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MC1355A1 - Derives d'imidazodiazepine - Google Patents

Derives d'imidazodiazepine

Info

Publication number
MC1355A1
MC1355A1 MC801474A MC1474A MC1355A1 MC 1355 A1 MC1355 A1 MC 1355A1 MC 801474 A MC801474 A MC 801474A MC 1474 A MC1474 A MC 1474A MC 1355 A1 MC1355 A1 MC 1355A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
general formula
methyl
ethyl
benzodiazepine
Prior art date
Application number
MC801474A
Other languages
English (en)
Inventor
H Moehler
W Hunkeler
P Polc
W Haffely
L Pieri
E Kiburz
M Gerecke
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27509256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MC1355(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1355A1 publication Critical patent/MC1355A1/fr

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    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
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Description

-1-
5
10
15
20
La présente invention concerne des dérivés d'imidazodiazépine. Elle concerne spécialement des dérivés d'imidazo[1,5-a][1,4-]diazépine qui répondent à la formule générale y)—r2
dans laquelle A forme avec les 2 atomes de carbone marqués a et (3 l'un des groupes et
(P)
ce)
le trait interrompu représente la double liaison existant dans lès cas (a) et (b) , D représente /C=0 25 ou ^>C=S, R représente un groupe cyano, alcanoyle
, tL ,
inférieur ou un reste de formule -C00R , R représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-hydroxy-éthyle, R^ représente l'hydrogène, un groupe trifluoro-méthyle ou un halogène et R^ représente l'hydrogène,
30 un groupe trifluorométhyle, un halogène ou un groupe
2 3
alkyle inférieur, R représente l'hydrogène et R
o
—
2
l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R et R^ forment ensemble un groupe triméthylène ou pro-pénylène et l'atome de carbone marqué Y présente la configuration 3 ou E,S,
5 et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
La présente invention a pour objet les com-10 posés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et les produits intermédiaires de la prépaie ration de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, et la préparation de ces médicaments, l'utilisation des composés de formule géné-20 raie I ou de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans la prévention et le traitement de maladies.
L'expression "alkyle inférieur" s'applique à des restes hydrocarbonés saturés qui peuvent être à 25 chaîne droite ou ramifiée et contiennent au maximum 7, de préférence au maximum 4- atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle et analogues.L'expression "alcanoyle inférieur" s'applique à des restes tels que 30 les restes acétyle, propionyle, butanoyle, s-butanoyle et analogues. L'expression "halogène" s'applique aux quatre formes fluor, chlore, brome et iode.
R représente de préférence un groupe cyano
4 4
ou un reste de formule -COOR dans laquelle R repré-
35 sente de préférence un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle.
p 3
Lorsque R représente l'hydrogène, R repré-
2
sente de préférence un groupe méthyle. Lorsque R et R^ forment ensemble un groupe triméthylène, l'atome de carbone marqué Y dans la formule I est de préférence en configuration S0
Le symbole A représente de préférence le groupe (a) illustré en introduction, le trait interrompu représentant la double liaison qui existe dans ce cas; R représente alors de préférence l'hydrogène ou le fluor et R^ de préférence l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, et l'un au moins des symboles R^ et R^ représentent de préférence l'hydrogène.
Un composé tout particulièrement apprécié dans le cadre de la présente invention est le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a][1,4-]-benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle.
Parmi les autres composés de formule générale I qu'on apprécie spécialement dans le cadre de la présente invention, on citera les suivants :
le 7 -f luoro -5 5 6-dihydro-5 -mé thy 1 -6 - ox o-4-H-imidazo[l,5-aJ[l,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle,
le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[_1,5-a][l ,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle,
le (S)-8~chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle,
le (R,S)-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d1 éthyle et le (R,S)-8-fluoro-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d1éthyle.
~4~
D1autres composés appréciés qui répondent à la formule générais I sont énumérés ci-après :
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo~ (_1,5-a][1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 5 le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-
[1 ,5~a]|_1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo-[1 ,5-a][1 ,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d1 isopropyle , le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-10 imidazo[l,5-aj[1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle,
le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[_1,5-a][1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d1 isopropyle ,
15 le 5,6-dihydro-5,7-diméthyl-6-oxo-4H-imidazo-
[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1~c]j_1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 20 le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-
imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de méthyle,
le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][_1,4-]benzodiazépine-1-25 carboxylate d'isopropyle,
le (S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H~imidazo|_1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-1-carboxylate d1éthyle,
le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-méthyl-9-30 oxo-9H~imidazo|_1,5-a]pyrrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazé-pine-1-carboxylate d'éthyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d1éthyle,
le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-35 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d1éthyle,
le 8-f luoro-5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo~4H-imidazo[1 ,5-a][l ,4]benzodiazépine-3-carbonitrile,
le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[_2,1-c]|_1,4]benzodiazépine-1-carbonitrile,
le 5 ,6-dihydro-5-'Qiéthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carbonitrile,
le (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e][1,4]diazé-pine-1-carboxylate de méthyle,
le (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-imi-dazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-eJ[1,4]diazépine-1-carboxylate d'éthyle,
le 556-<lih.ydro~5--méthyl-6~oxo-4H-imidazo-[1,5-a]thiéno[2,3-f][1,4]diazépine-3-carboxylate d'é-thyle et le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a]thiéno[2,3-f][1,4]diazépine-3-carboxylate de méthyle.
Les composés énumérés ci-après sont également des représentants typiques de la classe de substances définies par la formule I:
la 4,5-dihydro-5-méthyl-3-propionyl-6H-imidazo[1,5-a]i_i ,4]benzodiazépine-6-one,
le 5î6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4] benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle,
. le 8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle,
le 8-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle, ,
le 8-bromo-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-aj[1,4jbenzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle,
le (S)-(+)-7-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-
-6-
9-oxo-9H-imidazo[.1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c]j_1 ,4-]benzodiazé-pine-1-carboxylate d1éthyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H~imidazo-[1,5-a]thiéno[3,4—f][1,4]diazépine-3-carboxylate d'é-5 thyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][_1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de 2-hydroxy-éthyle,
le 8-f luoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-10 imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle,
le (S)-10,11,12,12a-tétrahyaro-8-oxo-8H-imidazoj_5-c]pyrrolo[1,2-a]thiéno[_3,2-e][1,4jdiazé-pine-1-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, 15 le (R,S)-13,l3a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-
[1,5-a]pyrrolo[2,1~c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d1éthyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl~8-trifluorométhyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxy-20 late d1éthyle,
le 5,6-dihydro-5-méthyl-7-trifluorométhyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxy-late d1éthyle,
le 7-chloro-556-dihydro-8-fluoro-5-méthyl-6-25 oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate d1éthyle et le (S)-8-chloro-7-fluoro-9-oxo-9H-11,12,13, l3a-tétrahydro-imidazoLl,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazépine-1-carboxylate d1éthyle. 30 Les imidazo[_1,5-a] [_1 ,4]diazépines répondant
à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention
35 a) en faisant réagir un composé de formule
générale
Il
10
15
20
dans laquelle A et le trait interrompu ont les significations ci-dessus et X représente un groupe élimi-
21 v 31
nable, R représente l'hydrogène et R un groupe
21 31
alkyle inférieur ou bien R et R forment ensemble un groupe triméthylène ou propénylène, l'atome de carbone marqué Y présentant la configuration S ou R,S, en présence d'une base, avec un ester isocyanacétique de formule générale
41
^ ' III
CR-CHo-COOR
c:
dans laquelle R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, ou bien b) en traitant un composé de formule générale
25
30
H2NV^COOR41
sc—N: Il NR31 o
IV
35
21 31 41 dans laquelle A, le trait interrompu, R , R et R
ont les significations indiquées ci-dessus,
par un agent formylant, ou bien c) en soumettant à déshyarogénation un coin-
-8-
10
posé de formule générale
COOR41
V
ou
15
20
25
30
COOR41
VI
21 31 41 dans laquelle A, le trait interrompu, E , R et E
ont les significations indiquées ci-dessus,
d) en convertissant dans un composé de formule générale
VII
21 *51
dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et E^ 35 ont les significations indiquées ci-dessus,
_G.
10
15
20
25
30
le groupe carboxamido en groupe nitrile, ou bien e) en introduisant dans un composé de formule générale la
1
dans laquelle A, le trait interrompu, D et E ont les significations indiquées ci-dessus,
le substituant approprié sur le groupe amino secondaire, ou bien f) en éliminant le groupe protecteur dans un composé de formule générale
VIII
dans laquelle A, le trait interrompu, D et R ont les significations indiquées ci-dessus, et Z représente un groupe protecteur, ou bien g) en convertissant dans un composé de formule générale
' t I
-10-
C H—N—OH
Y)—R2
IX
10
15
20
25
30
2 3
dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont les significations indiquées ci-dessus,
le groupe oxime en groupe nitrile, ou bien h) en convertissant dans un composé de formule générale
X
2 5
dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont
' 7
les significations indiquées ci-dessus, et R' représente un groupe alkyle inférieur, ■
le groupe hydroxy en groupe céto, ou bien i) en transestérifiant un composé de formule générale
•COOR'
XI
-11-
2 3 7
dans laquelle A, le trait interrompu, D, R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou "bien j) en convertissant dans un composé de formule générale
10
lb
20
11 r dans laquelle R représente le groupe cyano ou un
4 2
15 reste de formule -COOR , A, le trait interrompu, R ,
3 4
R et R ayant les significations indiquées ci-dessus ,
le groupe car"bonyle en un groupe thiocarbonyle, et k) lorsqu'on le désire, en convertissant un composé de formule générale I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique .
Selon la variante de procédé a), on peut donc préparer des composés de formule générale I à partir de composés de formule générale II et d'esters isocyanacétiques de formule générale III. Le groupe éliminable représenté par le symbole X dans la formule II est par exemple un groupe phosphinyle facile à éliminer, par exemple un groupe de formule
0
25
30
0
-0P(0R4)2
ou
-0P(KRPRD)2
35
dans lequel A représente un groupe alkyle inférieur et R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur, allyle, phényle ou phényle substitué, ou bien
-12-
5 6
ïr et R forment ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique substitué ou non de 3 à 8 chaînons (comme la morpholine),
un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitrosoalkylamino, un groupe alcoxy, mercapto ou analogues (lorsque X représente un groupe mercapto, le composé correspondant de formule II est la forme iminothiol du thïolactame correspondant) o La réaction des composés de formules II et III est effectuée dans un solvant inerte tel que le dimé-thylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le dimé-thylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un autre solvant organique quelconque approprié et en présence d'une base suffisamment forte pour former l'anion de l'ester isocyanacétique de formule III. Les bases qui conviennent sont les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amidures de métaux; alcalins comme l'ami-dure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, les aminés tertiaires comme la triéthylamine et les composés analogues. La température de réaction se situe de préférence entre -4o°C environ et le voisinage de la température ambiante.
Selon la variante opératoire b), on peut préparer les composés de formule générale I en traitant les composés de formule générale IV par un agent for-mylant. Les agents formylants qui conviennent dans cette variante sont les esters alkyliques inférieurs de l'acide ortho-formique et leurs équivalents techniques, par exemple les ortho-amides comme le diméthyl-acétal du N,N-diméthylformamide, la lî,N,N',N',N"-hexaméthylméthane-triamine, etc. La réaction des composés de formule générale IV avec l'agent formylant est réalisée avantageusement en présence d'un catalyseur
-13-
acide, par exemple un acide organique ou minéral comme l'acide p-toluènesulfonique, l'acide phosphorique ou un acide analogue, et à température ambiante ou au-dessus,' par exemple entre 25 et 150°C environ.
5 Selon la variante opératoire c), on peut pré
parer les composés de formule générale I par déshydro-génation de composés de formule générale V ou VI. Les réactifs préférés pour cette déshydrogénation sont entre autre le bioxyde de manganèse, le palladium sur 10 charbon et l'oxygène élémentaire; l'oxygène de l'air suffit déjà; cependant on peut aussi, par exemple, utiliser le permanganate de potassium. Les solvants utilisables pour cette déshydrogénation sont entre autre les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de 15 méthylène et le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques, le diméthylformamide, etc. La déshydrogénation est effectuée à température ambiante ou au-dessus, de préférence entre 25 et 200°C<,
Selon la variante opératoire d), on peut 20 préparer les composés de formule générale I en convertissant dans des composés de formule générale VII le groupe carboxamido en groupe nitrile. Cette réaction est effectuée de manière connue en soi au moyen d'un agent déshydratant approprié comme l'anhydride 25 phosphorique ou un agent analogue, dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène ou un solvant analogue, dans un intervalle de température compris entre 50°C environ et la température d'é-bullition du mélange de réaction. De préférence, on 30 utilise comme agent déshydratant l'anhydride phosphorique du commerce fixé sur un support inerte et on travaille dans le toluène bouillant.
Selon la variante opératoire e), on peut préparer les composés de formule générale I en intro-35 duisant dans des composés de formule la, sur le groupe
-14-
amino secondaire en position 5, le substituant correspondant. Cette substitution est effectuée par des techniques connues en soi, par utilisation de l'un des
31
agents fournissant le substituant R recherché, par 5 exemple les esters alkyliques d'acides organiques sul-foniques correspondants (comme le p-toluène-sulfonate de méthyle), les sulfates de dialkyle correspondants comme le sulfate de diméthyle et' le sulfate de diéthyle, les halogénures d'alkyle correspondants comme l'iodure 10 de méthyle, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'éthyle, et les agents analogues. Le composé de formule générale la est de préférence utilisé à l'état de sel de métal alcalin; il suffit pour cela d'effectuer la réaction en présence d'une base forte ou de convertir 15 le composé de formule la en un sel de métal alcalin avant la réaction avec l'agent alkylant. Les bases qui conviennent sont les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hy-20 • drure de sodium; les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium et les agents analogues. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Parmi ceux qui conviennent, on citera par 25 exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétate d'éthyle, les alcanols inférieurs et les solvants analogues; de nombreux autres solvants et même mélanges solvants conviennent également et leur choix n'offre pas de difficultés pour le technicien 30 en la matière. La température de réaction peut varier dans des limites assez étendues et se situe en général entre le voisinage de la température ambiante et le voisinage de la température d'ébullition du mélange de réaction.
35 Selon la variante opératoire f), on peut
-15-
préparer les composés de formule générale I en éliminant le groupe protecteur Z dans des composés de formule générale VIII. Seuls conviennent les groupes pro tecteurs qui peuvent être éliminés dans des condition acides ménagées, par exemple à l'aide d'acides minéraux aqueux dilués comme l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfuriaue dilué, l'acide trifluoracétique ou un acide analogue, éventuellement avec adjonction d'un agent solubilisant tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acide acétique, le N,N-diméthylformami de ou un agent analogue. De préférence, on travaille à des températures qui vont du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction, et tout spécialement à cette der nière température. Un groupe protecteur qui convient tout spécialement est le groupe 2,4—diméthoxybenzyle, qu'on élimine avantageusement à l'aide de l'acide trifluoroacétique, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction.
Selon la variante opératoire g), on peut préparer les composés de formule générale I en conver tissant dans des composés de formule générale IX, selon des modes opératoires connus en soi, le groupe oxime en groupe nitrile. Cette réaction est avantageusement effectuée à l'aide d'un agent déshydratant approprié, par exemple un anhydride d'acide carboxy-lique (comme l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique), un halogénure d'acide sulfonique (par exemple le chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique) en présence d'une base (triéthylamine ou analogue), et par des moyens analogues, la température de réaction étant fonction du mode opératoire exploité. De préférence, on utilise l'anhydride acétique et on travaille à la température d'ébullition du mélange de réaction. A
-16-
Selon la variante opératoire h), on peut préparer les composés de formule générale I selon des modes opératoires connus en soi par oxydation du groupe hydroxy dans des composés de formule générale X. Les 5 agents oxydants qui conviennent pour de telles oxydations sont des réactifs usuels et connus de tous les techniciens en la matière comme le bioxyde de manganèse, le permanganate de potassium, le réactif de Jones et les réactifs analogues. Les solvants qui convien-10 nent, selon l'agent oxydan1r(itilisé, sont par exemple les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme et les hydrocarbures analogues, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et les hydrocarbures analogues, le diméthylfor-15 mamide, l'acétone, l'eau, etc. L'oxydation est effectuée à des températures qui vont de 0°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction selon le mode opératoire utilisé. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise le bioxyde de manganèse 20 dans un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou analogue, plus spécialement à température ambiante.
