MC1997A1

MC1997A1 - Preparation de derives de cholecalciferol

Info

Publication number: MC1997A1
Application number: MC892028A
Authority: MC
Inventors: Giuseppe Baggiolini Enrico; Joseph Partridge John; Shiuey Shian-Jan; Arthur Truitt Gary; Radoje Uskokovic Milan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1990-01-26
Also published as: AU621851B2; YU47204B; GR3004785T3; IL88988A0; DK19689D0; NO890240D0; YU11889A; AR246253A1; DE58901003D1; FI890282A0; HU201736B; DK19689A; KR960009118B1; PT89485A; AU2864389A; DK171966B1; ATE74125T1; EP0326875A1; PH24442A; FI92193C

Description

RAN 4212/53 X 12707

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE, Société Anonyme

PREPARATION DE DERIVES DE CHOLECALCIFEROL

L'invention concerne des composés de formule où est un hydrogène ou un hydroxy et R2 est un hydrogène ou un fluor,

des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule I, et l'utilisation desdits composés pour la fabrication de telles compositions utiles dans le traitement d'états pathologiques caractérisés par des carences métaboliques en calcium, en particulier l'ostéoporose et l'ostéodystrophie rénale.

Des exemples des groupes alkyles en C1_g sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, hexyle, heptyle et octyle. Des exemples des groupes aryles sont phényle et phényle substitué par alkyle en C^.g, fluor, chlore, brome, iode, nitro, cyano et trifluorométhyle. Des exemples des groupes protecteurs ou de dérivatisation classiquement utilisés pour protéger les groupes hydroxy sont -(CO)alkyle en C^_g et tri(alkyl en C^_g)silyle.

Les composés préférés de formule I sont : le la,25-dihydroxy-23,24-didéhydrocholécalciférol ; le 25-hydroxy-23,24-didéhydrocholécalciférol ;

le la, 25-dihydroxy-23,24-didéhydro-26,26,26,27,27,27-hexa-fluorocholécalciférol ; et le 25-hydroxy-23,24-didéhydro-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-cholécalciférol,

appelés ci-après respectivement composés A, B, C et D.

Les composés de formule la et Ib (couverts par la formule I) peuvent être préparés comme décrit dans les schémas 1, 2 et 3.

2

Schéma 1

30

où R2 est comme ci-dessus, R3 et R4 sont -Si(R5)3 où R5 est un alkyle en C1_g, un aryle ou un aryl-alkyle en C1_g.

35

3

Schéma 2

15

25

30

où Ts est tosyle, OTHP est tétrahydropyrannyloxy, EEO est éthoxyéthoxy et R3 est comme ci-dessus.

35

4

Schéma 3

15

30

où R3 est comme ci-dessus.

35

5

10

On peut faire réagir un composé de formule II avec un composé de formule

^^POPh,

rC

r4O>'"\^>R6

dans laquelle Rg est un hydrogène ou 0R4 et R4 est comme ci-dessus,

pour obtenir un composé correspondant de formule III ou IV.

Les composés de formule V sont connus ou peuvent être préparés selon des modes opératoires connus, par exemple comme décrit dans J. Org. Chem. 51, 1986, 3098. La réaction est effectuée en présence d'une base forte, par exemple un composé alkyllithium ou un disilylamide à substitution dialkylique ou alkylique, dans un solvant constitué d'un éther classique, sous une atmosphère inerte et à une température dans la gamme d'environ -80 à -50"C.

On transforme les composés de formules III ou IV en les dérivés de cholécalciférol correspondants de formule la ou Ib par élimination des groupes de dérivatisation hydroxyles, de préférence par traitement avec un sel constitué d'un fluorure organique, comme le fluorure de tétrabutylammonium, à la température ambiante et dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne (THF). Sinon la déprotection peut être effectuée par traitement d'un composé de formule III ou IV avec un alcanol en C1_8 ou avec des mélanges d'eau et d'un solvant organique miscible en présence d'un acide, tel qu'un acide minéral, un acide alcanoique inférieur ou un acide sulfonique, de préférence la forme hydrogène d'une résine échangeuse de cations, telle que l'AG50W-X4 de Bio-Rad Laboratories, l'Amberlite CG120, l'Amberlyst 15 ou le Dowex 50X4, sous forme d'une suspension dans un 30 alcanol en C^_g-

On peut préparer un composé de formule lia (c'est-à-dire de formule II, dans laquelle R2 et R^ sont un hydrogène) par tosylation du composé de formule VI (Tetrahedron 40, 1984, 2283) en le composé de formule VII, par exemple avec du chlorure de p-toluènesulfonyle, 35 dans un solvant basique, tel que la collidine ou la pyridine, entre

20

25

6

environ -10 et 10°C, de préférence à O'C, sous une atmosphère inerte, par exemple d'azote.

