MC2151A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Description

-1-

Dérivés d'acides aminés

10

15

La présente invention concerne des dérivés d'acides aminés. Elle concerne plus particulièrement des dérivés d'acides aminés de formule générale

20

25

30

35

1 2

où R représente l'hydrogène ou le méthyle/ R représente l'éthyle/ le propyle, 1'isopropyle/ un thioal-kyle/ 1'imidazol-2-yle/ 1'imidazol-4-yle/ le 5-iodo-imidazol-4-yle/ le 5-cyanoimidazol-4-yle/ le N-méthyl imidazol-2-yle/ le N-méthylimidazol-4-yle, l'imidazol 2-yle C-méthylé/ 1'imidazol-4-yle C-méthylé/ l'imida-zol-2-yle N-substitué/ 1'imidazol-4-yle N-substitué/ le pyrazol-3-yle/ le thiazol-4-yle/ le thièn-2-yle/ 1'éthoxycarbonyle/ 1'aminocarbonyle/ 1'aminocarbonyl-méthyle/ le t-butoxycarbonylméthyle/ le benzyloxy-

3

carbonylméthyle ou le t-butoxy/ R représente l'iso-

butyle/ le cyclohexylméthyle/ le cyclohexylméthyle substitué/ le cyclohexénylméthyle/ le cyclohexanonyl-

méthyle/ le bicyclo[3.1.0]hexylméthyle/ le bicyclo-

[4.1.0]heptylméthyle/ un cycloalkylalkylthiométhyle/

le 1/3-dithiolan-2-ylméthyle/ le 1/3-dithian-2-ylmé-

thyle/ un halobenzyle ou le benzyle/ R^ représente l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un alkyle 5 7

R et R représentent indépendamment l'un de l'autre/

-2-

1'hydroxy/ un alkylcarbonyloxy éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino/ un monoalkyl-amino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxy-carbonylamino/ un alkylcarbonyloxy/ un carboxy/ un 5 alcoxy ou un hydroxy/ ou un arylcarbonyloxy/ un aryl-

alkylcarbonyloxy/ un cycloalkylcarbonyloxy/ un hétéro-arylalkylcarbonyloxy/ le groupe -OSO^H- ou -P0(0R)2

où R représente un alkyle ou un hydroxy protégé par

5

un groupe protecteur de 0 ou R représente un amino 10 ou un amino substitué par un groupe protecteur faci lement clivable dans les conditions physiologiques

7

et R représente un hydroxy, un amino/ un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques ou un azide ou 5 7

15 R et R représentent ensemble un hydroxy protégé

4 5

par un groupe protecteur de 0 cyclique ou R et R

0

représentent ensemble un groupe oxo et R représente

7

l'hydrogène ou le fluor et R représente le fluor ou

4 , 5

R représente l'hydrogène/ R représente 1'hydroxy/

ç 7

20 R représente l'hydrogène et R représente un amino/

un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques/ 1'azide

0 7

ou le fluor ou R et R représentent le fluor ou en-

g semble un oximino ou un groupe oxo, R représente 25 1'hydroxyméthyle/ un alkylhydroxyméthyle/ un cyclo-

alkylhydroxyméthyle/ un cycloalkylaminométhyle/ un cycloalkylcarbonyle ou l'un des groupes

R9 R10 E11

30

Il I

-C = D et -C-R12

(a) R13

35

(b)

-3-

7 8

ou R et R représentent ensemble un 2-oxo-3-cyclo-alkyloxazolidin-5-yle et A représente l'un des groupes

R17

et ~(Y)nZ (e)

10

15

20

où D représente un groupe méthine ou un atome d'azote/ g

R représente un alkyle/ un aryle ou un arylalkyle/

R"*"® représente l'hydrogène, un alkyle, un aryle ou

9 10

un arylalkyle, ou R et R représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient un aryle, un hétéroaryle, un cycloalcényle ou un hétérocycloalcé-

11 12

nyle, R représente l'hydrogène ou un alkyle et R

13

et R représentent indépendamment l'un de l'autre, un alkyle, un aryle, un arylalkyle, un cycloalkyle ou le groupe

-ch2-x-r

18

(f)

25

30

35

ou représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalkyle ou un hétérocyclo-

alkyle, sous la réserve que lorsque Rreprésente 12 13

un alkyle, R et R représentent également un alkyle,

la ligne discontinue pouvant représenter une liaison supplémentaire, R"^ et R"^ représentent le phényle,

un phényle substitué, le benzyle, le naphtyle, le

15 17

cyclohexyle, le thiényle ou le furyle et R et R représentent l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbonylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétérocycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonyl-

1

-4-

alkyle/ un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un alcoxycarbonylhydroxyalkyle/ un alkyl-

carbonylhydroxyalkyle/ un cycloalkylcarbonylhydroxy-

alkyle, un hétérocycloalkylcarbonylhydroxyalkyle/ un

5 arylcarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydroxy-

alkyle/ un aminocarbonylhydroxyalkyle substitué/ un dialcoxyphosphoroxyalkyle/ un diphényloxyphosphoroxy-

alkyle/ un arylalkyle, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino, un alkylthioalkyle, un

10 alkylsulfinylalkyle, arylsulfonylalkyle, un cyclo-

alkylsufonylalkyle, un cycloalkylalkylsulfonylalkyle,

un phénylsulfonylalkyle substitué, un aminocarbonyloxy substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkyl-

carbonylalkyle substitué, un hétérocycloalkylcarbonyl-

15 oxy, le raéthylsulfonate de guanidinium, un aminoalkyl-

sulfonylalkyle substitué ou un aminosulfonylalkyle

15

substitué, sous la réserve que R ne peut représenter un alcoxycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino 14

lorsque R représente le phényle, un halophényle, 20 un hydroxyphényle, un méthoxyphényle, le benzyle,

1 "ct-naphtyle, le cyclohexyle, le thiényle ou le furyle, Y représente le reste bivalent N-terminal lié à Z de la phénylalanine éventuellement N- et ou oC-méthylée, de 11halophénylalanine, de la cyclohexylalanine, de 25 la thiénylalanine, de la furylalanine, de 'la pyridyl-

alanine, de la tyrosine, de 11O-méthyltyrosine, de l'Ol-naphtyltyrosine , de 11 homophénylalanine ou de l'acide 2-hydroxy-3-amino-4-phénylbutyrique, Z représente l'hydrogène, un acyle ou le 1-azabicyclo[2. 30 2.2]octan-3-yle, n représente le nombre 0 ou 1, X

représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le

18

groupe -NH- et R représente l'hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un arylalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkylcarbonyle, un arylcarbonyle ou un arylalkyl-35 carbonyle, sous les réserves que

6

dans le cas où R et R représentent 1'hydrogéné 5 7

et R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy, un alkylcarbonyloxy éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoylamino, un alcoxycarbonylamino, un carboxy, un alcoxy ou un hydroxy ou un groupe protecteur de 0 ou représentent ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, alors A re-

14

présente le groupe (c) où R représente le cyclohexyle, le thiényle ou le furyle et/ou 15

R représente un cycloalkylsulfonylalkyle, un cycloalkylalkylsulfonylalkyle, un phénylsulfo-nylalkyle substitué, un aminocarbonyloxy substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsufonylalkyle substitué ou un aminosulfonylalkyle substitué, le groupe (d) ou (e) où n représente le nombre 0 ou Y représente la thiénylalanine, la furylalanine ou la pyridylalanine et/ou Z représente le 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yle et/ou 2

R représente un thioalkyle, 1'imidazol-2-yle N-substitué ou 11imidazol-4-yle N-substitué et/

3

ou R représente le cyclohexylméthyle, le cyclo-

hexénylméthyle, le cyclohexanonylméthyle, le bicyclo[3.1.0]hexylméthyle, le bicyclo[4.1.0]

heptylméthyle, le cycloalkylalkylthiométhyle,

le 1,3-dithiolan-2-ylméthyle ou le 1,3-dithian-

8

2-ylméthyle substitués et/ou R represente 1'hydroxyméthyle, un cycloalkylhydroxyméthyle, un cycloalkylaminométhyle ou un cycloalkyl-carbonyle,

dans le cas où R^ et R^ représentent l'hydrogène,

5 7

R représente 1'amino et R représente l'hdroxy,

4

un amino ou un azido ou R représente l'hydrogène,

-6-

5 6

R représente 1'hydroxy, R représente l'hydro-7

gène et R représente un amino, un azido ou le 6 7

fluor, ou R et R représentent le fluor ou

4

représentent ensemble un groupe oxo ou R et

5 6

5 R représentent ensemble un groupe oxo et R

7

représente l'hydrogène ou le fluor et R re-

g présente le fluor, alors R représente le groupe (a) ou (b).

8

(iii) dans le cas où R représente 1'hydroxyméthyle, 10 un alkylhydroxyméthyle, un cycloalkylhydroxy-

méthyle, un cycloalkylaminométhyle ou le cyclo-

4 6

alkylcarbonyle, alors R et R représentent

5 7

l'hydrogène et. R et R représentent l'hydroxy,

7 8

ou, dans le cas où R et R représentent ensemble

15 un 2-oxo-3-cycloalkyle-oxazolidin-5-yle, alors

4 6 5

R et R représentent l'hydrogène et R représente 1'hydroxy, et

8

(iv) dans le cas où R représente un cycloalkylamino-

15

méthyle, R est alors différent d'un alkylthio-20 alkyle, d'un alkylsulfinylalkyle, d'un alkyl-

sulfonylalkyle, d'un aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou d'un aminosulfonylalkyle substitué, sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoiso-25 mériques ou de mélanges de racémates diastéréqisomériques ainsi que les sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés.

Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques utiles. 30 La présente invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement utilisables en tant que tels et pour être utilisés comme substances actives thérapeutiques, la préparation de ces composés, également les produits pharmaceutiques qui les contiennent 35 et la préparation de ces produits pharmaceutiques, ainsi

-7-

que l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre ou prévenir les maladies ou pour l'amélioration de la santé, en particulier pour lutter contre ou prévenir 5 l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.

Les définitions qui suivent, des expressions générales utilisées dans la présente description sont valables que les expressions en question soient utilisées seules ou en combinaison.

10 L'expression "alkyle" utilisée dans la présente description signifie des restes hydrocarbonés saturés, linéaires et ramifiés, ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le sec.-15 butyle, le t-butyle, le pentyle, l'hexyle et analogues. L'expression "alcoxy" signifie des groupes alkyléther où l'expression "alkyle" a la signification ci-dessus, tels que le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, 1'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec.-butoxy, le t-butoxy et 20 analogues. L'expression "cycloalkyle" signifie des restes hydrocarbonés cycliques saturés ayant 3-8, de préférence 3-6 atomes de carbone, tels que le cyclopropyle, le cy-clobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle et analogues. L'expression "alcanoyle" signifie le reste acide d'un 25 acide alcanoïque linéaire ou ramifié ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tel que le formyle, l'acétyle, le propionyle, le butyryle, le valéryle, 1 ' isovaléryle et analogues. L'expression "hétérocyclo-alkyle" concerne, d'une façon analogue, des restes hydro-30 carbonés cycliques, saturés, ayant 3-8, de préférence 5

ou 6 chaînons, dans lesquels un ou deux groupes méthylène sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un alkyle, un phénylalkyle, un alkylcarbonyle ou un alkylcarbonyloxy, 35 tels que le pipéridinyle, le pyrazinyle, le N-benzyl-

"8"

pyrazinyle, le morpholinyle, le N-méthylpipéridinyle, le N-benzylmorpholinyle et analogues. L'expression "cycloalcényle" concerne un reste hydrocarboné cyclique insaturé ayant 3-8/ de préférence 3-6 atomes de carbone/ 5 tel que le 1-cyclohexényle/ le 1/4-cyclohexadiényle et analogues. L'expression "hétérocycloalcényle" concerne/ de façon analogue/ des restes hydrocarbonés cycliques, insaturés, ayant. 3-8 chaînons/ de préférence 5 ou 6 chaînons/ dans lesquels un ou deux groupes méthylène 10 sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène/ de soufre ou d'azote éventuellement substitués par un alkyle/ un phénylalkyle/ un alkylcarbonyle ou un alkylcarbonyloxy, tels que le dihydropyranyle/ le dihydropyridyle/ le di-hydrothiényle et analogues. L'expression "aryle" signifie 15 un reste hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique ayant 6-14 atomes de carbone éventuellement un ou plusieurs fois substitué par un alkyle/ un alcoxy/ un alkylcarbonyloxy/ un amino/ un alkylamino/ un dialkylamino/ un alkylcarbonylamino/ un hydroxy, un halogène/ le tri-20 fluorométhyle ou le nitro/ tel que le phényle, l'oL- ou le @ -naphtyle, l'indényle, l'anthryle ou le phénanthryle et analogues. L'expression "hétéroaryle" désigne un reste hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique partiellement saturé et éventuellement substitué sur un atome d'azote 25 par un alkyle,. un phényle ou un phénylalkyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle, un halogène, 1'hydroxy, un alcoxy, un phénylalcoxy ou un oxo, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un ou deux atomes 30 d'azote et/ou par un atome d'oxygène ou de soufre, tel que le pyrrolyle, le furyle, le thiényle, 1'imidazolyle, le pyrazolyle, l'oxazolyle, le thiazolyle, le pyridyle, le piyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle, le quinolyle, 1 ' isoquinolyle ou le quinoxalinyle, le (3-carbolinyle ou 35 un de leurs dérivés condensés avec le benzène, le cyclo-

-9-

pentène/ le cyclohexène ou le cycloheptène/ par exemple le 2- ou le 3-pyrrolyle/ le phénylpyrrolyle, par exemple le 4- ou le 5-phényl-2-pyrrolyle/ le 2-furyle/ le 2-thiényle/ le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridyle, 5 le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué/ par exemple le 1-méthyl-/ le 5-méthyl-/ le 5-méthoxy-/ le 5-benzyloxy-/ le 5-chloro- ou le 4/5-diméthyl-2-indo-lyle/ le l-benzyl-2-indolyle, le l-benzyl-3-indolyle/ le 4/5/6/7-tétrahydro-2-indolyle, le cyclohepta[b]5-10 pyrrolyle/ le 2-, le 3- ou le 4-quinolyle/ le 4-hydroxy-2-quinolyle/ le 1-/ le 3- ou le 4-isoquinolyle/ le 1-oxo-1 / 2-dihydro-3-isoquinolyle/ le 2-quinoxalinyle/ le 2-ben-zofuranyle/ le 2-benzoxazolyle/ le 2-benzothiazolyle/ le benz[e]indol-2-yle/ le P-carbolin-3-yle et analogues. 15 L'expression "arylalkyle" désigne des groupes alkyles linéaires ou ramifiés où un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryles tels que le benzyle/ le diphénylméthyle/ le trityle/ l'çt- ou le p -naphtylméthyle/ le 2-phényléthyle/ le 3-phényl-2-propyle/ 20 le 4-phényl-3-butyle/ le 2-(cl- ou (%-naphtyle) éthyle/ le 3-d-naphtyl-2-propyle/ le 4-0^-naphtyl-3-butyle et analogues/ le reste aromatique pouvant être tel qu'indiqué ci-dessus une ou plusieurs fois substitué. L'expression "imidazol-2-yle N-substitué" ou "imidazol-4-yle N-substi-25 tué" désigne les restes imidazolyles correspopdant qui peuvent être substitués sur l'un des atomes d'azote par un alcoxycarbonyle/ par un alcényloxycarbonyle/ par un arylalcoxycarbonyle/ par un arylsulfonyle/ par un alkyl-carbonyloxyalcoxycarbonyle/ par un alkylcarbonyloxyalkyle/ 30 par un alcoxycarbonylalkylidènealkyle/ par un arylalkyle ou par le 2/4-dinitrophényle et analogues/ tels que 1'imidazol-2-yle substitué par 1'éthoxycarbonyl-/ le t-butoxycarbonyl-/ 1'allyloxycarbonyl-/ le benzyloxycarbo-nyl-/ le 9-fluorénylméthoxycarbonyl-/ le p-toluènesulfo-35 nyle; le 1-méthylcarbonyloxyéthoxycarbonyl-/ le t-butyl-

9,

-10-

carDonyloxyméthyle/ le méthoxycarbonylméthylidèneéthyle-/ le triphénylméthyle ou le 2/4-dinitrophényle. L'expres-sien "cyclohexylméthyle substitué" désigne un cyclohexyl-rr.éthyle substitué par l'hydroxy ou un halogène/ en parti-5 culier le fluor et analogues/ tel que le 4-hydroxycyclo-hexylméthyle/ le 4-fluorocyclohexylméthyle/ le 4/4-di-fluorocyclohexylméthyle et analogues. L'expression "phényle substitué" désigne également un phényle éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un alkyle/ 10 un alcoxy, un alcoxycarbonyle/ un alkylcarbonyloxy/

1'hydroxy, un halogène ou le trifluorométhyle/ tel que le 4-hydroxyphényle/ le 4-méthoxyphényle/ le 4-méthyl-phényle/ le 4-chlorophényle et analogues. L'expression "amino substitué" signifie un groupe amino mono- ou di-15 substitué par un alkyle/ un arylalkyle/ un alkylcarbonyle/ un alcoxycarbonyle ou un arylalcoxycarbonyle ou disubs-titué par un alkylène en C3-C5 éventuellement interrompu par un atome d'oxygène/ de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un alkyle/ un phénylalkyle/ un alkyl-20 carbonyle ou un alkylcarbonyloxy. L'expression "alkylène en C^-Cg" désigne des restes linéaires ou ramifiés ayant 3-6 atomes de carbone/ tels que le triméthylène/ le pro-pylène, le tétraméthylène, le pentaméthylène/ l'hexamé-thylène et analogues. L'expression "acyle" concerne le 25 groupe acyle d'un acide carboxylique/ d'un acide carba-mique éventuellement N-substitué/ d'un acide sulfonique ou d'un acide amidosulfonique éventuellement N-substitué, en particulier ceux présentant la formule partielle Ra-CO-, (Ra)(Ra)N-C0-, Ra-S02- ou (Ra)(R3)N-S02~ où Ra 30 représente l'hydrogène/ un reste hydrocarboné aliphatique/ cycloaliphatique/ cycloaliphatique-aliphatique/ ayant jusqu'à 10/ de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone/ non substitué ou substitué/ saturé/ éventuellement fonctionnalisé par un hydroxy et/ou un amino/ un monoalkyl-35 amino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxy-

c

I

-11-

carbonylamino/ un arylalcoxycarbonylairiino ou un amino-carbonyle substitué/ un reste hydrocarboné aromatique/ hétéroaromatique/ aromatique-aliphatique ou hétéroaro-matique-aliphatique/ non substitué ou substitué/ ayant 5 jusqu'à 18/ de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone éventuellement fonctionnalisé par 1'hydroxy et/ou un amino/ un monoalkylamino/ un dialkylamino/ un alcanoyl-amino/ un alcoxycarbonylamino/ un arylalcoxycarbonylamino ou un aminocarbonyle substitué ou un reste hétérocyclique 10 saturé à 5 ou 6 chaînons/ non substitué ou substitué. L'expression "acyle" concerne également le reste monovalent d'un acide aminé/ lié par le groupe ot- ou éventuellement tu-carboxyle. L'expression "groupe protecteur de 0" signifie un groupe protecteur clivable par une base 15 ou/ de préférence/ par un acide/ tel que le reste tétra-hydropyranyle ou méthoxyméthyle/ un reste alkylcarbonyl-oxyméthyle ou alcoxycarbonyloxyméthyle et analogues. Des exemples de "groupes protecteurs de 0 cycliques" sont les acétals/ les cétals et les esters cycliques/ tels 20 que le cétal de l'acétone/ l'acétal de l'aldéhyde piva-lique ou du benzaldéhyde ou le carbonate cyclique. L'expression "un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques" signifie le forrnylamino/ un alkylcarbonylamino tel que 25 1 'acétylamino ou le pivaloylamino/ un hydroxyalkylcarbo-nylamino tel que 11hydroxyacétamino/ un aminoalkylcarbo-nylamino tel que 1'aminoacétylamino/ un arylcarbonylamino tel que le benzoylamino/ un alcoxycarbonylamino tel que le méthoxy- ou le tert-butoxycarbonylamino/ un arylalcoxy-30 carbonylamino tel que le benzyloxycarbonylamino/ un aryl-méthylamino tel que le diphénylméthylamino ou le trityl-amino et analogues.

Un reste hydrocarboné Ra aliphatique/ cycloali-phatique ou cycloaliphatique-aliphatique/ saturé/ non 35 substitué ou substitué est/ par exemple/ un alkyle non

-12-

substitué ou substitué/ un mono-/ bi- ou tricycloalkyle ou un cycloalkylalkyle. Un "alkyle substitué" signifie un reste alkyle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par 1'hydroxy/ un alcoxy/ 5 un alkylcarbonyloxy/ un halogène/ un amino ou un oxo/

les substituants ne pouvant alors être placés qu'en position 1 du reste alkyle/ lorsque celui-ci se trouve dans la formule partielle Ra-CO-.

Des exemples d'alkyles substitués sont le 2-10 hydroxyéthyle/ le méthoxyméthyle/ 1'acétoxyméthyle/ le 2-acétoxyéthyle/ le chlorométhyle/ le bromométhyle/ le 2-chloro- ou le 2-bromoéthyle, le 2-oxopropyle/ le 2-oxobutyle.

L'expression "bicycloalkyle" concerne des restes 15 hydrocarbonés bicycliques saturés ayant 5-10/ de préférence 6-9 atomes de carbone/ tels que le bicyclo[3.1.0] hex-l-yle/ le bicyclo[3.1.0]hex-2-yle/ le bicyclo[3•1.0] hex-3-yle/ le bicyclo[4.1.0]hept-l-yle/ le bicyclo[4.1.0] hept-4-yle/ le bicyclo[2.2.1]hept-2-yle/ le bicyclo[3.2.1] 20 oct-2-yle/ le bicyclo[3.3.0]oct-3-yle/ le bicyclo[3.3.1] non-9-yle/ 1'^- ou le (î-décahydronaphtyle et analogues.

L'expression "tricycloalkyle" concerne un reste hydrocarboné tricyclique saturé ayant 8-10 atomes de carbone tel que le 1-adamantyle.

25 Des exemples de cycloalkylalkyles sont le cyclo-

propylméthyle/ le cyclobutylméthyle/ le cyclopentylméthyle/ le cyclohexylméthyle et analogues.

Les restes cycloaliphatiques et cycloaliphatiques-aliphatiques précités peuvent être substitués par les 30 mêmes substituants tels que des alkyles.

Un reste hydrocarboné aromatique ou aromatique-aliphatique éventuellement substitué est par exemple un aryle ou un arylalkyle non substitué ou substitué.

Dans un reste hydrocarboné hétéroaromatique ou 35 hétéroaromatique-aliphatique/ 1'hétérocycle est mono-/

-13-

bi- ou tricyclique et contient un ou deux atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre et est lié par l'un des atomes de carbone du cycle avec le groupe -C0-, ^N-CO-, -SC>2 ou ^N-SC^-• Des exemples de tels restes hy-5 drocarbonés hétéroaromatiques sont le pyrrolyle/ le fu-ryle, le thienyle, 11imidazolyle/ le pyrazolyle, l'oxa-zolyle, le thiazolyle/ le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle/ le quinolyle, 1'isoquinolyle, le quinoxalinyle, le Çf -carbolinyle ou un dérivé de ces 10 restes condensé avec le benzène, le cyclopentène, le cyclohexène ou le cycloheptène. Le reste hétéroaromatique peut être substitué sur un atome d'azote par un alkyle, un phényle ou un phénylalkyle, par exemple le benzyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alkyle, 15 un phényle, un phénylalkyle, un halogène, 1'hydroxy, un alcoxy, un phénylalcoxy ou l'oxo et être partiellement saturé. Des exemples de tels restes hétéroaromatiques sont le 2- ou le 3-pyrrolyle, un phénylpyrrolyle, par exemple le 4- ou le 5-phényl-2-pyrrolyle, le 2-furyle, 20 le 2-thiényle, le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridyle, le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué, par exemple le 1-méthyl-, le 5-méthyl-, le 5-méthoxy-, le 5-benzyloxy-, le 5-chloro- ou le 4,5-diméthyl-2-indolyle, le l-benzyl-2-indolyle, le 1-benzyl-25 3-indolyle, le 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, le cyclo-hepta[b]5-pyrrolyle, le 2-, le 3- ou le 4-quinolyle, le 4-hydroxy-2-quinolyle, le 1-, le 3- ou le 4-isoquinolyle, le 1-oxo-l,2-dihydro-3-isoquinolyle, le 2-quinoxalinyle, le 2-benzofuranyle, le 2-benzoxazolyle, le 2-benzothiazo-30 lyle, le benz[e]indol-2-yle, le -carbolin-3-yle et analogues.

Des exemples de restes hydrocarbonés hétéroaro-matiques-aliphatiques sont le 2- ou le 3-pyrrolylméthyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridylméthyle, le 2-(2-, 3- ou 4-35 pyridyl)éthyl, le 4-imidazolylméthyl, le 2-(4-imidazolyl)-

-14-

éthyle/ le 2-indolylméthyle, le 3-indolylméthyle/ le 2-(3-indolyl)éthyle/ le 2-quinolylméthyle et analogues.

Un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons saturé a au moins un atome de carbone/ 1-3 atomes d'azote et/ou 5 1-2 atomes d'oxygène et/ou de soufre comme terme cyclique et est lié par l'un de ses atomes de carbone du cycle avec le groupe -C0-/ .^N-CO-, -S02~ ou^N-SC^-. L'hétéro-cycle peut être substitué sur l'un de ses atomes de carbone ou sur un atome d'azote du cycle par un alkyle/ 10 par exemple par le méthyle ou 1'éthyle/ par un phényle ou un phénylalkyle/ par exemple le benzyle ou sur l'un de ses atomes de carbone par 1'hydroxy ou l'oxo et/ou être condensé avec le benzène sur deux atomes de carbone voisins. Des exemples de tels hétérocycles sont le pyrro-15 lidin-3-yle/ le 4-hydroxypyrrolidin-2-yle/ le 5-oxopyrro-lidin-2-yle/ le pipéridin-2-yle, le pipéridin-3-yle/ le 1-méthylpipéridin-2-yle/ le l-méthylpipéridin-3-yle/ le l-méthylpipéridin-4-yle/ le morpholin-2-yle/ le morpholin-3-yle/ le thiomorpholin-2-yle/ le thiomorpholin-3-yle/ 20 le 1/4-diméthylpipérazin-2-yle/ le 2-indolinyle/ le 3-indolinyle/ le 1/2/3/4-tétrahydroquinol-2-/ -3- ou -4-yle/ le 1/2/3/4-tétrahydroisoquinol-l-/ -3- ou -4-yle/ le 1-oxo- 1/2/3/4-tétrahydroisoquinol-3-yle et analogues.

Comme restes d'acides aminés liés par le groupe 25 ck- ou éventuellement -carbonyle conviennent' des acides oC- et (5-aminés mono- et dibasiques ayant la configuration L ou D/ lesquels peuvent être éventuellement alkylés en positionok et/ou aminoalkylé sur l'atome N/ le ou les groupe(s) amino et/ou le deuxième groupe carboxyle pouvant 30 être éventuellement protégés. Des groupes protecteurs appropriés sont/ dans les deux cas, des groupes qui sont usuels dans la chimie des peptides tels que le tert-butoxycarbonyle/ le benzyloxycarbonyle/ l'ester tert-butylique/ l'ester benzylique et analogues. En outre/ 35 lors de la présence d'un deuxième groupe carboxyle/

1

-15-

cxlui-ci peut être amidé intramoléculairement. Des exemples de tels acides aminés sont la proline, l'acide pyroglutamique, l'acide aminobutyrique, 1'aminoéthyl-çlycine, l'ester de l'acide aminoéthylasparagique et 5 analogues.

L'expression "sels pharmaceutiquement utilisables" comprend des sels avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hyarique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide 10 phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluène-

5 7

sulfonique et analogues, ou, dans le cas où R et/ou R

représentent le groupe -OSO^H également avec des bases

15 minérales ou organiques, telles que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, l'ammoniaque, la triéthyl-

amine, la diisopropyléthylamine, la pyridine et analogues.

Ces sels peuvent être préparés sans difficulté par l'homme de métier au vu de l'état de la technique et en tenant

20 compte de la nature du composé à transformer en sel.

Les composés de formule I possèdent au moins trois atomes de carbone asymétriques et se présentent donc sous la forme de diastéréoisomères optiquement purs,

de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréo-

25 isomériques ou de mélanges de racémates diasté,réoisoméri-

ques. La présente invention englobe toutes ces formes.

Les mélanges de diastéréoisomères, les racémates diasté-

réoisomériques ou les mélanges de racémates diastéréoiso-

mériques peuvent être séparés par les méthodes usuelles,

30 par exemple par chromatographie sur colonne, par chroma-

tographie en couche mince, par HPLC et analogues.

Un groupe particulier de composés de formule I 2

sont ceux où R est différent d'un thioalkyle, d'un

3

aminocarbonyle et d'un aminocarbonylméthyle, R est dif-35 férent d'un cycloalkylalkylthiométhyle, R"^ et R"^ sont

1

-16-

différents d'un cycloalkylsulfonylalkyle/ d'un cycloalkyl-alkylsulfonylalkyle/ d'un phénylsulfonylalkyle substitué et d'un aminoalkylcarbonylalkyle/ Y est différent de la pyridylalanine et Z est différent du 1-azabicyclo[2.2.2] 5 octan-3-yle.

