MX2007001850A

MX2007001850A - Formulacion de pildora de liberacion prolongada que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para fabricarlo y uso del mismo.

Info

Publication number: MX2007001850A
Application number: MX2007001850A
Authority: MX
Inventors: Thomas Friedl; Rolf-Stefan Brickl
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-08-13
Filing date: 2005-07-25
Publication date: 2007-03-28
Also published as: WO2006015943A2; EA201001086A1; JP2008509193A; US20090130197A1; UA95993C2; AU2005271193A1; EP1778201B1; BRPI0513848A; HK1107780A1; EG26209A; CN101843597A; EP2431027A1; UA97084C2; EP1778201A2; NO20070944L; CA2576386A1; SG164375A1; ZA200700313B; UA88477C2; US8715728B2

Abstract

Una pildora de liberacion prolongada que comprende un ingrediente activo seleccionado de pramipexol y las sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un excipientemodificador de la liberacion.

Description

FORMULACIÓN DE PILDORA DE LIBERACIÓN PROLONGADA QUE CONTIENE PRAMIPEXOL O UNA SAL FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, MÉTODO PARA FABRICARLO Y USO DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una formulación de pildora de liberación prolongada que contiene pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, a un método para su fabricación y a su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El pramipexol es un agonista del receptor de dopamina D2 conocido. Es estructuralmente diferente de los fármacos derivados del cornezuelo del centeno, por ejemplo, bromocriptina o pergolida. También es exclusivo desde el punto de vista farmacológico, porque es un agonista completo y tiene selectividad de receptor por la familia dopamina D2 de los receptores de dopamina. El pramipexol se indica químicamente como (S)-2-amino- .5.6.7-tetrahidro-6- (propilamino) benzotiazol y tiene la fórmula molecular C?oH?7N3S y una masa molecular relativa de 211.33. La fórmula química es la siguiente: ^ -NH.

I H La forma salina que se utiliza habitualmente es el monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol (fórmula molecular C?0H2?Cl2N3OS; masa molecular relativa 302.27). El monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol es un polvo cristalino insípido, de color blanco a blancuzco. Se funde en el intervalo de 296°C a 301°C, con descomposición. La sustancia es más de 20% soluble en agua, aproximadamente 8% en metanol, aproximadamente 0.5% en etanol, y prácticamente insoluble en diclorometano. El pramipexol es un compuesto quiral con un centro quiral. El enantiómero (S) puro se obtiene a partir del proceso sintético mediante recristalización quiral de uno de los productos intermedios durante la síntesis. El monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol es un compuesto muy soluble. La solubilidad en agua es mayor de 20 mg/ml y la solubilidad en un medio tampón es, en general, mayor que 10 mg/ml entre pH 2 y pH 7.4. El monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol no es higroscópico y tiene una naturaleza muy cristalina. Mediante la trituración no cambia la modificación de los cristales (monohidrato) . El pramipexol es muy estable en estado sólido, pero en disolución es sensible a la luz. Los comprimidos de liberación inmediata (Ll) de pramipexol se autorizaron, por primera vez, en EE.UU. en 1997, seguido, en los años sucesivos, de autorizaciones de comercialización en la Unión Europea (UE) , Suiza, Canadá y Sudamérica, así como en países de Europa del Este, Cercano Oriente y Asia. En la UE y EE.UU., los comprimidos de pramipexol de Ll están indicados para el tratamiento de las señales y los síntomas de la enfermedad de Parkinson temprana o enfermedad de Parkinson avanzada, junto con levodopa. Los comprimidos de Ll deben tomarse 3 veces diarias. Desde el punto de vista farmacocinético, los comprimidos de pramipexol de Ll se absorben rápida y completamente después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es mayor que 90% y la concentración plasmática máxima se produce entre 1 y 3 horas. La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción, pero no el grado global de absorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variación entre pacientes de los niveles plasmáticos relativamente baja. La semivida de eliminación (t?/2[h]) varía de 8 horas en los jóvenes a 12 horas en los mayores. Como se conoce habitualmente, la liberación controlada de principio (s) activo (s) permite simplificar el programa de administración del paciente, reduciendo la cantidad de tomas diarias recomendadas, mejora el cumplimiento por parte del paciente, y atenúa los sucesos adversos, por ejemplo, relacionados con máximos plasmáticos elevados. Las preparaciones farmacéuticas de liberación modificada regulan la liberación del principio o principios activos incorporados a lo largo del tiempo, y comprenden preparaciones con una liberación controlada, prolongada, sostenida, retrasada, lenta o prolongada, de modo que cumplen los objetivos terapéuticos o de conveniencia que no ofrecen las formas de dosificación convencionales, como disoluciones o formas de dosificación de disolución inmediata. La liberación modificada o prolongada de principio (s) activo (s) a partir de una preparación farmacéutica puede lograrse mediante la inmersión homogénea de dicho (s) ingrediente (s) activo (s) en una matriz hidrófila, que es una red soluble, parcialmente soluble o insoluble de polímeros hidrófilos viscosos, que se mantienen unidos mediante enredamientos físicos o químicos, mediante interacciones iónicas o cristalinas, mediante formación de complejos, mediante enlaces de hidrógeno o fuerzas de van der Waals. Dicha matriz hidrófila se hincha tras ponerse en contacto con el agua, creando, con ello, una capa gelificada protectora desde la cual el(los) principio(s) activo(s) se libera(n) a lo largo del tiempo de forma lenta, gradual y continua, mediante difusión a través de la red polímera, mediante erosión de la capa gelificada, mediante disolución del polímero, o mediante una combinación de dichos mecanismos de liberación.