On transforme le composé de formule VII en le composé de formule VIII par réaction avec l'éther éthylvinylique dans un 5 solvant aprotique et en présence d'un acide, comme l'acide benzoique ou l'acide p-toluènesulfonique, entre environ -90 et -60°C, de préférence à -70°C, sous une atmosphère inerte, telle que l'azote.

On transforme le composé de formule VIII en le composé de formule IX par agitation avec un dérivé de lithium de l'éther 10 tétrahydropyrannylique du 3-méthyl-l-butyne-3-ol (en utilisant de préférence un alkyllithium, tel que le n-butyllithium, et le dioxanne anhydre, à une température de 0 à 5'C) et chauffage à reflux, toutes ces opérations étant effectuées sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon.

15 On transforme le composé de formule IX en le composé de formule X par réaction avec un acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, dans un alcanol inférieur, comme le méthanol, initialement entre environ -10 et 10°C, de préférence à O'C, puis au voisinage de la température ambiante.

20 On oxyde le composé de formule X en le composé de formule

Ha par réaction avec un agent oxydant, comme le chlorochromate de pyridinium, dans un solvant constitué d'un halogénure d'alkyle en cl~S' comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le dichlorométhane, entre environ -10 et 30'C, de préférence à la 25 température ambiante.

On peut transformer la cétone de formule lia 'en la cétone de formule Ilb par traitement avec un agent de silylation, tel qu'un silylimidazole tri(R^)-substitué où R5 est comme ci-dessus, par exemple avec le triméthylsilylimidazole, dans un solvant organique 30 inerte, tel qu'un éther ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, dans une atmosphère inerte telle que l'argon.

On peut préparer un composé de formule Ile (c'est-à-dire de formule II, dans laquelle R2 est F et R^ est H) par tosylation du composé de formule XI en le composé de formule XII, d'une façon 35 analogue à celle décrite ci-dessus pour la conversion du composé VI

q

7

en le tosylate VII.

On prépare le composé de formule XIII par réaction du lérivé de n-butyllithium du (triméthylsilyl)acétylène avec le composé de formule XII et chauffage à reflux du mélange obtenu.

5 On transforme le composé de formule XIII en le composé de formule XIV par réaction avec le nitrate d'argent puis le cyanure de potassium dans un solvant alcanolique aqueux, par exemple un mélange d'éthanol et d'eau.

On transforme le composé de formule XIV en le composé de 10 formule XV par réaction avec 1'hexafluoroacétone gazeuse en présence d'un alkyllithium comme le butyllithium, dans un solvant constitué d'un éther comme le THF, entre environ -90 et -70'C, de préférence à -75 °C.

On transforme le composé de formule XV en le composé de 15 formule XVI par réaction avec l'acide fluorhydrique dans 1'acétonitrile et le THF.

On oxyde le composé de formule XVI en celui de formule Ile par réaction avec un agent oxydant dans un solvant constitué d'un halogénure d'alkyle en C^_g (comme décrit ci-dessus pour la 20 conversion de l'alcool X en la cétone Ile) en présence d'acétate de sodium anhydre.

On peut transformer le composé de formule Ile en celui de formule Ild par traitement avec un agent de silylation comme décrit ci-dessus pour la conversion de lia en Ilb.

