MC1616A1 - Derives d'imidazobenzodiazepine - Google Patents

Description

1

RAN 4008/332

x 99 38 derives d'imidazobenzodiazepine

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo-benzodiazépine qui répondent à la formule générale :

rj /n. conhr2 \ /

r5 . i lj h

■ Y Y V r a r4 ^ \ /

î II %./'

dans laquelle r"'" représente un. atome d'hydrogène ou un radical dialkyl(inf)-aminoalkyle inférieur ou

2

alkyle inférieur, r représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur ou alkyle inférieur,

3

r représente un atome d'hydrogène ou un radical alca-

(inférieur a noyloxyXou hydroxy, r represente un atome de chlore,

brome-ou fluor ou un radical trifluorométhyle et R^

représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,

3

aux conditions que a) r ne puisse pas représenter un

2

radical hydroxy quand r est un radical alcanoyle

3

inférieur et b) r représente un atome d'hydrogène

1

quand r est un radical 'dialkyl ( inf ) aminoalkyle inférieur,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule I ci-dessus présente une activité comme anxiolytiques sans effets secondaires fâcheux sur le système nerveux central, par exemple une sédation excessive et une ataxie.

Les composés de formule I ont été décrits d'une façon générale dans le brevet US 4 .280 .957jjfaisant %artj?e "^^une^^ ' invention de large portée. Ce n'est qu'ultérieurement que l'on a trouvé que les composés de formule I qui sont des sous-genres de l'invention initiale possèdent une activité

2

anxyolytique sélective et sont donc dépourvus des effets secondaires indésirables que l'on trouve dans de nombreux agents anxiolytiques du commerce, par exemple une sédation excessive, une potentialisation éthanolique et une ataxie.

5 Dans le présent mémoire, l'expression "alcanoyle in férieur" désigne un reste acylique dérivé d'un acide carboxylique aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone comme, par exemple, le formyle, l'acétyle, le propionyle et similaires. L1 expression 10 "alcanoyloxy inférieur" désigne un reste d'alcanoyle inférieur ayant une fonction d'oxygène substitué telle que, par exemple, acétoxy, propionyloxy et similaires.

Dans le présent mémoire, l'expression "alkyle inférieur" seul ou en combinaison, comprend des radicaux 15 carbone-hydrogène à chaîne droite et ramifiée ainsi que cycliques en âe préférence, des radicaux carbone-

hydrogène à chaîne droite ou ramifiée en tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, et similaires.

20 L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables"

désigne des sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que les ,acides sulfu-rique, chlorhydrique, nitrique, méthanesulfonique et p-toluènesulfonique. Ces sels peuvent être formés très faci-25 lement par un spécialiste connaissant la technique antérieure et la nature des composés à convertir en sels.

Une catégorie préférée de composés de formule I sont ceux dans lesquels R"*" représente un atome d'hydrogène,

2

R représente un atome d'hydrogène ou le radical éthyle,

4 / 5

30 R represente un atome de chlore ou de fluor et R représente un atome d'hydrogène.

Les compos>és particulièrement préférés de formule I sont, par exemple :

35

3

9-chloro-6-(2-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1.4] benzodiazépine-3-carboxamide,

6-(2-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1.4]benzodiazé pine-3-carboxamide, 5 6-(2-chlorophenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]

benzodiazepine-3-carboxamide,

6-(2-chlorophenyl)-4-hydroxy-4H-imidazo[1,5-a 3[1,4 ] benzodiazepine-3-carboxamide et

N-acetyl-6-(2-chlorophenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]

10 benzodiazepine-3-carboxamide.

Selon la présente invention, on peut préparer les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables par un procédé qui consiste :

a) à soumettre un composé de formule générale

15

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20 VH

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i fi

% /*

25 dans laquelle R représente un radical alkyle infé-

14 5

rieur et R , R et R ont les memes significations que ci-dessus,

21

à une aminolyse avec un composé amino de formule H„NR

21 , s dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un 30 radical alkyle inférieur, ou b) à soumettre un composé de formule générale

35

4

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\7 \/ XVI

11 y v

\H

R4

S N'

i . i

V/'

10

14 5

dans laquelle R , R et R ont les memes significations que ci-dessus,

21

à une aminolyse avec un composé amino de formule H_NR

21

15 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ou c) à traiter un composé de formule générale

R\ ^N\ /conhr21 • •

20 yi • H

ix i X

^'\ /r4 • •

I II • •

25

1 21 4 5

dans laquelle R , R , R et R ont les mêmes significations que ci-dessus,

avec un anhydride d'acide carboxylique en C ou

20 d) à traiter un composé de formule générale

35

5

R\ ^N\ /C0NHr21

r5 l » OCOR'

\ / Ib«

I u y-v

W V__N/ XH R4

<r i i /'

10

dans laquelle R1 représente un radical alkyle en

1 21 4 5

Cl_4 et R ' R ' R et R "ont les mêmes significations que ci-dessus,

avec un hydroxyde de métal alcalin ou

15 e) à soumettre un composé de formule générale

25

30

R^/Nv .COOR

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OCOR 1

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J R4

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I II

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11

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou

4 5

un radical alkyle inférieur et R, R', R et R ont la même signification que ci-dessus,

21

à une aminolyse avec un composé amino de formule H„NR

21

dans laquelle R a la meme signification que ci-dessus, f) à traiter un composé de formule générale

35

6

^ONHR21 R\ /*\ /OH

i II Ib,

% /\„ X

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, • r 4

^ \ /K

• i

I I

'Y

11 21 4 5

10 dans laquelle R , R , R et R ont les mêmes signi fications que ci-dessus,

avec un chlorure ou anhydride d'acide carboxylique en ou g) à traiter un composé de formule générale

15

R^NwC0NH2 Rx 'V /0C0R'

' 11 X

v=N/ X

T o4

le'

20 /R

• •

I II

V/*

114 5

dans laquelle R', R , R et R ont les mêmes signifi-25 cations que ci-dessus,

avec un chlorure ou anydride d'acide carboxylique en et h) éventuellement, à convertir un composé de formule I ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 30 Les schémas généraux de réaction apparaissant sur les quatre feuilles A à D ci-après sont représentatifs des réactions permettant de produire les composés de formule I. Dans ces schémas de réaction, R représente un radical

11

alkyle inférieur, R' est un radical alkyle en C1 ., R et

21 , v

35 R représentent, chacun, un atome d'hydrogène ou un radical

7

12

alkyle inférieur, R est un radical dialkyl(inf)-amino-31

methyle, R est un radical alcanoyloxy inférieur ou hydroxy, X est un atome d'halogène, Z est un groupe benzy-

12 4 5

loxycarbonyle et R , R , R et R sont tels que définis

5 dans la formule I. Les réactions indiquées sur la feuilleA peuvent également être effectuées avec les N-oxydes correspondants mais tout fragment N-oxyde présent dans les composés de formule VI est enlevé pendant la conversion VI j/II.

8

Schéma de Réaction A

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9

Schéma de Réaction B

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10

Schéma de Réaction C

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11

Schéma de Réaction D

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12

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12

Stade I ^11

On prépare les composés de formule III par nitrosation de composés de formule II. On peut effectuer une telle nitrosation par un acide nitreux formé in situ. Parmi les réactifs utilisables, on citera (1) les nitrites de métaux alcalins, par exemple le nitrite de sodium, en présence d'acides organiques ou minéraux, par exemple d'acide acétique glacial et de solvants aqueux ou non aqueux; (2) les nitrites d'alkyle, par exemple le nitrite de méthyle, en présence d'un solvant inerte tel qu'un alcool, un hydrocarbure chloré ou, par exemple, le diméthylformamide; et (3) une solution de chlorure de nitrosyle gazeux dans un solvant inerte et en présence d'un accepteur d'acides tel que la pyridine. On doit effectuer une telle réaction de nitrosation à température ambiante ou au-dessous, c'est-à-dire entre -20 et 25°C.

Stade VIII ^ IX

On peut produire les composés de formule IX par réaction des composés de formule VIII avec le chlorure dimor-pholinophosphinique. On effectue la réaction des composés de formule VIII avec l'agent de phosphorylation pour obtenir des composés de formule IX par traitement des composés de formule VIII avec une base suffisamment forte pour ioniser le composé de formule VIII et obtenir l'anion correspondant. Les bases appropriées sont notamment les al-coolates de métaux alcalins, tels que le t-butylate de potassium ou le méthylate de sodium, et les hydrures de métaux alcalins tels que 1'hydrure de sodium et les composés d'alkyl-lithium tels que n-butyl-lithium. La température de la réaction est comprise entre 0 et 100°C et on effectue la réaction avantageusement dans un solvant polaire aproti-que inerte, c'est-à-dire un solvant qui solubilise les sels ambiants des composés de formule VIII en totalité ou au moins en partie. Les solvants préférés sont les éthers,

par exemple, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne . ou les amides tertiaires, par exemple le diméthylformamide.

Stade III ou IX ^ IV

On peut condenser les composés de formule III ou IX avec 1'anion provenant des esters maloniques de formule pour produire des composés de formule IV. On produit 1'anion en déprotonéisant les esters maloniques avec une base forte convenable telle qu'un alcoolate, hydrure du amide de métal alcalin ou alcalino-terreux. De préférence, on effectue la réaction des composés de formule III ou IX avec 1'anion de l'ester malonique dans un solvant tél qu'un hydrocarbure par exemple le benzène, le toluène ou 1'hexane un éther, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le diméthylformamide, le diméthylsul-foxyde, etc.. à une température allant d'une valeur au-dessous de la température ambiante jusqu'à 150°C, de préférence entre 0 et 100°C et, mieux encore, à la température ambiante.

Stade IV ^ v

On produit les composés de formule V par décarboxyla-tion des composés de formule IV en faisant réagir le compos de formule IV avec un hydroxyde de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium dans un solvant convenable comme un alcool, un éther ou le diméthylsuifoxyde à une température comprise entre la température ambiante et la témpéra-

COOR

COOR

14

ture de reflux, de préférence, entre 60 et 100°C.

Stade XIV ^V

En variante, on peut aussi préparer un composé de for^ mule V en faisant réagir un composé de formule XIV avec un ester d'acide acétique, c'est-à-dire CH^COOR en présence d'une base suffisamment forte pour enlever le proton de l'ester, en produisant ainsi 1'anion de l'ester d'acide acétique choisi. Un bon exemple d'une telle base est 1'a-mide de diisopropyl-lithium.

Stade V ^VI

On produit les composés de formule VI. par une nitrosation des composés de formule V en les faisant réagir avec l'acide nitreux provenant, par exemple, d'un nitrite de métal alcalin, d'un nitrite d'alkyle ou d'un chlorure de nitrosyle par réaction avec un acide organique ou minéral. Parmi.-.les solvants appropriés pour la réaction de nitrosation, on peut citer les éthers, les alcools, l'eau, les acides comme l'acide acétique, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde et les hydrocarbures chlorés. On peut effectuer la réaction à environ la température ambiante bien que cela ne soit pas critique.

