MC1175A1 - Derives polyeniques - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux composés polyéniques de formule générale

H3C0

dans laquelle et représentent le chlore ou le brome et Rj un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, carboxyle, alcoxy-carbonyle ou mono- ou dialkylcarbamoyle à radicaux alkyle inférieurs, ainsi' que leurs sels et un procédé pour leur préparation. 15 Les groupes alcoxyméthyle et alcoxycarbonyle précités .

contiennent de préférence des radicaux alcoxy comportant jusqu'à 6 atomes de carbone et qui peuvent être ramifiés ou non,, par exemple des radicaux méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Toutefois, ce peuvent, être aussi des radicaux alcoxy plus lourds, coinpor-20 tant de 7 à 20 atomes de carbone et, en particulier, le radical cétyloxy.

Le groupe carbamoyle est mono- ou disubstitué par des radicaux alkyle inférieurs à chaîne droite ou.ramifiée, par exemple par des radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle. C'est 25 par exemple un groupe méthylearbamoyle, éthylearbamoyle ou di~ é thyle arb am oyl e.

Parmi les composés pouvant être préparés suivant l'invention, on peut mentionner :

- l'acide 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-di-30 méthyl-nona-2,4-,6,8-tétraène-1-carboxylique,

- le 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d1éthyle,

- le 9-(2,6-dibromo-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl~ nona-2,4-,6,8~tétraène-1-carboxylate d'éthyle,

35 ~ l'éthylamide de l'acide 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy~5-méthyl-phényl)~3,7~diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylique,

- le 9-(2,6-dichloro~4—méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-ol^ et

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- l'éther méthylique du 9-(2,6-dichloro-4~méthoxy-5-méthyl-phényl)-3 5 7-diméthyl-nona~2,4,6,8-t étraène~1 ~ol»

Le procédé suivant l'invention pour la préparation de ces composés polyéniques de formule I précitée est essentielle-5 . ment caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale

&

avec un composé de formule générale

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20 formules dans lesquelles m = 0 quand n = 1 et m = 1 quand n = 0, l'un des deux symboles A et B représente le groupe formyle et l'autre un groupe triarylphosphoniumméthyle de formule

- CH2 - P[X]5 ©Y ®

25 dans laquelle X représente un radical aryle et Y l'anion d'un acide organique ou inorganique, les radicaux et ont la signification précitée, E^, si B représente le groupe formyle, représente un groupe alcoxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou di-alkylearbamoyle à radicaux alkyle inférieurs et 30 E^, si B représente un groupe triarylphosphoniumméthyle, représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou dialkylcarbamoyle à radicaux alkyle inférieurs,

et que, si on le désire, on transforme un acide ainsi obtenu en un sel, on transforme un acide carboxylique de formule I en un 35 ester carboxylique de formule I ou en un amide de formule I, on transforme un ester carboxylique de formule I en un acide carboxylique de formule I ou en un amide de formule I ou l'on réduit un acide carboxylique de formule I ou un ester carboxylique

de formule I en l'alcool de formule I correspondant et l'on éthé-rifie éventuellement ce dernier.

Les groupes aryle X faisant partie du groupe triarylphosphoniumméthyle de formule - Cïï^ - P[X]^ ® Y ® comprennent 5 ordinairement tous les radicaux aryle connus mais, en particulier, les radicaux aryle mononucléaires tels que phé'nyle simple ou substitué par des radicaux alkyle inférieurs ou alcoxy inférieurs, par exemple tolyle, xylyle, mésityle ou p-méthoxyphényle. Parmi les anions d'acides inorganiques, Y est de préférence 10 l'ion chlore, l'ion brome et l'ion iode ou l'ion hydrosulfate et, parmi les anions d'acides organiques, l'ion tosyloxy.

Les matières premières de formule II et de formule III sont, pour une part, des composés nouveaux. On peut les obtenir par exemple de la manière décrite ci-après.

15 On peut par exemple obtenir les composés de formule générale II dans laquelle m est égal à zéro et A représente un groupe triarylphosphoniumméthyle (composés de formule lia) en traitant un benzène convenablement substitué, en présence d'un acide halogénohydrique, par exemple en présence d'acide chlorhy-20 drique concentré, éventuellement dans un solvant, en particulier dans de l'acide acétique glacial, avec du formaldéhyde et l'on fait réagir l'halogénure de benzyle ainsi obtenu, substitué de manière correspondante, c'est-à-dire un halogénure de formule II dans laquelle m est égal à zéro et A représente un groupe 25 halogénométhyle (Ile), de manière connue en soi, avec une tri-arylphosphine dans un solvant , de préférence avec de la tri-phénylphosphine dans du toluène ou du benzène.

