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MC2106A1 - Derives d'aminoacides - Google Patents

Derives d'aminoacides

Info

Publication number
MC2106A1
MC2106A1 MC902121A MC2121A MC2106A1 MC 2106 A1 MC2106 A1 MC 2106A1 MC 902121 A MC902121 A MC 902121A MC 2121 A MC2121 A MC 2121A MC 2106 A1 MC2106 A1 MC 2106A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
imidazole
alkyl
alpha
possibly
Prior art date
Application number
MC902121A
Other languages
English (en)
Inventor
Branca Quirico
Peter Marki Hans
Neidhart Werner
Ramuz Henri
Wostl Wolfgang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC2106A1 publication Critical patent/MC2106A1/fr

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Description

^ >
-1-
Dérivés d 1 aminoacxd.es.
La présente invention concerne des dérivés d'à-minoacides. Elle concerne plus particulièrement des dé-15 rivés d'aminoacides répondant à la formule générale
30
35
20
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe mé-
2 /
thyle, R représente un groupe éthyle, propyle, isopro-
25 pyle, imidazole-2-yle, imidazole-4--yle, pyrazole-3-yle , thiazole-4-yle, thiéno-2-yle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonylméthyle, benzyloxycarbonylméthyle ou tert-butoxy, R représente un groupe isobutyle, cyclohexyl-
méthyle ou benzyle, R représente un groupe nitro, amino ou un groupe de formule -N(R^)(R^) et A l'un des groupes
R8
et
-Y-z (b)
(a)
représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle éventuellement substitué et R^ représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, phényle, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle éventuellement substitué, alcanoyle, alcoxycarbonyle, arylalcoxycarbonyle, benzimidazolonyle éventuellement substitué ou le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé, ou bien 5 6
R^ et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un lactame à 5 ou 6 chaînons ou un imide à 5 ou 6 chaînons, sous réserve que A ne peut représenter le groupe b)
g lorsque R représente un groupe alcanoyle, alcoxycarbo-
n nyle ou arylalcoxycarbonyle, R' représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué, benzyle ou naph-tyle et R représente l'hydrogène, un groupe alcoxy-carbonylalkyle, alkylcarbonylalkyle, cycloalkylcarbonyl-alkyle, hétérocycloalkylcarbonylalkyle, arylcarbonyl-alkyle, aminocarbonylalkyle, aminocarbonylalkyle substitué, aminoalkylcarbonylalkyle, aminoalkylcarbonyl-alkyle substitué, aminoalkylsulfonylalkyle, aminoalkyl-sulfonylalkyle substitué, alcoxycarbonylhydroxyalkyle, alkylcarbonylhydroxyalkyle, cycloalkylcarbonylhydroxy-alkyle, hétérocycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, arylcarbo-nylhydroxyalkyle, aminocarbonylhydroxyalkyle, aminocarbo-nylhydroxyalkyle substitué, dialcoxyphosphoroxyalkyle, diphényloxyphosphoroxyalkyle, arylalkyle, alcoxycarbonyl-amino, arylalcoxycarbonylamino, alkylthioalkyle, alkyl-sulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle, arylthioalkyle, arylsulfinylalkyle, arylsulfonylalkyle, arylalkylthio-alkyle, arylalkylsulfinylalkyle ou arylalkylsulfonyl-alkyle, sous réserve que R® ne peut représenter un groupe alcoxycarbonylamino ou arylalcoxycarbonylamino lorsque n
R' représente un groupe phényle, benzyle ou alpha-naph-tyle, Y représente le radical bivalent, relié avec Z à
l'azote terminal, de la phénylglycine éventuellement N-méthylée et/ou alpha-méthylée, de la cyclohexylgly-cine, de la phénylalanine, de la cyclohexylalanine,
de la 4—fluorophénylalanine, de la 4—chlorophénylalanine, de la tyrosine, de l'O-méthyltyrosine, de l'alpha-naphtylalanine ou de 1'homophénylalanine et Z représente l'hydrogène ou un groupe acyle,
à l'état de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères, ainsi que les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés.
Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques précieuses.
L'invention a pour objets les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et rpour l'utilisation en tant que substances actives thérapeutiques, la préparation de ces composés, des médicaments contenant ces composés et la préparation de ces médicaments, ainsi que l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement et la prévention de maladies ou l'amélioration de la santé, en particulier pour le traitement et la prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque.
Les définitions données ci-après pour les expressions générales utilisées dans la présente description conservent leur validité lorsque ces expressions ne sont pas isolées mais figurent dans un mot composé.
L'expression "alkyle" utilisée dans la présente description s'applique à des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 8, de préférence 1 à 4- atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle et analogues.
;
-4-
L'expression "alcoxy" s'applique à des groupes éthers alkyliques, le terme "alkylique" ayant la signification déduite logiquement de la définition qu'on vient de donner, par exemple aux groupes méthoxy, éthoxy, pro-5 poxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-
butoxy et analogues. L'expression "cycloalkyle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-10 hexyle et analogues. L'expression "hétérocycloalkyle"
concerne de manière analogue les radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons mais dans lesquels un ou deux groupes méthylène sont remplacés par un ou deux atomes 15 d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitués pour ces derniers par des groupes alkyle, phénylalkyle, alcanoyle ou alcanoyloxy, par exemple aux groupes pipéridinyle, pyrazinyle, N-benzylpyrazinyle, morpholinyle, N-méthylpipéridinyle, N-benzylmorpholi-20 nyle et analogues. L'expression "alcanoyle" désigne le radical acide d'un acide alcanoïque à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 8, de préférence en C 1-C 4 tel que les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, isovaléryle et analogues. L'expression "aryle" 25 désigne un radical hydrocarboné aromatique mono- ou bi-cyclique éventuellement mono- ou poly-substitué par des groupes alkyle, alcoxy, alcanoyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylearbonylamino, hydroxy, des halogènes, des groupes trifluorométhyle ou nitro et contenant 6 à 30 14 atomes de carbone, par exemple les groupes phényle, alpha- ou bêta-naphtyle, indényle, anthryle ou phénan-thryle et analogues. L'expression "arylalkyle" s'applique à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont 35 remplacés par des groupes aryle, tels que les groupes
1
-5-
benzyle, diphénylméthyle, trityle, alpha- ou bêta-naphtylméthyle, 2-phényléthyle, 3-phényl-2-propyle, 4—phényl-3-butyle, 2-(alpha- ou bêta-naphtyl)-éthyle,
3-alpha-naphtyl-2-propyle, 4—alpha-naphtyl-3-butyle et 5 analogues, dans lesquels le groupe aromatique peut dans chaque cas être mono- ou poly-substitué comme on vient de le préciser. L'expression "phényle substitué" s'applique à des groupes phényle éventuellement mono- ou poly-substitués par des groupes alkyle, alcoxy, alcoxy-10 alcoxy, alcanoyle, alcanoyloxy, hydroxy, des halogènes ou des groupes trifluorométhyle, tels que les groupes
4-hydroxyphényle, 4—méthoxyphényle, 4—méthylphényle, 4~ chlorophényle, 4—éthoxyéthoxyphényle et analogues. Comme exemples de groupes benzimidazolonyle éventuellement
15 substitués, on citera les groupes benzimidazolonyle,
3-méthylbenzimidazolonyle, 3-isopropylbenzimidazolonyle, 3-butylbenzimidazolonyle, 3-morpholinoéthylbenzimidazo-lonyle, 3-benzylbenzimidazolonyle et analogues. L'expression "hétérocycle à 5 ou 6 chaînons" s'applique à 20 des hétérocycles saturés à 3 ou 6 chaînons contenant au moins un atome d'azote et le cas échéant un atome d'oxygène, un autre atome d'azote ou un atome de soufre en chaînons cycliques, par exemple aux groupes pipéridinyle, pyrazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolidi-25 nyle, thiazolidinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle et analogues. L'expression "lactame à 5 ou 6 chaînons" s'applique à des amides cycliques d'acides alcanoxques à chaîne droite ou ramifiée. L'expression "imide à 5 ou 6 chaînons" concerne de manière analogue des diamides 30 cycliques d'acides dibasiques comme l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide phtalique et les acides analogues.
L'expression "amino substitué" s'applique à un groupe amino mono- ou di-substitué par des groupes al-35 kyle, arylalkyle, alcanoyle, alcoxycarbonyle ou aryl-
<Y
H
-6-
alcoxycarbonyle ou à un groupe amino disubstitué par un groupe alkylène en C 3-C 6 éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote lui-même éventuellement substitué par des groupes alkyle, phényl-5 alkyle, alcanoyle ou alcanoyloxy. L'expression "acyle" désigne le groupe acyle d'un acide carboxylique, d'un hémiester carbonique, d'un acide carbamique ou thio-carbamique éventuellement substitué à l'azote, d'un oxalamide éventuellement substitué à l'azote, d'un 10 acide sulfonique ou d'un acide amidosulfonique éventuellement substitué à l'azote, en particulier à de tels groupes répondant aux formules partielles Rb-C0-, Ra-0-C0-, (Rb)(Rb)-N-C0-, (Rb)(Rb)N-CS-, (Rb)(Rb)N-C0-C0-, R-SO2- ou (Rb)(Rb)N-S02~, Ra représentant un radi-15 cal hydrocarbone aliphatique , cycloaliphatique, cyclo-aliphatique-aliphatique non substitué ou substitué,
saturé ou insaturé, portant éventuellement des fonctions amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcanoylamino ou alcanoyloxyamino et contenant jusqu'à 18, de préférence 20 jusqu'à 10 atomes de carbone, un radical hydrocarboné aromatique, hétéroaromatique, aromatique-aliphatique ou hétéroaromatique-aliphatique non substitué ou substitué contenant jusqu'à 18, de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique saturé à
v
25 5 ou 6 chaînons, non substitué ou substitué, et R représentant l'hydrogène ou ayant les significations indiquées pour Ra. L'expression "acyle" s'applique également au radical monovalent, relié par l'intermédiaire du groupe carboxyle, d'un aminoacide éventuellement acylé 30 ou d'un dipeptide éventuellement acylé.
Un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique non substitué
s b ou substitué, saturé ou insaturé, R ou R , consiste par exemple en un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, 35 mono-, bi- ou tri-cycloalkyle, monocycloalcényle, bi-
cycloalcényle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalcényle ou cycloalcénylalkyle non substitué ou substitué. L'expression "alkyle substitué" désigne un groupe alkyle dans lequel ou un plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, aryloxy, alcanoyloxy, des halogènes, des groupes hydroxy-sulfonyloxy, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alkyle arbamoyle, dialkylcarbamoyle, cyano, phosphono, phosphono estérifié, amino ou oxo, les substituants ne pouvant occuper que la position 1 du groupe alkyle lorsque celui-ci, dans la formule partielle Rb-CO- est relié au groupe carbonyle.
Comme exemples de groupes alkyle substitués, on citera les groupes 2-hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, phénoxyméthyle, alpha- ou bêta-naphtoxy-méthyle, acétoxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, chlorométhyle, bromométhyle, 2-chloro- ou 2-bromo-éthyle, hydroxysulfo-nyloxyméthyle, 2-hydroxysulfonyloxyéthyle, carboxymé-thyle, 2-carboxyéthyle, méthoxycarbonylméthyle, 2-mé-thoxycarbonyléthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-éthoxy-carbonyléthyle, carbamoylméthyle, 2-carbamoyléthyle, méthylcarbamoylméthyle, diméthylcarbamoylméthyle, cyanométhyle, 2-cyanoéthyle, 2-oxopropyle, 2-oxobutyle, hydroxycarboxyméthyle, 1-hydroxy-2-carboxyéthyle, hy-droxyéthoxycarbonyléthyle, hydroxyméthoxycarbonyléthyle, acétoxyméthoxycarbonylméthyle, 1,2-dihydroxy-2-carboxy-éthyle, 1,2-dihydroxy-2-éthoxycarbonyléthyle, 1,2-di-hydroxy-2-méthoxycarbonyléthyle, 1,2-diacétoxy-2-éthoxy-carbonyléthyle, 1,2-diacétoxy-2-méthoxycarbonyléthyle, 1-alpha-naphtoxy-3-carboxypropyle, 1-alpha-naphtoxy-2-éthoxycarbonyléthyle, 1-alpha-naphtoxy-3-tert-butoxy-carbonylpropyle, 1-alpha-naphtoxy-2-benzyloxycarbonyl-éthyle, 1-alpha-naphtoxy-3-carbamoylpropyle, alpha-naphtoxy-cyanométhyle, 1-alpha-naphtoxy-3-cyanopropyle , 1-alpha-naphtoxy-4-diméthylaminobutyle ou 1-alpha-
*
-8-
naphtoxy-3-oxobutyle.