25 On mesure la stimulation de l'absorption intestinale du calcium (AIC) et de la mobilisation du calcium osseux (MCO) chez le rat ainsi que la liaison compétitive (LC) au la,25-dihydroxycholé-calciférol (ci-après composé X ou 1,25-(OH)jD^) dans les récepteurs intestinaux de rats, de poulets et le veaux. Dans le tableau I 30 ci-après, les valeurs, pour les composés A, B, C et D définis ci-dessus, sont exprimées en pourcentage relatif au lr25-(OH)2D3 :

35

c

8

Tableau I

Liaison compétitive

(LC)

Effet sur les rats en %

aux récepteurs intestinaux

relatif au

1,25-

(OH)2D3

en %

1,

de la LC du 25-(OH)2D3

Composé

Concentration (ng/rat)

AIC

MCO

Rat

Poulet

Veau

X

12,5

100

A

15,5

95

15

39

60

47

B

12,5

71

0

C

12,5

124

0

142

47

62

D

12,5

0

11

0

Les valeurs du tableau I indiquent que, par comparaison au 1,25- (OH) 2I>3, les analogues A à D, portant la triple liaison en C-23, assurent généralement des activités d'absorption intestinale du calcium supérieures aux activités de mobilisation du calcium osseux et que ces analogues se lient aux récepteurs intestinaux du l,25-(OH)2D3.

Les concentrations des ions calcium et phosphate et les concentrations de la créatinine dans le sérum, de même que le poids corporel et la masse osseuse ont été évalués chez des rats carencés en vitamine D3 traités avec le 1,25-(OH)2D3 ou avec le composé C, ainsi que chez des rats maintenus à un régime riche en vitamine D3 (témoins D+) ou à un régime carencé en vitamine D3 (témoins D-). Les résultats figurent dans le tableau II :

30

35

1

TABLEAU II

Dose/

Poids

Ca2+

Masse

jour corporel po42~

Créatinine osseuse

(ng)

(g)

(mg/dl)

(mg/cm3)

l,25-(OH)2D3

15

192±4,5

11,76+0,16

7,61+0,31

0,37+0,04

156+16

60

156±15

11,92+0,40

6,58+0,30

0,36+0,02

296+56

Composé C

18

148+4,3

15,63±0,36

7,66+0,17

0,60±0,05

385+77

72

111+5,9

15,23±0,22

6,34+0,26

0,43+0,06

746+48

Témoin D-

148+1,3

5,60±0,5

8,65+0,6

0,44+0,04

96,5+9

Témoin D+

202±3,1

10,41+0,10

5,76±0,12

0,41±0,01

168+15

On a évalué les effets antiprolifératifs (AP) et les effets d'induction d'une différenciation (ID) des composés A à D sur des cellules de tumeur humaine à promyélocytes HL-60. Dans le tableau III, l'effet AP est exprimé par le pourcentage de diminution du nombre des cellules et par la concentration DI^q des composés qui réduit le nombre des cellules de 50 %. L'effet ID est exprimé par le pourcentage des cellules différenciées et par la concentration DE^q des composés qui provoquent une différenciation de 50 % des cellules :

10

15

TABLEAU III % de réduction nT nv

Conc- du nombre de % de cellules

Composé (xlO **M) cellules (xlO ^M) différenciées (xl0_^M)

0,1 30 15

1 67 0,6 54 0,9

10 85 98

10 0 5

100 31 150 27 150

300 79 95

0,01 15 13

0,1 31 29

1 85 0,2 95 0,2

10 89 98

10 6

10 14 25 27 20

100 77 99

Ces valeurs montrent que les composés de formule I inhibent

20

la prolifération cellulaire et induisent une différenciation cellulaire et par conséquent sont utiles comme agents pour le traitement des maladies néoplasiques, telles que les leucémies.

Les composés de formule I peuvent être administrés à des posologies dans la gamme d'environ 0,1 ou 0,25 à 2 mg par jour à des

25

animaux à sang chaud nécessitant un traitement contre des états pathologiques caractérisés par des carences métaboliques en calcium,

tels que 1'ostéodystrophie rénale et en particulier 1'ostéoporose.

Ils peuvent être présentés sous forme de compositions telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l'administration orale, 30 ...

ou des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale, telle que sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale, ou des compositions locales. On peut associer environ 0,1 ou 0,25 à environ 2 mg d'un composé de formule I à un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant ou

11

arôme convenant en pharmacie pour former une dose unitaire d'administration.

