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DE69331643T2 - Zwischenprodukte zur Herstellung retroviraler proteasehemmenden Verbindungen - Google Patents

Zwischenprodukte zur Herstellung retroviraler proteasehemmenden Verbindungen

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DE69331643T2
DE69331643T2 DE69331643T DE69331643T DE69331643T2 DE 69331643 T2 DE69331643 T2 DE 69331643T2 DE 69331643 T DE69331643 T DE 69331643T DE 69331643 T DE69331643 T DE 69331643T DE 69331643 T2 DE69331643 T2 DE 69331643T2
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thiazolyl
mmol
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DE69331643T
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Arthur J. Cooper
Anthony R. Haight
Dale J. Kempf
Daniel W. Norbeck
Daniel S. Reno
Hing Leung Sham
Thomas J. Sowin
Chen Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Zwischenprodukte, die eingesetzt werden können in Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Hemmung retroviraler Proteasen, und insbesondere zur Hemmung der humanen Immundefekt-Virus(HIV)- Protease zur Behandlung einer retroviralen Infektion, und insbesondere einer HIV-Infektion.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Retroviren sind jene Viren, welche ein Ribonucleinsäure(RNA)- Zwischenprodukt und eine RNA-abhängige Desoxyribonucleinsäure(DNA)-Polymerase, reverse Transkriptase, während ihres Lebenszyklus nutzen. Retroviren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die RNA-Viren der Familie Retroviridae, und außerdem die DNA-Viren der Familien Hepadnavirus und Caulimovirus. Retroviren verursachen eine Vielfalt an Krankheitszuständen beim Mensch, bei Tieren und Pflanzen. Einige der bedeutenderen Retroviren, von einem pathologischen Standpunkt aus betrachtet, umfassen das humane Immundefekt-Virus (HIV-1 und HIV-2), welches das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS) beim Mensch erzeugt, den Hepatitis-B- Virus, welcher Hepatitis und Leberkarzinome beim Mensch verursacht, humane T-Zell-lymphothrope Viren I, II, IV und V, welche akute humane Zellleukämie verursachen, und Rinder- und Katzenleukämieviren, welche Leukämie bei Haustieren verursachen. Proteasen sind Enzyme, welche Proteine an spezifischen Peptidbindungen spalten. Viele biologische Funktionen werden durch Proteasen und deren komplementäre Proteasehemmer kontrolliert und vermittelt. Zum Beispiel spaltet die Protease Renin das Peptid Angiotensinogen, um das Peptid Angiotensin I zu bilden. Angiotensin I wird weiter gespalten durch die Protease Dipeptidyl-Carboxypeptidase (Angiotensin converting enzyme, ACE), um das hypotensive Peptid Angiotensin II zu bilden. Hemmer von Renin und ACE sind bekannt dafür, hohen Blutdruck in vivo zu senken. Ein Hemmer einer retroviralen Protease wird ein therapeutisches Mittel für Krankheiten bereitstellen, die durch Retroviren verursacht werden.
  • Die Genome von Retroviren codieren eine Protease, die verantwortlich ist für die proteolitische Verarbeitung eines oder mehrerer Polyproteinvorläufer, wie zum Beispiel die Genprodukte pol und gag. Siehe Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988). Retrovirale Proteasen verarbeiten am häufigsten den ggq- Vorläufer in Kernproteine, und sie verarbeiten außerdem den pol- Vorläufer in reverse Transkriptase und retrovirale Protease. Zusätzlich sind retrovirale Proteasen sequenzspezifisch. Siehe Pearl, Nature 328 482 (1987).
  • Die korrekte Verarbeitung der Vorläuferpolyproteine durch die retrovirale Protease ist notwendig für die Anordnung infektiöser Viruspartikel. Es wurde gezeigt, dass in vitro-Mutagenese, die einen Protease-defekten Virus bildet, zu der Bildung unreifer Kernformen führt, denen es an Infektiösität mangelt. Siehe Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985). Deshalb stellt die retrovirale Proteasehemmung ein attraktives Ziel für die antivirale Therapie bereit. Siehe Mitsuya, Nature 325 775 (1987).
  • Derzeitige Behandlungen viraler Erkrankungen schließen normalerweise die Verabreichung von Verbindungen ein, die die virale DNA-Synthese hemmen. Derzeitige Behandlungen von AIDS schließen die Verabreichung von Verbindungen ein wie 3'-Azido- 3'-desoxythymidin (AZT), 2',3'-Didesoxycytidin (DDC) und 2',3'- Didesoxyinosin (DDI) und von Verbindungen, die die opportunistischen Infektionen behandeln, die durch die Unterdrückung der Immunreaktion, die aus der HIV-Infektion resultiert, verursacht wird. Keine der derzeitigen AIDS- Behandlungen haben bewiesen, dass sie total wirksam bei der Behandlung und/oder Umkehr der Krankheit sind. Zusätzlich rufen viele der Verbindungen, die derzeit zur Behandlung von AIDS verwendet werden, nachteilige Nebenwirkungen hervor einschließlich niedrige Blutplättchenzahl, Nierentoxizität und Knochenmarkzytopenie.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung gibt es Zwischenprodukte mit der Formel
  • und mit der Formel
  • worin R Wasserstoff oder Methyl ist.
  • Die letztgenannten Verbindungen können N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinmethylester oder N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin sein.
  • Diese Zwischenprodukte sind nützlich zur Herstellung retroviraler Protease-hemmender Verbindungen mit der Formel A:
  • oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters oder Prodrugs davon, worin R&sub1; 2-Isopropyl-4-thiazolyl, R&sub3; Isopropyl, R4a Phenyl und Z N(CH&sub3;) ist. X, Y, R&sub4;, R&sub6; und R&sub7; werden hierin weiter unten für jede Ausführungsform definiert.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen mit der Formel A sind diejenigen, die hierin weiter unten offenbart werden, worin R&sub4; Phenyl ist; R&sub6; ist Wasserstoff; und R&sub7; ist 5-Thiazolyl, 5- Oxazolyl, 5-Isothiazolyl oder 5-Isoxazolyl.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen mit der Formel A sind außerdem diejenigen, worin die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das -CH&sub2;R&sub4; trägt, "S" ist, und die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das X trägt, "S" ist, wenn X -OH ist, und die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das Y trägt, "S" ist, wenn Y -OH ist, und die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das -CH&sub2;R4a trägt, "S" ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen mit der Formel A1 sind außerdem diejenigen, worin X Wasserstoff und Y -OH ist.
  • Pharmazeutische Verbindungen, die aus den Zwischenprodukten der Erfindung gebildet werden, umfassen asymmetrisch substituierte Zentren (d. h. asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome) und schließen alle stereoisomeren Formen der Verbindungen ein, einschließlich racemische Gemische, Mischungen von Diastereomeren sowie einzelne Diastereomere der Verbindungen der Erfindung. Die Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration sind wie durch IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 definiert. Die Ausdrücke "Val" und "Ala", wie sie hier verwendet werden, stehen für Valin bzw. Alanin. Sofern nicht anders angegeben, bezeichnen "Val" und "Ala", wenn sie hier verwendet werden, das L-Isomer. Im Allgemeinen befolgen die Aminosäureabkürzungen, die hier verwendet werden, die IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature für Aminosäuren und Peptide (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie er hier verwendet wird, bezeichnen diejenigen Gruppen, die zum Schutz des N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids, oder zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während Syntheseverfahren bestimmt sind. Gewöhnlich verwendete N- Schutzgruppen sind offenbart in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)), die hierin durch Literaturhinweis eingefügt sind. N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t- Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, a-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppen wie Benzensulfonyl, p- Toluensulfonyl und dergleichen; Carbamat-bildende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2- Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1- methylethoxycarbonyl, a,a-Dimethyl-3,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t- Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen wie Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen wie Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t- Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Ausdruck "O-Schutzgruppe", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Substituenten, der Hydroxylgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während Syntheseverfahren schützt, wie diejenigen O-Schutzgruppen, die offenbart sind in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)). O-Schutzgruppen umfassen substituierte Methylether, zum Beispiel Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, 2- Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, t-Butyl, Benzyl und Triphenylmethyl; Tetrahydropyranylether; substituierte Ethylether, zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl; Silylether, zum Beispiel Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; und Ester, die durch Reaktion der Hydroxylgruppe mit einer Carbonsäure hergestellt werden, zum Beispiel Acetat, Propionat, Benzoat und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylradikale, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Niederalkenyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenylradikal, das 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und außerdem eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Vinyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 3-Butenyl, 4-Pentenyl, 5-Hexenyl und dergleichen. Der Ausdruck "Phenyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Substituenten gewählt aus Niederalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Hydroxy und Halo.
  • Der Ausdruck "Phenylalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 1-Naphthylmethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Niederalkylradikal, das an ein -NH-Radikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen aliphatischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Eine bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen aliphatischen Ring, der 5 bis 7 Kohlenstoffatome und außerdem eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung aufweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Cycloalkenylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cyclopentenylmethyl, Cyclohexenylmethyl und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Thioalkoxy", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf R&sub1;&sub5;O- bzw. R&sub1;&sub5;S-, worin R&sub1;&sub5; eine Niederalkylgruppe oder Benzyl ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxyalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Thioalkoxygruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -NR&sub1;&sub6;R&sub1;&sub7;, worin R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; unabhängig aus Niederalkylgruppen gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Dialkylaminoalkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -NR&sub1;&sub8;R&sub1;&sub9;, welches an ein Niederalkylradikal angehängt ist, worin R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; unabhängig aus Niederalkyl gewählt sind.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", wie er hier verwendet wird, bezeichnet -Cl, -Br, -I oder -F.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine heterocyclische Gruppe gewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, und worin der Heterocyclus unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem Substituenten gewählt aus Halo, Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy und Thioalkoxy.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine heterocyclische Gruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Pyrrolidinylmethyl und Morpholinylmethyl.
  • Der Ausdruck "aktiviertes Esterderivat", wie er hier verwendet wird, bezeichnet Säurehalide wie Säurechloride und aktivierte Ester einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ameisensäure- oder Essigsäure-abgeleitete Anhydride, Anhydride abgeleitet von Alkoxycarbonylhaliden wie Isobutyloxycarbonylchlorid und dergleichen, N-Hydroxysuccinimid-abgeleitete Ester, N- Hydroxyphthalimid-abgeleitete Ester, N-Hydroxybenzotriazolabgeleitete Ester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamidabgeleitete Ester, 2,4,5-Trichlorphenol-abgeleitete Ester und dergleichen.
  • Vorteilhafterweise können die Zwischenprodukte der Erfindung verwendet werden zur Bildung von Verbindungen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan; und
  • (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan;
  • oder eines pharmazeutisch verträgliches Salzes, Esters oder Prodrugs davon.
  • In den obigen Verbindungen ist unter Bezugnahme auf Formel A R&sub1; 2-Isopropyl-4-thiazolyl, R&sub3; ist Isopropyl, R&sub4; ist Phenyl, R4a ist Phenyl, R&sub6; ist H, X ist H, Y ist OH, Z ist (N(CH&sub3;), und R&sub7; ist in dieser Reihenfolge 5-Thiazolyl, 5-Oxazolyl und 5-Isoxazolyl.
  • Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen pharmazeutischen Verbindungen nützlich sind, schließen die Verbindung mit der Formel A3 ein:
  • worin R&sub4; und R4a wie für Formel A definiert sind; und
  • R* ist Phenyl, Halo-substituiertes Phenyl, Dihalo-substituiertes Phenyl, Alkoxy-substituiertes Phenyl, Niederalkyl-substituiertes Phenyl, Bis-trifluormethyl-substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder Niederalkyl; oder ein Säureadditionssatz davon.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte sind Verbindungen mit der Formel A4:
  • worin R&sub4; und R4a wie für Formel A definiert sind; und
  • R* ist Phenyl, Halo-substituiertes Phenyl, Dihalo-substituiertes Phenyl, Alkoxy-substituiertes Phenyl, Niederalkyl-substituiertes Phenyl, Bis-trifluormethyl-substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder Niederalkyl; oder ein Säureadditionssatz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel A4 sind diejenigen, worin R&sub4; Phenyl ist und R* Phenyl ist.
  • Die obigen pharmazeutischen Verbindungen können hergestellt werden, wie in den Schemata 1-9 gezeigt wird. Wie in Schema 1 dargestellt ist, wird durch die Kupplung von geschütztem α- Aminoaldehyd Ia und Ib (R&sub3;&sub0; ist Niederalkyl oder Benzyl) mit VCl&sub3;(Tetrahydrofuran)&sub3; und Zn eine Mischung von Diolen gebildet, aus der Verbindung II und III isoliert werden können. Hydrolyse von II und III mit Bariumhydroxid führt jeweils zu Diaminodiol IV und V. Alternativ führt die Behandlung von II mit α- Acetoxyisobutyrylbromid in Acetonitril zu Verbindung VI, welche nach Hydrolyse mit Bariumhydroxid Diaminodiol VII bildet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R&sub4; Phenyl und die erste Reaktion in Schema 1 ist Dimerisation. Schema 1
  • Wie in Schema 2 dargestellt ist, wird durch die Behandlung von Verbindung II mit α-Acetoxyisobutyrylbromid in Hexan/Dichlormethan Bromacetat VIII gebildet. Hydrolyse von VIII mit gleichzeitiger Cyclisierung bildet Epoxid IX, welches mit Natriumtetrahydridoborat und Trifluoressigsäure reduziert wird, um Verbindung X zu bilden. Hydrolyse von X mit Bariumhydroxid führt zu Diamin XI. Schema 2
  • Wie in Schema 3 dargestellt ist, ergibt die Acylierung des Enolats, das von Verbindung XII abgeleitet ist, mit Ethylchlorameisensäureester Verbindung XIII. Nachfolgende Alkylierung des Enolats, das aus XIII hergestellt wird, liefert Verbindung XIV (R&sub4; ist Thiazolyl), welche hydrolisiert und decarboxyliert wird zu Lacton XV. Hydrolyse von XV und Schutz der Hydroxylgruppe führt zu Verbindung XVI, welche nach Behandlung mit Diphenylphosphorylazid einen Curtius-schen Abbau erleidet. Das Zwischenisocyanat wird mit Benzylalkohol aufgefangen, um Verbindung XVII zu bilden. Desilylierung von XVII mit Tetrabutylammoniumfluorid liefert Verbindung XVIII, deren Schutz mit HBr aufgehoben wird, um Diamon XIX zu ergeben. Schema 3
  • Wie in Schema 4 dargestellt ist, wird Verbindung XX (R&sub3; ist Isopropyl) durch Behandlung mit Phosgen in Isocyanat XXI umgewandelt. Alternativ bildet Behandlung von XX mit 4- Nitrophenylchlorameisensäureester Carbamat XXII. Kondensation von entweder XXI oder XXII mit Verbindung XXIII, worin Z N(CH&sub3;) ist, bei Bedarf mit katalytischem 4-Dimethylaminopyridin, liefert Verbindung XXIV. Hydrolyse von XXIV mit Lithiumhydroxid bildet Verbindung XXV. Schema 4
  • Wie in Schema 5 dargestellt ist, wird Verbindung XXVIII, welche Diamin IV, V, VII, XI und XIX repräsentiert, acyliert mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p-Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N- Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl (zum Beispiel XXVII, welches durch Reaktion von XXVI mit 4-Nitrophenylchlorameisensäureester hergestellt wird), um eine Mischung der Verbindungen XXIXa und XXIXb oder ein Säureadditionssalz davon bereitzustellen. Kupplung von XXIXa oder XXIXb an Verbindung XXX durch Behandlung mit einem Carbodiimid (oder durch Reaktion mit einem aktivierten Ester von XXX) bildet Verbindung XXXIa bzw. XXXIb. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 5 gezeigt ist, ist R&sub4; Phenyl, X ist H und Y ist OH. Schema 5
  • Wie in Schema 6A dargestellt ist, wird durch Behandlung von Diamin XI mit einer Boronsäure (vorzugsweise Phenylboronsäure) oder einem Boroxin Verbindung XXXII gebildet, welche selektiv acyliert wird mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC (O) OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen- 2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl (zum Beispiel XXVII), um Verbindung XXXIIIa oder ein Säureadditionssalz davon bereitzustellen. Carbodiimid-vermittelte Kupplung von XXXIIIa an Verbindung XXX (oder Reaktion von XXXIIIa mit einem aktivierten Ester von XXX) führt zu Verbindung XXXIVa. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 6A gezeigt wird, ist R&sub4; Phenyl und R* ist Phenyl.