Sont préférés les composés de formule I où R

2

représente l'hydrogène, R représente, de préférence, 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle, le thiazol-4-yle, 1'aminocarbonyle ou 1'aminocarbonylméthyle, en particulier 10 préféré 1'imidazol-4-yle. Sont également préférés les

3

composés de formule I où R représente un cyclohexylméthyle, un cyclohexylméthyle substitué ou un cyclo-hexénylméthyle substitué, en particulier préféré le cyclohexylméthyle ou le 4,4-difluorocyclohexylméthyle. 15 R^ et R^ représentent de préférence, l'hydrogène. R^ représente, de préférence, 1"hydroxy, 1'amino ou un alkylcarbonyloxy monosubstitué par un amino, en particulier préféré 1'hydroxy ou 1'aminométhylcarbonyloxy. Sont

7

également préférés les composés de formule I où R re-20 présente un hydroxy, un amino, un alkylcarbonyloxy monosubstitué par un amino, un azido ou le fluor, particulièrement préféré 1'hydroxy ou 1'aminométhylcarbonyloxy.

g

Sont également préférés les composés de formule I où R

représente un alkylhydroxyméthyle, un cycloalkylhydroxy-

25 méthyle ou le groupe (b), particulièrement préféré le groupe (b). Sont encore préférés les composés de formule 7 8

I où R et R représentent ensemble un 2-oxo-3-cycloalkyl-oxazolidin-5-yle. Sont de plus encore préférés les composés de formule I où A représente le groupe (c) ou (e),

30 en particulier préféré, le groupe (c). La signification

11 12 13

préférée de R est l'hydrogène. R et R représentent,

de préférence, un alkyle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalkyle, particulière-

14

ment préféré le cyclopropyle ou le cyclobutyle. R re-35 présente, de préférence, un phényle ou un phényle

-17-

substitué/ particulièrement préféré le phényle. La si-

15

gnification préférée de R est un alkylcarbonylalkyle, un hétérocycloalkylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un alkylsulfonylalkyle, un cycloalkyl-5 suifonylalkyle, un cycloalkylalkylsulfonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un hétérocycloalkyl-carbonyloxy, un aminoalkylsulfonylalkyle ou un aminosulf onylalkyle substitué, de préférence un alkyle en Ci-C4 carbonylméthyle, un hétérocycloalkylcarbonylméthyle, 10 un aminocarbonylméthyle substitué, un alkyle en suifonylméthyle, un cycloalkyle en C^-Cg suifonylméthyle, un cycloalkyle en C^~C6 a-l-kyle en Ci-C4 sulfonylméthyle, un aminoalkyle en C-^-C^ carbonylméthyle substitué, un hétérocycloalkylcarbonyloxy, un aminoalkyle en 15 suif onylméthyle ou un aminoalkyle en C-^-C^ sulfonylmé-thyle substitué. Dans le cas où A représente le groupe (e), sont préférés les composés de formule I où Y représente le reste de la phénylalanine ou de 11O-méthyltyro-sine bivalent N-terminal relié à Z. Z représente, de 20 préférence, le groupe Ra-CO- où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué, saturé, éventuellement fonctionnalisé par 1'hydroxy et/ou 1'amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoylamino, un 25 alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino ou un aminocarbonyle substitué ou un reste hydrocarboné hété-roaromatique ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, non substitué ou substitué, tout particulièrement préféré

cl cl le groupe R -C0- où R représente un reste hydrocarboné 30 aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, saturé, éventuellement fonctionnalisé par 1'hydroxy et/ou par un amino, un alcanoylamino, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino ou un aminocarbonyle substitué ou un reste hétéroaromatique ayant jusqu'à 10 atomes 35 de carbone, éventuellement substitué par un alkyle, un

-18-

halogène/ l'hydroxy ou un alcoxy. Une signification préférée de Z est également le reste monovalent/ lié par le groupe carboxyle, de la proline/ de l'acide pyro-glutamique/ de 1 ' Ck-méthylalanine, de 1'aminoéthylglycine/ 5 de la D-alanine/ de la (3-alanine ou de la (?, $-diméthyl-alanine.

Il résulte de ce qui précède que sont tout à

1 2

fait préférés les composés de formule I où A/ R / R / R3, R4/ R^/ R6/ R^ et R® ont les significations préférées

10 indiquées ci-dessus, en particulier les composés où R"*"

2 3

représente l'hydrogène/ R 1'imidazol-4-yle/ R le cyclo-

4

hexylméthyle ou le 4/4-difluorocyclohexylméthyle, R et

6 5 7

R représentent l'hydrogène, R et R représentent l'hy-

g droxy ou un aminométhylcarbonyloxy, R représente le

11 12 13

15 groupe (b), R l'hydrogène, R et R représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le cyclopropyle ou le cyclobutyle, R"1"4 représente le phényle 15

et R représente un alkyle en C2~C4 carbonylméthyle, un hétérocycloalkylcarbonylméthyle, un aminocarbonyl-20 méthyle substitué, un alkyle en suifonylméthyle,

un cycloalkyle en C^-C^ suifonylméthyle, un cycloalkyle en C^-Cg alkyle en suif onylméthyle, un aminoalkyle en Ci-C4 carbonylméthyle substitué, un hétérocycloalkyl-carbonyloxy, un aminoalkyle en C^~C4 onylméthyle ou

25 un aminoalkyle en Cj_-C4 suif onylméthyle substitué.

Des composés de formule I particulièrement préférés sont :

- le dichlorhydrate de (S)-ût - [ (S) - C^-[ [ [ (2-amino-l,l-diméthyléthyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,

30 2R,3S)-1-(cyc1ohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-propyl]imidazol-4-propionamide,

- le (S )-cK-[( S )-ol-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamami do]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]-5-cyanimidazol-4-propiona-

35 mide,

-19-

- le (S)-<* -[ (S)-Ot-[( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido] -N-[(1S/2R/3S)-3-cyclopropyl-l-[(4/4-diflu-orocyclohexyl)méthyl]-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/

5 - le (S)-Ct - [ ( S ) - CH~ [ ( tert-butylsul fonyl ) méthyl ] hydro-cinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-3-cyclopropyl-l-(p-fluoro-benzyl)-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ et

- le diacétate de l'amide de l'acide (S)-^-[(S)-0^-[[(2-amino-2-méthylpropyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido]-

10 N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propicnique.

D'autres composés de formule I particulièrement préférés sont :

- le (S)-N-[(1S,2R/3S)-3-azido-l-(cyclohexylméthyl)-3-15 cyclopropyl-2-hydroxypropyl]- OC -[(s)-O^-(tert-butylsul-

fonyl)-méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide/

- le (S)-Ot-[(S)-ol-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido]-N-[(1S/2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-hydroxyéthyl]imi-

20 dazol-4-propionamide/

- le (S ) -CÀ,-[[( S )-1-[[( 1S / 2R/3S )-1-( cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl-l-pipéridinecarboxylate,

- le (S)-&-[[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-25 cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-

yléthyl]carbamoyl]phénéthyl-4-morpholinecarboxylate,

- l'ester tert-butylique de l'acide (R)-2-[[(S)-o(-[[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carba-

30 moyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidinecarboxylique,

- le (s)-<*-[(S)-Ck-[( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-3-f luoro-2-hydroxypropyl ]imidazol-4-propionamid.e/

- le tert-butyl[1-[(S)-0^-[[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclo-35 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-

-20-

« -1 r.idazol-4-yl éthyl ] carbamoyl ] phénéthyl ] carbamoyl ] -1-r t hyl-éthyl ] carbamate /

- le di-tert-butyl N-[(S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-

[ [ ( S ) — O^. —[ [ (s)—1 — [ [ (1S / 2R/ 3S) -l-( cyclohexylméthyl ) -3-5 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]éthyl]éthylène-cicarbamate,

- le ( S )-ok.-[ (S )-C^.-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] -N- [(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3,4-

10 trihydroxybutyl]imidazol-4-propionamide,

- le sel de guanidine de l'acide (S ou R)-2-[[(S)-1-[ [(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-di hydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ] -3-phénylpropanesuifonique,

15 - le di-tert-butyl N-[[[(S)-[[(S)-1-[[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]-carbamoyl]méthyl]éthylènedicarbamate,

- le N-[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-20 propyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-

éthyl]indol-2-carboxamide,

- le (S)-N-[(1S,2R,3S)—1—(cyclohexylméthyl)—3-cyclopropyl 2,3-dihydroxypropyl]-oi-(2,2-dibenzylacétamido)imidazol-4 propionamide,

25 - le (S)-0^-[(S)-oC— E 2—[(2-aminoéthyl)amino]aqetamido]-hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide,

- le N-[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl -2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-y1-

30 éthyl]-2-benzimidazolcarboxamide et

- le (s)-G^-[ ( s ) - 0^ - [ ( tert-butylsul fonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ]-N-[(1S/2R,3R ou S,4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3,4-trihydroxyhexyl]imidazol-4-propionamide.

Les composés de formule I sous forme de diasté-35 réoisomères optiquement purs de mélanges de diastéréoiso-

-21-

mères/ de racémates diastéréoisomériques ou de mélanges de racémates diastéréoisomériques ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être préparés, a) en faisant réagir un composé de formule générale

10

ii où R"*", R^/ R3/ R4/ R^/ R^/ R7 et R8 ont la signifi-15 cation indiquée ci-dessus/

avec un agent d'acylation cédant le groupe

20

0 (d)

ou "(Y)nZ (e)

30

ou

25 b) en faisant réagir un composé de formule générale

R4 R5

H?N

iii

R3 R6 R7

35

où R3/ R4/ R5, R6, R7 indiquée ci-dessus/

g et R ont la signification

-22-

avec un composé de formule générale

,R2

IV

1 2

où R , R et A ont la signification indiquée ci-desus, 10 ou l'un de ses dérivés activés ou c) pour la préparation d'un composé de formule I où A représente le groupe (e), Z représente le reste monovalent d'un acide aminé lié par le groupe carboxyle et les autres symboles ont la signification indiquée ci-

15 dessus, en faisant réagir un composé de formule I où Z

représente l'hydrogène et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus/ avec un acide aminé ou d) pour la préparation d'un composé de formule I 5 7

où R et/ou R représente un alkylcarbonyloxy éventuelle-

20 ment une ou plusieurs fois substitué par un amino/ un monoalkylamino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxycarbonylamino/ un alkylcarbonyloxy/ un carboxy/

un alcoxy ou un hydroxy ou un arylcarbonyloxy/ un aryl-

alkylcarbonyloxy/ un cycloalkylcarbonyloxy/ un hétéro-

25 arylalkylcarbonyloxy/ le groupe -OSO^H ou -PO(OR)2 où

R représente un alkyle ou un hydroxy protégé par un groupe protecteur de O ou un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques ou un hydroxy protégé ensemble avec un

30 groupe protecteur de 0 cyclique et les autres symboles ont la significaation indiquée ci-dessus/ on fait réagir

5 7

un composé de formule I où R et/ou R représentent un hydroxy ou un amino et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus/ avec un agent d'alcanoyla-35 tion éventuellement une ou plusieurs fois substitué

-23-

avec un amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoylamino, un alcoxycarbonylamino, un alkylcarbonyloxy, un carboxy, un alcoxy ou un hydroxy ou avec un agent d'aroylation, un agent d'arylalcanoylation, un 5 agent de cycloalcanoylation ou un agent d'hétéroarylal-canoylation, ou avec un agent de sulfatation ou de phos-phorylation ou avec un agent formant un groupe protecteur de N et/ou de 0 ou un groupe protecteur de 0 cyclique ou

10 e) pour la préparation d'un composé de formule I

2

où R représente 1'imidazol-2-yle N-substitué, éventuellement C-méthylé ou 1'imidazol-4-yle N-substitué, éventuellement C-méthylé et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé

2

15 de formule I où R représente 1'imidazol-2-yle éventuellement C-méthylé ou 1'imidazol-4-yle éventuellement C-méthylé et où les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, avec un agent d'acylation, d'alcoy-lation, d'arylalcoylation ou d'arylation approprié, ou

20 f) pour la préparation d'un composé de formule I

où A contient un groupe amino libre et/ou R représente 11imidazol-2-yle, 11imidazol-4-yle, 1'imidazol-2-yle C-

méthylé, 1'imidazol-4-yle C-méthylé ou le pyrazol-3-yle

5 7 8

et/ou R et/ou R représentent un amino et/ou R contient

25 un groupe amino primaire ou secondaire, on clive sur le composé de formule générale

30

la

35

n 8 2 8

où R a la même signification que R , mais repré-

-24-

sente en plus un cycloalkylaminométhyle N-protégé et où les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus/ sous la réserve qu'au moins l'un S 7 82

des A/ R / R / R et R contient un groupe protec-5 teur de N, le ou les groupe(s) protecteur(s) et de N

g) si désiré/ en séparant un mélange de racémates diastéréoisomériques en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs et/ou

10 h) si désiré/ en séparant le mélange de diasté

réoisomères en diastéréoisomères optiquement purs et/ou i) si désiré/ en transformant le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable.

L'acylation d'un composé de formule II est 15 effectuée par des méthodes connues en soi. Des agents d'acylation appropriés sont/ en particulier/ des dérivés d'acides activés tels que des esters/ des esters mixtes/ des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides ou des anhydrides d'acides mixtes. La réaction est effectuée 20 dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. Comme solvants conviennent/ en particulier/ des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène/ le toluène 25 ou le xylène, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme/ des éthers tels que 1'éther diéthylique/ le tétrahydrofuranne ou le dioxane et analogues. Dans le cas où il s'agit d'un pep-tide pour agent d'acylation/ la réaction est effectuée 30 dans les conditions de réaction usuelles dans la chimie des peptides/ c'est-à-dire/ de préférence/ en présence d'un agent de condensation tel que HBTU (hexafluorophos-phate d ' O-benzotriazolyl-N/N/N ' / N '-tétraméthyluronium)■/ BOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxy-tris 35 (diméthylamino) phosphonium)/ BOPC (chlorure de bis

-25-

(2-oxo-2-oxozolidinyl) phosphine)/ HOBT (N-hydroxybenzo-triazol), HOOBT (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzo-triazine), DBU (1/8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ène), Lce (dicyclohexylcarbodiimide)/ EDC (chlorhydrate de 3-5 àiméthylaminopropyl ) carbodiiinide ) , base de Hiïnig (éthyl-diisopropylamine) et analogues.

La réaction est effectuée, de façon appropriée, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à une tempé-10 rature entre environ 0° et environ 50°C, de préférence au voisinage de la température ambiante. Comme solvants, conviennent en particulier, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile, le tétrahydro-furanne et analogues.

15 La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule 20 II avec un peptide. Des exemples de dérivés activés appropriés d'un composé de formule IV sont des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides, des anhydrides mixtes, des esters, des esters mixtes et analogues.

La réaction d'un composé de formule I où Z re-25 présente l'hydrogène avec un acide aminé selon la variante c) du procédé est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un 30 peptide.

5

La réaction d'un composé de formule I où R

7

et/ou R représentent l'hydroxy ou l'amino, avec un agent d'alcanoylation éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino, un monoalkylarnino, un 35 dialkylamino, un alcanoylamino, un alcoxycarbonylamino,

-26-

un alkylcarbonyloxy/ un carboxy, un alcoxy ou un hydroxy ou avec un agent d1aroylation, un agent d'arylalcanoyla-tion/ un agent de cycloalcanoylation ou un agent d'hété-roarylalcanoylation s'effectue également par des méthodes 5 connues en soi. Des agents d'acylation appropriés sont des anhydrides d'acides et des halogénures d'acides/ de préférence des chlorures d'acides. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants/ tels que le 10 chlorure de méthylène/ le diméthylformamide et analogues/ à une température entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel/ de préférence à une température voisine de la température ambiante. La réaction peut être exécutée en la présence 15 ou en l'absence d'un agent liant l'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium/ la pyridine/ la tri-éthylamine et analogues. La réaction avec un agent de sulfatation ou de phosphorylation s'effectue également d'une façon connue en soi. Des agents de sulfatation 20 appropriés sont des complexes de trioxyde de soufre avec une base organique/ tels que le complexe trioxyde de soufre-diméthylformamide/ le complexe trioxyde de soufre-triéthylamine/ le complexe trioxyde de soufre-éthyldi-isopropylamine/ le complexe trioxyde de soufre-pyridine 25 et analogues. La réaction s'effectue dans un s.olvant organique/ inerte dans les conditions de la réaction/ tel que le diméthylformamide et analogues/ à une température entre environ 0° et 50°C/ de façon appropriée à la température ambiante. Des agents de phosphorylation 30 appropriés sont par exemple des dialkylchlorophosphates dans la pyridine/ tels que le diéthylchlorophosphate dans la pyridine. La réaction s'effectue à nouveau à une température entre environ 0° et environ 50°C/ de préférence à la température ambiante. La réaction d'un

5 7

35 composé de formule I où R et/ou R représentent/

-27-

1'hydroxy ou 1'amino/ avec un composé formant un groupe protecteur de N et/ou de 0 s'effectue également par des méthodès connues en soi. Les tétrahydropyranyléthers peuvent être par exemple préparés par réaction avec le 5 dihydrofuranne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique et analogues/ et 1'acétoncétal par réaction avec le 2/2-diméthoxypropane en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. La réaction avec un composé formant un groupe protecteur 10 de N s'effectue en fonction de la nature du composé utilisé. Si le composé est un agent d'acylation/ la réaction s'effectue comme pour une O-acylation/ c'est-à-dire avec des anhydrides d'acides/ des chlorures d'acides et analogues/ dans les mêmes conditions réactionnelles. Par 15 contre/ la réaction avec un agent d'arylméthylation/ par exemple avec le chlorure de trityle et analogues/ s'effectue en présence d'une base organique ou minérale telle que la triéthylamine/ 1'éthyldiisopropylamine/ le carbonate de potassium et analogues/ à une température entre 20 environ 0° et environ 50°C, de préférence à la température ambiante/ dans un solvant organique/ inerte dans les conditions de la réaction/ tel que le chlorure de méthylène/ le diméthylformamide/ le méthanol et analogues.

La N-substitution sur le noyau imidazol confor-

25 mément à la variante e) du procédé s'effectue également par des méthodes connues en soi. Ainsi/ on fait par

2

exemple/ réagir un composé de formule I où R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle/ 1'imidazol-2-yle C-méthylé ou 1'imidazol-4-yle C-méthylé/ avec un agent 30 d'acylation/ d'alcoylation/ d'arylalcoylation ou d'aryl-ation appropriés en présence d'une base organique ou minérale telle que la triéthylamine/ le carbonate de potassium et analogues/ à une température entre environ 0° et environ 50°C/ de préférence à la température am-35 biante7 dans un solvant organique, inerte dans les

-28-

conditions réactionnelles ou dans un mélange de solvants, tel que le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou, pour 11alcoylation ou 11arylalcoylation, également le méthanol et analogues. Des exemples d'agents d'acy-5 lation, d'alcoylation, d'arylalcoylation et d'arylation appropriés sont des halogénures d'acides, tels que par exemple les esters allyliques de l'acide chloroformique, les carbonates tels que le di-tert-butyldicarbonate, les halogénures tels que le chlorure de trityle et le 10 2,4-dinitrofluorobenzène et analogues.

Le clivage du ou des groupe(s) protecteur(s) de N selon la variante d) du procédé est effectué également par des méthodes connues en soi, suivant le type du groupe protecteur de N à cliver. Le clivage est 15 toutefois effectué, de façon appropriée, par une hydrolyse acide ou basique. Pour l'hydrolyse acide, on utilise, de façon avantageuse, une solution d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide 20 phosphorique et analogues dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes. Des solvants appropriés sont des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxane, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène 25 et analogues. Pour l'hydrolyse basique, on peyt utiliser des hydroxydes et des carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de potassium ou de sodium ou le carbonate de potassium ou de sodium, des aminés organiques telles que la pipéridine et analogues. Des solvants organiques 30 inertes tels que cités ci-dessus pour l'hydrolyse acide, peuvent être additionnés comme agents de dissolution. La température de la réaction peut varier pour les hydrolyses acide et basique dans un intervalle d'environ 0°C à la température de reflux, en opérant de préférence 35 entre environ 0°C et la température ambiante. Le reste

-29-

10

15

20

25

30

t-butoxycarbonyle est clivé, de façon appropriée, par l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. Le groupe protecteur Fmoc est clivé, de façon appropriée, par la pipéridine au voisinage de la température ambiante. Le groupe benzyloxycarbonyle peut être clivé, de façon connue, par hydrolyse acide comme décrit ci-dessus ou clivé par hydrogénolyse.

Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et en partie connus. Ces composés peuvent être préparés, en faisant réagir un composé de formule III avec un composé correspondant de formule IV où A représente toutefois l'hydrogène. Cette réaction est effectuée également par des méthodes connues dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans des conditions réactionnelles telles qu'elles ont été décrites, ci-dessus, pour la réaction d'un composé de formule II avec un agent d'acylation .

Les produits de départ de formule III sont

également en partie nouveaux et en partie connus. Ainsi

4 6

par exemple, les composés de formule III où R et R

5 7

représentent l'hydrogène et R et R représentent 1'hydroxy, peuvent être préparés, en clivant dans un composé de formule générale

R3 OH R3 OH

B-HN

B-N'

ou

-O V I

35

où B représente un groupe protecteur de 1'amino, de préférence le t-butoxycarbonyle ou le benzyloxycar-3 8

bonyle, et R et R ont la signification indiquée

-30-

ci-dessus,

Il croupe protecteur de l'amino et éventuellement égalèrent en même temps le groupe protecteur de 0 ou en traitant un composé de formule générale

5

R3

OH

HN

R81

VII

10

15

3 81

où R a la signification indiauée ci-dessus et R

représente le groupe (a) ou (b),

avec une base.

Le clivage du groupe protecteur de N et éventuellement du groupe protecteur de O est effectué également par des méthodes connues en soi, par exemple dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction, ou dans un mélange de solvants organiques 20 à une température entre environ 0°C et la température ambiante avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique et analogues. Des solvants appropriés sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxane ; des alcools tels que le méthanol ou des 25 hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de ,méthylène et analogues. Dans ces conditions de la réaction, on ouvre en même temps dans un composé de formule VI, comme déjà mentionné, le noyau oxazolidine. Si l'on désire toutefois exclusivement ouvrir le noyau oxazolidine, on doit choi-30 sir d'autres conditions de réaction : la réaction doit être effectuée à des températures plus basses et dans des solvants aqueux ou, par exemple, avec trichlorure de fer/gel de silice.

35 une base s'effectue également par des méthodes connues

La réaction d'un composé de formule VII avec

-31-

en soi dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants à une température entre environ la température ambiante et environ la température du reflux. Des solvants appropriés sont par

5 exemple le méthanol/ l'éthanol/ le dioxane/ le tétrahy-

drofuranne/ l'eau ou des mélanges de ceux-ci. Comme bases conviennent/ en particulier/ les hydroxydes de sodium/ de potassium ou de baryum et analogues.

Les autres composés de formule III peuvent être

10 obtenus par analogie avec la préparation des composés

4 S

de formule III où R et R représentent l'hydrogène et 5 7

R et R représentent 1'hydroxy. Comme produits de départ/

on utilise des composés correspondant aux formules V et

4 5 6 7 VI où R / R / R et R ont les autres significations

15 possibles. Dans les schémas I-III qui suivent/ sont représentés par des formules différents procédés pour la préparation des composés de formule Y, VI et VII ainsi que des autres produits de départ nécessaires pour la préparation des composés de formule III. Les formules 20 V et VI n'apparaissent pas dans les schémas ; par contre/ la formule Xa tombe sous la formule V et les formules Xb/

XV/ XIX et XXII tombent sous la formule VI. Les symboles 3 81

B/ R et R utilisés dans les schémas ont la significa-

19

tion indiquée ci-dessus/ tandis que R représente un 25 alkyle ou un cycloalkyle/ B' un groupe protecteur de

1'amino/ P un groupe protecteur de O et Q un groupe partant tel qu'un alkylsulfonyle ou un arylsulfonyle/ par exemple le méthylsulfonyle/ le trifluorométhylsulfonyle/ le p-toluènesulfonyle et analogues. 30 Les étapes représentés dans les schémas I-III

sont généralement des réactions usuelles dans la chimie de synthèse qui peuvent être toutes exécutées par des méthodes connues en soi. On renvoie aux exemples/ eh ce qui concerne les conditions réactionnelles précises. 35 Pour être complet/ on mentionnera que certaines étapes i

-32-

réactionnelles illustrées dans les schémas I-III peuvent être également exécutées à un stade ultérieur de la synthèse, par exemple comme étape finale pour la préparation des composés de formule I, comme par exemple 5 la fermeture du cycle oxazolidine selon l'étape

XVII —»»XVI, le clivage d'un groupe protecteur de 0 selon l'étape XXXIII—^ XXXIV ou la formation d'un oxime selon l'étape XLII—^ XLVI et analogues. Ceci, bien entendu, n'est possible que lorsque la molécule ne 10 contient pas d'autres groupes qui pourraient prendre part à la réaction.

Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus.

1

XIX

XXIII

-34-

Schema II

XIX

B3 00

R3 N,

B-N

B-N

XXIV

R"

XXV

B-N

XXVI

R' 0P

B-N

R"

XXVIII

R3 OP

B-HN

R»'

OQ

XXX

RJ OQ

B-HN

R*1

NH-B1

XXXV

R3 OP

B-HN

OH

XXIX

R1 ?P

B-HN

XXXI

R3 ?H

B-HN

R"

NH-B'

XXXIV

R3

B-N

XXVIl

R3 OP

B-HN

R"

NHj

XXXII

R3 OP

B-HN

R"

NH-B'

XXXIll

R3 N,

B-HN

R"

NH-ff

XXXVI

R3 NHj

B-HN

NH-B' XXXVII

r3 NH-B"

B-HN

R"

NH-B' XXXVIII

Schéma III

-35-

R3 F

R3 F

R3

B-N' "R" B-HN' "*R"

-0 OH

B-HN

XXXIX

XL

R3 0

B-N

R"

XLII

R3 N-OH

B-N ' " R"

-0

R3 F

B-N

R"

XLIII

R3

B-N

,0H R"

XLI

R3 F

B-HN' "V R" OH

XLIV

R3

B-HN

XLV

XLVI

XL VII

-36-

Les produits de départ de formule II et III également nouveaux ainsi que les formules indiquées dans les schémas I-III font également l'objet de la présente invention.

5 Les composés de formule I et leurs sels phar maceutiquement utilisables présentent une activité inhibitrice de l'enzyme naturel la rénine. Celle-ci passe des reins dans le sang où elle provoque le clivage de 1'angiotensinogène en formant un décapeptide l'angio-10 tensine I qui est ensuite clivé dans les poumons, les reins et dans d'autres organes en un octapeptide 1 ' angiotensine II. L'angiotensine II augmente la pression sanguine aussi bien directement par un resserrrement artériel qu'indirectement par la libération de l'hormone 15 1'aldostérone retenant les ions sodium des capsules surrénales, ce qui est lié à une augmentation du volume de liquide extracellulaire. Cette augmentation du volume de liquide est due à l'action de 1'angiotensine II elle-même ou de 1'heptapeptide 1'angiotensine"III formée comme 20 produit de clivage de l'angiotensine II. Les inhibiteurs de l'activité enzymatique de la rénine provoquent une diminution de la formation de 1'angiotensine I et par suite la formation d'une quantité plus faible d'angio-tensine II. La moins grande concentration de cette hormone 25 peptidique active est la cause immédiate de l'action hypotensive des inhibiteurs de la rénine.

L'activité des inhibiteurs de la rénine peut être montrée expérimentalement par le test in vitro décrit ci-dessous.

30 Test in vitro avec de la rénine humaine pure

Le test est effectué dans des petits tubes Eppendorf. Le mélange d'incubation est constitué (1) de 100 pl de rénine humaine dans du tampon A (solution de phosphate de sodium 0,1 M, pH 7,4, contenant du sérumal-35 bumine bovin 0,1%, de l'azide de sodium 0,1% et de

-37-

l'acide éthylènediaminetétraacétique 1 mM)/ suffisant pour une activité rénine de 2-3 ng d1angiotensine i/ml/h (2) de 145 pl de tampon A ; (3) de 30 pi de substrat tétradécapeptide-rénine humain (hTD) 10 pM dans l'acide 5 chlorhydrique 10 mM ; (4) de 15 jul de diméthylsulfoxyde avec ou sans inhibiteur et (5) de 10 pl d'une solution 0/03 M de sulfate d'hydroxyquinoléine dans l'eau.

Les échantillons sont incubés trois heures à 37°C et à 4°C en triple. 2 x 100 pl d'échantillons par 10 tube à essai sont alors utilisés pour mesurer la production d'angiotensine I par RIA (standard radioimmunoassay Clinical Assay solid phase kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés dans le RIA sont :

angiotensine I 100% ; angiotensine II 0/0013% ; hTD 15 (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0/09%. La production d'angiotensine I est mesurée par la différence entre l'essai à 37°C et celui à 4°C.

Les contrôles suivants sont effectués en même temps :

20 (a) incubation des échantillons hTD sans rénine et sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence entre ces deux valeurs donne la valeur de base de la production d'angio-tensine I.

(b) incubation des échantillons hTD avec de la rénine/ 25 mais sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence entre ces valeurs donne la valeur maximale de la production d ' angiotensine I.

Pour chaque échantillon/ on soustrait de la production d'angiotensine I trouvée la valeur de base 30 de la production d'angiotensine I. La différence entre la valeur maximale et la valeur de base donne la valeur de l'hydrolyse maximale du substrat (= 100%) pour la rénine.

Les résultats sont donnés en valeurs de CI^q 35 qui désignent la concentration de l'inhibiteur pour

-38-

laquelle l'activité enzymatique est inhibée de 50%. Les valeurs de CI^q sont déterminées à partir d'une courbe de régression linéaire d'un logit log plot.

Les résultats obtenus dans ce test sont ras-5 semblés dans le tableau suivant :

Tableau

Composé Valeurs CI^q e" pmole/1

A 0/0018

10 B 0/0170

C 0/0009

D 0/0012

E 0/0023

F 0/0210

15

A = dichlorhydrate de ( S ) - «^ - [ ( S ) - ol - [ [ [ ( 2-amino-l /1-diméthyléthyl)sulfonyl]-méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/ 2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide/

20 B = diacétate de l'amide de l'acide (S )- [ (S )-oC - [ [ ( 2-amino-2-méthylpropyl)sulfonyl]-méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionique/ C = (S)-o^-[(s)-o(-[( tert-butylsul fonyl ) méthyl ] hydro-25 cinnamamido]-N-[(1S/2R)-2-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-hydroxyéthyl]-imidazol-4-propionamide,

D = ( S )--[[( S )-1-[[( 1S / 2R / 3S )-1-( cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-30 4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl-l-pipédidinecarboxylate/ E = (S )--[( S )-(X-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-3-fluoro-2-hydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et

35 F = N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-

-39-

propyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-éthyl]-indol-2-carboxamide.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés 5 comme médicament/ par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale telle qu'orale/ par exemple sous forme de comprimés, de comprimés vernissés/ de dragées/ de capsules de gélatine dure et molle/ de 10 solutions/ d1émulsions ou de suspensions, par voie nasale/ par exemple sous forme de pulvérisation nasale ou par voie rectale/ par exemple sous forme de suppositoires. Mais/ l'administration peut être également effectuée par voie parentérale telle que par voie intramusculaire 15 ou intraveineuse/ par exemple sous la forme de solutions injectables.

Pour la préparation des comprimés/ des comprimés vernissés/ des dragées et des capsules de gélatine dure/ les composés de formule I ainsi que leurs sels pharma-20 ceutiquement utilisables peuvent être mélangés avec des excipients pharmaceutiquement inertes/ minéraux ou organiques. Comme excipients/ on peut utiliser par exemple pour les comprimés/ les dragées et les capsules de gélatine dure/ le lactose/ l'amidon de maïs ou ses dérivés/ 25 le talc/ l'acide stéarique ou ses sels/ etc.

Pour les capsules de gélatine molle/ conviennent comme excipients/ par exemple les huiles végétales, les cires, les corps gras, les polyols semi-solides et liquides, etc.

30 Pour la préparation des solutions et des sirops,

conviennent comme excipients, par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

Pour les solutions injectables conviennent comme excipients, par exemple l'eau, les alcools, les polyols, 35 la glycérine, les huiles végétales, etc.

Of

-40-

Pour les suppositoires conviennent comme excipients/ par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les corps gras, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

5 Les préparations pharmaceutiques peuvent contenir en plus des conservateurs, des agents de dissolution/ des substances augmentant la viscosité, des agents stabilisants/ des agents mouillants/ des émulsifiants/ des édulcorants/ des colorants/ des aromates/ des sels pour 10 modifier la pression osmotique/ des tampons/ des agents d'enduction et des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles.