Le groupe méthoxy présent dans le benzène substitué précité peut être introduit par exemple par méthylation d'un 30 groupe hydroxy. On fait par exemple réagir le phénol correspondant, de préférence dans un solvant, par exemple dans un alcool, et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium,

avec un halogénure de méthyle, par exemple avec de l'iodure de méthyle, ou du sulfate de méthyle.

35 Les composés de formule générale II dans laquelle m est égal à 1 et A représente un groupe triarylphosphoniumméthyle (composés Ilb) peuvent être obtenus par exemple de la manière suivante. On soumet d'abord le benzène substitué de ma-

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nière appropriée à une réaction de formylation, en faisant par exemple réagir sur le composé de départ un agent de formylation, par exemple en formylant ce composé de départ en présence d'un acide de-Lewis. Comme réactifs de formylation, on peut utiliser 5 notamment des orthoformiates, du chlorure de formyle et du di-méthylformamide. Parmi les acides de Lewis, ceux qui conviennent plus particulièrement sont les halogénures de zinc, d'aluminium, de titane, d'étain et de fer, tels que le chlorure de zinc, le • trichlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, le chlorure 10 stannique et le chlorure ferrique, ainsi que les halogénures d'acides inorganiques et organiques, par exemple 1'oxychlorure de phosphore et le chlorure de méthanesuifonyle.

Si l'agent de formylation est présent en excès, la formylation peut éventuellement être effectuée sans l'addition 15 d'un autre solvant. Toutefois, en général, il est recommandé

d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple dans du nitrobenzène, ou dans un hydrocarbure chloré tel que du chlorure de méthylène. La température de réaction peut être comprise entre 0°C et le point d'ébullition du mélange de réaction. 20 -On peut ensuite, par condensation, de manière connue en soi, avec de l'acétone à basse température, par exemple entre environ 0° et 30°C, en présence d'alcali, par exemple en présence de soude caustique en solution aqueuse diluée, transforner le benzaldéhyde substitué (Ile) ainsi obtenu en la phényl-but-25 3-ène-2-one substituée qu'on peut elle-même transformer de manière connue en soi, par une réaction organo-métalliaue, par exemple par une réaction de Grignard, par addition d'acétylène, en le phényl--3-méthyl-3-hydroxy-penta-4~ène~1~yne substitué de • manière correspondante. Ensuite, de manière connue en soi et en 30 présence d'un catalyseur à métal noble partiellement empoisonné (catalyseur de Lindlar), on hydrogène partiellement l'acétylène-carbinol tertiaire ainsi obtenu. On peut ensuite, avec transposition allylique par traitement avec une triarylphosphine, en particulier avec de la triphénylphosphine, en présence d'un acide 35 minéral, par exemple en présence d'un acide halogénohydrique anhydre tel que l'acide chlorhydrique anhydre ou l'acide bromhy-drique anhydre, ou en présence d'acide suifurique, dans un solvant, par exemple dans du benzène, transformer 11éthylènocarbinol

c

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tertiaire ainsi obtenu en le sel de phosphonium désiré (composé de formule Ilb dans laquelle m = 1). L1éthylènecarbinol tertiaire peut en outre, après halogénation en un halogénure de formule II dans laquelle m= 1 et A représente un groupe halogénométhyle 5 (composé de formule Ilf), être transformé, par traitement avec une triarylphosphine, par exemple avec de la triphénylphosphine, en le sel de phosphonium correspondant, de formule Ilb dans laquelle m - 1.

On peut par exemple préparer les composés de/formule 10 générale II dans laquelle m est égal à zéro et A représente le groupe formyle (composés de formule Ile) en formylant, comme décrit ci-dessus, un benzène convenablement substitué. De cette manière, on obtient directement, à partir du benzène substitué, le benzaldéhyde substitué de formule Ile.

15 On peut par exemple préparer les composés de formule générale II dans laquelle m est égal à 1 et A représente le groupe formyle (composés de formule Ild) en soumettant la phényl-but-3-ène-2-one substituée et décrite plus en détail ci-dessus pour* la préparation de composés de formule Ilb, à une réaction 20 de ïïittig avec l1éthoxycarbonyl-méthylène-triphénylphosphorane. Le phényl-3-méthyl-penta~2,4-diène-1-carboxylate d1éthyle substitué ainsi obtenu est ensuite réduit, à froid et au moyen d'un hydrure métallique mixte, en particulier d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant organique, par exemple dans de l'é» 25 ther ou du tétrahydrofuranne, en le phényl-3-méthyl-penta~2,4-~ diène-1-ol substitué. Ensuite, on oxyde l'alcool ainsi obtenu par traitement avec un oxydant, par exemple avec du bioxyde de manganèse, dans un solvant organique tel que de l'acétone ou du chlorure de méthylène, à une température comprise entre 0°G 30 et le point d'ébullition du mélange de réaction, en le phényl-3-méthyl-penta-2,4-diène-1-al substitué désiré, de formule Ild.

Certains des composés de formule III sont des composés nouveaux.

