MC1709A1

MC1709A1 - Derives de cholecalciferol

Info

Publication number: MC1709A1
Application number: MC851803A
Authority: MC
Inventors: Enrico Baggiolini; Giacomo Pizzolato; Milan Uskokovic; Gary Truitt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1986-09-22
Also published as: PH21540A; FI854492A0; KR860004073A; CA1286693C; FI84599B; PT81502B; ES8801198A1; ATE48412T1; FI854492L; IL77052A; KR930007993B1; FI84599C; IE852875L; US4613594A; ZA858151B; JPS61122237A; EP0182298B1; HUT39138A; IE58851B1; DK524585A

Description

1

L'invention concerne de nouveaux dérivés de cholécalciférol, un procédé pour leur préparation, de nouveaux intermédiaires à cet effet et des médicaments à base de ces dérivés de cholécalciférol. 5 Les dérivés de cholécalciférol selon l'in vention sont le A22- ou A23-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1a,25-dihydroxycholécalciférol, appelés ci-après composés A22 et A23 . Selon l'invention, on prépare ces composés par réaction respectivement de la [j R- Ql 3 (R* ) , 3aa, 4 6, 10 733]] -octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-one ou de la [j R-]j 3 (R*) , 3act-48, 7ag]] -octahydro-1- [6,6,6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl] -7a-méthyl-1H-indène-4-one avec 15 l'oxyde de [3S- (3a, 53r Z -2- Q2-méthylène-3 , 5-bis [[( 1 ,1 -diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy] -cyclohexylidène]-éthyldiphénylphosphine et élimination des groupes protecteurs silyles.

Cette réaction peut être effectuée à des 20 températures réduites, par exemple en dessous de -50°C, de préférence à environ -78°C, sous une atmosphère inerte, par exemple une atmosphère d'argon, dans un solvant inerte tel qu'un éther cyclique, de ,préférence le tétrahydrofuranne (THF). Il est pratique de trans-25 former tout d'abord l'oxyde de phosphine en un carbanion correspondant, ce que l'on peut effectuer par traitement initial de l'oxyde de phosphine avec un alkyllithium, par exemple le n-butyllithium, dans un solvant inerte tel qu'un alcane inférieur,'par exemple l'hexane, à des 30 températures réduites comme ci-dessus. Le produit obtenu peut être purifié ; par exemple par chromato-graphie sur gel de silice.

2

Tel qu'on l'emploie dans la description et les revendications, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et tert.-butyle. Le terme "aryle" désigne un phényle éventuellement substitué par un alkyle, un halogéno, un nitro, un cyano et un tri-fluor ométhy le . Des exemples de groupes aralkyles sont benzyle et phénéthyle.

Les indénones de départ utilisées dans le procédé précité peuvent être préparées comme suit :

On peut transformer le QlR- [j 3, [aS*, 3S*] , 3aa, 4a3, 7a3]]-octahydro-3> 7a-diméthyl-4- [( 1,1-diméthyl-éthyl)-diméthylsilyloxy] -a-éthényl-1H-indène-1-éthanol en le [l R- [l 3 (R*) , 3aa, 43, 7a3]]-1- (4-chloro-1 -méthyl-2-butényl) -octahydro-4- []( 1,1 -diméthyléthyl) -diméthyl-silyloxy]-7a-méthyl-1H-indène par traitement avec le chlorure de thionyle puis la pyridine. Le chlorure allylique obtenu est ensuite mis à réagir avec un sel d'acide arylsulfinique, par exemple le sel de sodium de l'acide benzènesulfinique pour fournir le composé de type 4-arylsulfonyl correspondant, par exemple le (j R- [j 3 (R*) / 3aa, 4 3, 7a3]]-1 - |J(4-phénylsulfonyl) -1 -méthyl-2-butényl] -octahydro-4-[(1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy] -7a-méthy1-1H-indène. L'achèvement de la chaîne latérale pour produire un composé de formule I ci-dessous, est effectué par réaction du carbanion du composé sulfo-nylé précité, formé par traitement avec le n-butyllithium ou le diisopropylamidure de lithium, avec de 1'hexafluoro-acétone.

Dans le composé obtenu de formule

(

3

S02X

CH3

cf3

OH

I

10

15

dans laquelle X est un aryle et R1, R2 et R3 sont un alkyle inférieur, un aryle ou un aralkyle,

de préférence X est un phényle, R1 et R3 sont un méthyle et R2 est un tert.-butyle.