Conformément à l'invention/ on peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs sels 15 pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Le dosage peut varier entre de larges limites et doit être naturellement adapté dans chaque cas à l'état individuel. En général/ devrait convenir pour une adminis-20 tration orale/ une dose journalière d'environ 3 mg à environ 3 g/ de préférence d'environ 10 mg à environ 1 g/ par exemple d'environ 300 mg par personne/ répartie de préférence en 1 à 3 doses unitaires qui peuvent être par exemple de même importance/ la limite supérieure 25 précédemment indiquée pouvant être dépassée/ si cela doit s'avérer indiqué. De façon habituelle/ les enfants reçoivent une dose moitié moindre de celle des adultes.

Les exemples suivants illustrent la présente invention/ sans toutefois la limiter en aucune façon. 30 Toutes les températures sont indiquées en 0 Celsius. On utilise les abréviations suivantes :

H-His-OH = L-histidine H-Phe-OH = L-phénylalanine H-Pro-OH = L-proline 35 Boc = t-butoxycarbonyle

-41-

Fmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyle

Exemple 1

Un mélange de 200 mg (0/5 mmol) de (S)-tt-amino-N-[(lS,2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-di-5 hydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ de 197 mg (0,5 mmol) d'acide (S)-d^ -[[[2-(l-tert-butoxyformamido)-l/l-diméthyl-éthyl]suifonyl]méthyl]hydrocinnamique/ de 56 mg (0/5 mmol) de triéthylamine/ de 89 mg (0/5 mmol) de HOBT et de 209 mg (0/5 mmol) de HBTU dans 15 ml de diméthylformamide 10 est agité 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous vide poussé/ le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec 20 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée. Après séchage de la phase organique sur 15 du sulfate de sodium/ le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu (420 mg) est chromatographié pour la purification sur 20 g de gel de silice en utilisant un mélange 95:5:0/1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. Après lyophilisation à 20 partir de dioxane-eau/ on obtient le tert-butyl[2-[[(S)-2-[[(S)—1—[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopro-pyl-2/3-dihydroxypropyl)carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl] carbamoyl]-3-phénylpropyl]suifonyl]-2-méthylpropyl]-carbamate sous forme de poudre incolore/ amorphe ; 25 SM : 746 (M + H)+.

L'acide (S)-0^-[[[2-(1-tert-butoxyformamido)-1/1-diméthyléthyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : (a) tert-butyl[2-(benzylthio)-2-méthylpropyl]carbamate : 30 A un mélange de 3/17 g (13/7 mmol) de chlorhy drate de 2-(benzylthio)-2-méthylpropylamine [B.J. Sweet-mann et al./ J. Med. Chem. 14/ 868 (1971)] et de 1/45 g (14/3 mmol) de triéthylamine dans 30 ml de diméthylfor-mamide/ on ajoute goutte à goutte à 0° 3/28 g (15/1 mmol) 35 de di-tert-butyldicarbonate. On agite ensuite le mélange

-42-

réactionnel pendant la nuit à la température ambiante puis on évapore sous vide poussé. Le résidu est extrait trois fois avec chaque fois 50 ml d'éther. Les solutions organiques sont réunies, lavées avec 50 ml d'eau, séchées 5 sur du sulfate de sodium et évaporées. Une chromatogra-phie du produit brut ainsi obtenu (4,18 g) sur du gel de silice avec un mélange 6:1 d'hexane et d'éther comme éluant donne 3,5 g de tert-butyl [2-(benzylthio)-2-méthylpropyl]-carbamate sous forme d'huile incolore ; 10 SM : 239 (M - C4Hg)+.

(b) tert-butyl [2-méthyl-2-mercaptopropyl]carbamate :

3,49 g (11,8 mmol) de tert-butyl[2-(benzylthio)-2-méthylpropyl]carbamate dissous dans 10 ml d'éther sont placés dans un ballon équipé d'un réfrigérant pour 15 l'ammoniaque et d'une entrée pour les gaz. La solution est refroidie à -78°, après quoi on condense environ 35 ml d'ammoniaque. A cette solution, on ajoute du sodium (environ 1 g) en petits morceaux aussi longtemps que la couleur bleue de la solution se maintient. On laisse le 20 mélange réactionnel se réchauffer lentement, on détruit le sodium en excès par addition de chlorure d'ammonium (environ 3,5 g) et on purge l'ammoniaque par l'azote. Le résidu est réparti entre 50 ml d'eau et 200 ml d'éther. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate 25 de sodium et évaporée. On obtient 2,29 g de tert-butyl [2-méthyl-2-mercaptopropyl]carbamate sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 149 (M - C4Hg)+.

(c) tert-butyl[2[[(RS)-2-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-suifonyl]-2-méthylpropyl]carbamate :

30 A un mélange de 1,99 g (10,47 mmol) de l'ester

éthylique de l'acide o( -benzyl-acrylique et de 2,26 g (11 mmol) de tert-butyl[2-méthyl-2-mercaptopropyl]carbamate dans 5 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte à 0° 10,2 ml (11 mmol) d'une solution d'éthylate de sodium. 35 On agite ensuite \ heure à 0° et 2 heures ^ à la tempé-

-43-

rature ambiante. Le mélange réactionnel est additionné sous refroidissement de glace de 8/96 g (14/6 mmol) de monopersulfate de potassium sel triple/ mis en suspension dans 15 ml d'eau/ et agité 1 heure à la température am-5 biante. On refroidit ensuite à 0° et on ajoute encore une fois une suspension de 8/96 g (14/6 mmol) de mono-persulfate de potassium sel triple dans 15 ml d'eau. On agite ensuite 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 ml d'eau et la 10 solution aqueuse est extraite trois fois avec chaque fois 50 ml d'éther. Les solutions organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. On obtient 3/25 g de tert-butyl-2-[[(RS)-2-(éthoxycarbonyl )-3-phénylpropyl]sulfonyl]-2-méthylpropyl]carbamate 15 sous forme d'une huile incolore ; SM : 445 (M + NH^)t

(d) acide (S)-oC -[[[2-(1-tert-butoxyformamido)-1/1-dimé-thyléthyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique et ester éthy-lique de l'acide (R)-st-[[[2-(1-tert-butoxyformamido)-1/1-diméthyléthyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique : 20 A un mélange de 1/75 g (4/1 mmol) de tert-

butyl[2-[[(RS)-2—(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]sulfonyl] -2-méthylpropyl]carbamate et de 70 mg d' d, -chymotrypsine dans 5 ml d'éthanol et 250 ml d'eau/ on ajoute sous agitation une solution d'hydroxyde de calcium 0/039 N de 25 telle façon que le pH soit maintenu à 7,5. Lorsque l'on n'a plus besoin d'hydroxyde de calcium/ on procède au traitement du mélange réactionnel/ en extrayant la solution aqueuse deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec 30 25 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée/ on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On obtient 0/86 g de l'ester éthylique de l'acide (R)-o^-[[[2-(1-tert-butoxy-formamido)-1/1-diméthyléthyl]suifonyl]méthyl]hydrocinnamique sous forme 35 d'une huile jaunâtre ; SM : 445 (M + NH^)"1".

-44-

La phase aqueuse et la solution de bicarbonate de sodium sont réunies, ajustées à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique IN et, après addition de chlorure de sodium solide, on extrait deux fois avec chaque fois 50 ml 5 d'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, on obtient 0,81 g de l'acide (S)-o^-[[[2-(1-tert-butoxyformamido)-1,l-diméthyléthyl]-sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique sous forme de mousse jaune ; SM : 343 (M - C^Hg)4". 10 Le (S)-e< -amino-N-[ ( 1S, 2R, 3S )-1-( cyclohexyl méthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

(e) tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-15 cyclopropylhydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidine-

carboxylate et tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazo-lidinecarboxylate :

A une solution du réactif de Grignard préparée 20 à partir de 3,94 ml (49 mmol) de bromure de cyclopropyle et de 1,2 g (0,049 atome gramme) de tournures de magnésium dans 22 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte a goutte à environ 15Q une solution de 3,21 g (9,8 mmole) de tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2,2-25 diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate (WO 87/05302) dans

25 ml de tétrahydrofuranne puis on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante sous argon. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 40 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée, glacée et 30 on extrait deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec 40 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée, glacée, réunis, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Pour la purification, le 35 résidu (4,33 g) est chromatographié sur une colonne de

-45-

]i. g de gel de silice, équilibrée avec du toluène et ]< de triéthylamine, avec un mélange 95:5 de toluène et. d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 1,9 g ce tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclo-5 prcpylhydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxy-late, SM : 368 (M + H)+ et 0,5 g de tert-butyl (4S,5R)-A-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate, SM : 368 (M + H)+, les deux sous forme d'une huile incolore. 10 (f) (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2-butanediol :

1,42 g (3,86 mmol) de tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate dissous dans 15 ml de 15 méthanol et 10 ml d'eau, sont additionnés de 4 ml d'acide chlorhydrique 7,5 N et agités 3 heures à 50°. La solution réactionnelle est refroidie dans un bain de glace à 3°, additionnée goutte à goutte de 4 ml de soude caustique 7,5 N et agitée encore 1 heure. La suspension obtenue 20 est évaporée sous pression réduite, déshydratée deux fois azéotropiquement avec 10.ml de toluène, et le résidu est agité trois fois avec 10 ml d'un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol. Le résidu insoluble est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. 25 Le produit brut obtenu (1,14 g) est mis en suspension dans 15 ml d'éther puis filtré. On obtient 0,58 g de (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2-butane-diol sous forme de cristaux incolores, F. 141-142°. (g) (S)-oÇ-amino-N-[(1S,2R,3S)-1~(cyclohexylméthyl)-3-30 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide : Un mélange de 343 mg (1,51 mmol) de (1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2-butanediol, de 995 mg (1,66 mmol) de (Fmoc)2His-OH, de 0,21 ml (1,61 mmol) de 4-éthylmorpholine, de 449 mg (3,22 mmol) de HOBT 35 et de 347 mg (1,81 mmol) d'EDC dans 20 ml de diméthyl-

-46-

formamide est laissé pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous un vide poussé/ le résidu est versé sur un mélange de glace et 90 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 5 et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les trois extraits d'acétate d'éthyle sont lavés successivement avec 70 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée/ avec 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et avec 70 ml d'une solution 10 de chlorure de sodium saturée/ réunis/ séchés sur du sulfate de magnésium/ filtrés et évaporés. Le produit brut obtenu est agité dans 60 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de pipéridine 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu 15 est trituré dans 50 ml d'hexane et filtré. Le filtrat est chromatographié avec un mélange de 65:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant sur 70 g de gel de silice/ d'où l'on obtient 390 mg de (S)- o*,-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-cyclohexylméthyl)-3-20 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-imidazol-4-propionamide sous forme de mousse incolore ; SM : 365 (M + H)+.

Exemple 2

De façon analogue/ comme décrit dans l'exemple 1, on a préparé les composés suivants : 25 - à partir du (S)--amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

( cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et du chlorhydrate de l'acide ( S ) - o( - [ [ [ 2- ( diméthylamino ) -1 / l-diméthyléthyl ] suif onyl ] méthyl]hydrocinnamique/ le (S)-N-[(1S,2R/3S)-1-(cyclo-30 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-o( -[(S)--oC -[[[2-(diméthylamino)-1/l-diméthyléthyl]sulfonyl] méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme de produit solide amorphe/ incolore/ SM : 674 (M + H)+ ;

35 - à partir du ( S )-o(,-amino-N-[( 1S / 2R / 3S )-1-

-47-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et du chlorhydrate de (S) — c< — [ [ 1 / l-dirnéthyl-2-morpholinoéthyl ) suif onyl ] méthyl ] hydrocinnamique, le (S)-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-5 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-o( -[(S)-^ -[[(1,1-dimé-thyl-2-morpholinoéthyl)suifonyl]méthyl]hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, incolore, SM ; 716 (M + H)+ ;

- à partir du ( S )-c< -amino-N [( 1S, 2R, 3S )-1-10 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de l'acide (S) — *< — [ [ [2—[1 — (benzyloxy)formamido]-2-méthyl-propylsuifonyl]méthyl] hydrocinnamique, le benzyl [2-[[(S)-2-[[(S)-1-[[(1S,2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-15 propyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-3-

phénylpropyl]sulfonyl]-1,l-diméthyléthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, incolore, SM : 780 (M + H)+ ;

- à partir du ( S ) —*=< -amino-N-[( 1S, 2R, 3S )-1-20 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)-[[[2 —[1 — (benzyloxy)formamido]-2-méthylpropyl]sulfonyl]méthyl-p-fluorohydrocinnamique, le benzyl[2-[[(S)-o(-[[(S)-1-[ [(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-25 dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ]-p-fluorophénéthyl]sulfonyl]-1,l-diméthyléthyl]carbamate sous forme de produit solide amorphe, incolore, SM : 798 (M + H)+ ;

- à partir du ( S )--amino-N-[( 1S, 2R, 3S )-1-30 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)--[(tert-butylsul fonyl ) méthyl ] cy c 1 oh e x an eprop ionique, le (S)-o(-[ (S)-o( -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]cyclohexanepropiona-mido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-35 2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme

-48-

+

d'un produit solide amorphe, incolore, SM : 637 (M + H)

- à partir du (S)-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)-o( -[(tert-bu-5 tylsulfonyl)méthyl]-2-thiophhèn-propionique, le (S)-O^-[(S)-o^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]-2-thiophènecarbo-xamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl 2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, incolore, SM : 637 (M + H) 10 - a partir du (S)-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide ( RS )-o*.-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] - (5 -diméthylhydrocinnamique après séparation chromatographique des épimères, le (S)-15 c<-[(R ou S ) - 0*k - [ ( tert-butylsul fonyl ) méthyl ] - -dimé-

thylhydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-cyclohexylméthyl-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-3-(4-imidazol)propio-naraide, SM : 659 (M + H) + , et le (S)-c*-[(S ou R)-o(-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]- p, (J -diméthylhydrocinna-20 mamido J-N-[(1S,2R,3S)-l-cyclohexylméthyl-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-3-(4-imidazolyl)propionamide, SM : 659 (M + H)+, tous les deux sous forme d'un produit solide amorphe, incolore.

Les acides utilisés comme produits de départ 25 ont été préparés comme suit :

chlorhydrate de l'acide ( S )-ot -[[[ 2-( diméthylamino )-1,1-diméthyléthyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique

De façon analogue, comme décrit dans l'exemple l(c), on transforme l'ester éthylique de l'acide -30 benzylacrylique avec l'éthylate de sodium et le l-(di-

méthylamino)-2-méthyl-2-propanthiol [J.L. Corbin et al., Inorg. Chem. 1984, 23(21), 3404] en ester éthylique de l'acide (RS)-^, -[[[2-(diméthylamino)-1,l-diméthyléthyl] sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique, qui, après hydrolyse 35 enzymatique par 1' c^-chymotrypsine, effectuée de façon

-49-

analogue à l'exemple l(d), fournit le chlorhydrate de l'acide ( S ) - ck - [ [ [ 2-di methylamino)-l/l-diméthyléthyl] suifonyl]méthyl]hydrocinnamique/ SM : 328 (M + H) . chlorhydrate de l'acide (S)-o( -[[(1/l-diméthyl-2-morpho-5 linoéthyl)suifonyl]méthyl]hydrocinnamique

Ce composé est obtenu, également de façon analogue, comme décrit dans les exemples l(c) et (d), par réaction de l'ester éthylique de l'acide -benzylacry-lique avec l'éthylate de sodium et 1' (A, Ok -diméthyl-4-10 morpholinoéthanethiol (Japan Kokai 78 32 736) et hydrolyse enzymatique de l'ester éthylique de l'acide (RS)-^-[[(1,l-diméthyl-2-morpholinoéthyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique par 1 ' o*> -chymotrypsine. SM : 370 (M + H) + .

acide (S)-oC-[[[2-[l-(benzyloxy)formamido]-2-méthylpropyl] 15 sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique

De façon analogue, comme décrit dans l'exemple 1 (c), on transforme l'ester éthylique de 1'acideçA-benzyl-acrylique avec le méthylate de sodium et le tert-butyl (2-mercapto-l,l-diméthyléthyl)carbamate en tert-butyl 20 [2-[[2-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]sulfonyl]-1,1-diméthyl]carbamate. Après clivage du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le dioxane et introduction du groupe protecteur benzyloxycarbonyle par le benzyloxycarbonyloxysuccinimide/triéthylamine, puis 25 hydrolyse enzymatique par 1' -chymotrypsine, comme décrit dans l'exemple l(d), on obtient l'acide (S)-o^-[[[2-[1-(benzyloxy)formamido]-2-méthylpropyl]sulfonyl]méthyl] hydrocinnamique sous forme d'une huile incolore ; SM : 389 (M + C02)+.

30 Le tert-butyl (2-mercapto-l,l-diméthyléthyl)

carbamate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

De façon analogue, comme décrit dans les exemples l(a) et l(b), ce composé a été préparé à partir du 35 chlorhydrate de la 2-(benzylthio)-1,1-diméthyl-éthylamine

-50-

i. L. Corbin et al./ Inorg. Chem. 1984 23 (21)/ 3404].

: 205 (M) + .

acide (S)-qC -[[[2-[1-(benzyloxy)formamido]-2-méthylpropyl] £ ulfonylJméthyl]-p-fluorohydrocinnamique 5 De façon analogue/ comme décrit ci-dessus/ on obtient en partant de l'ester éthylique de l'acide 2-(p-f1uorobenzyl)acrylique et du tert-butyl (2-mercapto-l/1-ciméthyléthyl)carbamate/ après hydrolyse enzymatique/ l'acide ( S )-<*-[[[ 2-[1-(benzyloxy)formamido]-2-méthyl-10 propylJsuifonyl]méthyl]-p-fluorohydrocinnamique sous ferme d'une huile incolore ; SM : 502 (M + Na)+.

L'ester éthylique de l'acide 2-(p-fluorobenzyl)-acrylique utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

15 Ce composé a été obtenu par analogie avec la méthode décrite dans Synthesis 1979/ 29 en partant de l'ester diéthylique de l'acide p-fluorobenzylmalonique (A. Chraibi/ Ann. Pharm. Françaises/ 38_/ 1980/ 343/ SM : 208 (M+).

20 acide (S)-oC-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]cyclohexane-propionique :

Un mélange de 2 g ( 7 mmol) de l'acide (S)-o^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique (EPA 0236734) et de 2 g du catalyseur rhodium/oxyde d'aluminium (5%) 25 dans 100 ml d'éthanol a été hydrogéné 10 heures à 50°

et 10 bar. Après filtration du catalyseur/ on a évaporé la solution réactionnelle sous pression réduite et le résidu a été recristallisé dans un mélange 9:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1/6 g de l'acide (S)-30 °^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]cyclohexanepropionique sous forme d'aiguilles incolores ; SM : 308 (M + NH^)+. acide (S)-o^ -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]-2-thiophène-propionique :

Ce composé a été préparé de façon analogue à 35 l'exemple l(d) par hydrolyse enzymatique de l'ester

<v1

-51-

éthylique de l'acide (S)-C*-[(tert-butylsulfonyl)-méthyl] -2-thiophénylpropionique qui/ de son côté, a été préparé de façon analogue à la synthèse de l'ester éthylique de l'acide (RS)-tX -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinna-5 mique décrite dans EPA 0236734 à partir de l'ester diéthylique de l'acide 2-thionylméthylmalonique (P. Cagniant et al./ Bull. Soc. Chim. Fr. 1954/ 1349/ SM : 318 (M)+.

acide (RS)-e^. -[ ( tert-butylsulf onyl ) méthyl ]-ft -diméthyl-

hydrocinnamique :

10 Ce composé a été préparé/ de façon analogue à

la synthèse de l'acide ( RS ) -dk-[(tert-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamique/ en partant de l'ester diéthylique de l'acide benzyl- c*. / -diméthylmalonique (C. Holmberg et al./ Liebigs Ann. Chem. 1981/ 748) ; SM : 330 15 (M + NH4)+.

Exemple 3

De façon analogue/ comme décrit dans l'exemple 1/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-ol»-amino-N-[ ( 1S / 2R/3S )-1-20 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)-&,-[(morpholino-sulfonyl)méthyl]hydrocinnamique/ le (S)-N-[(1S/2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-Ot-L ( S ) - o*» - ( morpholi no suif onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] 25 imidazol-4-propionamide sous forme de produit' solide amorphe/ incolore ; SM : 660 (M + h)+ ;

- à partir du (S)--amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)--[[[(S)-2-30 (tert-butyloxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]méthyl] hydrocinnamique/ l'ester tert-butylique de la 1—[£(S)— 2-[[(S)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-éthyl]carbamoyl]-3-phénylpropyl]sulfonyl]-L-proline 35 sous forme d'un produit solide amorphe/ incolore.

il

-52-

SM : 744 (M + H)+.

Les acides hydrocinnamique utilisés comme produits de départ sont préparés comme suit :

acide (S)-o<-[(morpholinosulfonyl)méthyl]hydrocinnamique : 5 A une solution de 6/23 g (21/4 mmol) de l'ester

éthylique de l'acide 2-benzyl-3-chlorosulfonyl-propionique (EPA 0236734) dans 150 ml de chlorure de méthylène/ on ajoute goutte à goutte à -10° 6/6 g (75/8 mmol) de morpholine. La solution est agitée 1 heure à -10° et 1 heure 10 à 0° puis- acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN.

La phase organique est extraite avec 50 ml d'eau/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu (7/64 g) est chromatographié pour la purification sur 300 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme 15 éluant. On obtient 6/78 g de l'ester éthylique de l'acide ( RS ) — — [ (morpholinosulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamique sous forme d'une huile incolore ; SM : 341 (M)+. Celui-ci est transformé/ de façon analogue comme décrit dans l'exemple l(d)/ par hydrolyse enzymatique par 1'-chymotrypsine 20 en acide (S)-oi-[(morpholinosulfonyl)méthyl]hydrocinnamique .

acide (S)-& -[[[(S)-2-(tert-butyloxycarbonyl)-1-pyrroli-dinyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique :

De façon analogue comme décrit ci-dessus/ on obtient par réaction de l'ester éthylique de l'acide

2-benzyl-3-chlorosulfonylpropionique avec l'ester tert-butylique de la L-proline en présence de triéthylamine/ l'ester tert-butylique de la 1-[[(RS)-2-(éthoxycarbonyl)-

3-phénylpropyl]suifonyl]-L-proline qui/ par hydrolyse enzymatique par 1'o( -chymotrypsine/ est transformé en acide (S) — ot — [L[(S)—2—(tert-butyloxycarbonyl)-1-pyrroli-dinyl]sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique.

Exemple 4

Un mélange de 1/98 g (3/06 mmol) de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-o^-[( S ) - - [(tert-butylsul-

25

30

35

-53-

fonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique, de 0/58 g (2/55 mmol) de (1S/2R,3S)-3-amino-4-cyclo-hexyl-l-cyclopropyl-1/2-butanediol/ de 0,5 g (3,06 mmol) de 3/4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l/2/3-benzotriazine/ de 5 0,42 ml (3/07 mmol) de triéthylamine et de 1/16 g (3/06 mmol) de HBTU dans 30 ml de diméthylformamide est agité à la température ambiante sous argon 2 heures. Le diméthylformamide est ensuite évaporé sous un vide poussé et le résidu est repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle. 10 La solution d'acétate d'éthyle est extraite avec 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N froide et la phase aqueuse est lavée avec deux fois 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont successivement lavées avec 30 ml d'une solution de chlorure d'am-15 monium saturée, froide/ 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N froide et 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. On obtient. 2/82 g du ( S )-ok - [ ( S )~d\ - [ ( tert-butyl-20 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-1-Boc-imidazol-4-propionamide sous forme de mousse jaune clair.

L 'acide ( S )-1-( tert-butoxycarbonyl ) - 0^-[ (S)-d\ -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-25 propionique utilisé comme produit de départ a-été préparé comme suit :

( a ) ester méthylique de l'acide ( S )-ol-[( S.)-et.-[( tert-butylsulf onyl )méthylj hydrocinnamamido]imidazolpropionique Un mélange de 5,7 g (20 mmol) de l'acide (S)-o(-30 [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique (EPA 0236734)/ de 4/85 g (20 mmol) du dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-histidine/ de 10/3 ml (81/7 mmol) de N-éthylmorpholine et de 2/98 g (20 mmol) de HOBT dans 85 ml de diméthylformamide est additionné sous argon à 0-2°/ 35 par portion/ de 4/23 g (22 mmol) d'EDC puis agité pendant

1

-54-

la nuit à la température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous un vide poussé/ le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement trois fois avec 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 5 2N/ deux fois avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, deux fois avec 10 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée et deux fois avec 5 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Les phases aqueuses sont extraites trois fois avec 20 ml d'acétate 10 d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le produit brut obtenu (9/4 g) est chromatographié pour la purification sur 300 g de gel de silice en utilisant un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de mé-15 thanol comme éluant. On obtient 8,6 g de l'ester méthy-lique de l'acide (S)-^-[(S)-oL-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazolpropionique sous forme de mousse incolore ; SM : 436 (M + H)+.

( b ) acide ( S ) -1- ( tert-butoxycarbonyl ) - o*» - [ ( S ) - c< - [ (tert-20 butylsulfonyl)méthylj hydrocinnamamido]imidazol-4-propio-nique :

Une solution de 1/33 g (3/06 mmol) de l'ester méthylique de l'acide ( S )-o(.-[( S )-cA-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-propionique dans 4 ml de dioxane est additionnée goutte à goutte sous refroidissement avec de la glace de 3/98 ml de soudé caustique IN et agitée 30 minutes à cette température/ l'ester méthylique étant quantitativement transformé en acide correspondant.

Le mélange réactionnel est ensuite additionné goutte à goutte à 0-5° d'une solution de 0/8 g (3/67 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle dans 4 ml de dioxane et agité/ après enlèvement du bain de glace/ pendant 5 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 3/98 ml d'acide chlorhydrique IN et 25 ml d'eau

25

30

35

1

-55-

tt on extrait avec 55 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle et les pnases organiques réunies sont lavées deux fois avec 25 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évapo-5 rees sous pression réduite. On obtient 1/98 g de l'acide ( S ) -1- ( tert-butoxycarbonyl )-dv-[(S)-o(>-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique sous forme de mousse ; SM : 522 (M + H)+.

Exemple 5

10 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 4,

on obtient par condensation de la N-[( S )-ot.-[( tert-butylsulf onyl )méthyl]hydrocinnamoyl]-1-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine avec le (1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1 / 2-butanediol / le (S)-oi - [(S) -o^ - [ (tert-15 butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-1-(2/4-dinitrophényl)imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide jaune ; SM 797 (M + H)+.

La N- [ ( S ) - - [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydro-20 cinnamoyl]-1-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit :

23/3 g (54/6 mmol) de l'ester méthylique de l'acide (S)-"5t.-[(S)-ok-[ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] imidazolpropionique dans 250 ml de chlorure 25 de méthylène sont additionnés de 7/43 ml (54/6 mmol) de triéthylamine. On ajoute ensuite sous refroidissement avec de la glace 9/94 g (54/6 mmol) de 2/4-dinitro-l-fluorobenzène dans 100 ml de chlorure de méthylène en l'espace d'environ 20 minutes et on agite le mélange 30 réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète/ ce qui est le cas après 4 heures (contrôlé par chromatographié sur couches minces). Le traitement usuel du mélange réactionnel fournit 20/5 g (62%) de l'ester méthylique de la N-[( S )-©<,-[( tert-35 butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoyl]-1-(2/4-dinitrophényl)

-56-

-L-histidine sous forme de mousse brune/ valeur de 0/4 dans un mélange 30:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. SM : 602 (M + H)+.

20/5 g (34/07 mmole) de l'ester méthylique de 5 la N-[(S)-^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoyl]-l-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine sont dissous dans 180 ml de dioxane/ additionnés de 85 ml (170/34 mmol) d'acide chlorhydrique 2N puis chauffés 2 heures \ a 80°. Le traitement usuel et la cristallisation dans éther/ 10 hexane donne 15/7 g (78%) de la N-[(S)--[(tert-butylsulf onyl)méthyl]hydrocinnamoyl]-1-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine sous forme d'un produit solide amorphe jaune clair/ valeur de R^ 0/2 dans un mélange 5:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. SM : 588 (M + H)+. 15 Exemple 6

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 4, on a préparé les composés suivants :

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl) -*—[ (S)-cK-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]

20 imidazol-4-propionique et du (1S/2R/3S)-3-amino-l-cyclo-propyl-4-(4/4-difluorocyclohexyl)-1/2-butanediol/ le (S)-[ (S)-và. -[ ( tert-butylsulfonyl )méthyl ] hydrocinnamamido] -N-[(1S/2R/3S)-3-cyclopropyl-l-[(4,4-difluorocyclohexyl)-méthyl]-2/3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propiona-25 mide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl) — oC — [(S)—6L — [( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionique et du (1S/2R)-3-amino-l-cyclo-propyl-4-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]-l/2-butanediol/ le

30 (S)-o'v-[(s)-ds-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-[(lS/2R/3S)-l-[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]méthyl] -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide ( S)-1-(tert-butoxycarbonyl ) 35 — —[ (S) — et — [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ]

-57-

imidazol-4-propionique et du (1S/2R/3S)-3-amino-l-cyclopropyl-4-(p-fluorophényl)-1/2-butanediol/ le (S)-c/,-[ (S) - & -[ (tert-butylsulfonyl )méthyl] hydrocinnamamido] -N-[(1S/2R/3S)-3-cyclopropyl-l-(p-fluorobenzyl)-2/3-5 dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl ) — o<» — [ (S) — ot — [ (tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ]imidazoi-4-propionique et du (1S/2R/3S)-3-amino-4-[(S)-3-cyclohexén-l-yl]-1-cyclopropyl-l,2-butanediol,

10 le ( S ) - [ ( S ) -çj, - [ ( tert-butyl s ul fonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-[(1S/2R/3S)-1-[[(S)-3-cyclohexén-l-yl]méthyl]-

3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)

15 - tf,-[(S)-ot-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido-

4-propionique et du (1S/2R/3S)-3-amino-4-[(R)-3-cyclohexén-l-yl ] -1-cyclopropyl-l / 2-butanediol / le (S)-c<-[(S)-

[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[ (1S/2R/3S)-1-[[(R)-3-cyclohexén-2-yl]méthyl]-3-cyclo-

20 propyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl) -ot-[(S)-ot-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionique et du (2RS,3R/4S)-4-amino-5-cyclo-hexyl-l/2/3-pentanetrioi/ le ( S )-d* - [ ( S ) - [ ( tert-butyl-

25 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R/3RS)-l-(cyclo-hexylméthyl)-2/3/4-trihydroxybuty1]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl) - c*-[ (s )-et -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]

30 imidazol-4-propionique et du (2S/3R/4R ou S/5R ou S)-2-

amino-l-cyclohexyl-3/4/5-heptanetriol/ le (S)-o^-[(S)-[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R/ 3R ou S/4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2/3/4-trihydroxy-hexyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide.