Les composés de formule III dans laquelle n est égal à 35 zéro et B représente un groupe triarylphosphoniumméthyle (composés 'Illa) peuvent être préparés de manière simple en faisant réagir un acide 4-halogéno-3-méthyl-crotonique éventuellement esté-rifié ou un alcool 4-~halogéno-3~méthyl-crotylique éthérifiô avec

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une triarylphosphine dans' un solvant, de préférence avec de la triphénylphosphine dans du toluène ou du benzène.

On peut obtenir les composés do formule III dans laquelle n est égal à 1 et B représente un groupe triarylphospho-5 niumméthyle (composés Illb) par exemple en réduisant en groupe hydroxyméthyle le groupe formyle d'un aldéhyde d^formule III dans laquelle n est égal à 1 et B représente le groupe formyle (composé Illd) au moyen d'un hydrure métallique, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans un alcool tel que de l'é-10 thanol ou de l'isopropanol. On peut halogéner l'alcool ainsi obtenu au moyen de l'un des agents d'halogénation usuels, par exemple au moyen d'oxychlorure de phosphore, et faire réagir 1'acide 8-halogéno-3,7-diméthyl-octa-2,4,6-triéne-1-carboxylique ainsi obtenu,■ halogénure de formule III dans laquelle n est 15 égal à 1 et B représente un groupe halogénométhyle (composé Illf), ou un dérivé de cet acide, avec une triarylphosphine dans un solvant, de préférence avec de la triphénylphosphine dans du toluène ou du benzène, pour obtenir le sel de phosphonium désiré, de formule Illb.

20 On peut par exemple obtenir les composés de formule

III dans laquelle n est égal à zéro et B représente le groupe formyle (composés IIIc) en décomposant par oxydation un acide tartrique éventuellement estérifié, par exemple par l'action du tétracétate de plomb à la température ambiante, dans un solvant 25 organique tel que du benzène. On condense ensuite le dérivé d'acide glyoxylique ainsi obtenu, de manière connue en soi, avantageusement en présence d'une aminé, avec de l'aldéhyde propionique à chaud, par exemple à température comprise entre 60 et 110°C,

avec élimination d'eau, pour obtenir ainsi le dérivé d'acide 30 3-formyl-crotonique désiré.

On peut préparer par exemple les composés de formule III dans laquelle n est égal à 1 et B représente le groupe formyle (composés Illd) en faisant réagir du phosgène sur du 4-,4~ diméthoxy-3-méthyl--but-1-ène-3-ol à froid, de préférence entre 35 -10 et -20°C, en présence d'une aminé tertiaire telle que de la pyridine, et en soumettant ensuite le 2-formyl-^-chloro-but-2-ène ainsi obtenu à une réaction de Y/ittig avec un acide 3-formyl-crotonique éventuellement estérifié ou avec un alcool

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3-formyl-crotylique estérifié, pour former l'aldéhyde de formule Illd désiré.

Suivant l'invention, on fait réagir des sels de phosphonium de formule lia ou Ilb avec des aldéhydes de formule Illd ou IIIc ou des sels do phosphonium de formule Illa ou III"b avec des aldéhydes de formule Ild ou Ile.

Suivant le mode opératoire indiqué par Wittig, on fait réagir l'un sur l'autre les composants en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que du méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, en particulier en présence d'oxyde d'éthylène ou d'oxyde de 1,2-butylène, éventuellement dans un solvant, par exemple dans un hydrocarbure chloré tel que du chlorure de méthylène, ou encore dans du diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction.

Dans certains cas, il s'est avéré avantageux d'effectuer les réactions précitées in situ, c'est-à-dire de combiner l'un à l'autre les composants de la condensation sans isoler le sel de phosphonium concerné.

On peut, de manière connue en soi, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle, de préférence dans de la pyridine, transformer un acide carboxylique de formule I en son chlorure d'acide qu'on peut alors transformer, par réaction avec un alcanol, en un ester et, par réaction avec une alkyl-amine, en l'amide.

On peut, de manière connue en soi, par exemple par-traitement avec des alcalis, en particulier avec une solution hydro-alcoolique de soude caustique ou de potasse caustique, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction, hydrolyser un ester carboxylique de formule I et le transformer en amide, soit par l'intermédiaire d'un halogénure d'acide, soit, comme décrit ci-après, directement.

On peut par exemple transformer directement en l'amide correspondant un ester carboxylique de formule I en le traitant par un amidure de lithium alkyl substitué, qu'on fait avantageusement réagir à la température ambiante avec l'ester concerné.