Stade VI ^ VII

On prépare les composés de formule VII par réduction de composés de formule VI, par exemple avec le nickel Raney et l'hydrogène ou avec le zinc et l'acide acétique. La réduction a pour résultat une production prédominante de composés de formule VII avec une production secondaire simultanée de petites quantités de plusieurs isomètres possibles, c'est-à-dire des composés de formules

15

H C90R NHp „ NH

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/" ( /N=\ i C I /—COOR

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U VII D

Stade VII _ XII

"Z-*

On forme alors les composés de formule XII par réaction des composés de formule VII avec un o-ester d'acide 10 alcanoïque de formule r1:lc(cor) 3

facultativement en présence d'un catalyseur acide, par exemple un acide organique ou minéral tel que l'acide p-15 toluènesulfonique, l'acide phosphorique, etc.. à température ambiante ou au-dessus, c'est-à-dire entre 25 et 150°c et, dans ce cas, la cyclisation en composé XII a lieu spontanément. Les équivalents techniques de cet o-ester sont notamment les o-amides par exemple l'acétal diméthy-lique de N,N-diméthylformamide; la N,N,N',N',N",N"-hexamé-thylméthanetriamine; les nitriles par exemple 1'acétoni-

20

trile; les imidates d'esters, par exemple cfî-,-c (=nh) -0c„h.- .

3 Z D

Stade VII ^ XI

25 on peut former les composés de formule XI par acyla-

tion de composés de formule VII avec un composé de formule

30 R13-COX or (R1;LC0)20.

35

Parmi les solvants pour ce stade, on peut citer le chlorure de méthylène, les éthers, les hydrocarbures chlorés, etc.. de préférence en combinaison avec un accepteur d'acides t>

16

tel qu'une base organique ou minérale comme la triéthyla-mine, la pyridine ou un carbonate de métal alcalin. On peut effectuer la réaction au-dessous au au-dessus de la température ambiante mais on préfère la température ambiante. Les composés de formule XI sont de caractère isomère, c'est-à-dire qu'ils peuvent présenter l'une ou l'autre des structures stéréochimiques suivantes :

Stade XI ^XII

On peut également former les composés de formule XII par déshydratation des composés de formule XI ou de leurs isomères avec une cyclisation simultanée par chauffage. On peut effectuer ce stade avec ou sans solvant, par exem-é pie de diméthylformamide, éthylène-glycol, triamide hexamé-thyl-phosphorique à une température de 100 à 300°C, de préférence, 150 à 250°C, par exemple de 200°C en présence ou en l'absence de catalyseurs et d'agents liant l'eau.

Stade IX ^ X

On peut former les composés de formule X par une réaction de condensation d'un composé de formule IX avec 11a-nion engendré à partir des esters acyl-amino-maloniques de formule

XI A

xi b

COOR

COOR

17

10

15

20

25

30

pour produire un composé de formule X. On engendre 1'anion par déprotonéisation d'esters acylamino-maloniques avec une base forte convenable telle qu'un alcoolate, hydrure ou amide de métal alcalin ou alcalino terreux. De préférence, on effectue la réaction des composés de formule IX avec 1'anion de l'ester acyl-amino-malonique au sein d'un solvant tel qu:'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène et l'hexane, d'un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 1'éther diéthylique, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, etc.., à une température allant d'une valeur inférieure à la température ambiante jusqu'à 150°C, de préférence, de 0 à 100°C et, mieux encore, à la température ambiante.

Stade X .XI

7*

On forme les composés de formule XI et leurs isomères par décarboxylation des composés de formule X avec un alcoolate de métal alcalin au sein d'un solvant tel qu'un éther, un alcool, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, au-dessus ou au-dessous de la température ambiante mais, de préférence, à la température ambiante. Il n'est pas nécessaire d'isoler les composés des formules X et XI mais on peut les convertir inrsitu en composés de formule XII.

Stade XII ^ XIII

On forme les composés de formule XIII par réaction des composés de formule VII avec un aldéhyde de formule R^CHO. Les solvants qui conviennent pour cette réaction sont-les hydrocarbures tels que le benzène, les alcools, les éthers, les hydrocarbures chlorés, le diméthylformamide, le diméthyl suifoxyde, etc.. avec ou sans agents liant l'eau, par exemple les tamis moléculaires, au-dessus ou au-dessous de la température ambiante mais, de préférence, entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Un autre procédé pour préparer un composé de formule

18

XIII dans lequel R^" est un radical dialkyl ( inf ) arainoéthy le consiste à condenser un composé de formule VII avec une dialkylamine inférieure, par exemple la diméthylamine, ensemble avec l'acroléine.

Stade XIII ^XII

On peut convertir les composés de formule XIII en composés de formule XII par oxydation in situ à l'aide d'agents oxydants tels que le bioxyde de manganèse, l'air ou l'oxygène etc.

Un autre procédé de préparation de composés de formule XII, consiste à faire réagir un composé de formule IX avec un ester amino-malonique protégé de formule

^.COOR

® C NHZ

^ COOR

à convertir le composé correspondant à la formule X, mais dans lequel R^ est un radical benzyloxy, ainsi obtenu en un composé correspondant à la formule XI comme il a été décrit plus haut à propos du stade X —^ XI et à soumettre le composé ainsi obtenu à un traitement par l'acide bromhy-drique dans l'acide acétique glacial en obtenant un composé de formule VII. Il n'est pas nécessaire d'isoler les intermédiaires des formules X et XI. On peut convertir encore le composé de formule VII ainsi obtenu en composé final de formule XII en passant par les stades précités de réaction VII —>>XIII et XIII —> XII.

Selon encore un autre procédé, on peut préparer les composés de formule XII dans lesquels R"'" représente un atome.d'hydrogène en faisant réagir un composé de formule III ou IX ou un composé correspondant à ces formules III et IX mais portant en position 2 un autre groupe fugace tel

19

que le' groupe dialcoxy (inf ) phosphono -0P0 (O-alkyle) ^

avec un isocyano acétate de formule CSN-CH^-COOR en présence d'une base suffisamment forte pour engendrer 1'anion de 11isocyanoacétate au sein d'un solvant inerte tel que 5 le diméthylformamide, le triamide hexaméthyl-phosphorique, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou tout autre solvant organique convenable. Tout ce qui est exigé du solvant organique dans ce stade est que les matières de départ soient solubles dans celui-ci et que le solvant n'in-10 terfère pas avec la réaction ultérieure. La température de la réaction peut varier entre environ -40°C et la température ambiante, de préférence, entre environ 0°C et la température ambiante.

Les bases suffisamment fortes pour former 1'anion

15 de 1'isocyano-acétate sont notamment les alcoolates de métaux alcalins tels que lfe t-butylate de potassium ou le méthylate de sodium et les hydrures de métaux alcalins tels que 1'hydrure de sodium et les amides de métaux alcalins tels que l'amide de lithium ou l'amide de diisopropyl-li-20 thium.

Stade XII ^XV

On forme les composés de formule XV en hydrolysant ceux de formule XII en acides correspondants, de préférence avec 25 des hydroxydes de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium. On effectue commodément l'hydrolyse dans un solvant inerte. Les solvants appropriés sont les alcools (mé-thanol, éthanol), les éthers (dioxanne, tétrahydrofuranne), le diméthylformamide, en combinaison avec l'eau. On préfère 30 effectuer ce stade à une température entre l'ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction.

Stade XII ou IV ^Ia

On peut produire les composés la par aminolyse directe 35 de composés de formule XII (avec un composé amino de for

20

21

mule H^NR ) ou par conversion de XV en chlorure d'acide XVI, par exemple par traitement avec le pentachlorure phosphoreux, et la réaction ultérieure avec un composé amino de formule

5 On effectue commodément le stade XII—> la dans un sol vant inerte ou sans solvant. Les solvants appropriés sont des hydrocarbures (hexane, toluène); des éthers (tétrahy- : : drofuranne); des alcools (méthanol, éthanol); le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le triamide hexaméthyl-10 phosphorique. On préfère effectuer ce stade à une température entre environ 50 et 200°C et, mieux encore, entre environ 100 et 150°C, sous pression atmosphérique ou plus élevée.

Le stade XV—>Ia, par l'entremise de XVI, est commodé-15 ment effectué dans un solvant inerte. Les solvants appropriés sont les hydrocarbures (hexane, toluène); les éthers (tétrahydrofuranne); les hydrocarbures chlorés (chlorure de méthylène, chlorobenzène). On préfère exécuter cette réaction à une température entre environ -20°C et le point 20 d'ébullition du mélange de réaction et, mieux encore, entre environ 0 et 50°C.

Stade la _>XVII

On forme les composés de formule XVII par conversion 25 des composés correspondants de formule la en leurs N-oxydes. On effectue cette conversion en oxydant un composé de formule la avec un peracide organique. On peut utiliser dans ce but un peracide organique classique, tel que l'acide peracétique, perpropionique, m-chloroperbenzoïque, etc.. 30 On peut effectuer l'oxydation à température ambiante ou une température supérieure ou inférieure à la température ambiante.

Stade XVII ^Ib

35 On peut alors utiliser les composés de formule XVII

pour préparer des composés de formule Ib par des procédés connus comme, par exemple, le regroupement de Polonovski utilisant un anhydride d'acide pour former le radical alca-noyloxy inférieur qu'on peut convertir en radical hydroxy par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin tel que 11hydroxyde de sodium. On trouve un exemple d'un tel regroupement de Polonovski dans^le brevet US: 3.296.249.

Stade Xlla vXVIII

On forme les composés de formule XVIII par réaction du N-oxyde de formule Xlla avec un anhydride d'acide carboxylique en de préférence, l'anhydride acétique, en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte tel que le xylène ou le toluène à une température de réaction entre environ 100°C et le point d'ébullition du mélange solvant utilisé, la température de réaction préférée étant environ le point d'ébullition du solvant choisi. On remarquera qu'on peut éventuellement effectuer la réaction sans' solvant, c'est-à-dire dans le seul anhydride.

Stade XVIII >Ib"

On forme les composés de formule Ib" p,ar réaction du composé de formule XVIII avec l'ammoniac ou une alkylamine inférieure, par exemple en de préférence la méthyla-

mine ou éthylamine, au sein d'un alcool en de préfé

rence, le méthanol ou; si on le désire, dans le réactif aminé lui-même. La température de réaction peut varier entre environ 0 et 100°C, avec une préférence pour la température ambiante.

Stade Ib" ^Iç

On fait réagir les composés de formule Ib" avec un chlorure ou anhydride d'acide alcanoïque en ^ en présence d'un accepteur d'acides tel que la pyridine. En fai-

2

sant encore reagir le composé de formule Iç dans lequel R

22

est un atome d'hydrogène, avec un chlorure ou anhydride d'acide alcanoxque inférieur, par exemple, le chlorure ou

* 2

anhydride acétique, on peut convertir le substituant R

de l'hydrogène en radical alcanoyle inférieur. De préférence, on effectue la réaction sous reflux.

Stade XIX ^XX

On prépare le composé de formule XIX par des technique analogues à celles qui ont été décrites pour la préparation de composés de formule XII en partant du composé de formule V précédemment décrit. On peut réduire le diester de formule XIX en utilisant le borohydrure de sodium dans un alcanol bouillant, par exemple 1'éthanol pour obtenir le composé de formule XX.

Stade XX > XXI

On peut faire réagir le composé de formule XX avec le chlorure de thionyle pour convertir le substituant hydroxy en un substituant chloro.