-58-

Les aminodiols utilisés comme produits de départ ont été préparés par analogie avec le procédé qui est décrit dans WO 87/05302 pour la synthèse du tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2,2-diméthyl-3-5 oxazolidinecarboxylate/ en partant de l'ester méthylique de la Boc-cyclohexylalanine suivi de la réaction de Grignard avec le bromure de cyclopropylmagnésium et clivage du groupe protecteur Boc et isopropylidène de façon analogue à l'exemple l(f). Le remplacement de

10 l'ester méthylique de la Boc-cyclohexylalanine donne# en partant

- de l'ester méthylique de la Boc-(4/4-difluorocyclohexyl ) alanine / le (1S/2R/3S)-3-amino-l-cyclopropyl-4-(4/4-difluorocyclohexyl)-1/2-butanediol sous forme d'un

15 produit solide incolore. SM : 264 (M + H)+ ;

- de l'ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hy-droxycyclohexyl]alanine/ le (1S/2R)-3-amino-l-cyclopro-pyl-4-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]-1/2-butanediol sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 244 (M + H)+ ;

20 - de l'ester méthylique de la Boc-(p-fluoro-

phényl)alanine/ le (1S/ 2R/3S)-3-amino—l-cyclopropyl-4-(p-fluorophényl)-1/2-butanediol sous forme d'un produit solide incolore . SM : 240 (M + H)+ ;

- de l'ester méthylique de la Boc-3-[(S)-2-cy-

25 clohexén-l-yl]-L-alanine/ le (1S,2R/3S)—3—amino-4—[(S)-

3-cyclohexén—1-yl]-1-cyclopropyl-l,2-butanediol sous forme d'une huile jaunâtre. SM : 154 (M-C^H^O)"1" ;

- de l'ester méthylique de la Boc-3-[(R)-2-cy-clohexén-l-yl]-L-alanine/ le (1S,2R/3S)-3-amino-4-[(R)-

30 3-cyclohexén-l-yl]-1-cyclopropyl-l/2-butanediol sous forme d'une huile jaunâtre/ SM : 225 (M)+.

Les aminotriols utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit : (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l/2/3-pentanetriol

1

-59-

(a) tert-butyl [(1S/2R/3RS)-1-(cyclohexylméthyl) 2/3/4-trihydroxybutyl]carbamate :

Une solution de 1/5 g (2/24 mmol) de tert-butyl [ (lS/2S)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-butényl]carba-5 mate/ préparée selon le procédé de J.J. Plattner et al. dans J. Med. Chem. _30/ (10)/ (1987)/ 1729/ dans 10 ml de pyridine/ est additionnée de 845 mg (3/36 mmol) de tétroxyde d'osmium et laissée reposer pendant 3 jours à la température ambiante dans l'obscurité. Le mélange 10 réactionnel est ensuite refroidi à 0°/ additionné de 3 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 38% et agité 2 heures. Il est ensuite versé dans de la glace et dans de l'eau et extrait trois fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont 15 successivement lavés avec chaque fois 60 ml d'une solution de bicarbonate de sodium/ d'une solution de sulfate de cuivre à 20% et d'une solution de chlorure de sodium saturée/ séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le résidu (1/20 g) est chromato-20 graphié pour la purification sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 100:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant/ d'où l'on obtient 590 mg de tert-butyl [(1S,2R/3RS)-1-(cyclohexylméthyl )-2/3/4-trihydroxybutyl]carbamate sous forme de 25 mousse/ SM : 318 (M + H)+.

(b) (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l,2,3-pentanetriol :

Une solution de 270 mg de tert-butyl [(1S/2R/ 3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2/3/4-trihydroxybutyl]carbamate/ de 15 ml de méthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N 30 est chauffée pendant la nuit à 50°. La solution réaction-nelle est ensuite évaporée à sec sous pression réduite/ le résidu obtenu est repris deux fois dans le toluène et évaporé à sec sous pression réduite. Le (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l/2/3-pentanetriol brut obtenu est 35 utilisé sans autre purification dans l'étape suivante ;

-60-

;V : 218 (M + H)+.

Cr£/3R/4R ou S/5R ou S)-2-amino-l-cyclohexyl-3/4/5-heptanetriol

(c ) tert-butyl (4S/5R)-5-[(Z)-1-butényl]-4-(cyclohexyl-5 rr.&thyl)-2 / 2-diméthyl-3-oxazol idinecarboxylate

Un mélange de 1/4 g (4/3 mmol) de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate (WO 87/05302) et de 1/79 g (4/3 mmol) d ' instantylide constitué de bromure de propyltri-10 phénylphosphonium et d'amide de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne est agité 30 minutes sous azote à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite réparti entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée/ séchée sur du sulfate de sodium et 15 évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification sur 80 g de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole comme éluant. On obtient 900 mg de tert-butyl (4S/5R)-5-[(Z)-1-butényl]-4-(cyclohexylméthyl) 20 2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate sous forme de résine ; SM : 352 (M + H) + .

(d) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[1R ou S, 2R ou s)-l/2-dihydroxybutyl3-2/2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate :

25 A une solution de 900 mg (2/68 mmol),de tert-

butyl (4S/5R)-5-[(Z)-1-butényl]-4-(cyclohexylméthyl)-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et de 832 mg (6/16 mmol de monohydrate de 4-méthyl-morpholin-4-oxyde dans 20 ml de tétrahydrofuranne/ on ajoute sous argon 22 mg (0/089 30 mmol) de tétroxyde d'osmium sous forme d'une solution de chlorure de méthylène à 2%. Le mélange réactionnel est agité 2 heures \ à la température ambiante puis additionné de 150 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée et extrait avec 150 ml d'acétate d'éthyle. La 35 phase organique est secouée successivement avec une

61-

solution de sulfite de sodium à 10%/ de l'acide phospho-rique IN et de l'eau/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification sur un gel de silice/ 5 en utilisant un mélange 2:1 de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole comme éluant. On obtient 370 mg de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1R ou S, 2R ou S)-l/2-dihydroxybutyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate sous forme de résine ; SM : 370 (M + CH3) . 10 (e) (2S/3R/4R ou S/5R ou S)-2-amino-l-cyclohexyl-3/4/5-heptanetriol :

De façon analogue au procédé décrit ci-dessus/ pour la préparation du (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-1/2/3-pentanetriol/ on obtient par réaction du tert-butyl 15 (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1R ou S/2R ou S)-l/2-dihydroxybutyl]~2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate, le (2S/3R/4R ou S/5R ou S)-2-amino-l-cyclohexyl-3/4/5-heptanetriol sous forme d'un produit solide amorphe/ qui peut être utilisé sans autre purification dans 20 l'étape suivante.

Les esters méthyliques de 1'alanine utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit : ester méthylique de la Boc-(4/4-difluorocyclohexyl)alanine et ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hydroxycyclo-25 hexyl]alanine

(f) Une suspension de 65/8 g (0/22 mol) de l'ester méthylique de la Boc-tyrosine et de 6,6 g du catalyseur rhodium/oxyde d'aluminium (5%) dans 175 ml de méthanol est hydrogénée 3 heures à 50° et 4 bar d'hydrogène. Le 30 catalyseur est ensuite séparé par filtration/ le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié pour la purification sur 1 kg de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 41/97 g de 35 l'ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]

°i

-62-

alanine, SM : 302 (M + H)+/ et 6,1 g de l'ester méthylique de la Boc-(4-oxocyclohexyl)-alanine/ SM : 300

-J-

(M + H) / les deux sous forme d'une huile incolore.

(g) A une solution de 322 g (2 mmol) de diéthylamino-5 trifluorure de soufre dans 0,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -78° une solution de 300 mg (1 mmol)

de l'ester méthylique de la Boc-(4-oxocyclohexyl)alanine dans 1,5 ml de chlorure de méthylène à l'aide d'une seringue. On laisse réchauffer le mélange réactionnel à 10 -10° et on agite 1 heure \ à cette température. On le verse ensuite dans de la glace et 30 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 2N et on extrait deux fois avec chaque fois 60 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 30 ml d'eau, séchée 15 sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit brut (450 mg) est chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 9:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 280 mg de l'ester méthylique de la Boc-(4,4-difluorocyclohexyl)alanine sous 20 forme d'huile ; SM : 322 (M + H)+.

ester méthylique de la Boc-3-[(S)-2-cyclohexén-l-yl]-L-alanine

(h) (S)-3-cyclohexèn-l-méthanol :

A une solution de 3,57 g (15 mmol) de (R)-25 tétrahydro-4,4-diméthyl-2-oxo-3-furyl (S)-3-cyclohexèn-1-carboxylate (G. Helmchen et al., Tetrahedron Letters 1985, 2_6, 3095-3098) dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu et 20 ml d'éther absolu, on ajoute 0,57 g (15 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est porté 30 à reflux 1 heure, après quoi refroidi à -20°, additionné goutte à goutte d'une solution de chlorure d'ammonium saturée et extrait trois fois avec de 1'éther. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression. 35 L'huile restante est distillée sous un vide poussé.

-63-

On obtient à une température de 58° et à une pression de 0/3 mm Hg le (S)-3-cyclohexèn-l-méthanol sous forme d'une huile incolore ; SM : 94 (M + t^O)"*".

Analyse pour CyH^0 :

5 Calculé : C 74,97 ; H 10,78%

Trouvé : C 74,83 ; H 11,00%

(i) [(S)-3-cyclohexén-l-yl]méthyl p-toluènesulfonate :

A une solution refroidie à -10° de 5,6 g (50 mmol) de (S)-3-cyclohexèn-l-méthanol dans 20 ml 10 de pyridine, on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 10,48 g (55 mmol) de p-toluènesulfochlorure dans 10 ml de pyridine. La solution est agitée 64 heures a -10°, puis évaporée sous un vide poussé et le résidu est repris dans 1'éther. La solution éthérée est lavée 15 successivement avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis elle est évaporée sous pression réduite. On obtient le [(S)-3-cyclohexén-l-yl] méthyl p-toluènesulfonate sous forme d'une huile incolore ; SM : 173 (M)+. 20 (j) (S)-1-(bromométhyl)-3-cyclohexène :

Un mélange de 13,3 g (50 mmol) de [(S)-3-cyclo-hexén-l-yl]méthyl p-toluènesulfonate et de 13/0 g (150 mmol) de bromure de lithium dans 100 ml d'acétone absolu est porté à reflux 16 heures. On filtre ensuite 25 le précipité/ on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans l'éther absolu. La solution éthérée est filtrée et évaporée. On obtient le (S)-1-(bromométhyl)-3-cyclohexène/ SM : 174 (M)+/ sous forme d'une huile incolore qui peut être directement utilisée dans l'étape 30 prochaine.

(k) (2S/5R)-2-[(S)-3-cyclohexén-l-ylméthyl}-2,5-dihydro-5-isopropyl-3,6-diméthoxypyrazine :

Une solution refroidie à -78° de 1/78 ml (10 mmol) de (2R)-(-)-2,5-dihydro-3,6-diméthoxy-2-isopropyl-35 pyrazine dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu est

-64-

additionnée goutte à goutte de 6/8 ml (11 mmol) d'une solution de butyllithium dans l'hexane. La solution ré-actionnelle est laissée au repos 1 heure à -78° et 1 heure à -20°/ puis à nouveau refroidie à -78°. On ajoute 5 ensuite une solution de 1/75 g (10 mmol) de (S)-l-(bromo-méthyl)-3-cyclohexène dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après 2 heures à la température ambiante/ la solution est à nouveau refroidie à -10°/ additionnée de 5 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée 10 et extraite avec de 1'éther. La phase organique est lavée avec de l'eau/ séchée sur du sulfate.de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification deux fois sur un gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de toluène et d'acétate d'éthyle 15 comme éluant. On obtient la (2S,5R)-2-[(S)-3-cyclohexén-1-ylméthyl]-2,5-dihydro-5-isopropyl-3, 6-diméthoxypyrazine sous forme d'une huile incolore ; SM : 278 (M)+.

Analyse pour ci5H26N2°2 :

Calculé : C 69/03 ; H 9,41 ; N 10,06%

20 Trouvé : C 69,31 ; H 9,52 ; N 10,14%

(1) ester méthylique de la Boc-3-[(S)-2-cyclohexén-l-yl]-L-alanine

Un mélange de 1/39 g (5 mmol) de la (2S/5R)-2-[(S)-3-cyclohexén-l-ylméthyl]—2/5-dihydro-5-isopropyl-25 3,6-diméthoxypyrazine/ de 1,90 g (10 mmol) d'acide p-

toluènesulfonique/ de 10 ml d'acide chlorhydrique 0/25N et de 5 ml de méthanol est agité 16 heures à la température ambiante, puis 2 heures à 80°. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu 30 est séché sous vide poussé. La masse solide ainsi obtenue est mise en suspension dans 30 ml de diméthylformamide/ additionnée de 1/70 g (7/8 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et de 1/98 ml (14/3 mmol) de triéthylamine' et agitée 2 heures à la température ambiante. Le mélange 35 réactionnel est ensuite évaporé sous un vide poussé et

-65-

le résidu est réparti entre 1'éther et l'eau. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur un gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle 5 comme éluant. On obtient l'ester méthylique de la Boc-3-[(S)-2-cyclohexén-l-yl]-L-alanine sous forme d'une huile incolore ; SM : 227 (M-C4Hq)+.

Analyse pour C15H25N04 :

Calculé : C 62,36 ; H 8/93 ; N 4/28%

10 Trouvé : C 62/05 ; H 9/02 ; N 4/15%.

ester méthylique de la Boc-3-[(R)-2-cyclohexén-l-yl3-L-alanine

De façon analogue comme décrit ci-dessus/ on obtient en partant du (S)-tétrahydro-4/4-diméthyl-2-oxo-15 3-furyl (R)-3-cyclohexèn-l-carboxylate/ l'ester méthylique de la Boc-3- [(R)-2-cyclohexén-l-yl] -L-alanine sous forme d'une huile incolore ; SM : 227 (M-C^Hg) .

Exemple 7

Une solution de 32 mg (0/043 mmol) de tert-butyl 20 [2—[[(S)—2—[[(S)—1—[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-3-phénylpropyl]sulfonyl]-2-méthylpro-pyl]carbamate dans 2 ml de dioxane est additionnée sous refroidissement avec de la glace de 2 ml (4 mmol) d'acide 25 chlorhydrique 2N dans le dioxane et agitée 1 heure. La solution est ensuite lyophilisée et on obtient 30 mg de dichlorhydrate de (S)-ot,-[(S)-[[[(2-amino-l,l-diméthyléthyl )sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl3 30 imidazol-4-propionamide sous forme de poudre incolore ; SM : 646 (M + H)+.

Exemple 8

Un mélange de 300 mg (0/38 mmol) de benzyl [2-[[(S)-2-[[(S)—1—[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-35 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl3 carbamoyl]-2-imidazol-4-

i

-66-

yléthyl]carbamoyl]-3-phénylpropyl]sulfonyl]-1/l-diméthyléthyl ]carbamate et de 30 mg de palladium/charbon (10%)

dans 8 ml d'acide acétique est hydrogéné à la température ambiante pendant 3 heures. Le catalyseur est ensuite 5 filtré/ la solution réactionnelle est évaporée et le résidu obtenu est lyophilisé de l'eau. On obtient 240 mg du diacétate d'amide de l'acide ( S ) -oC. - [ ( S ) - ^ - [ [ ( 2-amino-2-méthylpropyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido]-N-[ (1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-10 dihydroxypropyl]imidazol-4-propionique sous forme d'une poudre amorphe/ incolore ; SM : 646 (M + H)+.

Exemple 9

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 8/ on obtient/ par hydrogénation catalytique du benzyl [2-15 [[(S)-o^-[[(S)-l-[[(lS/2R/3S)-1-cyclohexylméthyl)-3-

cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-p-fluorophénéthyl]sulfonyl]-1/1-diméthyléthyl]carbamate/ le diacétate de l'amide de 1'acide (S)-qt-[(S)-o^-[[ ( 2-amino-2-méthylpropyl ) suif onyl ] 20 méthyl]-p-fluorohydrocinnamamido] -N- [(lS/2R/3S)-l-(cyclo-hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionique sous forme d'une poudre amorphe/ incolore ; SM : 664 (M + H)+.

Exemple 10

25 Une solution de 2/82 g (environ 3/8 mmol) de

( S ) — oC — [ (S)-o^-[ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] -N-( (1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide brut et de 0/35 g (2/55 mmol) de carbonate de potassium dans 30 20 ml de méthanol est agitée 1 heure à la température ambiante sous argon. On ajoute ensuite 0/33 g (6/1 mmol) de chlorure d'ammonium et on agite encore 15 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite/ le résidu est 35 repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et cette solution

-67-

est lavée successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Les phases aqueuses sont extraites deux fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées 5 sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu est agité dans 15 ml d'éther, puis filtré sous vide et chromatographié pour une purification ultérieure sur 150 g de gel de silice en utilisant un mélange 4:1:0,1 de chlorure de méthylène, de méthanol 10 et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 1,13 g de (S)-

0^~[(S)-o^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore ; SM 631 (M + H)+. 15 Exemple 11

De façon analogue comme dans l'exemple 10, on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-c*»-[(S)-0^-[( tert-butylsul fonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclopropyl-

20 1-[(4,4-difluorocyclohexyl)méthyl]-2,3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le ( S ) - o(, - [ (S)-ot - [ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-3-cyclopropyl-1-[(4,4-difluorocyclohexyl)méthyl]-2,3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide sous forme d'un 25 produit solide incolore, SM : 667 (M + H)+ ;

- à partir du (S) — —[ (S) — — [ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]méthyl]-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le ( S ) - C*» - [ ( S )-

30 g^~[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]méthyl]-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore, SM : 647 (M + H)+;

- à partir du ( S )- - [ ( S ) -[( tert-butylsulf o-35 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclopropyl-

-68-

1-(p-fluorobenzyl)-2,3-dihydroxypropyl]-1-Boc-imidazol-4-propionamide/ le (S ) — oC — [ (S ) — oC ~ [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-3-cyclopropyl-1-(p-fluorobenzyl)-2,3-dihydroxypropyl]-imidazol-4-propio-5 namide sous forme d'un produit solide incolore. SM : 643 (M + H)+ ;

- à partir du (S)-o^-[(S)-0(-[(tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-[(S)-3-cyclohexén-l-ylméthyl]-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]

10 -l-Boc-imidazol-4-propionamide, le (S)-ck-[(S)-p^-[(tert-butylsulfonyl ) méthyl ]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-[ (S)-3-cyclohexén-l-ylméthyl]-3-cyclopropyl-2 / 3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 737 (M + H + matrice)"1" ;

15 - à partir du (S)-0^-[( S ) - 0^ - [(tert-butylsulfo nyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-[(R)-3-cyclohexén-l-ylméthyl]-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] -l-Boc-imidazol-4-propionamide/ le (S)-o^-[ (S)-c^-[ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-

20 [(R)-3-cyclohexén-l-ylméthyl]-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM 629 (M)+ ;

- à partir du (S )-ck-[ (S )-o^-[ ( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[1S/2R/3RS)-1-(cyclohexyl-

25 méthyl)-2/3/4-trihydroxybutyl]-l-Boc-imidazol-4-propio-namide/ le (S)-tfs-[ (S)-^-[ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3RS)-l-(cyclohexylméthyl)-2/3/4-trihydroxybutyl]-imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 621 (M + H)+ ;

30 - à partir du ( S )-C^- [( S )-ot,-[( tert-butylsulf o-

nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R ou S/4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2/3/4-trihydroxyhexyl]-l-Boc-imida-zol-4-propionamide/ le (S)-ok-[(S)-c^-[(tert-butylsulfo-nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R ou S/4R ou S)-

35 l-(cyclohexylméthyl)-2/3/4-trihydroxyhexyl]-imidazol-4-

-69-

propionamide sous forme d'un produit solide cristallin/ SM : 649 (M + H)+.

Exemple 12

Un mélange de 100 mg (0/16 mmol) de (S)-[(S)-5 [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-

[ (1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide / de 46 mg (0/24 mmol) de l'ester éthylique de l'acide 2-(bromométhyl) acrylique et de 0/044 ml (0/32 mmol) de triéthylamine 10 dans 3 ml de chlorure de méthylène est agité 24 heures à la température ambiante sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié pour la purification sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 14:1:0/1 de chlorure de méthylène/ 15 de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 51 mg d'éthyl 4-[ (S )-2-[ (S )-o( -[( tert-butylsulf onyl ) méthyl]hydrocinnamamido]-2-[[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexyl-méthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] éthyl]-C^-méthylèneimidazol-l-propionate sous forme 20 d'un produit solide amorphe ; SM : 743 (M + H)+.

Exemple 13

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 12/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du ( S )-sk-[( S )-O*»-[( tert-butylsulf o-25 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl ) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'ester de l'acide 1-(acétyloxy)éthyl-4-nitrophénylcarbonique (J. Med. Chem. 1988/ 31/ 318)/ l'éthylidèneacétate 4-[(S)-2-[( S ) - ot, - [(tert-butylsulfonyl)

30 méthyl]hydrocinnamamido]-2-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] éthyl]imidazol-l-carboxylate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 761 (M + H)+ ;

- à partir du ( S ) -ot.-[( S )-c^- [( tert-butylsulf o-35 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexyl-

<

-70-

méthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et du (1-chloroéthyl)éthylcarbonate/ l'éthyl 4-[(S)-2-[(S)-c^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinna-mamido]-2-[[(lS,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-5 2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]éthyl]imidazol-l-carboxy-late, SM : 703 (M + H)+ et l'éthyl 5-[(S)-2-[(S)-Qk-[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-2-[[(1S/ 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]éthyl]imidazol-l-carboxylate, SM : 703

«j.

10 (M + H) , tous les deux sous forme d'une huile incolore ;

- à partir du (S)--[ (S)-o(-[ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'ester allylique de l'acide chloro-15 formique, l'allyl 4-[(S)-2-[(S)-o^-[(tert-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamamido]-2-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]

éthyl]imidazol-l-carboxylate sous forme d'un produit

+

solide amorphe, SM : 715 (M + H) ; 20 - à partir du ( S )-cK-[( S )-ot-[ (tert-butylsulf o-

nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et du triphénylchlorométhane/ le (S)-c^-[ ( S ) - c/s-( tert-butylsulfonyl )méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-25 [(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] -l-tritylimidazol-4-propionamide 'sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 873 (M + H)+.

Exemple 14

Une suspension de 250 mg (0/4 mmol de (S)-q^-30 [(s)-ck-[(tert-butylsuifonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N- [ (lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ de 60 mg de 18-Crown-6/ de 250 mg de carbonate de potassium et de 2 ml de l'ester chlorométhylique de l'acide pivalique 35 est agité pendant la nuit à la température ambiante.

J

-71-

Le mélange réactionnel est ensuite repris dans l'acétate d'éthyle et la solution d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après séchage sur du sulfate de sodium/ on évapore sous pres-5 sion réduite et le produit brut obtenu (1/3 g) est ensuite chromatographié pour la purification sur 120 g de gel de silice en utilisant un mélange 200:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 145 mg de [4-[ (S) — 2— [ ( S )-ok-[ (tert-butylsulfo-10 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-2-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] éthyl]imidazol-l-yl]méthyl-pivalate sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 745 (M + H)+.

Exemple 15

15 A un mélange de 630 mg (1 mmol) de ( S ) - o(, - [ ( S )-

G*v- [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3(cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-imidazol-4-propionamide et de 20 ml (4 mmol) de soude caustique 0/2 N dans 20 ml de méthanol/ 20 on ajoute goutte à goutte à 0° sous agitation en même temps 10/4 ml (2/08 mmol) d'une solution d'iode méthano-lique 0/2 N et 2/4 ml (0/48 mmol) de soude caustique 0/2 N. Le mélange réactionnel incolore est agité 5 minutes à 0° puis 2 heures \ à la température ambiante. On dilue 25 ensuite avec 25 ml d'eau et on extrait deux fois avec chaque fois 80 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée/ séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu (750 mg) est 30 chromatographié pour la purification en utilisant un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 504 mg de (S)-ûl, - [ (S)-o^ - [ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-5-35 iodoimidazol-4-propionamide, SM : 757 (M + H)+ et

-72-

38 mg de ( S )-ck-[( S ) -ot>-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-2,5-iodoimidazol-4-propionamide/ SM : 883 (M + H)+/ les deux sous forme 5 d'un corps solide incolore.

Exemple 16

Un mélange de 355 mg (0/58 mmol) de (S)-ot,-amino-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide, 10 de 95 mg (0/58 mmol) de l'acide benzimidazol-2-carboxy-

lique [Chem. Ber. 45/ 3489 (1912)]/ de 256 mg (0/58 mmol) de BOP et de 0/12 ml (0/58 mmol) de base de Hiïnig dans 50 ml d'acétonitrile est agité 20 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé 15 sous pression réduite/ le résidu est repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec 20 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de potassium saturée.

Après séchage de la phase organique sur du sultate de sodium/ le solvant est évaporé sous pression réduite. 20 Le résidu est chromatographié pour la purification sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 379 mg de N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-25 (l-tritylimidazol-4-yl)éthyl]-2-benzimidazolcarboxamide sous forme d'une mousse incolore ; SM : 751 (M + H)+.

Le (S)--amino-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-tritylimi-dazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ 30 a été préparé comme suit :

(a) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazo-35 1idinecarboxylate :

-73-

A une solution de réactif de Grignard préparé à partir de 3/94 ml (49 mmol) de bromure de cyclopropyle et de 1/2 g (0/049 atome gramme) de tournures de magnésium dans 22 ml de tétrahydrofuranne/ on ajoute goutte 5 a goutte à environ 15° une solution de 3/21 g (9/8 mmol) de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate (WO 87/05302) dans 25 ml de tétrahydrofuranne puis on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. 10 On verse ensuite le mélange réactionnel dans 40 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée/ glacée et on extrait deux fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec 40 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée/ glacée/ 15 réunis/ séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Pour la purification/ le résidu (4/33 g) est passé sur une colonne équilibrée avec du toluène et 1% de triéthylamine/ de 110 g de gel de silice avec un mélange 95:5 de toluène et d'acétate d'éthyle comme 20 éluant. On obtient 1/9 g de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl )-5-[ (S)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ SM : 368 (M + H)+ et 0/5 g de tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl ]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ 25 SM : 368 (M + H)+/ les deux sous forme d'une huile incolore .

(b) (1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-l/2-butanediol :

1/42 g (3/86 mmol) de tert-butyl (4S/5R)-4-30 (cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ dissous dans 15 ml de méthanol et 10 ml d'eau/ sont additionnés de 4 ml d'acide chlorhydrique 7/5 N et agités 3 heures à 50°. La solution réactionnelle est refroidie dans un bain de 35 glace à 3°/ additionnée goutte à goutte de 4 ml de soude

-74-

caustique 7/5 N et agitée 1 heure. La suspension obtenue est évaporée sous pression réduite; déshydratée azéotro-piquement deux fois avec 10 ml de toluène et le résidu est agité trois fois avec 10 ml d'un mélange 95:5 de 5 chlorure de méthylène et de méthanol. Le résidu insoluble est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu (1/14 g) est mis en suspension dans 15 ml d'éther puis filtré. On obtient 0/58 g de (1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1/2-butane-10 diol sous forme de cristaux incolores/ F. 141-142°.

(c) (S)-N [(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-trityl-oÇ-(tritylamino)imidazol-4-propionamide :

Un mélange de 0/65 g (2/86 mmol) de (1S/2R/3S)-15 3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l/2-butanediol/ de

1/27 g (2/86 mmol) de BOP/ de 1/85 g (2/86 mmol) de di-trityl-L-histidine (Tetrahedron Lett. 1987/ 6031) et de 0/59 ml (2/86 mmol) de base de Hunig dans 25 ml d'acéto-nitrile est agité 6 heures à la température ambiante. 20 Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle/ lavé deux fois avec 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de potassium saturée et la phase organique séchée sur du sultate de sodium. Après 25 évaporation du solvant/ le produit brut est chromatographié pour la purification sur 120 g de gel de silice en utilisant un mélange 40:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 1/52 g de (S)-N-[(1S, 2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-30 propyl]-l-trityl-tf»-(tritylamino)imidazol-4-propionamide sous forme d'une mousse incolore ; SM : 849 (M + H)+.

( d ) (S ) — c*s -amino-N- [ (lS/2R/3S)-l-( cyclohexylméthyl ) - 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide

35 Une solution de 1,52 g (1/79 mmol) de (S)-N-

-75-

[(1S, 2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-di-hyaroxypropyl ] -1-trityl-ot. - ( tritylamino ) imidazol-4-propionamide dans un mélange de 95/5 ml de chlorure de méthylène/ de 3 ml de méthanol et de 1/5 ml d'acide 5 trifluoroacétique est agitée 5 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 150 ml d'une solution de bicarbonate de potassium 2N et 150 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chroma-10 tographié pour la purification sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 150:10:0/1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 1/03 g de (S)-ck-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-15 propionamide sous forme d'une mousse incolore ; SM : 607 (M + H)+.

Exemple 17

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 16/ on a préparé les composés suivants : 20 - à partir du (S)--amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide indol-2-carboxylique, le N-[(S)-1-[[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-25 ( 1-tritylimidazol ) -4-yléthyl ] indol-2-carboxamJ.de ;

- à partir du (S)-Ot-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-

1-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 5-hydroxy-indol-2-carboxylique/ le N-[(S)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclo-

30 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-

2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-hydroxyindol-2-carbo-xamide ;

- à partir du (S)- et-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-35 l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide benzothia-

0

-76-

zol-2-carboxylique (Chem. Ber. 31_t 3731)/ le (S)-o^-benzothiazolcarboxamido-N[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide ;

5 - à partir du ( S ) - o^ -amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide pyrrol-2-carboxylique/ le (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-

3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]- -pyrrol-2-carboxa-10 mido-l-tritylimidazol-4-propionamide ;

- à partir du (S)-c*-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide o^-benzyl-phénylpropionique (Ann. Chem. 691/ 61)/ le (S)-N-[(1S/2R/ 15 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ]-c^-(2/2-dibenzylacétamido)-l-tritylimidazol-4-pro-pionamide/ R^ = 0/25 (chlorure de méthylène/méthanol 20:1) ;

- à partir du ( S )-si,-amino-N-[( 1S / 2R/3S )-1-

20 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-1-tritylimidazol-4-propionamide et de l'ester 2-éthylique de l'acide (RS)-3/4-dihydro-2/3-(1H)-isoquinoléique (EPA 0189203)/ l'ester éthylique de l'acide (RS)-3-(RS)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-25 dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(l-trityl-imidazol)-4-yl-éthyl]-3/4-dihydro-2(1H)-isoquinoléique/ R^ = 0/65 et 0/6 (chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque 150:10: 0/1) .

Exemple 18

30 De façon analogue comme décrit dans l'exemple

16/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (R ou S )-ot,-amino-N-[( 1S / 2R/3S )-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-

4-thiazolpropionamide et de l'acide indol-2-carboxylique/ 35 le N—[(R ou S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-

-77-

cyclopropy1-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(4-thiozo-lyl)éthyl]indol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 525 (M + H) ;

- à partir du (R ou S ) - o<, -amino-N- [ (1S/2R/3S)-5 1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-4-thiazolpropionamide et de l'acide benzimidazol-2-carbo-xylique/ le N-[(R ou S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(4-thiazolyl)éthyl]-2-benzimidazolcarboxamide sous forme 10 d'un produit solide incolore/ SM : 526 (M + H)+.