Selon la variante opératoire i), on peut préparer les composés de formule générale I par transesté-25 rification de composés de formule générale SI, c'est-à-dire que dans des composés de formule générale XI, on
échange le groupe alkyle représenté par R' contre un 4-7 4-
groupe R , R et R étant naturellement différents.
n
Lorsque R , dans la formule XI, représente un groupe
30 méthyle, éthyle ou isopropyle, les composés de formule
XI répondent également à la formule I définie en in-
<1
troduction. Mais natirrellement, R' peut aussi représenter un autre groupe alkyle inférieur.
Cette transestérification est effectuée de 35 manière connue en soi par réaction d'un composé de
-17-
formule générale XI avec un alcool correspondant au groupe R recherché, à savoir le méthanol ou l'éthanol ou l'isopropanol ou 1'éthylène-glycol, à température ambiante ou à chaud, entre 25 et 150°C environ. De préférence, la transestérification est effectuée en présence d'une base et dans le cas présent le cyanure de potassium et les bases faibles analogues conviennent tout spécialement. On utilise de-préférence comme sol-
Avant l'alcool correspondant au groupe R recherche dans le produit final de formule I; toutefois la transestérification peut aussi être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le xylène, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l1éther diméthylique de 1'éthylène-glycol, dans le diméthylformamide, dans le diméthylsuifoxyde ou un solvant analogue. Cette transestérification permet non seulement, de remplacer un alcool volatil par un alcool lourd mais également un alcool lourd par un alcool plus volatil; ainsi par exemple on peut convertir sans difficulté le 5»6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxylate d'éthyle à l'aide du méthanol en 5}6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[_1»5-a][1,4-]-benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle.
Cependant, la transestérification peut aussi être effectuée sans inconvénient en plusieurs stades opératoires, par exemple en hydrolysant le composé de formule XI mis en oeuvré en l'acide carboxylique libre correspondant, en préparant à partir de ce dernier un dérivé fonctionnel réactif (par exemple un chlorure d'acide ou analogue) et en faisant ensuite réagir ce dérivé réactif d'acide carboxylique avec l'alcool correspondant à la signification de R voulue dans le composé final de formule I.
Selon la variante opératoire 3), on peut
-18-
convertir les composés de formule générale Ib en composés correspondants de formule I dans laquelle D représente /C=S, par traitement à l'aide d'un agent sulfurant, traitement qui peut être réalisé de manière connue en soi. Ainsi par exemple on peut utiliser comme agent sulfurant le pentasulfure de phosphore, de préférence en excès, la réaction étant avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le chlorure de méthylène ou analogue, en présence de triéthylamine et à une température comprise entre 50°C environ et la température de reflux du mélange de réaction. Cependant, on peut aussi utiliser comme agents sulfurants des composés tels que le 2,4— disulfure de 2,4--bis-(p-méthoxyphényl)-1,3 ,2,4—dithia-phosphétane; ces agents sulfurants sont utilisés en quantité voisine de la quantité calculée, et la réaction est effectuée en présence d'un solvant inerte tel que le toluène, le xylène, plus spécialement à la température de reflux du mélange de réaction, ou dans l'hexaméthylphosphorotriamide à une température de 60 à 110°C environ.
Selon la variante opératoire k), on peut convertir les composés de formule générale I conformément à l'invention en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique-Cette préparation est effectuée selon des modes opératoires généraux usuels. Il s'agit aussi bien de sels d'acides minéraux que de sels d'acides organiques, et par exemple de chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, éthane-sulfonates, p-toluène-sulfonates, oxa-lates et analogues.
les composés de formule générale II utilisés comme produits de départ peuvent eux-mêmes être préparés à partir de composés de formule
-19-
XII
21 31
dans laquelle A, le trait interrompu, R et R ont 10 les significations indiquées ci-dessus,
selon des modes opératoires connus en soi : cf. brevets belges n° 802 233» 833 249 et 865 6535 brevet des Etats-Unis n° 3 681 3^-1 et J. Org. Chemistry 29, 231 (1964).
15 On trouvera dans plusieurs des exemples figu rant ci-après des indications détaillées sur la préparation des composés de formule générale II à partir des composés de formule générale XII.
Les composés de formule XII sont eux-mêmes 20 connus ou faciles à préparer par des procédés connus, par exemple par réaction d'un anhydride d'acide carboxylique correspondant répondant à la formule générale
25
XII II
30
35
dans laquelle A et le trait interrompu ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un aminoacide de formule générale
>31
R '-KH-CH-COOH
I pi R 1
XIV
-20-
21 31
dans laquelle R et ~Rr ont les significations indiquées ci-dessus.
Toutefois, les composés de formule générale
21 31
XII dans laquelle R représente l'hydrogène et R
un groupe alkyle inférieur peuvent également être préparés à partir de composés de formule générale
10
15
20
25
30
35
XV
coor'
n dans laquelle A, le trait interrompu et R ont les significations indiquées ci-dessus,
par exemple par traitement d'un tel composé à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide a-halogéno-acétique, comme le chlorure de l'acide a-chloracétique, la réaction donnant un produit intermédiaire qu'on fait lui-même réagir avec une alkylamine inférieure comme la méthylamine, l'éthylamine ou analogue. On obtient ainsi des composés de formule générale chp—nh—r3i2
coor7
XVI
7
dans laquelle A, le trait interrompu et R' ont les si-
32
gnifications indiquées ci-dessus, R représentant un groupe alkyle inférieur.
Par cyclisation des composés de formule générale XVI on parvient aux composés de formule générale
21 n 31
XII dans laquelle R représente l'hydrogène et R un groupe alkyle inférieur. Cette cyclisation est effectuée par exemple par court chauffage d'un composé
S
-21-
5
10
correspondant de formule générale XVI à une température de 100 à 300°G environ.
On peut également faire réagir un composé de formule XV avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale
HOOa ^R21
XVII
N
N=i31
15
21 31
dans laquelle E , R et Z ont les significations indiquées ci-dessus, par exemple un chlorure d'acide carboxylique ou analogue. Après élimination du groupe protecteur représenté par Z dans le composé obtenu, répondant à la formule générale
20
O R21
mo i' ' NH—C CH
Y
COOR7
r31
XVIII
,21
,31
R7 et dans laquelle A, le trait interrompu, R , R'
25 Z ont les significations indiquées ci-dessus,
et cyclisation, par un mode opératoire analogue à celui de la préparation des composés de formule XII à partir des composés de formule XVI, on obtient un composé de formule générale XII.
30 Pour obtenir un composé de formule générale
Xlla
-22-
15
20
25
30
dans laquelle A et le trait interrompu ont les significations indiquées ci-dessus,
on peut aussi éliminer le groupe X, de manière connue en soi, dans un composé de formule générale
10
XIX
dans laquelle A et le trait interrompu ont les significations indiquées ci-dessus, X représentant un groupe éliminable. Parmi ces groupes éliminables on citera par exemple les groupes acides sulfoniques, par exemple méthane-suifonyloxy, p-toluène-suifonyloxy et analogues, les atomes d'halogènes, par exemple de chlore, de brome ou d'iode ou analogue. L'élimination est effectuée à l'aide d'une base telle que l'hydrure de sodium,
dans un solvant organique inerte comme le diméthyl-formamide.
Les composés de formule XIX peuvent être préparés par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour la préparation des composés de formule générale XII à partir des composés de formule générale XIII et XIV ou à partir des composés de formule XVIII.
Les composés répondant aux formules générales IV, V et VI peuvent être préparés par des procédés connus en soi (cf. brevets belges n° 833 248 et 839 364-) à partir des composés de formule générale II selon le schéma de réaction ci-après dans lequel A, le
E
21 31 trait interrompu, E , E^
tions indiquées précédemment
41
et X ont les significa-
-23-
Schéma de réaction
-24-
Les composés de formule générale VII peuvent être préparés facilement par traitement de composés de formule générale
10
15
20
25
50
00 R'
Xla
D—N
\R31
,21
,51
dans laquelle A, le trait interrompu, D, E ', R"'' et n
R ont les significations indiquées ci-dessus,
à l'aide d'ammoniac, selon des modes opératoires connus en soi et courants pour les techniciens en la matière. Cependant, la formation d'amide peut également être réalisée sans inconvénient en plusieurs stades opératoires, par exemple en hydrolysant le composé de formule générale Xla mis en oeuvre en l'acide carboxylique libre correspondant, en préparant à partir de ce dernier un dérivé fonctionnel réactif (par exemple un chlorure d'acide, un imidazolide d'acide ou analogue) et en faisant ensuite réagir ce dérivé réactif d'acide carboxylique de manière connue en soi avec l'ammoniac.
7
Lorsque R , dans la formule Xla, représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, les composés de formule générale Xla répondent également à la formule générale I définie en introduction. Toutefois,
7
R peut aussi représenter sans inconvénient un autre groupe alkyle inférieur.
Les composés de formule VIII peuvent être préparés à partir des composés de formule générale
-25-
XX
dans laquelle A, le trait interrompu et Z ont les si-10 gnifications indiquées ci-dessus,
selon des modes opératoires analogues à ceux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle E représente l'hydrogène et E^ un groupe alkyle inférieur, c'est-à-dire des modes 15 opératoires analogues aux variantes opératoires a),
b), c), d), g), h), i) et j) et aux modes opératoires décrits pour la préparation des produits de départ correspondants.
Les composés de formule générale IX utilisés 20 comme produits de départ peuvent être obtenus facilement à partir d'esters d'acides carboxyliques de formule générale XI. Ainsi par exemple, on peut réduire un ester d'acide carboxylique de formule générale XI ci-dessus à l'aide d'un agent réducteur tel ,que le 25 borohydrure de lithium dans un solvant organique inerte comme 1'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou analogue, en l'alcool primaire correspondant, qu'on peut alors convertir à l'aide d'un agent oxydant ménagé comme le bioxyde de manga-30 nèse ou analogue, dans un solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou analogue, en l'aldéhyde correspondant de formule générale
2 3
dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R^ ont les significations indiquées ci-dessus.
Par traitement d'un aldéhyde de formule générale XXI à l'aide de 1'hydroxylamine, on obtient l'o-xime correspondante de formule générale IX. De préférence, on utilise comme réactif le chlorhydrate d'hydroxylamine et on opère dans un solvant inerte, par-exemple l'eau, le méthanol ou l'éthanol, leurs mélanges avec l'eau ou un solvant analogue, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydroxyde de potassium ou de sodium, la triéthylamine ou analogue; ou dans un solvant basique comme la pyri-dine, la triéthylamine ou analogue, dans un intervalle de température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.
Les composés de formule générale X peuvent être obtenus facilement à partir des composés de formule générale XXI. En opérant selon des techniques générales connues et courantes pour tous les techniciens en la matière, on peut faire réagir un aldéhyde de formule générale XXI avec un composé organo-métal-
n lique fournissant le reste R . Parmi les composés organo-métalliques qu'on citera en premier lieu, les composés de Grignard, comme l'iodure de méthyl-magnésium, l'iodure d'éthyl-magnésium, le bromure d'iso-propyl-magnésium, le bromure de n-propyl-magnésium,
-27-
le chlorure de n-butyl-magnésium et les réactifs analogues, et les composés d1alkyl-lithium comme le méthyl-lithium, l1éthyl-lithium, 1'isopropyl-lithium, le n-propyl-lithium, le n-butyl-lithium et analogues.
5 Les solvants qui conviennent sont les éthers comme 1'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, l'oxyde de méthyle et de tert.-butyle, leurs mélanges et analogues, et dans le cas où on utilise des•alkyl-lithiums, également des hydrocarbures comme le pentane, l'hexane, 10 l'heptane, le benzène, le toluène ou analogue. De préférence, on opère à la température d'ébullition du mélange de réaction mais on peut également opérer au-dessous, et par exemple à température ambiante.
Les composés répondant à la formule générale n
15 XI dans laquelle R ne représente pas un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux décrits ci-
dessus pour la préparation des composés de formule gé-
1 , 4-1
nérale V dans laquelle R représente un reste -COOR ,
20 R ayant les significations déjà indiquées, c'est-à-dire par des modes opératoires analogues aux variantes opératoires a), b), c), e), f) et j) et aux modes opératoires décrits pour la préparation des produits de départ correspondants; ils sont nouveaux et constituent 25 également un objet de la présente invention.
De même, les composés de formule générale II, IV, V, VI, VII, VIII, IX et X utilisés comme produits de départ sont nouveaux et constituent également un objet de la présente invention.
30 Comme on l'a dit dans l'introduction, les composés de formule générale I sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacodynamiques extrêmement intéressantes. Ils n'ont qu'une faible toxicité et on a constaté qu'ils avaient une affinité marquée à 1"é-35 gard des récepteurs centraux des benzodiazépines et un
-28-
effet antagoniste sur les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, atactiques, hypoten-sives et pneumodépressives des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant.
5 L'affinité des composés de formule générale
I pour les récepteurs centraux de "benzodiazépines a été mise en évidence par la méthode décrite dans Life Science 20, 2101-2110 (1977) et Science 198, 849-851 (1977) • Cette méthode permet de déterminer l'inhibition 10 par la substance étudiée de la fixation du Diazepam tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral. On appelle "IC^q" ("50 % inhibiting concentration") la concentration de la substance étudiée qui provoque une inhibition de 50 % de 15 la fixation spécifique du Diazepam tritié sur les ré-
cep teursépécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral i
L'une des propriétés typiques des 1,4—benzodiazépines à effet tranquillisant dans des essais sur 20 animaux est leur activité anticonvulsive marquée, qui peut être mise en évidence par exemple dans l'essai bien connu et généralement admis au Pentetrazol. Cette propriété a été exploitée pour la mise au point du test décrit ci-après qui permet de déterminer les 25 composés ayant un effet antagoniste sur les propriétés centrales des 1,4—benzodiazépines à effet tranquillisant.
Dans ce test, on administre à des souris, une heure avant le Pentetrazol (120 mg/kg, par voie intra-30 péritonéale), 5 mg/kg (par voie intrapéritonéale) de
•Diazepam, c'est-à-dire une dose supramaximale qui, dans le test au Pentetrazol effectué sur plus de 900 souris, protège tous les animaux d'expérience contre les crises du type crampes, et 15 minutes avant le Pentetrazol, le 35 composé à étudier, par voie perorale. Pour exprimer
-29-
1*activité antagoniste des composés étudiés, c'est-à-dire leur capacité à s'opposer à l'effet du Diazepam dans le test au Pentetrazol, on compte les souris qui, dans ce test, souffrent de crises du type crampes.
5 On trouvera dans le tableau ci-après les ré
sultats obtenus dans l'essai décrit ci-dessus avec des représentants typiques de la classe de composés définie par la formule générale I. Pour chacun des composés, on donne la valeur Cette valeur est la quantité
10 du composé étudié en mg/kg (p.o.) qui dans l'essai ci-dessus, supprime l'effet du Diazepam chez 50 % des animaux. On trouvera en outre dans le tableau les valeurs IC^q définies ci-dessus pour tous les composés étudiés ainsi que des indications sur la toxicité aiguë de 15 quelques uns de ces composés en mg/kg pour une administration orale unique à des souris).
tableau
Dérivés de 11 imidazo[_1,5-a][1 ,4-]benzodiazépine, c'est-à-dire composés de formule I dans laquelle A représente le groupe (a) :
r1
2
r r 5
Configuration r5
r6
d
IC50 en yulvl/1
de^0 en mg/kg p.o.
■dlç^o si mg/kg p.o.
-coocohc 2 5
h
-ch* 3
-
f h
C=0
2,5
5,8
>5000
-COOC2H5
-(CH2)r s
h h
C=0
6,4
9,3
1250-2500
-COOC2H5
h
-oh, 3
-
h h
C=0
3,0
10,9
>5000
-cooc2h^
h
-ch3
-
h h
C=S
6,0
'8,9
-c00chx 3
h
-ch3
-
h h
C=0
9,0
13,5
-C00CH(CH5)2
h
-ch, 3
-
h h
C=0
12,0
7,0
-COOCH-J. 3
h
-ch3
-
f h
C=0
6,0
4,9
-cooch(ch5)2
h
-ch, 3
-
f
H
C=0
3,9
6,6
>5000
-cooc2h5
H
-ch, 3
-
H
f c=o
2,0
2,1
>5000
-COOOgH^
H
-ch, 3
-
H
Cl c=o
3,0
0,48
-cooc2h5
H
-CH, 3
-
h
-ch-, 3
c=o
5,0
7,1
TABLEAU (Suite)
e1
e2
e5
Confi-
gura-
tion e5
e5
IC^q en yUM/1
DE^q en mg/kg p.o.