Stade XXI ^ XXII

On peut faire réagir le composé de formule XXI avec une dialkylaminé inférieure, par exemple, la diméthylamine à environ 100°C pour obtenir le composé de formule XXII.

Stade XXII y XIIb

On peut convertir le substituant ester t-butylique du composé de formule XXII en ester méthylique par réaction avec l'acide sulfurique méthanolique.

Stade XXIIb s, Id

On peut effectuer la conversion de formule XIIb comme précédemment décrit pour le stade XII la, par exemple par réaction de ce composé avec une solution méthanolique d'ammoniac en présence de chlorure d'ammonium ou d'une

alkylamine en présence de son chlorhydrate.

Les composés de formule I sont des agents anxiolytiques actifs. On peut confirmer cette activité par les tests suivants en utilisant les composés préférés de l'invention.

On remarquera que les composés de l'invention sont inactifs ou relativement inactifs dans le test de la tige rotative, qui fait ressortir une détente musculaire, mais ils sont hautement actifs dans le test antimétrazol qui démontre une activité anxiolytique.

Test de la tige rotative

Le procédé est une modification de celui décrit par N.W. Dunham et T.S. Miya : J.A. Ph. A. Sci. Ed. 4_6, 208 (1957). On choisit les souris CF-1 en se basant sur leur capacité de rester pendant deux minutes sur une tige ayant 30 mm de diamètre et tournant à 16 révolutions par minute. On place des groupe 3 de huit souris pour chaque dosage sur les tiges rotatives 30 minutes après l'administration du médicament et on les observe pendant deux minutes. Celles qui sont incapables de rester sur la tige pendant deux minutes complètes sont considérées comme affectées par le médicament. On convertit les nombres de souris qui ne peuvent pas rester sur la tige rotative en un pourcentage du nombre total ..dans le groupe de chaque dosage. On utilise un papier à graphique logarithmique de sondage pour porter ce pourcentage en fonction de la dose et on détermine la DE5 0 par le procédé de L.C Miller et M.L Tainter : Proc. Soc. Exp. Biol. Med.5_7,26 (1944).

Le but du test est de contrôler les composés chimiques pour déterminer leur effet sur le tonus musculaire et/ou la coordination des muscles, surtout des relaxants musculaires, des sédatifs ou des stimulants.

24

Activité de médicaments normalisés DE5q (m9/kg p.o.)

Chlorpromazine

10,0

+

0,5

Méthotriméprazine

3,8

+

0,4

Chlordiazépoxyde

33, 5

+

8,0

Diazépame

7,4

+

0,9

Résultats :

Composés

9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo [L,5-a] [ 1, 4 Jbenzodiazépine-3-carboxamide

62-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4 ]benzodiazépine-3-carboxamide

6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazo[l, 5-a ]£l,4]benzodiazépine-3-carboxamide

Ester acétylique de N-acétyl 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazépine-3-carboxamide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4}benzodiazépine-3-carboxamide

DE50 (mg/kg p.o.)

>200

>200

>200

>200

>200

Test antimétrazol intraveineux

Brève description : on utilise, pour ce test, des souris mâles CF-1, âgées de 45 à 54 jours et logées dans une installation pendant une semaine et ensuite privées de nourriture pendant 24 heures environ. On administre, par voie orale, le composé testé dispersé dans de l'acacia à 5% à trois souris à l/10ème du dosage qui est léthal dans le test TSP. Une heure plus tard, on administre du métrazol par voie intraveineuse à 70 mg/kg (dose convulsive lOOmg/kg) et on observe les animaux pendant 30 secondes en ce qui

25

concerne la protection contre les convulsions. Si le composé est actif par voie orale, on utilise trois animaux pour chaque dosage.- Le dosage auquel 50% des animaux sont protégés des crises de convulsion est exprimé comme DE50.

Mesures effectuées :

le nombre protégé des convulsions.

Calculs :

Si le médicament est actif et qu'on utilise trois souris par dosage, on calcule la valeur DE50 approximative par le procédé de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57:261, 1944). Si l'on utilise six souris ou plus par dosage, on calcule les valeurs DE50 et les limites fiducielles 95 % en utilisant un programme d'ordinateur selon le procéd de D.J Finney ("Probit Analysis", Cambridge University Press, Cambridge, G.B, 1971) .

Le test estime les agents d ' anticonvul'sion et on le considère comme prédisant les activités anxiolytiques.

Résultats :

Médicament

Activité de médicaments normalisés

DE50 (mg/kg p.o.)

Chlordiazépoxyde Diazépame

Phénobarbital de sodium

19

3,9 1,0

Composés

9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4Ibenzodiazépine-3-carboxamide

N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[l,5-a]Il,4]benzodiazépine-3-carboxamide

DE5q (mg/kg p.o.)

0, 97

1,3

26

10

Composés (suite) DE50 P-o.)

6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide 5,1

6-(2-chorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide 0,86

6-(2-chorophényl)-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carbaxamide 7,4

Les imidazobenzodiazépines ci-dessus sont utiles': comme produits pharmaceutiques et sont caractérisées par leur activité comme agents anxiolytiques sélectifs. On peut employer ces composés sous forme de compositions pharmaceu-15 tiques classiques :

par exemple, on peut mélanger ces composés avec des véhicules pharmaceutiques inertes,organiques ou minéraux qui conviennent pour administration parentérale ou entérale comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, 20 le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végétale, les gommes, les polyalkylène-glycols, la vaseline ou similaires. On peut les administrer en des formes pharmaceutiques classiques, telles que des formes solides, par exemple des comprimés, des dragées, des gélules, des suppositoires 25 ou similaires, ou bien des formes liquides, par exemple des solutions, suspensions ou émulsions. En outre, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques, tels que la stérilisation et peuvent contenir 30 des excipients pharmaceutiques usuels, tels que des agents de préservation, des stabilisants, des agents d'émulsion-nement, des sels pour le réglage de la pression osmotique ou des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres matières thérapeutiquement actives. 35 Une unité de dosage pharmaceutique convenable peut

27

contenir environ 0,1 à 500 m g des produits finaux d'imi-dazo-benzodiazépines avec un dosage allant d'environ 0,lmg à 100 mg, qui est préféré pour l'administration par voie orale alors que pour la voie parentérale, on préfère un 5 dosage d'environ 0,1 à 5 0 mg. Cependant, pour un sujet quelconque, les dosages spécifiques doivent être réglés selon les besoins individuels et selon le jugement qualifié du praticien ou de la personne qui surveille le traitement. Il va de soi que les dosages indiqués ne sont que des 10 exemples qui ne limitent nullement la mise en oeuvre de 1'invention.

L'expression "unité de dosage" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités pharmaceutiquement séparées qui conviennent comme dosages unitaires pour administration 15 à des mammifères et contenant, chacun, une quantité prédéterminée de la substance active calculée pour produire l'effet thérapeutique recherché en combinaison avec le diluant ou véhicule pharmaceutique nécessaire.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention 20 sans aucunement en limiter la portée :

Exemple 1

On ajoute 9g (0,08 mole) de p-butylate de potassium à une solution de 19 g (0,07 mole) de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin _2-one dans 350 ml de 25 diméthylformamide, refroidie à 5°C. Après agitation pendant 5 minutes sous azote, on ajoute 18,1 g de chlorophosphate de diéthyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 12,7 g (0,112 mole) d'isocyano-acétate d1éthyle dans 150 ml de diméthylformamide, puis 12,6 g de 30 t-butylate de potassium. Après agitation sans refroidissement pendant 1 heure, on acidifie le mélange de réaction avec de l'acide acétique glacial et on le partage entre le toluène et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche et on évapore la couche organique. La cristallisa-35 tion dans 1'éther éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-

28

imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P. F -225-227°C. Pour analyse, on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en laissant des cristaux d'un blanc cassé, PiF 226-228?C.

5

Exemple 2

On ajoute 2,5 g (23mmoles) de t-butylate de potassium à une solution de 5,08 g (20 mmoles) de 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de 10 tétrahydrofuranne, refroidie à 0°C. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 4,3 ml (30 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle et on poursuit l'agitation sous azote pendant 15 minutes. On ajoute alors une solution de 3,4 ml (32 mmoles) d1isocyanoacétate d'éthyle, puis tout de suite 15 après, 3,5 g (32 mmoles) de t-butylate de potassium. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on acidifie avec l'acide acétique glacial et on partage entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche et on évapore la couche organique et on cristallise le résidu 20 dans 1'éther pour obtenir l'ester éthylique d'acide 6—(2— fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]-benzodiazépine-3-carboxylique. Pour analyse, on recristallise dans 1'éther, P.F 197-198 °C.

25 Exemple 3

On ajoute 4,5 g (40 mmoles) de t-butylate de potassium à une solution de 11 g (35 mmoles) de 5-(2-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 300 ml de diméthylformamide, refroidie dans l'eau glacée. Avec 30 agitation sous azote, on ajoute 7,6 ml (9g, 52 mmoles) de chlorophosphate de diéthyle. Après agitation pendant 5 mn, on ajoute 7,9 g (70 mmoles) d'isocyanoacétate d'éthyle et 7,8 g (70 mmoles) de t-butylate de potassium. On agite le mélange à température ambiante-pendant 2 heures, on acidi-35 fie avec l'acide acétique glacial et on partage entre le

toluène et l'eau. On lave la couche organique avec de l'eau on sèche et on évapore. On filtre le résidu sur un tampon de gel de silice en utilisant une solution à 10% (en vol.) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans 1'éther pour donner de l'ester éthylique d'acide 6-(2-bromophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzo-diazépine-3-carboxylique, P.F 230-232°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ce qui donne des cristaux incolores ayant le même PiF.

On prépare la benzodiazépin-2-one de départ dans l'exemple 3 de la façon suivante (exemples 4 à 8) :

Exemple 4

On dissout 17,5 g (0,15 mole) de trichlorure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute avec refroidissement à la glace à une solution de 27,45 g (0,15 mole) de N-(phényl)benzylaminé dans 400 ml de chlorure de méthylène. Après addition de 15,1 g (0,15 mole) de trié-thylamine, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. En refroidissant sur de l'eau glacée, on ajoute alors lentement une solution de 27,75 g (0,15 mole) de 2-bromoben-.. zaldéhyde et 19,7 g (0,195 mole) de triéthylamine dans 400 ml de chlorure de méthylène. Après agitation à température ambiante pendant 18 heures, on lave le mélange de réaction avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on sèche et on évapore. On dissout le résidu huileux dans 1 litre de chlorure de méthylène et on ajoute à la solution refroidie par l'eau glacée 32 g de chlorure de chloracétyle. On applique sur le mélange une couche d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et on agite vigoureusement le produit à deux phases pendant 30 minutes. On sèche et on évapore la phase organique. La cristallisation dans un mélange acétate d1éthyle/éther sépare un sous-produit

30

qu'on élimine par filtration. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans 1'éther, ce qui donne trois récoltes de N-[2-[(2-bromophényl)hydroxyméthyl]-phényl]-N-(phénylméthyl)-2-chloracétamide. On oxyde cette matière sans purification supplémentaire. On obtient un échantillon analytique par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane et il fond à 163-166°C. RMN (CDC1^) montre un mélange de deux rotamères.