  • Alternativ kann Verbindung XXXII acyliert werden mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Ester davon), um Verbindung XXXXIIIb oder ein Säureadditionssatz davon bereitzustellen. Acylierung von Verbindung XXXIIIb mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen- 2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl (zum Beispiel VII), liefert Verbindung XXXIVb. Schema 6A
  • Schema 6B stellt eine alternative Herstellung von XXXIIIa oder XXXIIIIb dar. Reaktion von Verbindung XI mit (i) zwei Äquivalenten B(OR**)&sub3;, worin R** Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist, oder (ii) zwei Äquivalenten B(R***)&sub3;, worin R*** Halo (vorzugsweise Fluor) ist, und vier Äquivalenten eines Amins wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gefolgt von einer Reaktion mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p-Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N- Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl (zum Beispiel XXVII), ergibt Verbindung XXXIIIa oder ein Säureadditionssalz davon. Ähnlich ergibt Reaktion von Verbindung XI mit zwei Äquivalenten B(OR**)&sub3;, worin R** Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist, oder zwei Äquivalenten B(R***)&sub3;, worin R*** Halo (vorzugsweise Fluor) ist, gefolgt von einer Reaktion mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon) Verbindung XXXIIIb oder ein Säureadditionssalz davon. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 6B gezeigt wird, ist R&sub4; Phenyl und R** ist Isopropyl oder R*** ist Fluor. Schema 6B
  • Schema 6C stellt eine alternative Herstellung von XXXIVa oder XXXIVb dar. Reaktion von Verbindung XI mit zwei Moläquivalenten Ti(OR****)&sub4;, worin R**** Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist, gefolgt von einer Reaktion mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p- Nitrophenyl, Phenyl, N-Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N- Benzotriazolyl, N-5-Norbornen-2,3-carboxamidyl oder 2,4,5- Trichlorphenyl (zum Beispiel XXVII), liefert Verbindung XLII oder ein Säureadditionssalz davon. Reaktion von Verbindung XLII mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon) ergibt Verbindung XXXIVb. Ähnlich ergibt Reaktion von Verbindung XI mit zwei Moläquivalenten Ti(OR****)&sub4;, worin R**** Niederalkyl (vorzugsweise Isopropyl) ist, gefolgt von einer Reaktion mit Verbindung XXX (oder einem aktivierten Esterderivat davon), Verbindung XLIII oder ein Säureadditionssalz davon. Reaktion von Verbindung XLIII mit einem aktivierten Derivat von XXVI mit der Formel (R&sub6;)(R&sub7;)CHOC(O)OL, worin L eine Aktivierungsgruppe für die Acylierungsreaktion ist wie p-Nitrophenyl, Phenyl, N- Succinimidyl, N-Phthalimidyl, N-Benzotriazolyl, N-5-Norbornen- 2,3-carboxamidyl oder 2,4,5-Trichlorphenyl (zum Beispiel XXVII), ergibt Verbindung XXXIVa. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, das in Schema 6C gezeigt wird, ist R&sub4; Phenyl und R**** ist Isopropyl. Schema 6C
  • Schema 7 zeigt eine alternative Herstellung von Diaminomono-ol XI. Reaktion von Ketonitril XXXV mit Grignard-Reagenz R4aCH&sub2;MgX liefert Ketoenamin XXXVI. Reaktion des Ketoenamins mit NaBH&sub4;/CH&sub3;SO&sub3;H, gefolgt von einer Reaktion des resultierenden Zwischenproduktes (ohne Isolierung) mit NaBH&sub4;/CF&sub3;CO&sub2;H liefert XXXVII. Hydrierung der Benzylgruppen ergibt XI. Alternativ ergibt Schutz der freien Aminogruppe von XXXVII als die t- Butyloxycarbonylgruppe, gefolgt von Hydrierung der Benzylgruppen, XXXVIII. In der bevorzugten Ausführungsform ist R&sub4; Phenyl. Schema 7
  • Schema 8 zeigt eine alternative Herstellung von XXXVIII. N- Schutz von XXXVI ergibt XXXIX. Reaktion von XXXIX mit Boran- Tetrahydrofuran-Komplex, gefolgt von einer Reaktion des resultierenden Produktes mit LiAlH&sub4; oder KBH&sub4;, liefert den N,N- Dibenzyl-Vorläufer für XXXVIII. Schema 8
  • Schema 9 zeigt, wie das selektiv geschützte Diamin XXXIX verwendet werden kann, um die Verbindungen der Erfindung XL und XLI herstellen. Schema 9
  • Die folgenden Beispiele werden dazu dienen, die Herstellung und Weiterverarbeitung der neuartigen Zwischenprodukte der Erfindung weiter zu veranschaulichen. Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 1Q, 1S, 1T, 24C und 24D.
  • Unter Bezugnahme auf Formel A und die Reaktionsschemata 1-9 können die pharmazeutischen Verbindungen der Beispiele folgendermaßen definiert werden, wobei R&sub1; 2-Isopropyl-4- thiazolyl, R&sub3; Isopropyl, R4a Phenyl und Z N(CH&sub3;) ist.
    • Beispiel 1 A. N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)-L-phenylalaninal
  • Eine Lösung von 24,5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 870 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf -60ºC gekühlt und über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 131 ml einer 2-M-Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan behandelt, damit die Innentemperatur unter -50ºC blieb. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei -60ºC 15 Minuten lang gerührt und über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 50 g (0,175 mol) N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)-L-phenylalaninol in 200 ml Dichlormethan behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei -60ºC 1 Stunde gerührt, dann über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 97 ml Triethylamin behandelt, damit die Innentemperatur unter -50ºC blieb. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei -60ºC 15 Minuten gerührt, dann, mit dem Kühlbad an Ort und Stelle, schnell (über einen Zeitraum von 1 Minute) mit einer Lösung von 163 g Citronensäure in 550 ml Wasser behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde kräftig 10 Minuten gerührt, erwärmen gelassen, mit Wasser auf 1l verdünnt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit 700 ml Wasser, gefolgt von einem Gemisch aus 550 ml Wasser und 150 ml gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3;, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum bei 20ºC eingeengt, um die rohe gewünschte Verbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
    • B. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan und (2S,3S,4S,5S)-2,5- Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • Eine Suspension von 78,5 g VCl&sub3;·(Tetrahydrofuran)&sub3; und 16 g Zinkstaub in 400 ml trockenem Dichlormethan wurde unter N&sub2;- Atmosphäre 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Eine Lösung von 0,175 mol N-(((Benzyl)oxy)carbonyl)-L-phenylalaninal in 200 ml Dichlormethan wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2;- Atmosphäre 16 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde zu 500 1 M wässriger HCl hinzugegeben, mit 500 ml heißem Chloroform verdünnt und 2 Minuten kräftig geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 1 M wässriger HCl gewaschen und getrennt. Filtration der organischen Phase lieferte das rohe gewünschte Produkt als einen festen Rückstand. Der Rückstand wurde in 1,25 Liter Aceton aufgeschlämmt, mit 5 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der Rückstand (Rückstand A) wurde mit 50 ml Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf ein Volumen von 250 ml eingeengt, mit 1000 ml Dichlormethan verdünnt, drei Mal mit Wasser und ein Mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um ein viskoses Öl zu erbringen. Das Öl wurde in 1000 ml 1 M HCl in Methanol (hergestellt aus 71 ml Acetylchlorid und 1000 ml Methanol) aufgenommen und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Methanol gewaschen, und auf dem Filter luftgetrocknet, um 26,7 g der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. Das Filtrat wurde eingeengt und filtriert, um ein zweites Kristallisationsprodukt (8,3 g) (2S,3R,4R,5S)-2,5- Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan zu erbringen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 2,59 (dd, J = 13,5 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 13,9 Hz, 2H), 3,26 (br, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,92 (m, 4H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,0-7,35 (m, 20H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 569.
  • Rückstand A (oben, 2,65 g) wurde in 75 ml Tetrahydrofuran (THF) und 75 ml 1 M wässriger HCl suspendiert und am Rückflusskühler 24 Stunden erhitzt. Nach Einengung der resultierenden Lösung unter Vakuum wurde der Rückstand in 10% Methanol in Chloroform aufgenommen, zwei Mal mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um (2S,3S,4S,5S)-2,5- Bis-N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan als einen weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 2,64 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,93 (AA', 4H), 7,1-7,4 (m, 20H).
  • Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 569.
    • C. (2S,3S,4S,5S)-3-Acetoxy-2,5- bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-brom-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 25 g (44 mol) (2S,3S,4S,5S)-2,5- Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan in 500 ml 2 : 1 Dichlormethan/Hexan wurde mit 23 g α-Acetoxyisobutyrylbromid behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Reaktionsgemisch klar geworden war, mit zwei 200-ml-Teilen gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 30,8 g der rohen gewünschten Verbindung zu erbringen. Ein Teil wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 9 : 1 Dichlormethan: Ethylacetat gereinigt, um die rohe gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,21 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 13,11 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,95 (br d, J = 15 Hz, 1H), 4,03 (br t, J = 10 Hz, 1H), 4,40 (br d, J = 10 Hz, 1H), 4,6-5,0 (m, 6H), 5,12 (br d, J = 13 Hz, 1H), 5,33 (br d, J = 11 Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 690, 692.
    • D. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4- epoxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 35,56 g (52,8 mmol) (2S,3R,4S,5S)-3-Acetoxy-2,5- bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-brom-1,6-diphenylhexan in 375 ml Dioxan wurde mit 255 ml 1 N wässrigem Natriumhydroxid behandelt und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, während die gewünschte Verbindung ausfiel. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 22,23 g (76%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,7-2,9 (m, 6H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,03 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 10H).
    • E. (2S,3S,5S)-2,5-Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Mischung von 39,2 g (71,2 mmol) (2S,3R,4R,5S)-2,5- Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-epoxy-1,6-diphenylhexan in 600 ml THF wurde unter N&sub2;-Atmosphäre mit 13 g (0,36 mol) Natriumtetrahydridoborat behandelt. Die resultierende Mischung wurde tropfenweise mit 27,7 ml (0,36 mol) Trifluoressigsäure behandelt. Nach 3,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung mit 1 N wässriger HCl gequencht, mit Wasser verdünnt und 16 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 22,85 g (58%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
    • F. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Mischung von 32 g der von Beispiel 1E resultierenden Rohverbindung und 55,5 g (176 mmol) Bariumhydroxidoctahydrat in 400 ml 1,4-Dioxan und 400 ml Wasser wurde am Rückflusskühler 4 Stunden lang erhitzt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit Dioxan gespült. Die vereinigten Filtrate wurden auf ein Volumen von ungefähr 200 ml eingeengt und mit vier 400-ml-Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von zuerst 2% Isopropylamin in Chloroform, und dann 2% Isopropylamin/2% Methanol in Chloroform gereinigt, um 10,1 g (81%) der rohen gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff zu erbringen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,54 (dt, J = 14, 10 Hz, 1H), 1,67 (dt, J = 14, 3 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 13,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 13,8 Hz, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 13,5 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 11, 3,2 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 285.
    • G. (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2-phenylethyl)-4-benzyl-2-phenyl-3- aza-2-bora-1-oxacyclohexan
  • Eine Lösung von 131 g (460 mmol) (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan in 1,2 l Toluol wurde unter N&sub2;-Atmosphäre mit 56,16 g (460 mmol) Phenylborsäure behandelt. Die resultierende Lösung wurde am Rückflusskühler (Badtemperatur 135ºC) erhitzt und Wasser azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark- Falle entfernt, bis das Destillat klar war und die theoretische Menge Wasser (15,6 ml) gesammelt war (etwa 1,5 Stunden). Nachdem die Mischung abkühlen gelassen wurde, wurde sie unter Vakuum eingeengt, um 176 g der rohen gewünschten Verbindung als ein Harz bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 7,59 (m, 2H), 7,47-7,07 (m, 13H), 3,92 (m, 1H), 3,78 (s br, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 13,5, 5, 7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H, J = 13,5, 8, 7 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60-1,30 (s-sehr breit, 2H). CIMS m/z 371 (M + H).