Sin embargo, se ha demostrado que es difícil formular una forma de dosificación que tenga una combinación adecuada de propiedades de liberación modificada, prolongada o sostenida, y de manipulación, en la que el fármaco tenga una solubilidad relativamente alta, como en el caso del dihidrocloruro de pramipexol . Existe una serie de enfoques, descritos en la técnica anterior, para proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada de pramipexol: El documento WO 2004/010997 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral, que comprende una sal de pramipexol soluble en agua, dispersa en una matriz que comprende un polímero hidrófilo y un almidón que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0.15 kN.cm"2, preferiblemente al menos aproximadamente 0.175 kN.cpf2, y más preferiblemente al menos aproximadamente 0.2 kN.cm"2, en una fracción sólida representativa del comprimido. Su memoria descriptiva se concentra en proporcionar una composición con un rendimiento de dureza suficiente durante una operación de formación de comprimidos de alta velocidad, en particular para resistir la erosión durante la aplicación de una capa de recubrimiento. De acuerdo con una realización preferida, se proporciona una composición farmacéutica en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral, que tiene un núcleo que comprende monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol en una cantidad de aproximadamente 0.375, 0.75, 1.5, 3 ó 4.5 mg, disperso en una matriz que comprende (a) HPMC de tipo 2208 en una cantidad de aproximadamente 35% a aproximadamente 50% en peso del comprimido, y (b) un almidón pregelatinizado que tiene una resistencia a la tracción de al menos aproximadamente 0.15 kN.cm"2 en una fracción sólida de 0.8, en una cantidad de aproximadamente 45% a aproximadamente 65% en peso del comprimido; estando dicho núcleo sustancialmente encerrado en un recubrimiento que constituye de aproximadamente 2% a aproximadamente 7% del peso del comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento un componente hidrófobo con una base de etilcelulosa o un componente insoluble en agua, y un componente formador de poros con una base de HPMC en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso del componente con una base de etilcelulosa. Además, el documento WO 2004/010999 describe una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, mostrando dicha composición al menos uno de (a) un perfil de liberación in vi tro en el que, en promedio, no más de aproximadamente 20% del pramipexol se disuelve en las 2 horas después de colocar la composición en un ensayo de disolución convencional; y (b) un perfil de absorción del pramipexol in vivo después de la administración oral de una dosis individual a seres humanos adultos sanos, en el que el tiempo para alcanzar una media de 20% de absorción es mayor que aproximadamente 2 horas y/o el tiempo para alcanzar una media de 40% de absorción es mayor que aproximadamente 4 horas. Sin embargo, en el uso práctico, parece que cualquier formulación que tenga un perfil de liberación modificada o controlada diseñada para la aplicación una vez diaria cumpliría los requisitos anteriores, para los cuales no existen unas indicaciones generales sobre la manera de ajustar dicho perfil. Todos los ejemplos se dirigen a comprimidos y no a pildoras recubiertos. El perfil de absorción in vivo con sistemas de matriz a menudo es muy variable debido a diferencias en los tiempos de tránsito gastrointestinal. Las formulaciones de liberación prolongada de multipartículas tales como las pildoras, se distribuyen en el tracto gastrointestinal y por lo tanto muestran una menor variabilidad en la velocidad y extensión de la absorción. Además, se pueden lograr diferentes concentraciones de fármaco fácilmente cargando cantidades diferentes del mismo pildora de liberación prolongada en cápsulas. Puesto que la absorción reproducible es obligatoria con el pramipexol y hay una amplia variedad de concentraciones de fármaco terapéuticas, estas propiedades ofrecen ventajas considerables a las pildoras de liberación prolongada de pramipexol frente a los ejemplos descritos previamente mencionados antes. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de pildora de liberación prolongada de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que se puede cargar en una cápsula y es adecuada para la administración oral una vez al día. Otro objetivo es proporcionar una formulación de pildora que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que se puede cargar en una cápsula y que es adecuada para proporcionar un efecto terapéutico a lo largo del día y que permite a los pacientes tratar sus síntomas con una sola dosis diaria, y permite ajustar el perfil de liberación del ingrediente activo de acuerdo con un perfil de liberación seleccionado dependiente o independiente del valor de pH . Además, se proporciona un método para fabricar la formulación de pildora.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De forma sorprendente, se ha descubierto que el pramipexol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, puede usarse en formulaciones en forma de pildoras de liberación prolongada (o lenta) una vez al día, y dos principios de formulación alternativos permiten diferentes tipos de velocidad de liberación, dependientes o independientes del valor de pH. Una realización de la presente invención se refiere a una pildora de liberación prolongada que comprende un ingrediente activo seleccionado de pramipexol y sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente modificador de la liberación. Preferiblemente, la invención se refiere a una pildora de liberación prolongada, en el que el ingrediente activo está insertado dentro de una matriz formada por al menos un excipiente modificador de la liberación, que se selecciona preferiblemente del grupo de lípidos, ceras y polímeros insolubles en agua. También se prefiere una pildora de liberación prolongada que comprende un núcleo y un recubrimiento, en el que se incorpora al menos un excipiente modificador de la liberación en el recubrimiento. También se prefiere una pildora de liberación prolongada, en el que el ingrediente activo se incorpora en el núcleo. También se prefiere una pildora de liberación prolongada, en el que el recubrimiento comprende al menos una primera capa y una segunda capa alrededor de la primera capa, en el que la primera capa comprende el ingrediente activo, y en el que la segunda capa comprende al menos un excipiente modificador de la liberación, preferiblemente seleccionado de etilcelulosa, acetato de celulosa, poli (acetato de vinilo), poliacrilatos, polimetacrilatos, y copolímero de metacrilato de amonio. Es más preferido una pildora de liberación prolongada, en el que la segunda capa comprende además al menos un excipiente soluble en agua, preferiblemente seleccionado de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol. Se prefiere en particular una pildora de liberación prolongada, en el que la segunda capa comprende un polímero de recubrimiento entérico, preferiblemente seleccionado de copolímeros de ácido metacrílico de tipo A y B. Se prefiere en particular una pildora de liberación prolongada, en el que la segunda capa comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 85% en peso de polímero de recubrimiento entérico, y de aproximadamente 15 a aproximadamente 75% en peso de polímero insoluble en agua. Se prefiere más en particular una pildora de liberación prolongada, en el que el núcleo comprende un sacárido, tal como sacarosa, almidón, celulosa y un derivado de celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina. En una realización adicional, la presente invención se refiere a una formulación de pildora de liberación prolongada que comprende - un núcleo de pildora inerte una primera capa que es una capa de ingrediente activo que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más aglutinantes húmedos y otros excipientes; y - una segunda capa proporcionada sobre la primera capa, siendo la segunda capa un recubrimiento de liberación prolongada que comprende (a) al menos un polímero insoluble en agua y opcionalmente un formador de poros, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro independiente del pH, o (b) una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro de orden cercano a cero a valores de pH ácido de hasta pH 6.8, una liberación acelerada por encima de pH 6.8 y una liberación más acelerada por encima de pH 7.3. La expresión "capa" se debe entender en su sentido más amplio que incluye también un recubrimiento o una película o cualquier clase de material que rodea (parcial o totalmente) usado en el sector farmacéutico y que tiene un grosor definido. En lugar de usar un núcleo de pildora inerte y una Ia capa de ingrediente activo, las pildoras también pueden estar formados por extrusión del ingrediente activo junto con excipientes en un procedimiento de extrusión húmeda o extrusión de fundido. Las formulaciones de liberación prolongada a) y b) de acuerdo con la presente invención previstas para la administración oral permiten seleccionar y calcular que característica de liberación in vi tro y programación de una formulación es la más adecuada para lograr los perfiles plasmáticos in vivo deseados, preferiblemente con una aplicación una vez al día. Por lo tanto, se han desarrollado dos principios de formulación diferentes para las pildoras. Los dos principios de formulación tienen tipos de velocidad de liberación diferentes y se puede conseguir una dependencia del pH diferente. Estas formulaciones alternativas son beneficiosas para los pacientes, puesto que la administración del fármaco de liberación prolongada permitirá a los pacientes tratar sus síntomas con una dosis individual diaria, aumentando, con ello, la comodidad y el cumplimiento por parte del paciente. La expresión "característica de liberación in vi tro" , tal como se usa en lo que antecede o en lo sucesivo, se dirige a una característica de liberación como la obtenida en un tipo de medio líquido que se emplea normalmente para los experimentos in vi tro, en los que puede producirse la liberación del ingrediente activo a partir de la formulación de liberación prolongada, es decir, por ejemplo, en un medio de disolución in vi tro, pero también en fluidos corporales o fluidos corporales simulados, más en concreto en los fluidos gastrointestinales . En el marco de la presente invención, el término liberación "prolongada" debe entenderse por contraste con una liberación inmediata, el ingrediente activo se libera de modo gradual y continuo a lo largo del tiempo, a veces más lenta o rápidamente, dependiente o independientemente del valor de pH. En particular, el término indica que la formulación no libera la dosis completa del ingrediente activo inmediatamente después de la dosificación oral, y que la formulación permite una reducción en la frecuencia de la dosificación, permitiendo la definición de liberación prolongada, que es intercambiable con la liberación lenta. Una forma de dosificación de liberación lenta o prolongada se usa como sinónimo de la forma de dosificación de acción prolongada, liberación sostenida o liberación modificada. Preferiblemente, la forma de dosificación de liberación prolongada permite una reducción de al menos dos veces de la frecuencia de la dosificación o un aumento significativo del cumplimiento del paciente o de la eficacia terapéutica comparado con la presentada como una forma de dosificación convencional (por ejemplo, como una solución o una forma de dosificación sólida convencional de liberación rápida de fármaco) . De acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, están disponibles dos tipos de formulaciones de pildoras de liberación prolongada que muestran diferentes características de liberación in vi tro . Los dos tipos tienen la misma estructura, es decir, un núcleo de pildora inerte y una primera y una segunda capas aplicada sobre el mismo en este orden, la primera capa representa la capa de ingrediente activo que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un aglutinante y otros excipientes, la segunda capa representa un recubrimiento funcional que comprende un polímero insoluble en agua con un formador de poros o una mezcla de polímero de recubrimiento entérico, es decir que es resistente frente al jugo gástrico, y un polímero que se hincha con agua que no se disuelve. De acuerdo con la presente invención, con la "formulación a) " se entiende la formulación de pildora que tiene la segunda capa como se ha definido antes en a) y con la "formulación b) " se entiende la formulación de pildora que tiene la segunda capa como se ha definido antes en b) , mientras que las composiciones del núcleo de pildora inerte y la primera capa de la formulación a) y b) serán iguales. La formulación a) de pildora de liberación prolongada de la presente invención emplea un polímero insoluble en agua con un formador de poros en la segunda capa que conduce a una característica de liberación in vitro exponencial (1er orden), que es ampliamente independiente del valor de pH . La formulación b) de pildora de liberación prolongada de la presente invención emplea una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha en agua independientemente del pH, teniendo la capa resultante una característica de liberación in vitro cercana a orden cero en un periodo de tiempo amplio a valores de pH ácidos de hasta pH 6.8, una liberación acelerada por encima de pH 6.8 y una liberación más acelerada por encima de pH 7.3. Además de la liberación cercana a orden cero para la parte principal del fármaco, éste último se caracteriza además por un cierto periodo de tiempo hasta que la liberación del fármaco es sustancial, y después de que la parte principal del fármaco sea liberada, por un aplanamiento del perfil de liberación hasta alcanzarse una asíntota. Esto da como resultado un perfil sigmoideo, es decir un perfil de disolución de forma s. Una característica de liberación in vitro cercano a orden cero indica una curva que tiene una pendiente ascendente prácticamente constante. El núcleo de pildora inerte presente en ambas formulaciones de pildoras alternativas a) y b) de la presente invención comprende sacáridos, preferiblemente polisacáridos, celulosa o un derivado de celulosa, almidón y/o ceras. Se prefiere que el núcleo consista en o consista esencialmente en un sacárido, preferiblemente polisacárido, o celulosa, se prefiere en particular sacarosa o celulosa microcristalina. Es más preferida la celulosa microcristalina. El tamaño de los núcleos pueden ser fracciones cribadas entre 0.1 y 3.0 mm, preferiblemente entre 0.5 y 1.5 mm. En el caso en el que el núcleo de pildora inerte consista en o consista esencialmente en celulosa microcristalina, se ha encontrado que el grosor de la segunda capa aplicada sobre el mismo, se puede disminuir mucho comparado con el uso de otros materiales para el núcleo, por ejemplo, si el núcleo está compuesto de sacarosa. Por lo tanto, la cantidad de agentes polímeros que controlan la liberación y los volúmenes de pulverización total así como los tiempos de los procedimientos para aplicar las dispersiones o soluciones de recubrimiento se pueden reducir significativamente, mientras que se puede mantener el perfil de liberación del ingrediente activo. Las ventajas relacionadas son reducir la cantidad de materiales excipientes y disolventes usados, reduciendo los tiempos de los procedimientos, y la realización es más barata. La expresión "consiste esencialmente" se entiende en el sentido de que no excluye, en principio, la presencia, además de los componentes obligatorios mencionados, de otros componentes, pudiendo ser éstos últimos excipientes, cuya presencia no afecta a la naturaleza esencial de la formulación. De acuerdo con las formulaciones de pildoras a) y b) de la presente invención, se proporciona una primera capa o recubrimiento sobre el núcleo de pildora inerte que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más aglutinantes y excipientes adicionales. La primera capa o recubrimiento normalmente tiene un grosor de 0.5 a 25 µm, preferiblemente 1 a 5 µm. Como ingrediente activo, el pramipexol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, puede estar presente en cualquier cantidad adecuada para el tratamiento deseado de un paciente. Una sal preferida del pramipexol es la sal dihidrocloruro, más preferiblemente en forma del monohidrato. Las cantidades habituales son de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg de sal de pramipexol. De acuerdo con una realización, se usa por ejemplo 0.750 mg de monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol, que corresponde a 0.524 mg de base anhidra, en la cápsula de liberación prolongada o formulación de comprimido, de acuerdo con la presente invención, teniendo en cuenta que todos las pildoras que se cargan en una cápsula o se prensan en un comprimido dan las concentraciones de fármaco deseadas. Preferiblemente, las pildoras de liberación prolongada se cargan en cápsulas duras, también se pueden prensar las pildoras juntos con otros excipientes en comprimidos. Sin embargo, se puede usar cualquier otra cantidad de ingrediente activo adecuada para el tratamiento con la única condición de que la cantidad de pramipexol o de sal, es decir, el número completo de pildoras presentes en una cápsula, sea suficiente para proporcionar una dosis diaria en una a una pequeña pluralidad, por ejemplo de 1 a 4, cápsulas administradas de una vez. Preferiblemente, la dosis diaria completa se administra en una única cápsula. En general será adecuada una cantidad de sal de pramipexol, expresada como equivalente de monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por cápsula, o aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% en peso de la composición. Preferiblemente está presente una cantidad de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 6 mg, más preferiblemente una cantidad de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 5 mg por cápsula. Las cantidades de dosificación específicas por cápsula incluyen, por ejemplo, 0.375, 0.5, 0.75, 1.0. 1.5, 3.0 y 4.5 mg de monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía según la afección que se está tratando, la gravedad de dicha afección, y el paciente que se esté tratando. El aglutinante o aglutinantes presentes en la primera capa pueden ser cualquier aglutinante o aglutinantes húmedos adecuados usados en el sector farmacéutico. Son ejemplos los polímeros hidrófilos que se pueden hinchar y pegar por contacto con el agua. La viscosidad de los polímeros varía, preferiblemente, de 1 a 1.000 mPa.s (la viscosidad aparente de una disolución acuosa al 2% a 20°C) . Los ejemplos de dichos polímeros son alquilcelulosas, tales como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquilalquilcelulosas, como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; carboxialquilcelulosa, tales como carboximetilcelulosa; sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa sódica; carboxialquilalquilcelulosas, tales como carboximetiletilcelulosa; esteres de carboxialquilcelulosa; otros polisacáridos naturales, semisintéticos o sintéticos, tales como ácido algínico, sus sales de metales y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar, goma de xantano, almidones, pectinas, tales como carboximetilamilopectia, derivados de quitina tales como chitosán, polifructanos, inulina; poli (ácidos acrílicos) y sus sales; poli (ácidos metacrilicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato; poli (alcohol vinílico); polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo; combinaciones de poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona; poli (óxidos de alquileno) tales como poli (óxido de etileno) y poli (óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los aglutinantes preferidos son polisacáridos, en particular derivados de celulosa y más preferidos los derivados de éter de celulosa. Un derivado de éter de celulosa más preferido es la hidroxipropilcelulosa.