Exemple 5

On agite un mélange de 27,7 g (62 mmoles) de N-[2-[(2-bromophényl) -hydroxyméthyl ]phényl ]-N- (phénylméthyl)-2-chlo-^. racétamide, 140 g de bioxyde de manganèse et 1,4 litre de chlorure de méthylène, à température ambiante pendant 5 heures. On enlève le bioxyde de manganèse par filtration sur de la Célite et on évapore le filtrat. La cristallisation du résidu dans le 2-propanol donne le N-[2-(2-bromobenzoyl ) phényl ]-N- (phénylméthyl) 2-chloracétamide, P.F 120-123°C.

Exemple 6

On chauffe à 65-76°C pendant 45 minutes un' mélange de 16,7 g (37,5 mmoles) de N-[2-(2-bromobenzoyl)phényl]-N-(phénylméthyl)2-chloracétamide, 3,4 5 g (53 mmoles) d'azide de sodium et 200 ml de diméthylformamide, puis on partage entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche et on évapore la couche organique et on cristallise le résidu dans un mélange éther/hexane pour obtenir du 2-azido-N-[2-(2-bromobenzoyl)-phényl]-N-(phénylméthyl)acétamide, P.F 93-95 °C.

Exemple 7

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 1,5 heure un mélange de 14,8 g (33 mmoles) de 2-azido-N-[2-(2-bromobenzoyl)phényl]-N-(phénylméthyl)acétamide, 200 ml de

t4trahydrofuranne, 350 ml d'éthanol et 15 g de nickel Raney. On filtre le catalyseur et on chauffe le filtrat au reflux pendant 30 minutes après addition de 10 ml d'acide acétique glacial. On évapore la solution et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On sèche la phase organique, on évapore et on.".cri s tallise le résidu dans le 2-propanol ce qui donne la 5-(2-bromophényl) 1, 3-dihydro-l-(phénylmé^-thyl)-2H-1,4-benzodiazépin42-one sous forme d'un produit incolore, P.F 132-134°C. Pour analyse, on recristallise le produit dans le 2-propanol, P.F 135-138°C.

:: Exemple 8

On chauffe pendant 12 minutes sur un bain de vapeur une solution de 6,6 g (16,3 mmoles) de 5-(2-bromophényl)-1,3-dihydro-l-(phénylméthyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 125 ml d'acide sulfurique concentré. On verse le mélange refroidi sur de la glace et on alcalinise avec de 1 ' ammoniac'I On extrait le.-précipité avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. On sèche les extraits et on filtre sur un tampon de gel de silice en utilisant pour le lavage une solution à 5% (vol) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle/hexane pour donner la 5-(2-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one sous forme de cristaux incolores, P.F 220-222°C.

Exemple 9

La réaction de 8 g (26,3 mmoles) de 1,3-dihydro-5-(2-trifluorométhylphényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one avec le t-butylate de potassium et le chlorophosphate de diéthyle, qu'on fait suivre d'un traitement avec 1'anion d'isocyanoacétate d'éthyle, donne après cristallation dans un mélange de chlorure de méthylène et d1éther, l'ester éthylique

32

d1 acide 6-[2-(trifluorométhyl)phényl]4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique. On recristallise ce produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d!-éthanol pour analyse et il fond à 236-238°C.

5

Exemple 10

On refroidit une solution de 0,82 g (3 mmoles) de 8-fluoro-5-(2-fluoro-phényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-zépin-2-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne à - 10°C et 10 on agite sous azote au moment d'introduire 0,4 g (3,56 mmoles) de t-butylate de potassium. Après 5 minutes, on ajoute 0,61 g (0,51 ml, 3,56 moles) de chlorophosphate de diéthyle et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. On verse ensuite 0,4 ml d'isocyanoacétate d'éthyle, puis 15 0,4 g (3,56 mmoles) de t-butylate de potassium. On arrête le refroidissement et on agite le mélange pendant 30 minutes, on acidifie avec l'acide acétique et on partage entre le chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche et on évapore la phase organique. La 20 cristallisation du résidu dans 1'éther donne l'ester éthylique d'acide 9-fluoro-6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique. On recristallise dans un mélange d"acétate d'éthyle et d1hexane pour analyse et il fond à 215-217°C.

25 On obtient la benzodiazépin-2-one de départ de l'exemple 10 par l'entremrise de 1'indole comme suit (exemples 11 à 15).

Exemple 11

30 On ajoute,goutte à goutte, à une température de -20 à

5°C une solution de 30,4 g (0,44 mole) de nitrite de sodium dans 200 ml d'eau à un mélange de 44,4 g (0,4 mole) de 3-fluoraniline dans 160 ml d'acide chlorhydrique concentré.

Après l'achèvement de l'addition, on agite la solution 35 pendant 15 minutes à une température de -5 à 0°C et on

<=k

33

verse dans un::mélange qu'on prépare comme suit : on dissout 90 g (0,4 mole) d'ester méthylique d'acide 2-acétyl-3-(2-fluorophényl)propionique dans 320 ml de méthanol et on refroidit la solution à -50°C. On ajoute une solution de 76 g 5 (1,9 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau tout en maintenant la température au-dessous de -5°C. Après combinaison des deux mélanges au-dessous de 0°C, on agite le mélange de réaction sans refroidissement pendant 45 minutes. On dilue avec de l'eau, on extrait avec du chlorure de mé-10 thylène, on sèche les extraits et on évapore. On dissout l'huile rouge dans un'litre de méthanol et on sature la solution avec l'acide chlorhydrique. Après chauffage au reflux pendant 2 heures, on dilue à l'eau et on recueille les cristaux précipités. La recristallisation dans un mé-:: 15 lange d'éther et d'hexane donne l'ester méthylique d'acide 6-fluoro-3-(2-fluorophényl)-lH-indole-2-carboxylique. On purifie 1'échantillon analytique par filtration sur gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant. La cristallisation dans un mélange de chlorure de 20 méthylène et d'hexane donne des cristaux incolores, P.F 158-160°C.

Exemple 12

On chauffe sous reflux pendant 2 heures un mélange de 25 50 g (0,174 mole) d'ester méthylique d'acide 6-fluoro-3-(2-fluorophényl)-lH-indole-2-carboxylique, 39 g (0,7 mole) d'hydroxyde de potassium, 150 ml d'eau et 1,5 litre de méthanol. On acidifie à l'acide acétique glacial et on évapore partiellement. On dilue la solution chaude avec de 30 l'eau et on cristallise le produit avec ensemencement.

Après refroidissement, on recueille les cristaux et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne l'acide 6-fluoro-3-(2-fluorophényl) lH-indole-2-carboxylique sous forme d'un produit incolore, 35 P.F 215-218°C. On recristallise l'échantillon analytique

4

34

dans les mêmes solvants et le P.F reste inchangé.

Exemple 13

On convertit 34,8 g (0,127 mole) d'acide 6-fluoro-3-5 (2-fluorophényl)-lH-indole-2-carboxylique en chlorure d'acide en utilisant 37,1 g (0,178 mole) de pentachlorure de phosphore dans 3 litres de chlorure de méthylène en agitant pendant 1 heure à température ambiante.On introduit alors de l'ammoniac jusqu'à ce que le mélange de réaction 10 reste alcalin. On applique une couche d'eau et on agite pendant 1 heure. On sépare la phase organique, on sèche, on évapore et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir le 6-fluoro-3-(2-fluorophényl)-lH-indole-2-carboxamide, P.F 191-193°C. 15 Pour analyse, on recristallise dans les mêmes solvants et on obtient des cristaux incolores, P.F 195-197°C.

Exemple 14

On ajoute une solution de 5 g (18,4 mmoles) de 6-20 fluoro-3-(2-fluorophényl)-lH-indole-2-carboxamide dans

100 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d'éther. On chauffe ce mélange au reflux sous azote pendant 6 heures et on . agite à température ambiante pendant 16 heures. On décom-25 pose le réactif en excès par addition minutieuse de 25 ml d'eau. Après dilution à 1'éther, on filtre la matière minérale et on lave avec du chlorure de méthylène. On sèche le filtrat et on évaopore. On dissout le résidu dans de l'éther et on le traite avec une solution éthanolique de HC1. On 30 recueille les cristaux précipités et on lave à 1'éther pour laisser le chlorhydrate de 6-fluoro-3-(2-fluorophényl)-1H-indole-2-méthanamine sous forme d'un produit incolore. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'éthanol et d'éther et il fond à 241-245°C (déc).

35

Exemple 15

On agite pendant 2 heures dans un bain d'eau froide un mélange de 8,4 g (28,5 mmoles) de chlorhydrate de 6-fluoro-3-(2-fluorophényl)-lH-indole-2-méthanamine, 84 ml d'acide acétique, 8,4 ml d'eau et 8,4 g de trxoxyde de chrome. On verse dans de l'eau glacée, on alcalinise à 1'ammoniac et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on laisse au repos pendant 48 heures après avoir ajouté 10 ml d'acide acétique. On lave la solution de chlorure de méthylène avec du bicarbonate aqueux, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant pour 1'élu-tion un mélange 1:1 (vol/vol) de chlorure•de méthylène et d'acétate d'éthyle. La cristallisation des fractions combinées contenant le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d1hexane donne la 8-fluoro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de cristaux d'un blanc cassé, P.F 175-177°C. Pour analyse, on recristallise dans les mêmes.solvants et on obtient des cristaux incolores P.F 177-17-9°C.

t.Exemple 16

On obtient pareillement l'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-9-fluoro-4H-imidazo[1,5-a ] [1,4 ]benzodia-zépine-3-carboxylique par réaction de 5-(2-chlorophényl)-8-fluoro-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec du t-butylate de potassium et du chlorophosphate de diéthyle qu'on fait suivre d'une réaction avec 1'anion de 1'isocyanoacétate d'éthyle comme décrrt dans l'exemple 9. On cristallise dans 1'éther et on recristallise pour analyse dans l'acétate d'éthyle. Le P.F des cristaux incolores est 213-215°C.

On prépare la matière de départ pour l'exemple 16 par une oxydation d'indole comme décrit plus loin (exemples 17-21):

36

Exemple 17

On prépare l'ester éthylique d'acide 3-(2-chlorophé-nyl)-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylique comme décrit dans l'exemple 11 par couplage du sel de diazonium de la 3-fluoraniline avec le sel de sodium de l'ester éthylique d'acide 2-acétyl-3-(2-chlorophényl)propionique et chauffage ultérieur par une solution éthanolique de HCl. On cristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On recristallise l'échantillon analytique dans 1'hexane pour laisser des cristaux incolores, P.F 123-125°C.

Exemple 18

On obtient pareillement l'acide 3-(2-chlorophényl)-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylique comme décrit dans l'exemple 12 par hydrolyse alcaline de 1.'ester éthylique. On cristallise dans un mélange éther/hexane et on recristallise pour analyse dans les mêmes solvants pour obtenir des cristaux d'un blanc cassé / P.F 198-200°C.

Exemple 19

On convertit l'acide 3-(2-chlorophényl)-6-fluoro-lH-indole-2-carboxylique en 3-(2-chlorophényl).-6-fluoro-lH-mndole-2-carboxamide comme décrit dans l'exemple 13 en utilisant le procédé de pentachlorure de phophore/ammoniac. On cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane et on recristallise pour analyse dans las mêmes solvants en obtenant des cristaux incolores, P.F 208-211°C.