I avec un biphosphate de métal alcalin, par exemple 1'hydrogénophosphate de bipotassium, de façon pratique dans les conditions ambiantes, puis avec un amalgame de métal alcalin, par exemple l'amalgame de sodium, de façon appropriée à des températures inférieures à 0°C, par exemple à environ -20°C. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, un éther cyclique, par exemple le THF, de préférence leurs mélanges. Les produits réaction-nels, le [j R- [j 3 (R*) r 3aa, 4 3, 7ag]] -octahydro-1 - [6 , 6 , 6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl] -7a-méthyl-1H-indène-4-ol ou le R- [/I 3 ( R* ) , 3aa, 4g, 7a-octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-ol peuvent être obtenus sous une forme purifiée et séparée après une première chromatographie sur colonne de gel de silice suivie d'un traitement avec une résine échangeuse de cations et finalement une chromatographie sélective sur colonne de silice.

On peut tout d'abord faire réagir le composé

4

Dans le stade suivant un dérivé d'indénol obtenu (composé II) peut être traité avec un sel de type chromate d1aminé organique basique, par exemple un halogénochromate de pyridinium, de préférence le chloro-5 chromate de pyridinium. La réaction est de façon pratique effectuée dans les conditions ambiantes, dans un solvant inerte tel qu'un alcane halogéné, par exemple un chloro-alcane, de préférence le chlorure de méthylène.

Un dérivé d'indénone obtenu (composé III) 10 peut ensuite être traité avec un réactif introduisant un groupe protecteurtriméthylsilyle sur l'hydroxy de la chaîne latérale, par exemple avec le triméthylsilylimidazole, à la température ambiante, dans une atmosphère inerte, par exemple d'argon.

15 Les composés obtenus, la [j R- [j 3 (R* ) r 3aa, 43,

7a3]]-octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényï] -7a-méthyl-1H-indène-4-one ou la [j R- [j 3 (R*) ,3aa,4g , 7a3]] -octahydro-1 -[6,6,6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-20 3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-one, ainsi que les composés I et II précités sont de nouveaux intermédiaires et en tant que tels font partie de l'invention.

Les composés A22 et A23 ont une activité semblable à celle de la vitamine D3 et présentent des 25 effets antiprolifératifs et d'induction de la différenciation. Ces effets antiprolifératifs et d'induction de la différenciation, sur les cellules HL-60 in vitro,

peuvent être démontrés selon les modes opératoires connus, par exemple comme décrit dans Progress in Cancer 3 0 Research and Therapy, Vol. 2 3 : Maturation Factors and Cancer, Ed. M.A.S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982 ;

Nature 270 (1977) 347-9 et Blood 54 (1979) 429-39. Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant.

CONCENTRATION3 DU COMPOSE A22 (x 10"9 MOLAIRE)

Prolifération*3

Différenciation

Cellules

HL-60/ ml x 10_lt

% de diminution du nombre des celIules

Réduction du NBT , cellules formazan "+" / cellules totales comptées

% "+"

Cellules phagocytaires/ cellules totales comptées

% "+"

EXPERIENCE N° 1

Néant (Témoin milieu)

77,1 ± 3,3

-

3/378

<1

Véhicule (éthanol à 0,1%)

76,9 ± 5,1

0

2/359

<1

0,1

66,7 ± 1,6

13

6/347

2

1

24,8 ± 0,6

68

280/328

85

10

17,0 ± 1,6

78

306/319

96

100

16,4 ± 1,1

79

348/356

98

EXPERIENCE N° 2

Néant (témoin milieu)

92,2 ± 7,6

—

2/346

<1

4/386

1

Véhicule (éthanol à 0,1%)

94,1 ± 3,4

0

3/381

<1

3/336

<1

0,1

97,9 ± 6,2

0

3/343

<1

4/359

1

0,3

74,3 ± 0,8

21

45/355

13

49/376

13

1

47,6 ± 1,3

49

212/317

67

229/330

69

3

30,9 ± 1,2

67

290/316

92

284/303

94

10

28,2 ± 0,6

70

353/360

98

311/328

95

30

25,3 ± 2,0

73

310/316

98

339/344

98

EXPERIENCE N° 3

Néant (témoin milieu)

74,4 ± 1,9

-

2/346

<1

Véhicule (éthanol à 0,1%)