En el mercado se encuentran disponibles diferentes grados de viscosidad de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa que se usa preferiblemente como aglutinante húmedo en la presente invención tiene un grado de viscosidad que varía de aproximadamente 3 mPa . s a aproximadamente 1.000 mPa.s, en particular varía de aproximadamente 3 mPa . s a aproximadamente 20 mPa.s y, más en preferiblemente, un grado de viscosidad de aproximadamente 4 mPa.s a aproximadamente 18 mPa . s (una viscosidad aparente de una solución acuosa al 2% a 20°C), por ejemplo, hipromelosa 2910 (DOW, Amberes, Bélgica) . Se prefiere una hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad menor que 1.500 mPa . s (una viscosidad aparente de una solución acuosa al 1% a 20°C) , en particular una hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 75 a aproximadamente 150 mPa.s (solución acuosa al 5%), preferiblemente de 300 a 600 mPa . s (solución acuosa al 10%), por ejemplo, Klucel, EFO (Hercules, Wilmington, EE.UU.) . Preferiblemente, la cantidad de aglutinante en la primera capa de las formulaciones de pildoras a) y b) de la presente invención varía de 0 a aproximadamente 30% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20% en peso. También se puede usar una combinación de aglutinantes. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la primera capa de la formulación de pildora de liberación prolongada de las alternativas a) y b) , comprende o consiste en hidroxipropilcelulosa, pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y excipientes. La cantidad de hidroxipropilcelulosa está preferiblemente en el intervalo de 1% a 30%, se prefiere particularmente de 5% a 25%, y lo más preferido es de 10% a 20% en peso. La cantidad de excipientes está preferiblemente en el intervalo de 1% a 40%, se prefiere particularmente de 2% a 25%, y lo más preferido es de 5% a 15% en peso. Además del pramipexol o una de sus sales, y el aglutinante o aglutinantes, la primera capa o recubrimiento de ambas formulaciones a) y b) de la presente invención también pueden comprender opcionalmente excipientes, es decir, agentes de formulación farmacéuticamente aceptables, con el fin de promover la fabricación y las propiedades de recubrimiento de la preparación. Estos agentes de formulación comprenden, por ejemplo, deslizantes, antiadherentes, agentes aglutinantes, agentes de granulación, agentes antiapelmazantes, y lubricantes. También pueden incluirse otros excipientes convencionales conocidos en la técnica. Se puede usar un deslizante y antiadherente para mejorar la fabricación durante el procedimiento de pulverización e impedir el pegado y apilado de las pildoras entre sí. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico y similares. En una realización preferida, se incluye talco como un deslizante/antiadherente, en una cantidad de hasta aproximadamente 25%, preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, en peso de la primera capa. De acuerdo con la presente invención, se pueden usar lípidos, ceras y polímeros insolubles en agua como agentes modificadores de la liberación. Como lípidos adecuados se pueden mencionar Como ceras adecuadas se pueden mencionar Los polímeros insolubles en agua adecuados pueden comprender polímeros insolubles en agua como se han definido antes para las formulaciones de acuerdo con la presente invención. Entre los agentes de formulación opcionales que también pueden estar comprendidos en la formulación de pildora pueden mencionarse agentes tales como polividona; almidón; goma arábiga; gelatina; derivados de algas, por ejemplo, ácido algínico, alginato de sodio y calcio; celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina, derivados de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, que tienen propiedades aglutinantes y de granulación útiles. De acuerdo con la formulación de pildora a) de la presente invención se proporciona la segunda capa sobre la primera capa, siendo la segunda capa, una capa funcional, un recubrimiento o recubrimiento de película de liberación prolongada que comprende al menos un polímero insoluble en agua y preferiblemente un formador de poros, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro independiente del pH. Por lo tanto, la segunda capa es una laca de difusión no soluble con poros que conduce a un perfil de liberación exponencial (1er orden) de la formulación de pildora a) que tiene una característica de liberación in vitro prácticamente independiente del pH. Una característica de liberación que es independiente del pH indica que la característica de liberación es prácticamente la misma en diferentes medios de pH. El polímero insolubie en agua de acuerdo con la presente invención se define como un polímero que tiene una solubilidad en agua que es menor que 1 parte soluble en 1.000. preferiblemente menor que aproximadamente 1 parte soluble en 10.000 partes de disolvente. La segunda capa, recubrimiento o película que controla la liberación de acuerdo con la formulación de pildora a) comprende uno o más polímeros hidrófobos o insolubles en agua, tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, esteres de celulosa tales como acetato de celulosa, poli (acetato de vinilo) , polímeros y copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico y sus esteres, tales como copolímero de metacrilato de amonio, tipo B, y similares. Se prefiere en particular la etilcelulosa . El componente hidrófobo o insoluble en agua, preferiblemente la etilcelulosa, típicamente constituye de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%, en peso de las pildoras en conjunto, con la condición de que las pildoras de microcelulosa cristalina se usan como se ha descrito antes. En el caso en el que se usen pildoras de azúcar, pueden ser necesarias cantidades mayores de etilcelulosa. La segunda capa puede contener uno o más formadores de poros, tales como polímeros más solubles en agua, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros muy solubles en agua tales como polivinilpirrolidina y polietilenglicol, u otros excipientes solubles en agua, tales como lactosa o manitol. Son formadores de poros particularmente preferidos lo polietilenglicoles, (por ejemplo Macrogol 6000). La cantidad de formador de poro es adecuadamente hasta 40 por ciento en peso de la capa, recubrimiento o película, preferiblemente hasta 25% en peso. Los formadores de poros tales como los polietilenglicoles sirven como plastificantes, es decir, la función de dichos excipientes sea como plastificantes y/o como formadores de poros no se puede diferenciar claramente.