Exemple 20

On ajoute une solution de 11 g (38 mmoles) de 3-(2-chlorophényl)-6-fluoro-lH-indole-2-carboxamide dans 250 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 6,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne.

Après chauffage à reflux pendant 1 heure, on décompose l'excès de réactif par addition minutieuse de 40 ml d'eau.

37

On sépare par filtration la matière minérale et on sèche et on évapore le filtrat. On traite le résidu avec ;ne solution éthanolique de hc1 et avec de 1'éther. On recueille le produit précipité et on laisse du chlorhydrate de 3-(2-chlorophényl)-6-fluoro-lH-indole-2-méthanamine sous forme de cristaux, P.F 242-245°c. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange éthanol/éther, P.F 252-255°c.

Exemple 21

On prépare le 5-(2-chlorophényl)-8-fluoro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one comme décrit dans l'exemple 15 par oxydation de chlorhydrate de 3-(2-chlorophényl)-6-fluoro-lH-indole-2-méthanamine avec le trioxyde de chrome. On- purifie par filtration sur gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (1:1 en vol) et la cristallisation dans acétate d'éthyle/ hexane donne des cristaux incolores. P.F 239-242°C.

Exemple 2 2

On agite à température ambiante pendant 16 heures une solution de 13,8 g (35 mmoles) d'ester ( 1, l.-diméthyl) éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylique dans 50 ml d'acide trifluoro-cét-ique. On évapore le réactif par voie azéotropique avec du toluène. On agite le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on recueille les cristaux précipités pour laisser l'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4 ]-benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 257-259°C. On extrait le filtrat avec de l'ammoniac dilué et on acidifie l'extrait avec l'acide acétique. On recueille le précipité pour donner une seconde récolte qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et acétate d'éthyle. On recristallise l'échantillon analytique dans les mêmes solvants, P.F 258-260°C.

Exemple 2 3

On laisse au repos à température ambiante pendant 90 minutes une solution de 3,2 g (7,5 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imida^o [1,5-a ] [1,4Jbenzodiazépine-3-carboxylique dans 30ml d'aciae trifluoracétique. On évapore le réactif sous pression réduite et finalement par voie azéotropique avec du toluène. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave avec de l^eau et on sèche et on évapore. La cristallisation dans 1'éthanol donne l'acide 9-chloro-6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4}benzodiazépine-3-carboxylique sous forme d'un produit incolore. Pour analyse, on recristallise dans 1'éthanol, P.F 264-265°C.

Exemple 24

On chauffe pendant 8 heures sur un bain de vapeur une solution de 6,3 g (16,5 mmoles) d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-9-fluoro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zépine-3-carboxylique dans 200 ml de HC1 hexanormal. Après évaporation à siccité, on agite le résidu avec 150 ml d'eau 6 g d'acétate de sodium et 6 ml d'acide acétique pendant

1 heure à température ambiante.On recueille les cristaux précipités, on lave à l'eau, on aspire à siccité et on recristallise dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle pour laisser l'acide 6-(2-chlorophényl) -9-f luoro-4H-imidazo [1, 5-a]. [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique sous forme d'un produit incolore, P.F 270-272°C.

Exemple 25

On chauffe pendant 8 heures sur un bain de vapeur une solution de 2,6 g (7 mmoles) d'ester éthylique d'acide 9-fluoro-6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4Ibenzodiazé-pine-3-carboxylique dans 100 ml de HC1 hexanormal. Après évaporation à siccité, on agite le résidu avec 50 ml d'eau

2 g d'acétate de sodium et 2 ml d'acide acétique. On re-

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cueille l'acide précipité, on lave à l'eau et on aspire à siccité. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide 9-fluoro-6-(2-fluorophényl) -4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxy-5 ligue, P.F 255-257°C (déc)' .

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Exemple 26

On laisse reposer à température ambiante pendant 90 minutes une solution de 16,9 g (45 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo-[1,5-a ] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique dans 60 ml d'acide trifluoracétique. On évapore le réactif sous pression réduite et on dissout le résidu dans 250 ml de chlorure de méthylène et on applique une couche de solution aqueuse à 15 10% d'acétate de sodium. Après 30 minutes d'agitation vigoureuse, on filtre les cristaux précipités et on aspire à siccité. Après séchage sous vide pendant 16 heures, on recristallise le produit dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide 6-(2-fluorophényl)-20 4H-imidazo[1,5-a ] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, sous forme de cristaux incolores, P.F 241-243°C.

Exemple 27

(A) On chauffe dans une bombe en acier à 100°C pendant 25 18 heures un mélange de 5 g (13,7 mmoles) d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a ] [1,4Jbenzo-diazépine-3-carboxylique, 5 g de chlorure d'ammonium et 100 ml de méthanol contenant 20% (vol) d'ammoniac. On évapore la majeure partie du solvant et on dilue le résidu 30 avec de l'eau. On recueille les cristaux, on aspire à sic-cité et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol pour obtenir le 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 310-314°C. 35 (b) On obtient également le même composé par traitement

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de l'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxylique avec le pentachlorure de phosphore qu'on fait suivre d'un traitement à l'ammoniac du chlorure d'acide non isolé.

Exemple 28

(A) On chauffe dans un bombe d'acier à 100°C pendant 18 heures un mélange de 1,5 g (4,3 mmoles) d'ester éthylique d'acide 6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia-zépine-3-carboxylique, 1,5 g de chlorure d'ammonium et 20 ml d'une solution méthanolique à 20% en volume d'ammoniac. Le traitement usuel et la cristallisation dans un mélange de méthanol/éthanol/chlorure de méthylène donne le 6-(2-

fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carbo-xamide sous forme de cristaux incolores, P.F>300°C.

(B) On obtient également le même composé par traitement de l'acide 6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxylique avec le pentachlorure de phophore, puis un traitement à l'ammoniac du chlorure de l'acide non isolé.

Exemple 29

On chauffe sur un bain de vapeur 3 g (7,3 mmoles) d'ester éthylique d'acide 6-(2-bromophényl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique avec 100 ml de HC1 hexanormal pendant 8 heures. Après évaporation sous pression réduite, on agite le résidu avec 150 ml d'eau, 2 ml d'acide acétique et 1,5 g d'acétate de sodium pendant une heure' à température ambiante. On filtre le produit précipité et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donne un acide incolore dont le P.F est 265-268°C. On convertit cette matière en amide en utilisant la même technique au pentachlorure de phosphore et à l'ammoniac que dans l'exemple 31, et on obtient le 6-(2-bromophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]

benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux qui fondent à 307-309°C, après cristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol.

Exemple 30

On convertit l'ester éthylique d'acide 6-[(2-trifluo-rométhyl)phényl]-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique en 6-[2-(trifluorométhyl)phényl]-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide comme décrit dans l'exemple 27 en chauffant dans une solution méthanolique d'ammoniac en présence de chlorure d'ammonium. On recristallise dans un mélange de.chlorure de méthylène/éthanol et on.obtient des cristaux incolores, P.F 295-296°C.

Exemple 31

On agite un mélange de 2,3 g (6 mmoles) d'acide 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4Ibenzodia-zépine-3-carboxylique, 1,6 g (7,6 mmoles) de pentachlorure de phospho're et 75 ml de chlorure de méthylène, à température ambiante pendant 90 minutes. On fait ensuite barboter de l'ammoniac dans la solution jusqu'à la rendre alcaline. On ajoute de l'eau et on agite pendant 1 heure le mélange à deux phases. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène contenant 10% en volume d'éthanol. On sèche les extraits, on évapore et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol pour obtenir le 9-chlo-ro-6-(2-chlorophényl)4H-imidazot1,5-a]t1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores,P.F 278-280°C.

Exemple 32

(A) On convertit 2,4 g d'acide 9-fluoro-6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique en amide en utilisant la technique au pentachlorure de phosphore et à l'ammoniac qui a été décrite dans l'exemple 31 pour obtenir le 9-fluoro-6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a ] [1,4 ]-

benzodiazépine-3-carboxamide et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. Pour analyse on recristallise dans les mêmes solvants pour obtenir des cristaux incolores, P*F 283-286°C.

(B) On obtient également cet amide par réaction de l'ester éthylique avec un mélange d'ammoniac et de chlorure d'ammonium.

Exemple 33

On convertit 3,3 g d'acide 6-(2-chlorophényl)-9-fluoro -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique en 6-(2-chlorophényl)-9-fluoro-4H-imidazo[1,5-a][1,4Ibenzodiazé-pine-3-carboxamide parla technique'au pentachlorure de phosphore/ammoniac (voir exemple 31 ) pour obtenir le produit final, P.F 295-297°C, après cristallisation dans mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol.

Exemple 34

On fait réagir 2 g (6 mmoles) d'acide 6-(2-chlorophé-nyl)-4H-imidazo[l, 5-al [1,4 lbenzodiazépine-3-carboxylique dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 1,7 g (8 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on traite ensuite avec la méthylamine ce qui donne un amide brut qu'on filtre sur un tampon de gel de silice utilisant une solution de 5% en volume d'éthanol dans le chlorure de méthylène. La cristallisation du filtrat évaporé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne le 6-(2-chlorophényl)-N-méthy1-4H-imidazo[1,5-a1[1,4Jbenzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 216-219°C.

Exemple 3 5

On convertit 2 g d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo [1,5-a1[1,4lbenzodiazépine-3-carboxylique en chlorure et on fait réagir avec l'éthylamine de la façon décrite dans l'exemple 34. On purifie le produit par chromatographie

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sur 50 g de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On recristallise les fractions évaporées propres dans 1'éthanol et on obtient le 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo-5 [1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 211-212°C.

Exemple 36

La réaction de 1,5 g (4,45 mmoles) d'acide 6-(2-chlo-i-. rophényl) -4H-imidazo[ 1, 5-a] [ 1, 4 ] benzodi a z épi ne-3-carboxylique avec 1,3 g (6,25 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 150 ml de chlorure de méthylène et le traitement ultérieur avec l'excès d'isopropylamine donnent le 6-(2-chlorophényl) -N-(1-méthyléthyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazé-pine-3-carboxamide. On purifie l'échantillon analytique par filtration sur un tampon de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:1 en-volume) et on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner des cristaux incolores, P.F 218-221°C.

Exemple 37

On convertit l'acide 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazot1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique en chlorure d'acide comme décrit dans l'exemple 31 et on fait réagir in situ avec un excès d'éthylamine. La cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol donne le 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazépine-3-carboxamide sous forme d'un produit inco-' lore, P.F 198-200 °C.