L'expression "alcényle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés insaturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 8, de préférence 2 à 4 atomes de car-5 bone et dans lesquels la double liaison ne peut occuper que la position 1 du groupe alcényle lorsque celui-ci, dans la formule partielle Rb-S0- est relié au groupe carbonyle. Comme exemples de tels groupes alcényle, on citera les groupes vinyle, allyle, 2-butényle ou 3-buté-10 nyle. Les groupes alcényle peuvent porter les mêmes substituants que les groupes alkyle.
L'expression "alcynyle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés contenant 2 à 8, de préférence 2 à 4 atomes de carbone et qui contiennent une triple liai-15 son, comme les groupes éthynyle, 1-propynyle ou 2-pro-pynyle. L'expression "bicycloalkyle" s'applique à des radicaux hydrocarbonés bicycliques saturés contenant 5 à 10, de préférence 6 à 9 atomes de carbone, par exemple aux groupes bicyclo[3«1.0]hexa-1-yle, bicyclo[3-1-0]-20 hexa-2-yle, bicyclo[3«1.0]hexa-3-yle, bicyclo[4.1.0]-
hepta-1-yle, bicyclo[4.1.0]hepta-4-yle, bicyclo[2.2.l]-hepta-2-yle, bicyclo[3»2.l]octa-2-yle, bicyclo[3-3«0] octa-3-yle, bicyclo[3»3.l]nona-9-yle, alpha- ou bêta-dé cahydronaphty le et analogues. 25 L'expression "tricycloalkyle" désighe un radical hydrocarboné saturé tricyclique contenant 8 à 10 atomes de carbone comme le radical 1-adamantyle.
L'expression "cycloalcényle" s'applique à un radical hydrocarboné cyclique insaturé contenant 3 à 8, 30 de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes 1-cyclohexényle, 1,4-cyclohexadiényle et analogues.
L'expression "bicycloalcényle" s'applique à un radical hydrocarboné bicyclique insaturé contenant 5 à 35 10, de préférence 7 à 10 atomes de carbone comme les en
groupes 5-norbornène-2-yle, bicyclo[2.2.2]octène-2-yle, hexahydro-4,7-méthanoinda-1-ène-6-yle et analogues.
Les groupes cycloalkylalkyle sont par exemple les groupes cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et analogues. Les groupes cycloalkylalcényle sont par exemple les groupes cyclohexylvinyle, cyclohexylallyle et analogues. Les groupes cycloalcénylalkyle sont par exemple des groupes 1-cyclohexénylméthyle, 1,4-cyclohexadiénylmé-thyle et analogues.
Les groupes cycloaliphatiques et cycloalipha-tique-aliphatiques mentionnés peuvent porter les mêmes substituants que les groupes alkyle.
Un radical hydrocarboné aromatique ou aromatique-aliphatique éventuellement substitué consiste par exemple en un groupe aryle, arylalkyle ou arylalcényle non substitué ou substitué. Comme exemples de groupes arylalcényle, on citera les groupes styryle, 3-phénylallyle, 2-(alpha-naphtyl)-vinyle, 2-(bêta-naphtyl)-vinyle et analogues.
Dans un radical hydrocarboné hétéroaromatique ou hétéroaromatique-aliphatique, 1'hétérocycle est mono-, bi- ou tri-cyclique et contient 1 à 2 atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre et il est relié par l'un de ses atomes de carbone cycliques avec le groupe -C0-, -0-C0-, >N-CO-, >N-CS-, >N-CO-CO-, -SO2 ou ^N-SC^-. Comme exemples de tels groupes hydrocarbonés hétéroaromatiques, on citera les groupes pyrro-lyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazo-lyle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, quinoxalinyle, carbolinyle ou un dérivé de ces groupes condensé avec un noyau benzénique ou avec un noyau de cyclopentane, de cyclohexane ou de cycloheptane. Le groupe hétéroaromatique peut être substitué sur un atome d'azote par
-10-
des groupes alkyle, phényle ou phénylalkyle, par exemple "benzyle, et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par des groupes alkyle, phényle, phénylalkyle, des halogènes, des groupes hydroxy, alcoxy, phényl-alcoxy ou oxo et il peut être partiellement saturé. Comme exemples de tels groupes hétéroaromatiques, on citera les groupes 2- ou 3-pyrrolyle, phénylpyrrolyle, par exemple 4~ ou 5-phényl-2-pyrrolyle, 2-furyle,
2-thiényle, 2-imidazolyle, 2-, 3- ou 4—pyridyle, 2-,
3- ou 5-indolyle, 2-indolyle substitué, par exemple 1-méthyl-, 5-méthyl-, 5-méthoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chloro- ou 4-,5-diméthyl-2-indolyle, 1-benzyl-2-indolyle
1-benzyl-3-indolyle, 4-,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle , cyclohepta[b]-5-pyrrolyle, 2-, 3- ou 4—quinoléyle, 4— hydroxy-2-quinoléyle, 1-, 3- ou 4—isoquinoléyle, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoléyle, 2-quinoxalinyle, 2-benzo-furannyle, 3-benzoxazolyle, 2-benzothiazolyle, benzo[e] indole-2-yle, carboline-3-yle et analogues.
Comme exemples de groupes hydrocarbonés hétéro-aromatiques-aliphatiques, on citera les groupes 2- ou 3-pyrrolylméthyle, 2-, 3- ou 4—pyridylméthyle, 2-(2-, 3- ou 4—pyridyl)-éthyle, 4— imidazolylméthyle, 2-(4— imidazolyl)-éthyle, 2-indolylméthyle, 3-indolylméthyle,
2-(3-indolyl)-éthyle, 2-quinoléylméthyle et, analogues.
Un groupe hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons contient au moins un atome de carbone, 1 à 3 atome d'azote et le cas échéant un atome d'oxygène ou de soufre en tant que chaînons cycliques et il est relié par l'un de ses atomes de carbone cycliques avec le groupe -C0- ou respectivement -0-C0-, >N-C0-, >N-CS-,
>N-C0-C0-, -SO2- ou ^N-S02~. L'hétérocycle peut être substitué sur l'un de ses atomes de carbone ou sur un atome d'azote cyclique par des groupes alkyle tels que méthyle ou éthyle, des groupes phényle ou phénylalkyle tels que benzyle, ou bien sur l'un de ses atomes
-11-
de carbone par des groupes hydroxy ou oxo, et/ou deux atomes de carbone voisins peuvent être condensés sur un noyau benzénique. Comme exemples de tels groupes, on citera les groupes pyrrolidine-3-yle, 4-hydroxypyrro-5 lidine-2-yle, 5-oxo-pyrrolidine-2-yle, pipéridine-2-yle , pipéridine-3-yle, '1-méthylpipéridine-2-yle, 1-méthyl-pipéridine-3-yle, 1-méthylpipéridine-4—yle, morpholine-2-yle, morpholine-3-yle, thiomorpholine-2-yle, thiomor-pholine-3-yle, 1,4-diméthylpipérazine-2-yle, 2-indoli-10 nyle, 3-indolinyle, 1,2,3,4—tétrahydroquinolo-2-, -3-ou -4—yle, 1,2,3,4~tétrahydroisoquinolo-1-, -3- ou -4— yle, 1-oxo-1,2,3,4—tétrahydroisoquinolo-3~yle et analogues.
Les radicaux d'aminoacides reliés par l'intermé-15 diaire du groupe carboxyle sont ceux d'alpha-aminoacides naturels en configuration L, d'homologues de ces amino-acides, dans lesquels par exemple la chaîne latérale d'aminoacide est allongée ou écourtée d'un ou deux groupes méthylène et/ou un groupe méthyle est remplacé 20 par l'hydrogène, d'alpha-aminoacides aromatiques substitués, par exemple de la phénylalanine ou de la phényl-glycine substituée, le substituant étant un groupe alkyle, par exemple méthyle, un halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, un groupe hydroxy, alco-25 xy tel que méthoxy, alcanoyloxy tel qu'acétoxy, amino, alkylamino, par exemple méthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, alcanoylamino tel qu'acétylamino ou pivaloylamino, alcoxycarbonylamino tel que tert-butoxy-carbonylamino, arylméthoxycarbonylamino tel que benzyl-30 oxycarbonylamino et/ou nitro, ces substituants pouvant apparaître une ou plusieurs fois, de la phénylalanine ou de la phénylglycine condensée sur un noyau benzénique, par exemple de 1'alpha-naphtylalanine, ou d'une phénylalanine ou phénylglycine hydrogénée telle que la 35 cyclohexylalanine ou la cyclohexylglycine, d'un alpha-
<*1
-12-
aminoacide cyclique à 5 ou 6 chaînons condensé sur un noyau benzénique comme l'acide indoline-2-carboxylique ou l'acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxy-lique, d'un alpha-aminoacide naturel ou homologue dans 5 lequel un groupe carboxy de la chaîne latérale est à l'état estérifié ou amidé, par exemple à l'état de groupe ester alkylique tel que méthoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle ou à l'état de groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle tel que méthylearbamoyle, ou à l'état 10 de groupe dialkylcarbamoyle tel que diméthylcarbamoyle, ou dans lequel un groupe amino de la chaîne latérale est à l'état acylé, par exemple à l'état de groupe alcanoylamino tel qu'acétylamino ou pivaloylamino, à l'état de groupe alcoxycarbonylamino tel que tert-butoxy-15 carbonylamino ou à l'état de groupe arylméthoxycarbonyl-amino tel que benzyloxycarbonylamino, ou dans lequel un groupe hydroxy de la chaîne latérale est à l'état éthérifié ou estérifié, par exemple à l'état de groupe alcoxy tel que méthoxy, de groupe arylalcoxy tel que 20 benzyloxy ou de groupe alcanoyloxy inférieur tel qu'acé-toxy, ou d'épimères de ces aminoacides, c'est-à-dire des aminoacides non naturels ayant la configuration D. Comme exemples de ces aminoacides, on citera la glycine, l'alanine, la valine, la norvaline, la leucine, l'iso-25 leucine, la norleucine, la sérine, 1'homosérine, la thréonine, la méthionine, la cystéine, la proline, la trans-3- et la trans-4-hydroxyproline, la phénylalanine, la tyrosine, la 4-nitrophénylalanine, la 4-aminophényl-alanine, la 4-chlorophénylalanine, la bêta-phénylsérine, 30 la phénylglycine, 1'alpha-naphtylalanine, la cyclohexyl-alanine, la cyclohexylglycine, le tryptophane, l'acide indoline-2-carboxylique, l'acide 1,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléine-3-carboxylique, l'acide aspartique, l'aspa-ragine, l'acide aminomalonique, le monoamide aminomalo-35 nique, l'acide glutamique, le monoester tert-butylique
de l'acide glutamique, la glutamine, la N-diméthylglutamine , l'histidine, l'arginine, la lysine, la N-tert-butoxycarbonyllysine, la delta-hydroxylysine, l'orni-thine, la N-pivaloylornithine, l'acide alpha,gamma-diaminobutyrique ou l'acide alpha,bêta-diaminopropio-nique et les acides analogues. Le radical d'aminoacide relié par l'intermédiaire du groupe carboxyle peut être substitué sur l'azote terminal par des groupes alkyle tels que méthyle ou éthyle, et il y a alors une meilleure stabilité du composé de formule I à l'égard des dégradations enzymatiques.
Le reste d'un dipeptide relié par l'intermédiaire du groupe carboxyle consiste en deux des aminoacides mentionnés ci-dessus.