    • H. Thioformamid
  • Zu einem gekühlten (0ºC) 2-1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem darüber angeordneten Rührer und gefüllt mit einer Lösung von Formamid (30,5 ml, 0,76 ml) in 1 l Diethylether, wurden 89 g (0,19 mol) Phophorpentasulfid in kleinen Teilen hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2 Stunden lang gerührt, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um Thioformamid als ein gelbes streng riechendes Öl zu erbringen, das ohne Reinigung verwendet wurde.
    • I. Ethyl-2-chlor-2-formylacetat
  • Zu einem 2-1-Dreihalsrundkolben, gefüllt mit Kalium-t-butoxid (0,5 mol, 500 ml einer 1-M-Lösung in THF) und 500 ml trockenem THF, gekühlt auf 0ºC, wurde tropfenweise aus einem Zugabetrichter eine Lösung von Ethylchloracetat (0,5 mol, 53,5 ml) und Ethylformiat (0,5 mol, 40,4 ml) in 200 ml THF 3 Stunden lang hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde der pH auf ungefähr 3 unter Verwendung von 6 N HCl gesenkt. Die organische Phase wurde getrennt, und die wässrige Schicht wurde 3 Mal mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten etherischen Teile wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die rohe gewünschte Verbindung wurde bei -30ºC aufbewahrt und ohne weitere Reinigung verwendet.
    • J. Ethylthiazol-5-carboxylat
  • Zu einem Rundkolben wurden 250 ml trockenes Aceton, 7,5 g (0,123 mol) Thioformamid und 18,54 g (0,123 mol) Ethyl-2-chlor-2- formylacetat hinzugegeben. Die Reaktion wurde am Rückflusskühler 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;, 6-cm-Säule (Außendurchmesser), 100% CHCl&sub3;, Rf = 0,25), um 11,6 g (60%) der gewünschten Verbindung als ein hellgelbes Öl bereitzustellen. NMR (CDCl&sub2;) d 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
    • K. 5-(Hydroxymethyl)thiazol
  • Zu einem vorgekühlten (Eisbad) 500-ml-Dreihalskolben, der Lithiumaluminiumhydrid (76 mmol) in 250 ml THF enthielt, wurde Ethylthiazol-5-carboxylat (11,82 g, 75,68 mmol) in 100 ml THF tropfenweise 1,5 Stunden lang hinzugegeben, um übermäßiges Aufschäumen zu vermeiden. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, und vorsichtig mit 2,9 ml Wasser, 2,9 ml 15%igem NaOH und 8,7 ml Wasser behandelt. Die festen Salze wurden filtriert und das Filtrat beiseite gestellt. Die Rohsalze wurden am Rückflusskühler in 100 ml Ethylacetat 30 Minuten lang erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und die beiden Filtrate wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Silicagel- Chromatographie unter Elution mit 0% - 2% - 4% Methanol in Chloroform gereinigt, um die gewünschte Verbindung, Rf = 0,3 (4% Methanol in Chloroform), welche sich beim Stehen verfestigte, in 75% Ausbeute bereitzustellen. NMR (CDCl&sub3;) d 4,92 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 116.
    • L. ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Eine Lösung von 3,11 g (27 mmol) 5-(Hydroxymethyl)thiazol und überschüssigem N-Methylmorpholin in 100 ml Methylchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit 8,2 g (41 mmol) 4- Nitrophenylchlorameisensäureester behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit CHCl&sub3; verdünnt, nacheinander mit 1 N HCl, gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und gesättigter Salzlösung gewaschen, über NaSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel- Chromatographie gereinigt (SiO&sub2;, 1-2% MeOH/CHCl&sub3;, Rf = 0,5 in 4% MeOH/CHCl&sub3;), um 5,9 g (78%) der gewünschten Verbindung als einen gelben Feststoff zu erbringen. NMR (CDCl&sub3;) d 5,53 (s, 2H), 7,39 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 281.
    • M. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von 500 mg (1,76 mmol) (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan und 480 mg (1,71 mmol) ((5- Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 20 ml THF wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von zuerst 2%, dann 5% Methanol in Chloroform gereinigt, um eine Mischung von den zwei gewünschten Verbindungen bereitzustellen. Silicagel- Chromatographie der Mischung unter Verwendung eines Gradienten von 0 - 1 - 2% Methanol in 93 : 2 Isopropylamin : Chloroform lieferte 110 mg (16%) (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Rf 0,48, 96 : 2 : 2 Chloroform : Methanol : Isopropylamin) und 185 mg (28%) (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Rf 0,44, 96 : 2 : 2 Chloroform : Methanol : Isopropylamin).
  • (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan: NMR (CDCl&sub3;) d 1,3-1,6 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,72 (br q, 1H), 3,81 (br d, J = 10 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,34 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (br d, J = 7 Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,87 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 426.
  • (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan: NMR (CDCl&sub3;) d 1,55 (dt, J = 14,8 Hz, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 15, 1 Hz, 1H), 2,75-3,0 (m, 4H), 3,44 (m, 1H), 4,00 (br t, 1H), 5,28 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,86 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 426.
    • N. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von 40 mmol rohem (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2- phenylethyl)-4-benzyl-2-phenyl-3-aza-2-bora-1-oxacyclohexan in 700 ml waserfreiem THF wurde gekühlt auf -40ºC und tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Lösung von 7,83 g (27,9 mmol) ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 300 ml trockenem THF behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang auf 0ºC erwärmen gelassen, dann 16 Stunden lang auf Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 700 ml Ethylacetat aufgenommen, mit drei 150-ml-Teilen 1 N wässrigem NaOH und einem 150-ml-Teil Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines Methanol/Chloroform-Gemischs lieferte die gewünschte Verbindung vermischt mit ihrem Regioisomer. Eine zweite Chromatographie unter Verwendung von 1-3% Isopropylamin in Chloroform lieferte 5,21 g der gewünschten Verbindung, die sich beim Stehen verfestigte.
    • O. 2-Methylpropan-thioamid
  • Eine Lösung von 100 g (1,15 mol) Isobutyramid in 4 l Diethylether wurde kräftig gerührt und portionsweise mit 51 g (0,115 mol) P&sub4;S&sub1;&sub0; behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 94,2 g (80%) der rohen gewünschten Verbindung bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 1,08 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,78 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 9,06 (br, 1H), 9,30 (br, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 104.
    • P. 4-(Chlormethyl)-2-isopropylthiazolhydrochlorid
  • Eine Mischung von 94,0 g (0,91 mol) 2-Methylpropan-thioamid, 115,7 g (0,91 mol) 1,3-Dichloraceton und 109,7 g (0,91 mol) MgSO&sub4; in 1,6 Liter Aceton wurde am Rückflusskühler 3,5 Stunden erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abkühlen gelassen, filtriert, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um die rohe gewünschte Verbindung als ein gelbes Öl bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,27 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,61 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 176.
    • Q. 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol
  • Eine Lösung von 40 g 4-(Chlormethyl)-2- isopropylthiazolhydrochlorid in 100 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu 400 ml 40%igem wässrigen Methylamin hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform lieferte 21,35 g (55%) der gewünschten Verbindung. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 1,34 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,30 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 171.
    • R. N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L-valinmethylester
  • Eine Lösung von 66,1 g (0,328 mol) 4- Nitrophenylchlorameisensäureester in 1, 2 Liter CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 0ºC gekühlt und mit L-Valinmethylesterhydrochlorid behandelt. Die resultierende Mischung wurde langsam unter Rühren mit 68,9 ml (0,626 mol) 4-Methylmorpholin behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Waschen mit 3 Teilen 10%igem wässrigen NaHCO&sub3; wurde die Lösung über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie durch Elution mit Chloroform gereinigt, um die gewünschte Verbindung bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (Oktett, J = 7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 8,27 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 8 Hz, 1H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 314.
    • S. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valinmethylester
  • Eine Lösung von 15,7 g (92 mmol) 2-Isopropyl-4-(((N- methyl)amino)methyl)thiazol in 200 ml THF wurde mit einer Lösung von 20,5 g (69 mmol) N-(((4-Nitrophenyl)oxy)carbonyl)-L- valinmethylester vereinigt. Die resultierende Lösung wurde mit 1,6 g 4-Dimethylaminopyridin und 12,9 ml (92 mmol) Triethylamin behandelt, 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, abkühlen gelassen und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, ausgiebig mit 5%igem wässrigen K&sub2;CO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die resultierende Produktmischung wurde durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um 16,3 g (54%) der gewünschten Verbindung bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 0,88 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05 (Oktett, J = 7 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,25 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,44 (AA', 2H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 328.
    • T. N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin
  • Eine Lösung von 1,42 g (4,3 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 15 in 17 ml Dioxan wurde mit 17,3 ml 0,50 M wässrigem LiOH behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit 8,7 ml 1 M HCl behandelt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 1,1 g (81%) der gewünschten Verbindung bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 314.
    • U. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von 70 mg (0,223 mmol) N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin, 79 mg (0,186 mmol) (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan, 30 mg (0,223 mmol) 1- Hydroxybenzotriazolhydrat und 51 mg (0,266 mmol) N-Ethyl-N'- dimethylaminopropylcarbodiimid in 2 ml THF wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 97 : 3 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH gereinigt, um 100 mg (74%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,4, 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH) als einen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (d&sub6;- DMSO) d 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,23 (Heptett, J = 7 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,44 (AA', 2H), 4,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,13 (AA', 2H), 6,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 11H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 721. Anal. berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;S&sub2;·0,5H&sub2;O: C, 60,88; H, 6,77; N, 11,51. Gefunden: C, 60, 68; H, 6,53; N, 11,36.
    • Beispiel 2 A. (5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)- dihydrofuran-2(3H)-an
  • Hergestellt aus kommerziell erhältlichem Ethyl-3-brompropionat unter Verwendung des Verfahrens von A. E. DeCamp, et al. (Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1867).
    • B. (5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)- 3-carboethoxy-dihydrofuran-2(3H)-an
  • Lithiumdiisopropylamid (LDA) wurde hergestellt durch tropfenweise Zugabe von 16,5 ml (41,2 mmol) 2,5 M n-BuLi zu einer Lösung von 5,8 ml (41,2 mmol) Diisopropylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC. Die LDA-Lösung wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt, und 6,0 g (19,6 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 8A in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt, und 4,7 ml (49,1 mmol) Ethylchlorameisensäureester wurde dann hinzugegeben. Nach 5 Stunden Rühren bei -78ºC wurde die Reaktion mit gesättigtem wässrigen NH&sub4;Cl gequencht und mit drei 60-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 4,73 g (64%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 378.
    • C. (5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-phenylethyl)- 3-carboethoxy-3-((5-thiazolyl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-on
  • Natriummetall (536 mg, 23,3 mmol) wurde in 10 ml absolutem Ethanol gelöst. Eine Lösung von 4,0 g (10,6 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2B in 50 ml absolutem Ethanol wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, und 5- Chlormethylthiazolhydrochlorid wurde dann hinzugegeben. Nach 60 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 10%iger Citronensäure auf pH ~6 neutralisiert und mit vier 50-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 3,88 g (78%) der gewünschten Verbindung als einen weißen schaumartigen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 475.
    • D. (3S,5S,1'S)-5-(1-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2- phenylethyl)-3-((5-thiazolyl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-on
  • Eine Lösung von 3,88 g (8,18 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2C in 65 ml Dimethoxyethan wurde mit 32,7 ml (32,7 mmol) 1 M wässrigem Lithiumhydroxid behandelt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des 1,2- Dimethoxyethans unter Vakuum entfernt. Die verbleibende Mischung wurde mit 10%iger Citronensäure auf pH 4~5 behandelt und mit vier 50-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um die rohe Säure zu ergeben. Die Säure wurde in 50 ml Toluol gelöst und 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan getrennt, um 0,86 g (26%) 3R-Isomer und 1,58 g (48%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1, 40 (s, 9H), 1, 84 (m, 1H), 2,21 (ddd, 1H), 2,82-2,99 (m, 3H), 3,07 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,97 (br q, 1H), 4,36 (ddd, 1H), 4,55 (br d, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 403.
    • E. (2S,4S,5S)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(tert- butyloxycarbonylamino)-6-phenyl-2-((5-thiazolyl)- methyl)hexansäure
  • Eine Lösung von 1,50 g (3,73 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2D in 80 ml einer 2 : 1-Mischung von 1,2- Dimethoxyethan und Wasser wurde mit 14,9 ml (14,9 mmol) 1 M wässrigem Lithiumhydroxid behandelt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des 1,2-Dimethoxyethans unter Vakuum entfernt. Die verbleibende Mischung wurde mit 10%iger Citronensäure auf pH 4~2 behandelt und mit vier 50-ml- Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 1,48 g der rohen Hydroxycarbonsäure zu erbringen. Diese Hydroxycarbonsäure wurde in 14 ml trockenem DMF gelöst, und 2,64 g (17,5 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und 2,23 g (32,8 mmol) Imidazol wurden hinzugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 28 ml Methanol zu der Mischung hinzugegeben. Rühren wurde 4 Stunden lang fortgesetzt, und die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 10%iger Citronensäure auf pH 4~5 behandelt und mit vier 50-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 1,70 g (85%) der gewünschten Verbindung als einen weißen schaumartigen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 529.
  • Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub5;SSi·0,5H&sub2;O: C, 59,64; H, 7,97; N, 5,15. Gefunden: C, 59,71; H, 7,83; N, 5,31.
    • F. (2S,3S,5S)-5-((((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3-(tert- butyldimethylsilyloxy)-2-(tert-butyloxycarbonylamino)-1-phenyl- 6-(5-thiazolyl)hexan
  • Eine Lösung von 500,0 mg (0,935 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2E, 402 ul (1,87 mmol) Diphenylphosphorylazid und 326 ul (2,38 mmol) Triethylamin in 5 ml Dioxan wurde bei 70ºC 1 Stunde erhitzt. Benzylalkohol (483 ul, 4,67 mmol) wurde nachfolgend hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 598,1 mg (100%) der gewünschten Verbindung als einen weißen schaumartigen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 640.
    • G. (2S,3S,5S)-5-((((Benzyl)oxy)carbonyl)amino)-2-(tert- butyloxycarbonylamino)-1-phenyl-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von 570,6 mg (0,892 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2F in 25 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,89 ml einer 1-M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 295,6 mg (63%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,39 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,77 (br d, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,11 (br s, 1H), 7,18-7,36 (m, 10H), 7,53 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 526.