'Exemple 38

On ajoute en plusieurs portions 52,8 ml (0,5 mole) de 3-chloraniline à 142,5 ml (1,125 mole) de chlorure de 2-35 chlorobenzoyle chauffé à 120°C. On chauffe le mélange à

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180-200°C et on ajoute alors 87,2 g (0,64 mole) de chlorure de zinc en plusieurs portions. Après l'addition, on chauffe le mélange pendant 90 minutes à 200-205°C. Le dégagement du gaz chlorhydrique s'arrête à ce moment. Après refroidissement à 120°C, on ajoute 500 ml de HCl trinormal et on . : porte le mélange au reflux. On décante le HCl et on répète ce processus deux fois de plus. On dissout le résidu en chauffant avec 500 ml d'acide acétique. On combine cette solution avec 300 ml de HCl concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On élimine les solvants sous pression réduite et on partage le résidu entre le • chlorure de méthylène et l'eau. On lave la couche organique avec une solution trinormale d'hydroxyde de sodium, on sèche et on évapore. On fait passer le résidu sur 300 g de gel de silice en utilisant le toluène. La cristallisation des fractions contenant le produit dans 1'éthanol donne la (2-amino-4-chlorophényl)-(2-chlorophényl)méthanone sous forme de cristaux jaunes en deux récoltes. On recristallise l'échantillon analytique dans 1'éthanol, P.F 104-106 °C.

Exemple 39

On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 25 g (0,1 mole) de (2-amino-5-fluorophényl)-(2-chlorophényl)méthanone, 9 g de sulfate d'hydroxylamine, 120 ml d'éthanol et une solution de 2-chloracétaldéhyde, préparée en chauffant sous reflux pendant 10 minutes un mélange de 20 g de diméthylacétal de chloracétaldéhyde et 2 0 ml de HCl 1,5 N. On partage entre l'eau et le chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. La cristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'hexane donne le 3-oxyde de 2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl) -6-f luoro-1 , 2-dihydro-quinazoléine en deux récoltes. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange

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acétate d1éthyle/éther/hexane pour obtenir des cristaux jaunes, P.F 138-141°C.

Exemple 40

5 On obtient en un rendement de 78% le 3-oxyde de 7-

chloro-2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl)-1,2-dihydroquina-zoléine en faisant réagir la (2-amino-4-chlorophényl)-(2-chlorophényl)méthanone avec le sulfate d1hydroxylamine et le 2-chloracétaldéhyde comme on le décrira dans l'exemple 10 41. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on obtient des cristaux jaunâtres, P.F 197-198°C. Dans ce cas, on isole le dérivé 1,2-dihydro pour analyse avant d'effectuer l'oxydation comme on le décrira dans l'exemple 42.

15

Exemple 41

On ajoute une solution de 2-chloracétaldéhyde, qu'on prépare en chauffant 200 g de 2-chloro-l,1-diméthoxyéthane dans 200 ml de HCl, 1,5 N, au reflux pendant 5 minutes, à 20 un mélange de 231 g (1 mole) de (2-amino-phényl) .(2-chlorophényl) méthanone, 90 g de sulfate d'hydroxylamine et 1,1 litre d'éthanol. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on dilue le mélange de réaction à l'eau, on recueille les cristaux précipités, on lave dans l.'eau 25 et on aspire à siccité pour laisser le 3-oxyde de 2-chloro-méthyl-4-(2-chlorophényl)-1,2-dihydroquinazoléine à l'état brut qu'on oxyde directement comme suit. On agite une solution de cette matière dans 1,4 litre de chlorure de méthylène avec 600 g de bioxyde de manganèse pendant 2 heures. 30 On sépare par filtration le bioxyde de manganèse, on con- ■ centre le filtrat et on cristallise en ajoutant de 1'éther pour obtenir le 3-oxyde de 2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl) quinazoléine sous forme de cristaux jaunes. Pour analyse, on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/ 35 éther/hexane, P.F 167-168°C.

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Exemple 42

L'oxydation de 24 g (70 mmoles) de 3-oxyde de 7-chloro -2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl)-1,2-dihydroquinazoléine dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 50 g de bioxyde de manganèse donne le 3-oxyde de 7-chloro-2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl)quinazoléine, P.F 159-162°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de tétrahy-, • drofuranne et d'éthanol pour laisser des cristaux jaune clair, P.F 161-162°C.

Exemple 4 3

On ajoute à -50°C une solution de butyl-lithium dans 1'hexane 193 ml, 1,55 M (0,3 mole) à 200 ml d'une solution 2 M de diisopropy-lamine dans le tétrahydrof uranne. On ajoute lentement de l'acétate d'éthyle en conservant la température au-dessous de -45°C. Après l'addition, on verse une solution de 30,5 g (0,1 mole) de 3-oxyde de 2-chlorométhyl-4-(2-chlorophényl)quinazoléine dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On interrompt le refroidissement et on agite le mélange pendant 2 heures sous azote. On l'acidifie en ajoutant 30ml d'acide acétique et on partage entre le toluène et l'eau. On sèche et on évapore la phase organique. La cristallisation du résidu dans 1.'éther donne le 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-benzodiazé-pin-2-ylidène-acétique dont on recristallise un échantillon dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther aux fins d'analyse, P.F 172-174°C.

Exemple 44

On ajoute à -50°C une solution de n-butyl-lithium dans 1'hexane (406 ml, 1,6 M; 0,65 mole) à une solution 2M de diisopropylamine dans le tétrahydrofuranne (400 ml, 0,8mole) Après agitation sous azote pendant 10 minutes, on ajoute 108 ml (0,8 mole) d'acétate de t-butyle en maintenant la température entre -40 et -50°C. Après l'addition, on

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agite le mélange pendant 10 minutes tout en le refroidissant à -60°C. On ajoute ensuite en une seule fois une solution de 57,7 g (0,2 mole) de 3-oxyde de 2-chlorométhyl-

4-(2-fluorophényl)quinazoléine dans 750 ml de tétrahydro-5 furanne. On interrompt le refroidissement et on agite le mélange pendant 2,5 heures. Après acidification avec l'acide acétique glacial, on partage le mélange de réaction entre l'eau et le toluène. On sèche la couche organique et on concentre. On cristallise le produit par dilution avec 10 1'hexane, on recueille et on lave avec un peu d'éther pour laisser le 4-oxyde d'ester (1,1-diméthyl) éthylique d'acide

5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-yli-dène-acétique, P-F 184-186°C. Pour analyse, on recristallise dans 1'éthanol et on obtient des cristaux incolores, P.F

15 186-188°C (déc) .

Exemple 45

La réaction de 61 g (0,2 mole) de 3-oxyde de 2-chloro-méthyl-4-(2-chlorophényl)quinazoléine avec 1'anion d'acétate 20 de t-butyl (voir exemple 44) donne le 4-oxyde d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique, P.F 229-231°C (déc). On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol.

25

Exemple 46

La réaction de 20 g (0,059 mole) de 3-oxyde de 7-chloro-2-

chloro-méthyl-4-(2-chlorophényl)quinazoléine avec l'anion de

.voir l'acétate de t-butyle (exemple-44) donne le 4-oxyde d'ester 30 (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl) -1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique qu'on cristallise dans 1'éther. Pour analyse, on le recristallise dans l'éther, P.F 197-199°C.

qh

48

Exemple 4 7

On ajoute 145 ml de trichlorure de phosphore en trois portions au cours de 15 minutes à une solution de 145 g (0,376 mole) de 4-oxyde d'ester (1,1-diméthyl)éthylique 5 d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-ylidène-acétique dans 1,5 litre de chlorure de méthylène refroidi dans l'eau glacée. Après 15 minutes de plus d'agitation, on évapore le mélange sous pression réduite, on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et 10 une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on sèche la phase organique, on évapore et on laisse l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique sous forme d'une huile jaune. On fait passer un échantillon de 2 g sur du 15 gel de silice en utilisant une solution à 10% en volume d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol donne des cristaux d'un blanc cassé, P.F 170-173°C.

20 Exemple 4 8

On ajoute en trois portions au cours de 15 minutes 126 ml de trichlorure de phosphore à une solution de 126,5g (0,343 mole) de 4-oxyde d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin 25 -2-ylidène-acétique dans 1,3 litre de chlorure de méthylène refroidi dans 1 ' eau'-glacée. Après 30 minutes de plus d'agitation, on évapore la solution et on partage l'huile résiduelle entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On lave la couche 30 organique avec la solution de carbonate, on sèche et on évapore. La cristallisation du résidu dans le méthanol donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique sous forme de cristaux, P.F 154-157°C. On recristallise 35 l'échantillon analytique dans le méthanol, P.F 155-157°C.

Exemple 4 9

On obtient l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-ylidène-acétique par traitement de 4-oxyde d'ester (1, diméthyl)éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3 -dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique avec le trichlorure de phosphore comme décrit dans l'exemple 47. On cristallise dans 1'éther et on recristallise pour analyse dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol donnant des cristaux incolores, P.F 158-160°C.

Exemple 50

On ajoute en deux portions au cours de 15 minutes 53 ml de trichlorure de phosphore à une solution refroidie à la glace de 53,4 g (0,138 mole) de 4-oxyde d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique dans 6 50 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 15 minutes de plus, on évapore le solvant sous pression réduite et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Après traitement, on traite le résidu avec 12,45 g (0., 18 mole) de nitrite de sodium dans 350 ml d'acide acétique glacial. La dilution avec l'eau, la filtration et la recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éthanol donnent l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique sous forme de cristaux jaune clair, P.F 229-230°C. Pour analyse, on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, le P.F restant inchangé.

Exemple 51

On ajoute en trois portions au cours de 15 minutes 25 ml de trichlorure de phosphore à une solution de 25,2 g (0,07 mole) de 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlo-

50

rophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique dans 250 ml de chlorure de méthylène refroidi dans l'eau glacée. Après 15 minutes de plus d'agitation à température ambiante, on évapore le mélange, on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on sèche la phase organique et on évapore, puis on dissout le résidu dans 150 ml d'acide acétique glacial et on traite avec 6,8 g de nitrite de sodium en deux portions. On agite le mélange pendant 1 heure, on dilue à l'eau, on recueille par filtration le produit précipité, on lave à l'eau et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de tétrahydrof uranne et d'éthanol donne l'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique,sous forme de cristaux jaunâtres, P.F 245-248°C (déc) .

Exemple 52

On ajoute 4g (58 mmoles) de nitrite de sodium à une solution de 19 g (47 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique dans 150 ml d'acide acétique glacial. Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on dilue à l'eau, on recueille les cristaux précipités, on lave dans l'eau et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzo-diazépine-2-acétique, P.F 208-210°C.

Exemple 5 3

On traite une suspension de 35,7 g (0,1 mole) de 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique dans 225 ml d'acide acétique glacial avec 9,75 g (0,14 mole)de nitrite de sodium en deux portions au cours de 10 minutes. Après

51

1 heure d'agitation, à température ambiante, on précipite encore plus le produit cristallin par dilution avec l'eau et on recueille par filtration. On le lave à l'eau et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de 5 tétrahydrofuranne et d'éthanol donne le 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique sous forme de cristaux d'un blanc cassé, P.F 262-264°C (déc). Une seconde récolte est obtenue de la liqueur-mère.

10

Exemple 54

La réaction de 70,4 g (0,2 mole) d'ester (1, 1-diméthyl) éthylique d'acide 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique avec 19,3 g (0,28 mole) 15 de nitrite de sodium dans 425 ml d'acide acétique glacial donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-fluorophényl) -a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique sous forme d'un produit solvatisé dans 1'éthanol (1M), P.F 214-216°C (déc). Pour analyse, on recristallise dans 20 un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol.