L'expression "aminoacide acylé" ou "dipeptide acylé" désigne l'un des aminoacides mentionnés ci-dessus ou un dipeptide consistant en deux des aminoacides mentionnés ci-dessus, substitué sur l'azote terminal par le radical acyle d'un acide carboxylique, d'un hémiester carbonique, d'un acide carbamique ou thiocarbamique éventuellement substitué à l'azote, d'un oxalamide éventuellement substitué à l'azote, d'un acide sulfonique ou d'un acide amidosulfonique éventuellement substitué à l'azote.
L'expression "sel acceptable pour l1usage pharmaceutique" s'applique à des sels d'acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique et les acides analogues. Ces sels, tenu compte de l'état de la technique antérieure et considérant la nature du composé à convertir en un sel, peuvent être préparés sans difficultés par tous les
-14-
spécialistes.
Les composés de formule I contiennent au moins 3 atomes de carbone asymétriques et existent donc à l'état de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères. La présente invention comprend toutes ces formes. Les mélanges de diastéréoisomères, les racémates diastéréoisomères et les mélanges de racémates diastéréoisomères peuvent être séparés par des modes opératoires usuels tels que la chromatographie sur colonne, la chromatogra-phie sur couche mince, la chromatographie de liquide à haute performance et les techniques analogues.
On apprécie plus spécialement les composés de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène.
2
R représente de préférence un groupe imidazole-2-yle, imidazole-4-yle ou thiazole-4-yle, tout spécialement imidazole-4—yle. On apprécie en outre les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe cyclo-
4 , c g hexylméthyle. R représente de préférence -N(R^)(R ).
5
R représente de préférence un groupe alkyle, surtout * 6
méthyle, et R représente de préférence le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé, tout spécialement le radical acylé de l'histidine ou de la phénylalanine ou le radical acylé
du dipeptide de l'histidine et de la phénylalanine, ou 5 6
bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un lactame à 5 ou 6 chaînons. On apprécie également les composés de formule I dans la-quelle A représente le groupe (a). R représente de préférence un groupe phényle ou phényle substitué, tout spécialement phényle. R® représente de préférence un groupe alkylcarbonylalkyle, aminoalkylcarbonylalkyle, aminoalkylcarbonylalkyle substitué, aminoalkylsulfonyl-alkyle, aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou alkyl-
-15-
sulfonylalkyle, plus spécialement alkylcarbonylalkyle ou alkylsulfonylalkyle, et mieux encore (alkyle en C 1-C 4)-carbonylméthyle ou (alkyle en C 1-C 4)-suifonyl-méthyle. Lorsque A représente le groupe (b), on appré-5 cie plus spécialement les composés de formule I dans laquelle I représente le radical bivalent de la phénylalanine relié avec Z sur l'azote terminal, Z représente
' r Si S
de préférence deux groupes R -O-CO- dans lequel R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé 10 éventuellement substitué contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné hétéroaromatique éventuellement substitué contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, tout spécialement le groupe R -O-CO- dans lequel Ra représente un radical hydrocarboné aliphatique 15 saturé contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical hétéroaromatique contenant jusqu'à 10 atomes de carbone.
Il résulte de ce qui précède que les plus appréciés des composés de formule I sont ceux pour les-
1 2
20 quels R représente l'hydrogène, R un groupe imidazole-
3 ' 4
4-yle, R un groupe cyclohexylmethyle, R un groupe
5 6 5 6
-N(R^)(R ), R^ représente un groupe méthyle, R le radical acylé de l'histidine ou de la phénylalanine ou le radical acylé du dipeptide de l'histidine et de la phé-
7 8
25 nylalanine, R représente un groupe phényle et R un groupe (alkyle en C 1-C 4)-carbonylméthyle ou (alkyle en
C 1-C 4)-sulfonylméthyle.
Parmi les composés de formule I qui sont les plus appréciés, on citera les suivants : 30 (S)-N-[(lS,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-
(2-oxopipé ridino)propyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide.
(S)-N-[(lS,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-[(S)-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-N-
35 isopropylimidazole-4-propionamido]-2-hydroxypropyl]-a-
-16-
[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide.
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-
3-[[(s)-1-[(S)-a-(3,3-diméthyl-2 -oxobutyl)hydrocinnama-mido]-2-imidazole-4-yl-éthyl]méthylamino]propyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazole-
4-propionamide.
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thy1)-2-hyd roxy-3-[(S)-3-(imida zole-4-yl)-2-hydro c innamamido-N-mé thyl-propionamido]-propyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobu-tyl)hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide.
[(S)-a-[[(S)-1-[[(lS,2S)-3-[[(S)-1-[(S)-a-(l-t-butoxyformamido)hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yl-é thyl]méthylc arbamoyl]-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-propyl]carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]carbamoyl]phén-éthyl]carbamate de t-butyle,
[(S)-a-[[(2S,3S)-3-[(S)-2-[(S)-a-(l-t-butoxy-formamido3hydrocinnamamido]-3-imidazole-4-ylpropionami-do]-4-cyclohexyl-2-hydroxybutyl]méthylearbamoyl]phéné-thyl]carbamate de t-butyle et
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-phtalmidopropyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydr o c innamamid o]imidazole-4-propionamide.
Les composés de formule I à l'état ,de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ou encore leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, peuvent être préparés de la manière suivante :
a) on fait réagir un composé de formule générale
-17-
10
12 3 4
dans laquelle H , E , r et R ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un agent acylant cédant le groupe
R8
R7\AC/ OU -Y-Z (b)
II
o
(a)
7 Q
dans lequel E , H , Y, Z et le trait interrompu ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale
R
,3
15 H2N^^|^^R4
OH
III
3 4
20 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule générale
F1 0
25 OH
R2 IV
1 2
30 dans laquelle R , R et A ont les significations indiquées ci-dessus,
ou un dérivé activé de ce composé, ou bien c) on fait réagir un composé de formule I dans la quelle Z représente l'hydrogène et les autres symboles 35 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un
1
-18-
aminoacide éventuellement acylé ou un dipeptide éventuellement acylé, ou bien d) pour préparer un composé de formule I dans la quelle A contient un groupe amino libre et/ou R^ repré-sente un groupe amino et/ou R représente un groupe imidazole-2-yle, imidazole-4—yle ou pyrazole-3-yle, à partir d'un composé correspondant de formule I dans laquelle A représente un groupe amino protégé à l'azote et/ou d'un composé répondant à la formule I dans la-
Zj.
quelle R toutefois représente un groupe amino protégé * 2
à l'azote et/ou R représente un groupe imidazole-2-yle, imidazole-4—yle ou pyrazole-3-yle protégé à l'azote, on élimine le ou les groupes protecteurs à l'azote.
e) pour préparer un composé de formule I dans
Zj.
laquelle R représente un imide à 5 ou 6 chaînons, on fait réagir un composé correspondant de formule I dans laquelle R représente un groupe amino, avec un anhydride d'un acide dibasique, ou bien f) pour préparer un composé de formule I dans la-quelle R représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle et R^ représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, alcanoyle, alcoxycarbonyle, arylalcoxycarbonyle ou le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé,
on fait réagir un composé correspondant de formule I
6 5
dans laquelle toutefois R représente l'hydrogène et R
un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, avec un agent acylant cédant le groupe R^, et g) si on le désire, on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en les racémates diastéréoisomères ou en les diastéréoisomères optiquement purs, et/
ou
-19-
h) si on le désire, on sépare un mélange de diastéréoisomères en les diastéréoisomères optiquement purs, et/ou i) si on le désire, on convertit un composé obtenu 5 en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
L'acylation d'un composé de formule II est faite par des modes opératoires connus en soi. Les agents acy-lants qui conviennent sont en particulier des dérivés d'acides activés tels que des esters, des esters mixtes, 10 des halogénures d'acides, et des anhydrides ou des anhydrides mixtes. La réaction est effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de réaction à une température allant de 0°C environ jusqu'à la température ambiante. Parmi les solvants 15 utilisables, on citera en particulier des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des éthers comme l'éther diéthy-lique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et les sol-20 vants analogues. Lorsque l'agent acylant consiste en un peptide, la réaction est effectuée dans les conditions usuelles de la chimie des peptides, c'est-à-dire de préférence en présence d'un agent de condensation tel que l'HBTU (hexafluorophosphate d'0-benzotriazolyl-N,N,N1,N'-25 tétraméthyluronium), le BOP (hexafluorophosphate de ben-zotriazole-l-yloxy-bis-(diméthylamino)-phosphonium), le BOPC (chlorure de bis-(2-oxo-2-oxazolidinyl)-phosphine), l'HOBT (N-hydroxybenzotriazole), le DBU (1,8-diazabicy-clot 5-4.10]undéca-7-ène) , le DCC (dicyclohexylcarbo-30 diimide), l'EDC (chlorhydrate du N-éthyl-N'-(3-diméthyl-aminopropyl)-carbodiimide), la base de Hiïnig (éthyldi-isopropylamine) et les agents analogues. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la ré-35 action, à une température allant d'environ 0 à 50°C, de
-20-
préférence au voisinage de la température ambiante.
Parmi les solvants utilisables, on citera en particulier le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, 11acétonitrile, le tétrahydrofuranne et les solvants 5 analogues.
La réaction entre un composé de formule III et un composé de formule IV est effectuée également selon des modes opératoires connus de la chimie des peptides, c'est-à-dire dans des conditions identiques à celles 10 indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un peptide. Les dérivés activés d'un composé de formule IV qui conviennent sont par exemple des halogénures d'acides, des anhydrides, des anhydrides mixtes, des esters, des esters mixtes et des 15 dérivés analogues.
La réaction d'un composé de formule I dans laquelle Z représente l'hydrogène avec un aminoacide éventuellement acylé ou un dipeptide éventuellement acylé selon variante opératoire c), est réalisée également 20 selon des modes opératoires connus en soi de la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un peptide.
L'élimination du ou des groupes protecteurs à 25 l'azote selon variante opératoire d) est réalisée également selon des modes opératoires connus en soi et en fonction de la nature du groupe protecteur à l'azote qui doit être éliminé. Toutefois, cette élimination se fait avantageusement par hydrolyse acide ou basique. 30 Pour l'hydrolyse acide, on utilise avantageusement une solution d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydri-que, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoracétique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide analogue, dans un solvant ou mélange solvant inerte. 55 Les solvants qui conviennent sont des alcools comme le
-21-
méthanol ou l'éthanol, des éthers comme le tétrahydro-furanne ou le dioxanne, des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène et les solvants analogues.
Pour l'hydrolyse basique, on peut utiliser des hydro-5 xydes et carbonates de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium ou de.sodium, le carbonate de potassium ou de sodium, des aminés organiques comme la pipéridine et des agents analogues. On peut ajouter en tant que tiers-solvants les solvants organiques inertes mention-10 nés ci-dessus en référence à l'hydrolyse acide. Pour l'hydrolyse acide ou basique, la température de réaction peut aller d'environ 0°C jusqu'à la température de reflux, mais on opère de préférence entre 0°C environ et la température ambiante. Le groupe tert-butoxycarbonyle 15 est avantageusement scindé par l'acide trifluoracétique ou l'acide formique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. Le groupe protecteur Fmoc est avantageusement éliminé à l'aide de la pyridine au voisinage de la température ambiante. Le groupe benzyloxycarbonyle 20 peut être éliminé de manière connue par hydrolyse acide comme décrit ci-dessus ou par hydrogénolyse.
La réaction d'un composé de formule I dans la-
/j.
quelle R représente un groupe amino avec un anhydride d'un acide dibasique est effectuée également selon des 25 modes opératoires connus en soi dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et la température de reflux. Les solvants qui conviennent sont des hydrocarbures aromatiques comme 30 le toluène ou le xylène, 1'acétonitrile, le diméthylformamide et les solvants analogues.
L'acylation d'un composé répondant à la formule I mais dans laquelle R^ représente l'hydrogène et R^ représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle 35 éventuellement substitué , phénylalkyle ou phénylsulfonyl-
ûf|
-22-
0
alkyle, par un agent acylant cédant le groupe R , est réalisée également selon des modes opératoires connus en soi. Les agents acylants qui conviennent sont les halogénures d'acides, les anhydrides, les anhydrides 5 mixtes, les azides, les esters, les esters mixtes et les agents analogues. La réaction est effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et la 10 température de reflux du mélange de réaction, de préférence au voisinage de la température ambiante. Elle peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium, la pyridine, la triéthylamine ou un accepteur 15 analogue.