80,6 ± 4,8

0

3/374

<1

0, 1

74,4 ± 1,3

8

2/380

<1

0,3

60,9 ± 2,0

24

34/338

10

1

38,4 ± 1,6

52

231/332

70

3

24,7 ± 1,0

69

354/367

96

10

21,0 1 0,4

74

314/332

95

30

21,0 ± 0,5

74

312/322

96

CONCENTRATION3 DU COMPOSE A23 (x 10~9 MOLAIRE)

Prolifération*3

Différenciation

Cellules

HL-60/ ml xlO""

% de diminution du nombre des cellules

Réduction du NBT , cellules formazan "+" / cellules totales comptées

% "+"

Cellules phagocytaires/ cellules totales comptées

% "+"

EXPERIENCE N° 1

Néant (témoin milieu)

74,0 ± 1,0

—

3/318

<1

11/350

3

Véhicule (éthanol à 0,1%)

67,8 ± 0,5

0

3/316

<1

7/345

2

0,1

64,8 ± 1,7

4

3/310

<1

4/448

<1

0,3

58,8 ± 3,6

13

16/351

5

12/343

4

1

42,0 ± 2,1

38

184/328

56

155/352

44

3

22,5 ± 1,4

67

342/360

95

305/330

92

10

16,2 ± 0,7

76

353/359

98

335/347

97

30

14,5 ± 0,8

79

335/339

99

372/379

98

100

13,6 ± 0,9

80

331/335

99

Non effectué

EXPERIENCE N° 2

Néant (témoin milieu)

74,4 ± 1,9

-

2/343

<1

Véhicule (éthanol à 0,1%)

80,6 ± 4,8

0

3/374

<1

0,1

71,4 ± 1,2

11

3/351

<1

0,3

64,8 ± 7,3

20

13/327

4

1

55,1 ± 0,9

32

218/347

63

3

47,5 ± 3,0

41

284/324

88

10

44,0 ± 0,9

45

318/324

98

30

39,7 ± 2,2

51

346/354

98

a. La concentration du véhicule dans toutes les cultures expérimentales est de 0,1 %, v/v (éthanol).

b. La viabilité des cellules dans toutes les cultures est supérieure à 95 %. Toutes les cultures débutent à 2 x 10-If cellules HL-60/ml.

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Les données du tableau indiquent que les composés A22 et A23 limitent la prolifération des cellules de tumeur promyélocytaire in vitro, bien qu'ils ne soient pas toxiques pour les cellules. De plus, les cellules 5 cultivées à de faibles concentrations de composés (0,3

à 10 x 10~9 M), sont induites à se différencier vers un type cellulaire de maturité supérieure comme le montre l'acquisition de l'activité enzymatique et de la fonction cellulaire. On peut prévoir que les composés A22 et A23 10 soient utiles dans le traitement de maladies, telles que les maladies néoplasiques, qui résultent en partie d'une prolifération et/ou d'une différenciation cellulaires aberrantes.

Les composés A22 et A23 peuvent être adminis-15 très à des posologies dans la gamme d'environ 0,10-3,0 de préférence 0,25-2,0 |j,g/jour pour le traitement des états pathologiques tels que 1'ostéoporose, 11ostéodystrophie, l'ostéopénie d'origine stéroïdienne, 1'hypoparathyroïdisme, le rachitisme hypophosphatémique et 1'ostéomalacie 2 0 hypophosphatémique qui sont caractérisés par des taux inférieurs à la normale du 1 a,25-dihydroxycholécalciférol d'origine endogène. Les composés A22 et A23 peuvent être administrés dans la même gamme posologique pour le traitement des états pathologiques prolifératifs tels 25 que la leucémie. Les composés A22 et A23 peuvent être administrés par voie orale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale ou locale. Ils peuvent être présentés sous formes de compositions telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs, pour 30 l'administration orale, ou des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. On peut incorporer environ 0,10-3,0, de préférence 0,25-2,0 |ig de composés A22 ou A23 à une forme unitaire d'adminis-

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tration, avec un véhicule support, conservateur, stabilisant, liant, par exemple la gomme adragante, excipient, par exemple le phosphate de calcium, agent de désintégration, par exemple l'amidon de maïs, lubrifiant, par 5 exemple le stéarate de magnésium, agent édulcorant, par exemple le saccharose, agent d'aromatisation, par exemple la menthe poivrée, acceptables en pharmacie. Diverses autres matières peuvent être présentes sous forme de revêtements, par exemple la gomme-laque, ou pour modi-10 fier d'autre façon la forme physique de la dose unitaire d'administration.