La segunda capa puede contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales como se ha mencionado antes, usados preferiblemente como plastificantes, tintes y antiadherentes. Los plastificantes preferidos en particular son polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 6000) , triacetina, y citrato de trietilo. La cantidad de plastificantes es adecuadamente de hasta 25 por ciento en peso de la capa, recubrimiento o película. Se pueden usar antiadherentes, tales como talco y estearato magnésico. La formulación de pildora de liberación prolongada según la formulación a) es independiente de pH . Por tanto, puede evitarse la desventaja de la descarga de la dosis relacionada con el alimento que se puede encontrar. El problema de la descarga de la dosis relacionada con el alimento en pacientes alimentados puede atribuirse a muchos factores, como las fuerzas mecánicas que el estómago ejerce sobre su contenido y, por tanto, sobre una preparación ingerida, así como las diferentes regiones de pH en el tracto gastrointestinal. Puesto que los valores de pH que aparecen en el tracto gastrointestinal varían no sólo con la región del tracto, sino también con la ingestión de alimento, una formulación de liberación prolongada preferiblemente también tiene que proporcionar un perfil de liberación controlada y, en particular, tiene que evitar la descarga de la dosis, independientemente de si el paciente está o no en ayunas.

Por lo tanto, la formulación de liberación prolongada oral a) de acuerdo con la presente invención, mantiene su perfil de liberación farmacocinético a lo largo de su paso a través del tracto gastrointestinal, de forma que evita fluctuaciones indeseables en las concentraciones plasmáticas del fármaco o la descarga total de la dosis, en particular evita la descarga de la dosis en diferentes regiones del tracto gastrointestinal . La formulación de pildora b) alternativa tiene la misma estructura con respecto a la composición del núcleo de pildora inerte y la primera capa como se ha definido para la formulación a) , pero una composición diferente de la segunda capa, película o recubrimiento funcional. Por lo tanto, la segunda capa de la formulación b) comprende o consiste esencialmente en una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha en agua independientemente del pH, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro cercana a orden cero a valores de pH ácidos de hasta pH 6.8, una liberación acelerada por encima de pH 6.8 y una liberación más acelerada por encima de pH 7.3. El polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH preferiblemente es un polímero aniónico, más preferiblemente un polímero acrílico carboxílico aniónico soluble por encima de un valor de pH de 5.5, preferiblemente por encima de un valor de pH de 7.0. Por polímero aniónico se entiende un polímero que contiene grupos aniónicos después de disociación que dependen del pH. Para el propósito de esta invención dicho polímero debe ser soluble por encima de pH 5.5, preferiblemente por encima de pH 7.0. Preferiblemente el polímero acrílico carboxílico aniónico se selecciona de polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo. Los polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo se venden con los nombres Eudragit L y Eudragit S, y preferiblemente se usan Eudragit S100 y L100. El polímero que se hincha con agua independientemente del pH e insoluble en agua, preferiblemente se selecciona de polímeros acrílicos sustituidos con amonio cuaternario. Dichos polímeros se venden con los nombres de Eudragit RS y Eudragit RL que tienen una sustitución de amonio de aproximadamente 5 y aproximadamente 10 por ciento en peso, respectivamente. Preferiblemente se usa Eudragit RS 100. Se prefiere en especial si la capa o recubrimiento de película comprende el polímero de recubrimiento entérico tal como el polímero acrílico carboxílico aniónico, en una cantidad de 10 a 85 por ciento en peso de la capa o recubrimiento y el polímero que se hincha con agua independientemente del pH e insoluble en agua, seleccionado de polímeros acrílicos sustituidos con amonio cuaternario, en una cantidad de 15 a 75 por ciento en peso de la capa o recubrimiento. Dependiendo de la cantidad y proporción de polímeros elaborados en la preparación, el perfil de liberación se puede ajustar respecto a la velocidad de liberación, es decir, el tiempo para alcanzar, por ejemplo, un nivel de 50% de fármaco disuelto, y con respecto al grado de dependencia del pH. En general, se requiere un exceso de polímero acrílico carboxílico aniónico, por ejemplo, Eudagrit S 100 frente a los polímeros acrílicos sustituidos con amonio cuaternario, para lograr la característica de disolución acelerada deseada, a un pH mayor que 6.8. La segunda capa, recubrimiento o película normalmente tiene un grosor de 5 a 80 µm, preferiblemente 20 a 60 µm. La segunda capa funcional de acuerdo con la formulación b) de la presente invención aprovecha la ventaja de que el tiempo de paso por el intestino delgado es bastante constante, dicho tiempo es de aproximadamente 2 a 5 horas. De acuerdo con la invención, el cambio de pH de ácido a aproximadamente neutro en el píloro se usa como un mecanismo desencadenante que cambia el estado físico de la capa y finalmente produce la liberación acelerada de la sustancia activa. Por lo tanto, la formulación libera una parte importante de su contenido de fármaco en el intestino delgado, y en la parte inferior del sistema intestinal, preferiblemente en el intestino grueso, es decir, el colon. Con una capa o recubrimiento de acuerdo con la formulación b) la liberación del pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede acelerar en las partes inferiores del intestino, que está en condiciones de pH fisiológico mayor, reduciendo así la pérdida de biodisponibilidad y el aumento de la variabilidad que se observa típicamente con los sistemas de liberación independientes del pH en situaciones de tiempos de tránsito intestinal más corto. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, puede estar presente un componente formador de poros en la segunda capa o recubrimiento de película de la formulación b) . El componente formador de poros se puede seleccionar del grupo que consiste en polímeros solubles en agua, tales como polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, y derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente hidroxipropilcelulosa. El componente formador de poros típicamente está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso de la mezcla de polímeros en la segunda capa. Un componente formador de poros particular preferido es la hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de 150 a aproximadamente 700 mPa.s, preferiblemente de 200 a 600 mPa.s, por ejemplo seleccionado de las series Klucel tal como Klucel EF o LF (Hercules, Wilmington, USA) .