Des exemples des adjuvants que l'on peut incorporer à des capsules sont des liants, tels que la gomme adragante ou la 5 gélatine, des excipients, tels que le phosphate dicalcique ; des agents désintégrants, tels que l'amidon de mais ; des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ; des agents édulcorants, tels que le saccharose ou la saccharine ; des agents d'aromatisation, tels que la menthe poivrée. Les comprimés peuvent être enrobés de 10 gomme-laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou élixir peut contenir un agent édulcorant, des p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme conservateurs, un colorant et un agent d'aromatisation.

On peut, pour préparer des compositions stériles injectables, dissoudre ou mettre en suspension la substance active 15 dans un véhicule, tel que l'eau, une huile végétale naturelle, telle que l'huile de sésame ou un véhicule gras synthétique, tel que l'oléate d'éthyle. On peut également incorporer des tampons, des conservateurs et des antioxydants.

Dans les exemples qui suivent, les températures sont en 20 degrés Celsius.

Exemple 1

a) On agite à O'C pendant 3 heures sous azote un mélange de 2,12 g (0,010 mol) de [lR-[la, 3a|3,4a, 7aa]]-octahydro-4-hydroxy-|3,7a-diméthyl-lH-indène-l-éthanol (J. Org. Chem., 48, 1983, 1414), 2,10 g

25 de chlorure de p-toluènesulfonyle et 9 ml de pyridine anhydre. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et- on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave successivement la couche organique avec de l'eau, de l'acide sulfurique 1 N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution, on filtre et 30 on évapore à sec pour obtenir 3,70 g d'a-(4-méthylbenzènesulfonate) de [lR-[la,3a£,4a,7aa]]-octahydro-4-hydroxy-|3,7a-diméthyl-lH-indène-l-éthanol, p.f. 97-98*C après recristallisation dans le méthanol.

b) On agite à ~70"C pendant une heure sous azote un mélange de

35 3,68 g (0,010 mol) du produit de a), 100 ml d'éther éthylvinylique

12

et 0,04 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et on laisse se réchauffer à O'C pendant 0,5 heure. On arrête la réaction du mélange avec 2 ml de triéthylamine et on évapore à sec. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave avec du bicarbonate de 5 sodium aqueux saturé. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore à sec pour obtenir 4,60 g de 4-méthylbenzènesulfonate de [lR-[la, 3a(3,4a, 7aa]]-4- (1-éthoxyéthoxy) octahydro-|3,7a-diméthyl-lH-indène-l-éthanol, [a]jP = +31' (c = 1,2, CHCl^).

c) On agite à 5°C pendant 0,5 heure et à la température ambiante 10 pendant 1 heure sous argon un mélange de 1,26 g de l'éther tétrahydropyrannylique du 3-méthyl-l-butyne-3-ol et 5,0 ml de butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 30 ml de dioxanne. On ajoute ensuite 1,32 g (0,0030 mol) du produit de b) et on chauffe le mélange à reflux pendant 36 heures puis on refroidit. On verse le 15 mélange dans de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et de l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on évapore à sec. On purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange 4/1 d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 1,43 g de [lR-[la,3a(3,4a, 20 7aa]]-2-[[5-[4-(1-éthoxyéthoxy)-octahydro-7a-méthyl-lH-indène-l-yl]-l,1,5-triméthyl-2-pentynyl]oxy]tétrahydro-2H-pyranne, [a]^ = +36' (c = 1,0, CHC13).

d) On agite à O'C pendant 0,5 heure et à 23'C pendant 18 heures sous azote un mélange de 3,50 g (0,0073 mol) du produit de c), 50 ml de

25 méthanol et 0,10 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 10 ml. On dilue le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé. On réextrait les phases aqueuses combinées avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques combinées, on 3q filtre et on évapore. On purifie le produit sur gel de silice avec un mélange 5/1 d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 1,84 g de [lR-[la, 3a|3,4a, 7aa]]-octahydro-l- (5-hydroxy-l, 5,5-triméthyl-3-pentynyl)-7a-méthyl-lH-indène-4-ol, p.f. 62-63*C après recristallisation dans un mélange d'éther/hexane.