Les composés A22 et A23 peuvent également être administrés pour le traitement de la fièvre de lait chez les ruminants gravides avant la parturition à des 15 posologies comprises dans la gamme de 100-1500, de préférence 200-1 000 |ig/jour en utilisant des compositions classiques. Par exemple des compositions stériles pour l'injection et/ou l'administration locale, peuvent être préparées par dissolution ou mises en suspension du 20 composé A22 ou A23 dans un véhicule, par exemple un mélange d'eau et de 10 à 20 % ou de 80 à 95 % d'éthanol (ou de propylèneglycol), une huile végétale naturelle, par exemple l'huile de sésame ou un véhicule, gras synthétique par exemple l'oléate d'éthyle. Le composé A22 25 ou A23 peut également être présenté pour l'administration orale par incorporation de 100 à 1500 ug dans des pastilles d'acides gras.

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EXEMPLE 1

a) On refroidit à 0°C une solution de 2,9 g (8,22 mmoles) de QlR- (j 3, [aS*, 3S*] , 3aa, 4ag, 7a3]] -octahydro-3, 7 a-diméthyl-4-[(1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy]-a-éthényl-1H-indène-1-éthanol dans 100 ml d'éther anhydre

5 et on traite goutte à goutte et sous argon avec 2,76 ml

(37,84 mmoles) de chlorure de thionyle, puis 0,276 ml de pyridine. On poursuit l'agitation du mélange à 0°C pendant 2 heures, puis on arrête la réaction par addition de 5 0 ml d'une solution 2N de tartrate double de sodium et de 10 potassium. On sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau, du bicarbonate de potassium 2N et de l'eau salée, on sèche et on évapore. On évapore le solvant sous 15 vide et on purifie le résidu par chromatographie sur silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle,

pour obtenir 2,9 g (rendement 95 %) de Ql R- [1 3 (R*) , 3aa, 43,7ag]]-1- (4-chloro-1 -méthyl-2-butényl) -octahydro-4-jj 1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy]-7a-méthyl-1H-20 indène pur sous forme d'un solide à bas point de fusion.

b) On traite une solution de 2,9 g (7,81 mmoles) du chlorure allylique de 1a) dans 130 ml d1hexaméthyl-phosphoramide avec 10,1 g (61,52 mmoles) du sel de sodium de l'acide benzènesulfinique et on agite à la

25 température ordinaire sous argon pendant 24 heures. On ajoute ensuite 130 ml d'eau glacée et après 30 minutes d'agitation, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits combinés avec de l'eau, on sèche et on évapore à sec, et on purifie le résidu 30 par chromatographie sur silice avec un mélange d'hexane

10

et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,5 g (rendement 94 %) de [j R- 0 3 (R*) , 3aa, 4 3, 7a3]] -1 - |j4-phénylsulfonyl) -1 -méthyl-2-butényl]-octahydro-4- Q( 1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy]-7a-méthyl-1H-indène sous forme d'un 5 solide à bas point de fusion.

c) On refroidit à 0°C une solution de 0,628 ml (4,48 mmoles) de diisopropylamine dans 10 ml de THF anhydre et on traite goutte à goutte sous argon avec 2,70 ml (4,32 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyl-10 lithium dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation à 0°C, on refroidit la solution obtenue à -78°C et on dilue avec 17 ml de THF anhydre. On traite ensuite goutte à goutte avec une solution de 1,25 g (2,62 mmoles) de la sulfone de 1b) dans 16 ml de THF et on agite à 15 -78°C pendant 30 minutes. On fait barboter un lent courant d'hexafluoroacétone à travers la solution jusqu'à ce que la couleur jaune disparaisse. Après encore 5 minutes d'agitation, on arrête la réaction par addition de 30 ml d'un mélange 1/1 de tartrate double de 2 0 sodium et de potassium 2N et de bicarbonate de potassium 2N, on laisse revenir à la température ordinaire et on extrait avec du chlorure de méthylène. On laye les extraits organiques avec de l'eau salée, on sèche et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie 25 sur silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,23 g (rendement 72 %) de 0 R-|l_3 (R*) r 3aa, 4 3,7a3]] -octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-tri-fluorométhyl-4-phénylsulfonyl-1-méthyl-2-hexénylJ -4-£(1,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy]-7a-méthyl-1H-30 indène sous forme d*une huile incolore.