DL^q en mg/kg p.o.
-cooch-, 0
-(ch2)3-
S
h h
C=0
32,0
3,5
2000-4000
-cooch(ch5)2
-(ch2)5-
S
h h
c=o
3,0
18,6
-cooc2h5
-(ch2)3-
S
F
h c=o
6,0
8,9
-cooc2h5
-(ch2)3-
S
h
Cl c=o
1,7
1,0
750-1500
-cooc2h5
-(ch2)3-
S
h
-ch, 5
c=0
5,0
6,5
-cooc2h5
h
-ch3
-
F
h c=s
2,5
6,5 -
-CN
h
-ch,
-
h h
c=o
100,0
2,6
1250
-CN
h
-ch, 0
-
F
h c=o
93,0
4,2
-CN
-(ch2)3-
S
h h
c=o
31,0
12,1
-cooc2h^
-ch=ch-
-ch2-
e/S
h h
c=o
2,3
3,9
-cooc^
-ch=ch-
-CH2-
E/S
h
F
c=o
2,1
1,8
500-1000
i vn I
Dérivés de 1' imidazo[1,5-a] thiéno[2,3-f J [1 ,4-]diazépine , c'est-à-dire composés de formule I dans laquelle A représente le groupe ("b)
R1 ,
R2
R5
D
Configuration
IC^en yuM/1
DE^q en mg/kg p.o.
-COOCH, 3
-(CH
2)3"
C=0
S
2,1
0,22
-C00C2H^
-(CH
2}3""
C=0
S
0,9
1,3
-COOC^Hc 2 5
H
-CH,
0
n
0
-
1,1
12,6
-COOCH, 3
H
-CH, 3
0 n
0
-
1,2
0,83
i
<v>l rv:
i s.
Les essais décrits ci-après montrent qu'un composé de formule I, le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-5-carboxylate d'éthyle (en abrégé ci-après "substance étudiée") a un effet antagoniste sur les effets centraux du dérivé connu de 1,4-benzodiazépine, le Diazepam :
pour ces essais, on a utilisé des rats albinos mâles (pesant chacun environ'165 g). On a administré à ces animaux d'expérience le Diazepam à une dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse; ils s'endorment immédiatement, ne manifestent plus aucun réflexe de redressement, dorment pendant au moins 60 minutes couchés sur le côté et s'éveillent lentement au bout d'1 heure 50 environ; lorsqu'on administre à ces animaux le Diazepam à une dose de 10 mg/kg par voie intra-péritonéale, ils s'endorment en quelques minutes, dorment pendant environ 2 à 3 heures et s'éveillent ensuite à nouveau lentement. Si, 5 ou 15 minutes après l'administration de 5 mg/kg de Diazepam par voie intraveineuse ou 50 minutes après administration de 10 mg/kg du Diazepam par voie intrapéritonéale on administre aux animaux: la substance étudiée à une dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse, les animaux se relèvent immédiatement et se mettent à circuler, cette phase d'éveil persistant pendant 50 minutes à une heure.
Lorsqu'on administre aux animaux la substance étudiée à une dose 20 mg/kg par voie intrapéritonéale, ils restent en état de veille et présentent un comportement normal; si on leur administre au bout de 50 minutes du Diazepam à une dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse, ils manifestent dans les -5 premières minutes après l'injection une légère sédation et une légère ataxie mais ces symptômes disparaissent rapidement et la phase d'éveil persiste au moins pendant 50 minutes.
Les essais décrits ci-après montrent qu'un
-34-
composé de formule I, le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-1-carboxylate d'éthyle (en abrégé ci-après "substance étudiée") a un effet antagoniste sur les acti-5 vités centrales du dérivé connu de 1,4--benzodiazépine, le Flunitrazepam :
de veille, curarisés, soumis à respiration artificielle. Comme grandeur de mesure, on a utilisé l'EEG dévié bi~ 10 polaire de 1'hippocampus dorsal. 10 minutes après le début de la déviation on a administré par voie intraveineuse le Flunitrazepam à une dose de 0,1 mg/kg. La substance étudiée a également été administrée par voie intra-veineuse à une dose de 1 mg/kg à un animal 15 10 minutes après le Flunitrazepam et à 3 animaux
30 minutes après le Flunitrazepam. Les EEG constatées ont été analysées en continu dans le domaine de fréquences selon les règles de la transformation de Fourier, chacun des spectres calculés se rapportant à 20 une minute.
état de veille, curarisés, se caractérise par un rythme thêta stable de 3,75-4-,25 Hertz, qui reste constant pendant au moins 3 heures après le.début de 23 la respiration artificielle. A la dose administrée, le Flunitrazepam inhibe complètement ce rythme thêta pendant 15 minutes environ. Il apparaît ensuite un rythme ralenti à 2,75-3,23 Hertz qui s'accélère en continu et retrouve la fréquence normale de 4- hertz 1 heure à 30 1 heure 30 après l'injection.
après le Flunitrazepam, la substance étudiée a conduit
à une normalisation immédiate et persistante du rythme thêta décrit à 4- Hertz. Lorsque la substance a été ad-
35 ministrée 10 minutes après le Flunitrazepam, elle a
On a procédé à 4- essais sur des rats en état
L'EEG normale de 1'hippocampus des rats en
A la dose administrée et aux temps indiqués
-25-
rétabli le rythme inhibé par le Flunitrazepam qui a repris dès le début la fréquence normale. Lorsque la substance a été administrée 20 minutes après le Flunitrazepam, le rythme qui s'est déjà rétabli, quoique 5 ralenti, s'accélère immédiatement et passe à la fréquence normale de 4 Hertz»
de formule I ont un effet antagoniste sur les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, 10 atactiques, hypotensives et pneumodépressives des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant. Ces dernières sont utilisées dans de nombreuses applications en thérapeutique, souvent à de fortes doses, de sorte que les effets mentionnés ci-dessus peuvent apparaître 15 fortement en effets secondaires. Dans les cas d'intoxications auxquelles une administration excessive de 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant a participé, on peut utiliser les composés de formule I comme antidotes. Ils conviennent également à l'utilisation pour 20 écourter en chirurgie et en maternité, l'anesthésie provoquée par des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant. Pour les nouveaux-nés, une éventuelle pneumo-dépression, due à l'administration de 1,4-benzodiazépines tranquillisantes à la mère, peut ainsi être 25 supprimée. Les composés de formule I peuvent également être utilisés pour inhiber les effets indésirables sur le système nerveux central de 1,4-benzodiazépines utilisées pour d'autres domaines d'indications. Comme exemples de telles 1,4-benzodiazépines utilisables 30 dans d'autres domaines d'indications, on citera les dérivés de la 1,4-benzodiazépine décrits dans les brevets britanniques n° 1 444 529 et 1 474 305 qui ont une activité schistosomicide, répondant aux formules générales
Comme on l'a dit précédemment, les composés
-36-
10
XXII
15
20
25
50
g dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ un halogène,
et p h3
XXI II
55
dans laquelle R represente 1'hydrogéné ou un groupe
10
alkyle inférieur et R l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, entre autres la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
Les expériences décrites ci-après montrent que des représentants typiques de la classe de substances illustrée par la formule générale I, qui inhibent les effets centraux intenses, mais indésirables, du composé schistosomiacide à haute activité
-37-
(+)-5-(o~chlorophényl)-1 ,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2K-1,4-benzodiazépine-2-one sur le système nerveux central, n'affectent nullement leur activité schistosomiacide .
On a infecté des souris et des hamsters dorés par voie sous-cutanée au moyen de 60 cercaries de Schistosoma mansoni. Environ 42 jours après l'infection, on leur administre par voië orale une seule dose de la préparation à étudier. Pour une préparation et une dose, on utilise 5 animaux. On prend comme témoins 10 animaux non traités. Les animaux sont sacrifiés et disséqués 2 semaines (hamsters) ou 3 semaines (souris) après le traitement. On prélève des paires de vers dans les veines du mésentère, l'artère porte et le foie, on les compte et on enregistre l'état des vers (vivants-morts). L'activité schistosomiacide d'un produit se manifeste par la présence de vers morts dans les vaisseaux du foie. Chez les animaux témoins non traités, on ne trouve pas de vers morts. Pour exprimer les résultats, on calcule le pourcentage de vers morts dans les vaisseaux du foie chez les animaux infectés et traités.
Pour l'étude de l'activité in vitro des produits, on a isolé, sur des souris, des paires de vers de Schistosoma mansoni et on les a soumis à incubation dans un milieu nutritif à 37°C. Les produits ont été ajoutés en solution ou en suspension. On a observé la mobilité des vers pendant la durée d'épreuve de 120 heures au microscope et on a enregistré. Une activité schistosomiacide d'un produit se manifeste par une perte plus ou moins rapide de motilité des vers. Les vers témoins dans le milieu nutritif non additionné du produit étudié conservent leur motilité normale pendant toute la durée d'essai de 120 heures.
On a soumis les composés de formule I repré
-38-
10
15
20
25
sentatifs ci-après aux essais décrits ci-dessus afin de mettre en évidence une action éventuelle sur l'activité schistosomiacide de la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (composé S).
Le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylate d1éthyle
Le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-3-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[_2,1-c] [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle
Le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo~4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylàte d'éthyle
(Composé A);
(Composé B);
(Composé C)
et
(Composé D).
le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazé-pine-3-carboxylate d'éthyle
Les résultats rapportés ci-après relativement aux essais effectués sur des animaux d'expérience et in vitro montrent que l'activité schistosomiacide de la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (composé S) n'est affectée par aucun des composés de formule générale I soumis aux essais.
Résultats des essais sur souris et hamsters
Espèce hôte dose, mg/kg p.o.
Rapport des doses
Activité schistosomiacide ,
%
Composé S
Composé
A
Souris
75
750
-
99 0
75
225
1:3
98
75
750
1 :10
93 0
Hamster
75
- .
-
100
75
225
1:3
100
—
—
—
0
Composé S
Composé B
Souris
75
300
1 -A
91
Hamster
75
300
1 :4
91
Composé S
Composé
C
Souris
75
150
1 :2
99
Hamster
75
150
1 :2
100
•
Composé S
Composé
D
Souris
75
150
1 :2
93
75
750
1:10
98
Hamster
75
150
1 :2
100
-40-
Résultats des expériences in vitro :
Concentration du produit Rapport de Activité *
en microg/ml concentration
5
Composé S
Composé A
25
-
-
a
-
75
• -
b
-
750
-
b
25
75
1:3
a
10
25
750
1 :10
a
—
—
—
b
Composé S
Composé B
15
—
100
—
b
25
100
1 :4
a
Composé S
Composé C
20
- '
100
-
b
25
50
1 :2
a
Composé S
Composé D
—
50
-
b
25
-
250
-
b
25
50
1 :2
a
25
250
1 :10
a
Activité :
a) les paires de vers deviennent immobiles
30
en 15 minutes.
b) les paires de vers conservent une mobili-
té normale pendant la durée de
1'essai de
120 heures.
>
-4-1-
^es composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. On peut également pratiquer une administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parenté-raie, par exemple sous la forme de solutions pour injection.
Pour préparer les comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut utiliser les produits selon l'invention avec des véhicules pharmaceutiques inertes, minéraux ou organiques. Parmi les véhicules utilisables pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, on citera par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique et ses sels, etc...
Pour les capsules de gélatine molle, les véhicules qui conviennent sont par exemple les huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semi-solides et liquides, etc...
Pour préparer des solutions et sirops, on peut utiliser comme véhicules par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose et des substances analogues.
Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injection sont par exemple l'eau, les alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végé-tales, etc...
Les véhicules qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou
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hydrogénées, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydantse Elles peuvent contenir encore d'autres substances présentant un intérêt thérapeutique.
Comme on l'a dit'précédemment, on peut utiliser les composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, conformément à l'invention,
dans la prévention et le traitement de maladies, en particulier pour antagoniser les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, atactiques, hypo-tensives et pneumodépressives des 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant.
En particulier, on peut utiliser les composés de formule générale I en combinaison avec les composés de formule générale XXII et/ou XXIII mentionnés ci-dessus, qui ont une activité schistosomiacide, dans le traitement des schistosomiases. On utilise de préférence à cet effet, en tant que composé de formule I, le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a]L1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle et comme composé schistosomiacide actif de préférence la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
Les composés de formule I ou leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être administrés avant ou après les 1,4-benzodiazépines à effet tranquillisant. Lorsque le composé de formule I
-43-
ou son sel d'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique est administré en même temps que la 1,4-benzo-diazépine à effet tranquillisant, on peut administrer une combinaison appropriée ou une combinaison pharma-5 ceutique qui contient un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé et d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique et un dérivé de 1,4-benzo-diazépine à effet tranquillisant-; de telles combinaisons pharmaceutiques constituent également un objet de 10 la présente invention. Le dosage des composés de formule I et de leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté aux circonstances individuelles dans chaque cas particulier. En 13 général, une posologie quotidienne d'environ 2 à 300 mg devrait convenir.
ments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé et d'un acide acceptable pour 20 l'usage pharmaceutique constituent également un objet de la présente invention; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de for-25 mule générale I ou sels de tels composés acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentanftin intérêt thérapeutique; à cet égard, on mentionnera à nouveau les combinaisons pharmaceutiques décrites ci-dessus et qui 30 constituent également -un objet de l'invention.
tiques contenant un composé de formule générale I et un composé de formule générale XXII et/ou XXIII, de préférence des combinaisons qui contiennent le 8-fluo-
35 ro-5)6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-
Comme on l'a dit précédemment, les médica-
En particulier, les combinaisons pharmaceu
-44-
benzodiazépine-3~carboxylate d'éthyle et la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, constituent un objet de la présente invention. Ces combinaisons conviennent pour le traitement des schistosomiases.
Dans les exemples qui suivent et qui illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
a) On dissout 24 g (132,5 millimoles) d'anhydride 5-fluorisatoïque dans 140 ml de diméthylsulfo-xyde et on ajoute 11,8 g (132,5 millimoles) de sarco-sine. On agite la solution à 100°C jusqu'à la fin de dégagement des gaz (durée 1 heure 30 environ) puis on coule dans 1,2 1 d'eau environ. Après 10 minutes d'agi-tation, on observe la cristallisation d'un corps solide. On essore les cristaux, on les lave avec 1 litre d'eau et on sèche. On obtient la 7-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(IH).-dione fondant
à 262-263°C.
b) On ajoute en atmosphère d'argon à une solution de 6,5 g (32 millimoles) de 7-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-banzodiazépine-2,5(-1H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec 4,3 g (38 millimoles) de tert.-butylate de potassium. La température monte à 35°C. 10 minutes plus tard, on refroidit à -30°C et on ajoute goutte à goutte entre -30 et -20°C 5,8 g (34 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle. On agite ensuite pendant 10 minutes à -20°C.
On dissout séparément 4 g (35 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de diméthyl-formamide et on ajoute à -40°C environ 4 g (35 millimoles) d1isocyanacétate d'éthyle. Cette solution est ajoutée goutte à goutte entre -10 et -20°C au mélange
-45-
de réaction ci-dessus. On agite ensuite pendant 1 heure sans refroidir, on ajoute 3,2 ml d'acide acétique glacial, on coule sur 400 ml d'eau environ et on extrait à 3 reprises avec 130 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits organiques combinés à 3 reprises avec 200 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. A partir du résidu huileux on obtient par chromâtographie sur colonne de gel de silice et recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle et 1'éther, le 8-fluoro-5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4K-imidazoLl,5-a][1,4]benzoaiazé pine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 199-200°C.
EXEMPLE 2
a) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 20,82 g (100 millimoles) de 7-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-lH-benzodiazépine~ 2,5(iH)-dione et 200 ml de chloroforme avec 121,18 g (1 mole) de diméthylaniline et 23 g (150 millimoles) d'oxychlorure de phosphore. On coule cette solution sur un mélange de 71 g de bicarbonate de sodium et 500 ml d'eau et on agite pendant une demi-heure. On extrait à 2 reprises par le chloroforme, on lave les phases chloroformiques à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant on obtient t
162,2 g d'une solution jaune du chlorure d'imine corres pondant dans la diméthylaniline.