El componente formador de poros polímero forma poros de difusión y conduce a una hidratación acelerada y una alteración de las características de retamponamiento de la capa o recubrimiento de película con un cambio de medio ácido a alcalino y da como resultando una capacidad de penetración acelerada de la capa o recubrimiento para el ingrediente activo pramipexol o su sal en el intervalo de pH > 7.3. Por lo tanto, la presencia de un componente formador de poros proporciona la ventaja adicional de que se acelera la característica de liberación y se produce más rápido, es decir, se potencian significativamente los efectos de la segunda capa. De acuerdo con una realización preferida, una formulación de pildora de liberación prolongada tiene la siguiente composición: un núcleo de pildora inerte: sacarosa o celulosa microcristalina 90 a 100% en peso excipiente (s) 0 a 10 % en peso primera capa: pramipexol, o su sal de 50% a 100% en peso aglutinante (s) 0 a 30% en peso excipiente (s) 0 a 50 % en peso segunda capa: polímeros (s) insoluble (s) en agua 50 a 99% en peso excipiente (s) 1 a 50 % en peso o una mezcla de un polímero de recubrimiento 10 a 85% en peso entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha en agua independiente del pH 15 a 75% en peso excipiente (s) 1 a 50 % en peso La primera y segunda capas o recubrimientos se deben aplicar con un grosor tan uniforme como sea posible para proporcionar el control óptimo de la velocidad de liberación del pramipexol o sal de pramipexol. Si se forman las pildoras por extrusión, las siguientes composiciones son las más adecuadas: Extrusión húmeda: Se mezcla celulosa microcristalina, celulosa en polvo o almidón con pramipexol en proporciones que suministren la cantidad necesaria de fármaco en un número adecuado de pildoras con relación a la reproducibilidad de la carga y tamaño de cápsulas aceptable. La extrusión se logra por adición de agua sola o de agua que contiene aglutinantes tales como povidona o metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. Con el fin de lograr las velocidades de liberación deseadas, se pueden añadir otros excipientes tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón etc. Extrusión de fundido La extrusión de fundido se logra con compuestos hidrófilos o lipófilos con puntos de fusión entre 40 y 120 °C. Los ejemplos adecuados son polietilenglicol 2000 - 1000. poloxámero 188, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, alcohol estearílico, alcohol cetílico y sus mezclas. Con el fin de lograr las velocidades de liberación deseadas, se pueden añadir otros excipientes tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón etc. Después estos pildoras se recubren con lacas retardantes como se describe para las pildoras que consisten en iniciadores inertes con capas de fármaco pulverizadas sobre los mismos . Algunos excipientes también son adecuados para lograr pildoras extruidos con liberación prolongada adecuada incluso sin lacas retardantes. Estas son, por ejemplo, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado y sus mezclas para pildoras lipófilos, o carbopol, polímero acrílico carboxílico aniónico, por ejemplo, polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo. Los polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo se venden con los nombres Eudragit L y Eudragit S, y preferiblemente se usan Eudragit S100 y L100. Las pildoras de liberación prolongada pueden tener tamaños entre 0.2 y 3 mm de diámetro, preferiblemente entre 0.5 y 1.5 mm, más preferido entre 0.7 y 1.0 mm. De acuerdo con la presente invención, las pildoras preferiblemente se cargan en cápsulas duras. Las cápsulas de liberación prolongada pueden ser de cualquier tamaño y forma, por ejemplo, para una concentración de fármaco de 0.75 mg, se puede usar preferiblemente un tamaño de cápsula 3. La cubierta de la cápsula normalmente está hecha de hidroxipropilmetilcelulosa (llamada también HPMC o cápsulas vegetales) o gelatina. Las cápsulas de acuerdo con la presente invención normalmente se cargan con pildoras, por ejemplo, más de 150 pildoras de liberación prolongada. Cada pildora está formado por una pildora nuclear inerte (iniciador), una capa de ingrediente activo y un recubrimiento de película de liberación prolongada o lenta. En una cápsula, la cantidad de pramipexol o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, contenida en las pildoras puede ser preferiblemente suficiente para proporcionar una dosis diaria administrada en una vez. Alternativamente, las pildoras de liberación prolongada se pueden mezclar con cargas y aglutinantes, tales como celulosa microcristalina, carragenanos, y alginatos y disgregantes, tales como almidón-glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa) , excipientes adicionales, tales como deslizantes y lubricantes, y ser prensados en comprimidos.

La presente invención se dirige, además, al uso de la formulación de pildora o cápsula de liberación prolongada según la presente invención, para preparar una composición médica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y las complicaciones o trastornos asociados con ella. De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un método para fabricar una formulación de pildora de liberación prolongada que comprende las etapas de (1) proporcionar un núcleo de pildora iniciador inerte; (2) aplicar una solución o dispersión de una primera composición de recubrimiento que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un aglutinante y excipiente o excipientes adicionales sobre el núcleo de pildora iniciador inerte, preferiblemente por pulverización de la solución/dispersión de la composición de recubrimiento sobre el núcleo de pildora iniciador inerte, en el que el ingrediente activo en forma de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se usa como material sin moler o molido, se disuelve/dispersa en un disolvente junto con el (los) aglutinante (s) o excipiente (s) opcionales y se pulveriza sobre el núcleo de pildora iniciador inerte y posteriormente se seca la pildora de ingrediente activo obtenido; (3) aplicar una solución o dispersión de una segunda composición de recubrimiento como composición de recubrimiento funcional sobre la pildora de ingrediente activo obtenido en la etapa (2), preferiblemente por pulverización de la solución/dispersión de recubrimiento sobre la pildora de ingrediente activo, en el que la composición de recubrimiento comprende a) al menos un polímero insoluble en agua o b) una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH, y excipiente (s) opcional (es) , y un disolvente, y posteriormente secar la pildora de liberación prolongada obtenido (pildora de LE = pildora de liberación prolongada) . Opcionalmente se puede hacer un cribado manual después de la etapa (2) del procedimiento y/o etapa (3) del procedimiento, con el fin de eliminar aglomerados. Los disolventes usados de acuerdo con el procedimiento de la invención son disolventes que tienen una volatilidad suficiente para evaporarse en las condiciones de aplicación, dejando una capa del soluto sobre la superficie del núcleo o cuerpo o pildora preparado. Se pueden usar disolventes orgánicos tales como alcoholes, hidrocarburos y esteres así como sus derivados, tales como hidrocarburos clorados. Son particularmente preferidos los alcoholes tales como el etanol o mezclas de alcohol/agua. El procedimiento de aplicar el recubrimiento se puede llevar a cabo en un aparato usado normalmente en la industria farmacéutica para recubrir preparaciones farmacéuticas sólidas, preferiblemente en un aparato de lecho fluido. El procedimiento normalmente se lleva a cabo a una temperatura del producto de 25 a 35°C, sin embargo, las condiciones de temperatura y presión se pueden variar dentro de límites amplios. En un procedimiento de pulverización en lecho fluido, la temperatura del aire de entrada adecuadamente es de aproximadamente 20 a 60°C. Las pildoras de liberación prolongada obtenidos se cargan en cápsulas adecuadas y las cápsulas de la invención se pueden envasar en un recipiente, acompañadas de un prospecto que proporciona la información pertinente, tal como por ejemplo, información de la dosificación y administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones con fármacos y reacciones adversas. Las cápsulas se cargan, por ejemplo, en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) . Las botellas se cierran herméticamente con tapones de rosca y se etiquetan de forma adecuada. Todas las actividades de envasado y etiquetado se hacen de acuerdo con las normas de las BPF.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra la etapa (1) del procedimiento de una realización preferida del procedimiento de fabricación de acuerdo con la presente invención, en el que la primera capa se aplica sobre pildoras de núcleo iniciador inerte; La Figura 2 es un diagrama de flujo que ilustra la etapa (2) del procedimiento de una realización preferida del procedimiento de fabricación de acuerdo con la presente invención, en el que la segunda capa se aplica sobre la primera capa de las pildoras; La Figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra la etapa (3) del procedimiento de una realización preferida del procedimiento de fabricación de acuerdo con la presente invención, en el que las pildoras se cargan en cápsulas; La Figura 4 es una gráfica que ilustra los perfiles de disolución de una formulación de pildora de acuerdo con la presente invención, en la que la segunda capa es una laca de difusión compuesta de etilcelulosa (formulación a)) en 3 medios de pH diferente; La Figura 5 es una gráfica que ilustra los perfiles de disolución de una formulación de pildora de acuerdo con la presente invención, en la que la segunda capa es una mezcla de Eudragit S 100 y Eudragit RS 100 (formulación b) ) en 4 medios de pH diferente; y La Figura 6 es una gráfica que ilustra los perfiles de disolución de una formulación de pildora de acuerdo con la presente invención, en la que la segunda capa es como se define en la Figura 5, pero está presente adicionalmente un componente formador de poros (formulación b) + componente formador de poros) en 3 medios de pH diferentes.