Le (R)- et ( S )-ot.-amino-N- [( 1S / 2R/3S )-1-( cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-4-thiazolpropionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

15 (a) tert-butyl [(RS)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl3 carbamoyl]-2-(4-thiazolyl ) éthyl ] carbamate (mélange d'épimères 1:1) :

Par analogie avec le procédé décrit dans l'exemple 16(c)/ on obtient par condensation de la (RS)-Boc-20 3-(4-thiazolyl)alaniney préparée d'après la synthèse décrite dans EPA 0274259/ et du 3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1/2-butanediol/ le tert-butyl [(RS)-1-[[(1S/ 2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-(4-thiazolyl)éthyl]carbamate (mélange 25 d'épimères 1:1) sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 482 (M + H)+.

(b) (R)- et (S)- amino-N-[(1S/2R/3S)-l-cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-4-thiozolpropionamide : Un mélange de 900 mg (1/87 mmol) de tert-butyl 30 [(RS)-l-[[lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(4-thiozolyl)éthyl]carbamate (mélange d'épimères 1:1) et de 9/3 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 30 ml de méthanol est porté à reflux 3 heures. Après traitement habituel/ le produit obtenu 35 est chromatographié pour la séparation des épimères sur c

-78-

90 g de gel de silice en utilisant un mélange 150:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 410 mg de l'épimère moins polaire, Rf = 0,2 (chlorure de méthylène/méthanol/ammo-

-f

5 niaque), SM : 382 (M + H) et 293 mg de l'épimère plus polaire, Rf = 0,15 (chlorure de méthylène/méthanol/am-moniaque 150:10:1), SM : 382 (M + H)+.

Exemple 19

Un mélange de 200 mg (0,55 mmol) de (S)-ot-amino-10 N-[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide, de 174 mg (0,57 mmol) du sel de guanidine de l'acide (RS )-C^. - ( suif ométhyl ) hydrocinnamique, de 95 mg (0,7 mmol) de HOBT, de 62 mg (0,61 mmol) de triéthylamine et de 231 mg (0,61 mmol) de 15 HBTU dans 50 ml de diméthylformamide est agité pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous un vide poussé et le produit brut obtenu est chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de silice avec un mélange 9:1 à 1:1 d'eau 20 et de méthanol comme éluant. Pour la séparation des deux épimères obtenus, on effectue encore une fois cette chromatographié. Après lyophilisation dans dioxane/eau, on obtient 81 mg du sel de guanidine de l'acide (R ou S)-2-[[(S)—1—[[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-25 2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ] -3-phénylpropanesulf onique moins polaire et 40 mg du sel de guanidine de l'acide (S ou R)-2-[[(S)—1—[[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-propyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-3-30 phénylpropanesulfonique plus polaire, les deux sous forme d'une poudre incolore.

Le ( S ) — OC -amino-N- [ (lS,2R,3S)-l-( cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été 35 préparé comme suit :

-79-

Un mélange de 343 mg (1/51 mmol) de (1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l/2-butanediol/ de 995 mg (1/66 mmol) de (Fmoc)2His-OH/ de 0/21 ml (1/61 mmol) de 4-éthylmorpholine/ de 449 mg (3/22 mmol) de HOBT 5 et de 347 mg (1/81 mmol) d'EDC dans 20 ml de diméthyl-formamide est laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous un vide poussé/ le résidu est versé dans un mélange de glace et de 90 ml d'une solution de bicar-10 bonate de sodium et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les trois extraits d'acétate d'éthyle sont successivement lavés avec 70 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée/ 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et 70 ml d'une solution 15 de chlorure de sodium saturée/ réunis/ séchés sur du sulfate de magnésium/ filtrés et évaporés. Le produit brut obtenu est agité dans 60 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de pipéridine 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu 20 est trituré avec 50 ml d'hexane et filtré. Le filtrat est chromatographié avec un mélange 65:10:1 de chlorure de méthylène/méthanol et ammoniaque comme éluant sur 70 g de gel de silice/ d'où l'on obtient 390 mg de (S)-Ck-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-25 2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'une mousse incolore ; SM : 365 (M + H)+.

Le sel de guanidine de l'acide (RS)-oC-(suifo-méthyl)hydrocinnamique utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

30 (a) sel de guanidine ester éthylique de l'acide (RS)-&-(sulfométhyl)hydrocinnamique

A une solution de 4,73 g (16/2 mmol de l'ester éthylique de l'acide 2-benzyl-3-chlorosulfonyl-propionique/ préparé selon le procédé décrit dans EPA 0236734/ 35 dans 150 ml de chlorure de méthylène et 40 ml de diméthyl-

-80-

1ormamide/ on ajoute à -10° 5/06 g (28 mmol) de carbonate de guanidine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant la nuit puis évaporé. Le résidu est réparti entre le chlorure de méthylène et l'eau, la 5 phase aqueuse est séparée/ évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur 50 g de gel ie silice en utilisant un mélange 9:1 à 1:1 d'eau et de méthanol comme éluant. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient 3/29 g 10 de sel de guanidine-ester éthylique de l'acide (RS)-ci-(sulfométhyl)hydrocinnamique sous forme de cristaux i ncolores.

Analyse pour Cj^^jgOgS.CH^N^ :

Calculé : C 47/12 ; H 6/39 ; N 12/68 ; S 9/67% 15 Trouvé : C 47/03 ; H 6/39 ; N 12/68 ; S 9/51%

(b) sel de guanidine de l'acide (RS)-d -(suifométhyl) hydrocinnamique :

Une solution de 3/11 g (9/4 mmol) du sel de guanidine-ester éthylique de l'acide (RS)-ci-(sulfométhyl) 20 hydrocinnamique dans 400 ml d'acide chlorhydrique semi-concentré est portée 20 heures à reflux. La solution réactionnelle est ensuite évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu a été chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 25 9:1 à 1:1 d'eau et de méthanol comme éluant. Après lyophilisation dans l'eau/ on obtient 0/6 g du sel de guanidine de l'acide ( RS )-&>-( suif ométhyl ) hydrocinnamique sous forme d'une poudre incolore/ SM : 243 (M-H) .

Exemple 20

30 De façon analogue comme décrit dans l'exemple

19/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S )-o(-amino-N-[( 1S/2R/3S )-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide N-Boc-(2S/3R)-3-35 amino-2-hydroxy-4-phénylbutyrique/ le tert-butyl[(1R/2S ) -

-81-

l-benzyl-2-[[(S)—1—[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-2-hydroxyéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 642 (M+H)+ ;

5 - à partir du (S )-ck -amino-N-[( 1S/2R/3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide 2-(S)-[(4-morpho-linylcarbonyl)oxy]-3-phénylpropionique/ le (S )-o( -[[(S)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-10 dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] phénéthyl 4-morpholinecarboxylate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 626 (M+H)+ ;

- a partir du (S)-ck -amino-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] 15 imidazol-4-propionamide et de l'acide 2-(S)-[(1-pipéridi-nylcarbonyl)oxy]-3-phénylpropionique/ le ( S ) - 0^ - [ [ ( S )-1-[[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthylà-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] phénéthyl 1-pipéridinecarboxylate sous forme d'un produit 20 solide amorphe/ SM : 625 (M+H)+.

Les acides phénylpropioniques utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

L'acide 2-(S)-[(4-morpholinylcarbonyl)oxy]-3-phénylpropionique a été obtenu/ en partant de l'ester 25 méthylique de l'acide L-phényllactique/ selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. _31_/ (1988)/ 2277.

L'acide 2-(S)-[(1-pipéridinylcarbonyl)oxy]-3-phénylpropionique a été également obtenu/ en partant de l'ester méthylique de l'acide L-phényllactique par ana-30 logie avec le procédé décrit dans J. Med. Chem./ 31/

(1988) 2277 en utilisant/ à la place de la morpholine/ la pipéridine.

Exemple 21

De façon analogue/ comme décrit dans l'exemple 35 19/ on a obtenu/ par condensation du (S)-CK -amino-N-

-82-

[ ( 1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide avec Fmoc-Phe-OH/ le 9H-fluorèn-9-ylméthyl-[(S)-C* -[[(S)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] 5 carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]

carbamate qui/ par réaction avec la pipéridine dans le chlorure de méthylène/ a été transformé en (S)-N-[(1S/2R/ 3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ] -O^-L(3-phényl-L-alanyl)amino]imidazol-4-propionamide. 10 La condensation ultérieure avec Boc-D-Pro-OH/ de façon analogue avec l'exemple 19/ donne l'ester butylique de 1'acide (R)-2-[[(S)-ol -[[(S) — 1—[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-15 pyrrolidinecarboxylique/ sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 709 (M+H)+.

Exemple 22

De façon analogue/ comme décrit dans l'exemple 21/ on a préparé les composés suivants : 20 - à partir du (S)-N-L(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl méthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-cK -[(3-phényl-L-alanyl ) -amino ] imidazol-4-propionamide et du 1-tert-butyl-4-hydrogène N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[2-(1-tert-butoxyf ormamido)éthyl]-L-aspartate/ le di-tert-butyl 25 N- [ ( S ) -1- ( tert-butoxycarbonyl ) -2- L [ ( S.)-0t -[[(S)-1-[[(1S/ 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclpropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl] carbamoyl]éthyl]éthylènedicarbamate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 926 (M+H)+ ; 30 - à partir du (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl méthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropylJ-[(3-phényl-L-alanyl )amino]imidazol-4-propionamide et de l'acide L-pyroglutamique/ le (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2 / 3-dihydroxypropyl ] -O**. - [ ( S ) -5-oxo-2-pyrro-35 lidinecarboxamido]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide f

-83-

sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 623 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexyl-méthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-oi-[(3-phényl-L-alanyl ) -amino] imidazol-4-propionamide et de l'acide 5 Boc-aminoisobutyrique/ le tert-butyl [1—[[(S)-o^-[[(S)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] phénéthyl]carbamoyl]-1-méthyléthylJcarbamate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 697 (M+H)+ ; 10 - à partir du (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl méthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-ot-[(3-phényl-L-alanyl )-amino]imidazol-4-propionamide et de la N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]éthyl] glycine (US 4145337)/ le di-tert-butyl N- [ [ [ ( S ) -c* - [ [ ( S ) -15 l-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl J phénéthyl]carbamoyl]méthyl]éthylènedicarbamate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 813 (M+H)+.

Le 1-tert-butyl 4-hydrogèn N-(tert-butoxycarbo-20 nyl)-N-[2-(1-tert-butoxyformamido)-éthyl]-L-aspartate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : (a) 4-benzyl 1-tert-butyl N-[(1-tert-butoxyformamido)-acétyl]-L-aspartate :

Un mélange de 12 g (54 mmol) de l'ester 4-benzy-25 lique de l'acide L-aspartique, de 10 ml d'acide sulfurique concentré et de 100 ml d'isobutylène liquide dans 100 ml de dioxane sec a été agité dans un récipient résistant à la pression pendant la nuit à la température ambiante. La solution est ensuite ajoutée goutte à goutte dans 30 500 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN glacée. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 1'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. L'huile épaisse obtenue (13/85 g) est dissoute dans 250 ml de diméthylformamide sec et 35 agitée avec 9/55 g (54/5 mmol) de Boc-glycine/ 20/7 g

-84-

(54/5 mmol) de HBTU et 6 ml (54/5 mmol) de N-méthyl-morpholine pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous un vide poussé et le résidu obtenu est repris dans l'éther. La 5 phase organique est lavée avec une solution de carbonate de sodium à 5% et avec de l'eau/ puis séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographié sur un gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther comme 10 éluant. On obtient le 4-benzyl 1-tert-butyl N-[(l-tert-butoxyformamido)acétyl]-L-aspartate sous forme d'une huile épaisse ; SM : 437 (M+H)+.

(b) 4-benzyl 1-tert-butyl N-[(1-tert-butoxyformamido) thioacétyl]-L-aspartate :

15 Une solution de 14/8 g (33/9 mmol) de 4-benzyl

1-tert-butyl N-L(1-tert-butoxyformamido)acétyl]-L-aspartate et de 6/9 g (17 mmol) de réactif de Lawesson dans 140 ml de toluène sec est chauffée 2 heures 3- à 100°. Le solvant est ensuite distillé sous pression réduite 20 et le résidu est porté à l'ébullition trois fois avec

500 ml d'un mélange 9:1 d'hexane et d'éther. Les phases organiques réunies sont évaporées et le résidu est chromatographié pour la purification sur un gel de silice en utilisant un mélange 9:1 d'hexane et d'éther comme 25 éluant/ d'où l'on obtient le 4-benzyl 1-tert-butyl N-[ ( 1-tert-butoxyformamido ) thioacétyl ]-L-asparta'te sous forme d'une huile épaisse ; SM : 452 (M)+.

(c) 4-benzyl 1-tert-butyl (E/Z)-N-[2-(1-tert-butoxy-formamido)-l-(méthylthio)éthylidène]-L-aspartate :

30 Un mélange de 1/1 g (2/43 mmol) de 4-benzyl

1-tert-butyl N-[(1-tert-butoxyformamido)thioacétyl]-L-aspartate7 de 1/95 ml de iodure de méthyle et de 0/92 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétone est agité pendant la nuit à la température ambiante. Le solvant 35 est ensuite distillé sous pression réduite et le résidu

-85-

est repris dans l'éther. La phase organique est lavée avec de l'eau/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. On obtient le 4-benzyl 1-tert-butyl N-[2-(1-tert-butoxyf ormamido )-l- (méthyl thio ) éthylidène]-L-aspartate 5 sous forme d'un mélange des isomères E et Z ; SM : 467 (M+H)+.

( d ) ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)carbonyl3 -N-[2-(1-tert-butoxyformamido)-éthyl]-L-alanine :

Un mélange de 0/5 g (1/1 mmol) de 4-benzyl 10 1-tert-butyl (E/Z)-N-[2-(1-tert-butoxyformamido)-1-

(méthylthio)éthylidène]-L-aspartate/ de 1/0 g de cyano-borohydrure de sodium et de 0/5 ml d'acide acétique dans 10 ml de méthanol est agité 2 heures à la température ambiante. Le solvant est ensuite distillé sous pression 15 réduite et le résidu repris dans l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'eau/ séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée. L'huile restante est chromato-graphiée pour la purification sur un gel de silice en utilisant un mélange 1:1 de cyclohexane et d'acétate 20 d'éthyle comme éluant/ d'où l'on obtient l'ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)-carbonyl]-N-[2-(1-tert-butoxyf ormamido ) éthyl ] -L-alanine sous forme d'une huile épaisse ; SM : 423 (M+H)+.

(e) ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)carbonyl]-25 N-[(tert-butoxy)carbonyl]—N—[2—(1-tert-butoxyformamido) éthyl]-L-alanine :

Un mélange de 350 mg (0/83 mmol) de l'ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[2-(1-tert-butoxyformamido)éthyl]-L-alanine/ de 10 mg (0/08 30 mmol) de diméthylaminopyridine/ de 1 ml (7/2 mmol) de triéthylamine et de 200 mg (0/9 mmol) de di-tert-butyl-%

carbonate dans 5 ml d ' acétonitrile est agité 2 heures à la température ambiante. Le solvant est ensuite distillé et le résidu est repris dans l'éther. La solution éthérée 35 est lavée successivement avec une solution saturée de

-86-

bicarbonate de sodium/ de l'eau/ une solution d'acide tartrique 1 M et de l'eau/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié pour la purification sur un gel de silice en utilisant un mélange 7:3 5 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient l'ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)carbonyl ]-N-[(tert-butoxy)carbonyl]-N-[2-(1-tert-butoxy-formamido)éthyl]-L-alanine sous forme d'une huile épaisse/ SM : 523 (M+H)+.

10 (f) 1-tert-butyl 4-hydrogéno N-(tert-butoxycarbonyl)-N-[2-(1-tert-butoxyformamido)éthyl]-L-aspartate :

Une suspension de 250 mg (0/48 mmol) de l'ester tert-butylique de la 3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[(tert-butoxy )carbonyl]-N-[2-(1-tert-butoxyformamido)éthyl]-L-15 alanine et de 50 mg palladium/charbon (5%) dans 10 ml d'éthanol est hydrogénée sous la pression normale à la température ambiante. Le catalyseur est ensuite filtré et la solution est évaporée sous pression réduite. On obtient le 1-tert-butyl 4-hydrogéno N-(tert-butoxycarbo-20 nyl)—N-[2-(1-tert-butoxyformamido)éthyl]-L-aspartate sous forme de mousse incolore ; SM : 433 (M+H)+.

Exemple 23

Un mélange de 147 mg (0/64 mmol) de (1S ou R/ 2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l-fluoro-2-25 butanol/ de 365 mg (0/7 mmol) de l'acide (S)-l-(tert-

butoxycarbonyl) - Ci -[(S)-tf»-[(tert-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique/ de 71 mg (0/7 mmol) de triéthylamine/ de 114 mg (0/7 mmol) de HOOBT et 285 mg (0/7 mmol) de HOBTU dans 15 ml de diméthylfor-30 mamide est agité pendant la nuit à la température ambiante sous argon. Le diméthylamide est ensuite évaporé sous un vide poussé et le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est lavée avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 ml 35 d'une solution saturée de chlorure de sodium/ séchée sur

-87-

du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. On obtient le ( S )-Ol-[( S )-&-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl J hydrocinnamamido]-N-[lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-5 propionamide sous forme d'une mousse jaunâtre.

Le (1S ou R/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclo-propyl-l-fluoro-2-butanol utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

(a) tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-10 cyclopropylfluorométhyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et tert-butyl (4S/5R) 4-(cyclohexylméthyl)-5-(R ou S)-cyclopropylfluorométhyl]-2/2-diméthyl-3-oxazo-1idinecarboxylate :

Une solution de 4/0 g (10/8 mmol) de tert-butyl 15 (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl ]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate dans 50 ml de chlorure de méthylène est additionnée goutte à goutte a la température ambiante de 2/6 g (16/3 mmol) de diéthyl-amino-trioxyde de soufre. La solution réactionnelle 20 rougeâtre est agitée pendant la nuit à la température ambiante et additionnée ensuite de 50 ml d'eau. La phase organique est séparée/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit brut obtenu est chromatographié pour la purification et la séparation des épimères ré-25 sultant en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant sur 300 g de gel de silice. On obtient 1/90 g'de l'épimère moins polaire le tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-cyclopropylfluorométhyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ SM : 354 (M - CH^)* et 1/08 g de 30 l'épimère plus polaire le tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [ (R ou S)-cyclopropylfluorométhyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ SM : 354 (M - CH^)"1"/ les deux sous forme d'une huile incolore.

(k) (1S ou R/2R/3S)—3-amino—4-cyclohexyl—1-cyclopropyl — 35 1-fluoro-2-butanol :

-88-

Une solution de 0,7 g (1,9 mmol) de tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-cyclopropyl-fluorométhyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate dans 3 ml de chlorure de méthylène est additionnée à la tem-5 pérature ambiante de 3 ml d'un mélange 1:1 fraîchement préparé d'une solution phénolique 1M et d'une solution triméthylchlorosilane 1M, les deux dans du chlorure de méthylène. La solution réactionnelle est agitée 36 heures à la température ambiante, versée ensuite sur 30 ml d'une 10 solution saturée, glacée de carbonate de sodium et extraite deux fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le produit brut (300 mg) est chromatographié pour la 15 purification sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 9:1:0,1 de chlorure de méthylène, d'isopropanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 230 mg de (1S ou R,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l-fluoro-2-butanol sous forme de mousse incolore ; SM : 230 (M+H)+. 20 L'acide ( S )-1-( tert-butoxycarbonyl )-e^.-[( S )-ck -

[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

( c ) ester méthylique de l'acide ( S )-ot - [ ( S )-ot - [ ( tert-25 butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique :

Un mélange de 5,7 g (20 mmol) de l'acide (S)-ûlL-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique (EPA 0236734), de 4,85 g (20 mmol) du dichlorhydrate de l'ester méthy-30 lique de la L-histidine, de 10,3 ml (81,7 mmol) de N-

éthylmorpholine et de 2,98 g (20 mmol) de HOBT dans 85 ml de diméthylformamide est additionné sous argon à 0-2°, par portions, de 4,23 g (22 mmol) d'EDC puis agité pendant la nuit à la température ambiante. Le solvant est ensuite 35 évaporé sous un vide poussé, le résidu est repris dans

-89-

100 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement trois fois avec 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N/ deux fois avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium/ deux fois avec 10 ml d'une solution 5 saturée de chlorure d'ammonium et deux fois avec 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont extraites trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression ré-10 duite. Le produit brut obtenu (9/4g) est chromatographié pour la purification sur 300 g de gel de silice en utilisant un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 8/6 g de l'ester méthylique de l'acide (S)-ot»-[ (S) -cK - [ ( tert-butylsulfonyl ) 15 méthylJhydrocinnamamido]imidazol-4-propionique sous forme de-mousse incolore ; SM : 436 (M+H) + .

( d ) acide ( S ) -1- ( tert-butoxycarbonyl ) -<* - [ ( S ) -d - [ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique :

20 Une solution de 1/33 g (3/06 mmol) de l'ester méthylique de l'acide ( S ) -C^ - [(S)-G^-[(tert-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamamidoJimidazol-4-propionique dans 4 ml de dioxane est additionnée goutte à goutte sous refroidissement avec de la glace de 3/98 ml de soude caustique 25 IN et agitée 30 minutes à cette température/ l'ester méthylique étant quantitativement transformé en acide correspondant.

Le mélange réactionnel est ensuite additionné goutte à goutte à 0-5° d'une solution de 0/8 g (3/67 30 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et agité/ après enlèvement du bain de glace/ pendant 5 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 3/98 ml d'acide chlorhydrique IN et 25 ml d'eau et on extrait avec 55 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lavée avec 50 ml 35 d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont

-90-

lavées deux fois avec 25 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. On obtient 1,98 g de l'acide ( S )-1-( tert-butoxycarbonyl )-cK~ [( S ) -oC -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-5 propionique sous forme de mousse ; SM : 522 (M+H) .

Exemple 24

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 23, on a préparé les composés suivants :

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbo-10 nyl)-«*-[(s)-o^-[ (tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] imidazol-4-propionique et du (1R ou S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l-fluoro-2-butanol, le ( S ) -(?*> - [ (S) -o>\ - [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] -N- [(1S,2R,3R)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-

15 3-fluoro-2-hydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl )-o*> —[ (S) — o*» —[ (tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionique et du (1S,2R,3S)-3-amino-

4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l, 2-butanediol, le (S)-0k-[(S)-20 c*-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,

2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl ) -ç^. -[ (S) - (*-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinna-

25 mamido]imidazol-4-propionique et du (1S,2R,3S)-3-amino-

1-azido-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-butanol,' le (S)-N-[ (1S,2R,3S)-3-azido-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-

2-hydroxypropyl ]-o*- -[ (S) - &-[ ( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-l-Boc-imidazol-4-propionamide ;

•30 - à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbo nyl ) - ol - [ (S)-et. - [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionique et du (2R/S,3S,4S)-4-amino-

5-cyclohexyl-2-cyclopropyl-2,3-pentanediol, le (S)-C*-[(S)- ot -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-

35 N-[(lS,2R,3R/S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

-91-

dihydroxybutyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide.

Les aminés utilisées comme produits de départ ont été préparées comme suit :

(1R ou S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l-5 fluoro-2-butanol

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 23(b)/ on a obtenu à partir du tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-cyclopropylfluorométhyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate après clivage des 10 groupes protecteurs Boc et isopropylidène/ le (1R ou S, 2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l-fluoro-2-butanol sous forme d'une huile incolore/ SM : 230 (M+H) . (1S/2R/3S)-3-amino-l-azido-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-butanol

15 (a) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropylazidométhylj-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate :

Un mélange de 1/63 g (25 mmol) d'azide de sodium/ de 1/5 ml d'eau et de 10 ml de benzène est additionné en 20 refroidissant avec de la glace ( ^.10°) et en agitant/ de 0/67 ml (12/5 mmol) d'acide sulfurique concentré.

Après quoi/ on refroidit à 0°/ on décante la phase ben-zénique et on sèche sur du sulfate de magnésium. La solution d'acide hydrazoïque ainsi obtenue est ajoutée à 25 un mélange de 368 mg (1 mmol) de tert-butyl (4S/5R)-4-

(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et de 289 mg (1/1 mmol) de triphénylphosphine dans 5 ml de benzène. On ajoute ensuite 0/15 ml (1/1 mmol) de l'ester éthylique de l'acide 30 azodicarboxylique/ et on continue d'agiter le mélange réactionnel sous argon à la température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 de toluène et d'acétate d'é-35 thyle comme éluant. On obtient 210 mg de tert-butyl

-92-

(4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropyl-azido-méthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ SM : 393 (M+h)+/ sous forme d'une huile qui cristallise progressivement ainsi que 130 mg d'éducte.

5 (b) (1S/2R/3S)-3-amino-l-azido-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl -2-butanol :

Par analogie avec le procédé décrit pour la préparation du (2RS/3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l,2,3-pentanetriol/ on obtient par transformation du tertio butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclopropyl-azidométhyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ le (1S/2R/3S)-3-amino-l-azido-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-butanol sous forme d'huile, SM : 253 (M+H)+. (2R/S/3S/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2-cyclopropyl-2, 3-15 pentanediol

(c) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(cyclo-propylcarbonyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate :

Un mélange de 500 mg (1/36 mmol) de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclopropylhydroxyméthyl ) -2 , 2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et de 750 mg (1/77 mmol) de 1/1-dihydro-l/1/1-triacétoxy-l/2-benziodoxol-3(1H)-one dans 10 ml de chlorure de méthylène est agité 3 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 50 ml d'éther et 20 ml de soude caustique 2N et on agite 1 heure à la température ambiante. La phase organique est séparée, lavée avec 20 ml de soude caustique 2N/ séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. On obtient 400 mg de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(cyclopropylcarbonyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate sous forme d'une huile jaune ; SM : 366 (M+H)+.

(d) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R/S)-1-cyclopropy1-1-hydroxyéthyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate :

Une solution de 400 mg (1/09 mmol) de tert-butyl 35 (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(cyclopropylcarbonyl)-2,2-

20

25

30

i

-93-

diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate dans 10 ml de diéthyl-éther est additionnée à 0° de 3/9 ml d'une solution de iodure de méthylmagnésium 1/36 M dans 5 ml de diéthyl-éther en l'espace de 5 minutes. Le mélange réactionnel 5 est ensuite agité 2 heures ^ à la température ambiante/ puis refroidi à 0° et additionné de 30 ml d'une solution de chlorure d'ammonium semi-saturée. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 20 ml de diéthyléther/ puis les extraits organiques réunis sont séchés sur du sulfate 10 de sodium et évaporés. Pour la purification/ le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:1 d'éther de pétrole et d'éther comme éluant. On obtient 338 mg de tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl )-5-[(R/S)-l-cyclopropyl-l-hydroxyéthyl-2/2-15 diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate sous forme d'un produit solide cristallin ; SM : 366 (M-CH3)+.

(e) (2R/S/3S/4S)-4-amino-5-cyclohexy1-2-cyclopropyl-2/3-pentanediol :

Par analogie avec le procédé décrit ci-dessus 20 pour la préparation du (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-1/2/3-pentanetriol/ on obtient par transformation du tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R/S)-1-cyclo-propyl-1-hydroxyéthyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ le (2R/S/3S/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2-cyclopropyl-25 2/3-pentanediol sous forme d'un produit solide amorphe qui peut être utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 25

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 30 23/ on obtient par condensation de la N-[(S)-ok-[(tert-butyl suif onyl )méthyl]hydrocinnamoyl]—1—(2/4-dinitrophé-nyl)-L-histidine et de la (2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-hydroxy-l-butanone / le ( S )-o(, - [ ( S ) -cl, -[ (tert-butylsulfonyl)méthylJ hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R)-35 1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-oxopropyl]-

-94-

1-(2/4-dinitrophényl)imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide jaune/ SM : 795 (M+H)+.

La N-[(S)-çH-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoyl J-l-( 2/ 4-dinitrophényl )-L-histidine utilisée 5 comme produit de départ a été préparée comme suit : 23/3 g (54/6 mmol) de l'ester méthylique de l'acide (S)-<*-[(S)-ok-[ ( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamidoJimidazolpropionique dans 250 ml de chlorure de méthylène sont additionnés de 7/43 ml (54/6 10 mmol) de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte en refroidissant avec de la glace 9/94 g (54/6 mmol) de 2,4-dinitro-l-fluorobenzène dans 100 ml de chlorure de méthylène en l'espace d'environ 20 minutes et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à 15 ce que la réaction soit complète/ ce qui est le cas après

4 heures (contrôlé par chromatographié sur couches minces). Le traitement usuel du mélange réactionnel donne 20/5 g (62%) de l'ester méthylique de la N-[( S )-ci,-[ ( tert-butylsulf onyl)méthyl]hydrocinnamoyl]—1—(2/4-dinitrophényl)-L-20 histidine sous forme d'une mousse brune/ valeur de

0/4 dans un mélange 30:1 de chlorure de méthylène et de méthanol/ SM : 602 (M+H)+.

20/5 g (34/07 mmol) de l'ester méthylique de la N-[(S)- 01 -[(tert-butylsulfonyl)méthylJ hydrocinnamoyl] 25 -1-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine sont dissous dans 180 ml de dioxane/ additionnés de 85 ml (170/34 mmol) d'acide chlorhydrique 2N puis chauffés 2 heures à 80°. Le traitement usuel et la cristallisation dans éther/

hexane donnent 15/7 g (78%) de N-[(S) - o^-[(tert-butyl-30 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamoylJ-1-(2/4-dinitrophényl)-L-histidine sous forme d'un produit solide amorphe jaune clair/ valeur de Rf 0/2 dans un mélange 5:1 de chlorure de méthylène et de méthanol/ SM : 588 (M+H)+.

La (2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-35 2-hydroxy-l-butanone utilisée comme produit de départ

-95-

a été préparée comme suit :

(2R/3S)-3-amino-4-cyclohexy1-1-cyclopropyl-2-hydroxy-1-butanone :

Par analogie avec le procédé décrit dans l'ex-5 emple 24 pour la préparation du (2RS/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-1/2/3-pentanetriol/ on obtient/ en partant du tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(cyclopropyl carbonyl)-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ la (2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-hydroxy-10 1-butanone/ SM : 226 (M+H) .

Exemple 26

Un mélange de 62/8 mg (0/1 mmol) du (S)-C*v-l (S)- & -L(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido] -N-[(1S/2R)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-15 3-oxopropyl]-imidazol-4-propionamide/ de 12 mg (0/2 mmol) de chlorhydrate d1hydroxylamine et de 0/027 ml (0/2 mmol) de triéthylamine dans 2/5 ml de méthanol est porté au reflux pendant 20 heures. Après traitement usuel/ le produit brut obtenu est chromatographié pour la purifi-20 cation sur 10 g de gel de silice/ en utilisant un mélange 8:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 28 mg de (S)-0^-[(S)-d-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/E/Z=2:l)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-(hydroxyimino) 25 propyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 644 (M+H)+.

Exemple 27

Une solution de 85 mg (0/12 mmol) de l'ester tert-butylique de l'acide (R)-2-[[(S)-0^-[[(S)-1-30 [[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-

dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ] phénéthyl ]carbamoyl]-1-pyrrolidine-carboxylique dans 1 ml de méthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique 2N est agitée 2 heures à 50°. Le mélange réactionnel est 35 ensuite évaporé sous pression réduite/ déshydraté

1

-96-

azéotropiquement deux fois avec le toluène. Le résidu est chromatographié pour la purification sur 20 g de gel de silice en utilisant un mélange 65:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant.