    • H. (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1-phenyl-6-(5-thiazolyl)-3- hydroxyhexan
  • Die resultierende Verbindung von Beispiel 2 G (201,2 mg, 0,383 mmol) wurde in 1 ml Essigsäure, gesättigt mit Hydrogenbromid, gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 2 ml gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; behandelt und mit fünf 5- ml-Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 99,3 mg (89%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 292.
    • I. (4S,6S,1'S)-6-(1-Amino-2-phenylethyl)-2-phenyl-4-((5- thiazolyl)methyl)-3-aza-2-bora-1-oxacyclohexan
  • Eine Lösung von 95,7 mg (0,328 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 2H und 40,0 mg (0,328 mmol) Phenylborsäure in 5 ml Toluol wurde am Rückflusskühler erhitzt und das Wasser azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle entfernt, bis das Destillat klar war. Das Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt, um 124,3 mg (100%) der gewünschten Verbindung als einen Harz bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 378.
    • J. (2S,3S,5S)-5-Amino-1-phenyl-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von 100,0 mg (0,265 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 21 und 74,0 mg (0,265 mmol) ((5- Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit drei 5-ml-Teilen 0,5 N NaOH und zwei 5-ml-Teilen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol und 2% Isopropylamin in Chloroform gereinigt, um 22,8 mg (20%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 433.
    • K. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl- 2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-thiazolyl)-3- hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 2 J, lieferte 16,7 mg (47%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Feststoff. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,90 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 5,22 (m, 4H), 6,40 (br s, 1H), 6,80 (br d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 728.
    • Beispiel 3 (Bezugsbeispiel) A. Methylisocyanid
  • Ein 100-ml-3-Halskolben (ausgerüstet mit Septum, Stopfen und einem Kurzweg-Minidestillationskopf mit Fraktionskollektor, gekühlt auf -78ºC) wurde mit p-Toluensulfonylchlorid (36,25 g, 0,1901 mol) und Quinolin (60 ml) gefüllt. Die kräftig gerührte Lösung wurde auf 75ºC erhitzt, wobei das System unter Vakuum gesetzt war (Wasserstrahlpumpe mit Falle, gekühlt auf -40ºC). Sauberes N-Methylformamid (7,50 g, 0,127 mol) wurde über eine Spritze in kleinen Teilen über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugegeben. Die zunehmend viskose Lösung wurde 10 Minuten erhitzt, dann hatte die Gasentwicklung aufgehört. Material aus dem Fraktionskollektor und der Vakuumfalle wurden vereinigt und vakuumdestilliert, um die Verbindung als eine farblose Flüssigkeit bereitzustellen (2,06 g, 0,0502 mol, 39%).
    • B. 5-((Diethoxy)methyl)oxazol
  • Hergestellt nach dem Verfahren von Schöllkopf (J. Am. Chem. Soc. 112 (10) 4070 (1990)). Zu einer Lösung von Methylisocyanid (2,88 g, 0,0702 mol) in THF (50 ml) unter Argon bei -78ºC wurde tropfenweise n-Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan, 44 ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugegeben. Nach weiteren 20 Minuten Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von Ethyldiethoxyacetat (12,62 g, 0,0702 mol) in THF (15 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugegeben. Das Bad wurde die nächsten 2 Stunden auf -30ºC aufwärmen gelassen, und das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde bei 0ºC mit Eisessig (4,22 g, 0,0702 mol) gequencht, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung unter Vakuum entfernt. Der goldene Feststoff wurde mit H&sub2;O (45 ml) und EtOAc (200 ml) verteilt, und die wässrige Phase mit EtOAc (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Chromatographie auf einer 300-g-SiO&sub2;- Flashsäule mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (10%, 15%, 20%) erbrachte die gewünschte Verbindung als eine farblose Flüssigkeit (7,46 g, 0,0436 mol, 62%): ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,56-3,70 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 172.
    • C. 5-Oxazolcarboxaldehyd
  • Ein Kolben wurde mit 5-((Diethoxy)methyl)oxazol (1,02 g, 0,00596 mol) gefüllt und auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von Trifluoressigsäure/CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1 (V/V), 6,7 ml) und H&sub2;O (0,39 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung bei 0ºC 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Toluol behandelt und eingeengt. Chromatographie auf einer 100-g-SiO&sub2;-Flashsäule mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (20%, 30%, 40%) erbrachte die gewünschte Verbindung als eine farblose Flüssigkeit (0,344 g, 0,00354 mol, 59%): ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 7,89 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,87 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 98.
    • D. 5-(Hydroxymethyl)oxazol
  • Eine Lösung von 5-Oxazolcarboxaldehyd (0,627 g, 0,00646 mol) in MeOH (10 ml) unter Argon bei 0ºC wurde mit NaBH&sub4; (0,247 g, 0,00646 mol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion mit Azeton gequencht und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung unter Vakuum entfernt. Chromatographie auf einer 100-g-SiO&sub2;-Flashsäule mit einem Gradienten von MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (5%, 10%) erbrachte die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl (0,408 g, 0,00412 mol, 64%): ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (Cl/NH&sub3;) m/e 117 (M + NH&sub4;)&spplus;, 100 (M + H)&spplus;
    • E. ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Eine Lösung von 5-(Hydroxymethyl)oxazol (1,31 g, 0,0132 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) unter Argon bei 0ºC wurde mit Triethylamin (1,90 ml, 0,0139 mol) und 4-Nitrophenylchlorameisensäureester (2,75 g, 0,0132 mol) behandelt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 0ºC wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung unter Vakuum entfernt, und der gelbe Feststoff wurde über einer Vakuumpumpe getrocknet, um die rohe gewünschte Verbindung bereitzustellen.
    • F. (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Lösung von rohem ((5-Oxazolyl)methyl)-(4- nitrophenyl)carbonat (hergestellt aus 0,0132 mol 5-(Hydroxymethyl)oxazol) in THF (110 ml) unter Argon wurde mit einer Lösung von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan (3,76 g, 0,0132 mol) in THF (20 ml) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung unter Vakuum entfernt und der gelbe Schaum über einer Vakuumpumpe getrocknet. Chromatographie auf einer 200-g-SiO&sub2;- Flashsäule mit 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, 2% /PrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; und einem Gradienten von /PrNH&sub2;/MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (2 : 2 : 96, 2 : 5 : 93) erbrachte eine Mischung (1,74 g) der gewünschten Verbindung und (2S,3S,5S)-5- Amino-2-(N-((5-oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan. Die Mischung wurde auf eine 150-g-SiO&sub2;-Flashsäule aufgegeben (deaktiviert mit 2% /PrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;) und mit 2% /PrNH&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, um die gewünschte Verbindung als einen gummiartigen hellgelben Feststoff zu erbringen (0,382 g, 0,933 mmol, 7%). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) d 1,16-1,30 (m, 1H), 1,36-1,47 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,53-3,71 (m, 3H), 4,97 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 14H), 8,36 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 410.
    • G. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und Ersetzung von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin durch N-((N-Methyl- N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1%-4% Methanol in Dichlormethan 145 mg (80%) der gewünschten Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 0,74 (d, J = 6, 9 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6, 9 Hz, 6H), 1,39-1,50 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,56-2,74 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,94-3,09 (m, 1H), 3,52- 3,62 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,08-4,35 (m, 3H), 4,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06-7,26 (m, 11H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 706; (M + H)&spplus; = 689. Anal. berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;O&sub7;·0,5H&sub2;O: C, 63,68; H, 7,08; N, 12,04. Gefunden: C, 63,50; H, 7,13; N, 11,60.
    • Beispiel 4 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel Mi, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 88 mg (55%) der gewünschten Verbindung (Rf 0,4, 5% Methanol in Chloroform), Schmelzpunkt 59-61ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 705. Anal. berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;S·0,5H&sub2;O: C, 62,25; H, 6,92; N, 11,77. Gefunden: C, 62,23; H, 6,55; N, 11,57.
    • Beispiel 5 A. 1,1-Diethoxy-4-((3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-but- 2-in
  • Eine 1 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF (200 ml, 0,2 mol) wurde mit 29 ml (0,2 mol) einer Lösung von 3,4,5,6- Tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran in Toluol behandelt, während die Temperatur auf Raumtemperatur durch Verwendung eines Kühlwasserbades gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden gerührt und mit 47 ml (0,28 mol) einer Lösung von Triethylorthoformiat in Toluol behandelt, während die Temperatur mit einem Kühlwasserbad auf Raumtemperatur gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden lang auf 85ºC erhitzt, was die Entfernung von THF durch Destillation erlaubte. Nachdem sie sich abgekühlt hatte, wurde die resultierende Lösung in 500 ml Eiswasser, das 29 g NH&sub4;OAc enthielt, geschüttet, mit zwei Teilen Ether extrahiert, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei einem Druck von etwa 0,5 mm Hg destilliert (Siedepunkt 103-108ºC), um 39,5 g (79%) der gewünschten Verbindung bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,24 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,5-1,9 (m, 6H), 3,5-3,65 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 3H), 4,32 (AA', 2H), 4,81 (m, 1H), 5,31 (m, 1H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 260.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)isoxazol
  • Eine Lösung von 39,28 g (161 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 5A und 26 g (376 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 168 ml Ethanol und 34 ml Wasser wurde am Rückflusskühler unter N&sub2;-Atmosphäre 1 Stunde lang erhitzt. Nachdem sie sich abgekühlt hatte, wurde die resultierende Lösung unter Vakuum auf 1/3 der ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit zwei Teilen Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt (7,04 g, 44%) wurde nach Destillation (79-84ºC, 0,5 mm Hg) erhalten. Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 0-3% Methanol in Dichlormethan lieferte 4,9 g der gewünschten Verbindung, die mit 5-Hydroxypentanaloxim verunreinigt war. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 1,95 (br, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,27 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1 Hz, 1H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 117.
    • C. ((5-Isoxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1L, aber Ersetzung von 5-(Hydroxymethyl)-thiazol durch 5-(Hydroxymethyl)isoxazol, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 8 : 2 Dichlormethan : Hexan die gewünschte Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 5,41 (s, 2H), 6,46 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,30 (m, 3H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 282.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Eine Mischung von 1,54 g (5,41 mmol) (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6- diphenyl-3-hydroxyhexan und 0,673 g (5,41 mmol) Phenylborsäure in wasserfreiem Toluol (130 ml) wurde am Rückflusskühler unter Argon 2 Stunden lang mit Entfernung von H&sub2;O durch eine Dean- Stark-Falle erhitzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Der Rückstand wurde in 90 ml THF aufgenommen, auf 40ºC gekühlt, und tropfenweise unter Ar-Athmosphäre über einen Zeitraum von 1 Stunde mit 1,11 g (3,78 mmol) ((5- Isoxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 40 ml THF behandelt. Die Lösung wurde auf -20ºC die nächste 0,5 Stunde erwärmen gelassen, dann wurde sie 2,5 Stunden bei 0ºC und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen, nacheinander mit 5%igem wässrigen KOCO&sub3; (4 · 25 ml) und gesättigter Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Silicagel- Chromatographie des Rückstandes unter Verwendung eines Gradienten von Methanol in Chloroform (2%, 4%, 6%) erbrachte eine Mischung des gewünschten Produktes und seines Regioisomers. Reinigung der Mischung auf zwei aufeinanderfolgenden 250-g-SiO&sub2;- Säulen (deaktiviert mit 1% Isopropylamin/CH&sub2;Cl&sub2;) mit einem Gradienten von Isopropylamin/CH&sub2;Cl&sub2; (0,5%, 1%) erbrachte die gewünschte Verbindung als einen klebrigen Feststoff (0,730 g, 1,78 mmol, 33%). ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 1,17-1,57 (m, 5H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,53-3,71 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,32 (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 7,11-7,30 (m, 10H), 8,54 (d, J = 2, 4 Hz, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 410.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thlazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform 120 mg (70%) der gewünschten Verbindung, Rf 0,3, (5% Methanol in Chloroform) als einen Feststoff, Schmelzpunkt 60-62ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 705. Anal. berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;S: C, 63,05; H, 6,86; N, 11,92. Gefunden: C, 62,68; H, 7,00; N, 11,65.
    • Beispiel 6 A. Ethyl-2-methylthiazol-5-carboxylat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1J, aber Ersetzung von Thioformamid durch Thioacetamid, lieferte die rohe gewünschte Verbindung.
    • B. 5-(Hydroxymethyl)-2-methylthiazol
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1K, aber Ersetzung von Ethylthiazol-5-carboxylat durch rohes Ethyl-2-methylthiazol-5- carboxylat, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 3%, dann 5% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung, Rf 0,27 (4% Methanol in Chloroform), in 78% Ausbeute. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,32 (br, 1H), 2,70 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,46 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 130.
    • C. ((2-Methyl-5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1L, aber Ersetzung von 5-(Hydroxymethyl)-thiazol durch 5-(Hydroxymethyl)-2- methylthiazol, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von zunächst 1 : 5 Chloroform: Hexan, dann 4% Methanol in Chloroform, die gewünschte Verbindung, Rf 0,46 (20% Ethylacetat in Chloroform), in 97% Ausbeute.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2-methyl-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((2-methyl-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1M, aber Ersetzung von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch ((2-Methyl- 5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 4% Methanol in Chlozoform eine Mischung der gewünschten Verbindungen. Eine zweite Chromatographie unter Verwendung von 1%-3% Isopropylamin in Chloroform lieferte reines (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2- methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan und (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((2-methyl-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((2-methyl- 5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((2- methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan, lieferte nach Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 210 mg (84%) der gewünschten Verbindung. Rf 0,18 (4% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735. Anal. berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;·2H&sub2;O: C, 59,20; H, 7,06; N, 10,90. Gefunden: C, 58,92; H, 6,37; N, 10,71.
    • Beispiel 7 A. Thiazol-5-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von Ethylthiazol-5-carboxylat (1 mmol) in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit 1,2 mmol Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt, mit wässrigen Rochellesalzen gequencht, mit Dichlormethan extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um die rohe gewünschte Verbindung bereitzustellen.
    • B. 5-(1-Hydroxyethyl)thiazol
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 7A (0,5 mmol) in 25 ml trockenem THF wurde unter Ar-Atmosphäre auf -20ºC gekühlt, mit 0,5 mmol Methylmagnesiumchlorid (3,0 M in THF) behandelt, 15 Minuten lang gerührt und mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um die rohe gewünschte Verbindung bereitzustellen.