11

d) On traite une solution de 1,23 g (1,91 mmoles) de la sulfone de 1c) sous forme d'un mélange épimère, dans

4 0 ml de méthanol et 40 ml de THF, avec 2 3 g d'hydrogéno-phosphate de dipotassium et, après refroidissement à 5 -20°C, avec 24 g d'amalgame de sodium à 6 %. Après agi tation du mélange obtenu pendant 15 minutes, on ajoute 6 0 ml d'eau salée. On laisse revenir à la température ordinaire puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec de l'eau salée, on 10 sèche et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle et on dissout le produit (0,815 g)

dans 40 ml de méthanol, on agite à la température ordinaire avec 10 g d'une résine échangeuse de cations 15 (AG 50W-X4, 200-400 mesh (74-38 ixm) , Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) pendant 6 jours. Après filtration de la résine et évaporation du solvant, on purifie le résidu par deux chromatographies consécutives sur silice, la première en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate 20 d'éthyle et la seconde en utilisant du chlorure de méthylène, pour obtenir 200 mg de 0 R- [_1 g ( R* ) , 3aa, 4g, 7ag][] -octahydro-1 - [6 , 6 , 6-trif luoro-5-hvdroxy-5-trif luorométhyl-1 -méthyl-2-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-ol pur et 50 mg de 0R-0 g (R*) , 3act, 4g, 7ag]]]-octahydro-1 - [6 , 6 , 6-25 trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-ol pur.

e) On ajoute une solution de 182 mg (0,46 9 mmole) du diol 0 R- 0 g (R*) , 3aa, 4g, 7ag]] -octahydro-1 -[6,6,6-tri-

30 fluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényï]-7a-méthyl-1H-indène-4-ol dans 2 ml de chlorure de méthylène à une suspension de 300 mg (1,392 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 7 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange obtenu à la température

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ordinaire pendant 2,5 heures. On dilue ensuite avec 10 ml d'éther, on agite pendant 15 minutes et on filtre. On triture plusieurs fois le résidu avec de l'éther et on combine les extraits de trituration et on filtre. On 5 évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 174 mg (rendement 96 %) de jj R- 0 3 (R* ) , 3aa, 4 3, 7a3j^ ~ octahydro-1- [6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl] -7a-méthyl-1H-indène-4-one.

10 f) On traite une solution de 174 mg (0,450 mmole) de la cétone de 1e) dans 9 ml de chlorure de méthylène avec 0,4 ml (2,726 mmoles) de triméthylsilylimidazole et on agite à la température ordinaire sous argon pendant 6 heures. Après addition de 1 ml d'eau, on agite le 15 mélange pendant encore 20 minutes puis on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie avec un mélange d'hexane 20 et d'acétate d'éthyle pour obtenir 177 ml (rendement 86 %) de 0R- 0 3 (R*) , 3aa, 43, 7a{f)]] -octahydro-1 - [6 , 6 , 6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl] -7a-méthyl-1H-indène-4-one pure.

g) On refroidit à -78°C une solution de 365 mg 25 (0,584 mmole) d'oxyde de 03S-(3a,53,Z)]-2-0!-méthylène-

3,5-bis-01,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy] -cyclohexyl-idène] -éthyldiphénylphosphine dans 10 ml de THF anhydre et on traite goutte à goutte et sous argon avec 0,358 ml (0,573 mmole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium 30 dans l'hexane. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte, une solution de 177 mg (0,386 mmole) de

13

la cétone de 1f) dans 2,5 ml de THF anhydre, à la solution orange du carbanion de type phosphinoxy et on agite le mélange obtenu à -78°C pendant une heure.

On traite ensuite avec 3 ml d'un mélange 1/1 (v/v) de

5 tartrate double de potassium et de sodium 2N et de bicarbonate de potassium 2N, on laisse revenir à la température ordinaire, on dilue avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques combinées avec de l'eau salée, on sèche et

10 on évapore à sec. On purifie le résidu par filtration sur silice et élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, puis on dissout dans 0,8 ml de chlorure de méthylène et 9 ml de méthanol et on agite

à la température ordinaire pendant une nuit avec 3,5 g

15 d'une résine échangeuse de cations (AG 50W-X4). Après filtration et évaporation des solvants, on dissout le résidu dans 5 ml de THF et on traite avec 0,650 ml d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le

THF et on agite pendant une heure. On traite ensuite

20 avec 0,5 ml d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques combinées avec de l'eau,

on sèche et on évapore à sec. On purifie le produit brut par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 181 mg

25 (rendement 90 %) de 26,26,26,27,27,27-hexahydro-1a,25-

dihydroxy-A22-cholécalciférol sous forme d'une poudre

25

amorphe blanche : [aj D = +13,9° (c = 0,2 dans l'éthanol).