Les composés de départ de formule II sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention. Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule III avec l'histidine éventuellement 20 méthylée à l'azote, la leucine, la norleucine, la nor-
valine, la thiazolylalanine, la thiénylalanine, l'aspar-tate d'éthyle, le glutamate de tert-butyle, le glutamate de benzyle ou la tert-butoxysérine. Cette réaction est effectuée également selon des modes opératoires connus 25 de la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions de réaction décrites ci-dessus en référence à la réaction d'un composé de formule II avec un dipeptide.
Les composés de départ de formule III sont également nouveaux et constituent un objet de l'invention. 30 Ils peuvent être préparés par exemple en partant d'un composé de formule générale
R:
3
35
B-HN ^R4
OH
V
-23-
dans laquelle B représente un groupe protecteur du groupe amino, de préférence un groupe tert-butoxycarbo-
3 4-
nyle ou benzyloxycarbonyle, et R et R ont les significations indiquées ci-dessus, d'où l'on élimine le groupe protecteur du groupe amino.
La scission du groupe protecteur à l'azote est réalisée également selon des modes opératoires connus en soi, par exemple dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, à une température comprise entre 0°C environ et la température ambiante, à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoracétique ou un acide analogue. Les solvants qui conviennent sont des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des alcools comme le méthanol ou des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène et les solvants analogues.
Les composés de départ de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.
Les composés de formule V sont également nouveaux et constituent un objet de l'invention. Ceux dans lesquels R^1" représente un groupe amino ou -N(R^)(R^) peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir un composé aminé de formule générale
HN(R5)(R)6 VI
5 6
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un époxyde de formule générale
R3
VII
-24-
3
dans laquelle B et R ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction d'un composé aminé de formule VI avec un époxyde de formule VII est réalisée également 5 selon des modes opératoires connus en soi, par exemple dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et la température de reflux. Les solvants qui convien-10 nent sont des alcools comme le méthanol ou l'éthanol, des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofu-ranne ou le dioxanne, et des solvants analogues ou leurs mélanges.
Les composés de formule V dans laquelle R re-15 présente un groupe nitro peuvent également être préparés par des procédés connus en soi, par exemple en faisant réagir un aldéhyde de formule générale
20
R3
A.
B-HN CHO
VIII
3
25 dans laquelle B et R ont les significations indiquées ci-dessus,
avec le nitrométhane en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le tert-butylate de potassium et les bases analogues, dans un 30 solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un alcool comme l'alcool tert-butylique ou un solvant analogue, à une température comprise entre le voisinage de la tempéra-35 ture ambiante et la température de reflux, de préférence
-25-
entre 30 et 50°C environ.
Les composés de formules VI, VII et VIII sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés 5 connus.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique ont un effet inhibiteur sur l'enzyme naturelle réine. Cette dernière, provenant des reins, passe dans le sang où elle provoque "10 la scission de l'angiotensinogène avec formation du décapeptide angiotensine I qui est ensuite scindé dans les poumons, les reins et d'autres organes en l'octa-peptide angiotensine II. L'angiotensine II accroît la pression sanguine' aussi bien directement, par constric-15 tion artérielle qu'indirectement par la libération, à
partir des capsules surrénales, de l'hormone aldostérone, retenant les ions sodium, s'accompagnant d'une augmentation du volume de liquide extra-cellulaire. Cette augmentation doit être attribuée à l'action de l'angioten-20 sine II elle-même ou à l'action de l'heptapeptide, angiotensine III, formé à partir de la précédente en tant que produit de scission. Les inhibiteurs de l'activité enzy-matique de la rénine provoquent une diminution de la formation d'angiotensine I et par conséquent la formation 25 d'une quantité plus faible de 1'angiotensine II. La concentration amoindrie de cette hormone peptidique active constitue la cause indirecte de l'effet hypotenseur des inhibiteurs de la rénine.
L'activité des inhibiteurs de la résine peut 30 être mise en évidence expérimenta—lement à l'aide du test in vitro décrit ci-après :
Test in vitro avec de la rénine humaine pure
Le test est effectué dans des tubes d'Eppendorf. Le mélange d'incubation consiste en (1) 100^ul de rénine 35 humaine dans du tampon A (solution de phosphate de so
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dium 0,1 M, pH 7*4* contenant 0,1 % de sérum-albumine de bovin, 0,1 % d'azothydrate de sodium et 1 millimole d'acide éthylène-diamine-tétracétique), cette quantité suffisant pour une activité réninique de 2 à 3 ng d'an-5 giotensine I/ml/h; (2) 145yiil du tampon A; (3) 30yul de substrat tétradécapeptide-rénine humaine (hTD) 10^um dans l'acide chlorhydrique 10 mM; (4) 15/ul de diméthyl-sulfoxyde avec ou sans inhibiteur et (5) 10^ul d'une solution 0,03 M de sulfate d'hydroxyquinoléine dans l'eau. 10 Les échantillons sont soumis à incubation de
3 heures à 37°C ou 4°C en triple exemplaire. On utilise ensuite deux échantillons de 100yul par tube à essai pour mesurer la production de 1'angiotensine I par RIA (standard radioimmunoassay; Clinical Assay solid phase 15 kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés au RIA sont les suivantes : angiotensine I : 100 %\ angiotensine II : 0,0013 %; hTD (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) : 0,09 %• La production d'angiotensine I est déduite de la différence observée entre les résul-20 tats de l'essai à 37°0 et les résultats de l'essai à 4°C.
On procède simultanément aux essais témoins suivants :
(a) incubation d'échantillons d'hTD,sans rénine 25 et sans inhibiteur à 37 et 4°C. La différence entre ces deux valeurs donne la valeur de base de la production d * angiotensine I.
(b) incubation d'échantillons d'hTD avec de la rénine mais sans inhibiteur à 37 et 4°C. La différence
30 entre ces deux valeurs donne la valeur maximale de la production d'angiotensine I.
Dans chaque échantillon, à partir de la valeur obtenue pour la production d'angiotensine I, on retire la valeur de base de la production d'angiotensine I. La 35 différence entre la valeur maximale et la valeur de base
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donne la valeur de l'hydrolyse maximale du substrat (= 100 °/o) par la rénine.
Les résultats sont exprimés par les valeurs de CI^q qui sont les concentrations de l'inhibiteur aux-5 quelles l'activité enzymatique est inhibée de 50 %.
Les valeurs de OI^q sont obtenues à partir d'une courbe de régression linéaire sur un graphique logit-log.
Les résultats obtenus dans cet essai sont rapportés dans le tableau ci-après. 10 Tableau
Composé Valeurs de CI^q en ^timol/1
A 0,041
B 0,041
15 C 0,028
D 0,019
E 0,030
F 0,015
G 0,020
20 Les composés de formule I et leurs sels accep tables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale,, par exemple 25 orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie nasale, par exemple sous la forme d'aérosols, ou par voie rectale, par exemple sous la forme de suppo-30 sitoires. On peut également pratiquer une administration parentérale, par exemple intramusculaire ou intraveineuse , par exemple sous la forme de solutions pour injections.
Pour la préparation des comprimés, comprimés re-35 vêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut
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combiner les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature minérale ou organique. Parmi ces excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides ou liquides, etc.
Pour la préparation des solutions et sirops, on pourra utiliser en tant qu'excipients par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose, etc.
Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales, etc.
Pour les suppositoires, on pourra utiliser en tant qu'excipients, par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides, etc.
Les compositions pharmaceutiques peuvent encore contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des substances accroissant la viscosité, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir des substances ayant une activité thérapeutique.
Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formule générale I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement ou la
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prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté aux circonstances individuelles dans chaque cas particulier. En 5 général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 3 mg à 3 g, de préférence d'environ 10 mg à 1 g, et par exemple d'environ 3 mg par patient, répartis de préférence en une à trois doses unitaires, par exemple identiques, devrait convenir, mais la li-10 mite supérieure qu'on vient d'indiquer peut également
être dépassée lorsque celà apparaît indiqué. Habituellement, on donne aux enfants une dose représentant la moitié de celle administrée aux adultes.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention 15 sans toutefois la limiter. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. On a utilisé les abréviations suivantes :
H-His-OH . = L-histidine
H-Phe-OH = L-phénylalanine
20 H-Phe-His-OH = N-[(S)-2-amino-3-phénylpropyl]-L-
histidine
Boc = tert-butoxycarbonyle
Pmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyle.
Exemple 1
25 A 63 mg (0,248 mmol) d'alpha-[(S)-1-amino-2-
cyclohexyléthyl]-1-pipéridinoéthanol (alphaR : alphaS = 5:1) dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,085 ml de base de Hiïnig, 110 mg de BOP et 100 mg de Boc-Phe-His-OH. On agite ensuite la solution pendant 12 heures à tempéra-30 ture ambiante. On termine de la manière habituelle et on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice avec élution par un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol; on obtient 50 mg (33 %) de [(S)-alpha-[[(S)-1-[[[1S,(2R;2S = 5:1)]-1-(cyclohexyl-35 méthyl)-2-hydroxy-3-pipéridinopropyl]-carbamoyl]-2-
ofl
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imidazole-4-yléthyl] -carbamoyl] -phénéthyl] -carbamate de tert-butyle à l'état de résine; SM : 639 (M+H)+.
On obtient de manière analogue, par réaction de 183 mg (0,715 mmol) de (R:S=5:1)-alpha-[(S)-1-amino-2-5 cyclohexyléthyl]-morpholinoéthanol avec 288 mg ( 0,715 mmol) de Boc-Phe-His-OH, 130 mg (28 %) de [(S)-alpha-[[(S)-1-[[(1S,2R:2S=5:1)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-morpholinopropyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état 10 de mousse, SM : 641 (M+H)+.
L'alpha-[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-1-pipé-ridinoéthanol (alpha R: alpha S = 5:1) utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante : a 600 mg (2,22 millimoles) de [(1S,2R:S=9:1)-1-15 (cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-
butyle, qui a été préparé par le procédé décrit par S.W. Rosenberg et collaborateurs dans J. Med. Chem. _30, 1224 (1987) à partir du 2-tert-butoxycarbonylamino-3(S)-cyclohexylpropylaldéhyde (lui-même préparé par le procé-20 dé décrit par J. Boger et collaborateurs dans J. Med.
Chem., 28, 1779 (1985)) dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,658 ml (6,7 millimoles) de pipéridine et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther et de l'eau, on sépare 25 les deux phases, on sèche la phase organique sur sulfate de sodiumét on chromatographie le résidu, après élimination du solvant sous vide, sur gel de silice avec élution par un mélange 10:1 de chloroforme et de méthanol. On obtient ainsi 600 mg (76 %) de [(1S)-1-(cyclohexylméthyl)-30 2-hydroxy-3-pipéridinopropyl]-carbamate de tert-butyle (2R:2S=5:1) à l'état de corps solide blanc, SM : 355 (M+H)+.
On dissout 600 mg (1,69 millimoles) de [(1S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-pipéridinopropyl]-carba-35 mate de tert-butyle dans 6 ml d'acide chlorhydri ]ue
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5,2N dans le dioxanne puis on agite pendant 2 heures à température ambiante. On évapore ensuite la solution de réaction sous vide, on alcalinise par de l'ammoniaque à 25 % et on extrait par l'éther. Le séchage et l'éva-5 poration des extraits éthérés donnent 400 mg (93 %)
d'alpha-[(S)-1-amino-2-cyc1ohexylé thyl] -1 -p ipé r id ino -éthanol (alpha R:alpha S=5:1) à l'état de résine, SM : 236 (M-H20)+.