On dissout séparément 8,41 g (75 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthyl-formamide et on ajoute à 40°C environ 8,48 g (75 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. A cette solution on ajoute goutte à goutte entre -5 et 0°C 81,1 g de la solution de chlorure d'imine dans la diméthylamine obtenue ci-dessus et on agite le mélange pendant 10 minutes sans refroidir. On neutralise par 7,5 ml d'acide acétique. On coule dans l'eau et on extrait à 3 re-
—46—
prises par le chloroforme. On lave les extraits chloro-formiques à 5 reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation du produit brut dans l'alcool on obtient le 8-fluoro-5,6-5 dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazé-pine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 200~203°C.
b) On ajoute goutte à goutte les 81,1 g restant de la solution de chlorure d'imine dans la diméthylaniline obtenue en a) ci-dessus, à 0°C, dans une 10 solution refroidie au préalable de 7,59 S (75 millimoles) de triéthylamine et 8,4-8 g (75 millimoles) d'-isocyanacétate d'éthyle dans 50 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant une nuit à température ambiante, on dilue à l'eau la suspension brun clair et on l'agite 15 à 3 reprises avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés à 5 reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu dans l'alcool; on obtient le 8-fluoro-5, 6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][_1,4]-20 benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 201- /
203°C.
EXEMPLE 3
On agite pendant 2 heures 50 à la température d'ébullition un mélange de 5,5 g (11,5 millimoles) de 25 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo~4H-imidazo[l,5-aJ-L1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 0,15 g de cyanure de potassium et 40 ml de méthanol. On distille le solvant à 1'évaporateur rotatif et on reprend le résidu dans le chloroforme. Après filtration des inso-30 lubies, on concentre le filtrat. Par recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle fondant à 195-196° 0.
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EXEjÀIPLE 4
A 100 ml de 2-propanol on ajoute 100 mg d'hy drure de sodium. On ajoute 5 g de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6~oxo-4H-imidazo[1,5~a]L1,4]benzodiazépine-3-5 carboxylate d'éthyle et on chauffe 1 heure à l'ébulli-tion au reflux. On laisse ensuite refroidir à température ambiante, on essore les cristaux qui se sont séparés, on les lave au 2-propanol et à l'eau; on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] 10 j_1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'isopropyle fondant à 243-244°C.
de 6,08 g (20 millimoles) de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-15 méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4jbenzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium et 60 ml a'éthylène-glycol puis on évapore. On reprend le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par re-20 cristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle fondant à 202-204°Cc
22 heures 10,7 g (3553 millimoles) du 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazépine-3-carboxylate d'éthyle et 7,13 g (1756 millimoles) de 2,4-disulfure de 2,4-bis-(p-méthoxyphényl)-30 1,3,2,4-dithiaphosphétane dans 100 ml de toluène. On concentre ensuite le mélange de réaction sous vide jusqu'à début de cristallisation et on abandonne 1 heure au bain de glace. On essore le produit qui a cristallisé et on le lave avec un peu de toluène. On sépare le 35 mélange sur gel de silice à l'aide d'un mélange acétate
EXEMPLE 5
On agite pendant 6 heures à 130°C un mélange
EXEMPLE 6
On chauffe à l'ébullition au reflux pendant
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d1éthyle/chloroforme, 1 : 9* Par recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl~6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle pur fondant 5 à 157-159°C.
EXEMPLE 7
a) On dissout 15,0 S (4-9,5 millimoles) de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-pxo-4H-imidazo[l,5-a]-[1,4jbenzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle en atmos-10 phère d'argon dans 4,50 ml de tétrahydrofuranne absolu bouillant (filtré sur Alox) et on ajoute goutte à goutte à 50°C une solution de 1,1 g (49,5 millimoles) de borohydrure de lithium dans 50 ml de tétrahydro-furanne absolu. On agite 4 heures à 40°C et 2 heures 30 15 à 1'ébullition. On décompose ensuite à 40°C par 20 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique au demi puis on agite une nuit à température ambiante. Après élimination du tétrahydrofuranne sous vide on ajoute au résidu 14 ml d'ammoniaque concentrée. On laisse cristalliser 20 au froid, on essore le précipité et on le lave à l'eau. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient la 8-fluoro-4,5-dihydro-3~(hydroxyméthyl)-5-méthyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-6-one fondant à 221-223°Co
25 b) A une suspension de 4,93 g (18,9 millimo les) de 8-fluoro-4,5-dihydro-3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-6-one dans 220 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 30 g de bioxyde de manganèse et on agite pendant 1 heure 30 à tempéra-30 ture ambiante. Après filtration sur Dicalit, on évapore le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde fondant à 224-226°C.
-49-
c) à un mélange de 3,0 g (11,6 millimoles) de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo~ [1,5-a][1 ,4]benzodiazépine-3~carboxaldéhyde , 0,99 g (14,5 millimoles) de chlorhydrate de N-hydroxylamine et 60 ml d'eau on ajoute goutte à goutte une solution de 4,14 g (14,5 millimoles) de carbonate de sodium décahydraté dans 20 ml d'eau, on agite pendant 1 heure à 70°C, on refroidit au bain de glace, on essore le précipité et on lave à l'eau. La substance encore humide est recristallisée dans l'éthanol; on obtient la 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-aJ-l_1,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde-3-oxime fondant
à 247-250°C.
d) On chauffe à l'ébullition au reflux 1,65 g (6 millimoles) de 8-fluoro-5,6-dihyaro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde-3-oxime dans 15 ml d'anhydride acétique pendant
4 heures 30 puis on évapore; on reprend le résidu par 100 ml de chloroforme, on lave 1 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 1 fois à l'eau. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on concentre. Après chromâtographie sur colonne et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carbonitrile fondant à 236-237°C.
EXEMPLE 8
a) On chauffe pendant 1 heure 30 à 100°C une solution de 23,7 g d'anhydride 5-fluoroisatoïque et 29,5 g de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-glycine dans 130 ml de diméthylsulfoxyde. On refroidit à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans 400 ml d'eau. On essore le précipité et on le lave à l'eau. On obtient la 4-(2,4-diméthoxybenzyl)~7-fluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione fondant à 190-192°C.
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b) On introduit 27 g (78 millimoles) de 4-(2,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-3,4-dihydro~2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 75 ml de diméthyl-formamide sec et on ajoute 956 g (86 millimoles) de tert.-butylate de potassium. La température monte à 40°C; on agite la solution pendant 10 minutes à température ambiante avant de refroidir à -30°C. A cette température on ajoute goutte à goutte 14,2 g (82 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite
10 minutes à -20°C.
Entretemps on dissout 9,7 g (86 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 20 ml de diméthyl-formamide sec, on refroidit cette solution à -50°C et on ajoute 9,8 g (86 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. Cette solution est immédiatement ajoutée goutte à goutte entre -20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant 1 heure sans refroidir, on ajoute 758 ml d'acide acétique glacial, on coule sur 1 litre d'eau et on extrait à 3 reprises avec 200 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. Les extraits organiques combinés sont lavés à 5 reprises avec 250 ml d'eau à chaque fois, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Par recristallisation dans 150 ml d'acétate d'éthyle on obtient le 5-(2,4-diméthoxybenzyl) -8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 159-160°C.
c) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 4 heures 13,0 g (29,6 millimoles) de 5-(2,4-dimé-thoxybenzy1)-8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo-
L1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle dans 45 ml d'acide trifluoracétique. Après évaporation de la suspension rouge sombre sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on alcalinise.par 100 ml environ de solution de carbonate de potassium à 15 %• On es-
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sore le précipité et on le lave à l'eau. Par recristallisation dans 1/2 litre environ d'éthanol on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 5 298°C.
EXEMPLE 9
On met en suspension 0,1 g (2 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 10 ml de diméthylformamide sec et on ajoute 0,5 g 10 (1,7 millimole) de 8-fluoro-5,6-dihydro~6-oxo-4-H-
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle. Lorsque le dégagement de gaz est terminé on ajoute 0,13 ml (2 millimoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant 2 heures à température ambiante. On 15 coule le mélange de réaction sur 60 ml d'eau environ et on extrait à 3 reprises avec 30 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les extraits chloroformiques combinés par 30 ml d'eau environ, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans 20 l'acétate d'éthyle, on obtient le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[_1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 196-197°C»
exemple 10
a) On chauffe à 100°C jusqu'à décoloration du 25 permanganate (environ 2 heures 30) un mélange de 34,5 g (0,22 mole) de 6-fluoro-2-nitro-toluène, 30,7 g (0,22 mole) de carbonate de potassium, 105,4 g (0,66 mole) de permanganate de potassium et 3,3 litres d'eau. Après refroidissement et élimination du 6-fluoro-2-nitro-30 "toluène non converti par extraction à l'acétate d'éthyle, on règle la phase aqueuse à pH 1 par l'acide chlorhydrique et on agite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium et on concentre; on obtient 35 l'acide 6-fluoro-2-nitrobenzoïque. Après recristallisa
tion dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, le produit fond à 146-148°C.
"b) Après addition de 2,7 g de palladium à 10 % sur charbon on hydrogène à 35~40°C sous légère surpression une solution de 20,0 g (0,108 mole) d'acide 6-fluoro-nitrobenzoïque dans un mélange de 200 ml de méthanol et 27 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat. On recristallise le produit brut dans le mélange méthanol/ éther. On obtient le chlorhydrate de l'acide 6-fluoro-anthranilique fondant à 176-178°C (décomposition).
c) Dans une solution de 23 g (0,148 mole) de chlorhydrate de l'acide 6-fluoro-anthranilique dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofuranne et 130 ml d'acide chlorhydrique 4N on injecte du phosgène pendant
3 heures à 35-40°C. Après élimination du phos-gène, on dilue par 300 ml d'eau et on filtre le précipité. On obtient l'anhydride 6-fluoro-isatoïque brut fondant à 263-267°0 (décomposition).
d) On ajoute 7,2 g (0,04 mole) d'anhydride 6-fluoroisatoïque et 3,9 g (0,044 mole) de sarcosine à 10 ml de diméthylsuifoxyde et on chauffe 30 minutes à 100°C. Après refroidissement et dilution par 15 ml d'eau, on filtre le précipité. On obtient après séchage la 6-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1 ^-benzodiazépines,5 (1H)-dione fondant à 214-217°C (décomposition).
e) A 3,18 g (15,2 millimoles) de 6-fluoro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 20 ml de diméthylformamide on ajoute en atmosphère d'argon 0,59 g 05,2 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) et on agite pendant 1 heure. On refroidit la solution à -30°C et on ajoute goutte à goutte à cette température 2,63 g (15,2 millimoles) le chlorophosphate de diéthyle. On
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agite ensuite pendant 10 minutes à -20°C.
Entretemps, séparément, on dissout 1,79 g (16 millimoles) de' tert.-butylate de potassium dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute entre -40 et -50°C 1,81 g (16 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. La solution obtenue, de couleur orangée, est ajoutée goutte à goutte à ~15°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite 10 minutes sans' refroidir, on neutralise par 1,50 ml d'acide acétique et on coule la solution brun sombre dans l'eau. Après 3 extractions par 60 ml de chloroforme à chaque fois, on lave les phases chloroformiques combinées à 5 reprises par 150 ml d'eau à chaque fois et on évapore. La recristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle donne le 7-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 196-198,5°C.
6-fluorisatoïque et 5 g (0,044 mole) de (S)-3,4-dés-hydroproline dans 10 ml de diméthylsuifoxyde et on chauffe 45 minutes à 100°C. Après refroidissement et dilution par 15 ml d'eau, on filtre les cristaux qui ont précipité. Après séchage on obtient la (S)-6-fluoro-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-5,11(10H)-dione fondant à 238-240°C.
3,11a-dihydro-5H -pyrr olo[2,1-c][1,3]benzodiazépine-5,11(10H)-dione (20 millimoles) et 25 ml de diméthyl-formamide on ajoute en atmosphère d'argon 0,80 g (22 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) et on agite 1 heure entre 0 et 10°C. On refroidit la solution à -30°C et on ajoute 3,79 g (22 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle; on agite 10 minutes à -20°C.
EXEMPLE 11
a) On introduit 7,2 g (0,04 mole) d'anhydride b) A un mélange de 4,64 g de (S)-6-fluoro-
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Entretemps, 011 ajoute 2,26 g (20 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle à une solution de 2,24 g de tert.-butylate de potassium (22 millimoles) dans 5 ml de diméthylformamide au bain d'acétone-glace carbonique. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte entre -20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite 10 minutes sans refroidir, on neutralise par 2 ml d'acide acétique et on coule dans l'eau. On extrait a 5 reprises par 50 ml à chaque fois de chloroforme, on lave les phases organiques combinées à 5 reprises avec 200 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant. La chromatographie sur colonne du produit brut et une recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle donnent le 8-fluoro-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 200-201°C.
EXEMPLE 12
On introduit en atmosphère d'argon 2,86 g (12,2 moles) de (S)-(+)-7-fluoro-1,2,5,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][_1 ,4]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione dans 15 ml de diméthylformamide sec et on ajoute 5,5 g (15,1 millimoles) de tert.-butylate de potassium. On agite la solution pendant 10 minutes et on la refroidit à -30°C. A cette température on ajoute goutte à goutte 2,18 g (12,6 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite 10 minutes à -20°C.
On dissout séparément 1,5 g (13,2 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 5 ml de diméthyl-formamide, on refroidit la solution à -50°C et on ajoute 1,5 g (13?3 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution immédiatement goutte à goutte entre -20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite ensuite pendant 1 heure sans refroidir, on neutralise par 1,2 ml d'acide acétique glacial,
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on coule sur 300 ml d'eau et on extrait à 3 reprises avec 100 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés à 5 reprises avec 200 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Le résidu semi-cristallisé est recristallisé dans 30 ml d'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-7~fluoro-11,12,13,l3a-tétrahydro-9-oxo-9K~imida-z°[1 ,5-a]pyrrolo[2 ,1-c][1 ,4]benzpdiazépine-1 -carboxylate d'éthyle fondant à 194--195°C.
EXEMPLE 13
a) On agite 29,1 g (0,14- mole) d'anhydride 6-chloroisatoïque avec 13,12 g (0,14 mole) de sarcosine dans 150 ml de diméthylsuifoxyde pendant 1 heure à 110°C. On concentre la solution et on recristallise le résidu dans l'alcool. On obtient la 6-chloro~3,4-dihydro-4-méthyl-2ïï-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione fondant à 237-238°C.
b) A une solution de 10 g (44,5 millimoles) de 6-chloro-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute en atmosphère d'argon 5,50 g (49 millimoles)
de tert.-butylate de potassium et on agite pendant 20 minutes. On refroidit la solution à -30°C et on ajoute goutte à goutte à cette température 3,4-5 g (49 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle. On agite ensuite le mélange pendant 10 minutes à -20°C.
Entretemps, on refroidit une solution de 5,50 g (40 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide dans un bain d'acétone/ glace carbonique et on ajoute 5»54 g (49 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. La solution rouge sombre est ajoutée entre -10 et -20°C au mélange de réaction ci-dessus qu'on agite ensuite sans refroidir pendant 1/2 heure; on neutralise par 5 ml d'acide acétique glacial et on coule sur 300 ml d'eau environ. On extrait la so-
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lution de couleur orangée à 3 reprises par le chloroforme. On lave la phase organique à 5 reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par chromatographie et recristallisation dans l'acétate 5 d'éthyle on obtient le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo~4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxy-late d'éthyle fondant à 229-230°C-
EXEMPLE 14.
a) On agite 10 g (50,6 millimoles) d'anhy-10 dride 6-chloroisatoïque avec 5>82 g (50,6 millimoles)
de L-proline dans 80 ml de diméthylsuifoxyde pendant 2 heures à 110°C. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient la (S)-6~chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] 15 [1,4]benzodiazépine-5}11(10H)-dione fondant à 264-266°C.
b) A une solution de 4,0 g (16 millimoles) de (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-.5H-pyrrolo[2,1-c]-
[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de dimé thylf ormamide on ajoute en atmosphère d'argon 0,57 g 20 (16 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) et on agite 1 heure à température ambiante. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte à -20°C 3,02 g (17,5 millimoles) de chlorophos-phate de diéthyle et on agite pendant 10 minutes à la 25 même température.