Exemple 55

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 2 heures un mélange de 17 g (42,5 mmoles) d'ester (1,1-dimé-25 thyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 240 ml de tétrahydrofuranne, 120 ml de méthanol, 17 g de nickel Raney et 3 ml d'une solution méthanolique (20% vol.) d'ammoniac. On filtre le catalyseur et on évapore le"filtrât sous pression 30 réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On traite la solution avec 6,8 ml (50 mmoles) de dimé-thylacétal de diméthylformamide et oni chauffe au reflux pendant 5 minutes.Après addition de 100 ml d'hexane, on cristallise le produit par refroidissement, on le recueille 35 pour laisser l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-

52

(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique sous forme de cristaux beiges. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour former des cristaux incolores, P.F 247-249°C.

Exemple 56

On hydrogène sur du nickel Raney pendant 3 heures : _ comme décrit dans l'exemple 55 un produit solvatisé. :dans 1'éthanol (1M) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-fluorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique (38,2 g, 0,09 mole). On dissout le produit brut d'hydrogénation dans 200 ml d'acétate d'éthyle. Après admission de 19 ml de diméthylacétal de diméthylformamide, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On cristallise le produit par addition de 500 ml d'hexane et par refroidissement pour laisser l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-fluorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxylique sous forme des cristaux, P.F 216-219°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, P.F 2l8-220°C.

Exemple 5 7

On hydrogène sous pression atmosphérique jusqu'à l'arrêt de la consommation d'hydrogène (2 heures) un mélange de 31 g (0,08 mole) de 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 600 ml de tétrahydrofuranne, 300 ml d'éthanol, 12 ml de méthanol contenant 20% en volume d'ammoniac et 31 g de nickel Raney. Après filtration et évaporation, on dissout le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 16 ml de diméthylacétal de diméthylformamide et on chauffe au reflux pendant 5 minutes. Le produit se cristallise et on le recueille après refroidissement, on lave à 1'éther et on obtient le 5-oxyde d'ester éthylique d'acide 6-(2-

53

chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carbo-xylique, P.F 245-248°C. Pour l'analyse, on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, le point de fusion restant inchangé.

5

Exemple 58

On hydrogène pendant 90 minutes sous pression atmosphérique un mélange de 12 g.(0,03 mole) d'ester (1,1-diméthyl) éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-10 3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 200 ml de tétrahydrofu-ranne, 100 ml d'éthanol, 3 ml d'une solution méthanolique à 20% d'ammoniac et 23 g de nickel Raney. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu jaune dans 400 ml de chlorure de mé-15 thylène et on traite avec 5 ml (0,09 mole) d'acétaldéhyde. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 12 g de bioxyde de manganèse et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On filtre le bioxyde de manganèse et on évapore le filtrat. La cristallisation du résidu 20 dans l'acétate d'éthyle donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 250-253°C. On recristallise l'échantillon analytique dans l'acétate d'éthyle, le P.F étant inchangé.

25

Exemple 59

On hydrogène comme dans l'exemple 58, 11 g de 4-oxyde d'ester éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino) -3H-1 , 4-benzodiazépine-2-acétique et on dissout le pro-30 duit brut d'hydrogénation dans 350 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 5,5 ml d'acétaldéhyde et on agite la solution pendant 20 minutes. Après l'addition de 11 g de bioxyde de manganèse, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On élimine le bioxyde de manganèse par filtration sur la 35 Célite et on évapore le filtrat. La cristallisation du

résidu dans l'acétate d'éthyle donne le 5-oxyde d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo-[1,5-a ] [1,4 ]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 221-224°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux incolores, P.F 224-226°C.

Exemple 6 0

On hydrogène sous pression atmosphérique jusqu'à l'arrêt de l'absorption de l'hydrogène (1-2 heures) un mélange de 5 g (12,6 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 100 ml de tétrahydrofuranne, 5 0 ml d'éthanol, 2 ml de méthanol contenant 20% en volume d'ammoniac et 5 g de'nickel Raney. Après filtration et évaporation, on dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 2 0 minutes, puis on ajoute 2 ml de propionaldéhyde. On traite la solution avec 5 g de bioxyde de manganèse, on agite pendant 20 minutes de plus, on élimine le bioxyde de manganèse par filtration sur Célite, on évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans 1'éther pour obtenir l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-éthyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazépine-3-carboxylique qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour analyse, P.F 211-213°C.

Exemple 61

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 2,5 heures (après quoi la consommation d'hydrogène s'est arrêtée) un mélange de 15 g (35 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)-éthylique d'acide 8-chloro-5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino) -3H-1, 4-benzodiazépine-2-acétique, 150 ml de tétrahydrof uranne, 75 ml de méthanol, 15 g de nickel Raney, et 5 ml d'une solution méthanolique à 20% en volume d'ammoniac. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat sous ^

55

pression réduite, on dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on traite la solution avec 10 ml de diméthylacétal de diméthylformamide. Après chauffage au reflux pendant 5 minutes, on évapore le solvant et on 5 cristallise le résidu dans 1'éther pour obtenir l'ester

(1,1-diméthyl)éthylique d'acide 9-chloro-6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 232-234°C. On purifie l'échantillon analytique par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 10 1:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle et on cristallise dans l'éthanol, P.F 234-236°C.

Exemple 6 2

On laisse au repos pendant la nuit tout en faisant 15 barboter lentement de l'azote, une solution de 10 g (24,5 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl) -l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a1tl,4 ]benzodiazépine-3-carboxylique dans 50 ml d'acide trifluoracétique. On évapore le mélange sous pression réduite et finalement par 20 voie azéotropique avec du toluène. On partage le résidu entre l'ammoniac dilué et l'acétate d'éthyle. On acidifie les extraits ammoniaqués avec de 1'acide acétique et on évapore partiellement. On recueille les cristaux précipités et on lave à l'eau pour laisser l'acide 6-(2-chlorophényl)-25 l-méthyl-4H-imidazo il,5-a]tl,4]benzodiazépine-3-carboxylique sous forme de cristaux incolores. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle donne un produit qui fond à 272-274°C.

30 Exemple 6 3

La réaction de l'acide 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo [1, 5-a ] [1, 4 ]benzodiazépine-3-carboxylique, (18,8 g, 53 mmoles), avec 15,6 g (75 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 2 litres de chlorure de méthylène et le 35 traitement ultérieur avec l'ammoniac gazeux en excès donne

56 a le 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4Jbenzo-diazépine-3-carboxam±de qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol.On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange tétrahydrofuranne/ éthanol, P.F 318-321°C.

Exemple 64

En utilisant le procédé au pentachlorure de phosphore/ éthylamine de l'exemple 63, on convertit 2,8 g (8 mmoles) d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a ][1,4 ]-benzodiazépine-3-carboxylique en 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-l-méthyl-4H-imidazo [ 1, 5-e. ] [ 1, 4 ]benzodiazépine-3-carboxamide cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d.'éthyle. On recristallise l'échantillon analytique dans les mêmes solvants, P.F 240-242°C.

.Exemple 65

Le traitement de 1,85 g (5; .mmoles) d'acide 6-(2-chlorophényl) -l-éthyl-4H-imidazo[1,5-a]C1,4]benzodiazépine-3-carboxylique qu'on obtient en clivant l'ester t-butylique dans le produit final de l'exemple 60 avec l'acide trifluo-racétique avec 1,47 g (7 mmoles) de pentachlorure de phosphore dans 200 ml de chlorure de méthylène pendant 1 heure et la réaction ultérieure avec l'ammoniac donnent le 6-(2-chlorophényl)-l-éthyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme d'un produit incolore, P.F 288-290°C, cristallisé dans un mélange tétrahydrofuranne/étha-nol.

56 b

Exemple 66

On chauffe dans une bombe d'acier à 95-100°C pendant 18 heures un mélange de 1 g (2,5 mmoles) de 5-oxy-5 de d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,U]benzodiazépine-3-carboxylique, 1 g de chlorure d'ammonium et 20 ml d'une solution méthanolique à 20 % en volume d'ammoniac. On dilue à l'eau le mélange de réaction, on filtre le produit, on aspire à 10 siccité et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir le 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazépine-3-carboxamide sous forme de produit incolore, P.F 307-310°C (dec.).

(A) On ajoute 1,55 g (9 mmoles) d'acide,m-chlorobenzoi-20 que à une solution de 2 g (5,9 mmoles) de 6-(2-chlorophényl )-UH-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans 500 ml de chlorure de méthylène. Après la nuit au repos à température ambiante, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 25 on sèche

15

Exemple 67

57

et on évapore. On recristallise le résidu cristallin dans un mélange de chlorure de méthylène/méthanol et on obtient le 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo [1, 5-a ][ 1, 4 ]ben-^ zodiazépine-3-carboxamide sous forme d'un produit incolore P.F 301-304°C (déc)- .

(B) On chauffe dans une bombe d'acier à 100°C pendant 18 heures un mélange de 3 g (7,6 mmoles) de 5-oxyde d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazépine-3-carboxylique, 3 g de chlorure d'ammonium et 75 ml d'une solution méthanolique à 20% en volume d'ammoniac. On dilue à l'eau le mélange de réaction, on filtre le produit, on aspire-à siccité et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir le 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux identiques à ceux du paragraphe (A).

Exemple 6 8

On chauffe au reflux dans 125 ml d'anhydride acétique pendant 90 minutes 3,36 g (10 mmoles) de 6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo El,5-a1tl,4lbenzodiazépine-3-carboxamide, avec distillation de 50 ml du réactif. On évapore la solution, finalement par voie azéotropique avec du xylène et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4jbenzo-diazépine-3-carboxamide qu'on recristallise dans un mélange tétrahydrofuranne/acétate d'éthyle/hexane pour laisser des cristaux incolores, P.F 178-180°C.

Exemple 69

On ajoute 1,57 g (9 mmoles) d'acide m-chloroperbenzoi-que à une solution de 2,3 g (6 mmoles) de N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carbo-xamide dans 125 ml de chlorure de méthylène. Après 24 heures au repos à température ambiante, on lave avec une

58

solution saturée de bicarbonate de sodium, on' sèche et on évapore. La cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol donne le 5-oxyde de N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-5 diazépine-3-carboxamide sous forme d'un produit incolore, P.F 275-278°C (déc).

Exemple 7 0

On chauffe au reflux pendant 90 minutes une solution de 1,8 g (4,5 mmoles) de 5-oxyde de N-acétyl-6-(2-chloro-10 phényl)-4H-imidazot1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans 150 ml d'anhydride acétique. On évapore la solution finalement avec du xylène par voie azéotropique. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d1éther ce qui donne un produit brut qui est'le 4-acétyloxy 15 N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zépine-3-carboxamide. On purifie en faisant passer sur un tampon de gel de silice en utilisant une solution à 10% en volume d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. L'évaporation et la cristallisation dans le mélange acétate 20 d'éthyle/hexane donnent des cristaux incolores qui fondent à 170-173°C.