3c e) A une suspension de 2,40 g de chlorochromate de pyridinium dans

13

50 ml de chlorure de méthylène à O'C, on ajoute 0,60 g (0,0022 mol) du produit de d) dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à O'C pendant 0,5 heure et à 23°C pendant 1 heure sous azote. On dilue le mélange avec de l'éther et on agite pendant 5 10 minutes. On filtre le mélange, on lave le filtrat à l'éther et on évapore les filtrats combinés. On met l'huile obtenue en suspension dans l'éther et on filtre, on lave le filtrat à l'éther et on évapore les filtrats combinés. On purifie l'huile obtenue sur gel de silice avec un mélange 6/1 d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 10 0,41 g de [lR-[la,3ap,7aa]]-octahydro-l-(5~hydroxy-l,5,5-triméthyl-3-pentynyl)-7a-méthyl-lH-indène-4-one.

f) On agite à 25*C pendant 18 heures sous argon un mélange de 0,18 g (0,00065 mol) du produit de e), 1,80 g de triméthylsilylimidazole et 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute à la solution 1 g

15 de glace et on agite le mélange pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées avec de l'eau, on sèche, on filtre et on évapore. On purifie le produit sur gel de silice avec un mélange 6/1 d'hexane/acétate d'éthyle, pour obtenir 20 0,21 g de [lR-[la, 3a(3, 7aa]J-octahydro-l-[l,5,5-triméthyl-5-[ (tri-méthylsilyl)oxy]-3-pentynyl]-7a-méthyl-4H-indène-4-one.

g) A un mélange de 0,32 g d'oxyde de [3S— (1Z,3a,515) ]-[2-[3,5-bis

[[(1,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-2-méthylènecyclohexylidène] éthyl]diphénylphosphine (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) et 8 ml de THF, 25 refroidi à -78*C sous argon, on ajoute 0,32 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On agite la solution formée à -78°C pendant 10 minutes. On ajoute une solution de 0,10 g (0,00029 mol) du produit de f) dans 2 ml de THF et on agite la solution à -78°C pendant 1,5 heure. On ajoute au mélange 4 ml d'un mélange aqueux 30 saturé 1/1 de tartrate de sodium et de potassium 1 M et de bicarbonate de potassium 2 M. On chauffe le mélange à 25°C et on dilue avec 30 ml de la solution de tartrate de sodium et de potassium et de bicarbonate de potassium. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées 35 avec de l'eau puis de l'eau salée. On sèche la phase organique, on

filtre et on évapore. On purifie le produit sur gel de silice avec un mélange 19/1 d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,13 g de (la, 3(3,5Z, 7E) -1,3-bis[[ (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl ]oxy]-25-[(triméthylsilyl)oxy]-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-23-yne, [a]25 = +37,8° (c = 0,52, chci3).

h) On agite pendant 18 heures sous argon un mélange de 0,12 g (0,00017 mol) du produit de g) et 8 ml de fluorure de tétrabutylammonium à 1 % dans le THF. On dilue le mélange avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées avec de l'eau et de l'eau salée. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore. On purifie le produit sur gel de silice avec un mélange 2/1 d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,048 g de (la,3|3,5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-23-yne-l,3,25-triol, = +22,8' (c = 0,21, chci3).

Exemple 2

a) On agite à O'C pendant 19 heures sous argon un mélange de 2,00 g (6,12 mmol) de [lR-[la(S*) , 3a(3,4a, 7aa]J-|3,7a-diméthyl-4-[[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]octahydro-lH-indène-l-éthanol,

2,92 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 50 ml de pyridine. Après addition de copeaux de glace et dilution avec de l'eau, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'H2S04 1 N, de l'eau et du NaHC03 aqueux saturé. On sèche la solution et on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 1/8 d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 2,81 g (96 %) de 4-méthylbenzènesulfonate de [lR-[la(S*), 3a|3,4a, 7aa] ]-|3,7a-diméthyl-4-[[ (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]octahydro-lH-indène-l-éthanol, [a]^5 = +34,1' (c = 0,92, chci3).

b) A une solution de 4,96 ml de (triméthylsilyl)acétylène dans 34 ml de dioxanne à +5*C, on ajoute goutte à goutte 22,0 ml de butyl-lithium 1,6 M dans l'hexane. Après 30 minutes d'agitation à +4'C puis à 25'C pendant 1,5 heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,81 g du produit de a) dans 44 ml de dioxanne. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. On ajoute de l'eau salée à O'C et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave la