5 Les 50 mg de produit brut obtenus sont ensuite reprécipités dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ éther. On obtient 35 mg du (S)-N-L(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-cK -L(S)-Ck -(D-propylamino)hydrocinnamamido]imidazol—4-propiona-10 mide sous forme de poudre incolore ; SM : 609 (M+H) .

Exemple 28

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 27/ on a obtenu les composés suivants :

- à partir du di-tert-butyl N-[(S)-1-(tert-15 butoxycarbonyl)-2-[[(S)-OC-[L(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] carbamoylJ-2-imidazol-4-yléthylJ carbamoylJphénéthyl] carbamoyl]éthyl]éthylènedicarbamate/ la N2-(2-amino-éthyl)-N4-[(S)-0l-[[(s)-l-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexyl-20 méthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]-L-asparagine sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 670 (M+H) ;

- à partir du di-tert-butyl N— [[[(S) — oC—[[(S) — 1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

25 dihydroxypropyl]-carbamoylJ-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ]phénéthyl]carbamoyl]méthyl]éthylènedicarbamate/ le (S)-0^-[(S)-C^-[2-[( 2-aminoéthyl ) amino ] acétamido ] hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide 30 sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 612 (M+H)+.

Exemple 29

Un mélange de 610 mg (0/8 mmol) du (S) — ©C —[ (S) — d — [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/ 2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-35 hydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide et de 110 mg

C

-97-

(0/8 mmol) de carbonate de potassium dans 10 ml de méthanol est agité 1 heure à la température ambiante sous argon. On ajoute ensuite 100 mg (1/9 mmol) de chlorure d'ammonium. Le mélange est encore agité 15 minutes à la 5 température ambiante puis on évapore sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont extraites deux fois avec 20 ml d'acétate 10 d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu (300 mg de mousse) est chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 9:1:0/1 de chlorure de méthylène/ d'iso-15 propanol et d'ammoniaque comme éluant. Après lyophilisation dans le dioxane/ on obtient 95 mg de ( S ) - & - [ ( S ) -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/ 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydro-xypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme de poudre 20 incolore ; SM : 633 (M+H)+.

Exemple 30

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 29/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-0l -[ ( S )-Oly -[ ( tert-butylsulf o-25 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxypropyl]-1-Boc-imidazol-4-propionamide/ le ( S )-0l-[( S )-&-[( tert-butylsulf onyl )méthyl]hydrocinnamamido]—N—[(1S/2R/3R)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxypro-30 pyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ incolore/ SM : 633 (M+H)+ ;

- à partir du (S )-ol-[( S )-0C-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-1-Boc-imida-

35 zol-4-propionamide / le (S )-01-[( S )-<X-[( tert-butylsulf o-

-98-

nyl)méthylJ hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 631 (M+H)+ ;

5 - à partir du (S)-N-[(1S/2R/3S)-3-azido-l-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxypropyl]-cK ~ [ (S)-<*-( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido-1-Boc-imidazol-4-propionamide/ le (S)-N-[(1S/2R/3S)-3-azido-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxypro-10 Pyl]-C^ -[ (S)- &-(tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionamide / SM : 656 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-ô(-[ (S)-Ot-[ (tert-butyl-sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R/S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxybutyl]-15 l-Boc-imidazol-4-propionamide/ le (S)-C^-[(S) - 0^-[(tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido j-N-[(1S/2R/3R/S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxybutyl] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 645 (M+H)+. 20 Exemple 31

Un mélange de 375 mg (0/39 mmol) de (S)-&-2-benzimidazolcarboxamido-N- [(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-1-tritylimi-dazol-4-propionamide et de 1/8 g (15/6 mmol) de chlor-25 hydrate de pyridinium dans 40 ml de méthanol est porté 3 heures \ à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est réparti entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La phase organique est lavée avec 100 ml d'une solution semi-saturée de chlorure 30 d'ammonium et 100 ml d'une solution de bicarbonate de potassium 2N/ puis séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification sur 40 g de gel de silice en utilisant un mélange 6:1 de chlorure de méthylène et 35 de méthanol comme éluant. On obtient 110 mg de N-[(S)-1-

-99-

[[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]-2-benzimidazolcarboxamide sous forme d'un produit amorphe ; SM : 509 (M+H)+.

5 Exemple 32

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 31/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]carbamoyl]

10 -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]indol-2-carboxamide/ le

N—[(s)—1—[[(1S/2R/3S)—1—(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoylJ-2-imidazol-4-yléthyl]indol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 508 (M+H)+ ;

15 - à partir du N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclo hexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-hydroxyindol-2-carbo-xamide/ le N-[(S)-1-[[(1S/2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-20 yléthyl]-5-hydroxy-indol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 524 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-0^-benzothiazolcarboxamido-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-

dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide, le 25 (S)- OC-benzothiazolcarboxamido-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclo-

hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 526 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl-30 méthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-o( -pyrrol-2-

carboxamido-l-tritylimidazol-4-propionamide/ le (S)-N-[(1S/2R/3S)-1—(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ]-0^-pyrrol-2-carboxamidoimidazol-4-propio-

35

namide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 458 (M+H)+ ;

-100-

- à partir du (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl-n c thyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-&-(2,2-di-Denzylacétamido)-l-tritylimidazol-4-propionamide, le

(S)-N-[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-5 2,3-dihydroxypropyl]-ck-(2,2-dibenzylacétamido)imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 587 (M+H)+ ;

- à partir du (RS)-3-[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] 10 carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-3/4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxylate (mélange d'épimères 1:1)/ 1'éthyl (RS)-3-[(S)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-

3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-

4-yléthylJ-3/4-dihydro-2(1H)-isoquinoléinecarboxylate 15 (mélange d'épimères 1:1) sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 596 (M+H)+.

Exemple 33

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 29, on a préparé en partant du (S)-Ot-[ (S)-d-(tert-20 butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-oxopropyl]-1-(2/4-dinitrophényl)imidazol-4-propionamide par traitement avec du carbonate de potassium dans le méthanol, le (S)-0*v-[(S)-D^-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinna-25 mamido]-N-[(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-oxopropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit amorphe ; SM : 629 (M+H)+.

Exemple 34

Une suspension de 450 mg (0,57 mmol) de benzyl 30 [[(2S ou R, 3R, 4S ) —4— [( S )-Ci-[( S )-bl-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclo-hexyl-2,3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate et de 90 mg de palladium/charbon (10%) dans 20 ml d'acide acétique glacial est hydrogénée pendant 5 heures ^ à la tempéra-35 ture ambiante. Le catalyseur est ensuite filtré, le

-101-

filtrat est évaporé et le résidu obtenu (440 mg) est chromatographié pour la purification en utilisant un mélange 140:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 103 mg de (S)-5 (*-[ (S)-OC-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(S ou R)-3-cyclo-propyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 660 (M+H)+.

10 Le benzyl [ [ ( 2S ou R, 3R/ 4S )-4- [ ( S ) -0( - [ ( S ) -ç* -

[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclohexyl-2,3-dihydroxypentyl]cyclo-propylcarbamate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

15 (a) tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-

cyclopropylamino)-1-hydroxyéthylJ-2/2-diméthyl-3-oxazo-lidinecarboxylate (et tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl )-5-[(R)-2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyéthyl-2/ 2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate) : 20 Un mélange de 733 mg (2/16 mmol) de tert-butyl

(4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2/2-diméthyl-5-[(RS)-2-oxiranyl]-3-oxazolidinecarboxylate (WO 88/4664) et de 2 ml de cyclopropylamine dans 15 ml de méthanol est agité pendant la nuit à 50° sous argon. Le mélange réac-25 tionnel est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié pour être purifié et pour séparer les épimères sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 98:2 de chloroforme et de méthanol comme éluant. On obtient 185 mg du tert-butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-30 [(S)-2-(cyclopropylamino)-l-hydroxyéthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate moins polaire/ SM : 397 (M+H) et 341 mg du tert-butyl (4Sy5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-l (R)-2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate plus polaire/ SM : 397 (M+H) / 35 les deux sous forme d'huile incolore.

-102-

(b) tert-butyl (4S/5R)-5-[(S)-2-[1-(benzyloxy)-N-

cyclopropylformamido]-1-hydroxyéthyl]-4-(cyclohexylméthyl) -2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate :

Un mélange de 180 mg (0/45 mmol) de tert-butyl 5 (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-(cyclopropylamino)-

1-hydroxyéthy1J-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ de 0/126 ml (0,98 mmol) de triéthylamine et de 136 mg (0/545 mmol) de N-benzyl-(oxycarbonyloxy)succinimide dans 5 ml de chlorure de méthylène est agité 2 heures

10 a la température ambiante. Le résidu est versé ensuite sur de la glace et une solution de bicarbonate de potassium 2N puis extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'éther. La phase organique est lavée avec 70 ml d'eau/ elle est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et 15 évaporée. On obtient 296 mg de tert-butyl (4S/5R)-5-[(S)-

2-[l-(benzyloxy)-N-cyclopropylformamido]-1-hydroxyéthyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate sous forme d'huile incolore ; SM : 531 (M+H)+.

(c) benzyl [(2S ou R/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2/3-20 dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate :

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 24/ on a obtenu/ après clivage des groupes protecteurs Boc et isopropylidène par l'acide chlorhydrique dans le méthanol/ à partir du tert-butyl (4S/5R)-5-[(S)-2-[1-25 (benzyloxy)-N-cyclopropylformamido]-1-hydroxyéthyl]-4-

(cyclohexylméthyl)-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ le benzyl [(2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2/3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate sous forme d'un produit solide amorphe.

30 (d) benzyl[[(2S ou R/3R/.4S )-4-[( S )-c(-[( S )-PÇ-[( tert-butylsulf onyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-pro-pionamido]-5-cyclohexyl-2,3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate :

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 35 23/ on a préparé par condensation de l'acide (S)-l-

-103-

' t t.-r t-but oxy carbonyl ) -0^ — [(S) — OU — [ ( tert-butylsulfonyl ) r f' t hyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionique et du te-nzyl [ ( 2S ou R/3R/4S ) -4-amino-5-cyclohexyl-2 / 3-dihydro-xypentyl]cyclopropylcarbamate et clivage subséquent du 5 croupe protecteur Boc par le carbonate de potassium dans le méthanol/ de façon analogue à l'exemple 29/ le benzyl [ [ ( 2S ou R/3R/4S)-4-[ (S)-Ck-[ (S)-taH-[ (tert-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclo-hexy1-2/3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate. 10 Exemple 35

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 34/ on a obtenu par hydrogénation catalytique du benzyl l [ ( 2R ou S/3R/4S)-4-[ (S)-C^-[ (S)-û(-[ (tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclo-15 hexyl-2/3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate/ le (S)-C* - l ( S ) - c^~ [ ( tert-butylsulfonyl )méthyl ] hydrocinnamamido ] -N-[(ls/2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl -2-oxo-5-oxazolidi nyl ]-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe ; 20 SM : 660 (M+H)+.

Le benzyl [ [ ( 2R ou S / 3R, 4S )-4-[ ( S )-C< - [ ( S ) - (^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclohexyl-2/3-dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate utilisé comme produit de départ a été 25 préparé comme suit :

En partant du tert-butyl (4S/5R)-4-(Cyclohexylméthyl )-5-[(R)-2-(cyclopropylamino)-1-hydroxyéthyl]—2/2— diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate, on a obtenu d'une façon analogue aux exemples 34 (b)-(d)/ par introduction 30 du groupe protecteur benzyloxycarbonyle par le N-(ben-zyloxycarbonyloxy)succinimide suivie d'un clivage des groupes protecteurs Boc et isopropylidène par l'acide chlorhydrique dans le méthanol/ le benzyl [[(2R ou S/3R/ 4S)-4-[(S)-C^-[( S ) - & - [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-35 cinnamamido]imidazol-4-propionamido]-5-cyclohexyl-2/3-

-104-

dihydroxypentyl]cyclopropylcarbamate.

Exemple 36

Une suspension de 60 mg (0/09 mmol) de (S)-N-[(1S/2R, 3S)-3-azido-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-5 2-hydroxypropyl ] -0( - [ ( S ) - ot ~ [ ( tert-butylsulfonyl )méthyl ] hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide et de 20 mg de palladium/charbon (5%) dans 15 ml de méthanol a été hydrogénée 4 heures à la température ambiante. Après filtration du catalyseur/ on a évaporé le solvant sous 10 pression réduite. Le produit brut (400 mg) est chromatographié pour la purification sur 10 g de gel de silice en utilisant un mélange 80:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 35 mg de (S)-N-[(1S/2R/3S)-3-amino-l-(cyclohexylméthyl)-3-15 cyclopropyl-2-hydroxypropyl ]-0(-[(S)-0l-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 630 (M+H)+.

Exemple 37

20 Une solution de 90 mg (0/3 mmol) de (S)-0t-

[(S)—0C —[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N—[(S)—1—[(4R/5S)-5-cyclopropyl-2/2-diméthyl-l/3-dioxolan-4-yl]-2-(4-oxocyclohexyl)éthyl]imidazol-4-propionamide dans 1 ml de méthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique 2N 25 est agitée 3 heures à la température ambiante. La solution réactionnelle est ensuite évaporée et le résidu est chromatographié pour la purification sur 20 g de gel de silice en utilisant un mélange 14:1:0/1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme 30 éluant. On obtient 13 mg de ( S )-Ck-[( S )-ok-[( tert-butylsulf onyl)méthylJ hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R/3S)-3-cyclo-propyl-2/3-dihydroxy-l-[(4-oxocyclohexyl)méthylJ propyl] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore -, SM : 684 (M+H) + .

35 Le ( S )-Ch ~[ (S ) — o*v-[( tert-butylsulf onyl )méthyl ]

-105-

hydrocinnamamido]-N-[(S)-l-[(4R,5S)-5-cyclopropyl-2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-ylJ-2-(4-oxocyclohexyl)éthyl] imidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

5 (a) ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl ]alanine :

Une suspension de 65/8 g (0/22 mol) de l'ester méthylique de la Boc-tyrosine et de 6/6 g du catalyseur rhodium/oxyde d'aluminium (5%) dans 175 ml de méthanol 10 est hydrogénée 3 heures à 50° et avec une pression d'hydrogène de 4 bar. Le catalyseur est ensuite filtré/ le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié pour la purification sur 1 kg de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de toluène 15 et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 41/97 mg de l'ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hydroxycyclo-hexyl]alanine/ SM : 302 (M+H)+ et 6/1 g de l'ester méthylique de la Boc-(4-oxocyclohexyl)-alanine/ SM : 300 (M+H)+, les deux sous forme d'huile incolore. 20 (b) (1S/2R/3S)-amino-1-cyclopropyl-4-[(RS)-4-hydroxy-cyclohexyl]1,2-butanediol :

Ce composé a été obtenu par analogie avec le procédé décrit dans WO 87/05302 pour la synthèse du tert butyl (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2/2-diméthyl 25 3-oxazolidinecarboxylate à partir de l'ester méthylique de la Boc-cyclohexylalanine/ en remplaçant l'éster méthylique de la Boc-cyclohexylalanine par l'ester méthylique de la Boc-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]alanine/ suivi d'une réaction de Grignard par le bromure de cyclopropyl 30 magnésium et du clivage des groupes protecteurs Boc et isopropylidène, de façon analogue à l'exemple 16 (a) et (b) sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 244 (M+H)+.

( c ) ( S ) - çk - [ (S)-qty-[ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocin-35 namamido]-N-[(1S/2R/3S)-1~[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]-

-106-

méthyl ] -3-cyclopropyl-2 / 3-dihydroxypropyl 3 imidazol-4-propionamide :

Par analogie avec le procédé décrit dans les exemples 23 et 29, on obtient par condensation de l'acide 5 ( S ) -1- ( tert-butoxycarbonyl ) - ot -[ (S)-û(-[ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionique avec le (lS,2R)-3-amino-l-cyclopropyl-4-[(RS)-4-hydroxy-cyclohexylJ-l,2-butanediol et clivage subséquent du groupe protecteur Boc, le ( S ) - d - [ ( S ) ~ok - [ ( tert-butyl-10 suifonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]méthyl]-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 647 (M+H)+.

(d ) (S)-oC-[(S)-Pl-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydro-15 cinnamamido]-N-[(S)-1-[(4R,5S)-5-cyclopropyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-[(RS)-5-hydroxycyclohexyl]éthyl] imidazol-4-propionamide :

Un mélange de 300 mg (0,46 mmol) de (S)-oC-[ (S)-ck-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-20 N-[(1S,2R,3S)-l-[[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]méthyl]-3-

cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide, de 300 mg (1,5 mmol) de l'acide p-toluènesulfonique et de 15 ml (122 mmol) de 2,2-diméthoxypropane dans 5 ml d'acétone est agité 2 heures à la température ambiante. 25 Le mélange réactionnel est ensuite versé sur de la glace et 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait deux fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec 70 ml d'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium 30 et évaporés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 14:1:0,1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 270 mg de (S)-<*-[ ( S ) - - [ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido] 35 N-[(S)-1-[(4R,5S)-5-cyclopropyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-

-107-

4-yl]-2-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]éthyl]imidazol-4-propionamide sous forme de mousse incolore ; SM : 687 (M+H)+.

(e) ( S ) -OC -[ (S)-d-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-5 cinnamamido]-N-[(S)-1-[(4R/5S)-5-cyclopropyl-2/2-dimé-thyl-1/3-dioxolan-4-yl]-2-(4-oxocyclohexyl)éthyl]imida-zol-4-propionamide :

Un mélange de 260 mg (0/38 mmol) de (S)-O^-[ (S)-Ol - [ (tert-butylsulfonyl)méthylJhydrocinnamamido]-10 N-[(S)-1-L(4R/5S)-5-cyclopropyl-2,2-diméthyl-l/3-dioxo-lan-4-yl]-2-[(RS)-4-hydroxycyclohexyl]éthyl]imidazol-4-propionamide et de 300 mg (1/9 mmol) du complexe pyridine-trioxyde de soufre dans 5 ml de diméthylsulfoxyde est agité 1 heure % à la température ambiante. Le mélange 15 réactionnel est ensuite versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec 70 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 70 ml d'eau/ séchés sur du sulfate 20 de sodium et évaporés. Le résidu (190 mg) est chromatographié sur 20 g de gel de silice en utilisant un mélange 14:1:0/1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 90 mg de ( S ) - 0*. - [ ( S )-0v-[ ( tert-butylsulfonyl)méthylJ hydrocinnamamido]-N-[(S)-25 l-[(4R/5S)-5-cyclopropyl-2/2-diméthyl-l/3-dioxolan-4-yl] -2-(4-oxocyclohexyl)éthyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'huile incolore ; SM : 685 (M+H)+.

Exemple 38

Une solution de 335 mg (0/44 mmol) de (S)-0k-30 [(S)-C*-[( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-5-iodoimidazol-4-propionamide et de 79 mg (0/88 mmol) de cyanure de cuivre (I) dans 25 ml de diméthylformamide est agitée pendant la nuit à 120° 35 sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé

-108-

.scus pression réduite, le résidu est mis en suspension a a n s 30 ml d'un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol et filtré sur de la dicalite. Le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié pour la 5 purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 160:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. Après précipitation d'un mélange de chlorure de méthylène-éther, on obtient 40 mg de (S)-tf-[ (S)-&-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocin-10 namamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl -2 ,3-dihydroxypropyl]-5-cyanoimidazol-4-propiona-mide sous forme de poudre incolore ; SM : 656 (M+H) .

Le ( S ) — —[(S)—OC—[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-15 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-5-iodoimidazol-4-pro-pionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

A un mélange de 630 mg (1 mmol) de (S)-Ot-[(S)-Ot-L(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S, 20 2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide et de 20 ml (4 mmol) de soude caustique 0,2N dans 20 ml de méthanol, on ajoute à 0° sous agitation en même temps 10,4 ml (2,08 mmol) d'une solution d'iode méthanolique 0,2N et 2,4 ml (0,48 25 mmol) de soude caustique 0,2N. Le mélange réactionnel incolore est agité 5 minutes à 0°, puis 2 heures % à la température ambiante. On dilue ensuite avec 25 ml d'eau et on extrait deux fois avec chaque fois 80 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés 30 avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Le résidu (750 mg) est chromatographié pour la purification en utilisant un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 35 504 mg de ( S )-ot-[( S )-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ]

-109-

hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]-5-iodoimidazol-4-propionamide, SM : 757 (M+H)+ et 38 mg de (S)-OC -[(S)-0( ~[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[ (1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-2/5-diiodoimidazol-4-propionamide, SM : 883 incolore.

SM : 883 (M+H)+/ les deux sous forme d'un produit solide

Exemple 39

10 A une solution de 150 mg (0/2 mmol) de (S)-oC-

[ (S)- 0*v-[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide dans 15 ml de chlorure de méthylène/ on ajoute à la température am-15 biante 1/5 ml (2/8 mmol) de phosgène dans le toluène (20%) et on agite la solution réactionnelle 3 heures. On évapore ensuite et on chromatographié le résidu pour la purification sur 10 g de gel de silice en utilisant un mélange 96:4 de chlorure de méthylène et de méthanol 20 comme éluant. Après lyophilisation dans dioxane/eau/

on obtient 57 mg de chlorhydrate de l'ester de l'acide (1R/2S)-l-[(S)—1—[(S)-oC-[(tert-butylsulfonyl)hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamide]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyl-éthylène-cyclique-carbonique sous forme de 25 poudre incolore ; SM : 657 (M+H) .

Exemple 40

Un mélange de 200 mg (0/3 mmol) de (S)-o(-[(S)-0(-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-30 dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de 543 mg (3 mmol) du complexe trioxyde de soufre-triéthylamine dans 3 ml de diméthylformamide est agité 48 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 480 mg (5/8 mmol) d'acétate de sodium/ dissous dans si possible 35 peu d'eau/ et on évapore le mélange réactionnel sous

-110-

un vide poussé. Le résidu est agité dans 5 ml d'acéto-nitrile/ puis on sépare la partie insoluble et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de 5 silice avec un mélange 25:5:3 d'acétate d'éthyle/ de méthanol et d'eau comme éluant. Après lyophilisation dans dioxane/eau/ on obtient 159 mg de (1R,2S)-1-[(S )-l-[(S)-C*-[(S)-C*-[( tert-butylsulfonyl)hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopro-10 pyléthylène-disulfate sel de sodium (1:2) sous forme de poudre incolore ; SM : 808 (M+NH^)+.

Exemple 41

Une suspension de 304 mg (1/6 mmol) du monoester de l'acide ( S ) - 2-acétoxy-succ inique (Hua Hsiih Hsiih 15 Pao 38, 502/ 1980/ CA 94/ 174940)/ de 330 mg (1,6 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide/ de 14 mg (0,12 mmol) de 4-diméthylaminopyridine et de 252 mg (0,4 mmol) de (S)-ot-L (S)-Ot-L ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-20 dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide dans 20 ml de chlorure de méthylène est agité 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé, le résidu est agité avec 50 ml d'éther puis séparé par filtration de la dicyclohexylurée, non dissoute. Après 25 évaporation de la solution éthérée, on chromatographié le résidu obtenu (500 mg) sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 76 mg de (1R,2S)-l-[ ( S ) -1- [ ( S ) - - [ ( S ) - et - [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] 30 hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyl-éthylJ-2-cyclopropyléthylène bis [(S)-2-acétoxy-3-(méthoxycarbonyl)propionate sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 976 (M+H)+.

Exemple 42

35 De façon analogue comme décrit dans l'exemple c

-111-

41/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-ol-[ (S)-CÀ-[ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl ) -3-cyclopropyl-2 / 3-dihydroxypropyl]imidazol-

5 4-propionarnide et de l'acide 2-acétoxybenzoïque/ le

(lR/2S)-l-[ (S)-l-[(S)-Ct-[ ( S ) - Ci. - [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène bis(o-acétoxy-benzoate) sous forme d'un produit solide amorphe/ 10 SM : 956 (M+H)+ ;

- à partir du (S )-Oll-[ (S )-tf.-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'acide 2-aminobenzoïque/ le (1S/

15 2R/3S)-3-[(S)-oH-[(S)-ot-[ ( tert-butylsulf onyl ) méthyl ]

hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-hydroxybutyl o-aminobenzoate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 750 (M+H)+.

Exemple 43

20 Un mélange de 315 mg (0/5 mmol) de (S)-c^-

[ (S)-ol-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N—[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ de 0/345 ml (2/5 mmol) de triéthylamine et de 426 mg (2/5 mmol) de 25 l'anhydride chloroacétique dans 25 ml de chlorure de méthylène est agité 2 heures à la température' ambiante. On répartit ensuite entre 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau/ on sépare la phase organique et on sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation/ on chroma-30 tographié pour la purification le résidu obtenu (350 mg) sur 25 g de gel de silice en utilisant un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 371 mg de ( 1R/ 2S ) -1- [ ( S ) -1 -1 ( S ) -CK- [ ( S ) -ot- [ (tert-butylsul fonyl )méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propio-35 namido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène bis

C

-112-

(chloroacétate) sous forme de mousse ; SM : 783 (M+H) .

Une solution de 371 mg (0/47 mmol) de (1R/2S)-l-[ ( S ) —1— [ (S)-0( -[ (S)-ok-[ ( tert-butylsulfonyl )méthyl ] hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyl-5 éthyl]-1-cyclopropyléthylène bis (chloroacétate) dans 15 ml (172 mmol) de morpholine est agitée 16 heures à 90°. La morpholine est ensuite évaporée sous pression réduite/ le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 100 ml d'eau. La phase organique 10 est séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée.

Le résidu obtenu est chromatographié pour la purification sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On obtient 101 mg de ( 1R / 2S )-1-[ ( S )-1-[ ( S ) -OC - [ ( S )-çK -15 [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-

3-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène di-4-morpholinoacétate sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 763 [M+H-(CH3)3CS02H]+.

Exemple 44

20 un mélange de 100 mg (0/16 mmol) de (S)-ûk-

[ (S)- £*-[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(ls/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ de 126 mg (0/63 mmol) de l'acide 2-(3-pyridyl)benzoïque [Z. Chem. 25 7_t 22 (1967)]/ de 195 mg (10,6 mmol) de 4-diméthylamino-pyridine et de 212 mg (0,56 mmol) de HBTU dans 10 ml de chlorure de méthylène est agité 24 heures à la température ambiante sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est repris dans 160 ml 30 d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec 80 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et 80 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Les phases aqueuses réunies sont extraites deux fois encore avec chaque fois 160 ml d'acétate d'éthyle. Les 35 solutions d'acétate d'éthyle réunies sont séchées sur

-113-

du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le produit brut obtenu (350 mg) est chromatographié peur la purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 250:10:1 de chlorure de méthylène/ de 5 méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 140 mg de (1R/2S)-1-[(S)—1—[(S)-tfv-[(S)-ty-[(tert-butylsulfonyl) méthyl ] hydrocinnamamido ]'imidazol-4-propionamido] -2-cyclo-hexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène bis [o-(2-pyridyl)ben-zoate] sous forme d'un produit solide amorphe ; SM : 993 10 (M+H)+.

Exemple 45

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 44, on a préparé les composés suivants :

- à partir du ( S )-0l-[( S )-Qt-[( tert-butylsulf o-15 nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl ) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'acide 3-(3-pyridyl)propionique

(J. Chem. Soc. Japan 62, 183, 1941)/ le (1R,2S)-1-[(S)-l-[(S)-o(-[(S)-o^-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocin-20 namamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène di-3-pyridinepropionate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 897 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-0^-[ (S)-0^-[ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclo-

25 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'acide cyclopropane-carboxylique/ le ( 1S / 2R/ 3S ) -3- [(S)-&-[(S)-0*v-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-2-hydroxybutyl cyclopropane-30 carboxylate, SM : 699 (M+H)+/ et le (1R,2S)-1-[(S)-1-

[(S)-ct-[(S)-oL-[(tert-butylsulfonyl)méthy1]hydrocinna-mamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène dicyclopropanecarboxylate, SM : 767 (M+H) , les deux sous forme d'un produit solide amorphe ; 35 - a partir du (S)-O^-[ (S )-(^-[ (tert-butylsul-

-114-

fonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de l'acide 3-(4-imidazol)propionique/ le ( 1R / 2S ) -1- [ (S)-1-[(S) —C* —[(S)-o<v-[ (tert-butylsulfonyl) 5 méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionarnido] -2-cyc1ohexyléthyl]-2-cyclopropyléthylène diimidazol-4-carboxylate/ SM : 875 (M+H)+ et le (1S/2R/3S)-3-[(S)-0^-[ (S)-0(-[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamido]-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-2-10 hydroxybutyl-imidazol-4-propionate/ SM : 753 (M+H)+/ les deux sous forme d'un produit solide.

Exemple 46

Un mélange de 150 mg (0/24 mmol) de (S)-0(-[(S)-0(-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/ 15 2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]imidazol-4-propionamide/ de 340 mg (1/2 mmol) de l'anhydride 3-phénylpropionique et de 40 mg (0/33 mmol) de 4-diméthylaminopyridine dans 1/5 ml de pyridine est agité 24 heures à la température ambiante. Le mélange 20 réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié pour la purification sur 35 g de gel de silice en utilisant un mélange 200: 10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 240 mg de (1R/2S)-1-[(S)-1-[(S)-25 C>-[(S)-^-[( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] imidazol-4-propionamido ]-2-cyclohexyléthyl]-2'-cyclo-propyléthylène dihydrocinnamate sous forme d'huile incolore ; SM : 895 (M+H)+.

Exemple 47

30 Une solution de 200 mg (0/32 mmol) de (S)-o(-

[(S)— oC —[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide/ de 0/23 ml (1/6 mmol) de diéthylchlorophosphate et de 50 mg de 35 diméthylaminopyridine dans 5 ml de pyridine est laissée

-115-

reposer 2 jours à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois avec une solution 5 saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée. Le produit brut (340 mg) est chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 150:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant/ d'où 10 l'on obtient/ à côté du produit de départ/ 35 mg de

( 1S / 2R/ 3S ) -3- [ ( S ) -Ck - [ ( S ) -0^ - [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-4-cyclohexyl-

1-cyclopropyl-2-hydroxybutyl diéthylphosphate sous forme de mousse incolore ; SM : 767 (M+H)+.

