚器官刺激性を有する薬物と、ジメチルアミノエチ
    ルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリ
    マーとを含有し、該コポリマーの該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が２：１よりも
    大きいミクロマトリックスを含む味遮蔽された薬剤粉末。
  2. 【請求項２】 不良な感覚器官刺激性を有する薬物と該コポリマーとを含有
    する溶液又は分散液を噴霧乾燥することによって、粉末が形成される、請求項１
    記載の味遮蔽された粉末。
  3. 【請求項３】 ミクロマトリックスがさらに遅延性ポリマーを含む、請求項
    １又は２に記載の味遮蔽された粉末。
  4. 【請求項４】 遅延性ポリマーと、不良な感覚器官刺激性を有する薬物とが
    制御放出粉末を構成する、請求項３記載の味遮蔽された粉末。
  5. 【請求項５】 制御放出粉末をジメチルアミノエチルメタクリレートと中性
    メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーと共に造粒すること
    によって、味遮蔽された粉末が形成される、請求項４記載の味遮蔽された粉末。
  6. 【請求項６】 制御放出粉末と、ジメチルアミノエチルメタクリレートと中
    性メタクリル酸エステルとから合成されたカチオンコポリマーとを含有するミク
    ロマトリックスを含む味遮蔽された薬剤粉末であって、該制御放出粉末が不良な
    感覚器官刺激性を有する薬物と遅延性ポリマーとを含み、該カチオンコポリマー
    の該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が２：１よりも大きい前記味遮蔽された薬剤粉
    末。
  7. 【請求項７】 該コポリマーの該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が４：１より
    も大きい、請求項１〜６のいずれかに記載の味遮蔽された粉末。
  8. 【請求項８】 該コポリマーの該薬物に対するｗｔ／ｗｔ比率が６：１より
    も大きい、請求項１〜６のいずれかに記載の味遮蔽された粉末。
  9. 【請求項９】 ジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エ
    ステルとから合成された該カチオンコポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅである、
    請求項１〜８のいずれかに記載の味遮蔽された粉末。
  10. 【請求項１０】 不良な感覚器官刺激性を有する該薬物がＨ2受容体アンタ ゴニスト、抗生物質、鎮痛薬、心血管系作用剤、ペプチド若しくはタンパク質、
    ホルモン、抗片頭痛薬、抗凝固薬、制吐薬、血圧降下薬、麻酔薬アンタゴニスト
    、キレート化剤、抗アンギナ薬、化学療法薬、鎮静薬、抗腫瘍薬、プロスタグラ
    ンジン及び抗利尿薬から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載
    の味遮蔽された粉末。
  11. 【請求項１１】 薬物がニザチジンである、請求項１０記載の味遮蔽された
    粉末。
  12. 【請求項１２】 薬物がロキサチジンである、請求項１０記載の味遮蔽され
    た粉末。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれかに記載の味遮蔽された粉末の治
    療有効量を含む、味遮蔽された薬剤投与形。
  14. 【請求項１４】 投与形がスプリンクル、懸濁液、沸騰錠剤、迅速溶融錠剤
    及びチュワブル錠剤から成る群から選択される、請求項１３記載の味遮蔽された
    薬剤投与形。
  15. 【請求項１５】 実質的に前述し、例証した通りの請求項１記載の味遮蔽さ
    れた薬剤粉末。
  16. 【請求項１６】 実質的に前述し、例証した通りの請求項６記載の味遮蔽さ
    れた薬剤粉末。
  17. 【請求項１７】 実質的に前述し、例証した通りの請求項１３記載の味遮蔽
    された薬剤投与形。
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