15

phase organique avec de l'eau salée, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'hexane pour obtenir 2,09 g (88 %) de [lR-[la(R*) , 3a|3,4a, 7aoi.]]-4-[[4-(l,l-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]octahydro-7a-méthyl-lH-indène-l-yl]-5 l-pentynyl]triméthylsilane, = +46,9' (c =0,95, chci3).

c) A une solution de 2,09 g du produit de b) dans 11 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 2,31 g de nitrate d'argent dans 20 ml d'un mélange 3/1 d'éthanol/eau. On agite le mélange à 50'C pendant

30 minutes puis on refroidit à 25"C. On ajoute ensuite une solution 10 de 4,28 g de cyanure de potassium dans 11 ml d'eau et on agite le mélange à 25'C pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'hexane pour obtenir 1,63 g (95 %) de 15 [1R-[1«(R*),3a|3,4a,7aa]]-[[octahydro-7a-méthyl-l-(l-méthyl-3-butynyl)-lH-indène-4-yl]oxy]-(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilane, [a]25 = +53,8* (c = 0,64, chci3).

d) A une solution de 1,20 g du produit de c) dans 40 ml de THF à -75'C, on ajoute goutte à goutte 3,70 ml de butyllithium 1,6 M dans

2o l'hexane. Après 30 minutes d'agitation à -75°C, on fait barboter de 1'hexafluoroacétone gazeuse dans le mélange réactionnel pendant 10 minutes. On agite le mélange à -75'C pendant 25 minutes. On ajoute ensuite un mélange 1/1 de tartrate de potassium aqueux 1 M et de KHCO3 aqueux 2 M à O'C. On agite le mélange à 25'C pendant 25 1 heure puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec le même mélange de sels, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans l'hexane pour obtenir 1,78 g (99 %) de [lR-[la(R*), 3a|3,4a, 7aa]]-[[l,1-bis (trif luorométhyl) -5-[[4- (1,1-3 Q diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]octahydro]-7a-méthyl-lH-indène-l-yl]-2-pentyne-l-ol, [a]25 = +34,4' (c = 0,42, chci3).

e) A une solution de 1,51 g du produit de d) dans 17 ml d'acéto-nitrile et 15 ml de THF, on ajoute 13,4 ml d'HF à 48 %. On agite le mélange à 25'C pendant 1,5 heure puis on dilue avec de l'eau. On

,K extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave la phase

organique avec du NaHCO^ aqueux saturé, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 1/3 d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 1,16 g (99 %) de [lR-[la(R*),3a|3,4a,7aa]]-octahydro-l-[5-hydroxy-6-trifluoro-5-(tri-fluorométhyl)-l-méthyl-3-hexynyl]-7a-méthyl-lH-indène-4-ol, [«]p5 = +29,0' (c = 0,57, chci3).

f) A une solution de 0,200 g (0,518 mmol) du produit de e) dans 8 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,304 g d'acétate de sodium et 0,610 g de chlorochromate de 2,2'-dipyridinium. On agite le mélange à 25"C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 0,305 g de chlorochromate de 2,2'-dipyridinium et on agite le mélange pendant 110 minutes. Après addition de 1,1 ml de 2-propanol, on dilue le mélange avec de l'eau et on extrait avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle/éther. On lave la phase organique avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche et on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir la [lR-[la(R*),3a(3,7aa]]-octahydro-l-[5-hydroxy-6-trifluoro-5-(trifluorométhyl)-l-méthyl-3-hexynyl]-7a-méthyl-4H-indène-4-one, [a]23 = +2,3* (c = 0,48, chci3).

g) A une solution de 181 mg d'oxyde de [3S-(lZ,3a,5|3) ]-[2-[3,5-bis [[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-2-méthylènecyclohexylidène] éthyl]diphénylphosphine dans 3,5 ml de THF à -75°C, on ajoute 0,164 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 mg du produit de f) dans 2,5 ml de THF. On agite le mélange à -75*C pendant 110 minutes.