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On peut, *de manière connue en soi, réduire en l'alcool correspondant, de formule I, un acide carboxylique ou ester carboxylique de formule I. Cette réduction est avantageusement effectuée au moyen d'un hydrure métallique ou d'un hydrure d'alkyl-5 métal,.dans un solvant inerte. On a constaté que des hydrures appropriés sont surtout des hydrures métalliques mixtes, tels que 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'hydrure de bis-(méthoxy-éthylènoxy)-sodium - aluminium. Comme solvants utilisables, on peut mentionner notamment l'éther, le tétrahydro-10 furanne ou le dioxanne, si on utilise 1'hydrure de lithium et d'aluminium; et l'éther, l'hexane, le benzène et le toluène, si on utilise 1'hydrure de diisobutyl-aluminium ou 1'hydrure de bis-(méthoxy-éthylènoxy)-sodium-aluminium.

On peut éthérifier un alcool de formule I avec un halo-15 génure d'alkyle, par exemple avec de l'iodure d'éthyle, par exemple en présence d'une base, de préférence en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane ou le diméthyl-formamide, ou encore en présence d'un alcoolate de métal alcalin 20 dans un alcanol, à une température comprise entre 0°C et la température - ambiante.

Un acide carboxylique de formule I forme avec des bases, en particulier avec les hydroxydes de métaux alcalins et de préférence l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, 25 des sels.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme de mélanges cis/trans qu'on peut dédoubler si on le désire, de manière connue en soi, en les isomères cis et trans ou qu'on peut isomériser entièrement en isomère trans. 30 Les composés de formule I précitée constituent des composés doués d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systémique de néoplasies bénignes et malignes, de lésions pré-malignes et aussi pour la prophylaxie systémique et topique des affections 35 précitées.

Ils conviennent en outre à la thérapie topique et systémique de l'acné , du psoriasis et d'autres dermatoses allant de pair avec une induration renforcée ou pathologiquement modi-

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fiée, et aussi au traitement d'affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Ces composés de formule I peuvent également être utilisés pour combattre les affections des mu-• queuses avec modifications inflammatoires, dégénératives ou 5 métaplastiques.

La toxicité des composés de cette nouvelle classe est très faible. Par exemple, si l'on administre par voie intra-péritonéale, à des souris d'un poids de 30 g et à la dose journalière de 6 mg/kg, du 9-(2,6-dichloro-4~méthoxy-5'-méthyl-10 phényl)-3,7-diméthyl~nona-2,4,5,8-tétraène-1-carboxylate a'éthyle, on ne constate après 14 jours (en tout, 10 jours d'administration) aucun symptôme d'une hypervitaminose A»

Ce n'est que pour une dose journalière de 12 mg/kg qu'on observe après 14 jours (en tout, 10 jours d'administrais tion) sur les animaux traités les premiers symptômes d'une légère hypervitaminose A, ces symptômes se traduisant par une perte de poids de 20 %, une chute modérée des poils et une faible, desquamation de la peau.

L'action antimitotique des composés suivant l'invention 20 est importante. Dans le test des papillomes, on observe une régression des tumeurs provoquées par le diméthylbenzanthracène et l'huile de croton (Croton tiglium). En l'espace de deux semaines et par 'administration par voie intrapéritonéale de 9~ (2,6-di chloro-4-méthoxy-5-m é thy1-phé nyl)-3,7-diméthy1-nona-25 2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle, les diamètres des papillomes ont diminué•

pour 25 mg/kg/semaine, de 85 %

pour 12 mg/kg/semaine, de 59 %

pour 6 mg/kg/semaine, de 42 %.

30 Dans le cas de l'administration par voie orale de

9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle, le diamètre des tumeurs induites diminue, en l'espace de deux semaines (5 doses unitaires/semaine)

35 pour 25 mg (5x5 mg),/kg/seraaine, de 72 %

pour 12,5 mg (5 x 2,5 mg)/kg/semaine, de 62 %

pour 6,25mg (5 x 1,25 mg/kg/semaine, de 43 %

pour 3,0 mg (5 x 0,6 mg)/kg/semaine, de 41 %a

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Les composés de formule I peuvent donc être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques.

Les. compositions servant à l'administration systémique 5 peuvent être préparées par exemple en ajoutant", à un composé de formule I en tant que constituant actif, des excipients non toxiques, inertes, solides ou liquides, en eux-mêmes usuels dans de telles compositions.

Ces médicaments peuvent être administrés par voie enté-10 raie ou par voie parentérale. Pour 11 administration par voie en-térale, on peut utiliser par exemple ces produits sous forme de .comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions et de suppositoires. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise ces produits sous forme de solutions in-15 jectables.

Les doses auxquelles il convient d'administrer les composés suivant l'invention peuvent varier suivant le mode et la voie d1administration et aussi suivant les besoins des malades.

Les composés de formule I peuvent être administrés à 20 raison d'environ 1 à 30 mg par jour, en une ou plusieurs fois. L'un des modes d'administration préférés est celui de gélules d'une teneur d'environ 1 à 10 mg de substance active.