    • C. (1-(5-Thiazolyl)ethyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1L, aber Ersetzung von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch das resultierende Produkt von Beispiel 7B, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(1-(5- thiazolyl)ethoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3F, aber Ersetzung von ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch (1-(5- Thiazolyl)ethyl)-(4-nitrophenyl)carbonat, lieferte nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • E. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-(1-(5- thiazolyl)ethoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 32D, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 8 A. ((5-Isothiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1L, aber Ersetzung von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5-(Hydroxymethyl)isothiazol (Bennett, et al., J. Chem. Soc., 3834 (1965)), lieferte die gewünschte Verbindung.
    • B. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3F, aber Ersetzung von ((5-Oxazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch ((5- Isothiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat, lieferte nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 113, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 8B, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie die gewünschte Verbindung
    • Beispiel 9 A. (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1F, aber Ersetzung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1E durch (2S,3R,4R,5S)- 2,5-Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan, lieferte die rohe gewünschte Verbindung gemischt mit Benzylalkohol in 92% Ausbeute. Reinigung einer Probe wurde erreicht durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 2% Isopropylamin in Chloroform. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,71 (dd, J = 13,9 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 9, 5 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 301.
    • B. (2S,3R,4R,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1M, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte nach Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3R,4R,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 9B, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie die gewünschte Verbindung
    • Beispiel 10 A. (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1F, aber Ersetzung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1E durch (2S,3S,4S,5S)- 2,5-Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan, lieferte die gewünschte Verbindung. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,63 (dd, J = 14, 11 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 14, 4 Hz, 2H), 3,60 (dt, J = 11, 4 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 301.
    • B. (2S,3S,4S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1M, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte nach Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • C. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 10B, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 11 A. (4S,5S,1'R,2'S)-5-(1-Acetoxy- 2-(N-((((benzyl)oxy)carbonyl)amino))-3-phenylpropyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
  • Eine Suspension von 5,02 g (8,80 mmol) (2S,3R,4R,5S)-2,5- Bis-(N-(((benzyl)oxy)carbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan in 400 ml Acetonitril wurde tropfenweise mit 3 ml (20 mmol) α-Acetoxyisobutyrylbromid behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter N&sub2;-Atmosphäre bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, filtriert, um Spuren von festem Ausgangsmaterial zu entfernen, vorsichtig mit 100 ml wässrigem NaHCO&sub3; gequencht, und unter Vakuum auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Die resultierende Mischung wurde mit zwei 100-ml-Teilen Dichlormethan extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von zunächst 10%, dann 25% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, um 3,15 g (71%) der gewünschten Verbindung als einen weißen Schaum bereitzustellen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,09 (s, 3H), 2,53 (br t, J = 12 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, 3H), 5,29 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H). Massenspektrum: (M + NH&sub4;)&spplus; = 520.
    • B. (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1F, aber Ersetzung der resultierenden Verbindung von Beispiel 1E durch (4S,5S,1'R,2'S)- 5-(1-Acetoxy-2-(N-(benzyloxycarbonylamino))-3-phenylpropyl)-4- benzyloxazolidin-2-on, lieferte die gewünschte Verbindung gemischt mit Benzylalkohol. Reinigung einer kleinen Menge durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/2% Isopropylamin in Chloroform lieferte die reine gewünschte Verbindung, Schmelzpunkt 115-119ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 2,46 (dd, J = 14,9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 14,11 Hz, 1H), 3,02 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,51 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H).
    • C. (2S,3R,4S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung von 0,133 mmol (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan und 0,147 mmol ((5- Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit mehreren Teilen 3 N wässrigem NaOH gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Silicagel-Chromatographie des Rückstandes lieferte die gewünschte Verbindung.
    • D. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 11C, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 12 A. (2S,3R,4S,5S)-2-Amino-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4- dihydroxy-1,6-diphenylhexan, lieferte nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • B. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11C, aber Ersetzung von (2S,3R,4S,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan durch die resultierende Verbindung von Beispiel 12A, lieferte nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 13 (2S,3S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((2-methyl- 5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-2-Amino-5-(N-((2- methyl-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform 20 mg (80%) der gewünschten Verbindung, Rf 0,23 (4% Methanol in Chloroform). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 735. Anal. berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;S&sub2;·2H&sub2;O: C, 59,20; H, 7,06; N, 10,90. Gefunden: C, 59,13; H, 6,42; N, 10,82.
    • Beispiel 14
  • Durch Befolgen der Verfahren der obigen Beispiele können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
  • a. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • b. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • c. (2S,3R,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • d. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • e. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • f. (2S,3R,4S,5S)-2-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-5-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • g. (2S,3R,4R,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • h. (2S,3R,4R,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • i. (2S,3R,4R,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • j. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- oxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6-diphenylhexan
  • k. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isoxazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
  • l. (2S,3S,4S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- isothiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-3,4-dihydroxy-1,6- diphenylhexan
    • Beispiel 15 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-1-phenyl- 2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-6-(5-oxazolyl)-3- hydoxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2C-2K, aber Ersetzung von 5-Chlormethylthiazolhydrochlorid durch 5- Chlormethyloxazolhydrochlorid, lieferte die gewünschte Verbindung.
    • Beispiel 16 A. (((2-Isopropyl)-5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1L, aber Ersetzung von 5-(Hydroxymethyl)thiazol durch 5-(Hydroxymethyl)-2- isopropylthiazol, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 1% MeOH/CHCl&sub3; 0,7 g (78%) der gewünschten Verbindung, Rf = 0,8 (5% MeOH/CHCl&sub3;).
    • B. (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(((2-isopropyl)-5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1N, aber Ersetzung von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat durch (((2- Isopropyl)-5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrophenyl)carbonat, lieferte nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 99 : 2 : 1 CHCl&sub3; : Isopropylamin : CH&sub3;OH, Rf = 0,2, 0,17 g (18%) der gewünschten Verbindung (1% Isopropylamin in CHCl&sub3;). ¹H NMR (DMSO- d&sub6;) d 1,38 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 5,09 (AA', 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,60 (s, 1H). Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 468.
    • C. (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((2- isopropyl)-5-thiazolyl)methoxycarbony1)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1U, aber Ersetzung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan durch (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-(((2- isopropyl)-5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan, lieferte nach Reinigung durch Silicagel- Chromatographie unter Verwendung von 99 : 1 CHCl&sub3; : CH&sub3;OH 50 mg (61%) der gewünschten Verbindung, (Rf 0,28, 95 : 5 CHCl&sub3; : CH&sub3;O) als einen Feststoff, Schmelzpunkt 64-66ºC. Massenspektrum: (M + H)&spplus; = 764. Anal. berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub4;N&sub6;O&sub5;S&sub2;: C, 62,97; H, 7,13; N, 11,01. Gefunden: C, 62,91; H, 7,11; N, 10,81.
    • Beispiel 17 (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexandihydrochlorid Beispiel 17A (L)-N,N-Dibenzylphenylalaninbenzylester
  • Eine Lösung, die L-Phenylalanin (11 kg, 66,7 mol), Kaliumcarbonat (29 kg, 210 mol) und Wasser (66 l) und Benzylchlorid (27 kg, 213 mol) enthielt, wurde 10-24 Stunden auf 90 ± 15ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Heptan (29 l) und Leitungswasser (27 l) wurden hinzugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Verbindungen ein bis zwei Mal mit 22 l einer Methanol/Wasser- Lösung (1/2 V/V) gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden dann gestrippt, um das gewünschte Produkt als ein Öl zu erhalten. IR (rein) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm&supmin; ¹, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,5-7,0 (m, 20H), 5,3 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,8 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 8,4, 14,4 Hz), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 172,0, 139,2, 138,0, 135,9, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6. [a]D -79ºC (c = 0,9, DMF).
    • Beispiel 17B (4S)-4-(N,N-Dibenzylamino)-3-oxo-5-phenyl-pentanonitril
  • Eine Lösung, die das Produkt von Beispiel 17A (d. h. den Benzylester) (ungefähr 0,45 mol) in 520 ml Tetrahydrofuran und 420 ml Acetonitril enthielt, wurde unter Stickstoff auf -40ºC gekühlt. Eine zweite Lösung, die Natriumamid (48,7 g, 1,25 mol) in 850 ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde auf -40º gekühlt. Zu der Natriumamidlösung wurde langsam 75 ml Acetonitril hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei -40ºC länger als 15 Minuten gerührt. Die Natriumamid/Acetonitril- Lösung wurde dann langsam zu der Benzylesterlösung bei -40ºC hinzugegeben. Die vereinigte Lösung wurde bei -40ºC eine Stunde lang gerührt und dann mit 1150 ml einer 25%igen (Masse/Volumen) Citronensäure gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die organischen Verbindungen getrennt. Die organischen Verbindungen wurden dann mit 350 ml einer 25%igen (M/V) Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit 900 ml Heptan gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden dann drei Mal mit 900 ml einer 5%igen (M/V) Natriumchloridlösung, zwei Mal mit 900 ml einer 10%igen methanolischen Wasserlösung, ein Mal mit 900 ml einer 15%igen methanolischen Wasserlösung und dann ein Mal mit 900 ml einer 20%igen methanolischen Wasserlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das resultierende Material in 700 ml heißem Ethanol gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das gewünschte Produkt aus. Filtration ergab das gewünschte Produkt in 59% Ausbeute aus dem L-Phenylalanin. IR (CHCl&sub3;) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm&supmin;¹, ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 7,3 (m, 15H), 3,9 (d, 1H, J = 19,5 Hz), 3,8 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,5 (dd, 1H, J = 4,0, 10,5 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 4,0, 13,5 Hz), 3,0 (d, 1H, J = 19,5 Hz), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 197,0, 138,4, 138,0, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 127,8, 126,4, 68,6, 54,8, 30,0, 28,4. [a]D -95ºC (c = 0,5, DMF).
    • Beispiel 17C Alternative Herstellung von (4S)-4-(N,N-Dibenzylamino)-3-oxo-5- phenyl-pentanonitril
  • In einen Kolben wurde Natriumamid (5,8 g, 134 mmol) unter Stickstoff gefüllt, gefolgt von 100 ml Methyl-t-butylether (MTBE). Die gerührte Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Acetonitril (8,6 ml, 165 mmol) wurde über eine Minute verteilt hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 5 ± 5ºC 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von (L)-N,N-Dibenzylphenylalaninbenzylester (25 g, 90% rein, 51,6 mmol) in 125 ml MTBE wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugegeben, und das resultierende heterogene Gemisch wurde bei 5 ± 5ºC gerührt, bis die Reaktion vollständig war (ungefähr 3 Stunden). Die Reaktion wurde mit 100 ml 25%iger (M/V) wässriger Citronensäure gequencht und auf 25ºC erwärmt, bevor die Schichten getrennt wurden. Die organischen Verbindungen wurden dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde getrennt, und die organischen Verbindungen wurden filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 500 ml Ethanol kristallisiert, um 13,8 g des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu erbringen.
    • Beispiel 17D (5S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzylamino)-4-oxo-1,6-diphenylhex-2-en
  • Zu einer Lösung von 5ºC des Produktes von Beispiel 17B (20 kg, 29 mol) in 29 l Tetrahydrofuran wurde Benzylmagnesiumchlorid (45 kg, 2 M in THF, 84,5 mol) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis durch Analyse kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen wurde. Die Lösung wurde dann erneut auf 5ºC gekühlt, und 54 l einer 15%igen Citronensäurelösung wurden langsam hinzugegeben, um überschüssiges Benzylmagnesiumchlorid zu quenchen. Die organischen Verbindungen wurden getrennt, und mit 27 l 10%igem Natriumchlorid gewaschen und zu einem Feststoff gestrippt. Das Produkt wurde erneut aus 27 l Ethanol (100 Vol.-%) gestrippt und dann in 67 l heißem Ethanol (100 Vol.-%) gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und 12 Stunden Rühren wurde das resultierende Produkt filtriert und in einem Vakuumofen bei 30ºC getrocknet, um 24 kg des gewünschten Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt 101- 102ºC, IR (CDCl&sub3;) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm&supmin;¹, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 9,8 (br s, 1H), 7,2 (m, 20H), 5,1 (s, 1H), 4,9 (br s, 1H), 3,8 (d, 2H, J = 14,7 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 14,7 Hz), 3,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H, J = 7,5, 14,4 Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 6,6, 14,4 Hz), ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 198,0, 162,8, 140,2, 140,1, 136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4. [a]D -147ºC (c = 0,5, DMF).
    • Beispiel 17E (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N,N-dibenzylamino)-3-hydroxy-1,6- diphenylhexan
  • (i) . Eine Lösung von Natriumtetrahydridoborat (6,6 kg, 175 mol) in Tetrahydrofuran (157 l) wurde auf unter -10 ± 5ºC gekühlt. Methansulfonsäure (41,6 kg, 433 mol) wurde langsam hinzugegeben und die Temperatur während der Zugabe unter 0ºC gehalten. Sobald die Zugabe beendet war, wurde eine Lösung von Wasser (6 l, 333 mol), dem Produkt von Beispiel 17D (20 kg, 43 mol) und Tetrahydrofuran (61 l) langsam hinzugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe unter 0ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde nicht weniger als 19 Stunden bei 0 ± 5ºC gerührt. (ii). Zu einem getrennten Kolben wurde Natriumtetrahydridoborat (6,6 kg, 175 mol) und Tetrahydrofuran (157 l) hinzugegeben. Nach Kühlen auf -5 ± 5ºC wurde Trifluoressigsäure (24,8 kg, 218 mol) hinzugegeben, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 15 ± 5ºC gerührt und wurde dann zu dem Reaktionsgemisch, das aus Schritt (i) resultierte, hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Diese Mischung wurde bei 20±5ºC gerührt, bis die Reaktion vollständig war. Die Lösung wurde dann auf 10±5ºC gekühlt und mit 3 N NaOH (195 kg) gequencht. Nach Aufrühren mit tert- Butylmethylether (162 l) wurde die organische Schicht getrennt und ein Mal mit 0,5 N NaOH (200 kg), ein Mal mit 20% (M/V) wässrigem Ammoniumchlorid (195 kg) und zwei Mal mit 25%igem wässrigen Natriumchlorid (160 kg) gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden gestrippt, um das gewünschte Produkt als ein Öl zu ergeben, welches direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • IR (CHCl&sub3;) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,2 (m, 20H), 4,1 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,5 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 140,8, 140,1, 138,2, 129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3, 46,2, 40,1, 30,2.