En relación con las Figuras 1 y 2, se ilustra una realización preferida del procedimiento de fabricación con referencia a un diagrama de flujo en el que se muestra como ejemplo la fabricación de las formulaciones de pildoras D, E, F, G, H de los Ejemplos 1 a 5. Las figuras muestran las etapas del procedimiento detallado del procedimiento de fabricación de las pildoras de ingrediente activo (primera capa, Figura 1) y de las pildoras de liberación lenta o prolongada (capa segunda o funcional; Figura 2) y los controles realizados durante el procedimiento. La Figura 3 muestra la carga de las cápsulas con las pildoras obtenidos. El procedimiento de fabricación descrito se aplica a todos los tipos de pildoras y cápsulas de liberación prolongada de pramipexol, por ejemplo, las formulaciones D, E, F, G, H de los Ejemplos 1 a 5, aunque hay diferencias en la composición cualitativa y cuantitativa en algunas etapas del procedimiento. Etapa (1) del procedimiento - Núcleo de pildora iniciador inerte: En la presente realización se usan pildoras de celulosa microcristalina (Cellets 700) que representan el material de partida para la posterior etapa de recubrimiento. Etapa (2) del procedimiento - Pildoras de ingrediente activo (primer recubrimiento) : Para todos los tipos de formulaciones pueden servir los mismos pildoras de ingrediente activo con una carga de fármaco de 1% (10 mg/g) como material de partida, para el recubrimiento de película funcional. Además, también son adecuados otras cargas de fármaco en las pildoras de ingrediente activo. De acuerdo con el diagrama de flujo presente en la figura 1, las pildoras de ingrediente activo se fabrican por formación de capas por pulverización de una solución de monohidrato del dihidrocloruro de pramipexol (ingrediente activo) , de calidad no molida, junto con hidroxipropilcelulosa (aglutinante) y talco (excipiente) sobre la superficie de las pildoras de celulosa microcristalina (núcleo, Cellets 700) en un equipamiento de lecho fluido de pulverización inferior. Normalmente se requiere la protección frente a la luz de la suspensión de pulverización. Después de completarse la pulverización, las pildoras se secan a 35°C durante 1 h en un secador de bandejas. Después del secado, las pildoras se criban manualmente por un tamiz de 1,12 mm de malla, con el fin de eliminar los aglomerados. Los controles usados durante el procedimiento son: - ensayo de ingrediente activo y - pérdida en el secado. Etapa (3) del procedimiento - Recubrimiento de película funcional (segundo recubrimiento) : Dependiendo del tipo de formulación (D-H) , se pulverizan suspensiones de recubrimiento que consisten en copolímero de ácido metacrílico (tipo B USP/NF) ) y copolímero de metacrilato de amonio (tipo B USP/NF)), o etilcelulosa, y excipientes seleccionados de talco, triacetina o citrato de trietilo e hidroxipropilcelulosa o macrogol 6000 sobre las pildoras de ingrediente activo en un equipamiento de lecho fluido de pulverización inferior. De acuerdo con la realización descrita el disolvente usado es etanol al 96% o una mezcla de etanol al 96% con agua. Después de completarse la pulverización las pildoras de liberación prolongada o lenta se secan a 40°C durante 12 a 48 horas en una secadora de bandejas. Después del secado, las pildoras se criban manualmente por un tamiz de 1,12 mm de malla, con el fin de eliminar los aglomerados. Los controles usados durante el procedimiento son: - ensayo de ingrediente activo y - pérdida en el secado. Etapa (4) del procedimiento - Carga de las cápsulas (con una concentración de fármaco de 0.75 mg de ejemplo): Se carga una cantidad adecuada de las pildoras secados y cribados en cápsulas vegetales (cápsulas de HPMC) o cápsulas de gelatina de tamaño 3 para dar las concentraciones de fármaco deseadas usando una máquina de carga de cápsulas de movimiento intermitente adecuada. La cantidad adecuada se calcula a partir del resultado de ensayo encontrado para el lote respectivo de pildoras de liberación lenta o prolongada. Los controles usados durante el procedimiento son: - masa media de las cápsulas vacías, - masa de la cápsula cargada y - longitud de la cápsula cerrada. En relación con la Figura 4, se representa una gráfica que ilustra los perfiles de liberación de una formulación de pildora de acuerdo con la presente invención. La pildora contiene un núcleo de pildora inerte, una primera capa que comprende monohidrato del hidrocloruro de pramipexol y aglutinante, y una segunda capa que representa una laca de difusión compuesta de etilcelulosa. La composición detallada de la pildora se da en el Ejemplo 4. La pildora satisface los requisitos definidos en la formulación a) mencionada de acuerdo con la presente invención. Se muestran las características de liberación de la formulación de pildora en 3 medios de pH diferentes, es decir, en jugo gástrico simulado, n = 3, en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 6.8, n = 3, y en tampón de acetato, pH = 4.5, n = 3 (n ... representa el número de unidades ensayadas) . El valor del porcentaje del ingrediente activo liberado se representa gráficamente frente al tiempo (horas) . La Figura 4 muestra claramente que dicha formulación de pildora tiene una característica de liberación que es independiente del valor de pH. La figura 5 representa una gráfica que ilustra los perfiles de liberación de una formulación de pildora según la presente invención. La composición detallada de la pildora se da en el Ejemplo 2. La formulación de pildora tiene una segunda capa de acuerdo con la formulación b) , que está compuesta de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH (Eudragit SlOO/Eudragit RS 100) . Se muestran las características de liberación de la formulación de pildora en 4 medios de pH diferentes, es decir tampón de acetato, pH = 4.5, n = 3, en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 7,5, n = 2, en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 6.8, n = 3, y en jugo gástrico simulado, pH = 1.3, n = 3. El valor del porcentaje del ingrediente activo liberado se representa gráficamente frente al tiempo (horas). La Figura 5 muestra claramente que la formulación de pildora tiene una característica de liberación que depende del valor de pH, es decir, la pildora resultante muestra una característica de liberación in vitro cercana a orden a cero a valores de pH ácidos de hasta pH 6.8, y una liberación acelerada a pH 7,5. La figura 6 representa una gráfica que ilustra los perfiles de liberación de una formulación de pildora según la presente invención. La composición detallada de la pildora se da en el Ejemplo 5. La formulación de pildora tiene una segunda capa de acuerdo con la formulación b) que está compuesta de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH (Eudragit SlOO/Eudragit RS 100) y contiene adicionalmente un componente formador de poros (Klucel EF) y un plastificante (citrato de trietilo) . Se muestran las características de liberación de la formulación de pildora en 3 medios de pH diferentes, es decir en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 6.8, n = 3, en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 6.3, n = 3, y en tampón de fosfato 0.05 M, pH = 7.3, n = 3. El valor del porcentaje del ingrediente activo liberado se representa gráficamente frente al tiempo (horas) . La Figura 6 muestra claramente que la formulación de pildora tiene una característica de liberación que depende del valor de pH . La presencia de un componente formador de poros y el uso de un plastificante diferentes aumenta y acelera los efectos significativamente, comparado con la formulación de pildora sin componente formador de poros como se muestra en la Figura 5. Las ventajas de la presente invención son múltiples: De acuerdo con la presente invención están disponibles dos tipos de pildoras de liberación prolongada que contienen pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que muestran diferentes perfiles de liberación in vitro. Los dos tipos tienen la misma estructura, es decir, un núcleo de pildora iniciador inerte y una primera capa o recubrimiento y una segunda capa o recubrimiento de película funcional proporcionadas sobre el núcleo en este orden. El núcleo y la primera capa o recubrimiento son iguales y la segunda capa o recubrimiento permite el ajuste de la característica de liberación según se desee. De acuerdo con la formulación a) de la presente invención, está presente al menos un polímero insoluble en la segunda capa, y la pildora resultante tiene una característica de liberación in vitro independiente del pH. De acuerdo con la formulación b) de la presente invención, la segunda capa comprende una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro cercana a orden cero a valores de pH ácidos de hasta pH 6.8, una liberación acelerada por encima de pH 6.8 y una liberación más acelerada por encima de pH 7.3. En el último caso (formulación b) ) la presencia adicional de un componente formador de poros tiene el efecto importante de que se potencia y acelera la característica de liberación comparado con la misma formulación sin un componente formador de poros. Por lo tanto, con una capa o recubrimiento de acuerdo con la formulación b) , la extensión de la liberación del pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable puede hacerse más independiente del tránsito gastrointestinal y por lo tanto del tiempo de permanencia de la forma de dosificación en el intestino. Por lo tanto se puede seleccionar una característica de liberación hecha a medida para las necesidades del paciente, síntomas y cuadro clínico observado, una liberación deseada con una menor variabilidad de la biodisponibilidad entre individuos y en el mismo individuo. En el caso en el que el núcleo de pildora inerte consista en o consista esencialmente en celulosa microcristalina, el grosor de la segunda capa y la cantidad de excipientes que controlan la liberación empleados en el mismo, se puede disminuir mucho comparado con el uso de otros materiales para el núcleo, por ejemplo, si el núcleo está compuesto de sacarosa. La indicación principal del pramipexol, la enfermedad de Parkinson, es una afección que se va haciendo más prevalente según avanza la edad y, a menudo, viene acompañada de un declive en la memoria. Por tanto, las pildoras de acuerdo con la presente invención que proporcionan una liberación prolongada o lenta de pramipexol, o una de sus sales, permiten simplificar el programa de administración del paciente reduciendo la cantidad de tomas diarias recomendadas y mejora el cumplimiento por parte del paciente, particularmente importante para los pacientes ancianos. Las formulaciones de pildoras de liberación prolongada de la invención proporcionan una dosis diaria administrada en una sola vez. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía según la afección que se está tratando, la gravedad de dicha afección, y el paciente que se esté tratando. Además se proporciona un procedimiento de fabricación que se aplica a todos los tipos de pildoras y cápsulas de liberación prolongada de pramipexol. La invención descrita se ilustrará ahora con los ejemplos que aparecen a continuación, de los que pueden extraerse diversas otras realizaciones y que serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente memoria descriptiva. Sin embargo, se indica expresamente que se pretende que los ejemplos y la descripción son sólo una ilustración y no deben considerarse como restricción de la invención .