En opérant comme décrit ci-dessus, par réaction 10 de 600 mg (2,22 millimoles) de [(1S,2R:S=9:1)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-butyle avec 0,4 ml (4,4 millimoles) de morpholine, on obtient 700 mg (89 %) de [(1S,2R:2S=5:1)-1-(cyclohexylméthyl^ 2-hydroxy-3-morpholinopropyl]-carbamate de tert-butyle 15 à l'état d'huile, SM : 338 (M - H^O)4", qu'on convertit par agitation dans l'acide chlorhydrique 5,2N dans le dioxanne, en 465 mg (90 %) de (R:S=5:1)-alpha-[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-morpholinoéthanol à l'état d'huile, SM : 156 (M-morpholinométhyle)+. 20 Exemple 2
On dissout 58 mg (0,2 millimole) d'alpha-[(S)-1-amino-2-cyclohexyléthyl]-N-éthyl-N-phénylaminoéthanol, obtenu par scission du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique 5N dans le dioxanne à partir du [(1S,2R:S 25 =5:1)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-(é thylphé nylamino )-propyl]-carbamate de tert-butyle (lui-même préparé à partir du [(1S,2R=S=9:1)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-butyle et de la N-éthyl-amidine par le procédé décrit dans l'exemple 1) dans 30 5 ml d'acétonitrile et on ajoute 42 ml de base de Hunig, 91 mg de BOP et 100 mg de 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine. On agite ensuite pendant 12 heures à tonpérature ambiante puis on évapore sous vide. On partage le 35 résidu entre une solution saturée de bicarbonate de so-
°1
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dium et l'acétate d'éthyle, 011 sépare la phase organique, on la sèche et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant donne 5 120 mg d'un produit qu'on dissout dans le méthanol pour scission du groupe protecteur Boc sur le cycle imida-zole et qu'on agite pendant 2 heures à température ambiante après addition d'une pointe de spatule de carbonate de potassium. En terminant de la manière habituelle 10 et en chromâtographiant le résidu sur gel de silice, on obtient 76 mg de (S)-N-[(1S,2R:2S=5:1)-1-(cyclohexyl-méthyl)-3-(éthylphénylamino)-2-hydroxypropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide à l'état de résine, SM : 658 15 (M+H)+.
La 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine utilisée comme produit de départ a elle-même été préparée de la manière suivante :
20 à une suspension de 3,0 g (12 millimoles) d'a cide (R)-alpha-(pivaloylméthyl)-hydrocinnamique (cf. demande de brevet européen n° 0.184.550) et 2,66 g (11 millimoles) de dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-histidine dans 340 ml de diméthylformamide, on 25 ajoute à température ambiante, en atmosphère d'azote, 3,4-5 g (34- millimoles) de triéthylamine et 4,58 g (12 millimoles) d'HBTÏÏ. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures à température ambiante puis on évapore sous haut vide. On redissout le résidu dans 500 ml 30 d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec
100 ml d'eau, trois fois avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'une saumure saturée. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore sous vide et on chromatographie le pro-35 duit brut jaunâtre sur gel de silice avec un mélange
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95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol contenant 0,1 % d'ammoniac. On obtient ainsi 3,6 g d'ester méthy-lique de la N-[(E)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine à l'état de mousse incolore, SM : 399 (M)+.
On agite pendant 15 heures à température ambiante une solution de 3,56 g (8,9 mollimoles) d'ester méthylique de la N-[(E)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine et 9,36 ml de lessive de soude N dans 50 ml de méthanol puis on évapore à froid sous vide. On redissout le résidu dans 70 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 2,95 g (13,5 millimoles) de dicarbonate de di-tert-butyle et on agite pendant 15 heures à température ambiante. Pour l'isolement, on concentre la solution de réaction au 1/3 environ du volume initial sous vide puis on dilue par 200 ml d'acétate d'éthyle. Après addition de 50 ml d'eau glacée, on règle à pH 2,5 et on sature la phase aqueuse de chlorure de sodium sec. On extrait la phase aqueuse encore deux fois par l'acétate d'éthyle, on sèche les phases acétate d'éthyle combinées sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chkorure de méthylène et de méthanol contenant 0,1 % d'acide acétique; on obtient 3,5 g de 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(E)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine à l'état de poudre incolore, SM : 486 (M+H)+.
Exemple 3
A 3,45 g (5 millimoles) de [(2S,3S)-4-cyclo-hexyl-3-[(S)-alpha-[(E)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamido]-2-hydroxy-butyl]-carbamate de benzyle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,57 g de chlorhydrate de pyridine et on hydrogène pendant 4 heures après addition de 0,5 g de palla-
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dium à 5 % sur charbon. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide; on obtient 3,25 g de chlorhydrate du (S)-IT-[ (1S,2S)-3-amino-1-(cyclohexy 1-méthyl)-2-hydroxypropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-dimé-5 thyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propion-amide à l'état de corps solide amorphe, SM : 554- (M+H)+.
Le [(2S,3S)-4-cyclohexyl-3-[(S)-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamido]-imida-zole-4-propionamido]-2-hydroxybutyl]-carbamate de ben-"10 zyle utilisé comme produit de départ est lui-même préparé de la manière suivante :
on dissout 11,9 g (29,7 millimoles) de [(S)-3-amino-(S)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1-(cyclohexyl-méthyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle (cf. brevet 15 des Etats Unis n° 4 599 198) dans 150 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 6,6 ml de base de Hiinig et on refroidit à 5°C. On ajoute goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, à cette température, en 10 minutes, 4,65 ml de chloroformiate de benzyle puis on agite 20 pendant 1 heure à température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous haut vide, on coule dans l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur carbonate de potassium et on évapore; on chromatographie 25 le résidu sur 150 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/hexane; on obtient 11,05 g de [(1S,2S)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-propyl]-dicarbamate de 3-benzyle et de 1-tert-butyle à l'état d'huile. 30 On dissout 8,2 g (19,5 millimoles) de [(1S,2S)-
2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-propyl]-dicarbamate de 3-benzyle et de 1-tert-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en refroidissant à la glace 25 ml d'acide trifluoracétique 35 à 90 % et on agite pendant 4,5 heures à température
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ambiante. On coule ensuite dans l'eau glacée, on alca-linise par une solution de carbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur carbonate de 5 potassium et on évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur 100 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/isopropanol donne 4-,95 g de [(2S,3S)-3-amino-2-hydroxybutyl]-carbamate de benzyle à l'état de corps solide amorphe, SM : 321 10 (M+H)+.
La réaction du [(2S,3S)-3-amino-2-hydroxybu-tyl]-carbamate de benzyle avec la 1-(tert-butoxycarbo-nyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydroc inna-moyl]-L-histidine et l'élimination du groupe protecteur 15 Boc sur le cycle imidazole par le carbonate de potassium dans le méthanol, effectuées comme décrit dans l'exemple 2, donnent le [(2S,3S)-4-cyclohexyl-3-[(S)-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido] -imidazole-4—propionamido]-2-hydroxybutyl]-carba-20 mate de benzyle à l'état de corps solide amorphe, SM : 688 (M+H)+.
Exemple 4
On dissout 408 mg (0,565 millimole) de (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-1-25 pyrrolidinyl)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-dimé thyl-2-
oxobutylhydr 0 c innamamido]-3-1 e rt-but0xyc a rb ony 1 imid a z 0 le -4-propionamide dans 5,5 ml de méthanol, on ajoute 23 mg de carbonate de potassium et on agite pendant 5 heures à température ambiante. On coule ensuite dans l'eau glacée 30 et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur carbonate de potassium et on évapore; on chromatographie le résidu sur 35 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/isopropanol; on obtient 280 mg 35 (80 %) de (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-
•fi
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3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-
(3,3-diméthyl'-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-
4-propionamide à l'état de corps solide amorphe, SM : 622 (M+H)+.
Le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydro-xy-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-3-tert-butoxycarbonylimidazole-4—propionamide utilisé comme produit de départ a lui-même été préparé de la manière suivante :
on dissout 1,6 g (4,0 millimoles) de [(S)-3-amino-(S)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1-(cyclohexylmé thyl) -propyl] -carbamate de tert-butyle dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute à température ambiante 1,12 ml de triéthylamine et 0,68 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle. On agite ensuite pendant 3 heures à 95°C, on refroidit, on coule dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur carbonate de potassium et on évapore sous vide; on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/isopropanol. On obtient ainsi 1,543 g de [(1S,2S)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1 -(cyclohexylmé thyl)-3-[[3-(éthoxycarbonyl)-propyl]-amino]-propyl]-carbamate de tert-butyle à l'état d'huile qu'on utilise sans la purifier dans l'opération suivante.
On dissout 1,24 g (2,41 millimoles) de [(1S,2S)-2-(tert-butyldiméthylsiloxy)-1-(cyclohexylmé thyl)-3-[[3-(éthoxycarbonyl)-propyl]-amino]-propyl]-carbamate de tert-butyle dans 15 ml d'éthanol et on ajoute 5,0 ml de lessive de soude N. On agite ensuite pendant 2 heures à température ambiante, on coule dans l'eau, on acidifie à pH 4,5 par l'acide acétique et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on
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évapore sous vide. La chromatographie du résidu sur 15 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/méthanol donne 687 mg d'acide 4—[[(2S,3S)-3-(1-tert-butoxyformamido)-2-(tert-butoxy-5 d iméthyls iloxy)-3-(cyclohexylmé thyl)-propyl]-amino]-
butyrique à l'état d'huile épaisse qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
On dissout 0,6 g (1,23 millimole) d'acide 4-[[(2S,3S)-3-(1-tert-butoxyformamido)-2-(tert-butoxy-10 diméthylsiloxy)-3-(cyclohexylméthyl)-propyl]-amino]-butyrique dans 2 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte, à -20°C, cette solution à une solution de 285 mg d'EDC et 200 mg d'HOBT dans 13 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange de réac-15 tion revenir en 15 minutes à température ambiante, on agite pendant 17 heures à température ambiante, on coule dans l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on évapore sous vide et on chro-20 matographie le résidu sur 10 g de gel de silice avec
élution par un mélange chlorure de méthylène/isopropanol; on obtient 4-80 mg de [ (1S,2S)-2-(tert-butyldimé-thyls iloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-3-(2-oxo-1-pyrro1id i-nyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle à l'état d'huile 25 qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
On dissout 0,62 g (1,28 millimole) de [(1S,2S)-2-(tert-butyldimé thylsiloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle dans 9 ml d'acétonitrile contenus dans un récipient de 30 réaction en polypropylène et on ajoute à température ambiante 1,2 ml d'acide fluorhydrique aqueux à 40 %. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à température ambiante puis on coule dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et on extrait par le chlorure de 35 méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de
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méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide; on obtient 4-34 mg de [(1S,2S)-1-(cyclohexylmé-thyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle à l'état d'huile qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
On dissout 0,41 g (1,16 millimole) de [(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à 0°C 1,5 ml d'acide tri-fluoracétique à 90 % puis on agite pendant 5 heures à température ambiante. On coule ensuite le mélange de réaction goutte à goutte, lentement, dans une solution de carbonate de sodium 2N, on ajoute de la lessive de soude 3N et finalement on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur carbonate de potassium et on évapore sous vide;on obtient 249 mg de 1-[(2S,3S)-3-amino-4-cyclo-hexyl-2-hydroxybutyl]-2-pyrrolidinone à l'état d'huile, SM : 255 (M+H)+.
On dissout 220 mg (0,865 millimoleà de 1-[(2S, 3S)-3-amino-4-cyclohexyl-2-hydroxybutyl]-2-pyrrolidinone et 300 mg (0,618 millimole) de l-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydroc innamoyl]-L-histidine dans 5 ml de chlorure de méthylène, on refroidit à -20°C et on ajoute 0,16 ml de N,N-diisopropyl-éthylamine et 0,12 ml de cyanophosphonate de diéthyle. On agite ensuite pendant 19 heures à température ambiante, on coule dans un mélange de glace et d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore; on chromatographie le résidu sur 5 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/ isopropanol; on obtient 430 mg (96 %) de (S)-N-[(1S,2S)-1-(c yclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-1-pyrro1id inyl)-
-39-
propyl] -alpha-[ (R)-alpha-(3 ,3-(liméthyl-2-oxobutyl )-hydro c i nnamamido]-3-tert-but oxyc arb ony1imida z oie-4-propionamide à l'état de mousse de couleur jaune qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
Exemple 5
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on traite le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-1-pipéridinyl)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamid o]-3-t e rt-but oxy-carbonylimidazole-4-propionamide par le carbonate de potassium dans le méthanol; on obtient le (S)-N-[(1S, 2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(2-oxopipé rid ino)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide à l'état de corps solide amorphe, SM : 636 (M+H)+.