    • Beispiel 17F (2S,3S,5S)-2,5-Diamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexandihydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)- 3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan (20 kg, 43,1 mol) in Methanol (250 kg) wurde eine wässrige Lösung von Ammoniumformiat (13,6 kg, 215 mol) in Wasser (23 kg) und eine wässrige Suspension von 5% nassem Palladium auf Kohlenstoff (4,0 kg, Degussa-Katalysator, E101, NE/W, ungefähr 50-60 Masse-% Wasser) hinzugegeben. Die Suspension, welche resultierte, wurde 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt (70 ± 10ºC) und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Suspension wurde durch ein Bett aus Kieselgur filtriert und der Kuchen wurde mit Methanol (2 · 30 kg) gewaschen. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation zu einem wässrigen Öl eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde in 1 N NaOH (200 Liter) aufgenommen und mit Ethylacetat (155 kg) extrahiert. Die organische Produktschicht wurde mit einer 20%igen wässrigen Natriumchloridlösung (194 kg) und dann mit Wasser (97 kg) gewaschen. Die Ethylacetatproduktlösung wurde dann durch Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Isopropanol (40 kg) wurde dann zu dem Rückstand hinzugegeben, und die Lösung wurde wieder durch Vakuumdestillation zu einem Öl eingeengt. Zu dem Öl wurde Isopropanol (160 kg) und konzentrierte wässrige Salzsäure (20,0 kg) hinzugegeben. Die Suspension/Lösung wurde dann am Rückflusskühler 1 Stunde lang erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann 12-16 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Kuchen wurde mit Ethylacetat (30 kg) gewaschen. Der nasse Kuchen wurde wieder in Isopropanol (93 kg) und Wasser (6,25 kg) suspendiert und am Rückflusskühler 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und 12-16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der nasse Kuchen wurde mit Isopropanol (12 kg) gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 45ºC ungefähr 24 Stunden lang getrocknet, um 7,5 kg des gewünschten Produktes bereitzustellen. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 7,40-7,15 (m, 10H), 3,8 (ddd, 1H, J = 11,4, 3,7, 3,7 Hz), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,37 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 3,5 Hz), 3,05- 2,80 (m, 4H), 1,95-1,70 (m, 2H), ¹³C NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 135,3, 135,1, 129,0, 128,9, 128,7, 128,7, 127,12, 127,07, 67,4, 57,1, 51,6, 38,4, 35,5, 35,2.
    • Beispiel 18 (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan Beispiel 18A (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)-3-hydroxy-5-(t- butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenylhexan
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)- 3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexan (10,0 g, 21,6 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,0 g, 43,2 mmol) in H&sub2;O (200 ml) hinzugegeben. Zu dieser Lösung wurde Di-t- butyldicarbonat (5,64 g, 25,9 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Die Lösung, welche resultierte, wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin (1 ml, 8,6 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Ethylacetat (400 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt und mit 5%igem KH&sub2;PO&sub4; (2 · 200 ml), Wasser (1 · 200 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 · 200 ml) und Wasser (1 · 200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt als ein hellgelbes Öl bereitzustellen. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1,40 (s, 9H), 1,58 (s, 2H), 2,45-2,85 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,85 (s, breit, 1H), 7,0-7,38 (m, 20H).
    • Beispiel 18B (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan
  • Zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)- 3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenylhexan (12 g, 21,3 mmol) in Methanol (350 ml) wurde Ammoniumformiat (8,05 g, 128 mmol, 6,0 Äq.) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (2,4 g) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 60ºC drei Stunden und dann bei 75ºC 12 Stunden gerührt. Eine weitere Menge Ammoniumformiat (6 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,5 g) wurde hinzugegeben sowie 1 ml Eisessig. Die Reaktion wurde innerhalb von 2 Stunden bei einer Rückflusstemperatur bis zur Vollständigkeit betrieben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und dann durch ein Kieselgurbett filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (75 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (300 ml) aufgenommen und in Methylenchlorid (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengung der Lösung unter vermindertem Druck lieferte das gewünschte Produkt als ein helles farbiges Öl, welches beim Stehen langsam kristallisierte (5 g). Weitere Reinigung des Produktes konnte erreicht werden durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol in Methylenchlorid). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, breit, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d, breit, 1H), 7,15-7,30 (m, 10H.
    • Beispiel 19 Alternative Herstellung von (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t- butyloxycarbonylamino)-1,6-diphenylhexan Beispiel 19A (5S)-2-(t-Butyloxycarbonylamino)-5-(N,N-dibenzylamino)-1,6- diphenyl-4-oxo-2-hexen
  • Zu 9,21 g (20 mmol) der resultierenden Verbindung von Beispiel 17D und 0,37 g (30 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin in 100 ml Methyl-tertbutylether wurde über eine Spritzenpumpe eine Lösung, die 4,80 g (22 mmol) Di-tertbutyldicarbonat in dem gleichen Lösungsmittel (25 ml) enthielt, über einen Zeitraum von 6 Stunden hinzugegeben. Eine weitere Menge (3 ml) Methyl-tertbutylether wurde dann hinzugegeben, um die Zugabe zu vervollständigen. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eiswasserbades gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit kaltem (0ºC) Methyl-tert-buthylether und Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 9,9 g Rohmaterial als einen weißen Feststoff zu erbringen. Das so isolierte Material wurde in einer Mindestmenge Dichlormethan gelöst und durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Elution der Säule mit einer Mischung aus Hexan-Ethylacetat-Dichlormethan (8 : 1 : 1) ergab, nach Einengung der entsprechenden Fraktionen, 8,1 g (72%) der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt 191-193ºC. [a]D -183,7ºC (c = 1,05, CHCl&sub3;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) d: 11,68 (bs, 1H), 7,05-7,47 (m, 20H), 5,28 (s, 1H), 4,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
    • Beispiel 19B Alternative Herstellung von (5S)-2-(t-Butyloxycarbonylamino)- 5-(N,N-dibenzylamino)-1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexen
  • Eine Lösung von (S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzylamino)-1,6-diphenyl- 4-oxo-2-hexen (100,0 g, 0,217 mol) in 15% Ethylacetat/Hexan (2 Liter) unter N&sub2; wurde auf etwa 40ºC erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, bevor 4,0 g (33 mmol) N,N-Dimethyl-4-aminopyridin und 49,7 g (0,228 mol) Di-tertbutyldicarbonat hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. (Nach ungefähr einer Stunde begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden.) Die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Hexan gewaschen, um das gewünschte Produkt als farblose Kristalle zu erbringen. DC: 25% Ethylacetat/Hexan Rf 0,38.
    • Beispiel 19C (2S,3S,5S)-2-(N,N-Dibenzylamino)-5-(t-butyloxycarbonylamino)-3- hydroxy-1,6-diphenylhexan
  • Eine Lösung des Produktes von Beispiel 19A (5 g, 8,9 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und 1,4-Dioxolan (100 ml) wurde auf -10ºC bis -15ºC gekühlt und tropfenweise mit 1 M BH&sub3;THF (26,7 ml, 26,7 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt. Die klare Lösung wurde mit überschüssigem Methanol (20 ml) gequencht und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt.
  • Der resultierende Schaum wurde in THF (75 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Eine Lösung von LAH (9 ml, 1 M in THF, 9 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Wasser, gefolgt von verdünnter wässriger HCl, gequencht. Die organischen Verbindungen wurden entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden gewaschen (gesättigtes wässriges Bicarbonat, gefolgt von Salzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt, um 4,9 g (99%) des gewünschten Produktes als einen weißen Schaum zu erbringen.
  • Alternativ wurde der weiße Schaum, der aus dem BH&sub3;THF- Reaktionsschritt resultiert, in MeOH (45 ml) gelöst, auf +3ºC gekühlt und portionsweise mit KBH&sub4; (1,44 g, 26,7 mmol) behandelt. Nach Zugabe des letzten Teils KBH&sub4; wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden bei +4 bis +5ºC gerührt. Die Lösung wurde um die Hälfte des Volumens unter Vakuum eingeengt, mit 1/1 Hexan- EtOAc (70 ml) verdünnt und gequencht (unter Kühlen, Temperatur < 30ºC halten) durch Zugabe einer 10%igen Lösung von KHSO&sub4; auf pH etwa 5. NaOH (15%ig, wässrig) wurde bis pH = 12-13 hinzugegeben. Die unlöslichen Salze wurde durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde 3 Mal mit 7 ml 1/1 Hexan/EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden in einen Scheidetrichter überführt, verdünnt mit 15 ml Hexan und 15 ml H&sub2;O. Die organischen Verbindungen wurden entfernt und die wässrige Schicht wurde ein Mal mit 20 ml (1/1) Hexan-EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden gewaschen (gesättigte Salzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt, um 5,2 g des gewünschten Produktes zu erbringen, welches ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Reaktionen verwendet wurde.
  • Rf 0,5 (25% EtOAc/Hexan) ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 7,37-7,10 (m, 20H), 6,78 (br s, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,9 (d, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). MS (EI) m/e 565 (M + H).
    • Beispiel 19D (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hydroxy-5-(t-butyloxycarbonylamino)-1,6- diphenylhexan
  • Eine Lösung des Produktes von Beispiel 19C (150 g, 250 mmol), gelöst in absolutem EtOH (2 Liter), wurde mit 10% Pd/C (18 g, vorher angefeuchtet) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von Ammoniumformiat (78,6 g, 1,25 mol) gelöst in H&sub2;O (200 ml). Die resultierende Mischung wurde am Rückflusskühler 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Kieselgurkissen (20 g) filtriert. Der Filterkuchen wurde 3 Mal mit EtOH (je 70 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (1 l) gelöst und gewaschen (1 N NaOH, gefolgt von H&sub2;O, gefolgt von Salzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum zu einem konstanten Gewicht von 95 g (99,2% der theoretischen Menge) eingeengt. Der hellgelbe Feststoff (91,5 g von den 95 g) wurde in heißem Heptan (600 ml) (Dampfbad) aufgeschlämmt und mit Isopropanol (45 ml) behandelt und geschwenkt, um eine Lösung herbeizuführen. Die Lösung wurde langsam über 3 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gehalten und filtriert. Der Filterkuchen wurde 10 Mal mit 9/1 Hexan-Isopropanol (je 30 ml) gewaschen, um das gewünschte Produkt als einen gebrochen weißen feinkristallinen Feststoff zu erbringen, welcher zu einem konstanten Gewicht von 57,5 g getrocknet wurde.
  • Das Rohprodukt (20 g) wurde aus heißem 140 ml Heptan/17 ml Isopropanol umkristallisiert. Nachdem die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelassen und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde gespült (5 · 15 ml (8/1) Heptan/Isopropanol) und zu einem konstanten Gewicht von 18,5 g getrocknet.
    • Beispiel 20 Alternative Herstellung von (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)- 2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan Beispiel 20A (2S,3S,5S)-5-(t-Butyloxycarbonylamino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Das Produkt von Beispiel 19D (6,0 g, 15,6 mmol) wurde in 60 ml DMF unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung bei Raumtemperatur wurde 5-(p- Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (4,67 g, 15,6 mmol) hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand in 150 ml EtOAc gelöst. Diese Lösung wurde mit 5 · 75 ml 1 N NaOH-Lösung, 100 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 8,02 g eines schwach gelblichen Öls zu erbringen. Dieses Material wurde aus 30 ml EtOAc und 40 ml Hexan kristallisiert, um 6,53 g (80%) des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu erbringen. Schmelzpunkt 118-120ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 8,79 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 8H), 7,08 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,52 (m, 1H), 3,92- 3,72 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 2,85 (d-sichtbar, 2H, J = 7,5 Hz), 2,72 (d-sichtbar, 2H, J = 7 Hz), 1,61 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). CIMS m/z (526) (M + H)&spplus;, 543 (M + 18)&spplus;.
    • Beispiel 20B (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)- 1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • Das Produkt von Beispiel 20A (6,43 g, 12,23 mmol) wurde in 25 ml Dioxan bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurde 20,25 ml 4 N HCl in Dioxan hinzugegeben, und nach ungefähr 10 Minuten bildete sich ein dichter Niederschlag. Weitere 10 ml Dioxan wurden hinzugegeben, um diese Aufschlämmung aufzulockern. Diese Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen des Produktes Bis-HCl-Salz wurde mit 20 ml Dioxan gewaschen, luftgetrocknet und dann in 175 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde 175 ml Ethylacetat hinzugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde schnell gerührt. Der pH dieser Mischung wurde durch die tropfenweise Zugabe von 3 N NaOH zu der schnell gerührten Lösung auf pH = 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde isoliert, mit Salzlösung (150 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 5,18 g (99%) des gewünschten Produktes als ein klares Öl zu erbringen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 8,81 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35-7,05 (m, 10H), 5,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,28 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H, J = 13,5, 5,1 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 1,57-1,30 (m, 2H). CIMS m/z 426 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 20C (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan
  • N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin (4,13 g, 13,18 mmol) und Hydroxybenztriazol (2,23 g, 16,48 mmol) wurden in 70 ml THF gelöst und dann wurde Dicyclohexylcarbodiimid (2,71 g, 13,18 mmol) in einem Teil zu der gerührten Lösung unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Diese Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um den Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag zu entfernen. Das Produkt von Beispiel 20B (5,1 g, 11,99 mmol) wurde in 100 ml THF unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurde das Filtrat von HOBT-aktivem Ester hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und mit 2 · 100 ml 1 N NaOH, 100 ml Salzlösung, 100 ml 1%igem (M/M) wässrigem KHSO&sub4; gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um einen Rückstand zu erbringen. Der Rückstand wurde in 175 ml 1 N HCl gelöst und die Lösung filtriert, um die kleine Menge an Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Die Filtratlösung wurde zu 175 ml Ethylacetat hinzugegeben und das Zweiphasengemisch schnell gemischt. Der pH dieser schnell gerührten Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von kaltem 3 N NaOH auf pH = 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde isoliert, mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 8,6 g eines farblosen Schaums zu erbringen. Dieses Material wurde aus 42 ml EtOAc und 21 ml Hexan kristallisiert, um 7,85 g des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 122-123ºC. CIMS m/z 721 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 21 Alternative Herstellung von (2S,3S,5S)-5-Amino-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan Alternative A
  • Das Produkt von Beispiel 17F (9,5 g, 33,4 mmol) und Phenylboronsäure (4,1 g, 33,6 mmol) wurden in Toluol (150 ml) vereinigt und 2,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt mit azeotroper Wasserentfernung (Dean-Stark-Falle). Toluol (100 ml) wurde bei atmosphärischem Druck herausdestilliert, dann wurde das verbleibende Toluol unter Vakuum entfernt, um einen gelben Sirup bereitzustellen, welcher in DMF (50 ml) gelöst wurde und auf -60ºC gekühlt wurde. Eine Lösung von 5-(p- Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (9,5 g, 33,5 mmol) in DMF (50 ml) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde 8 Stunden bei -55 ± 5ºC, dann 14 Stunden bei -25ºC gerührt, dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (250 ml) verdünnt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 80 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N HCl (60 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten wässrigen HCl-Schichten wurden in einem Eisbad auf 2ºC gekühlt, und konz. (37%ige) HCl (30 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugegeben. Das gewünschte Produkt (Bis-HCl-Salz) begann innerhalb 30 Minuten auszufallen. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden bei 2-5ºC gerührt, dann wurde das Produkt (Bis-Rd-Salz) durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 55-60ºC getrocknet. Ausbeute 11,4 g (68%).