Entretemps, on refroidit une solution de 1,96 g (17,5 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 1,92 g (17 millimoles) d'iso-30 cyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution lentement entre -10 et -20°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite 1/2 heure sans refroidir, on neutralise par 1,6 ml d'acide acétique et on coule dans 200 ml d'eau environ. On extrait la solution de couleur 35 orangée à 3 reprises par le chloroforme. On lave la
phase organique à 5 reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie et une recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle donnent le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahy-dro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 182,5-184°C®
EXEMPLE 15
a) La N-(2,4-diméthoxybenzyl)-glycine utilisée comme produit de départ a été préparée par réaction de la glycine avec le 2,4—diméthoxybenzaldéhyde en présence de lessive de soude, réduction à l'aide de palladium sur charbon dans le méthanol et neutralisation subséquente par l'acide chlorhydrique 2N. On concentre la solution aqueuse obtenue. On agite 4-1,9 g de ce mélange de N-(2,4—diméthoxybenzyl)-glycine et de chlorure de sodium dans 300 ml de diméthylsuifoxyde avec 23,18 g (14-2 millimoles) d'anhydride isatoïque pendant
1 heure 30 à 110°C. On coule le mélange de réaction sur 2 litres d'eau environ et on agite pendant 1/2 heure. On essore les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eauét on les sèche. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 3,4—dihydro-4— (2,4—diméthoxybenzyl)-2H-1,4—benzodiazépine-2,5(1H)-dione fondant à 151-152,5°C.
b) A une solution de 100 g (0,33 mole) de
3,4—dihydro-4—(2,4-diméthoxybenzyl)-2H-1,4-benzodiazé-pine-2,5(1H)-dione dans 330 ml de diméthylformamide sec on ajoute 4^,74 g (0,40 mole) de tert.-butylate de potassium. On refroidit la solution à -30°C et on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, entre -30 et -20°C, 61 g (0,35 mole) de chlorophosphate de diéthyle; on agite pendant 10 minutes à -20°C.
Entretemps, séparément,'on dissout 41,6 g (0,37 mole) de tert.-butylate de potassium dans 90 ml de diméthylformamide, on refroidit à -50°C environ et
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on ajoute 42 g (0,37 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. La solution de couleur orangée est ensuite ajoutée goutte à goutte entre -20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant 1/2 heure, on neutra-5 lise par 33 ml d'acide acétique, on coule sur 1,7 litre d'eau environ et on extrait à 3 reprises par le chloroforme. On lave le§£hases chloroformiques combinées à 5 reprises à l'eau, on sèphe sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'a-10 cétate d'éthyle donne le 5,6-dihydro-5-(2,4-diméthoxy~ benzyl)-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 136-138°G.
c) On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures 90 g (214 millimoles) de 5,6-dihydro-5-15 (2,4-diméthoxybenzyl)-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-
benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle dans 300 ml d'acide trifluoracétique. Après évaporation du mélange de réaction sous vide on ajoute de l'eau au résidu et on alcalinise par une solution de carbonate de potassium 20 à 10 °/o. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. Par cristallisation dans le mélange chloroforme/hexane, on obtient le 5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4jbenzodiazépine-3-carboxy-late d'éthyle fondant à 248-250°C. 25 EXEMPLE 16
On met en suspension 70 mg (1,6 millimole) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 5 ml de diméthylformamide sec et on ajoute 135 mg (0,5 millimole) de 5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-30 [1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle. Lorsque le dégagement de gaz est terminé on ajoute 0,15 ml (2,3 millimoles) d'iodure de méthyle et on agite pendant 1 heure à température ambiante. On coule le mélange de réaction sur 50 ml d'eau environ, on neutra-35 lise par l'acide acétique glacial et on extrait à
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3 reprises avec 30 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chloroformiques combinées avec 20 ml d'eau environ, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Après chromatographie sur colonne et recris-5 tallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazé-pine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 166~167°C.
EXEMPLE 17-On introduit en atmosphère d'argon 19 }0 g 10 (0,10 mole) de 3dihydro-4—méthyl-2H-1,4-benzo-
diazépine-2,5(1H)-dione dans 100 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 15?5 g (0,12 mole) de tert.-butylate de potassium; la température passe de 25 à 39°C. On refroidit à température ambiante et on ajoute goutte à goutte 15 entre 18 et 22°G 18,2 g (0,105 mole) de chlorophosphate de diéthyle.
Séparément, on dissout 11,2 g (0,10 mole) de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthyl-formamide. On refroidit cette solution à -50°C environ 20 et on ajoute en atmosphère d'argon 11,3 g (0,10 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute alors cette solution goutte a goutte à 18-23°C en refroidissant au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'acide acé-25 tique, on coule sur 500 ml d'eau et on extrait à 2 reprises par 200 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les extraits chloroformiques combinés à 3 reprises avec 300 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Au résidu huileux on ajoute 30 150 ml d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser à
0°C. On essore les cristaux, on les lave avec de l'acétate d'éthyle froid; on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxy-late d'éthyle fondant à 154-165°C. Après recristallisa-35 tion dans 50 ml d'acétate d'éthyle, le produit fond à 164-165°C0
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EXEMPLE 18
a) On dissout à chaud en atmosphère d'argon 21,5 g (75,4- millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle sous agitation dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu (filtré sur Alox basique I), on refroidit à 30°C environ et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,66 g (75,4- millimoles) de borohydrure de lithium dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe le mélange de réaction pendant 6 heures à ébul-lition au reflux, on refroidit à température ambiante et on décompose par 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N. On agite encore 2 heures à 60°C et on élimine le tétrahydrofuranne sous vide. On alcalinise le résidu par l'ammoniaque concentrée et on abandonne 2 heures au bain de glace. On essore le produit brut, on le lave avec de l'eau en quantité abondante et on recristallise dans l'éthanol. On obtient la 4,5-dihydro-3-(hydroxy-méthyl)-5-méthyl-6H-imidazo[1 ,5~a][1 ,4]benzodiazépine-6-one fondant à 224-226°C.
b) On agite pendant 1 heure à température ambiante en atmosphère d'argon un mélange de 12,2 g (50 millimoles) de 4,5-dihydro-3-(hydroxyméthyl)-5-métliyl-6H-imidazo[1,5-a][1 ,4-]b enzodiazépine-6-one, 80,0 g d'oxyde de manganèse-IV et 500 ml de chlorure de méthylène absolu; on essore ensuite l'oxyde de manganèse-IV sur Dicalit en rinçant avec du chlorure de méthylène. On évapore le filtrat à sec sous vide.
Après chauffage du résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle environ, on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde fondant à 205-207°C.
c) A une suspension de 7,2 g (29,8 millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[.1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde et 2,53 g (37,3
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millimoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 250 ml d'eau on ajoute goutte à goutte une solution de 10,6 g (37j3 millimoles) de carbonate de sodium décahydraté dans 4-0 ml d'eau. On agite le mélange de réaction pendant 6 heures à 70°C et on refroidit à température ambiante. On essore le produit brut qui a précipité, on lave à l'eau et on recristallise à l'état encore humide dans 60 ml environ de diméthylformamide. On obtient la 5}6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo|_1,5~a][1,4-]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde-3-oxime fondant à 268-274-°C (décomposition).
d) On chauffe au reflux à l'ébullition pendant 28 heures une solution de 4-,8 g (18,7 millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazoLl ,5-a][l ,4-]-benzodiazépine-3-carboxaldéhyde-3-oxime dans 50 ml d'anhydride acétique pendant 28 heures. Après évapora-tion du mélange de réaction sous vide, on reprend le résidu dans 150 ml de chloroforme, on lave à 2 reprises avec 30 ml à chaque fois d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 30 ml d'eau» On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie sur une colonne de gel de silice avec recristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle donne le 5,6-dihydro-5-méthyl-6~oxo-4-H-imidazo-[1j5-aj[1,4]benzodiazépine-3-carbonitrile- fondant à 184--186°C.
EXEIvIPLE 19
a) On rëcouvre 1,22 g de copeaux de magnésium (50,2 millimoles) en atmosphère d'argon par 60 ml d'éther éthylique absolu et on ajoute 2 à 3 gouttes d'iodure d'éthyle. Lorsque la réaction de Grignard a démarré, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébullition une solution de 4-,3 ml (51 millimoles) d'iodure d'éthyle dans 10 ml d'éther éthylique absolu. Après dissolution complète de magnésium on ajoute
goutte à goutte une solution à 30°C de 0,65 g (4-0 millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo~4H-imidazo-|_1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxaldéhyde dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu. On maintient la suspension de couleur jaune à 1'ébullition au reflux pendant 5 heures 30 environ, on refroidit à température ambiante et on coule sur 600 ml d'eau glacée. On filtre sur Dicalit en rinçant avec du tétrahydrofuranneo Après concentration du filtrat sous vide, on reprend le résidu dans 250 ml de chloroforme. On lave la phase chloro-formique à 2 reprises avec 60 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol, 19 : 1 en volume,
comme éluant. Après recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle environ, on obtient la 4,5-dihydro-3-(1-hydroxypropyl)-5-méthyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-6-one fondant à 145-147°C0
b) On agite pendant 2 heures à température ambiante en atmosphère d'argon un mélange de 1,84 g (6,8 millimoles) de 4,5-dihydro-3-(1-hydroxypropyl)-5-méthyl-6H-imidazoLl,5-a][1,4]benzodiazépine-6-one, 16 g d'oxyde de manganèse-IY et 150 ml de chlorure de méthylène. On essore l'oxyde de manganèse-IV sur filtre en verre fritté et on évapore le filtrat sous vide.
Après recristallisation du résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on obtient la 4,5-dihydro-5-méthyl-3-propionyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-6-one fondant à 215-216°C.
EXEMPLE 20
a) On refroidit à 0°C sous agitation en atmosphère d'argon un mélange de 900 ml de malonate de di-éthyle et 3j0 litres de tétrahydrofuranne et on ajoute par portions 350 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) en veillant à ce que la température
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ne dépasse 15°C. On agite ensuite une nuit à température ambiante, on refroidit à 0-5°C et on ajoute en 3 minutes 290 ml de ch.lorophosph.ate de diéthyle, goutte à goutte. 2 heures plus tard à température ambiante, 5 on ajoute lentement une suspension, portée à 45°C, de 190 g de 4-méthyl-3H-1,4—'benzodiazépine~2,5(1H,4H)-dione dans 2 litres de tétrahydrofuranne (durée de l'addition environ 1 heure). On-agite pendant une nuit à température ambiante, on refroidit à 5°C et on ajoute 10 goutte à goutte 550 ml d'acide acétique glacial. Il se forme une bouillie épaisse à laquelle on ajoute 500 ml d'eau pour la rendre à nouveau agitable. On distille le tétrahydrofuranne du mélange de réaction et on partage le résidu, cristallisé en parties, entre 1'éther et 15 l'eau. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On redissout le résidu brun sombre dans 2 litres de n-hexane bouillant puis on refroidito On laisse reposer une nuit à 2° et on essore les cristaux formés. Ces cristaux jaune clair sont ensuite re-20 dissous à chaud dans 800 ml de. toluène; on provoque à nouveau la cristallisation en ajoutant 600 ml de n-hexane et en grattant. Après repos d'une nuit au froid, on essore les cristaux et on les sèche à 50°C sous vide. On obtient le (1,5,4,5-tétrahydro-4-méthyl-5-oxo-2H-25 1,4-benzodiazépine-2-yliaène)-malonate de diéthyle à l'état de cristaux blancs fondant à 139°C.
mélange de 33,2 g (0,1 mole) de (1,3,4,5~tétrahydro-4~ méthyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-2-ylidène)-malonate 30 de diéthyle, 8,0 g (0,2 mole) d'hydroxyde de sodium et 400 ml d'éthanol absolu. On laisse ensuite cristalliser à 0°C, on essore les substances solides qui ont précipité et on les transfère dans une ampoule à décanter. On ajoute 100 ml de chloroforme et 23 ml d'eau. 35 On sépare la phase aqueuse et on lave à nouveau par b) On chauffe pendant 3 heures au reflux un
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25 ml,d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient le (1,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-2-ylidène)-acétate d'éthyle fondant à 154-155°C.
5-tétrahydro-4-méthyl-5-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-2~ ylidène)-acétate d'éthyle dans 300 ml d'acide acétique et on ajoute à température ambiante 12,8 g (0,186 mole) de nitrite de sodium. On agite encore 10 minutes à 10 température ambiante, on coule dans 1 litre d'eau et on extrait à 3 reprises avec 300 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chloroformiques combinées avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu dans 15 l'acétate d'éthyle. On obtient l'cx-oxime du 4,5-di-
hydro-4-méthyl-5-oxo-3H-1,4-benzodiazépine-2-glyoxylate d'éthyle fondant à "Î73-174°C.
oxime du 4,5-dihydro-4~méthyl-5-oxo-3H-1,4-benzodiazé-20 pine-2-glyoxylate d'éthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 30 ml d'éthanol et 1,0 g de palladium à 5 % sur charbon et on hydrogène à pression normale et température ambiante. Lorsqu'on a absorbé la quantité théorique d'hydrogène (1 heure) on .filtre le 25 catalyseur et on évapore sous vide. On obtient l'a-
amino-1,3,4,5-tétrahydro-5-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-2-ylidène-acétate d'éthyle à l'état d'huile jaune pâle, sensible à l'oxydation.
30 hydro-5-oxo-2H-1,4-benzodiazépine-2-ylidène-acétate d'éthyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,1 ml (18,1 millimoles) de diéthylacétal du N,N-diméthylformamide et on chauffe 1/2 heure à l'ébulli-tion au reflux. Après refroidissement, on essore le 35 précipité et on recristallise dans l'éthanol. Par c) On dissout 32,2 g (0,124 mole) de (1,3»4,
d) On dissout 4,34 g (15 millimoles) de l'a-
e) On dissout 4,1 g d'a-amino-1,3,4,5-tétra-
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chromatographie des liqueurs-mères on obtient un second jet de 5,6-dihydro~5-méthyl-6-oxo-4-H~imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle de même pureté, fondant à 166-168°C.
EXEMPLE 21
On dissout 1,10 g d'a-amino-1,3,4-,5-tétra-hydro-4-méthyl-5-oxo-2H-1, A—benzodiazépine-2-ylidène-acétate d'éthyle dans 15 ml de toluène et on ajoute 1,0 ml d'orthoformiate de triéthyle. On chauffe le mélange pendant 50 minutes au reflux, on refroidit et on évapore sous vide. On met le résidu cristallisé en suspension dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on sèche. On obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]|_1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 165°Co
EXEMPLE 22
a) On dissout 1,10 g d'a-amino-1,3,4,5-tétra-hydro-4-méthyl-5~oxo-2H-1,4—benzodiazépine-2-ylidène-acétate d'éthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 ml de solution aqueuse de formaldéhyde
à 37 % et on agite 1/2 heure à température ambianteo On lave le mélange de réaction à 3 reprises avec 10 ml d'eau à chaque fois. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évaporé sous vide. On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on décolore au charbon actif. Après filtration du charbon et concentration du filtrat on obtient une huile jaune pâle.
b) On dissout cette huile dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite avec 3»5 g de bioxyde de manganèse pendant 30 minutes à température ambiante. Après filtration de la suspension et rinçage au chlorure' de méthylène, on évapore sous vide. On obtient une huile de couleur jaune qui, après addition d'acétate d'éthyle et d'éther, donne le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[155-aJ[1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate
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d'éthyle cristallisé et fondant à 162-164°C.
EXEMPLE 23
On dissout 1,0 g d'a-amino-1,3>4,5-tétra-hydro-4-méthyl-5-oxo-2H-1,4— benzodiazépine-2-ylidène-acétate d'éthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % et on agite pendant 2 heures à température ambiante en présence d'air. On lave ensuite la solution à 2 reprises avec 10 ml d'eau à chaque fois. On sépare la phase organique, on la sèche et on la décolore au charbon actif. Après filtration du charbon, on évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice. On élue d'abord avec du chloroforme puis avec un mélange chloroforme/néthanol, 985 : 15* 0& combine les fractions qui contiennent le 5j6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]j_1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle comme composant principal b on les évapore sous vide. On redissout le résidu dans l'éthanol et on fait cristalliser par 1*éther isopropy-lique. On obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo(_1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 162-164°Co exeiiple 24
On chauffe au reflux pendant 24 heures 285 mg (1 millimole) de 5î6-dihydro-5-méthyl-6~oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle et 66 mg de cyanure de potassium dans 10 ml de méthanol. On concentre à 1'évaporateur rotatif; on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme, on extrait encore 2 fois au chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylate de méthyle, homogène à la chromatographie sur couche mince et fondant à 212-214°C.