Le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydro-xy-3-(2-oxo-1-pipéridinyl)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-d imé thy1-2-oxobuty1)-hydro c innamamido ] - 3 -1 e r t -butoxycarbonylimidazole-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 4 à partir du [(S)—3— amino-(S)-2-(tert-butyld imé thyls i1oxy)-1-(cyc1ohexy1-méthyl)-propyl]-carbamate de tert-butyle en remplaçant le 4-bromobutyrate d'éthyle par le 5-bromovalérate d'éthyle.
Exemple 6
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, on a préparé les composés suivants :
- à partir du (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydr oxy-3-[ mé thyl-[3- (phénylsulf onyl ) -propyl ] -amino ] -propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydro c innamamid o]-3-tert-butoxyc arbo ny1imid a z o1e-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-[mé thyl-[3-(phénylsulfonyl)-propyl]-amino]-propyl]-alpha[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxo-
-4-0-
buty 1)-hydroc innamamido]-imid a z ole-4~prop i onamid e, corps solide amorphe, SM : 750 (M+H)+;
- à partir du (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-[méthyl-6-(2-oxo-1-benzimidazolidinyl)-hexyl]-amino]-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-3-tert-butoxycarbonyl-imidazole-4—propionamide, le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-[méthyl-[6-(2-oxo-1-benzimi-dazolidinyl)-hexyl]-amino]-propyl]-alpha-[(R)-alpha-
(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamido]-imida-zole-4—propionamide à l'état de substance solide amorphe, SM : 784- (M+H)+ et
- à partir du (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-
[[4—(2-éthoxyé thoxy)-phéné thyl]-méthylamino]-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydro-cinnamamido]-3-tert-butoxycarbonylimidazole-4—propion-amide, le dichlorhydrate du (S:R=2:t)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-[[4—(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-méthylamino]-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide, substance solide amorphe, SM : 760 (M+H)+.
Les propionamides utilisés comme produits de départ ont été préparés de la manière suivante : (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-5[mé thy1-r 5-(phénylsulfonyl)propyl]amino]propyl] -tt-[(R)-a-(3,3-
d imé thyl-2-oxobut yl)hydro c innamamid o]-3-1-but oxyc a rb o-
nylimidazole-4—propionamide
Ce composé a été préparé par un mode opératoire analogue à celui des exemples 1 et 2, par réaction du [(1S,2R:S=9:1)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-butyle avec la N-méthyl-3-(phényl-sulfonyl)-propylamine, élimination du groupe protecteur Boc par l'acide trifluoracétique à 90 % dans le chlorure de méthylène et réaction du (2S,3S)-3-amino-4— cvclohexyl-"1 - [ mé thy 1-E 3 - ( phé ny 1 su lf ony 1 ) -p r opyl ] -amino ]-2-butanol
-41-
ainsi obtenu avec la 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine.
-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-[méthyl-
6-(2-oxo-1-benzimidazolidinyl)hexyl]amino]propyl]
(R") —o.—( 3,3-dimé thyl-2-oxobutyl )hydrocinnamamido"| -3-t-
butoxycarbonylimidazole-4-propionamide
Ce composé a été préparé, également comme décrit dans les exemples 1 et 2, par réaction du [(1S,2R:S=9:1)-10 1-(cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-butyle avec la 1-[6-(méthylamino)-hexyl]-2-benzimidazoli-none, élimination du groupe protecteur Boc par l'acide trifluoracétique à 90 % dans le chlorure de méthylène et réaction de la 1-[6-[[(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-15 cyclohexylbutyl]-méthylamino]-hexyl]-2-benzimidazolinone ainsi obtenue avec la 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha - ( 3,3-d imé thyl-2-oxobutyl ) -hydro c innamoyl ]-L-h i s t i-dine.
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-3-[[4-(2-é thoxy-20 éthoxy)-phénéthyl1méthylamino1propyl]-tt-[(R)-a-(3,3-
dimé thyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido]-5-t-butoxyc arbonyl-
imidazole-4-propionamide
Ce composé a également été préparé par un mode opératoire analogue à ceux des exemples 1 et 2, par ré-25 action du [(1S,2R:S=9:1)-1-(cyclohexylméthyi)-2,3-époxypropyl] -carbamate de tert-butyle avec la 4-(2-éthoxy-éthoxy)-N-méthylphénéthylamine, élimination du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique N dans le dioxanne et réaction du (2S,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-30 [[4-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-méthylamino]-2-butanol ainsi obtenu avec la 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-dimé thy1-2-oxobuty1)-hydroc innamoyl]-L-h is-tidine.
Les aminés utilisées comme produits de départ 35 ont été préparées de la manière suivante :
of
-42-
N-méthyl-3-(phénylsulfonyl)-propylamine
On dissout 25,5 g (71,9 millimoles) de 3-(phé-ny1su1fonyl)-1-propano1-4-méthylbenzène-sulfonate [cf. H.O. Fong et colla—borateurs, Gan. J. Chem. 57, "1206 5 (1979)] dans 45 ml de méthylamine et on agite pendant 24 heures à 80°C et 1000 kPa. On évapore ensuite la méthylamine sous vide, on coule le résidu dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur 10 carbonate de potassium et on évapore sous vide : on obtient 14,1 g de ÎT-méthyl-3-(phénylsulfonyl)-propylamine à l'état d'huile, SM : 214 (M+H)+. 4-(2-éthoxyéthoxy)-N-méthylphénéthylamine
A 90,12 g (1 mole) de 2-éthoxyéthanol dans 15 1,3 litre de pyridine, on ajoute entre 0 et 5°C, en
15 minutes, 114,5 g (1 mole) de méthane-sulfochlorure. On agite pendant 2 heures à la même température puis on concentre sous haut vide. On reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, on lave la solution orga-20 nique avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi le méthane-suifonate de 2-éthoxyéthyle qu'on utilise tel quel, sans le purifier, dans l'opération suivante.
25 On lave à l'hexane 3,06 g d'une dispersion d'hy-
drure de sodium à 55 % dans l'huile et on recouvre de 85 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite en refroidissant à la glace 17*0 g (71,6 millimoles) de (4-hydro-xyphénéthyl)-carbamate de tert-butyle [cf. F. Rocchiccio-30 li et collaborateurs, Tetrahedron 34, 2917 (1978)] et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Après refroidissement à 0°C, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 12,04 g (71,6 millimoles) de méthanesulfonate de 2-éthoxyéthyle dans 85 ml de dimé-35 thylformamide et on agite pendant 24 heures à tempéra
-43-
ture ambiante. On coule ensuite dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 240 g de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle puis on recristallise dans un mélange éther/hexane; on obtient 19,1 g de [4-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle fondant à 56-57°0.
On lave à l'hexane 3,2 g d'une dispersion d'hy-drure de sodium à 55 % dans l'huile et on recouvre de 190 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite sous agitation, en refroidissant à la glace, 19,0 g (61,6 millimoles) de [4-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état solide, on agite pendant 15 minutes à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, 5,7 ml d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. Après l'addition, on agite pendant 18 heures à température ambiante, on coule dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide; on chromatographie le résidu sur 240 g de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle; on obtient 19,5 g de [4-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-méthylcarbamate de tert-butyle à l'état d'huile qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
On dissout 17,86 g (55,4 millimoles) de [4-(2-éthoxyéthoxy)-phénéthyl]-méthylcarbamate de tert-butyle dans 350 ml de dioxanne, on ajoute 66,4 ml d'acide chlorhydrique N et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange de réaction, on règle en milieu alcalin par l'ammoniaque et on extrait par un mélange chlorure de méthylène/isopropanol, 4:1. On sèche les extraits organiques sur carbonate de potassium et on
-44-
concentre sous vide : on obtient 12,1 g de 4-(2-éthoxy-éthoxy)-N-méthylphénéthylamine à l'état d'huile, SM : 180 (M-C2H5N)+.
Exemple 7
5 On agite pendant 2 jours à température ambiante,
en atmosphère d'argon, un mélange de 170 mg (0,74 millimole) de (alphaS, bêtaS)-bêta-amino-alpha~[(isopropyl-amino)-méthyl]-cyclohexylpropanol, 796 mg (1,64 millimole) de 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-10 diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine,
0,46 ml (3,28 millimoles) de triéthylamine, 417 mg de BOPC et 20 ml de chlorure de méthylène. On évapore le mélange de réaction à sec, on redissout le résidu dans 20 ml de méthanol, on ajoute 20 mg de carbonate de po-15 tassium et on agite pendant 2 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction à sec et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque 14:1:0,1 : on obtient 80 mg de (S)-N-[(1S, 20 2S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-[(S)-alpha-[(R)-alpha-(3,3-
diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-N-isopropylimida-zole-4-propionamido]-2-hydroxypropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)-hydro c innamamid o]-imida z o 1 e -4-propionamide à l'état de substance solide, pulvé ru -25 lente, SM : 963 (M+H)+, et 270 mg de (RS)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide à l'état de mousse, SM : 596 (M+H)+.
30 Le (alpha S, bêta S)-bêta-amino-alpha-[(iso propylamino )-méthyl]-cyclohexylpropanol utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante : On agite à température ambiante pendant 2 jours un mélange de 1,0 g (3,7 millimoles) de [(1S,2R:S=9:1)-35 1-(cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-
°t
-45-
butyle, 10 ml de méthanol et 1,0 ml d1isopropylamine. On évapore à sec, on ajoute au résidu 20 ml d'acide chlorhydrique 3,6 N dans le dioxanne et on abandonne au repos pendant 4 heures à température ambiante. On éva-5 pore ensuite le solvant et on chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque, 50:10:1; on obtient 570 mg de (alpha S,bêta S)-bêta-amino-alpha-[(isopropylamino)-méthyl]-cyclohexylpropanol à l'état 10 d'huile, SM : 229 (M+H)+.
En opérant par un mode opératoire analogue, par réaction du [(1S,2R:S=9:1)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-époxypropyl]-carbamate de tert-butyle avec la méthylamine, on obtient le (alpha S, bêta S)-bêta-amino-15 alpha-[(méthylamino)-méthyl]-cyclohexylpropanol à l'état d'huile, SM : 201 (M+H)+.
Exemple 8
A 100 mg (0,168 millimole) de (RS)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-pro-20 pyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydro-cinnamamido]-imidazole-4-propionamide dans 10 ml de méthanol et 1 ml de triéthylamine, on ajoute 100 mg de (Boc^O et on abandonne au repos pendant la nuit à température ambiante. On évapore ensuite sous vide et 25 on chromatographie le résidu sur 30 g de gël de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque, 14:1:0,1. La cristallisation du produit brut ainsi obtenu (80 mg) dans un mélange éther/hexane donne 62 mg de [(2S,3S)-4-cyclohexyl-3-[(R)-2-[(S)-alpha-(3,3-30 diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-3-(imidazole-4-yl)-propionamido]-2-hydroxybutyl]-isopropylcarbamate de tert-butyle à l'état de substance solide blanche fondant à 81°C; SM : 696 (M+H)+.
Exemple 9
35 On abandonne au repos pendant la nuit à tempéra-
%
-46-
ture ambiante un mélange de 100 mg (0,168 millimole) de (RS)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-dimé-thyl-2-oxobuty1)-hydro c innamamid o]-imid a z ole-4-p ro-5 pionamide, 10 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml de triéthylamine et 0,065 ml .(0,5 millimole) de chlorure de l'acide caproïque. On évapore ensuite sous vide et on extrait à trois reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques par une solution de bicarbonate 10 de sodium 2N puis une saumure saturée, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthy-lène/méthanol/ammoniaque, 20:1:0,1; on obtient 57 mg de (RS)-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-N-15 isopropylhexanamido]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-
2-oxobutyl)-hydro c innamamido]-imidaz oie-4-prop ionamide à l'état de mousse, SM : 694 (M+H)+.