    • Aufbereitung des zweiten Kristallisationsproduktes:
  • Die HCl-Mutterlaugen wurden mit Ethylacetat (190 ml) gerührt und auf pH 9-10 mit wässrigem K&sub2;CO&sub3; neutralisiert (200-300 g 25%iges (M/M) K&sub2;CO&sub3; war erforderlich). Die Ethylacetatschicht wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches in 1 N HCl (90 ml) wieder gelöst wurde und mit Methylenchlorid (45 ml) gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde auf 2ºC gekühlt. Konz. (37%ige) HCl (9,0 ml) wurde hinzugegeben, um ein zweites Kristallisationsprodukt auszufällen. Nach 1-3 Stunden Rühren bei 2-5ºC wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 55-60ºC getrocknet. Ausbeute 2,1 g (12,6%).
    • Neutralisation des Bis-HCl-Salzes:
  • Das Bis-HCl-Salz (10,66 g, 21,4 mmol, Mischung des ersten und zweiten Kristallisationsproduktes) wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (110 ml) und 5%igem wässrigen NaHCO&sub3; (110 ml) verrührt, bis alle Feststoffe gelöst waren (2 Stunden). Die wässrige Schicht wurde getrennt und mit weiteren 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na&sub2;SO&sub4; (10 g) getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei £40ºC zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf einer Vakuumpumpe getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelben Schaum zu ergeben, 9,1 g (100%).
    • Alternative B
  • Das Produkt von Beispiel 17F (15,0 g, 0,053 mol) wurde in DMF (75 ml) gelöst. Triisopropylborat (24,4 ml, 0,105 mol) wurde hinzugegeben und bei Raumtemperatur ungefähr 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf -10ºC gekühlt, und eine Lösung von 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol (15,0 g, 0,054 mol) in DMF (75 ml) wurde über einen Zeitraum von 80 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 1 Stunde lang bei -10ºC gerührt, dann mit Methylenchlorid (250 ml) verdünnt und mit einer Mischung von Triethanolamin (24,8 g) und 5% wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) gequencht. Die zweiphasige Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden die Schichten getrennt und die wässrige mit einem weiteren Teil Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N HCl (1 · 390 ml, dann 1 · 95 ml) extrahiert. Die Säureschichten wurden vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und weiter mit konz. HCl (50 ml) angesäuert, wodurch sich eine weiße Aufschlämmung des Produktes bildete. Die Aufschlämmung wurde ungefähr 1 Stunden lang bei 2ºC gerührt. Das gewünschte Produkt (Bis-HCl-Salz) wurde durch Filtration gesammelt und bei 55ºC in einem Vakuumofen getrocknet. Ausbeute 18,5 g, (70%).
    • Beispiel 22 Alternative Herstellung von (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2- isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)- 2-(N-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3- hydroxyhexan
  • Zu einer Lösung des Produktes von Beispiel 21 (9,1 g, 21,4 mmol), HOBT (3,6 g, 23,5 mmol) und N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl- 4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin (7,37 g, 23,5 mmol) in THF (170 ml) wurde DCC (4,85 g, 23,5 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt (DCU fielt aus). THF wurde unter Vakuum entfernt und die resultierende Paste wurde mit kalter 1 N HCl (106 ml bei 5ºC) 3 Stunden lang gerührt, um das Rohprodukt zu lösen. Das DCU wurde durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wurde mit 1 N HCl (30 ml) gewaschen. KH&sub2;PO&sub4; (3,2 g) wurde in den vereinigten HCl- Filtraten gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (80 ml) gelöst und mit wässrigem NaOH (60,3 g 10%iges (M/M) NaOH) auf pH 7 neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 25 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit wässrigem NaHCO&sub3; (2 · 37 ml 5%iges (M/M) NaHCO&sub3;) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; (13 g) getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei £45ºC eingeengt. Der Rückstand wurde in einem 1 : 1 Ethylacetat/Hexan-Gemisch (200 ml) bei 70ºC gelöst. Die Lösung wurde langsam abkühlen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um eine dicke Aufschlämmung bereitzustellen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 1 : 1 Ethylacetat/Heptan (20 ml) gewaschen. Das Produkt wurde kurz bei 55ºC in einem Vakuumofen getrocknet, um ein annäherndes Gewicht vor der zweiten Kristallisation (12,85 g, 83%) zu erhalten.
  • Eine zweite Kristallisation aus 144 ml 2 : 1 Ethylacetat/Heptan (gelöst bei ~70ºC, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt) bildete eine dicke Aufschlämmung eines feinen weißen Feststoffes. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 15 ml 2 : 1 Ethylacetat/Heptan gewaschen, dann in einem Vakuumofen 2 Tage bei 55º getrocknet, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Ausbeute 11,9 g (77%).
    • Beispiel 23 Alternative Herstellung von ((5-Thiazolyl)methyl)-(4- nitrophenyl)carbonat Beispiel 23A 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazolhydrochlorid
  • Zu einer -10ºC-Lösung von Kalium-tert-butoxid (110 g, 0,98 mol) in THF (1,9 l) wurde eine Lösung von Ethylchloracetat (100 ml, 0,934 mol) und Ethylformiat (75 ml, 0,928 mol) in THF (400 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden bei gutem mechanischen Rühren hinzugegeben. Die dicke Lösung wurde weitere 2 Stunden bei etwa -1ºC gerührt, dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer Lösung von NaCl (150 g) in 1 N HCl (750 ml) gequencht. Die Mischung wurde auf 20ºC erwärmen gelassen, und die untere wässrige Schicht (die etwas ausgefallenes Salz enthielt) wurde getrennt. Die organische Schicht wurde unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer gestrippt. Das Öl wurde in 500 ml Ethylacetat wieder gelöst, mit 75 g Na&sub2;SO&sub4; l Stunde lang getrocknet, filtriert und unter Vakuum (40-50ºC Badtemperatur) zu einem Öl eingeengt. Das resultierende rohe Chloraldehyd (161 g) und der resultierende rohe Thioharnstoff (70 g, 0,92 mol) wurden in THF (2 l) gelöst und auf leichten Rückfluss (60ºC) erwärmt. Der Thioharnstoff löste sich während des Erwärmens, und innerhalb von 20 Minuten fiel Produkt aus der Lösung aus. Nach 100 Minuten wurde die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann wurde sie in einem Eisbad 1 Stunde lang gekühlt. Das Produkt wurde auf einem Büchner-Filtertrichter gesammelt und mit 2 · 100 ml kaltem THF gewaschen, dann über Nacht in einem Vakuumofen bei 50ºC getrocknet. Ausbeute: 122 g der Titelverbindung als ein gelbbraun gefärbter Feststoff, Schmelzpunkt 182-185ºC (dec.). ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 7,86 (5, 1H), 4,19 (q, 2H), 1,21 (t, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) d 171,9, 160,4, 140,4, 114,4, 61,1, 14,2.
    • Beispiel 23B 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazol
  • Zu einer -10ºC-Lösung von Kalium-tert-butoxid (150 g, 1,3 mol) in THF (1,35 l) wurde eine Lösung von Ethylchloracetat (139 ml, 1,3 mol) und Ethylformiat (103 ml, 1,27 mol) in THF (150 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 75 Minuten bei gutem mechanischen Rühren hinzugegeben. Eine THF-Spülung (25 ml) wurde über 5 Minuten hinzugegeben. Die dicke Lösung wurde weitere 3 Stunden bei etwa -5 bis 0ºC gerührt, dann wurde die Reaktion durch Zugabe einer Lösung von NaCl (240 g) und konz. HCl (90 ml) in Wasser (960 ml) gequencht. Die Mischung wurde auf 15ºC erwärmen gelassen und die untere wässrige Schicht wurde verworfen. Thioharnstoff (97 g, 1,27 mol) wurde in der rohen THF-Lösung von Chloraldehyd gelöst. Die Lösung wurde auf 65ºC erwärmt und 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt, dann auf 30ºC gekühlt. Durch Zugabe einer Lösung von K&sub2;CO&sub3; (88 g, 0,64 mol) in 1500 ml Wasser bildeten sich zwei Schichten (wässrig pH = 7). Das THF wurde unter Vakuum bei £45ºC entfernt, wodurch das Produkt als ein gelber Feststoff ausgefällt wurde. Die Aufschlämmung wurde auf 15ºC gekühlt, und das Produkt wurde auf einem Büchner- Filtertrichter gesammelt und mit 3 · 200 ml Wasser gewaschen, dann 24 Stunden in einem Vakuumofen bei 55ºC getrocknet, um 151 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff bereitzustellen, Schmelzpunkt 155-158ºC. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 7,8 (br s, 2H, NH&sub2;), 7,62 (s, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,18 (t, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) d 173,4, 161,3, 147,9, 114,5, 60,1, 14,3.
    • Beispiel 23C 5-(Ethoxycarbonyl)thiazol
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-(ethoxycarbonyl)thiazol (50 g, 0,29 mmol) in einer Mischung von DMF (33 ml) und THF (317 ml) wurde über 87 Minuten zu einer gerührten Lösung von 41ºC von Isoamylnitrit (59 ml, 0,44 ml) in DMF (130 ml) tropfenweise hinzugegeben, Eine maximale Temperatur von 60ºC wurde während der exothermen Zugabe beobachtet. Nach weiteren 40 Minuten wurde das THF unter Vakuum bei 45ºC entfernt. Die konzentrierte DMF- Lösung wurde auf 25ºC gekühlt und mit Toluol (420 ml) und Wasser (440 ml) verdünnt. Die Toluolschicht wurde mit 3 · 120 ml Wasser extrahiert, dann mit Na&sub2;SO&sub4; (50 g) 1 Stunde lang getrocknet. Nach Filtration wurde die Toluolschicht auf einem Rotationsverdampfer bei 50ºC Badtemperatur gestrippt, dann auf einer Vakuumpumpe bei 21ºC. Der rohe Rückstand, der die Titelverbindung enthielt, wog 65,6 g. Dieses Material wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet. Eine Probe von ähnlich hergestelltem Material wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, um ein gelbes Öl zu erbringen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 8,95 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,40 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 161,0, 157,9, 148,6, 129,8, 61,6, 14,1.
    • Beispiel 23D 5-(Hydroxymethyl)thiazol
  • Zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (9,0 g) in THF (633 ml) wurde eine Lösung von rohem 5-(Ethoxycarbonyl)thiazol (65,6 g aus Beispiel 23C) in THF (540 ml) über 95 Minuten bei 0- 5ºC hinzugegeben. Nach weiteren 25 Minuten wurde die Reaktion bei 5ºC durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (8,1 ml), 15%igem NaOH (8,1 ml) und Wasser (24,3 ml) gequencht. Nach 2 Stunden Trocknen mit Na&sub2;SO&sub4; (44 g) wurde die Aufschlämmung filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 100 ml THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum bei 45ºC zu einem braunen Öl (39 g) eingeengt. Das Öl wurde fraktionell mit einem Kurzweg-Apparat destilliert. Die Produktfraktionen wurden bei 97-104ºC Dampftemperatur bei 3-5 mm destilliert, wobei sie 20,5 g der Titelverbindung als ein trübes oranges Öl lieferten. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 8,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,4 (br s, 1H, OH). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 153,4, 140,0, 139,5, 56,6.
    • Beispiel 23E 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazolhydrochlorid
  • Destilliertes 5-(Hydroxymethyl)thiazol (14,1 g, 123 mmol) und Triethylamin (17,9 ml, 129 mmol) wurden in Ethylacetat (141 ml) gelöst und auf -1ºC (Eis/Salz-Bad) gekühlt. Eine Lösung von 4- Nitrophenylchlorameisensäureester (26,0 g, 129 mmol), gelöst in Ethylacetat (106 ml), wurde tropfenweise über 50 Minuten bei einer Innentemperatur von 0-4ºC hinzugegeben. Eine Ethylacetatkolbenspülung (20 ml) wurde ebenfalls hinzugegeben. Salze fielen aus der Lösung während der Zugabe aus. Die gelbe Mischung wurde weitere 1 Stunde 45 Minuten bei 0-2ºC gerührt, dann wurde eine Lösung verdünnte HCl (3,1 g, 31 mmol konz. HCl in 103 ml Wasser) auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt, während sie sich auf 15ºC erwärmte, dann wurde mit Rühren aufgehört. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit wässriger 5%iger K&sub2;CO&sub3;-Lösung (2 · 70 ml) gewaschen, damit mit Na&sub2;SO&sub4; (30 g) getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung unter Vakuum auf einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur 41ºC) zu einem braunen Öl (38 g) eingeengt. Das rohe 5-(p- Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol wurde in Ethylacetat (282 ml) gelöst, dann in einem Eisbad auf 2ºC gekühlt. Trockenes HCl-Gas (7,1 g, 195 mmol) wurde langsam über 50 Minuten (Temperatur 2-4ºC) einsprudeln gelassen. Nach weiteren 1 Stunde 45 Minuten Rühren bei 2-4ºC wurde der ausgefällte Niederschlag auf einem gesinterten Glastrichter unter einer Stickstoffdecke gesammelt, und der Kolben wurde mit 50 ml kaltem Ethylacetat ausgewaschen, welches zum Spülen des Filterkuchens verwendet wurde. Der Kuchen wurde auf dem Trichter unter starker Stickstoffspülung 15 Minuten lang getrocknet, dann in einem Vakuumofen bei 50ºC mit einer Stickstoffspülung getrocknet, um 29,05 g der Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver bereitzustellen, Schmelzpunkt 131-135ºC (dec.). ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) d 9,21 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 5,54 (s, 2H). ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) d 157,3, 155,2, 151,8, 145,3, 143,7, 131,9, 125,5, 122,7, 62,1.