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EXELIPLE 25
On agite à 60°C pendant 72 heures 285 mg
(1 millimole) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H~imidazo-[_1,5-a][1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle et 5 50 mg de cyanure de potassium dans 10 ml d1isopropanol. On concentre à 1'évaporateur rotatif, on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme, on extrait encore 2 fois au chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient le 10 5,6 -di hydr o-5-mé thy 1 -6 - ox o-4-H-imi daz o [ 1,5-a][1,4-]-benzodiazépine-3-carboxylate d1isopropyle, homogène à la chromatographie sur couche mince, et fondant à 190-192°C.
de 1,42 g (5 millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo~4-H-imidazo|_1,5-a][1,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium et 10 ml d'é-thylène-glycol pendant 6 heures à 130°C, on dilue par 20 le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par .recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4-]benzo-diazépine-3-carboxylate de 2-hydroxyéthyle fondant à 25 222-223°C.
30, 670 mg (2,3 millimoles) de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate 30 d'éthyle et 4-97 mg (1,23 millimole) de 2,4—disulfure de 2,4--bis-(p-méthoxyphényl)-1,3 ,2,4—dithiadiphosphétane dans 5 ml de toluène absolu. On chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle; on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-thioxo-4-H-imidazo[l ,5-a][1 ,4-]-
35 benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 164— 165°C.
EXELiPLE 26
On agite pendant 6 heures à 130°C un mélange
EXEMPLE 27
On fait bouillir au reflux pendant 2 heures
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EXEMPLE 28
a) On agite pendant 3 heures à 110°C un mélange de 14,0 g (79 millimoles) d'anhydride 6-méthyl-isatoïque, 7,04 g (79 millimoles) de sarcosine et 80 ml 5 de diméthylsuifoxyde. On évapore la solution de couleur rouge sous haut vide. Au résidu, on ajoute 80 ml d'é-thanol; le produit cristallise. On obtient la 3,4-di-hydro-4,6-diméthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione fondant à 200-202°C.
10 b) A une solution de 9 g (44 millimoles) de
3,4-dihydro-4,6-diméthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,69 g d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) et on agite pendant 1 heure. A la suspension 15 obtenue on ajoute goutte à goutte à -20°C 7,59 g
(44 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle. On agite pendant encore 10 minutes à la même température.
Entretemps, on refroidit une solution de 5,60 g (50 millimoles) de tert.-butylate de potassium 20 dans 10 ml de diméthylformamide au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 5,65 g (50 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution goutte à goutte entre -10 et -20°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite encore 1/2 heure sans refroidir, on 25 neutralise par 5 ml d'acide acétique et on coule sur 300 ml d'eau environ. On extrait la solution de couleur orangée à 3 reprises par le chloroforme. On lave la phase organique à 5 reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Par recris-30 tallisation du résidu dans l'alcool et 1'éther on obtient le 5,6-dihydro-5,7-diméthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-aJl.1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 146-147°C.
EXEMPLE 29
35 a) On chauffe pendant 1 heure à 110°C une .
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solution de 13,6 g (0,0768 mole) d'anhydride 6-méthyl-isatoïque et 8,8 g (0,0768 mole) de L-proline dans 75 ml de diméthylsulfoxyde. On évapore ensuite à sec sous haut vide et on. recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle en traitant au charbon actif. On obtient la (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-méthyl-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-5 (10H)-dione fondant à 212-214°C.
de (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-méthyl-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazépine-5511(lOH)-dione dans 40 ml de diméthylformamide on ajoute en atmosphère d'argon 0,9 g (25 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 °/o dans l'huile) et on agite pendant 1 heure. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte à -20°C 4,23 g (25 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite 10 minutes à la même température.
Entretemps, on refroidit une solution de 2,80 g (25 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 7 ml de diméthylformamide au bain d'acétone/glace / carbonique et on ajoute 2,32 g (23 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution goutte à goutte entre -10 et -20°C au mélange de réaction ci-dessus. On coupe le refroidissement, on agite pendant 1/2 heure, on neutralise par 2,5 ml d'acide acétique et on coule sur 2^0 ml d'eau environ. La solution de couleur orangée est extraite à 3 reprises par le chloroforme; on lave la phase organique à 5 reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'é-vapore. Par chromatographie sur colonne et recristallisation subséquente dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane, on obtient le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-méthyl-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 152-153°C.
b) A une solution de 5,76 g (23 millimoles)
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EXEIIPLE 30 A une solution de 21,6 g (0,10 mole) de (S ) — (+) —1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][_1,4-]-benzodiazépine-5(10H)~dione dans 100 ml de diméthyl-5 formamide sec on ajoute 13,5 S (0,12 mole) de tert.-butylate de potassium; la température passe de 24- à 4-6°C. On ramène à température ambiante et on ajoute goutte à goutte entre 18 et 23°C. 18,2 g (0,105 mole) de chlorophosphate de diéthyle. 10 Séparément, on dissout 11,2 g (0,10 mole)
de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthyl-formamide. On refroidit cette solution à -50°C environ et on ajoute en atmosphère d'argon 11,3 g (0,10 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute ensuite cette so-15 lution goutte à goutte à 18-23°C en refroidissant au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'acide acétique, on coule dans 500 ml d'eau et on extrait à 2 reprises par 200 ml de chloroforme à chaque fois. 20 On lave les phases chloroformiques combinées à 3 reprises par 300 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Au résidu huileux on ajoute 150 ml d'acide acétique et on laisse cristalliser à 0°Co On essore les cristaux qui se sont 25 séparés, on les lave à l'acétate d'éthyle froid; on obtient le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 196-197°C. On évapore les liqueurs-mères et on redissout le résidu dans 30 50 ml d'acétate d'éthyle. Il cristallise un second jet du même produit, fondant à 195-196°C.
EXEMPLE 31
On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 311 mg (1 millimole) de (S)-11,12,13,13a-35 tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]-
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benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 65 mg de cyanure de potassium et 10 ml de méthanol absolu. On concentre, on ajoute un peu d'eau et on extrait à 5 reprises avec 10 ml de chloroforme à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et on re-cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient le (S)-11,12,13,15a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[_2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de méthyle fondant à 165-167°C.
EXEMPLE 52
On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 5,0 g (0,0161 mole) de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-cJ[1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle et 5,4-6 g (0,0086 mole) de 2,4-disulfure de 2,4-bis-(p-méthoxyphényl)-1,5,2,4-dithiadiphosphétane avec 50 ml de toluène. On chromatographie la solution sur gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient le (S)-11,12,15,l5a-tétrahydro-9-thioxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle qu'on recristallise dans 180 ml d'acétate d'éthyle et qui fond alors à 227-229°C.
EXEMPLE 55
On agite pendant 48 heures à 60°C ,954 mg (5 millimoles) de (S)-11,12,15,l5a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle avec 198 mg (5 millimoles) de cyanure de potassium dans 50 ml de 2-propanol sec. On évapore le mélange de réaction sous vide. Au résidu on ajoute 50 ml de 2-propanol et 198 mg (5 millimoles) de cyanure de potassium et on chauffe au reflux pendant 22 heures. Après évaporation sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait à 5 reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chlo-roformiques combinées à 5 reprises avec 20 ml d'eau à
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chaque fois, 011 sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane on obtient le (S)-11,12,15,15a-tétra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-diazépine-1-carboxylate d'isopropyle fondant à 207-208°Co
EXEMPLE 54-
a) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 1/2 heure un mélange de 175 g (0,95 mole) de chlorhydrate du 5-amino-2-thiophène-carboxylate de méthyle, 1,8 litre de n-butanol et 77 g de lessive de soude. Après concentration de la suspension à l'éva-porateur rotatif, on utilise le mélange obtenu qui contient le sel de sodium de l'acide 5-amino-2-thiophène-carboxylique et le chlorure de sodium directement dans l'opération suivante. A cet effet, on ajoute au mélange 800 ml d'eau, 280 ml d'acide chlorhydrique concentré
et 250 ml de tétrahydrofuranne. On fait passer dans ce mélange à une température de 15 à 25°G, pendant 2 heures 50,.du phosgène, puis pendant 15 minutes, de l'air. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient la 2ïï-thiéno[5,2-d][1,5]oxazine-2,4(1H)-dione fondant à 220-221 °C.
b) On agite pendant 1 heure à 110°C une solution de 34,3 g (202 millimoles) de 2H-thiéno[3,2-d]-
[1,5]oxazine-2,4(1H)-dione et 25,5 g (202 millimoles) de L-proline dans 200 ml de dimétfcylsuifoxyde.
On coule la solution brune dans 2 litres d'eau et on agite une nuit à température ambiante. On essore le précipité, on le sèche à 1'évaporateur rotatif et on le lave avec 200 ml environ d'acide acétique bouillant. On obtient la (S)-5a,6,7,8-tétrahydro-5H-pyrrolo[1,2-J]thiéno[5,2-e][1 ,4jdiazéine-5,10(4)-dione fondant à 244-24-7°0.
S
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c) On met en suspension en atmosphère d'argon 7 g (31 }5 millimoles) de (S)-5a,6,7,8-tétrahydro-5H-pyrrolo[1,2-^]thiéno[3,2-e] [1,4]diazépine-5,10(4)-dione dans 30 ml de diméthylformamide et on ajoute à 5 -50°C 3,92 g (35 millimoles) de tert.-butylate de potassium. On agite la solution pendant 10 minutes à -50°C, on ajoute goutte à goutte à la même température 6,0 g (35 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant 1/2 heure. 10 Séparément, on dissout 3,92 g (35 millimoles)
de tert.-butylate de potassium dans 7 ml de diméthyl-formamide, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 3595 g (35 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. La solution de couleur orangée est ajou-15 tée goutte à goutte à -50°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite encore 10 minutes entre -50 et -60°C, on neutralise par 3,2 ml d'acide acétique et on coule dans 250 ml d'eau environ. On extrait à 2 reprises par 200 ml de chloroforme à chaque fois, on lave les phases 20 chloroformiques combinées à 5 reprises avec 300 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par chromatographie sur colonne et re-cristallisation subséquente dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxç-8H-imida-25 zo|_551-c][pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e][1,4]aiazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 212,5-213°C.
EXEMPLE 35
On agite pendant 20 heures à 50°C 1,50 g de (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]-30 pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-ej[1,4]diazépine-1-carboxylate d'éthyle avec 100 mg de cyanure de potassium en poudre dans 10 ml de méthanol. On concentre la solution et on reprend le résidu dans le chloroforme. On essore les insolubles et on évapore le filtrat. Par recristalli-35 sation dans le mélange chloroforme/hexane on obtient à
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partir du résidu le (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5î'1-c]pyrrolo[1,2-a]thiéno[3 >2-e][1,4]-diazépine-1-carboxylate de méthyle fondant à 192-193°0
EXEMPLE 36
a) On agite pendant 1 heure 30 à 110°C un mélange de 30,0 g (177 millimoles) de 2H-thiéno[3,2-d] [1,3]oxazine-2,4(1H)-dione et 17,3 g (195 millimoles) de sarcosine dans 100 ml de diméthylsulfoxyde.On coule la solution de couleur brun sombre dans 600 ml d'eau glacée environ. On reprend l'huile qui se sépare dans 200 ml d'acétate d'éthyle environ; on évapore la phase aqueuse sous vide jusqu'à début de cristallisation.
On refroidit pendant 3 heures environ au bain de glace on essore le précipité et on le lave avec un peu d'eau Après séchage à 1'évaporateur rotatif on obtient la 3,4-dihydro-4-méthyl-2ïï-thiéno[3)2-e][1,4]diazépine-2,5(1H)-dione fondant à 270-272°C.
b) A une suspension refroidie à 15°C de 4,8 g (24,5 millimoles) de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-thiéno[352-eJ[1,4]diazépine-2,5(1H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide on ajoute en atmosphère d'argon 3,28 g (29,4 millimoles) de tert.-butylate de potassium. Après refroidissement de la solution brun sombre à -40°C on ajoute goutte à goutte 3,7 ml (25,7 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle entre -40 et -30°C. On retire le bain réfrigérant et on agite pendant 20 minutes; la température monte à -15°C.
Séparément, on dissout 3,0 g (27 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthyl-formamide, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 3,1 ml (27 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. La solution de couleur orangée est ajoutée goutte à goutte entre -15 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant et on agite jusqu'à ce que la température soit revenue
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à 20°C. On neutralise ensuite par 2 ml d'acide acétique et on coule dans 150 ml d'eau environ; on extrait à 3 reprises avec 150 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chloroformiques combinées à 5 3 reprises avec 100 ml à chaque fois de saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. Par chromatographie sur colonne et recristallisation subséquente dans le mélange acétate d'é-thyle/n-hexane, on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-10 oxo-4-H-imidazo[1,5-a]thiéno[2,3-f ][1,4-]diazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à *160-162°C.
EXELIPLE 37
On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures une suspension de 4-30 mg (1,5 millimole) de 15 5,6-dihydr o-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[l,5-a]thiéno[2,3-f]Ll ,4-]diazépine-3-carboxylate d'éthyle et 99 mg (1,5 millimole) de cyanure de potassium dans 15 ml de méthanol absolu. Après évaporation sous vide on ajoute 20 ml environ d'eau glacée et on extrait à 3 reprises avec 20 30ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chloroformiques combinées à 2 reprises avec 20 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Après lavage dans l'acétate d'éthyle bouillant on obtient le 5ï6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo-25 L1}5-a]thiéno[2,3-f][1,4]di azépine-3-carboxylate de méthyle fondant à 24-4—24-5°G.
EXEMPLE 38
A une solution de 16,85 g (0,075 millimole) de 3,4—dihydro-7-chloro-4—méthyl-2K-1 ,4—be nzodiaz épine -30 2,5(1H)-dione dans 150 ml de tétrahydrofuranne on ajoute en atmosphère d'argon 8,98 g (0,08 mole) de tert.-butylate de potassium, on refroidit à -10°C, on ajoute goutte à goutte 12,94- g (0,08 mole) de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant 20 minutes à -10°C. 35 Séparément, on dissout 8,98 g (0,08 mole) de
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tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthyl-formamide. A cette solution on ajoute en atmosphère d'argon à ~50°C environ 9,05 g (0,08 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute ensuite cette solution 5 goutte à goutte au mélange de réaction ci-dessus. On agite 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'acide acétique, on coule dans 500 ml d'eau et on extrait à 3 reprises avec 200 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les extraits chloroformiques combinés à "10 2 reprises avec 200 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Au résidu on ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser à 0°C. On essore les cristaux qui se sont séparés, on les lave à l'acétate d'éthyle froid et on re-"15 cristallise dans 125 ml d'acétate d'éthyle. On obtient le 8 -chl or o -5,6 -di hy dr o -5 -mé thy 1 -6 -oxo -4-H-imidaz o -[1,5-a][l ,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 188-189°C.
(+)-7~chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 170 ml de diméthylformamide sec on ajoute en atmosphère d'argon 17,3 g (0,15 mole) de tert.-butylate de potassium; la 25 température monte de 24 à 40°C. On refroidit à -30°C et on ajoute goutte à goutte entre -30 et -20°C 25 g (0,15 mole) de chlorophosphate de diéthyle.
tert.-butylate de potassium dans 50 ml de diméthyl-30 formamide. On refroidit cette solution à -50°C environ et on ajoute en atmosphère d'argon 17,42 g (0,15 mole) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute ensuite cette solution goutte à goutte entre--20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On agite 1 heure sans refroidir, 35 on ajoute 14 ml d'acide acétique, on coule ensuite dans
20
EXEMPLE 39
A une solution de 35 g (0,14 mole) de (S)
Séparémént on dissout 16,8 g (0,15 mole) de
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1 litre d'eau environ et on extrait à 3 reprises avec 230 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les phases chloroformiques combinées à 5 reprises avec 300 ml d'eau à chaque fois,on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle. On obtient le (S)—(+)—7— chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazépine-1 -carboxylate d' é-thyle fondant à 242-244°C.
EXEMPLE 40
a) On chauffe à 100°C sous agitation une solution de 3955 g d'anhydride 5-bromo-isatoïque et 14,5 g de sarcosine dans 150 ml de diméthylsuifoxyde. A partir de 70°C environ, on constate un vif dégagement de CO2 qui s'arrête au bout de 30 minutes environ. On agite encore 30 minutes à 100°C puis on coule le mélange de réaction dans 900 ml d'eau glacée (température 5°C); on essore le précipité. On lave les cristaux à l'eau et on les sèche à l'étuve à vide à 50°C sur anhydride phosphorique. On obtient la 7-bromo-3,4~ dihy dr o -4-m é thyl -2H-1,4-ben z 0di az ép ine-2,5(1H)-di one
à l'état de cristaux beige clair. Un échantillon re-cristallisé dans le méthanol fond à 260-261°C.
b) A une solution de 17 g (63 millimoles)
de 7-bromo-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute en atmosphère d'argon 7,5 g (67 millimoles) de tert.-butylate de potassium. A la solution obtenue on ajoute goutte.à goutte à -30°C 11,56 g (67 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite 10 minutes à -20°C.