Ejemplos En los siguientes Ejemplos se usan cápsulas de tapa y cuerpo blanco opaco de hidroxipropilmetilcelulosa de tamaño 3, cargadas con pildoras de liberación prolongada. Las cápsulas completas están dirigidas a la administración oral, y no deben abrirse antes de usarlas. Las pildoras de pramipexol de los Ejemplos contienen 0.75 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, que corresponden a 0.524 mg de la base libre anhidra de pramipexol. Ejemplo 1 En la tabla 1 se muestra una realización de la composición cualitativa y cuantitativa de pildoras de liberación prolongada de pramipexol de acuerdo con la presente invención (formulación D) .

TABLA 1: Composición cualitativa y cuantitativa de la cápsula (formulación D) de liberación prolongada (LE) de pramipexol * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final Ejemplo 2 En la tabla 2 se muestra una realización de la composición cualitativa y cuantitativa de pildoras de liberación prolongada de pramipexol de acuerdo con la presente invención (formulación E) . TABLA 2: Composición cualitativa y cuantitativa de cápsula (formulación E) de LE de pramipexol • eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final Ejemplo 3 En la tabla 3 se muestra una realización de la composición cualitativa y cuantitativa de pildoras de liberación prolongada de pramipexol de acuerdo con la presente invención (formulación F) . TABLA 3: Composición cualitativa y cuantitativa de cápsula (formulación F) de LE de pramipexol e ?mma o uran e a e a orac n, no aparece en e pro uc o final Ejemplo 4 En la tabla 4 se muestra una realización de la composición cualitativa y cuantitativa de pildoras de liberación prolongada de pramipexol de acuerdo con la presente invención (formulación G) . TABLA 4 : Composición cualitativa y cuantitativa de cápsula (formulación G) de LE de pramipexol * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final Ejemplo 5 En la tabla 5 se muestra una realización de la composición cualitativa y cuantitativa de pildoras de liberación prolongada de pramipexol de acuerdo con la presente invención (formulación H) .

TABLA 5: Composición cualitativa y cuantitativa de cápsula (formulación H) de LE de pramipexol * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final Ejemplo 6 En la Tabla 6 se muestra la fórmula de los lotes de las dos formulaciones de pildoras de liberación prolongada de pramipexol del Ejemplo 1 y 2 (formulaciones D y E) . El tamaño del lote para la aplicación de la capa de ingrediente activo es 1 kg, el tamaño del lote para el recubrimiento de película de liberación lenta funcional de las pildoras activos es 530.748 g (formulación D) y 549.600 g (formulación E) , que corresponden a un tamaño de lote teórico de 6000 cápsulas cada uno.

TABLA 6: Composición por lote de cápsulas de LE de pramipexol, formulación D y E TABLA 6 con tinuación : * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final ** materia seca Ejemplo 7 En la Tabla 7 se muestra la fórmula de los lotes de las dos formulaciones de cápsulas de pramipexol del Ejemplo 3 y 4 (formulaciones F y G) . El tamaño del lote para la aplicación de la capa de ingrediente activo es 1 kg, el tamaño del lote para el recubrimiento de película de liberación lenta funcional de las pildoras activos es 480.378 g (formulación F) y 492.528 g (formulación G) , que corresponden a un tamaño de lote teórico de 6000 cápsulas cada uno.

TABLA 7: Composición por lote de cápsulas de LE de pramipexol, formulación F y G * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final ** materia seca Ejemplo 8 En la Tabla 8 se muestra la fórmula del lote para la formulación de pildora de pramipexol del Ejemplo 5 (formulación H) . El tamaño del lote para aplicar la capa de ingrediente activo es 1 kg, el tamaño del lote para el recubrimiento de película de liberación lenta funcional de las pildoras activos es 562.008 g, que corresponde a un tamaño de lote teórico de 6000 cápsulas cada uno. TABLA 8: Composición por lote de cápsulas de LE de pramipexol, formulación H * eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final * * materia seca EJEMPLO 9 Pildoras preparados por extrusión húmeda Con el fin de lograr una uniformidad del contenido adecuada, se mezclan 9 g de celulosa microcristalina con 1 g de pramipexol. Después esta mezcla se mezcla con 90 g de celulosa microcristalina. La mezcla se extruye en una extrusora por doble tornillo con una cantidad de agua adecuada (o solución de aglutinante), el diámetro de la boquilla es 0.7 mm. Los extruidos resultantes se redondean en un aparato de esferonización a 400 rpm. Después de secar las pildoras se tamizan, y se usa la fracción de 0.8 - 1,1 mm para el retardo como se describe en los ejemplos previos. La Tabla 9 proporciona algunos ejemplos de extrusión húmeda. Tabla 9: Ejemplos adicionales de extrusión húmeda: Ejemplo 10 Pildoras preparadas por extrusión de fundido con excipientes hidrófilos Con el fin de lograr una uniformidad del contenido adecuada, se mezclan 9 g de polietilenglicol 6000 (PEG) con 1 g de pramipexol. Después esta mezcla se mezcla con 50 g de PEG 6000 y 40 g poloxámero 188. La mezcla se extruye en una extrusora por doble tornillo a 54°C, el diámetro de la boquilla es 0.7 mm usando un granulador de corte de caras para lograr trozos de aproximadamente 1 mm. Estos se redondean en un aparato de esferonización a 400 rpm y 41°C. Las pildoras se tamizan, y se usa la fracción de 0.8 - 1,1 mm para el retardo como se describe en los ejemplos previos. La Tabla 10 proporciona algunos ejemplos de extrusión de fundido.

Tabla 10: Ejemplos de extrusión de fundido: Ejemplo 11 Pildoras preparadas por extrusión de fundido con excipientes hidrófobos Con el fin de lograr una uniformidad del contenido adecuada, se mezclan 9 g de alcohol estearílico con 1 g de pramipexol. Después esta mezcla se mezcla con 90 g de alcohol estearílico. La mezcla se extruye en una extrusora por doble tornillo a 51°C, el diámetro de la boquilla es 0.7 mm usando un granulador de corte de caras para lograr trozos de aproximadamente 1 mm. Estos se redondean en un aparato de esferonización a 400 rpm y 41°C. Las pildoras se tamizan, y se usa la fracción de 0.8 - 1,1 mm para el retardo como se describe en los ejemplos previos. La Tabla 11 proporciona algunos ejemplos de extrusión de fundido. Tabla 11: Ejemplos adicionales de extrusión de fundido: Ejemplo 12 Pildoras de liberación prolongada preparados por extrusión húmeda Con el fin de lograr una uniformidad del contenido adecuada, se mezclan 9 g de celulosa microcristalina con 1 g de pramipexol. Después esta mezcla se mezcla con 60 g de celulosa microcristalina y 30 g de carbomer 971P. La mezcla se extruye en una extrusora por doble tornillo con una cantidad de agua adecuada (o solución de aglutinante) , el diámetro de la boquilla es 0.7 mm. Los extruidos resultantes se redondean en un aparato de esferonización a 400 rpm. Después de secar, las pildoras se tamizan, y se carga la fracción de 0.8 - 1,1 mm en cápsulas. La Tabla 12 proporciona algunos ejemplos adicionales de extrusión húmeda.