14

EXEMPLE 2

a) Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1e), on transforme 45,0 mg de 0R-03(R*),3aa,43,7a3]]-octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-ol en 42,0 mg de 0R,

0 3 (R*) , 3aa, 43, 7a3^|J -octahydro-1 - [6 ,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-one.

b) Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1f), on transforme 42,0 mg de la cétone de 2a) en 35,5 mg de 0R- 0 B (R*) , 3aa, 43, 7a3^0 ~octahydro-1 - [6,6, 6-trif luoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-one.

c) Selon le mode opératoire de l'Exemple 1g), on transforme 35,5 mg de la cétone de 2b) en 18,8 mg de 26,26,26, 27, 27,27-hexafluoro-1 a, 25-dihydroxy-A23 - cholécalciférol, [a] ^ = +14,2° (c = 0,1 dans l'éthanol).

EXEMPLE A

Constituants

Ingrédients mg / capsule

1

Composés A22 ou A23

0,00010

0,00025

0,00050

2

Polyéthylèneglycol 400

200,00

3

Hydroxyanisole butylé

0,100

4

Palmitate d'ascorbyle

1,00

On dissout les constituants 1, 3 et 4 dans le constituant 2 sous protection d'azote et on encapsule.

15

EXEMPLE B

Constituants

Ingrédients

1

2

Composés A22 ou A23 Ethanol 95 % - Eau 5 %

0,10 mg 2,0 0 ml

0,50 mg 3,00 ml

Dissoudre le constituant 1 dans le constituant 2 sous protection d'azote et injecter par voie intramusculaire.

16

Claims

REVENDICATIONS

1.- Un procédé pour la préparation de A22 ou A23-26, 26,26-27,27,27-hexafluoro-1a,25-dihydroxycholécalciférol qui comprend la réaction de la 0 R-0 3 (R* ) , 3aa, 4 3, 7af£]] -octahydro-1-[6,6, 6-trif luoro-5-triméthylsi lyloxy — 5-

5 trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl] -7a-méthyl-1H-indène-4-one ou de la 0R-0 3 (R*) , 3aa, 4 3, 7a3[J]-octahydro-1-[6,6,6-trifluoro-5-triméthylsilyloxy-5-trifluorométhyl-

1-méthyl-3-hexényiT] -7a-méthyl-1H-indène-4-one respectivement avec l'oxyde de [3 S- (3ct, 5 3, Z)^|-2-[2-méthylène-

10 3,5-bis-01,1-diméthyléthyl)-diméthylsilyloxy] -cyclo-hexylidènej -éthyldiphénylphosphine et l'élimination des groupes protecteurs silyles.

2.- Un procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques contenant du A22 ou du A23-26,26,26,

15 27,27,27-hexafluoro-1a,25-dihydroxycholécalciférol, qui comprend le mélange d'un tel composé avec des supports solides ou liquides non toxiques inertes, physiologiquement compatibles, couramment utilisés dans de telles préparations.

20 3.- L'invention comme précédemment décrite, en particulier relativement aux exemples.

4 . - 0 R- 0 3 (R*) , 3aa, 4 3, 7a3^]]] -octahydro-1 - [6,6, 6-tri-fluoro-5-triméthylsilyloxy - 5-trifluorométhyl-1-méthyl-

2-hexényl]-7a-méthyl-lH-indène-4-one ou 0R-03(R*), 25 3aa, 4 3, 7a3^j] -octahydro-1 - [6 ,6-, 6-trif luoro-5-triméthyl-

silyloxy - 5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl]-7a-méthyl-1H-indène-4-one.

17

5. - 0 R- 0 g (R*) , 3aa, 4 3, 7a3]]]] -octahydro-1 - [6,6, 6-trif luoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-2-hexényl]-7a-méthyl-1 H-indène-4-ol ou 0 R- 0 3 (R*) , 3aa, 4 3, 7aB[]] -octahydro-1 -\6,6,6-trifluoro-5-hydroxy-5-trifluorométhyl-1-méthyl-3-hexényl") -7a-méthyl-1H-indène-4-ol.

Un composé de formule

S02X

R -Si 0

R3

dans laquelle X est un aryle et R1, R2 et R3 sont un alkyle inférieur, un aryle ou un aralkyle.

ORIGINAL

en — pages contenant Renvois

.mol ajouté -moi rayé nui

U R AU

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Charlotte CARLO

procufaboa c!®

F. HOFFMANN/EA ROCHE & CIE, S.A.

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