Entretemps, on refroidit une solution de 7,5 g (67 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute 7>58 g (67 millimoles) d'iso-
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cyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution entre -10 et -20° C au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on agite 1/2 heure, on neutralise par 8 ml d'acide acétique et on coule dans 5 600 ml d'eau environ. La solution de couleur orangée est extraite à 3 reprises par le chloroforme. On lave la phase organique à l'eau à 5 reprises, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 8-bromo-10 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzo-diazépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 194-195°C°
EXEMPLE 41
a) A une suspension de 12,2 g (0,063 mole) de chlorhydrate du 3-carbométhoxy-4~aminothiophène
15 dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 ml (0,126 mole) de chlorure de chloracétyle puis, goutte a goutte, 17,6 ml (0,126 mole) de triéthylamine en maintenant la température au-dessous de 25°C. On coule la solution dans l'eau et on extrait à 2 reprises avec 20 25 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On lave les extraits de chlorure de méthylène combinés à 3 reprises avec 50 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Après chromatographie sur gel de silice avec le chlorure de méthylène 25 comme éluant on obtient le 3-carbométhoxy-4— [(chloracé-tyl)-amino]-thiophène fondant à 98-100°C.
b) Après addition de 15s7 g de carbonate de potassium et 0,05 g d'iodure de potassium on chauffe une solution de 13523 g (0,0^7 mole) de 3-carboné th. oxy-
30 4-[(chloracétyl)-amino]-thiophène dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide et 60 ml de toluène à 50°C sous injection constante de méthylamine. Au bout d'une heure, on coule le mélange dans l'eau glacée et on extrait à 3 reprises par le toluène. On lave les pha-35 ses toluéniques combinées à 2 reprises à l'eau, on
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sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec le chloroforme comme éluant. On obtient le 3-carbométhoxy-4-/~[(méthylanino)-acétyl]amino7-thiophène à l'état 5 d'huile. Le chlorhydrate correspondant fond à 234— 236°C (décomposition).
c) On chauffe au total 9,5 g (0,036 mole) de 3-carbométhoxy-4~/~[(méthylamino)-acétyl]amino7thio-phène par portions de 2 g pendant 5 minutes à 250°C en
10 atmosphère protectrice et sous agitation. Les produits bruts des différentes opérations sont rassemblés par rinçage au méthanol et concentrés. Des cristallisations fractionnées répétées dans le mélange diméthyl-formamide/éther donnent la 3,4—dihydro-4~méthyl-5H-15 thiénoj_3 ,4-ej[1,4]diazépine-2,5(lH)-dione pure fondant à 263-265°0.
d) A un mélange de 1,90 g (9,7 millimoles)
de 3,4—dihydro-4—méthyl-5H-thiéno[3,4-e]-1,4-diazépine-2,5(1H)-dione et 15 ml de diméthylformamide on ajoute 20 en atmosphère d'argon 0,35 g (9,7 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 °/o dans l'huile) et on agite pendant 1 heure. A cette solution on ajoute à -30°C, goutte à goutte, 1,4-0 ml (9,7 millimoles) de chloro-phosphate de diéthyle. On agite 10 minutes à -20°C. 25 Entretemps, on refroidit"à -50°C une solution de 1,08 g (9,7 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute 1,09 g (9,7 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle. On ajoute cette solution goutte à goutte entre -10 et -20°C au 30 mélange de réaction ci-dessus et on agite pendant 1/2 heure. On neutralise par 1 ml d'acide acétique, on coule dans 200 ml d'eau environ et on extrait à 3 reprises par le chloroforme. On lave les phases chloro-formiques combinées à 5 reprises à l'eau, on sèche sur 35 sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie
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sur colonne du produit brut suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 5,6-dihydro~5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]thiéno[_3 ,4-f ][1,4]dia-zépine-3-carboxylate d'éthyle fondant à 207,5-208,5°C.
de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépin'e-1 -carboxylate d'é-thyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute 10 goutte à goutte à 35°0 environ une solution de 8,3 g
(377 millimoles) de borohydrure de lithium dans 110 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange de réaction à l'ébullition au reflux pendant 40 heures environ, on refroidit à température ambiante, on ajoute 15 HO ml d'acide chlorhydrique à 12 % et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe a nouveau à l'ébullition au reflux pendant 2 heures. Après élimination du tétrahydrofuranne sous vide on alcalinise le résidu par l'ammoniaque concentrée. On essore le précipité et 20 on le lave à l'eau. La recristallisation dans l'éthanol donne la (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-1-(hydroxyméthyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-9-one fondant à 212-214°C.
23 de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-1-(hydroxyméthyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-9-one dans 300 ml de chlorure de méthylène on ajoute 70 g d'oxyde de manganèse-IV et on agite pendant 3/4 heures environ à température ambiante. Après filtration sur 30 Dicalit on évapore le filtrat sous vide et on lave le résidu avec 100 ml environ d'acétate d'éthyle bouillant. On obtient le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1~ carboxaldéhyde fondant à 206-208°C.
EXELIPLE 42
a) A une solution de 46,7 g (150 millimoles)
b) A une suspension de 12,1 g (45-millimoles)
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c) A une suspension de 2,67 g (10 millimoles)
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de (S)—11,12,15,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a] pyrrolo[2,1~c][1,4]benzodiazépine-1-carboxaldéhyde et 0,85 S (12,5 millimoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml d'eau on ajoute goutte à goutte à t'empé-5 rature ambiante une solution de 3>57 g (12,5 millimoles) de carbonate de sodium décahydraté dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 4- heures à 70°C„ Après refroidissement, on essore- le précipité, on lave à l'eau et on recristallise directement dans 50 ml 10 de diméthylformamide. On obtient la (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1~c][1,4]-benzodiazépine-1-carboxaldéhyde-1-oxime fondant à 285°C.
d) On chauffe à l'ébullition au reflux pen-15 dant 3 heures une solution de 5,24 g(18,5 millimoles) de (S)-11,12,13jl3a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] pyrro1o[2,1-c][1,4]b enz odi az ép ine-1-carb oxaldéhyde-1-oxime dans 50 ml d'anhydride acétique puis on évapore sous vide. On reprend le résidu dans le chloroforme, 20 on lave la' solution une fois avec 30 ml environ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une fois avec 30 mk d'eau environ, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie sur colonne et une recristallisation subséquente dans l'a-25 cétate d'éthyle donnent le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-1-carbonitrile fondant à 223-225°C.
EXEMPLE 45
A un mélange de 1,92 g (9 millimoles) de (S)-30 3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione et 15 ml de diméthylformamide on ajoute 0,33 g (9 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile) et on agite pendant 1/2 heure. On ajoute goutte à goutte à -30°C 1,55 g 35 (9 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite 10 minutes à -20°C. L
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Séparément, on refroidit à -4-5°C environ une solution de 1 g (9 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute 1,02 g (9 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle.
5 La solution de couleur orangée est ajoutée goutte à goutte entre -20 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus; on agite ensuite 1/2 heure sans refroidir. On neutralise par 1 ml d'acide acétique, on coule dans l'eau et on extrait à 3 reprises au chloroforme. On 10 lave les extraits chloroformiques combinés à 5 reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore» La chromatographie du produit brut et une recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ hexane donne le (R,S)~11,12a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo-15 L1,5-a]pyrrolo[2 ,1-c][1 ,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 184-185,5°0.
EXEMPLE 44
On agite pendant une nuit à 100°C un mélange de 3,12 g (10 millimoles) de (S)-10,11,12,12a-tétra-20 hydro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e] ' [1,4]diazépine-1-carboxylate d'éthyle, 80 mg de cyanure de potassium en poudre et 30 ml d'éthylèneglycol.
Après élimination de 1'éthylène-glycol on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient le 25 (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-imidazo[_5 ,1 -cj-
pyrrolo[1,2-a] thiéno[3 ,2-e][1,4-]diazépine-1-carboxylate de 2-hydroxyéthyle fondant à 182-184°C.
EXEMPLE 45
a) A une solution de 2,32 g (10 millimoles) 30 de (2R,11aS)-1,2,3,11a-tétrahydro-2-hydroxy-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11(lOH)-dione dans 20 ml de pyridine on ajoute 0,86 ml (11 millimoles) de méthane-suifochlorure et on agite 4 heures à température ambiante. Après évaporation sous vide, on ajoute 35 de l'eau au résidu et on extrait à 3 reprises avec
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60 ml de chloroforme à chaque fois. On lave les extraits chloroformiques combinés à 2 reprises avec 30 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans 5 l'éthanol on obtient le méthane-suifonate de (2R,11aS)-2,3,5,10,1*1,11 a-hexahydro-5,11 -di oxo-1H-pyrrol o [ 2,1 -c ] -[1 ,4"]benzodiazépine-3-yle fondant à 179-1810C„
b) A une suspension de. 5 ,92 g (135,7 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 c/° dans
10 l'huile) dans 150 ml de diméthylformamide sec on ajoute 17?0 g (54,8 millimoles) de méthane-suifonate de (2K,11aS)-2,3,5î"lO,11,11 a-hexahydro-5 ,11-dioxo-1H-pyrrolo[2,1-cJ[1,4]benzodiazépine-3-yle et on agite pendant 16 heures environ à température ambiante et 15 16 heures environ à 4-0°C. On ajoute de l'eau, on coule dans 300 ml environ d'eau glacée, on neutralise par l'acide acétique glacial et on abandonne pendant 2 heures au bain de glace. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on recristallise dans le dioxanne. 20 On obtient la (R,S)-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4-]benzodiazépine-5î11 (lOH)-dione fondant à 236-238°C.
c) A une suspension de 1,01 g (23,2 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 c/° dans
25 l'huile) dans 35 ml de diméthylf ormamide sec on ajoute 4,15 g (19,4 millimoles) de (R,S)-1,11a-dihydro-5H~ pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-5,11 (lOH)-dione. Lorsque le dégagement de gaz est terminé on refroidit à -40°C et on ajoute goutte à goutte 3,1 ml (20,2 milli-30 moles) de chlorophosphate de diéthyle. Après élimination du bain refroidissant on ajoute au mélange de réaction entre -20 et -15°C, goutte à goutte, une solution, refroidie au bain d'acétone/glace carbonique, de 2,33 g (21,3 millimoles) de tert.-butylate de po-35 tassium et 2,7 ml (21,3 millimoles) d'isocyanacétate
-84-
d'éthyle dans 8 ml de diméthylf ormamide sec. Lorsque la température a atteint 20°C, on neutralise par l'acide acétique glacial, on coule dans 200 ml d'eau environ et on laisse reposer une nuit. On essore le 5 précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (R,S)-13,l3a-dihydro-9~oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1 ,4]benzodiazépine-1-caxboxylatè d'éthyle fondant à 178°C.
10 EXEMPLE 46
a) On agite pendant 12 heures à l'autoclave à 120°C en atmosphère d'azote (40 bars) un mélange de 10,0 g de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1 ,5-a]-[_1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 200 ml de
15 méthanol, 0,5 g de chlorure d'ammonium et 30 g d'ammoniac (à 100 %). Après refroidissement et détente, on évapore à sec. On partage le résidu entre le chlorure de méthylène et l'eau, on sèche la phase organique et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans l'a-20 cétate d'éthyle; on obtient le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4ïï-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carbox-amide à l'état de cristaux blancs fondant à 274-275°C.
b) On chauffe au reflux.sous agitation pendant 40 heures 0,5 g de 5,6-dihydro-5-méthyl'-6-oxo-4H-
25 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxamide avec
0,5 g de Sicapent dans 150 ml de toluène. A 16 heures, 19 heures et 24 heures respectivement,on ajoute 0,5 g de Sicapent. On refroidit ensuite le mélange de réaction et on ajoute de l'eau. On règle à pH 9 par la 30 lessive de soude à 28 %. Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse alcaline encore 2 fois par 250 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à 2 reprises avec une saumure saturée, on sèche et on évapore. La recristal-35 lisation du résidu dans le mélange chlorure de méthy-
-35-
lène/hexane permet de récupérer une partie du produit de départ non converti. On évapore les liqueurs-mères et on chromatographie sur 100 g de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle et l'alcool. La recris-5 tallisation dans l'acétone de la substance obtenue donne le 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carbonitrile fondant à 184-185°C.
EXEMPLE 47'
a) A un mélange de 12,1 g de 5-(trifluoromé-10 thyl)-isatine, 50 ml d'acide acétique et 50 ml d'anhydride acétique on ajoute par portions entre 80 et 90°C, 10,0 g de trioxyde de chrome. 5 minutes après la dernière addition, on refroidit à température ambiante,
on essore les cristaux et on les lave à l'eau. On ob-15 tient l'anhydride 5-(trifluorométhyl)-isatoîque fondant à 264-266°C.
b) On agite pendant 4 heures à 100°C une suspension de 5,76 g (24,9 millimoles) d'anhydride 5-
(trifluorométhyl)-isatoïque et 2,44 g (27,4 millimoles) 20 de sarcosine dans 8 ml de diméthylsuifoxyde, on coule ensuite sur 70 ml d'eau et on évapore à sec sous vide. La chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 9:1, comme éluant, suivie d'une recristallisation du produit brut 25 obtenu dans l'éthanol, donne la 3,4-dihydro-4-méthyl-
7-(trifluorométhyl)-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)-dione fondant à 203-206°C.
c) A une solution de 2,36 g (9,1 millimoles) de 3,4-dihydro-4-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2H-1,4-
30 benzodiazépine-2,5(1H)-dione dans 10 ml de diméthyl-
formamide sec on ajoute à 5°C 1,22 g (10,9 millimoles) de tert.-butylate de potassium et, à -40°C, goutte à goutte, 1,4 ml (9,5 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle. Séparément, on ajoute 1,2 ml (10 millimoles) 35 d'isocyanacétate d'éthyle à une solution de 1,12 g
r t
86-
(10 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide sec en refroidissant au bain d'acétone/glace carbonique. La solution de couleur orangée est ensuite ajoutée goutte à goutte entre -20 5 et -10°C au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant,on neutralise environ 15 minutes plus tard par l'acide acétique glacial et on coule le mélange de réaction dans 80 ml d.'eau glacée. On extrait à 5 reprises avec 60 ml de chloroforme à chaque 10 fois, on lave les extraits chloroformiques combinés à 3 reprises avec 60 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Une chromatographie sur colonne et la recristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle donnent le 5s6-dihydro-15 5-méthyl-6-oxo-8-(trifluorométhyl)-4H-imidazo[1,5-a]-|_1,4-]benzodiazépine~3-carboxylate d'éthyle fondant à 179-180°C.
EXEMPLE A
On prépare des comprimés à la composition
20 ci-après.
pour un comprimé
(S)-11,12,13 j15a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[_2,1-c]-[1,4jbenzodiazépine-1-carboxylate
25
d'éthyle
10
mg
lactose
90
mg
amidon de maïs
29
mg
cellulose microcristalline
70
mg
stéarate de magnésium
1
mg
30
Total
200
mg
EXEMPLE B
On prépare des capsules à la composition ci-après fk
* »
-87-
pour une capsule
(S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-
9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-cj-
[1 ,4]benzodiazépine-1 -carboxylate
d'éthyle
10
mg lactose
165
mg amidon de maïs
30
mg talc
5
mg
Total
210
mg
10 On fait passer d'abord le (S)-11,12,13,13a-
tétrahydro-9~oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur puis dans une machine de broyage. On ramène le mélange dans le mélan-15 geur,on ajoute le talc et on mélange soigneusement. Le mélange est introduit à la machine dans des capsules de gélatine dure.