Tabla 12: Ejemplos adicionales para las pildoras de liberación prolongada preparados por extrusión húmeda: Ejemplo 13 Pildoras de liberación prolongada preparados por extrusión de fundido Con el fin de lograr una uniformidad del contenido adecuada, se mezclan 9 g de aceite de ricino hidrogenado con 1 g de pramipexol. Después esta mezcla se mezcla con 60 g de aceite de ricino hidrogenado y 30 g de cera de carnauba. La mezcla se extruye en una extrusora por doble tornillo con una cantidad de agua adecuada (o solución de aglutinante) , el diámetro de la boquilla es 0.7 mm. Los extruidos resultantes se redondean en un aparato de esferonización a 400 rpm. Las pildoras se tamizan, y se carga la fracción de 0.8 - 1, 1 mm en cápsulas. La Tabla 13 proporciona algunos ejemplos adicionales de extrusión de fundido.

Tabla 13: Ejemplos adicionales para las pildoras de liberación prolongada preparados por extrusión de fundido: Ejemplo 14 Pildoras de liberación prolongada preparados por granulación de fundido/pildorización de fundido en caliente En este procedimiento la aglomeración del ingrediente activo con excipientes es promovida por la adición de aglutinantes lipófilos de bajo punto de fusión tales como ceras, grasas, ácidos grasos, alcoholes de ácido graso y polímeros más solubles en agua, tales como poloxámeros o polietilenglicoles.

El aglutinante se añade normalmente a los otros componentes en forma de un polvo. El aglutinante se licúa por calor generado por fricción durante la fase de mezcla o por camisa calefactora. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato calcico dibásico. Después de fusión y granulación de la masa, la masa resultante se enfría, se criba y se elabora en comprimidos junto con excipientes adicionales, o se esferoniza en pildoras que además se pueden recubrir y cargar en cápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Pildora de liberación prolongada que comprende un ingrediente activo seleccionado de pramipexol y sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente modificador de la liberación.
2. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo está insertado dentro de una matriz formada por al menos un excipiente modificador de la liberación, que se selecciona preferiblemente del grupo de lípidos, ceras y polímeros insolubles en agua.
3. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un núcleo y un recubrimiento, en el que se incorpora al menos un excipiente modificador de la liberación en el recubrimiento.
4. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 3, en el que el ingrediente activo se incorpora en el núcleo.
5. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el recubrimiento comprende al menos una primera capa y una segunda capa alrededor de la primera capa, en el que la primera capa comprende el ingrediente activo, y en el que la segunda capa comprende al menos un excipiente modificador de la liberación preferiblemente seleccionado de etilcelulosa, acetato de celulosa, poli (acetato de vinilo), poliacrilatos, polimetacrilatos, y copolímero de metacrilato de amonio.
6. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la segunda capa comprende además al menos un excipiente soluble en agua, preferiblemente seleccionado de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol .
7. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la segunda capa además comprende un polímero de recubrimiento entérico, preferiblemente seleccionado de copolímeros de ácido metacrílico de tipo A y B.
8. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la segunda capa comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 85% en peso de polímero de recubrimiento entérico, y de aproximadamente 15 a aproximadamente 75% en peso de polímero insoluble en agua.
9. Pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el núcleo comprende un sacárido, tal como sacarosa, almidón, celulosa y un derivado de celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina .
10. Formulación de pildora de liberación prolongada caracterizada porque comprende un núcleo de pildora inerte; una primera capa que es una capa de ingrediente activo que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más aglutinantes húmedos y otros excipientes; y una segunda capa proporcionada sobre la primera capa, siendo la segunda capa un recubrimiento de liberación prolongada que comprende (a) al menos un polímero insoluble en agua y opcionalmente un formador de poros, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro independientemente del pH, o (b) una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH, teniendo la pildora resultante una característica de liberación in vitro cercana a orden cero a valores de pH ácido de hasta pH 6.8, una liberación acelerada por encima de pH 6.8 y una liberación más acelerada por encima de pH 7.3.
11. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 3 ó 10, caracterizada porque el núcleo de pildora inerte comprende polisacáridos, celulosa, un derivado de celulosa, almidón y/o ceras.
12. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 3 ó 10, caracterizada porque el núcleo de pildora inerte comprende sacarosa y/o celulosa microcristalina, preferiblemente celulosa microcristalina .
13. Formulación de pildora de liberación prolongada que usa pildoras activos que contienen pramipexol, preparados por extrusión húmeda o de fundido o granulación de fundido, en lugar de pildoras preparados por la aplicación de capa de fármaco sobre los núcleos de pildora inerte.
14. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 2 ó 10, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, poli (acetato de vinilo) , poliacrilatos y derivados, tales como polímero acrílico sustituido con amonio cuaternario, preferiblemente copolímero de metacrilato de amonio, tipo B, y etilcelulosa, más preferiblemente etilcelulosa.
15. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH es un polímero acrílico carboxílico aniónico, preferiblemente un polímero de ácido metacrílico parcialmente esterificado con metilo, soluble por encima de un valor de pH de 5.5, preferiblemente por encima de un valor de pH de 7.0.
16. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero que se hincha con agua independientemente del pH es un polímero acrílico sustituido con amonio cuaternario, que preferiblemente tiene una sustitución de amonio de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 por ciento en peso.
17. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con una de las reivindicaciones 10, 15 ó 16 precedentes, caracterizada porque el polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH está presente en una cantidad de 10 a 85% en peso del recubrimiento y el polímero que se hincha con agua independientemente del pH está presente en una cantidad de 15 a 75% en peso del recubrimiento.
18. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el recubrimiento de liberación prolongada de acuerdo con la formulación b) alternativa contiene adicionalmente un componente formador de poros.
19. Formulación de pildora de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el componente formador de poros se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol, preferiblemente seleccionado de hidroxipropilcelulosa de las series Klucel .
20. Formulación de pildora de liberación prolongada que contiene un ingrediente activo seleccionado de pramipexol y sus sales farmacéuticamente aceptables, preparada por extrusión húmeda o de fundido o granulación de fundido usando excipientes que logran la liberación prolongada sin una membrana de difusión adicional.
21. Método para fabricar la formulación de liberación prolongada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende las etapas de: (1) proporcionar un núcleo de pildora iniciador inerte; (2) aplicar una solución o dispersión de una primera composición de recubrimiento que comprende pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un aglutinante y opcionalmente excipiente (s) adicional (es) , sobre el núcleo de pildora iniciador inerte, preferiblemente por pulverización de la solución/dispersión de la composición de recubrimiento sobre el núcleo de pildora iniciador inerte, en donde el ingrediente activo en forma de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se usa como material sin moler, se disuelve/dispersa en un disolvente junto con el (los) aglutinante (s) o excipiente (s) opcionales y se pulveriza sobre el núcleo de pildora iniciador inerte y posteriormente se seca la pildora de ingrediente activo obtenido; (3) aplicar una solución o dispersión de una segunda composición de recubrimiento como composición de recubrimiento funcional sobre la pildora de ingrediente activo obtenido en la etapa (2) , preferiblemente por pulverización de la solución/dispersión de recubrimiento sobre la pildora de ingrediente activo en donde la composición de recubrimiento comprende a) al menos un polímero insoluble en agua y opcionalmente un formador de poros o b) una mezcla de un polímero de recubrimiento entérico dependiente del pH y un polímero que se hincha con agua independientemente del pH, y excipiente (s) opcional (es) , y un disolvente, y posteriormente secar la pildora de liberación prolongada obtenido; y opcionalmente realizar un cribado manual después de la etapa (2) del procedimiento y/o etapa (3) del procedimiento, con el fin de eliminar aglomerados.
22. Cápsula que contiene formulaciones de pildoras de liberación prolongada de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes 1 a 20.
23. Cápsula de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la cantidad de pramipexol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, contenida en las formulaciones de pildoras de liberación prolongada de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes 1 a 20, las cuales están presentes en la cápsula, es suficiente para proporcionar una dosis diaria administrada en una vez.
24. Uso de una formulación de pildora de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes 1 a 20 o una cápsula de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, para preparar una composición médica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y complicaciones o trastornos asociados con la misma.