Les compositions peuvent contenir des additifs inertes et aussi des additifs doués d'une activité pharmacodynamique. 25 Les comprimés ou granulés, par exemple, peuvent contenir toute une série de liants, de charges, d'excipients ou de diluants. Les compositions liquides peuvent être présentées par exemple sous la forme d'une solution stérile et miscible avec l'eau. Les gélules peuvent contenir, en plus de la substance active, 30 une charge ou un épaississant. En outre, ces compositions peuvent contenir des additifs d'amélioration de la saveur, des produits habituellement utilisés comme conservateurs, stabilisants, agents humidifiants et émulsionnants, ainsi que des sels pour la modification de la pression osmotique, des tampons et autres 35 additifs.

Les excipients et diluants mentionnés ci-dessus peuvent être constitués par des substances organiques ou inorganiques, par exemple par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon,.

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du stéarate de magnésium, du taie, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, etc., la condition étant qu'aucun des produits auxiliaires utilisés dans la préparation de ces compositions ne soit toxique.

5 Pour l'application par voie topique, les composés suivant l'invention sont utilisés de préférence sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, etc. On préfère les onguents et les crèmes ainsi que les solutions. Ces compositions destinées à 10 l'administration par voie topique peuvent être préparées en incoxporant les composés, suivant l'invention, en tant que ■constituants actifs, à des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes, convenant pour ce genre de traitement et en eux-mêmes usuels dans de telles compositions.

15 Pour l'administration topique, on utilise avantageuse ment des solutions' à environ 0,01 à 0,3 % et, de préférence, à 0,02 à 0,1 %, ainsi que des onguents ou crèmes à environ 0,05 à 5 % et, de préférence, à environ 0,05 à 1 1

On peut éventuellement incorporer à ces compositions 20 un antioxygène, par exemple du tocophérol, de la N-méthyl- y -tocophéramine, du butylhydroxyanisole ou du butylhydroxytoluène. Exemple 1

A 100 g de chlorure de 2,6-dichloro-4-méthoxy~5-méthyl-benzyl-triphénylphosphonium, préparés à partir de 52 g de chlo-25 rure de 2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyle et de 57 g de triphénylphosphine, on ajoute 42 g de 7-formyl-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle et, après addition de 120 ml d'oxyde de 1,2-butylène, on chauffe en agitant, pendant 4 heures, à 80-85°C. On dilue ensuite le mélange de réaction 30 par un mélange 1:1 de toluène et d'hexane et on l'épuise en le secouant avec un mélange 60:40 de méthanol et d'eau. On évapore la solution à sec sous pression réduite. On purifie le produit huileux restant par adsorption sur gel de silice (éluant : le toluène). Le 9-(2,6~dichloro-4~méthoxy-5-méthyl-phényl)-3)7-

35 diméthyl-nona-2,4,6,8~tétraène-1-carboxylate d'éthyle obtenu à partir de l'éluat fond, après recristallisation dans un mélange 50:50 de benzène et d'hexane, à 100-101°C.

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Le chlorure de 2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyl-triphénylphosphonium utilisé conmie composé de départ peut être préparé par exemple de la manière suivante.

On dissout 103,0 g de 2-nitro-4,6-dichloro-toluène 3 dans 500 ml d'acétate d'éthyle. Après addition de 20 ml d'une suspension de nickel de Raney, on hydrogène la solution dans les conditions normales. On interrompt l'hydrogénation après absorption de 4-3 1 d'hydrogène. En opérant sous atmosphère d'anhydride carbonique, on sépare le catalyseur par filtration et on 10 le lave avec de l'éthanol. On réunit les.filtrats et on évapore à sec sous pression réduite. Le produit restant est constitué .par le 2~amino~4,6~dichloro-toluène. Après rectification, il bout à 85°C/0,4 mm Hg.

En agitant et en refroidissant, on introduit peu à 15 peu* dans 250 ml d'acide sulfurique concentré, 67 g de 2-amino-4,6-dichloro-toluène. La température s'élève ainsi jusqu'à 60°G. Par addition progressive de 750 g de glace, on refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de trois heures, une solution de 26,4 g de nitrite de sodium 20 dans 80 ml d'eau. On continue d'agiter le mélange de réaction pendant 90 minutes entre 0° et 10°C, puis on le filtre. Tout en y ajoutant goutte à goutte 600 ml d'acide sulfurique (à 50 % en volume), on soumet le filtrat à un entraînement à la vapeur. On extrait le distillât à trois reprises avec 1000 ml de chlorure 25 de méthylène. On sèche l'extrait ainsi obtenu sur du sulfate de sodium puis on l'évaporé à sec. Le produit restant est constitué par le 2-hydroxy-4,6-dichloro-toluène. Après recristallisation dans de l'hexane, il fond à 51-52°C.