    • Beispiel 23F 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazol
  • 5-(p-Nitrophenyloxycarbonyloxymethyl)thiazolhydrochlorid (3,0 g) wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgeschlämmt und auf 10-15ºC gekühlt. Eine Lösung von 5%igem wässrigen Kaliumcarbonat (30 ml) wurde unter schnellem Rühren hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde mit dem Rühren aufgehört und die wässrige Schicht wurde getrennt. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; (3 g) getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum destilliert, um 3,49 g der Titelverbindung als einen braunen Sirup zu ergeben, welcher langsam fest wurde, Schmelzpunkt 62- 64ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) d 8,90 (d, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 5,52 (s, 2H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) d 155,4, 155,2, 152,2, 145,4, 144,9, 130,6, 125,3, 121,6, 61,9.
    • Beispiel 24 Alternative Herstellung von N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)-L-valin Beispiel 24A Thioisobutyramid
  • Ein 1-Liter-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Stickstoffatmosphäre, Kühler, Thermoelement und 15ºC- Wasserbad, wurde mit Isobutyramid (26,0 g, 0,298 mmol) befüllt, gefolgt von Phosphorpentasulfid (19,9 g, 0,045 mol) und 375 ml THF. Diese Lösung wurde bei 20 ± 5ºC 3 Stunden lang gerührt, dann auf 60ºC erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Das THF wurde unter Vakuum mit einer Badtemperatur von 50ºC entfernt, um ein gelbes Öl zu erbringen. Dieses Öl wurde mit einer Lösung von 5 g NaOH, 10 g NaCl und 90 g Wasser neutralisiert. Als Nächstes wurde das Produkt in EtOAc (2 · 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Verbindungen wurden unter Vakuum zu einem Öl reduziert. Das Öl wurde in 50 ml THF gelöst, und wieder wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben. (Ausbeute ungefähr 27 Gramm, 88%).
    • Beispiel 24B 2-Isopropyl-4-(((N-methyl)amino)methyl)thiazol
  • Das Thioisobutyramid, das aus Beispiel 24A resultierte, wurde in 70 ml THF gelöst und langsam zu einer Lösung von Dichloraceton (34,1 g, 0,27 mol) in 40 ml THF hinzugegeben. Eine 10-ml-Spülung THF wurde verwendet, um das Thioamid vollständig zu überführen. Die Reaktion wurde in einem 250-ml-Kolben mit mechanischem Rühren unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe mit einem Bad von 15 ± 5ºC unter 25ºC gehalten. Das Bad wurde 1 Stunde an Ort und Stelle gehalten, danach wurde es entfernt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden gerührt. Als Nächstes wurde diese gerührte Chlormethylthiazollösung zu 376 ml (4,37 mol) einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung bei 15ºC in einem 1-Liter- Kolben hinzugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unter 25ºC gehalten. Nach einer halben Stunde wurde das Bad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum mit einem Bad von 50ºC bis zu einem Endvolumen von 310 ml entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 g 10%igem NaOH auf pH 12 basifiziert und in Methylenchlorid (2 · 160 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden dann mit 1 · 150 g 20%igem Ammoniumchlorid gewaschen, gefolgt von 1 · 90 g 20%igem Ammoniumchlorid. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden dann mit 150 ml Methylenchlorid zurück extrahiert. Die vereinigten Produkt-Methylenchloridschichten wurden dann mit 100 g einer Lösung aus 25 g konz. HCl und 75 g Wasser extrahiert. Diese angesäuerte Produktlösung wurde dann mit 135 ml Methylenchlorid gewaschen. Als Nächstes wurde die angesäuerte Produktlösung gekühlt, dann mit 100 g 20%iger NaOH-Lösung neutralisiert. Das Produkt wurde aus dieser Mischung mit Methylenchlorid (2 · 135 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt als ein bernsteinfarbenes Öl zu erbringen. (Ausbeute ungefähr 28 Gramm).
    • Beispiel 24C N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valinmethylester
  • In einen 500-ml-3-Halsrundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Stickstoffatmosphäre, Thermoelement, Heizmantel und Kühler, wurde das Produkt von Beispiel 24B (28,1 g, 165 mol), Phenoxycarbonyl-(L)-valin (41,5 g, 165 mol) und 155 ml Toluol gefüllt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (110ºC) und gerührt, dann auf 20 ± 5ºC gekühlt und mit 2 · 69 ml 10%iger Citronensäure, gefolgt von 1 · 69 ml Wasser, 1 · 116 ml 4%igem Natriumhydroxid, 1 · 58 ml 4%igem Natriumhydroxid und zuletzt 1 · 58 ml Wasser gewaschen. Die organische Produktlösung wurde dann mit 3 Gramm Aktivkohle am Rückflusskühler 15 Minuten behandelt, durch Kieselgur filtriert, um den Kohlenstoff zu entfernen, und der Kohlenstoff/Kieselgurkuchen wurde mit 25 ml heißem Toluol gewaschen. Als Nächstes wurde das Lösungsmittel entfernt, um ein braunes Öl zu erbringen, welches sich beim Abkühlen verfestigte. Dieser braune Feststoff wurde unter Erwärmung in 31 ml EtOAc und 257 ml Heptan bei 60 ± 5ºC gelöst. Diese Lösung wurde langsam auf 25ºC abgekühlt, 12 Stunden gerührt, weiter gekühlt auf 0ºC und 3 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml 1 : 9 EtOAc/Heptan gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 50ºC 12 Stunden getrocknet, um 41,5 Gramm des gewünschten Produktes als einen gelbbraunen Feststoff zu erbringen (76,9%).
    • Beispiel 24D N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin
  • In einen 1-Liter-Dreihalskolben wurde das Produkt von Beispiel 24C (50 g, 0,153 mol), Lithiumhydroxidmonohydrat (13 g, 0,310 mol), 200 ml THF und 190 ml Wasser eingefüllt. Diese trübe Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit einer Lösung von konz. HCl (32,4 g, 0,329 mol) in 65 ml Wasser gequencht, das THF wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt in Methylenchlorid (3 · 210 ml) extrahiert. (Hinweis: Falls notwendig, sollte der pH der wässrigen Schicht eingestellt werden, um während der Extraktionen pH 1-4 einzuhalten.) Die vereinigten organischen Verbindungen wurden dann mit 50 g Natriumsulfat getrocknet, mit einer 150-ml- Methylenchloridspülung des Natriumsulfats filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in 450 ml THF gelöst und das Lösungsmittel wurde wieder entfernt. Als Nächstes wurde das Produkt zum Aufbewahren in 475 ml THF gelöst, das 0,12 g Butylhydroxytoluol (BHT) (2,6-Di-tert-butyl- p-cresol) enthielt. Falls erwünscht kann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der verbleibende Sirup in einem Vakuumofen bei 55ºC getrocknet werden, um einen glasartigen Feststoff bereitzustellen.
    • Fluoreszenzassay zum Screenen von Hemmstoffen der HIV-Protease
  • Die inhibitorische Wirksamkeit der hier offenbarten pharmazeutischen Verbindungen kann durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
  • Eine Verbindung wird in DMSO gelöst und ein kleiner aliquoter Teil wird weiter mit DMSO auf das 100-fache der Endkonzentration verdünnt, die getestet werden soll. Die Reaktion wird in einem 6 · 50 mm-Röhrchen in einem Gesamtvolumen von 300 Mikroliter ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Verbindungen in dem Reaktionspuffer sind: 125 mM Natriumacetat, 1 M Natriumchlorid, 5 mM Dithiothreitol, 0,5 mg/ml Rinderserumalbumin, 1,3 uM fluoreszierendes Substrat, 2% (V/V) Dimethylsulfoxid, pH 4,5. Nach Zugabe von Hemmer wird das Reaktionsgemisch in den Fluorimeterzellhalter gebracht und bei 30ºC mehrere Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe eines kleinen aliquoten Teils kalter HIV-Protease initiiert. Die Fluoreszenzintensität (Anregung 340 nM, Emission 490 nM) wird als eine Funktion der Zeit aufgezeichnet. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird für die ersten sechs bis acht Minuten bestimmt. Die beobachtete Geschwindigkeit ist direkt proportional zu der Anzahl der Mole an Substrat, die pro Zeiteinheit gespalten werden. Die Hemmung in % ist 100 · (1-(Geschwindigkeit in Gegenwart des Hemmers)/(Geschwindigkeit bei Abwesenheit des Hemmers)).
  • Fluoreszierendes Substrat: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val- Gln-EDANS, worin DABCYL = 4-(4-Dimethylaminophenyl)azobenzoesäure und EDANS = 5-((2-Aminoethyl)amino)- naphthalen-1-sulfonsäure ist.
  • Tabelle 1 zeigt die inhibitorischen Wirksamkeiten der hier offenbarten pharmazeutischen Verbindungen gegen HIV-Protease. Tabelle 1
    • Antivirale Aktivität
  • Die Anti-HIV-Aktivität der Verbindungen kann in MT4-Zellen bestimmt werden nach dem Verfahren von Kempf, et al. (Antumicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209). Der IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration der Verbindung, die 50% Hemmung des zytopathogenen Effektes von HIV ergibt. Der LC&sub5;&sub0; ist die Konzentration der Verbindung, bei der 50% der Zellen lebensfähig bleiben.
  • Tabelle 2 zeigt die inhibitorischen Wirksamkeiten von Verbindungen gegen HIV-13B in MT4-Zellen. Tabelle 2
  • Die pharmazeutischen Verbindungen können verwendet werden in der Form von Salzen, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze umfassen die folgenden, sind aber nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p- Toluensulfonat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert werden mit solchen Agenzien wie Niederalkylhaliden, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettigen Haliden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide; Aralkylhaliden wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte sind dabei enthalten.
  • Beispiele von Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Weitere Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Bevorzugte Salze der pharmazeutischen Verbindungen umfassen Hydrochlorid, Methansulfonat, Sulfonat, Phosphonat und Isethionat.
  • Die pharmazeutischen Verbindungen können auch in der Form von Estern verwendet werden. Beispiele für solche Ester umfassen eine der obigen Hydroxyl-substituierten pharmazeutischen Verbindungen, welche acyliert worden ist mit einem geblockten oder ungeblockten Aminosäurerest, einer Phosphatfunktion, einem Hemisuccinatrest, einem Acylrest mit der Formel R*C(O)- oder R*C(S)-, worin R* Wasserstoff, Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Alkoxyalkyl, Thioalkoxyalkyl oder Haloalkoxy ist, oder einem Acylrest mit der Formel Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)- oder Ra- C(Rb)(Rd)-C(S)-, worin Rb und Rd unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl und Ra ist -N(Re)(Rf), ORe oder -SRe, worin Re und Rf unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Niederalkyl oder Haloalkyl, oder einem Amino-acylrest mit der Formel R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCH&sub2;C(O)- oder R&sub1;&sub8;&sub0;NH(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;C(O)-, worin R&sub1;&sub8;&sub0; Wasserstoff, Niederalkyl, Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkanoyl, Benzoyl oder eine a-Aminoacylgruppe ist. Die Aminsäureester von besonderem Interesse sind Glycin und Lysin; jedoch können auch andere Aminosäurereste verwendet werden einschließlich solcher, worin die Aminoacylgruppe -C(O)CH&sub2;NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; ist, worin R&sub2;&sub0;&sub0; und R&sub2;&sub0;&sub1; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl, oder die Gruppe NR&sub2;&sub0;&sub0;R&sub2;&sub0;&sub1; bildet einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring. Diese Ester dienen als Prodrugs der pharmazeutischen Verbindungen und dienen dazu, die Löslichkeit dieser Substanzen im Magen-Darm-Trakt zu erhöhen. Diese Ester können auch dazu dienen, die Löslichkeit intravenöser Verabreichungen der Verbindungen zu erhöhen. Andere Prodrugs umfassen eine der obigen Hydroxyl-substituierten pharmazeutischen Verbindungen, worin die Hydroxylgruppe funktionalisiert ist mit einem Substituenten mit der Formel -CH(Rg)OC(O)R&sub1;&sub8;&sub1; oder -CH(Rg)OC(S)R&sub1;&sub8;&sub1;, worin R&sub1;&sub8;&sub1; Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy oder Haloalkoxy ist und Rg Wasserstoff, Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl ist. Derartige Prodrugs können hergestellt werden nach dem Verfahren von Schreiber (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) durch Ozonolyse des entsprechenden Methallylethers in Methanol, gefolgt von der Behandlung mit Essigsäureanhydrid.
  • Die Prodrugs werden in vivo metabolisiert, um die Hydroxylsubstituierte Verbindung bereitzustellen. Die Herstellung der Prodrug-Ester wird ausgeführt durch Umsetzung einer der obigen Hydroxyl-substituierten pharmazeutischen Verbindungen mit einem aktivierten Aminoacyl-, Phosphoryl-, Hemisuccinyl- oder Acylderivat wie oben definiert. Für das resultierende Produkt wird dann der Schutz aufgehoben, um den gewünschten Prodrug- Ester bereitzustellen. Prodrugs können außerdem hergestellt werden durch Alkylierung der Hydroxylgruppe mit (Haloalkyl)estern, Transacetalisierung mit Bis-(alkanoyl)acetalen oder Kondensation der Hydroxylgruppe mit einem aktivierten Aldehyd, gefolgt von Acylierung des Zwischenproduktes Hemiacetal.
  • Die pharmazeutischen Verbindungen sind nützlich zum Hemmen retroviraler Protease, besonders von HIV-Protease, in vitro oder in vivo (insbesondere bei Säugetieren und besonders bei Menschen). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Hemmung von Retroviren in vivo, insbesondere des humanen Immundefektvirus (HIV). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, insbesondere das erworbene Immundefektsyndrom oder eine HIV-Infektion bei einem Menschen oder einem Säugetier.

Claims (3)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
2. Eine Verbindung mit der Formel:
worin R Wasserstoff oder Methyl ist.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valinmethylester; und
N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)- L-valin.
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