Exemple 10
En opérant comme décrit dans l'exemple 7» on 20 obtient, par réaction du (alpha S, bêta S)-bêta-amino-alpha-C(méthylamino)-méthyl]-cyclohexylpropanol avec la 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine et élimination du groupe protecteur Boc par le carbonate de potassium 25 dans le méthanol, le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé-thyl)-2-hydroxy-3-[[(S)-1-[(S)-alpha-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yléthyl]-méthylamino]-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide à 30 l'état de substance solide blanche fondant à 118°G,
SM : 935 (M+H)+, composant le plus polaire, et le (RS)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-(mé thyl-amino)-propyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide , 35 composant moins polaire.
o
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Exemple 11
On fait réagir comme décrit dans l'exemple 7 120 mg (0,2 millimole) de (ES)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexyl-méthyl)-2-hydroxy-3-(méthylamino)-propyl]-alpha-[(E)-5 alpha-( 3,3-d.iméthyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamido]-imi-dazole-4-propionamide avec la l-(tert-butoxycarbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-histidine. On évapore ensuite le mélange de réaction et on abandonne le résidu au repos pendant 2 heures à température ambiante dans 20 ml 10 d'acide chlorhydrique 3,6 N dans le dioxanne. On évapore ensuite le mélange de réaction et on fait réagir le résidu avec le chlorure de l'acide hydrocinnamique comme décrit dans l'exemple 9« Le traitement subséquent du mélange de réaction, également effectué comme décrit 15 dans l'exemple 9, donne un produit brut qu'on chromatographie sur 30 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque, 140:1:0,1. La cristallisation du produit brut ainsi obtenu (77 mg) dans un mélange chlorure de méthylène/ 20 hexane donne le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-[(S)-3-(imidazole-4-yl)-2-hydrocinnamamido-N-méthyl-propionamido]-propyl]-alpha-[(E)-alpha-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamido]-imida zole-4-propionamide à l'état de substance solide blanche fon-25 dant à 109°C; SM : 837 (M+H)+.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 7, par réaction du (alpha S, bêta S)-bêta-amino-alpha-[(méthylamino )-mé thyl] -cyclohexy lpropanol avec la 1-(tert-butoxy-30 carbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-histidine et élimination du groupe protecteur Boc, on obtient le [(S)-1-[[(2S,3S)-4-cyclohexyl-3-[(S)-2-(1-tert-butoxyformamido)-2-imidazole-4-ylpropionamido]-butyl]-carbamoyl]-2-imida-zole-4-yléthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état de 35 substance solide blanche, SM : 675 (M+H)+, et le [(S)-1-
(
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[[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthyl-amino)-propyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état de mousse, SM : 537 (M+H)+.
Exemple 15
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, par réaction du [(S)—1 —C[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthylamino)-propyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamate de tert-butyle avec le Boc-Phe-OH, on obtient le [(S)-alpha-[[(2S,3S)-3-[(S)-2-[(S)-alpha-(1-t e rt-but oxyfo rmamid o)-hydro c innamamid o]-3-imidazole-4-ylpropionamido]-4-cyclohexyl-2-hydroxybutyl]-méthyl-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état de substance solide blanche, SM : 832 (M+H)+.
Exemple 14
En opérant comme décrit dans l'exemple 11, par élimination du groupe protecteur Boc du [(S)—1—[[(2S, 3S)-4-cyclohexyl-3-[(S)-2-(1-tert-butoxyformamido)-2-imidazole-4-ylpropionamido]-butyl]-carbamoyl]-2-imida-zole-4-yléthyl]-carbamate de tert-butyle et réaction subséquente avec le Boc-Phe-OH, on obtient le [(S)— alpha-[[(S)—1—[[(1S,2S)-3-[[(S)—1 —[(S)-alpha-(l-tert-butoxyformamido)-hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yl-é thyl]-mé thylc arb amoyl]-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydr oxy-propyl]-carbamoyl]-2-imidazoie-4-yléthyl]-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle à l'état de substance solide blanche, SM : 969 (M+H)+.
Exemple 15
On met en suspension 50 mg (0,08 millimole) de chlorhydrate du (S)-N-[(1S,2S)-3-amino-1-(cyclohexylmé th y1)-2-hydroxypropy1]-aIpha-[(R)-alpha-(3,3-d imé thy1-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide et 1,5 g (10 millimoles) d'anhydride phtalique dans 15 ml d'acétonitrile et on chauffe au reflux pendant la nuit. On évapore ensuite à sec sous vide et on chroma-
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tographie le résidu sur 10 g de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammonia-que : on obtient 31 mg de (S)-N-[ (1S^S^I-Ccyclohexyl-méthy^-^-hydroxy-^-phtalamidopropyl] -alpha-[(R)-alpha-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)-hyd roc innamamid o ] -imid a z o 1 e -4-propionamide à l'état de mousse, SM : 684 (M+H)+.
Exemple 16
En opérant comme décrit dans l'exemple 14, par élimination, à l'aide du carbonate de potassium dans le méthanol, du groupe protecteur Boc du (S)-N-[(1S,2RS)-
1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-nitropropyl]-alpha-
[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamido]-3 tert-butoxycarbonylimidazole-4-propionamide suivie d'une purification par chromatographie sur 50 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/ méthanol/ammoniaque, 200:10:1, on obtient les deux composés épimères, (S)-N-[(1S,2S ou R)-l-(cyclohexylméthyl)
2-hydroxy-3-nitropropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-
2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide et (S)-N-[(1S,2R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-
3-nitropropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl) -hydroc innamamido] -imidazole-4-propionamide, tous les deux à l'état de mousse, SM : (pour les deux) : 584 (M+H)+.
Le (S)-N-[(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-nitropropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydroc innamamido]-3-tert-butoxycarb onyl-imidazole-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé de la manière suivante :
A 0,40 ml (7,5 millimoles) de nitrométhane dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 306,8 mg d'une dispersion d'hydrure de sodium à 65 % dans l'huile et on maintient le mélange de réaction à 50°C pendant 1 heure. On refroidit ensuite à -78°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 383 mg (1,5 millimole) d'aldéhyde
-50-
2-tert-butoxycarbonylamino-3(S)-cyclohexylpropylique dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On retire ensuite le bain réfrigérant, on laisse le mélange reposer pendant encore 3 heures, on coule sur glace et on extrait à 5 trois reprises avec 120 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle par 60 ml de saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du produit brut obtenu (390 mg) sur 35 g de gel de silice avec élution par un 10 mélange toluène/acétate d'éthyle, 95:5, donne 170 mg de [(1S,2RS)-1-(cyclohexylméthyl)-3-hydroxy-3-nitropro-pyl]-carbamate de tert-butyle à l'état d'huile, SM : 317 (M+H)+.
En opérant comme décrit dans l'exemple 7, par 15 élimination à l'aide de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne du groupe protecteur Boc du [(1S,2RS)-1-(cy-clohexylméthyl)-2-hydroxy-3-nitropropyl]-carbamate de tert-butyle et réaction du [(1S,2RS)-2-amino-1-(cyclohexy lméthyl) -4—nitrobutane-3-ol obtenu en produit in-20 termédiaire avec la 1-(tert-butoxycarbonyl)-N-[(R)-alpha-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)-hydroc innamoyl]-L-histidine, on obtient le (S)-N-[(1S,2RS)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-nitropropyl]-alpha-[(R)-alpha-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)-hydro c innamam id 0]-3-25 tert-butoxycarbonylimidazole-4-propionamide qu'on utilise directement dans l'opération suivante.
Exemple A
On mélange une solution aqueuse stérilisée par filtration de [(S)-alpha-[[(S)-1-[[(1S,2S)-3-[[(S)-1-30 [(S)-alpha-(1-tert-butoxyformamido)-hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yléthyl]-méthylcarbamoyl]^-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxypropyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle, en chauffant, avec une solution stérile de gélatine 35 contenant du phénol en tant que conservateur, dans des
-51-
conditions aseptiques, de manière à obtenir 1,0 ml de solution à la composition suivante : [(S)-alpha-[[(S)-1-[[(1S,2S)-3-[[(S)-
1-[(S)-alpha-(1-tert-butoxyformamido)-5 hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yl-
éthyl]-méthylcarbamoyl]-1-(cyclohexylmé thyl) -2-hydr oxypropyl] -carbamoyl]-
2-imidazole-4- yléthyl]-carbamoyl]-
phénéthyl]-carbamate de tert-butyle 3,0 mg
10 gélatine 150,0 mg phénol 4,7 mg eau distillée, complément à 1,0 ml
Ce mélange est introduit dans des conditions aseptiques dans des fioles en quantité de 1,0 ml par 15 fiole.
Exemple B
On dissout 5 mg de [(S)-alpha-[[(S)-1-[[(1S,2S)-
3-[[(S)—1 —[(S)-alpha-(1-tert-butoxyformamido)-hydro-c innamamid 0]-2-imida zo1e-4-y1é thy1]-mé thyle arb amoy1]-
20 1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxypropyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle dans 1 ml d'une solution aqueuse avec 20 mg de mannitol. On soumet la solution à stérilisation par filtration et on introduit dans des conditions asep-25 tiques dans une ampoule de 2 ml, on réfrigère et on lyophilise. Avant l'utilisation, le lyophilisât est redissous dans 1 ml d'eau distillée ou 1 ml de sérum physiologique. La solution est administrée en injection intramusculaire ou intraveineuse. Cette formulation peut éga-30 lement être introduite dans des ampoules pour injections à double compartiment.
Exemple C
Dans un mélange de 3,5 ml de Myglyol 812 et 0,08 g d'alcool benzylique, on met en suspension 500 mg 35 de [(S)-alpha-[[(S)-1-[[(1S,2S)-3-[[(S)-1-[(S)-alpha-(1-
c
-52-
tert -butoxyformamido) -hydroc innamamido] -2-imidazole -4-ylé thyl]-méthylcarbamoyl]-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydro-xypropyl]-carbamoyl]-2-imidazole-4-yléthyl]-carbamoyl]-phénéthyl]-carbamate de tert-butyle finement broyé (5,0yum). On introduit cette suspension dans un récipient équipé d'une valve doseuse. On injecte sous pression dans le récipient, au travers de la valve, 5,0 g de Fréon 12. En agitant, on dissout le Fréon dans le mélange Myglyol-alcool benzylique. Ce récipient aérosol contient environ 100 doses unitaires qu'on peut appliquer individuellement.
Exemple D
En opérant comme décrit dans les exemples A à C on peut préparer des compositions galéniques analogues partir des composés suivants, également appréciés :
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(2-oxopipéridino )propyl] -c*-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide;
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-[(S) -a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-N-isopropylimidazole-4-propionamido]-2-hydroxypropyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imida-zole-4-propionamide;
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3 [[(S)-1-[(S) -a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido] -2-imidazole-4-yléthyl]méthylamino]propyl]-a-[(R)-a-(3,3-d imé thyl-2-oxobuty1)hydroc innamamido]imidazole-4-propionamide;
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3 [(S)-3-(imida z oie-4-yl)-2-hydroc innamamid o-N-mé thylpro-pionamido]propyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide;
[(S)-tt-[[(2S,3S)-3-[(S)-2-[(S)-a-(1-t-butoxy-formamido)hydrocinnamamido]-3-imidazole-4-ylpropionami-do]-4-cyc1ohexyl-2-hydroxybutyl]méthylearbamoyl]phéné-
-53-
thyl]carbamate de t-butyle et
(S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-3-phtalimidopropyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide.