EXEMPLE 0
On prépare des solutions pour injections à 20 la composition ci-après :
pour 1 ml
(S)—11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-
9H-imidazoj;i ,3-a]pyrrolo[2,1-c]-!T,4] c 0 __
benzodiazepine-1 -carboxylate d'éthyle -''v,ule>
2^ alcool benzylique 0,015 ml propylène-glycol 0,4 ml
éthanol (à 95 %) 0,1 ml benzoate de sodium 48,8 mg acide benzoïque 1,2 mg
30 eau pour injection, complément à 1,0 ml
Pour préparer 10.000 ml de solution pour injections, on dissout 50 g du (S)-11,12,13,13a-tétra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzo-diazépine-1-carboxylate d'éthyle dans 150 ml d'alcool 35 benzylique et on ajoute 4000 ml de propylèneglycol et
-88-
1000 ml d'éthanol. On dissout dans ce mélange 12 g d'acide "benzoïque et on ajoute une solution de 488 g de benzoate de sodium dans 300 ml d'eau (pour injections). La solution est amenée à volume de 10.000 ml par addi-5 tion d'eau (pour injections); on filtre et on introduit en ampoules de la dimension voulue; on garnit d'azote le reste du volume des ampoules, on scelle les ampoules et on les stérilise pendant 30 minutes à l'autoclave à 0,7 atmosphère. 10 EXEMPLE D
On prépare des suppositoires à la composition ci-après :
pour un suppositoire (S)-11,12,13,l3a-tétrahydro~9-oxo-9H-15 imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle 0,010 g beurre de cacao (fondant à 36-37°C) 1,245 g cire de carnauba 0,045 g
20 Total 1,3 g
On fond le beurre de cacao et la cire de carnauba dans un récipient en verre ou en acier, on mélange avec soin et on refroidit à 45°C. On ajoute alors le (S)-11,12,13,13a-"bétrahydro-9-oxo-9H-imidazo 23 [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle à l'état de poudre fine et on agite jusqu'à dispersion complète. On coule le mélange dans un moule pour suppositoires à la dimension appropriée, on laisse refroidir, on retire les suppositoires des 30 moules et on les emballe individuellement dans du papier revêtu de cire ou des feuilles métalliques.
EXEMPLE E
On prépare des capsules à la composition ci-anrès : yV
(
-89"
mg pour une capsule
(+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4--benzodiazépine-2-one ' 10,0
5 8-f luoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle * 100,0
lactose cristallisé 100,0
10 amidon de maïs blanc 27,5
talc 10,0
stéarate de magnésium 2,5
total 250,0
On mélange avec soin les deux substances ac-15 tives avec les produits auxiliaires et on introduit en quantité de 250,0 mg dans des gélules de dimension appropriée.
EXEMPLE F
On prépare des comprimés à la composition
20 ci-après :
mg pour- un comprimé
(+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one 30,0
25 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[1,5-a][1,4-]-benzoaiazépine-3-carboxylate d'éthyle 30,0
lactose en poudre 15,0
30 amidon de maïs blanc 19,5
Povidon K30 3,5
Amidon de maïs blanc 10,0
Stéarate de magnésium 2,0
Total 110,0
-90-
Oii mélange les deux substances actives, le lactose en poudre et la première partie d'amidon de maïs et on tamise. On humidifie ce mélange par une solution du Povidon K30 dans l'eau, on malaxe, on met en granulés, on sèche et on tamise. On ajoute aux granulés la deuxième partie d'amidon de maïs blanc et le stéarate de magnésium. Après mélange, on transforme la masse à la presse en comprimés de 110 mgo
EXEMPLE G
On prépare des comprimés à la composition ci-après :
mg pour un comprimé
(+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-di-hydro-3-méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 30
8-fluoro-5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-c arb oxy 1ate d'éthyle 100
lactose en poudre 22
amidon de maïs blanc 22
Povidon K30 ' 6
Amidon de maïs blanc 16
stéarate de magnésium ' 4
Total 200
On mélange les deux substances actives, le lactose en poudre et la première partie d'amidon de maïs et on tamise.On humidifie par une solution du Povidon K30 dans l'eau, on malaxe, on met en granulés, on sèche et on tamise. On ajoute aux granulés la deuxième partie d'amidon de maïs blanc et le stéarate de magnésium. Après mélange, on met la masse à la presse en comprimés de 200 mg.

Claims (1)

  1. -91-
    - REVENDICATIONS -
    1 - Procédé de préparation des dérivés d'i-midazodiazépine répondant à la formule générale
    5
    10
    Y)—R2
    dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués a et p un des groupes
    15
    20
    (b)
    et
    Ce)
    et le trait interrompu représente la double liaison existant dans les cas (a) et (b), D représente ^>C=0
    ou yC=S, R représente le groupe cyano, un groupe
    A t-A
    R
    25 alcanoyle inférieur ou un reste de formule -COOR
    représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-hydroxyéthyle, R^ représente l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un halogène et R^ représente l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, un halogène ou 30 un groupe alkyle inférieur, et ou bien R représente l'hydrogène et ~B? l'hydrogène ou un groupe alkyle in-
    2 3
    férieur, ou bien R et Br forment ensemble un groupe triméthylène ou propénylène, et l'atome de carbone marqué gamma présente la configuration S ou la confi-35 guration R,S,
    -Q2_
    et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ce procédé se caractérisant en ce que a) on fait réagir un composé répondant à la formule générale
    10
    II
    15
    20
    25
    dans laquelle A et le trait interrompu ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un
    21
    groupe éliminable, et ou bien E représente l'hydro-
    -?s\ ^ 21
    gène et E un groupe alkyle inférieur, ou bien E
    31 ✓
    et E forment ensemble un groupe triméthylene ou pro-
    pénylène et l'atome de carbone marqué gamma présente la configuration S ou la configuration E,S,
    en présence d'une base avec un ester isocyanacétique répondant à la formule générale
    ,41
    III
    CN-CHo-COOE
    i i a ^
    dans laquelle E représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, ou bien b) on traite un composé répondant à la formule générale
    50
    55
    COOR41
    IV
    I'
    -93-
    .21
    3
    10
    R31 et R41
    dans laquelle A, le trait interrompu, R ont les significations indiquées ci-dessus,
    par un agent formylant, ou bien c) on soumet à déshydrogénation un composé répondant à la formule générale
    COOR4-1
    13 ou
    V
    20
    25
    y
    0
    35
    COOR41
    Y)—R21
    VI
    XR31
    O
    21 31 4-1 dans laquelle A, le trait interrompu, R , R et R
    ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) dans un composé répondant à la formule générale
    VII
    D—N
    Xr31
    _OZ;._
    5
    10
    21 31
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, on convertit le groupe carboxamido en groupe nitrile, ou bien e) dans un composé répondant à la formule générale la
    15
    20
    25
    dans laquelle A, le trait interrompu, D et R ont les significations indiquées ci-dessus,
    on introduit le substituant correspondant sur le groupe amino secondaire, ou bien f) dans un composé répondant à la formule générale
    VII
    dans laquelle A, le trait interrompu, D et R ont les 30 significations indiquées ci-dessus, Z représentant un groupe protecteur,
    on élimine le groupe protecteur, ou bien g) dans un composé répondant à la formule générale
    -S 5-
    IX
    2 3
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont 10 les significations indiquées ci-dessus,
    on convertit le groupe oxime en groupe nitrile, ou bien h.) dans un composé de formule générale
    15
    20
    X
    25
    30
    35
    2 3
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont n
    les significations indiquées ci-dessus, et R représentant un groupe alkyle inférieur,
    on convertit le groupe hydroxy en groupe céto, ou bien i) on soumet un composé de formule générale
    COOR
    ,7
    XI
    -S'5-
    2 3 7
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R , E et R' ont les significations indiquées ci-dessus, à transestérification, ou bien j) dans un composé de formule générale
    10
    15
    20
    25
    50
    Ib
    11
    dans laquelle R représente le groupe cyano ou un
    4 2
    reste de formule -COOR , A, le trait interrompu, R ,
    3 4
    R^ et E ont les significations indiquées ci-dessus, on convertit le groupe carbonyle en groupe thiocarbo-nyle, et k) si on le désire, on convertit un composé de formule générale I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1, -dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marquées a et p le groupe (a) de la revendication 1 et le trait interrompu représente la double liaison qui
    1
    existe dans ce cas, D représente ^C=0 ou ^;C=S, E
    4 2
    représente un reste de formule -COOE , E représente l'hydrogène, R représente l'hydrogène ou un groupe
    4
    alkyle inférieur, R représente un groupe méthyle,
    5 6
    éthyle ou isopropyle et ~Br et R sont tous deux des atomes d'hydrogène.
    3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1 dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués 5 a et p le groupe (a) défini dans la revendication 1 et le trait interrompu représente la double liaison existant dans ce cas, D représente ^C=0 ou ^-C=S, R
    4-2 3
    représente un reste de formule -COOR , R et R forment ensemble le groupe triméthylène et l'atome de carbone
    4-
    10 marqué gamma présente 3aconfiguration S, R represente
    5 ^
    un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et R^ et R sont tous deux des atomes d'hydrogène.
    4- - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule gé-15 nérale I définie dans la revendication 1, dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués a et p le groupe (a) défini dans la revendication 1 et le trait interrompu représente la double liaison exis-tant dans ce cas, D représente ^ C=0 ou ^C=S, R re-20 présente un reste de formule -COOR^, R2 représente
    O
    l'hydrogène, R represente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R4 représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R^ représente un halogène et R^ l'hydrogène. 25 5 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1, dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués a et p le groupe (a) défini dans la revendication 1 et 30 le trait interrompu représente la double liaison exis-
    tant dans ce cas, D représente / C=0 ou ^-C=S, R re-
    4-2 3
    présente un reste de formule -COOR , R et R forment ensemble le groupe triméthylène et l'atome de carbone
    4
    marqué gamma présente la configuration S, R représente
    5
    35 un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R le fluor et R^ l'hydrogène.
    -se-
    6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1 dans la-quelle Pl représente le groupe cyano ou un reste de
    2j- 4- ,
    5 formule -COOR , R représentant un groupe methyle, éthyle ou isopropyle»
    7 - Procédé selon la revendication 1 ou 6, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1
    3
    10 dans laquelle R représente le groupe méthyle lorsque
    2
    R représente l'hydrogène.
    8 - Procédé selon la revendication 1 ou 6,
    caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I définie dans la revendication 1,
    15 dans laquelle l'atome de carbone marqué gamma présente
    2 3
    la configuration S lorsque R et R forment ensemble le groupe triméthylène.
    9 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 6 à 8 caractérisé en ce que l'on prépare des
    20 composés de formule générale I définie dans la revendication 1, dans laquelle A forme avec les deux atomes de carbone marqués a et p le groupe (a) défini dans la revendication 1 et le trait interrompu représente la
    5
    double liaison existant dans ce cas, R^ représente
    25 l'hydrogène ou le fluor et R^ l'hydrogène, le fluor,
    le chlore ou un groupe méthyle, l'un au moins des 5 6
    symboles R et R représentant 1'hydrogéné.
    10 - Procédé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que l'on prépare le 8-fluoro-5,6-dihydro-
    30 5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle.
    11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 7-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-ïï-imidazo[1,5-a][1,4-]benzodiazépine-3-
    35 carboxylate d'éthyle.
    _oo
    12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H~imidazoLl,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxylate d'éthyle.
    5 / 13 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on prépare le (S)-8-chloro-11,12, 13,l3a-tétrahydro-9-*oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-cj[1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle.
    14 - Procédé selon la revendication 1, carac-10 térisé en ce que l'on prépare le (R,S)-11,13a-dihydro-
    9-oxo-9H-imidazoLl,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-1-carboxylate d'éthyle.
    15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 8-fluoro-11,13a-di-
    13 hydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo(_2,1-c][1,4]-benzodiazépine-1-carboxylate a'éthyle.
    16 - Procédé de préparation de médicaments, utiles en particulier pour antagoniser les propriétés de sédation centrale, de relaxation musculaire, atac-
    20 tiques, hypotensives et pneumodépressives des 1,4-
    benzodiazépines à effets tranquillisants, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I définie dans la revendication 1 25 ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant tm intérêt en thérapeutique.
    17 - Procédé selon la revendication 16, ca-30 ractérisé en ce que l'on utilise en tant que composé
    de formule I le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle.
    18 - Procédé de préparation de médicaments, 35 utiles en particulier pour le traitement des schisto-
    -100-
    5
    somiases, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I définie dans la revendication 1 ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et un ou plusieurs composés répondant à la formule générale
    10
    15
    PH3
    XXII
    ,8
    dans laquelle E represente l'hydrogène ou un groupe
    9
    20 alkyle inférieur et E représente un halogene,
    et/ou de formule générale
    25
    30
    XXI II
    dans laquelle E représente l'hydrogène ou un groupe
    10
    alkyle inférieur et E représente l'hydrogène, un 35 halogène ou un groupe trifluorométhyle,
    -101-
    et le cas échéant uns ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.
    19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que composé
    5 de formule I le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo|_1,5-a][1,4]benzodiazépine-3~carboxylate d'éthyle.
    20 - Procédé selon la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que
    10 composé de formule générale XXII définie dans la revendication 18 la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-méthyl-7~nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
    21 - Procédé de préparation de médicaments, utiles notamment pour le traitement des schistoso-
    15 miases, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique le 8-fluoro-5,6-dihydro-5~méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle ou ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceu-
    20 tique et la (+)-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro~3-
    méthyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.
    22 - Composés répondant à la formule géné-
    25 raie
    30
    II
    21 31
    dans laquelle A , R , R et le trait interrompu ont les siqni-35 fications indiquées dans la revendication 1, et X est un groupe éliminahle.
    -102-
    rale
    23 - Composés répondant à la formule géné-
    10
    h2n\^coor41
    H //
    c n
    || N=t31
    O
    IV
    dans laouelle A et le trait interrompu ont les signi-
    41
    fications indiquées dans la revendication 1, S représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et
    21 31 ~
    15 ou bien R représente l'hydrogène et R un groupe
    21 31
    alkyle inférieur, ou bien R et R formant ensemble un groupe triméthylène ou propénylène, et l'atome de carbone marqué gamma présente la configuration S ou la configuration R,S.
    20 24 - Composés répondant aux formules géné
    rales
    25
    30
    et coor41
    y)—r21
    V
    h
    -103-
    COOR41
    Y)—R21
    VI
    10
    15
    20
    25
    dans lesquelles A et le trait interrompu ont les si-
    41
    gnifications indiquées dans la revendication 1, R
    représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et
    21 -> 31
    ou bien R représente l'hydrogène et R un groupe
    21 31
    alkyle inférieur, ou bien R et R forment ensemble un groupe triméthylène ou propénylène et l'atome de carbone marqué gamma présente la configuration S ou la configuration R,S.
    25 - Composés répondant à la formule générale
    VII
    30
    35
    dans laquelle A, le trait interrompu et D ont les significations indiquées dans la revendication 1, et
    21 - 31
    ou bien R représente l'hydrogène et R un groupe
    21 -j i alkyle inférieur, ou bien R et R"^ forment ensemble un groupe triméthylène ou propénylène, et l'atome de carbone marqué gamma présente la configuration S ou la configuration R,S. V
    ,31
    -104-
    26 - Composés répondant à la formule générale
    10
    15
    20
    VIII
    dans laquelle A, le trait interrompu, D et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, et Z représente un groupe protecteur.
    27 - Composés répondant à la formule générale
    ^ \-C H=N—OH
    Y)—R2
    IX
    2 3
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R ,et R ont 25 les significations indiquées dans la revendication 1.
    28 - Composés répondant à la formule générale
    30
    35
    X
    -1C5-
    2 3
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R
    ont les significations indiquées dans la revendication n
    1 et R représente un groupe alkyle inférieur.
    29 - Composés répondant à la formule générale
    10
    COOR
    7
    XI
    15
    20
    O
    30
    2 - 3
    dans laquelle A, le trait interrompu, D, R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, et R représente un groupe alkyle inférieur, étant spécifié que R ne peut représenter un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle.
    30 - Composés selon l'une des revendications 22 à 24 et 29, caractérisés en ce que D représente
    ^G=0, A forme avec les deux atomes de carbone marqués a et p le groupe (a) défini dans la revendication 1 et le trait interrompu représente la double liaison
    5 6
    existant dans ce cas, R représentant le fluor et R l'hydrogène.
    31 - Composés selon les revendications 22
    21
    et 30, caractérisés en ce que R représente l'hydrogène et r un groupe méthyle.
    32 - Composés selon les revendications 23 ou
    21
    24 et 30, caractérisés en ce que R représente l'hy-
    31 / 41
    drogène, R un groupe méthyle et R un groupe éthyle.
    33 - Composés selon les revendications 29 et
    2
    30, caractérisés en ce que R représente l'hydrogène
    3 5 6
    et R un groupe méthyle, R^ représente le fluor et R
    l'hydrogène.
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