30 400 ml de mé-thanol et 85,5 ml de sulfate de méthyle et, en agitant, on introduit goutte à goutte 256,5 ml de potasse caustique (25 % g/vol). Le mélange de réaction s'échauffe jusqu'à l'ébul-lition, on continue de l'agiter à reflux pendant 4 heures puis on l'évaporé à sec. On reprend le produit restant par 600 ml 35 d'eau. On extrait la solution aqueuse à trois reprises avec

600 ml d'éther. On lave avec de l'eau, jusqu'à neutralité, les extraits éthérés réunis, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec sous pression réduite. Le produit restant est a 79 g de 2-hydroxy~4,6-dichloro-toluène, on ajoute

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constitue par du 2~méthoxy-4,6-dichloro-toluène. Après rectification, il bout à 69-70°C/0,1 mm Hg.

On mélange 68,0 g de 2-méthoxy~4,6-dichloro-toluène avec 235 ml d'acide acétique, 446 ml d'acide chlorhydrique 5 (37 % g/vol) et 107 ml de formol (à 33 % de formaldchyde). On agite le mélange pendant trois heures à 70°G et, après refroidissement, on l'introduit dans 2000 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse à trois reprises avec 1000 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on lave à trois reprises avec 10 1000 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. Le produit restant est constitué par du chlorure de 2,6-'dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyle. On le purifie par adsorp-tion sur gel de silice (agent d'élution : éther de pétrole de bas point d'ébullition). Après recristallisation dans de l'hexane, 13 ce composé fond à 84-85°C.

Comme décrit dans l'exemple 1, on fait ensuite réagir avec de la triphénylphosphine le chlorure de 2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyle ainsi obtenu pour former le chlorure de 2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyl-triphénylphosphoniujn. 20 Exemple 2

En procédant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut préparer, à partir du chlorure de 2,6-dibromo-4-méthoxy-5-méthyl-benzyl-triphénylphosphonium, par réaction avec le 7-formyl-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxy-23 late d'éthyle, le 9-(2,6-dibromo-4-méthoxy-5~méthyl--phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle, fondant à 101-102°C.

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir le chlorure de 2,6-dibromo-4-méthoxy-3-méthyl~ 30 benzyl-triphénylphosphonium, utilisé comme composé de départ, en employant successivement comme produits intermédiaires le 2-nitro-4,6~dibromo-toluène (F = 64-65°C), puis le 2-amino-4,6-dibromo-toluène, (Eb = 83°C/0,4 mm Hg), puis le 2-hydroxy-4,6~ dibromo-toluène (F = 101~102°C) et enfin le chlorure de 2,6-35 dibrorao-4-méthoxy-5-méthyl-benzyle.

Exemple 3

On dissout 52 g de bromure de 1-éthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-hepta~1,3,5-triène-7~triphénylphosphonium dans 220 ml

„14-

de. dimôthylformamide. Après addition de 21,9 g de 2,6-dichloro-4-méthoxy~5~méthyl-benzaIdéh.yde, on refroidit la solution à 10°C, on y ajoute goutte à goutte une solution de "2,4- g de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu et on agite ensuite pendant 5 12 heures à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange avec un mélange 1:1 de toluène et d'hexane et on l'extrait par agitation en secouant avec un mélange 60:40 de méthanol et d'eau. Ensuite, sous pression réduite, on évapore la solution à sec. Le produit restant est constitué par du 9-(2,6-dichloro-4~méth.oxy-10 5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle. Ce composé, après purification par adsorption sur gel •de silice (agent d'élution : le toluène) et recristallisation dans un mélange 50:50 de benzène et d'hexane, ce composé fond à

99-100°C.

15 Le 2,6-dichloro-4-méthoxy-5~méthyl~benzaldéhyde

(F = 110-111°C) utilisé comme composé de départ peut être obtenu par.exemple à partir du 3,5-dichloro-2-m6thyl-phénol (F = 51-52°C) en passant successivement par l'intermédiaire du 3,5-dichloro-

p/l O

2-méthyl-anisole (Eb. = 76°C/0,3 mm Hg; n^ = 1,5^38) et du

20 chlorure de 2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-benzyle (F = 85-86°C). Exemple 4

Sous atmosphère d'azote, on introduit 27 g de bromure de 5-(2,6-dichlcro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3-méthyl-penta-2,4-diène-l-triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylformamide 25 et, en refroidissant à 5-10°C, on ajoute, en l'espace de 20 minutes, 1,75 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de soditun dans de l'huile minérale. On agite le mélange pendant une heure à environ 10°C puis, à 5-8°C,. on ajoute goutte à goutte 7,1 g de

3-formylcrotonate d'éthyle, on chauffe, pendant deux heures à 30 65°C, puis on verse dans de l'eau glacée et, après addition de chlorure de sodium, on extrait avec 100 ml d'hexane. On lave l'extrait avec un mélange 6:4 de méthanol et d'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous pression réduite. Le produit restant est le 5-(2,6-dichloro-4~méthoxy-5-35 méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle. Après recristallisaticn dans un mélange 50:50 de benzène et d'hexane, ce composé fond à 100-101°C.