Of

Claims (1)

  1. _54_
    - REVEND ICATIONS -
    1 - Procédé de préparation de dérivés d1aminoacides de formule générale
    10
    dans laquelle H représente l'hydrogène ou un groupe 2 /
    méthyle, R représente un groupe éthyle, propyle, iso-propyle, imidazole-2-yle, imidazole-4—yle, pyrazole-3-yle, thiazole-4—yle, thiéno-2-yle, éthoxycarbonyle,
    15 tert-butylcarbonylméthyle, benzyloxycarbonylméthyle ou
    ■3
    tert-butoxy, R représente un groupe isobutyle, cyclo-
    hexylméthyle ou benzyle, R représente un groupe nitro,
    5 6
    amino ou un groupe de formule -N(R^)(R ) et A l'un des groupe s
    20
    R8
    et -Y-Z (b)
    25 (a)
    5
    dans lesquels R représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, phényl-alkyle ou phénylsulfonylalkyle et R représente un groupe 30 alkyle, alcoxyalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, alcanoyle, alcoxy-carbonyle arylalcoxycarbonyle, benzimidazolonyle éventuellement substitué ou le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé 5 6
    35 ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'a
    -55-
    zote auquel ils sont reliés un hétérocycle à 5 ou 6
    chaînons, un lactame à 5 ou 6 chaînons ou un imide à
    5 ou 6 chaînons, sous réserve que A ne peut représenter le groupe (b) lorsque R représente un groupe alcanoyle,
    n alcoxycarbonyle ou arylalcoxycarbonyle, R représente un groupe phényle, phényle substitué, benzyle ou naph-8
    tyle et R représente l'hydrogène, un groupe alcoxycar-bonylalkyle, alkylcarbonylalkyle, cycloalkylcarbonyl-alkyle, hétérocycloalkylcarbonylalkyle, arylcarbonyl-alkyle, aminocarbonylalkyle, aminocarbonylalkyle substitué, aminoalkylcarbonylalkyle, aminoalkylcarbonylalkyle substitué, aminoalkylsulfonylalkyle, aminoalkylsulfonylalkyle substitué, alcoxycarbonylhydroxyalkyle, alkyl-carbonylhydroxyalkyle, cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, hétérocycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, arylcarbonyl-hydroxyalkyle, aminocarbonylhydroxyalkyle, aminocarbonyl-hydroxyalkyle substitué, dialcoxyphosphoroxyalkyle, di-phényloxyphosphoroxyalkyle, arylalkyle, alcoxycarbonyl-amino, arylalcoxycarbonylamino, alkylthioalkyle, alkyl-sulfinylalkyle, alkylsulfonylalkyle, arylthioalkyle, arylsulfinylalkyle, arylsulfonylalkyle, arylalkylthio-alkyle, arylalkylsulfinylalkyle ou arylalkylsulfonyl-alkyle, sous réserve que R^ ne peut représenter un groupe alcoxycarbonylamino ou arylalcoxycarbonylamino n f '
    lorsque R' représente un groupe phényle, benzyle ou alpha-naphtyle, Y représente le radical bivalent relié, sur l'azote terminal, avec Z, de la phénylglycine éventuellement N- et/ou alpha-méthylée, de la cyclohexyl-glycine, de la phénylalanine, de la cyclohexylalanine, de la 4—fluorophénylalanine, de la 4—chlorophénylala-nine, de la tyrosine, de 1'O-méthyltyrosine, de l'alpha-naphtylalanine ou de 1'homophénylalanine et Z représente l'hydrogène ou un groupe acyle,
    à l'état de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréo-
    -56-
    10
    15
    20
    30
    isomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères, et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale
    12-5 4 dans laauelle R , R , Rvet R ont les significations indiquées ci-dessus,
    avec un agent acylant cédant le groupe
    R^ (a) °U -Y-Z (b)
    II O
    7 Q
    R , R , Y, Z et le trait interrompu ayant les significations indiquées ci-dessus,
    ou bien
    25 b) on fait réagir un composé de formule générale
    R3
    H2NT "R4
    OH
    III
    3 4
    dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
    35 avec un composé de formule générale
    -57-
    1 2
    dans laquelle R , R et A ont les significations indiquées ci-dessus,
    10 ou avec un dérivé activé d'un tel composé, ou bien c) on fait réagir un composé répondant à la formule I dans laquelle Z représente l'hydrogène et les autres symboles ont les significations indiquées ci-dessus avec un aminoacide éventuellement acylé ou avec
    15 un dipeptide éventuellement acylé, ou bien d) pour préparer un composé répondant à la formule
    I dans laquelle A contient un groupe amino libre et/ou
    4 2
    R représente un groupe amino et/ou R un groupe imida-
    zole-2-yle, imidazole-4-yle ou pyrazole-3-yle, partant
    20 d'un composé correspondant répondant à la formule I
    dans laquelle A contient un groupe amino protégé à
    l'azote et/ou d'un composé correspondant répondant à la
    4-
    formule I dans laquelle R représente un groupe amino
    2
    protégé à l'azote et/ou R un groupe imidazole-2-yle, 25 imidazole-4-yle ou pyrazole-3-yle protégé à l'azote, on élimine le ou les groupes protecteurs à l'azote, ou bien e) pour préparer un composé répondant à la formule I dans laquelle R^1" représente un imide à 5 ou 6 chaî-
    30 nons, on fait réagir un composé correspondant répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe amino avec un anhydride d'un acide dibasique, ou bien f) pour préparer un composé répondant à la formule
    C
    I dans laquelle R représente un groupe alkyle, alcoxy-35 alkyle ou phényle éventuellement substitué, phénylalkyle c
    -58-
    0
    ou phénylsulfonylalkyle et R représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, alcanoyle, alcoxycarbonyle, arylalcoxycarbonyle ou le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé, on fait réagir un composé correspondant ré-
    6
    pondant à la formule I dans laquelle R représente l'hy-drogène et R un groupe alkyle, alcoxyalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, avec un agent acylant cédant le radical R^,
    et g) si on le désire, on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en les racémates diastéréoisomères ou en les diastéréoisomères optiquement purs,
    et/ou h) si on le désire, on sépare un mélange de diastéréoisomères en les diastéréoisomères optiquement purs et/ou i) si on le désire, on convertit un composé obtenu en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    2 - Procédé selon la revendication 1, dans le-quel R représente l'hydrogène.
    3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans 2
    lequel R représente un groupe imidazole-2-yle, imida-zole-4-yle ou thiazole-4-yle, de préférence imidazole-4-yle.
    4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    3, dans lequel R^ représente un groupe cyclohexylméthyle
    5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    4- 5 6
    4, dans lequel R représente le groupe -N(R^)(R ).
    6 - Procédé selon la revendication 5, dans lequel R^ représente un groupe alkyle, de préférence mé-thyle, et R le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éventuellement acylé, de préférence le radical acylé de l'histidine ou de la phényl-
    -59-
    alanine ou le radical acylé du dipeptide de l'histidine
    5 6
    et de la phénylalanine, ou bien E et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un lactame à 5 ou 6 chaînons.
    5 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    6, dans lequel A représente le groupe (a).
    8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    7
    7, dans lequel R représente un groupe phényle ou phényle substitué, de préférence phényle.
    10 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    8
    8, dans lequel R représente un groupe alkylcarbonyl-alkyle, aminoalkylcarbonylalkyle, aminoalkylcarbonylalkyle substitué, aminoalkylsulfonylalkyle, aminoalkylsulf onylalkyle substitué ou alkylsulfonylalkyle, de pré-
    15 férence alkylcarbonylalkyle ou alkylsulfonylalkyle,■et surtout (alkyle en C 1-C 4)-carbonylméthyle ou (alkyle en C 1-C 4)-suifonylméthyle.
    10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel A représente le groupe (b) dans lequel
    20 Y, relié avec Z sur l'atome d'azote terminal, représente le radical bivalent de la phénylalanine.
    11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    g
    6 et 10, dans lequel Z représente le groupe R -0-C0-dans lequel Ra représente un radical hydrocarboné ali-25 phatique saturé éventuellement substitué contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné hétéroaromatique éventuellement substitué contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, de préférence un radical hydrocarboné aliphatique saturé contenant jusqu'à 6 atomes 30 de carbone ou un radical hétéroaromatique contenant jusqu'à 10 atomes de carbone.
    12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à
    1 2
    9, dans lequel R représente l'hydrogène, R un groupe
    "5 , 4
    imidazole-4-yle, R un groupe cyclohexylmethyle, R le
    35 groupe -N(R^)(R ), R^ un groupe méthyle, R^ le radical
    -60-
    acylé de l'histidine ou de la phénylalanine ou le radical acylé du dipeptide de l'histidine et de la phényl-
    7 8
    alanine, R représente un groupe phényle et R un groupe
    (alkyle en C 1-C 4)-carbonylméthyle ou (alkyle en C 1-
    C 4)-suifonylméthyle.
    13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylmé thyl)-2-hydroxy-3-(2-oxopipé rid ino)propyl]-Q.-
    [(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-imidazole-4-propionamide.
    14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-3-[(S)-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]-N-isopropylimidazole-4-propionamido]-2-hydroxypropyl] -a-[(R) -a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hyd ro c innamamid o]imida zo1e-4-prop ionamide.
    15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclohexy lméthyl)-2-hydroxy-3-[[(S)-1-[(S)-a-(3,3-diméthyl-
    2-oxobutyl)hydrocinnamido]-2-imidazole-4-yléthyl]méthylamino ]propyl] -a-[(R)_a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydro-cinnamamido]imidazole-4-propionamide.
    16 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-[(S)-3-(imidazole-4-yl)-2-hydrocinnamamido-N-méthylpropionamido]propyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido]imid a z o1e-4-propionamide.
    17 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S)-
    3-[[(S)-1-[(S)-a-(1-t-butoxyformamido)hydrocinnamamido]-2-imidazole-4-yléthyl]méthylcarbamoyl]-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxypropyl]c arb amoyl]-2-imid a z 01e-4-y1-éthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate de t-butyle.
    -61-
    18 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [(S)-a-[[(2S,3S)-3-
    [ (S)-2-[ (S)-a-(1-t-butoxyformamido)hydrocinnamamido'1 -3-imidazole-4—ylpropionamido]-4~cyclohexyl-2-hydroxy-3 butyl]méthylcarbamoyl]phénéthyl]carbamate de t-butyle.
    19 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-3-phtalimidopropyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazole-4—
    10 propionamide.
    20 - Procédé de préparation de médicaments, en particulier pour l'utilisation dans le traitement ou la prévention de l'hypertension sanguine et de l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce que l'on met un dé-
    15 rivé d'aminoacide de formule I de la revendication 1, à l'état de diastéréoisomère optiquement pur, de mélange de diastéréoisomères, d'un racémate diastéréoisomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères, ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'-un
    20 tel composé, sous une forme de présentation galénique.
    21 - Utilisation d'un dérivé d'aminoacide de formule I de la revendication 1, à l'état de diastéréoisomère optiquement pur, de mélange de diastéréoisomères, de racémate diastéréoisomère ou de mélange de
    25 racémates diastéréoisomères, ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé, pour la préparation de médicaments contre l'hypertension sanguine et/ou l'insuffisance cardiaque.
    22 - Composés de formules générales
    30
    35
    R3
    h2N R
    OH III
    -62-
    et
    OH V
    dans lesquelles B représente un groupe protecteur du groupe amino, de préférence un groupe tert-butoxycarbo-
    "1
    nyle ou benzyloxycarbonyle, R représente l'hydrogène
    2
    ou un groupe méthyle, R représente un groupe éthyle,
    propyle, isopropyle, imidazole-2-yle, imidazole-4-yle,
    pyrazole-3-yle, thiazole-4~yle, thiéno-2-yle, éthoxy-
    carbonyle, tert-butylcarbonylméthyle, benzyloxycarbonyl-
    3
    méthyle ou tert-butoxy, R représente un groupe isobu-
    4
    tyle, cyclohexyImethyle ou benzyle, R represente un
    5 6
    groupe nitro, amino ou un groupe de formule -N(R )(R ) dans laquelle R représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle ou phényle éventuellement substitué, phényl-alkyle ou phénylsulfonylalkyle et R représente un groupe alkyle, alcoxyalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle ou phénylsulfonylalkyle, alcanoyle, alcoxycarbonyle, arylalcoxycarbonyle, benzimidazolonyle éventuellement substitué ou le radical d'un aminoacide éventuellement acylé ou d'un dipeptide éven-
    5 6
    tuellement acylé ou bien R et R forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un lactame à 5 ou 6 chaînons ou un imide à 5 ou 6 chaînons.
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