Après l'addition d'un mélange 1/1 de tartrate de potassium et de sodium aqueux 1 M et de khco3 aqueux 2 M, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau salée, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 1/5 d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 65 mg (87 %) de (la,3|3,5Z,7E)-l,3-bis[[(l,l-diméthyléthyl)diméthyl-silyl]oxy]-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-9,10-secocholesta-5,7,

10(19)-triène-23-yne-25-ol, [a]23 = +38,8' (c = 0,17, chci3).

h) A une solution de 60 mg du produit de g) dans 3 ml de THF, on ajoute 0,58 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le THF. On

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agite le mélange à 25°C pendant 21 heures. Après addition de 2 ml de NaHCO^ aqueux à demi-saturation, on agite le mélange à 25'C pendant 15 minutes puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec du NaHCO^ aqueux à demi-saturation et de l'eau salée, puis on sèche. On évapore la solution et on chromatographie le résidu sur gel de silice pour obtenir 41 mg (98 %) de la,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-23-yne-cholécalciférol, [a]23 = +52,0° (c = 0,15, MeOH).

Exemple 3

a) Comme décrit dans l'exemple 2g), à partir de 0,292 g d'oxyde de [S-(Z)]—[2—[5—[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-2-méthylène-cyclohexylidène]éthyl]diphénylphosphine (J. Org. Chem. 48, 1983, 1416) et 89 mg du produit de l'exemple 2f), on obtient 118 mg (82 %) de (3£,5Z,7E)-3-[[(l,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-26,26,26, 27,27,27-hexafluoro-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-23-yne-25-ol, [a]23 = +65,0* (c = 0,18, chci3) .

b) Comme décrit dans l'exemple 2h), à partir de 0,113 g du produit de a), on obtient 79 mg (86 %) de 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluoro-23-yne-cholécalciférol, [a]^3 = +73,7' (c = 0,19, MeOH).

Exemple 4

a) Comme décrit dans l'exemple 2g), à partir de 0,243 g de l'oxyde de [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-2-méthylène-cyclohexylidène]éthyl]diphénylphosphine et 0,112 g du produit de l'exemple lf ) , on obtient 0,174 g (93 %) de (3(3,5Z,7E)-3-[[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triène-23-yne-25-yl]oxy]triméthylsilane, [a]^ = +79,^2° (c = 0,24, chci3).

b) Comme dans l'exemple 2h), à partir de 0,167 g du produit a), on obtient 0,104 g (94 %) de (3|3,5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) -triène-23-yne-3,25-diol, [a]jp = +98,8' (c = 0,16, MeOH).

L'exemple suivant illustre des compositions à introduire dans des capsules de gélatine molle avec le composé C comme défini ci-dessus comme ingrédient actif :

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Composé C Huile de coco fractionnée Hydroxyanisole butylé Palmitate d'ascorbyle mg par capsule 0,00025 0,002 199,995 199,990 0,01 0,01

1,0 1,0

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Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule

HO>%'

^^v^C(R2)3

p-OH

C(R2)3

I

dans laquelle R^ est un hydrogène ou un hydroxy et R2 est un hydrogène ou un fluor,

lequel procédé comprend l'élimination des groupes hydroxy de dérivatisation d'un composé correspondant dans lequel les groupes hydroxyles sont protégés.

composé du groupe constitué par le la, 25-dihydroxy-23,24-âidéhydro-26,26,26,27,27,27-hexa-fluorocholécalciférol ;

le 25-hydroxy-23,24-didéhydro-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholécalciférol .

le la,25-dihydroxy-23,24-didéhydrocholécalciférol ; et le 25-hydroxy-23,24-didéhydrocholécalciférol ;

3. Procédé pour la préparation d'un agent pharmaceutique, en particulier pour le traitement d'états pathologiques caractérisés par des carences métaboliques en calcium, notamment 1'ostéoporose et 1'ostéodystrophie rénale, qui comprend la mise d'un composé comme défini dans l'une des revendications 1 ou 2 sous une forme galénique.

5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1

ou 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'états pathologiques caractérisés par une carence métabolique du calcium, notamment 1'ostéoporose et 1'ostéodystrophie rénale.

2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer un

20

10

6. Nouveaux composés, nouvelles compositions, nouveaux modes opératoires et nouveaux procédés d'utilisation comme décrit ici en particulier dans les exemples.

ORIGINAL en —— P®s®6

contenant Renvois mot ajouté mot rayé nul

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Vdustrielle

Charlôtte

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15

20

25

30

35