-15-

Le bromure ûe 5-(2,6-dichloro~4~m6thoxy-5--méthyl~ phényl)-penta-2,4-diène-1-triphénylphosphoniuia ayant servi de matière première peut être préparé par exemple à partir du 3,5-dichlox,o-2-méthyl-phénol (F = 5^-52°C) en passant successivement 5 par l'intermédiaire du 3,5-cLichloro-2-méthyl-anisole (Eb. =

pZi_°

76°C/0,32 mm Hg; n-^ = 1,5538), du 3,5-dichloro-2-méthyl-p-ani~ saldéhyde (F = 110~111°C), de la 4-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-but~3-ène-2-one (F = 55-56°C), du 5-(2,6~di-chloro-4-méthoxy-5-mé thyl-phé nyl)-3-mé thyl-3-hydroxy-pe nt a-4-ène-

P/L°

10 1-yne (n^ = 1,5718) et du 5~(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3-méthyl~penta-2,4~diène-1-ol (hjp = 1,5661).

Exemple 5

On dissout 42 g de 9~(2,6-dichloro-4-méthoxy~5-méthyl-phé nyl )-3,7-dimé thy1-non a -2,4,6,8-t é tr aè n e -1 -c arboxy1at e d1é thy1e 15 dans 750 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 41 g d'hydro-xyde de potassium dans 63 ml d'eau, on porte à l'ébullition pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote, puis on refroidit, on introduit .dans de l'eau et on acidifie par de l'acide chlorhy-drique. Il y a précipitation de l'acide 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-20 5-méthyl-phényl)-5,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylique qui fond à 252-254°C.

Exenvole 6

Dans 750 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 15 g d'acide 9-(2,6-dichloro--4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-25 nona-2,4,6,8-tétraène~1-carboxylique. À cette solution, on ajoute 2,64 ml (0,7 mole) de trichlorure de phosphore, on concentre à la moitié du volume après 12 heures sous pression réduite et à 30°C et, à 0°~5°C, on introduit goutte à goutte dans une solution de 14,6 g d'éthylamine dans du tétrahydrofuranne. 30 On brasse le mélange de réaction pendant une heure à la température ambiante puis on l'introduit dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis on le sèche et on l'évaporé à sec sous pres-35 sion réduite. Le produit restant est constitué par l'éthylamide de 1'acide 9-(2,6-dichloro-4~méthoxy~5-méthyl-phényl)-3,7-dimé-thyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxyliquo. On le purifie par ad-sorption sur gel do silice (agent d'élution : l'étheréthylique).

-16-

Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. il fond à

128-129°C.

Exemple 7

On dissout 13,8 g de 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5~ 5 méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle dans 170 inl de toluène. En agitant et sous atmosphère d'azote, on refroidit la solution et, à 0°-2°C, en lui ajoute 80 ml d'une solution toluénique à 20 % d'hydrure de di-iso-but y 1 aluminium. On brasse le mélange de réaction pendant 30 mi-10 nutes à 0°C, puis on le verse avec précaution dans de l'eau et on extrait avec du toluène. On lave à plusieurs reprises avec .de l'eau l'extrait toluénique,- on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Le produit restant est le 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)~3,7-diméthyl-13 nona-2,4,6,8~tétraène-1-ol que l'on purifie par adsorption sur gel de silicâ (agent d'élution : l'éther éthylique). Après recristallisation dans du benzène, cet alcool fond à 128-129°C. Exemple 8

On dissout 8,1 g de 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5~méthyl--20 phényl)-3,7-ûiméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-ol dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Dans cette solution, après addition à 0°C de 10 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium lavée avec du benzène, on introduit goutte à goutte, à 0°-^2°C, 10 ml d'io-dure de méthyle. On agite le mélange d'abord pendant deux heures 25 à 0°C, puis pendant 12 heures à la température ambiante, on dilue ensuite avec 200 ml de toluène et, avec précaution, on introduit ce mélange dans de l'eau. On sépare la phase toluénique, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous pression réduite. Le pro-30 duit restant est l'éther méthylique du 9-(2,6-dichloro-4~iaéthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-ol. On le purifie par adsorption sur gel de silice (agent d'élution : le toluène). Après recristallisation dans de l'hexane, cet éther fond à 104-105°0.

33 Exemple 9

On chromatographie 15 g de 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle (mélange cis/trans 30:50) sur 1,5 kg de gel de silice

-17-

(échelon d'activité : I), l'agent d'élution étant un mélange 80:20 d'hexane et toluène. Le 9-(2,6-dichloro~4~méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2 cis-4' trans-6 trans-8 trans-tétraène-1-carboxylate d'éthyle peut être isolé de la première fraction 5 d'élution. Après recristallisation dans de l'hexane, il fond à 108-109°C.