15 Exemple 48

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 47/ on a préparé par réaction du ( S )-Ct>-[( S )-0(-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] 20 imidazol-4-propionamide avec l'anhydride acétique/ le ( 1R/ 2S ) -1- [ ( S ) -1- [ ( S ) -1-acétyl- 0(-(S)-o^-[ ( tert-butylsulfonyl )méthyl]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyl-éthyl ] -2-cyclopropyléthylène diacétate sous forme d'un produit solide incolore ; SM : 757 (M+H)+. 25 Exemple 49

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 16/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-oi-amino-N-[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-1-30 tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 5-chloroindol-

2-carboxylique/ le 5-chloro-N-[(S)—1—[[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]indol-2-carbo-xamide ;

35 - à partir du (S)-0^-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

-116-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 5-fluoro-indol-2-carboxylique/ le N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl]carbamoyl] 5 -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-fluoroindol-2-carbo-xamide ;

- à partir du (S )-Ol-amino-N-[( 1S, 2R/3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 5-méthyl-10 indol-2-carboxylique/ le N-[(S)-1-[[-1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-méthylindol-2-carbo-xamide ;

- à partir du (S )-OC.-amino-N-[( 1S/ 2R/3S )-1-15 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-

l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 5-méthoxy-indol-2-carboxylique/ le N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-méthoxyindol-2-carbo-20 xamide ;

- à partir du (S )-0(-amino-N-[( 1S, 2R, 3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-

1-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 3-chloro-indol-2-carboxylique (J. Med. Chem. 1972/ 659), le 3-

25 chloro-N-[(S)—1—[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-

cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol ) -4-yléthyl]indol-2-carboxamide ;

- à partir du (S)-ol -amino-N-[(1S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-30 l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 3/6-dichlo-roindol-2-carboxylique, le 3,6-dichloro-N-[(S)-1-[[(1S, 2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]indol-

2-carboxamide ;

35 - à partir du (S)-Ck-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-

-117-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-

1-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide quinoléine-

2-carboxylique/ le N-[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-

5 (1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-2-quinoléinecarboxamide ;

- à partir du (S )-et -amino-N-[( 1S/2R/3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propionamide et de l'acide 1/4-benzo-dioxane-2-carboxylique (Chim. Ther. 1984/ 411)/ le (S)-10 OC-[(RS)-1/4-benzodioxane-2-carboxamido]-N-[(1S/2R/ 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-

1-tritylimidazol-4-propionamide ;

- a partir du (S)-oC-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-15 l-tritylimidazol-4-propionamide et de la (RS)-Boc-(3-

pyridyl)alanine (Pharmacology 1969/ 271)/ le tert-butyl [(RS)-1-[[(S)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropy1-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol )-4-yléthyl]carbamoyl]-2-(3-pyridyl)éthyl]carba-20 mate.

L'acide 3/6-dichloroindol-2-carboxylique utilisé comme produit de départ a été préparé par analogie avec le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1972/ 659 pour la préparation de l'acide 3-chloroindol-2-carboxylique. 25 Exemple 50

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 16/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (R)-2-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-30 3-(méthylthio)propionamide et de la N-[3-[1-(tert-butoxy) formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ le tert-butyl [2-[[(S)-cA-[[(R)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl-

2-(méthylthio)éthyl]carbamoyl]-p-méthoxyphénéthyl]carba-35 moyl]-1/1-diméthyl]carbamate sous forme d'un produit

-118-

t-lide amorphe/ SM : 621 (M+H-Boc)+ ;

- à partir du (S)-oC-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-M-thiazolpropionamide (voir exemple 18 pour la prépara-5 tien) et de la N-[3-[1-(tert-butoxy)formamido]-3-méthyl-cutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ le tert-butyl [2-1[(S)-[[(S)-l-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(5-thiazo-ly1)éthyl]carbamoyl]-p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]-1/1-10 diméthyléthyl]carbamate sous forme de mousse incolore/ S:-: : 758 (M+H)+ ;

- à partir de l'amide de l'acide (S)-2-amino-N1-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]succinique et de l'acide (S) — OC —[(tert-

15 butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique/ l'amide de l'acide ( S ) - 2- [ ( S )-©(,- [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnama-mido ] -N**" - [ (lS/2R/3S)-l-( cyclohexylméthyl ) -3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]succinique sous forme de mousse incolore, SM : 608 (M+H)+. 20 Le (R)-2-amino-N-[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexyl méthyl ) -3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-3-(méthylthio) propionamide a été préparé comme suit :

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 18a) et b)/ on a obtenu par condensation de la (R)-Boc-25 (S-méthyl)cystéine (J. Chem. Soc. C 1967/ 2632) et du

(1S,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-1-cyclopropyl-l,2-butane-diol/ le tert-butyl [(R)-1-[[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl ) - 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(méthylthio)éthyl carbamate sous forme d'un produit 30 solide amorphe/ SM : 445 (M+H)+. Le clivage subséquent du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le méthanol a donné le (R)-2-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-3-(méthylthio)propionamide.

La N-[3-[1-(tert-butoxy)formamido]-3-méthyl-

-119-

butyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine utilisée comme produit de départ a été préparé comme suit :

De façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 20 pour la préparation de la N-[3-[l-(benzyloxy) 5 formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, on a obtenu l'ester méthylique de la N-[3-{1-(tert-butoxy )formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, en utilisant lors de la réaction de condensation/ à la place de la N-[(benzyloxy)carbonyl]-2/3-dimé-10 thyl-^ -alanine (EPA 0230266)/ la N-[(tert-butoxy)carbonyl ]-2/3-diméthyl-^ -alanine/ qui a été obtenue/ de son côté/ de façon analogue/ comme décrit dans EPA 0230266 pour la N-[(benzyloxy)carbonyl]-2/3-diméthyl-P -alanine/ en remplaçant l'alcool benzylique par le tert-butanol. 15 L'hydrolyse basique subséquente a donné la N-[3-[1-(tert-butoxy ) formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un produit solide amorphe.

L'amide de l'acide (S)-2-amino-N1-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl] 20 succinique utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 18 a)/ on a obtenu par condensation de la N-o^-Fmoc-asparagine et du (1S/2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclo-25 propyl-1/2-butanediol et clivage subséquent du groupe protecteur Fmoc par la pipéridine dans le chlorure de méthylène/ l'amide de l'acide (S)-2-amino-N1-[(1S/2R/3S)-1- ( cyclohexylméthyl ) -3-c-yclopropyl-2 , 3-dihydroxypropyl ] succinimique sous forme d'un produit solide incolore/ 30 SM : 342 (M+H)+.

Exemple 51

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 19/ on a préparé les composés suivants :

- à partir du (S)-ôl-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-35 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]

4

-120-

imidazol-4-propionamide et de la N-(4-morpholinylcarbonyl )-L-phénylalanine (J. Med. Chem. 1988/ 31/ 2277)/ le (S)-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] - - [(S)-0(-(4-morpholinecarboxamido) 5 hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un solide amorphe/ SM : 625 (M+H)+ ;

- à partir du ( S )-ot-amino-N-[( 1S/2R/3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de la N-[3-[l-(benzyloxy)for-10 mamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ le benzyl [2-[[(S)-û(-[[(S)-1-[[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -1/l-diméthyléthyl]carbamate sous forme de mousse incolore/ SM : 775 (M+H)+ ;

15 - à partir du ( S ) - OC -amino-N- [ (1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de la N-[3-[1-(benzyloxy) formamido]propionyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ le benzyl [2-[[(S)-Ot-[[(S)-l-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexyl-20 méthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl ] éthyl ] carbamate sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 747 (M+H)+ ;

- à partir du ( S ) - 0^-amino-N- [ ( 1S / 2R/ 3S ) -1-25 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de la N-[6-[-1-(benzyloxy) formamidojhexanoyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, le benzyl [5-[[( S ) - d* - [[(s)-l-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-30 imidazol-4-yléthyl]carbamoyl3-p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl ] pentyl ] carbamate sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 789 (M+H)+ ;

- à partir du ( S )-61, -amino-N-[( 1S / 2R / 3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl] 35 imidazol-4-propionamide et de la N-[[p-[1-(benzyloxy)

-121-

formamido]phényl3 acétyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, l'ester benzylique de l'acide p-[[[(S)-d-[[(S)-1-[[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl3-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl-p-5 méthoxyphénéthyl]carbamoyl]méthyl]carbanilique sous forme d'un produit solide incolore, SM : 809 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-0t -amino-N-[(1S,2R,3S)-1-cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl3 imidazol-4-propionamide et de la N-[[cis/trans-4-[1-

10 (benzyloxy)formamido3 cyclohexyl]acétyl]-3-(p-méthoxyphényl )-L-alanine, le benzyl cis/trans-4-[[[(S)-cj(-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]méthyl]cyclohexanecarbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 815 (M+H)+ ; 15 - à partir du ( S )-Ck -amino-N- [( 1S, 2R, 3S )-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de la N-[(S)-4-[1-(benzyloxy) formamido 3-2-hydroxybutyryl3-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, le benzyl [(S)-3-[[(S) — C*-[[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclo-20 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl3-p-méthoxyphénéthyl3 carbamoyl 3-2-hydroxyéthyl]carbamate sous forme de mousse incolore, SM : 777 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-&-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-25 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de la N-(3-hydroxy-3-méthyl-butyryl)-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine, le (S)-N-[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]-ol -[ (s) —C*v - ( 3-hydroxy-3-méthylbutyramido ) -p-30 méthoxyhydrocinnamamido}imidazol-4-propionamide sous forme de mousse incolore, SM : 642 (M+H)+ ;

- à partir du ( S ) — oC -amino-N- [ (1S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl3 imidazol-4-propionamide et de la 3-(p-méthoxyphényl)-N-35 [3-méthyl-3-(4-morpholinecarboxamido)-3-méthylbutyryl]-

1

-122-

L-alanine/ le N—[1—[[(S) — 0^ — [[(S)—1—[[(1S/2R/3S)—1 — (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-p-méthoxy-phénéthyl]carbamoyl]-1-méthyléthyl]-4-morpholinecarbo-5 xamide sous forme de mousse incolore, SM : 754 (M+H) ;

- à partir du (S)-ol -amino-N-[(1S,2R,3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de la N-[[l-[l-(benzyloxy) formamido]cyclopropyl]acétyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-10 alanine, le benzyl [1-[[[(S)-[[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-p-méthoxyphénéthyl ] carbamoyl ]méthyl ] cyclopropyl ] carbamate sous forme d'un produit solide incolore, SM : 773 (M+H) ; 15 - a partir du (S)-0(-amino-N-[(1S,2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de la N-[(RS)-3-quinuclidinyl] -3-phényl-L-alanine (Peptides, Proc. llth Am. Pept. Sym. 1989, Editeur J/E. Rivier et G.R. Marshall, p. 411), le 20 (s)-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-&-[(S)-[[(RS)-3-quinuclidinyl]amino] hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore, SM : 621 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-25 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]

imidazol-4-propionamide et de l'acide (RS)-0C-[4-[l-(benzyloxy)formamido]-4-méthyl-2-oxopentyl]hydrocinnamique, le benzyl [(R ou S)-5-[[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] 30 carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-1,1-diméthyl-3-oxo-6-phénylhexyl]carbamate, SM : 744 (M+H)+ et son épimère le benzyl [(S ou R)-5-[[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-l,l-diméthyl-35 3-oxo-6-phénylhexyl]carbamate plus polaire, SM : 744

-123-

) + / les deux sous forme d'un produit solide incolore. L'acide (RS)--[4-[1-(benzyloxy)formamido]-4-rtthyl-2-oxopentyl]hydrocinnamique utilisé comme produit cjl départ a été préparé comme suit : 5 Par analogie avec la méthode générale décrite dans J. Med. Chem. 32/ 1378 (1989) pour la préparation des dipeptides cétoniques isostères N protégés/ on a ootenu à partir de la N-[(benzyloxy)carbonyl]-3/3-dimé-

/

thyl-(2 -alanine (EPA 0230266) et de l'ester diéthylique 10 de l'acide benzylmalonique/ l'acide (RS)-o(-[4-[1-(benzyloxy ) formamido]-4-méthyl-2-oxopentyl]hydrocinnamique sous forme de mousse incolore/ SM : 398 (M+H) .

Les dérivés de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine utilisés comme produit de départ ont été préparés comme 15 suit :

N-[3-[1-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine

(a) ester méthylique de la N-[3-[1-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine

Une suspension de 1/12 g (4/47 mmol) de N-[ ( benzyloxy )carbonyl ]-2/ 3-diméthyl- -alanine (EPA 0230266)/ de 1/1 g (4/47 mmol) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ de 1/7 g (4/47 mmol) de HBTU et de 1/25 ml (8/94 mmol) de triéthylamine dans 40 ml d'acétonitrile a été agitée 4 heures à la température ambiante. Après addition de 50,ml d'une solution saturée de chlorure de sodium/ on a extrait trois fois avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N/ de l'eau/ une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 50% et de l'eau/ séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification sur un gel de silice en utilisant un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. On

20

25

30

35

-124-

obtient l'ester méthylique de la N-[3-[1-(benzyloxy) formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'huile incolore : SM : 443 (M+H) . (b) N-[3-[l-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl3-3-5 (p-méthoxyphényl)-L-alanine

A une solution de 1/7 g (3/84 mmol) de l'ester méthylique de la N-[3-[l-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine dans 16 ml de dioxane/ on ajoute goutte à goutte 0/184 g (4/39 mmol) 10 d'hydrate ou d'hydroxyde de lithium/ dissous dans 8 ml d'eau. La solution est agitée pendant 1 heure à 0°/ puis additionnée de 20 ml d'eau et extraite deux fois avec de l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de 1,'acide chlorhydrique 6N et extraite deux fois avec de l'éther. 15 Les extraits éthérés réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium/ séchés sur du sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite. On obtient la N-[3-[1-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'huile incolore/ 20 SM : 429 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit pour la préparation de la N-[3-[1-(benzyloxy)formamido]-3-méthylbutyryl] -3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine/ on a préparé les composés suivants :

25 - la n-[3-[l-(benzyloxy)formamido]propionyl]-

3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 401 (M+H)+/ par condensation de la N-benzyloxycarbonyl- (i -alanine et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine 30 et hydrolyse basique subséquente ;

- la N-[6-[-1-(benzyloxy)formamido]hexanoyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 443 (M+H)+/ par condensation de l'acide 6-[1-(benzyloxy)formamido]hexanoïque (EPA 0229667) 35 et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-

-125-

méthoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

- la N-[[p-[1-(benzyloxy)formamido]phényl] acétyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un

5 produit solide incolore, SM : 463 (M+H)+/ par condensation de l'acide [p-[1-(benzyloxy)formamido]phényl]acétique [Chem. Ber. 101, 1223 (1968)] et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

10 - la N-[[cis/trans-4-[l-(benzyloxy)formamido]

cyclohexyl]acétyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un produit solide incolore, SM : 469 (M+H) , par condensation de l'acide cis/trans-4-[l-(benzyloxy) formamido]cyclohexaneacétique (Izv. Akad. Nauk. SSSR.

15 Ser. Khim. 1980/ 1426) et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

- la N-[(S)-4-[1-(benzyloxy)formamido]-2-hydroxybutyryl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme

20 d'un produit solide incolore/ SM : 431 (M+H)+/ par condensation de l'acide (S)-4-[l-(benzyloxy)formamido]-2-hydroxybutyrique [Carbohydrate Res. _28/ 263 (1973)] et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxy-phényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

25 - la N-(3-hydroxy-3-méthylbutyryl)-3-(p-méthoxy phényl ) -L-alanine sous forme d'huile incolore, SM : 296 (M+H)+/ par condensation de l'acide (J-hydroxyvalérique et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

30 - la 3-(p-méthoxyphényl)-N-[3-méthyl-3-(4-mor-

pholinecarboxamido)-3-méthylbutyryl]-L-alanine sous forme j . +

de mousse incolore, SM : 408 (M+H) , par condensation de l'acide 3-(4-morpholinecarboxamido)-3-méthylbutyrique et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-mé-

35 thoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente ;

1

-126-

- la N-[[1-[1-(benzyloxy)formamido]cyclopropyl] acétyl]-3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine sous forme d'un produit solide incolore, SM : 427 (M+H) , par condensation de l'acide 1-[1-(benzyloxy)formamido]cyclopropane-5 acétique et du chlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-(p-méthoxyphényl)-L-alanine et hydrolyse basique subséquente.

L'acide 3-(4-morpholinecarboxamido)-3-méthyl-butyrique utilisé comme produit de départ a été synthé-10 tisé par analogie avec le procédé décrit dans EPA 0230266 pour la préparation de la N-[(benzyloxy)carbonyl]-3,3-diméthyl- ^-alanine en utilisant, à la place de l'alcool benzylique, la morpholine.

L 'acide l-[l-(benzyloxy)formamido]cyclopropane-15 acétique a été synthétisé par analogie avec le procédé décrit dans EPA 0230266 pour la préparation de la N-[(benzyloxy)carbonyl]-3,3-diméthyl- ^-alanine, en utilisant, à la place de l'acide 2, 2-diméthylsuccinique, l'acide 1-carboxycyclopropaneacétique (Bull. Soc. Chim. 20 Fr. 1971, 2290).

Exemple 52

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 21, on a obtenu en remplaçant la Boc-D-proline par la N-benzyloxycarbonyl-D-alanine dans la réaction de conden-25 sation avec le (S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-d-[(3-phényl-L-alanyl) amino]imidazol-4-propionamide, le benzyl [(R)—1—[[(S)— ût~[[(S)—1—[[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-y1-30 éthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]éthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 717 (M+H)+.

Exemple 53

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 19, on a obtenu par condensation du (S)-o^-amino-N-35 [(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

-127-

dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide et de la N-Boc-p-méthoxy-L-phénylalanine/ le tert-butyl [(S)-0(-[[(S)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carba-5 moyl]-p-méthoxyphénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 642 (M+H)+. Le clivage subséquent du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le méthanol/ de façon analogue à l'exemple 18 b) a fourni le chlorhydrate du (S)-0^-[(S)-o( -amino-p-10 méthoxyhydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 542 (M+H)+. La condensation ultérieure avec l'ester 0^-méthylique de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-adipique 15 [J. Org. Chem. 52_, 5342 (1987)] de façon analogue à

l'exemple 19/ a donné le benzyl [(S)—4—[[(S) — Ot — [[(S)—1 — [ [(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ]-p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]-1-(méthoxycarbonyl) 20 butyl]carbamate sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 833 (M)+.

Exemple 54

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1/ on a préparé les composés suivants : 25 - à partir du (S)- &-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)- tf»-[(phényl-sulfonyl)méthyl]hydrocinnamique (EPA 0236734)/ le (S)-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-30 dihydroxypropyl ] - ot - [ (S)-0<v-[ ( phényl suif onyl ) méthyl ]

hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme de produit solide amorphe/ SM : 651 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-Ot-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] 35 imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)-OC-[(tert-

q

-128-

butylsulfonyl)méthyl]-3-thiophènepropionique/ le (S)-o(-f(S ) - -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]-3-thiophènepropio-namido]-N-[(1S,2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme 5 de mousse incolore/ SM : 637 (M+H) ;

- à partir du (S)-cA.-amino-N-[( 1S/2R/3S)-1-

(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazol-4-propionamide et de l'acide (S)-ot-[[(cyclo-propylméthyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamique/ le (S)-N-10 [ (1S/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-

di hydroxypropyl']-Ct —[ (S) — 0^ — [ [ ( cyclopropylméthyl ) suif onyl ] méthyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme de mousse incolore/ SM : 629 (M+H) ;

- à partir du (R)-2-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-

15 (cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-3-(méthylthio)propionamide et de l'acide (S)-ot-[(tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamique (EPA 0236734)/

l'amide de l'acide (S )-<* -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]-N~[(R)-1—[[(1S/2R/3S)—1—(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-20 2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(méthylthio)éthyl]hydrocinnamique sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 611 (M+H)+.

Le (R)-2-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl) 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-3-(méthylthio)propio-25 namide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

De façon analogue comme décrit dans l'exemmle lg)/ on a obtenu par condensation de la (R)-Boc-(S-méthyl)cystéine (J. Chem. Soc. C 1967/ 2632) et du (1S/ 30 2R/3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2-butanediol, le tert-butyl [(R)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-(méthylthio ) éthyl ] carbamate sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 445 (M+H)+. Le clivage subséquent du groupe 35 protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le méthanol

-129-

a donné le (R)-2-amino-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]-3-(méthylthio)propionamide .

Les dérivés d'acides utilisés comme produits 5 de départ ont été préparés comme suit :

acide ( S ) - o(- [ (tert-butylsulfonyl)méthyl]-3-thiophène-propionique

Ce composé a été préparé de façon analogue à l'exemple 1 par hydrolyse enzymatique de l'ester éthylique 10 de l'acide (RS)-Ol-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]-3-thio-

phènepropionique qui a été obtenu, de son côté, en partant de l'ester diéthylique de l'acide 3-thiénylméthylmalonique [J. Am. Chem. Soc. 76./ 4466 (1954)], de façon analogue à la synthèse de l'ester éthylique de l'acide (RS)-of-15 [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique, SM : 318 (M) + .

acide ( S )-[[(cyclopropylméthyl)suifonyl]méthyl] hydrocinnamique

Ce composé a été préparé de façon analogue à 20 l'exemple Id) par hydrolyse enzymatique de l'ester éthylique de l'acide (RS)-0^-[[(cyclopropylméthyl)suifonyl] méthyl]hydrocinnamique qui a été obtenu, de son côté, de façon analogue à la synthèse de l'ester éthylique de l'acide (RS)-0^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydro-25 cinnamique décrite dans EPA 0236734, en remplaçant le tert-butylthio par le cyclopropylméthylthio, SM : 282 ( M )+.

Exemple 55

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 4, 30 on a préparé les composés suivants :

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl) -{*-[ (S )-<* -[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido] imidazol-4-propionique et du rac-ribo-3-amino-l-cyclo-propyl-4-[(cyclopropylméthyl)thio]-1,2-butanediol, le 35 (S)-oC-[(S)-©^-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnama-

-130-

mido]-N-[(1R/2R/3S)-3-cyclopropyl-l-[[(cyclopropylméthyl ) thio]méthyl]-2/3-dihydroxypropyl]-1-Boc-imidazol-4-pro-pionamide et le (S)-oC-[ ( S ) - o( - [ (tert-butylsulfonyl)méthyl ]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S/3R)-3-cyclopropyl-l-5 [[(cyclopropylméthyl)thio]méthyl]-2/3-dihydroxypropyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide.

Le rac-ribo-3-amino-l-cyclopropyl-4-[(cyclo-propylméthyl)thio]-l/2-butanediol utilisé comme produit de départ a été préparé par analogie avec le procédé 10 décrit dans WO 87/05302 pour la synthèse du tert-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate/ en partant de l'ester méthylique de la Boc-cyclohexylalanine/ suivi d'une réaction de Grignard avec le bromure de cyclopropylmagnésium et cli-15 vage des groupes protecteurs Boc et isopropylidène de façon analogue à l'exemple If). Le remplacement de l'ester méthylique de la Boc-cyclohexylalanine donne/ en partant du tert-butyl rac-[2-[(cyclopropylméthyl)thio]-1-(éthoxycarbonyl ) éthyl ] carbamate / le rac-ribo-3-amino-l-cyclo-20 propyl-4-[(cyclopropylméthyl)thio]-1/2-butanediol sous forme d'un produit solide incolore, SM : 232 (M+H)+.

Le tert-butyl rac-[2-[(cyclopropylméthyl)thio]-1-(éthoxycarbonyl)éthyl]darbamate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

25 A une suspension de 2/49 g (64/8 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) dans 200 ml de diméthylfor-mamide/ on ajoute goutte à goutte à 0° 14/7 g (59 mmol) de l'ester éthylique de la N-Boc-L-cystéine/ dissous dans 300 ml de diméthylformamide et on agite 30 minutes 30 à 0°. On ajoute ensuite goutte à goutte 8/37 g (62 mmol) de bromure de cyclopropylméthyle dans 30 ml de diméthyl-formamide. La solution est agitée pendant la'nuit à la température ambiante. Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite, le résidu est réparti entre de 35 l'éther et de l'eau et la phase aqueuse est extraite

9

-131-

quatre fois avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium/ séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu 5 est chromatographié pour la purification sur un gel de silice en utilisant un mélange 1:19 d'acétate d'éthyle et d'hexane comme éluant. On obtient 8/4 g de tert-butyl rac-[2-[(cyclopropylméthyl)thio]-l-(éthoxycarbonyl)éthyl] carbamate sous forme d'huile incolore/ SM : 304 (M+H) . 10 Exemple 56

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 4, on a préparé les composés suivants :

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl )-<*-[( s )-t*-[ ( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinna-

15 mamido]imidazol-4-propionique et du (1R ou S,2S ou R/3R/ 4S)-4-amino-5-cyclohexyl-1-cyclopropyl-l, 2,3-pentanetriol/ le ( S )-Ck-[( S )-0^-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S ou R/4R ou S)-l-(cyclo-hexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxybutyl]-1-Boc-20 imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl )-0^-[(S)-oC-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] imidazol-4-propionique et du (1S ou R/2S ou R/3R/ 4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2,3-pentane-

25 triol/ le ( S )--[( S )-&-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S ou R/4S ou R)-l-(cyclo-hexylméthyl)-4-cyclopropyl-2, 3,4-trihydroxybutyl]-1-Boc-imidazol-4-propionamide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbo-30 nyl)-ot-[ (S)-oH. -[ ( tert-butylsulfonyl )méthy 1 ]hydrocinna-

mamido]imidazol-4-propionique et du (1R ou S/2R ou S/3R/ 4S)-4-amino-5-cyclohexyl-1-cyclopropyl-l,2,3-pentanetriol/ le ( S )-Ot-[( S )-Cv-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R ou S/4R ou S)-l-(cyclo-35 hexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxybutyl]-1-

-132-

Boc-imidazol-4-propionarnide ;

- à partir de l'acide (S)-1-(tert-butoxycarbonyl )~o(-[(S)~ck-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]imidazol-4-propionique et du (1S ou R/2R ou S/3R, 5 4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l,2,3-pentanetriol/ le (S )-o(-[( S )-0^-[( tert-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3R ou S,4S ou R)-l-(cyclo-hexylméthyl)-4-cyclopropyl-2/3,4-trihydroxybutyl]-1-Boc-imidazol-4-propionamide. 10 Les 4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l/2/3-

pentanetriols utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

(a) ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [( S ou R)-cyanohydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-15 3-oxazolidinecarboxylique et ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-cyano-hydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique

A une solution de 325/4 mg (1 mmol) de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique (WO 87/ 05302) dans 10 ml de tétrahydrofuranne/ on ajoute une solution de 1/14 g (5 mmol) d'orthotitanate de tétraéthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité 30 minutes/ on ajoute 20 mg du complexe cyanure de potassium/ 18-Crown-6/ suivi d'une solution de 0/25 ml (2 mmol) de cyanure de triméthylsilyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 60 minutes/ la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium/ extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium/ séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié pour la purification sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 3:2 d'hexane et d'éther comme éluant. Le matériau

20

25

30

35

°\

-133-

cctenu est recristallisé deux fois dans 11éther/hexane. C r. obtient ainsi l'ester tert-butylique de l'acide ( *4 5 / 5R ) -4- ( cyclohexylméthyl ) - 5- [ ( S ou R ) -cyanohydroxy-méthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous 5 forme de cristaux incolores, SM : 353 (M+H) , tandis que l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclo-hexylméthyl)-5-[(R ou S)-cyanohydroxyméthyl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidinecarboxylique est dans les eaux mères enrichi.

10 (b) ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclo-hexylméthyl)-5-[(R ou S)-(cyclopropylcarbonyl)hydroxy-méthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique et ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-(cyclopropylcarbonyl)hydroxyméthyl]-2/2-15 diméthy1-3-oxazolidinecarboxylique

A un réactif de Grignard préparé de façon usuelle à partir de 3/3 ml (41/2 mmol) de bromure de cyclopropyle et de 1/0 g de magnésium (41/2 atome gramme) dans 35 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution 20 de 2/64 g (7/5 mmol) de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-cyanohydroxyméthyl ]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique et de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [ (R ou S)-cyanohydroxyméthyl]-2/2-diméthyl-3-25 oxazolidinecarboxylique dans 30 ml d'éther à 40° en l'espace de 20 minutes. Après avoir enlevé le bain d'huile/ on agite le mélange réactionnel 2 heures à la température ambiante. On acidifie ensuite à 0° avec 35 ml d'acide citrique en solution aqueuse et on agite 1 heure 30 en refroidissant avec de la glace. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'éther/ la phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 2N, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Pour la purification/ on chroma-35 tographié le résidu sur 450 g de gel de silice en utili

-134-

sant des mélanges 4:1 et 7:3 d'hexane et d'éther comme éluant. On obtient 500 mg de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-(cyclo-propylcarbonyl)hydroxyméthyl] - 2,2-diméthyl-3-oxazolidine-5 carboxylique sous forme d'un produit solide incolore, SM : 396 (M+H)+ et 850 mg de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)—5—[(S ou R)-(cyclo-propylcarbonyl)hydroxyméthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous forme de mousse incolore, SM : 396 10 (M+H)+.

(c) ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [( 1S ou R,2S ou R)-2-cyclopropyl-l,2-dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique et ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclo-15 hexylméthyl)-5-[(1S ou R,2R ou S)-2-cyclopropyl-l,2-

dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique

A une solution de 340 mg (0,86 mmol) de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-(cyclopropylcarbonyl)hydroxyméthyl]-2,2-20 diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,3 ml (5,16 mmol) d'acide acétique, on refroidit le mélange à 0° et on l'additionne de 65 mg (1,72 mmol) de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à 0°. On ajoute ensuite 25 goutte à goutte 6,5 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 2N et on reprend le mélange réactionnel dans le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chroma-30 tographié pour la purification sur 60 g de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 90 mg de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1S ou R, 2S ou R)-2-cyclopropyl-l,2-dihydroxyéthyl]2,2-35 diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous forme d'un produit

-135-

solide incolore/ SM : 398 (M+H)+ et 247 mg de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5—[(1S ou R/ 2R ou S)-2-cyclopropyl-l/2-dihydroxyéthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous forme d'un 5 produit solide incolore/ SM : 398 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit ci-dessus/ on a obtenu à partir de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-(cyclopropylcarbonyl )hydroxyméthyl]-2/2-diméthy1-3-oxazolidinecar-10 boxylique/ l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1R ou S, 2S ou R)-2-cyclopropyl-1/2-dihydroxyéthyl]2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 398 (M+H)+ et l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclo-15 hexylméthyl)-5-[(1R ou S, 2R ou S)-2-cyclopropyl-l/2-dihydroxyéthyl]-2/2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylique sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 398 (M+H)+. (d) (1R ou S/2S ou R/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1/2,3-pentanetriol 20 90 mg (0/2 mmol) de l'ester tert-butylique de l'acide (4S/5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1S ou R/2R ou S)-2-cyclopropyl-l,2-dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazo-lidinecarboxylique sont laissés reposer dans 5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0/3N 3 jours à la température 25 ambiante. Le mélange est ensuite évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié pour la purification sur 25 g de gel de silice en utilisant un mélange 65:10:1 de chlorure de méthylène/ de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. On obtient 46 mg de (1R ou 30 S/2S ou R/3R/4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-l/2/3-pentanetriol sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 258 (M+H)+.

De façon analogue/ on a préparé les aminés suivantes :

35 - à partir de l'ester tert-butylique de l'acide

-136-

(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1S ou R,2S ou R)-2-cyclopropyl-1, 2-dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazoli-dinecarboxylique/ le (1S ou R/2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1/2/3-pentanetriol sous forme 5 d'un produit solide incolore, SM : 258 (M+H)+ ;

- à partir de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1R ou S,2S ou R)-2-cyclopropyl-1,2-dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazoli-dinecarboxylique, le (1S ou R,2R ou S,3R,4S)-4-amino-5-

10 cyclohexyl-l-cyclopropyl-1,2/3-pentanetriol sous forme d'un produit solide incolore, SM : 258 (M+H)+ ;

- à partir de l'ester tert-butylique de l'acide (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(1R ou S,2R ou S)-2-cyclopropyl-1,2-dihydroxyéthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazoli-

15 dinecarboxylique, le (1R ou S,2R ou S,3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-l-cyclopropyl-1,2,3-pentanetriol sous forme d'un produit solide incolore, SM : 258 (M+H)+.