Exemple A

Préparation d'une masse de remplissage pour gélules. On utilise la composition suivante : 10 9-(2,6~dichloro-4~méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7~<iiméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle 1,0 mg mélange de cires 50,5 mg huile•végétale 98,0 mg 15 sel trisodique de l'acide éthylènediamine-

tétracétique 0,5 mg poids de la charge d'une gélule 150,0 mg teneur en substance active d'une gélule 1,0 mg

Exemple B

20 Préparation d'un onguent à 0,1 % de substance active. On utilise la composition suivante : . 9-(2,6-dichloro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-â.iméthyl-nona-2 ,4,6,8-tétraène-1 -carbo-

xylate d'éthyle 0,1 g

25 alcool cétylique 2,7 g lanoline 6,0 g vaseline . 15 >0 g eau distillés q.s.p. 100,0 g

Claims (1)

1. -18-

   ' " REVETSICATIONS -

   1 - Procédé de préparation de composés polyéniques de'formule générale

   10

   h3co dans laquelle et Rp représentent le chlore ou le "brome et R- un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou dialkylearbamoyle à radicaux alkyle infé-15 rieurs, ainsi que leurs sels,

   caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale

   20

   II

   25

   avec un composé de formule générale

   30

   m

   35

   formules dans lesquelles m = 0 quand n = 1 et m = 1 quand n = 0, l'un des deux symboles A et B représente le groupe formyle et l'autre un groupe triarylphosphoniumméthyle de formule

   - cii2 -- p[x]5 ® yq dans laquelle X représenta un radical aryle et Y l'anion d'un acide organique ou inorganique, les radicaux R^ et Rp ont la

   -'iy-

   signification précitée, R^, si B représente le groupe formyle, représente un groupe alcoxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou di-alkylcarbamoyle à radicaux alkyle inférieurs et R^, si B représente un groupe triarylphosphonium méthyle, repré-5 sente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou dialkyl-carbamoyle à radicaux alkyle inférieurs,

   et que, si on le désire, on transforme un acide ainsi obtenu en un sel, on transforme un acide carboxylique de formule I en un ester carboxylique de formule I ou en un amide de formule I, on 10 transforme un ester carboxylique de formule I en un acide carboxylique de formule I ou en un amide de formule I ou l'on ro-'duit un acide carboxylique de formule I ou un ester carboxylique de formule I en l'alcool de formule I correspondant et l'on éthé-rifie éventuellement ce dernier.

   15 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

   par le 'fait que l'on fait réagir un sel de phosphonium de formule II ou de formule III avec un aldéhyde de formule III ou de formule II. en présence d'un époxyde, en particulier en présence d'un oxyde d'éthylène éventuellement substitué par un groupe 20 alkyle inférieur, tel que l'oxyde de 1,2-butylène, éventuellement avec addition d'un solvant.

   3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un halogénure de 2,6-dichloro~4-~méth.oxy-5-méthyl-benzyl-triphénylphosphonium avec 25 un 7-f ormyl-3~méthyl-octa-2 ,4-,6-triène~1 -carboxylate d'alkyle.

   4- - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on transforme un acide carboxylique de formule I en un halogénure d'acide que l'on fait réagir avec une mono-ou dialkylamine à radicaux alkyle inférieurs. 30 5 ~ Procédé suivant la revendication 4-, caractérisé

   par le fait-que l'on transforme l'acide 9-(2,6-dichloro-4~ méthoxy-5-méthyl-phényl)~3,7-diméthyl-nona-2,4-,6,8-tétraène-1-carboxylique en un halogénure d'acide que l'on fait réagir avec de l'éthylamine pour former l'éthylamide dudit acide. 35 6 - Procédé de préparation de compositions douées d'une activité pharmacodynamicue, caractérisé par le fait qu'on met sous une forme appropriée pour 1'administration thérapeutique un composé de formule générale

   -20-

   h3co'

   10

   15

   20

   dans laquelle et Rp représentent le chlore ou le brome et Rj un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle ou mono- ou dialkylearbamoyle à radicaux alkyle inférieurs, ou un sel de ce composé.

   7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme constituant actif le 9-(2,6-dichl oro-4-méthoxy-5-méthyl-phényl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylate d'éthyle.

   8 - Procédé"suivant" la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme constituant actif l'éthylamide de l'acide 9-(2,6-dichloro-4~méthoxy~5-méthyl-phényl)-3 ,7-:diméthyl-nona-2,4,6,8-tétraène-1-carboxylique.

   ORIGINAL

   Çf A

   en .s-i'.vi pages — contenant Renvois ~ m°* aiouté —^..mot ravé nul

   José CURAU

   Conseil en Propriété Industrielle

   26Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

   Par procun»ff«v> 'de

   T. UoFFn&NN - ?ele