Exemple 57

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 20 10, on a préparé les composés suivants :

- à partir du ( S )-oC,-[( S )-dl-[( tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1R,2R,3S)-3-cyclopro-pyl-1-[[(cyclopropylméthyl)thio]méthyl]-2,3-dihydroxy-propyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le (S )-Ot - [ ( S )-c/i -

25 [(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1R,2R, 3S)-3-cyclopropyl-l-[ [ ( cyclopropylméthyl ) thio]'méthyl ] -2,3-dihydroxypropyl]-imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore, SM : 635 (M+H)+ ;

- à partir du ( S )-0( - [ ( s )-o( - [ ( tert-butylsul-30 fonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S,3R)-3-cyclopro-

pyl-l-[[(cyclopropylméthyl)thio]méthyl]-2,3-dihydroxy-propyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le ( S ) - - [ ( S )-Ot -[ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2S, 3R)-3-cyclopropyl-l-[[(cyclopropylméthyl)thio]méthyl]-35 2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide sous forme

O

-137-

d ' un produit solide incolore, SM : 635 (M+H) .

Exemple 58

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 10, on a préparé les composés suivants : 5 - à partir du (S)-ot-[ (S)-o(k-[ ( tert-butylsul fonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S ou R,4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxy-butyl]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le (S)-OC-[(S)-ol-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydroci nnamamido]-N-[(1S,2R, 10 3S ou R,4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-

2,3,4-trihydroxybutyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore, S.N* : 661 (M+H) ;

- à partir du ( S ) - o( - [ ( S ) - ot - [ ( t ert-butyl sulfonyl ) méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S ou R,4S ou

15 R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxybutyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le ( S ) - 0(-[ ( S ) - 0<-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R, 3S ou R,4S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxybutyl]imidazol-4-propionamide sous forme 20 d'un produit solide incolore, SM : 661 (M+H)+ ;

- à partir du (S)-ot-[(S)-ot-[(tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxy-butyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide , le (S)-oC.-[ (S)-oC-

25 [ (tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R, 3R ou S,4R ou S )-1-( cyclohexylméthyl )-4-cyclo'propyl-2, 3,4-trihydroxybutyl]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide incolore, SM : 661 (M+H)+ ;

- à partir du ( S )-0( - [ ( S ) - ck - [ ( tert-butylsul-30 fonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4S ou

R ) -1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-2,3,4-trihydroxybutyl ]-l-Boc-imidazol-4-propionamide, le (S)-OC-[(S)-d»-T(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R, 3R ou S,4S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-4-cyclopropyl-35 2,3,4-trihydroxybutyl]imidazol-4-propionamide sous forme

-138-

cl produit solide incolore/ SM : 661 (M+H)+.

Exemple 59

De façon analogue comme décrit dans l'exemple ji, on a préparé les composés suivants : 5 - à partir du N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclo hexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-fluoroindol-2-carbo-xamide/ le N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-

10 yléthyl]-5-fluoroindol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 526 (M+H)+ ;

- à partir du N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-méthylindol-2-carbo-

15 xamide, le N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]-5-méthylindol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 522 (M+H)+ ;

- à partir du N-[(S)-1-[[(lS/2R/3S)-l-(cyclo-

20 hexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-5-méthoxyindol-2-carbo-xamide/ le N-[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]-5-méthoxyindol-2-carboxamide sous forme d'un

25 produit solide amorphe/ SM : 538 (M+H)+ ;

- à partir du 3-chloro-N-[(S)—1—[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]indol-2-carbo-xamide, le 3-chloro-N-[(S)-l-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexyl-

30 méthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]indol-2-carboxamide sous forme d'un produit solide amorphe/ SM : 542 (M+H)+ ;

- à partir du 3/6-dichloro-N-[(S)-1-[[(1S/2R/ 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxy-

35 propyl]carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]indol-

-139-

2-carboxamide/ le 3,6-dichloro-N-[(S)—1—[[(1S/2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]indol-2-carboxamide

-j-

sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 576 (M+H) ;

5 - a partir du (s)-O^-benzothiazolcarboxamido-N-

[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-trityl-imidazol-4-propionamide, le (S)- O^-benzothiazolcarboxamido-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-10 4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 526 (M+H)+ ;

- à partir du N-[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl] -2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]-2-quinoléinecarboxamide,

15 le N-[(S)-l-[[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-éthyl]-2-quinoléinecarboxamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 611 (M+H)+ ;

- à partir du ( S ) - o( - [(RS)-l,4-benzodioxan-2-20 carboxamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-

propyl-2,3-dihydroxypropyl]-l-tritylimidazol-4-propiona-mide, le (S ) - & - [(RS)-l,4-benzodioxan-2-carboxamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide sous forme d'un 25 produit solide amorphe, SM : 527 (M+H) ;

- à partir du tert-butyl [(RS)-l-[[(S)-l-[[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-(1-tritylimidazol)-4-yléthyl]carbamoyl ] -2- ( 3-pyridyl ) éthyl ] carbamate , le tert-butyl [(RS)-

30 l-[[(S)—1— t[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopro-pyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl] carbamoyl]-2-(3-pyridyl)éthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 613 (M+H)+.

Exemple 60

35 De façon analogue comme décrit dans l'exemple

-140-

34/ on a préparé par hydrogénation catalytique les composés suivants :

- à partir du [(R ou S)-5-[[(S)—1—[[(1S/2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropy1-2,3-dihydroxypropyl]

5 carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-1/1-diméthyl-3-oxo-6-phénylhexyl]carbamate, le (S)-0^-[(R ou S)-(4-amino-4-méthyl-2-oxopentyl)hydrocinnamamido]-N-[(1S, 2R/3S)-1—(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazol-4-propionamide-di acétate sous forme d'un 10 produit solide incolore/ SM : 610 (M+H)+ ;

- à partir du benzyl [(S ou R)-5-[[(S)-1-[[(1S/ 2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-1,1-diméthyl-3-oxo-6-phénylhexyl]carbamate/ le (S)-ol-[(S ou

15 R)-o( -(4-amino-4-méthyl-2-oxopentyl)hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopentyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide-diacétate sous forme d'un produit solide incolore/ SM : 610 (M+H)+ ;

- à partir du benzyl cis/trans-4-[[[(S)-et-1-20 [f(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

dihydroxypropyl]carbamoyl-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] -p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]méthyl]cyclohexanecarbamate/ le (S)-ot-[(S)-ol-[ 2- (p-aminophényl ) acétamido ] -p-méthoxy-hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-25 cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide-diacétate sous forme d'une poudre amorphe/ incolore/ SM : 675 (M+H)+ ;

- à partir du benzyl [(S)-3-[[(S)-ck-[[(S)-1-[[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-

30 dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] -p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]-2-hydroxyéthyl]carbamate/ le (S)-0t — [(S) —0^-[(s) -4-amino-2-hydroxybutyramido ] -p-méthoxyhydrocinnamamido]-N-(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propiona-35 mide-diacétate sous forme d'une poudre amorphe/ incolore/

-141-

SM : 643 (M+H)+ :

- à partir du benzyl [ ( S )-4- [ [ ( S )-o( - [ [ ( S )-1-[ [ ( 1S,2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] 5 -p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]-1-(méthoxycarbonyl)butyl] carbamate, le diacétate ester méthylique de l'acide (S)-2-amino-5-[[(S)-0(-[[(S)-l-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-p-méthoxyphénéthyl]carba-10 moyl]valérique sous forme d'un poudre amorphe, incolore, SM : 643 (M+H)+.

Exemple 61

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 18 b), on a obtenu à partir du tert-butyl [2—[[(S)—ot — 15 [[(R)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl-2-(méthylthio)éthyl]carbamoyl ]-p-méthoxyphénéthyl]carbamoyl]-1,1-diméthyl]carbamate par clivage du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le méthanol, l'amide de l'acide (S)-20 0*>- ( 3-amino-3-méthylbutyramido ) -N- [ (S)-l-[ [ (1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] carbamoyl]-2-(méthylthio)éthyl]-p-méthoxyhydrocinnamique sous forme d'un produit solide incolore, SM : 621 (M+H) .

Exemple A

25 Une solution aqueuse filtrée stérilement de

(S)-CH-[(S)-*-[( tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido] -N-[(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-hydroxyéthyl]imida-zol-4-propionamide est mélangée, en chauffant, avec une 30 solution de gélatine stérile qui contient du phénol comme conservateur, dans des conditions aseptiques, de telle façon qu'1,0 ml de solution présente la composition suivante :

-142-

(S)-ot-[ (S)-6k-[ (tert-butylsulfonyl )-méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-5 hydroxyéthyl]imidazol-4-propionamide 3/0 mg gélatine ' 150/0 mg phénol 4/7 mg eau dist. jusqu'à 1/0 ml

Le mélange est introduit/ dans des conditions 10 aseptiques, dans des fioles à 1 ml.

Exemple B

On dissout 5 mg de ( S ) - C* - [ ( S ) -çk - [ (tert-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R)-l-(cyclohexylméthyl )-2-[(R ou S)-3-cyclopropyl-2-oxo-5-oxazoli-15 dinyl]-2-hydroxyéthyl]imidazol-4-propionamide dans 1 ml d'une solution aqueuse avec 20 mg de mannite. La solution est filtrée stérilement/ placée dans des conditions aseptiques dans une ampoule de 2 ml/ congelée et lyophilisée. Avant emploi/ le lyophilisât est dissous dans 1 ml 20 d'eau distillée ou dans 1 ml d'une solution saline physiologique. la solution est utilisée par voie intramusculaire ou intraveineuse. Cette formulation peut être également introduite dans des ampoules seringue à double chambre.

25 Exemple C

Dans un mélange de 3/5 ml de myglyol' 812 et de 0/08 g d'alcool benzylique/ on met en suspension 500 mg de (S)-©L-[(S)- d\-[(tert-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(1S/2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-[(R ou S)-3-30 cyclopropyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]-2-hydroxyéthyl]imida-zol-4-propionamide finement moulu (5/0 pm). Cette suspension est placée dans un récipient comportant une valve de dosage. On introduit 5/0 g de fréon 12 sous pression par la valve dans le récipient. On dissout le 35 fréon dans le mélange myglyol-alcool benzylique en

-143-

iccouant. Cet atomiseur contient environ 100 doses ur.itaires qui peuvent être appliquées individuellement.

Exemple D

En opérant selon les procédés décrits dans les 5 exemples A-C/ on peut obtenir à partir des composés qui suivent/ également préférés/ les préparations galéniques correspondantes :

• dichlorhydrate de (S)-oC-[ (S )-6^,-[ [ [ ( 2-amino-1/1-diméthyléthyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido]-N-10 [ (1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl ]imidazol-4-propionamide,

■ diacétate amide de l'acide ( S ) - C^-[ ( S ) - o*v~ [ [(2-amino-2-méthylpropyl)suifonyl]méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-15 2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionique/

(S ) - Ol - [ [ ( S ) -1- [ [ ( 1S / 2R / 3S ) -1- ( cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl 1-pipéridinecarboxylate /

20 ( S ) — Ol —[ (s) — 0^. — [ ( tert-butylsulfonyl ) méthyl ]

hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-3-fluoro-2-hydroxypropyl]imidazol-4-propio-namide et

N-[(S)—1—[[(lS/2R/3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-25 cyclopropyl-2/3-dihydroxypropyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]indol-2-carboxamide.

•k * *

30

-144-

Claims (11)

REVENDICATIONS DV 4019/109

1. Procédé pour la préparation des dérivés d'acides aminés de formule générale

,R2

10

1 2

où R représente l'hydrogène ou le méthyle/ R représente

1'éthyle/ le propyle/ 1'isopropyle/ un thioalkyle/

1'imidazol-2-yle/ 1'imidazol-4-yle/ le 5-iodoimidazol-4-

yle7 le 5-cyanoimidazol-4-yle/ le N-méthylimidazol-2-yle, T

t

15 le N-méthylimidazol-4-yle/ 1'imidazol-2-yle C-méthylé/

1'imidazol-4-yle C-méthylé/ 1'imidazol-2-yle N-substitué/ 1'imidazol-4-yle N-substitué/ le pyrazol-3-yle/ le thia-zol-4-yle/ le thièn-2-yle/ 1'éthoxycarbonyle/ l'amino-carbonyle/ 1'aminocarbonylméthyle/ le t-butoxycarbonyl-20 méthyle/ le benzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy/

R représente l'isobutyle/ le cyclohexylméthyle/ le cyclohexylméthyle substitué/ le cyclohexénylméthyle, le cyclohexanonylméthyle/ le bicyclo[3.1.0]hexylméthyle/ le bicyclo[4.1.0]heptylméthyle/ un cycloalkylalkylthio-25 méthyle/ le 1/3-dithiolan-2-ylméthyle/ le 1/3-dithian-

4

2-ylméthyle/ un halobenzyle ou le benzyle/ R représente l'hydrogène et R représente l'hydrogène ou un alkyle/ 5 7

R et R représentent indépendamment l'un de l'autre 1'hydroxy/ un alkylcarbonyloxy éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino/ un monoalkylamino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxycarbonylamino/ un alkylcarbonyloxy/ un carboxy/ un alcoxy ou un hydroxy/ ou un arylcarbonyloxy/ un arylalkylcarbonyloxy/ un cyclo-alkylcarbonyloxy/ un hétéroarylalkylcarbonyloxy/ le groupe -OSO^H- ou -PO(OR)2 où R représente un alkyle ou

35

C

-145-

5

un hydroxy protégé par un groupe protecteur de 0 ou R représente un amino ou un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions phy-

7

siologiques et R représente un hydroxy/ un amino/ un

5 amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques ou un azide 5 7

ou R et R représentent ensemble un hydroxy protégé

4 5

par un groupe protecteur de 0 cyclique ou R et R représentent ensemble un groupe oxo et R représente

7

10 l'hydrogène ou le fluor et R représente le fluor ou

4 5

R represente l'hydrogène/ R représente 1'hydroxy/

6 7

R représente l'hydrogène et R représente un amino/

un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques/ l'azido ou 6 7

15 le fluor ou R et R représentent le fluor ou ensemble g

un oximino ou un groupe oxo, R représente l'hydroxymé-thyle/ un alkylhydroxyméthyle/ un cycloalkylhydroxymé-thyle/ un cycloalkylaminométhyle/ un cycloalkylcarbonyle ou l'un des groupes

20

R9 E10 R11

-C = D et -C-R

12

25 (a) R13

(b)

7 8

ou R et R représentent ensemble un 2-oxo-3-cycloalkyl-30 oxazolidin-5-yle et A représente l'un des groupes

C

-146-

où D représente un groupe méthine ou un atome d'azote,

9 10

R représente un alkyle/ un aryle ou un arylalkyle, R

10 représente l'hydrogène, un alkyle, un aryle ou un aryl-

9 10

alkyle ou R et R représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient un aryle, un hétéroaryle, un

11

cycloalcényle ou un hétérocycloalcényle, R représente

12 13

l'hydrogène ou un alkyle et R et R représentent 15 indépendamment l'un de l'autre, un alkyle, un aryle, un arylalkyle, un cycloalkyle ou le groupe ch2-x-r

18

(f)

20 ou représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle,

sous la réserve que lorsque R11 représente un alkyle, 12 13

R et R représentent également un alkyle,

la ligne discontinue pouvant représenter une liaison

25 supplémentaire, R1^ et R1^ représentent le phényle, un phényle substitué, le benzyle, le naphtyle, le cyclohexyle,

15 17

le thiényle ou le furyle et R et R représentent l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbonyl-alkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétérocyclo-30 alkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un alcoxycarbonylhydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxy-alkyle, un cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétéro-cycloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un arylcarbonylhydroxy-35 alkyle, un aminocarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonyl-

-147-

hydroxyalkyle substitué/ un dialcoxyphosphoroxyalkyle/

un diphényloxyphosphoroxyalkyle/ un arylalkyle/ un alcoxycarbonylamino/ un arylalcoxycarbonylamino/ un alkylthioalkyle/ un alkylsulfinylalkyle, un alkylsulfo-

5 nylalkyle/ un cycloalkylsulfonylalkyle/ un cycloalkyl-

alkylsulfonylalkyle/ un phénylsulfonylalkyle substitué/

un aminocarbonyloxy substitué/ un aminoalkylcarbonyl-

alkyle/ un aminoalkylcarbonylalkyle substitué/ un hétérocycloalkylcarbonyloxy/ le méthylsulfonate de

10 guanidinium/ un aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou un aminosulfonylalkyle substitué/ sous la réserve que 15

R ne peut représenter un alcoxycarbonylamino ou un

14

arylalcoxycarbonylamino lorsque R représente le phényle/ un halophényle, un hydroxyphényle/ un méthoxyphényle/ 15 le benzyle/ 1' 0k~naphtyle/ le cyclohexyle/ le thiényle •* ou le furyle/ Y représente le reste bivalent N-terminal lié à Z de la phénylalanine/ éventuellement N- et ou ck-méthylée/ de 11halophénylalanine/ de la cyclohexylalanine, de la thiénylalanine/ de la furylalanine/ de la pyridyl-20 alanine/ de la tyrosine/ de 110-méthyltyrosine/ de 1' ck~ naphtyltyrosine/ de 1'homophénylalanine ou de l'acide 2-hydroxy-3-amino-4-phénylbutyrique/ Z représente l'hydrogène/ un acyle ou le 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yle/

n représente le nombre 0 ou 1/ X représente un atome

18

25 d'oxygène ou de soufre ou le groupe -NH- et R représente l'hydrogène/ un alkyle/ un cycloalkyle/ un arylalkyle/ un cycloalkylalkyle/ un alkylcarbonyle/ un arylcarbonyle ou un arylalkylcarbonyle/ sous les réserves que

30 (i) dans le cas où R^ et R^ représentent l'hydrogène

5 7

et R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy/ un alkylcarbonyloxy éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino/ un monoalkylamino/ un dialkylamino/ 35 un alcanoylamino/ un alcoxycarbonylamino/ un

-148-

carboxy/ un alcoxy ou un hydroxy ou un groupe protecteur de 0 ou représentent ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, alors A repré-

14

sente le groupe (c) où R représente le cyclo-

15

5 hexyle/ le thiényle ou le furyle et/ou R re présente un cycloalkylsulfonylalkyle/ un cyclo-alkylalkylsulfonylalkyle/ un phénylsulfonylalkyle substitué/ un aminocarbonyloxy substitué/ un aminoalkylcarbonylalkyle/ un aminocarbonylalkyle 10 substitué/ un aminoalkylsulfonylalkyle substitué

ou un aminosulfonylalkyle substitué/ le groupe (d) ou (e) où n représente le nombre 0 ou Y représente la thiénylalanine/ la furylalanine ou la pyridylalanine et/ou Z représente le 1-aza-

2 '

15 bicyclo[2.2.2]octan-3-yle et/ou R représente un thioalkyle/ 11imidazol-2-yle N-substitué ou

3

11imidazol-4-yle N-substitué et/ou R représente le cyclohexylméthyle/ le cyclohexénylméthyle/ le cyclohexanonylméthyle/ le bicyclo[3.1.0]hexyl-20 méthyle/ le bicyclo[4.1.0]heptylméthyle/ le cycloalkylalkylthiométhyle/ le 1/3-dithiolan-2-ylméthyle ou le 1/3-dithian-2-ylméthyle substi-

g tués et/ou R représente 11hydroxyméthyle/ un cycloalkylhydroxyméthyle/ un cycloalkylamino-

25 méthyle ou un cycloalkylcarbonyle/

4 6

(ii) dans le cas où R et R représentent l'hydrogène,

5 7

R représente 1'amino et R représente 1'hydroxy/

4

un amino ou un azido ou R représente l'hydrogène,

5 6

R représente 1'hydroxy, R représente l'hydro-

7

30 gène et R représente un amino, un azido ou le

6 *7

fluor ou R et R représentent le fluor ou re-

4 5

présentent ensemble un groupe oxo ou R et R

représentent ensemble un groupe oxo et R® re-

7

présente l'hydrogène ou le fluor et R repre-

*3 C 8

sente le fluor, alors R représente le groupe

-149-

10

15

20

25

(iii )

.8

( iv)

(a) ou (b)/

dans le cas où Ru représente 11hydroxyméthyle/

un alkylhydroxyméthyle, un cycloalkylhydroxy-

méthyle/ un cycloalkylaminométhyle ou le cyclo-

4 6

alkylcarbonyle/ alors R et R représentent

5 7

l'hydrogène et R et R représentent 1'hydroxy

7 8

ou, dans le cas où R et R représentent ensemble un 2-oxo-3-cycloalkyle-oxazolidin-5-yle, alors

4 6 5

R et R représentent l'hydrogène et R représente 1'hydroxy, et g

dans le cas où R représente un cycloalkylamino-15

méthyle, R est alors différent d'un alkylthio-alkyle, d'un alkylsulfinylalkyle, d'un alkyl-sulfonylalkyle, d'un aminoalkylsulfonylalkyle r substitué ou d'un aminosulfonylalkyle substitué,' sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomériques ou de mélanges de racémates diastéréoisomériques ainsi que des sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés, caractérisé

a) en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

II

30

■> nl _2 3 4 „5 „6 _7 , _8 ou R,R,R,R,R,R,R et R ont la signification indiquée ci-dessus,

avec un agent d'acylation cédant le groupe

°tl

-150-

ou -(Y)nZ (e)

10

15

ou b) en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale r5

H,N

r6 r7

III

20

25

30

3 4 5 6 7 8

où R / R / R / R / R et R ont la signification indiquée ci-dessus/

avec un composé de formule générale

,R2

IV

35

1 2

où R / R et A ont la signification indiquée ci-dessus,

ou l'un de ses dérivés activés, ou c) en ce que, pour la préparation d'un composé de formule I où A représente le groupe (e), Z représente le reste d'un acide aminé monovalent lié par le groupe carboxyle et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, l'on fait réagir un composé de formule I où Z représente l'hydrogène et les autres symboles ont la

-151-

signification indiquée ci-dessus, avec un acide aminé/

ou d) en ce que/ pour la préparation d'un composé de formule

5 7

I où R et/ou R représente un alkylcarbonyloxy éven-5 tuellement une ou plusieurs fois substitué par un amino/ un monoalkylamino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxycarbonylamino/ un alkylcarbonyloxy/ un carboxy, un alcoxy ou un hydroxy ou un arylcarbonyloxy/ un aryl-alkylcarbonyloxy/ un cycloalkylcarbonyloxy/ un hétéro-10 arylalkylcarbonyloxy/ le groupe -0S03H ou -PO(OR)2 où R représente un alkyle ou un hydroxy protégé par un groupe protecteur de O ou un amino substitué par un groupe protecteur facilement clivable dans les conditions physiologiques ou un hydroxy protégé ensemble avec un groupe,

£

15 protecteur de O cyclique et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus/ l'on fait réagir un

5 7

composé de formule I où R et/ou R représentent un hydroxy ou un amino et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus/ avec un agent d'alcanoylation 20 éventuellement une ou plusieurs fois substitué avec un amino, un monoalkylamino/ un dialkylamino/ un alcanoylamino/ un alcoxycarbonylamino/ un alkylcarbonyloxy/ un carboxy/ un alcoxy ou un hydroxy ou avec un agent d'aroy-lation/ un agent d'arylalcanoylation/ un agent de cyclo-25 alcanoylation ou un agent d'hétéroarylalcanoylation/ ou avec un agent de sulfatation ou de phosphorylation ou avec un agent formant un groupe protecteur de N et/ou de O ou un groupe protecteur de 0 cyclique/ ou e) en ce que7 pour la préparation d'un composé de formule

2

30 I où R représente 1'imidazol-2-yle N-substitué/ éventuellement C-méthylé ou 1'imidazol-4-yle N-substitué/ éventuellement C-méthylé et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus/ l'on fait réagir un

2

composé de formule I où R représente 1'imidazol-2-yle 35 éventuellement C-méthylé ou 1'imidazol-4-yle éventuel

-152-

lement C-méthylé et où les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, avec un agent d'acylation, d'alcoylation, d'arylalcoylation ou d'arylation approprié, ou

5 f) en ce que, pour la préparation d'un composé de formule I où A contient un groupe amino libre et/ou R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle, 1'imidazol-2-yle C-

méthylé, 1'imidazol-4-yle C-méthylé ou le pyrazol-3-yle

5 7 8

et/ou R et/ou R représentent un amino et/ou R contient

10 un groupe amino primaire ou secondaire, l'on clive sur le composé de formule générale

15

A

\

r82

la

25

20

\ 82. 8

où R a la même signification que R , mais représente en plus un cycloalkylaminométhyle N-protégé et où les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, sous la réserve

2 5 7 82 qu'au moins l'un des A, R , R , R et R contient un groupe protecteur de N, le ou les groupe(s) protecteur(s) de N, et

30

g) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de racémates diastéréoisomériques en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs, et/ou h) si désiré, en ce que l'on sépare le mélange de diastéréoisomères en diastéréoisomères optiquement purs, et/ou i) si désiré, en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable.

35

-153-

2

2. Procédé selon la revendication 1 où R est différent d'un thioalkyle/ d'un aminocarbonyle et d'un

3

aminocarbonylméthyle/ R est différent d'un cycloalkyl-

15 17

alkylthiométhyle/ R et R sont différents d'un cyclo-5 alkylsulfonylalkyle/ d'un cycloalkylalkylsulfonylalkyle/ d'un phénylsulfonylalkyle substitué et d'un aminoalkyl-carbonylalkyle, Y est différent de la pyridylalanine et Z est différent du 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yle.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, où

I 2

10 R représente l'hydrogène/ R représente 1'imidazol-2-yle/

1'imidazol-4-yle/ le thiazol-4-yle/ 1'aminocarbonyle ou

3

1'aminocarbonylméthyle/ R représente un cyclohexylméthyle/ un cyclohexylméthyle substitué ou un cyclohexényl-

4 6

méthyle substitué/ R et R représentent l'hydrogène/ f

5

15 R représente 1'hydroxy/ 1'amino ou un alkylcarbonyloxy

7

monosubstitué par un amino/ R représente un hydroxy/ un amino/ un alkylcarbonyloxy monosubstitué par un amino/

g un azido ou le fluor/ R représente un alkylhydroxy-

méthyle/ un cycloalkylhydroxyméthyle ou le groupe (b) 7 8

20 ou R et R représentent ensemble un 2-oxo-3-cycloalkyl-

oxazolidin-5-yle/ A représente le groupe (c) ou (e)/

II 12 13

R représente l'hydrogène/ R et R représentent un alkyle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils

14

sont liés/ un cycloalkyle/ R représente un phényle ou

15

25 un phényle substitué/ R représente un alkylcarbonyl-alkyle/ un hétérocycloalkylcarbonylalkyle/ un aminocarbonylalkyle substitué/ un alkylsulfonylalkyle/ un cycloalkylsulfonylalkyle/ un cycloalkylalkylsulfonylalkyle/ un aminoalkylcarbonylalkyle substitué/ un hétérocyclo-30 alkylcarbonyloxy/ un aminoalkylsulfonylalkyle ou un aminosulfonylalkyle substitué/ Y représente le reste bivalent de la phénylalanine ou de 1'O-méthyltyrosine N-terminal relié à Z et Z représente le groupe Ra-C0-où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique ayant 35 jusqu'à 10 atomes de carbone/ non substitué ou substitué/

-154-

saturé/ éventuellement fonctionnalisé par 1'hydroxy et/ ou 1'amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoylamino, un alcoxycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino ou un aminocarbonyle substitué ou un reste 5 hydrocarboné hétéroaromatique ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, non substitué ou substitué, en particulier le reste monovalent, lié par le groupe carboxyle, de la proline, de l'acide pyroglutamique, de 1'oC-méthylalanine, de 1 'aminoéthylglycine, de la D-alanine, de la ()-alanine 10 ou de la M -diméthylalanine.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

1 2 3

où R représente l'hydrogène, R 1'imidazol-4-yle, R

le cyclohexylméthyle ou le 4,4-difluorocyclohexylméthyle,

R^ et R^ représentent l'hydrogène, R^ et R^ représentent r

3

15 1'hydroxy ou un aminométhylcarbonyloxy, R représente le groupe (b), R11 l'hydrogène, R1^ et R1^ représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés,

14

le cyclopropyle ou le cyclobutyle, R représente le 15

phenyle et R représente un alkyle en carbonyl-

20 méthyle, un hétérocycloalkylcarbonylméthyle, un aminocarbonylméthyle substitué, un alkyle en Cj_-C4 sulfonyl-méthyle, un cycloalkyle en sulfonylméthyle, un cycloalkyle en C3-Cg alkyle en sulfonylméthyle,

un aminoalkyle en carbonylméthyle substitué, un

25 hétérocycloalkylcarbonyloxy, un aminoalkyle en C^-C

sulfonylméthyle ou un aminoalkyle en sulfonylméthyle substitué.

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le dichlorhydrate de (S)-0k-[(S)-

30 C^-[[[(2-amino-l,l-diméthyléthyl)sulfonyl]méthyl]hydrocinnamamido ]—N—[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl -2 ,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionamide.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le ( S ) - dl - [ ( S ) -ol -[ (tert-butyl-

35 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclo-

-155-

hexylméthyl )-3-cyclopropyl-2/ 3-dihydroxypropyl ] -5-c.yani-imidazol-4-propionamide.

7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-Ck-[(S)-q(-[(tert-butyl-

5 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R,3S)-3-cyclo-propyl-l- [(4/4difluorocyclohexyl)méthyl]-2,3-dihydroxypropyl ]imidazol-4-propionamide.

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare le ( S )-$■-[( S )-&-[( tert-butyl-

10 sulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(lS/2R/3S)-3-cyclo-propyl-1-(p-fluorobenzyl)-2,3-dihydroxypropylJimidazol-4-propionamide.

9. Procédé selon la revendication 2/ caractérisé en ce que l'on prépare le diacétate de l'amide de l'acide

15 (S)-çk-[(S)-Ck-[[(2-amino-2-méthylpropyl)suifonyl]méthyl]} hydrocinnamamido]-N-[(1S/2R/3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazol-4-propionique.

10. Procédé pour la préparation de médicaments/ en particulier destinés à être utilisés pour lutter contre

20 ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance cardiaque/ caractérisé en ce que l'on met un dérivé d'acide aminé de formule I selon la revendication 1 se présentant sous forme d'un diastéréoisomère optiquement pur/ d'un mélange de diastéréoisomères/ d'un racémate diastéréoisomérique

25 ou d'un mélange de racémates diastéréoisomériques ou un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé sous la forme d'une présentation galénique.

11. Utilisation d'un dérivé d'acide aminé de formule I selon la revendication 1/ se présentant sous

30 forme d'un diastéréoisomère optiquement pur/ d'un mélange de diastéréoisomères/ d'un racémate diastéréoisomérique ou d'un mélange de racémates diastéréoisomériques ou d'un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé pour la préparation de produits contre l'hypertension et/ou

35 l'insuffisance cardiaque.

* * *