Exemple 71

On chauffe au reflux pendant 1 heure une suspension de 1 g (3 mmoles) de 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl 25 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans

75 ml d'anhydride acétique. On enlève .ne portion (25 ml) du solvant par séparation dans un piège Dean-Stark. Après évaporation à siccité, on chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 en volume 30 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour 1'élu-tion. On combine les fractions propres du produit et on évapore. La cristallisation du résidu dans 1'éther donne le N-acétyl-4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imi-dazo[1,5-a1[1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de 35 cristaux incolores, P.F 176-180°C. RMN (CDCl^) indique

59

un mélange de deux rotamères dans un rapport d'environ 1:1 (débattement limité d'un noyau à sept éléments).

Exemple 7 2

On ajoute 8,5 ml (17 mmoles) d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium à une solution de 0,75 g (1,7 mmole) de 4-acétyloxy-N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans 2 5 ml de méthanol. Après agitation à température ambiante sous azote pendant 90 minutes, on tamponne la solution avec l'anhydride carbonique et on dilue à l'eau. On filtre les cristaux précipités, on lave à l'eau et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol donne le 6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazo-[1,5-a][1,4lbenzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 305-308°C. (déc).

Exemple 73

On traite une solution de 3,4 g (7,5 mmoles) de N-acétyl-4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans 4 0 ml de méthanol avec 37,5 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après agitation sous azote, pendant 1 heure, à température ambiante, on acidifie avec l'acide acétique glacial et on dilue avec l'eau. On recueille par filtration le produit précipité et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir le 6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-l-méthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 305-307°C.

Exemple 74

(A) On agite pendant 15 minutes jusqu'à dissolution de toutes les matières solides et ensuite on laisse au repos à température ambiante pendant 18 heures un mélange de

60

40,2 g (0,109 mole) d'ester éthylique d'acide 6-(2-chloro-phényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxyli-que, 35,6 g (0,165 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à 80% et 1 litre de chlorure de méthylène. Après lavage 5 avec la solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium,

on sèche le chlorure de méthylène et on évapore. La cristallisation du résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle bouillant donne le 5-oxyde d'ester éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl) -4H-imidazot1,5-a]C1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, 10 P.F 242-245°C.

(B) On obtient également ce composé en un rendement de 56% en faisant réagir le 4-oxyde de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec une base, qu'on fait suivre d'une réaction avec le chlorophosphate de di-15 éthyle et 1'isocyanoacétate d'éthyle.

Exemple 75

On agite et on soumet au reflux pendant 1 heure un mélange de 10 g (0,026 mole) de 5-oxyde d'ester éthylique 20 d'acide 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia-zépine-3-carboxylique et 140 ml d'anhydride acétique. On concentre alors la solution en un petit volume, on dilue avec de 1'éther et on refroidit sur de la glace. La filtration et le lavage à 11éther donnent l'ester éthylique 25 d'acide 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a]~ [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 190-192°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et il fond à 192-195°C.

30 Exemple 76

On agite dans un ballon hermétiquement fermé pendant 2 3 heures à température ambiante un mélange de 9,5 g (0,0 22 mole) d'ester éthylique d'acide 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique 35 et 95 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans le méthanol.

Ht

61

La filtration et le lavage au méthanol donnent le 6—(2— chlorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazé-pine-3-carboxamide, P.F 306-308°C.

5 Exemple 77

On agite dans un ballon hermétiquement fermé pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 3 g (0,007 mole) d'ester éthylique d'acide 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl) -4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique 10 et 45 ml d'une solution à 20% de méthylamine dans 1'éthanol. On filtre le produit, on lave avec de 1'éthanol et de 1.'éther et on obtient le 6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-N-méthyl-4H-imidazo[1,5-a H 1,4]benzodiazépine-3-carboxamide, P.F 258-260°C. La recristallisation pour analyse dans un 15 mélange de tétrahydrofuranne et d'éthanol donne des cristaux incolores qui fondent à 260-262°C.

Exemple 78

(A) On agite à température ambiante pendant 30 minutes un 20 mélange de 2 g de 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide, 30 ml de méthanol et 4 ml d'une solution trinormale d'hydroxyde de sodium. On partage la solution entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. 25 On sèche et on évapore la couche organique. La cristallisation du résidu dans le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle donne le 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4-hydroxy-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 246-248°C.-30 (B) On agite à température ambiante pendant 24 heures un mélange de 0,43 g d'ester éthylique d'acide 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique et 10 ml d'éthanol contenant 20% en volume d'éthylamine. On évapore le solvant et on recristallise le 35 résidu dans un mélange chlorure d'éthylène/acétate d'éthyle

Cx

62

pour obtenir le 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4-hydroxy-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme d'un produit incolore, P.F 246-248°C.

Exemple 79

On chauffe à 100°C pendant 18 heures une solution de 5 , 4 g de 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carboxamide dans 70 ml d'anhydride acétique. On évapore le réactif sous pression réduite, on cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/ éther/hexane et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir le 4-acétyloxy-6-(2-chlorophényl )-N-éthyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carbo-xamide sous forme de cristaux incolores, P.F 145-150°C.

Exemple 80

On agite jusqu'à dissolution de toute la matière un mélange de 6,5 g (0,017 mole) de 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide, 4,75 g (0,22 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque d'une pureté de 80% et 250 ml de chlorure de méthylène. On laisse la solution au repos à température ambiante pendant 18 heures.

Après lavage avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, on sèche et on évapore le chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange 1:19 éthanol/chlorure de méthylène. On combine et on évapore les fractions contenant le produit. La cristallisation dans 1'éthanol donne le 5-oxyde de 6-(2-chlorophényl)-N-éthyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazé-pine-3-carboxamide, P.F 175-180°C.

Exemple 81

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 2,5 heures un mélange de 7,95 g (0,02 mole) d'ester (1,1-diméthyl) éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl-a-(hydroxyimino-

63

3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 8 g de nickel Raney, 150 ml de tétrahydrofuranne, 75 ml d'éthanol et 2 ml d'une solution de 20% d'ammoniac dans le méthanol. On filtre le catalyseur et on évapore les filtrats, on dissout le résidu 5 dans 200 ml de toluène, on traite avec 5,16 g (0,06 mole) de pivaldéhyde et on agite pendant 1 heure. Après addition de 8 g de bioxyde de manganèse, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On filtre le bioxyde de manganèse, on évapore les filtrats et on cristallise dans un mélange 10 d'éther et d'hexane pour obtenir l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 194-197°C. La recristallisation pour analyse dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne un produit ayant 15 un P.F de 195-197°C.

Exemple 82

On laisse au repos à température ambiante pendant 2 heures et ensuite on évapore une solution de 1,1 g (2,5 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlo-20 rophényl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]ben-

zodiazépine-3-carboxylique dans 10 ml d"'acide trifluoracéti-que. On distille par voie azéotropique les huiles avec du toluène, puis on cristallise dans l'acétate d'éthyle bouillant. La recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle 25 donne l'acide 6-(2-chlorophényl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-4H-imi-dazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique.

Exemple 8 3

On traite avec 0,38 g (1,8 mmole) de pentachlorure 30 de phosphore et on agite ensuite pendant 1 heure une suspension de 0,56 g (1,4 mmole) d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-( 1, l-diméthyléthyl)-4H-imidazo[ 1, 5-a] [ 1, 4 ]benzodiazépine-3-carboxylique dans 75 ml de chlorure de méthylène. On fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à ce 35 qu'elle reste alcaline. Après addition de 25 ml d'eau et

10 ml d'éthanol et agitation pendant 1 heure, on sépare la phase de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore. La recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ éthanol donne le 6-(2-chlorophényl)-1-(1,1-diméthyléthyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide, P.F 275-278°C .

Exemple 84

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 2,5 heures un mélange de 7,95 g (0,02 mole) d'ester (1,1-diméthyl) éthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 8 g de nickel Raney, 150 ml de tétrahydrofuranne, 75 ml d'éthanol et 2 ml d'ammoniac en solution à 20 % dans le méthanol. On filtre le catalyseur et on évapore les filtrats. On dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on traite avec 4,32 g (0,06 mole) de butytaldéhyde, on agite pendant 1 heure dans un ballon ouvert et ensuite on évapore. On chromatographie le résidu sur un tampon de gel de silice en utilisant un mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène. On combine et on évapore les fractions contenant le produit. La cristallisation dans 1'éther donne l'ester (1,1-diméthyl) -éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-propyl-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 176-179°C. Pour analyse, la recristallisation dans 1'éther donne un produit dont le P.F est 178-180°C.

Exemple 85

On laisse reposer à température ambiante pendant 2 heures une solution de 1,9 g (4,3 mmoles) d'ester (1,1— diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique dans 20ml d'acide trifluoracétique et ensuite on évapore et on distille par voie azéotropique avec le toluène. La cristallisation dans méthanol/acétate d'éthyle, suivie d'une recristallisation dans les mêmes solvants donne l'acide

65

6-(2-chlorophényl)-l-propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4l'benzo-diazépine-3-carboxylique, P.F 271-273°C.

Exemple 86

5 On traite avec 0,78 g (3,7 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on agite pendant 1 heure une suspension de 1,1 g (2,8 mmoles) d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique dans 125 ml de chlorure de méthylène. On fait barboter de 10 l'ammoniac gazeux jusqu'à ce que la solution reste alcaline. Après addition de 50 ml d'eau et 25 ml d'éthanol, on agite pendant 1 heure, on sépare la couche de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore. La recristallisation dans le chlorure de méthylène donne le 6-(2-chlorophényl)-1-15 propyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide, P.F 290-292°C.

Exemple 87

(A) On ajoute 50 ml d'une solution normale d'hydroxyde

20 de sodium à une solution de 5 g de 3-oxyde de 2-chloromé- ■.. thyl-4-(2-chlorophényl)quinazoléine dans 250 ml de tétrahydrof uranne . Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on acidifie par addition d'acide acétique glacial et on évapore en un petit volume. On partage entre le 25 chlorure de méthylène contenant 10% d'éthanol et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche et on évapore la couche organique et on recristallise le résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol pour obtenir le 4-oxyde de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-30 1,4-benzodiazépin-2-one sous forme de cristaux incolores, P.F 231-232°C.

(B) On prépare également ce composé en un rendement de

88% par oxydation de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazépin-2-one avec l'acide m-chloroperbenzoïque dans 35 le chlorure de méthylène.

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Exemple 88

On refroidit sur de l'eau glacée une solution de 27 g (0,1 mole) de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazépin-2-one dans 400 ml de tétrahydrofuranne. Après 5 addition de 13 g (0,115 mole) de t-butylate de potassium,

on agite le mélange pendant 5 minutes sous azote. On ajoute alors 18 ml (0,125 mole) de chlorophosphate de diéthyle et on poursuit l'agitation pendant 10 minutes. Après addition de 26,4 g (0,2 mole) de malonate de diméthyl et 22,4 g 10 (0,2 mole) de t-butylate de potassium, on agite le mélange sans refroidissement pendant 2 heures et on acidifie ensuite par traitement avec 20 ml d'acide acétique et on partage entre le toluène et une solution de bicarbonate de sodium. On sépare, on-sèche et on évapore la couche organique. La 15 cristallisation du résidu dans 1'éther donne des cristaux jaunâtres, P.F 133-138°C. Pour analyse, on purifie le produit en le faisant passer sur un tampon de gel de silice en utilisant pour l'élution 5% en volume d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans 20 1'éther donne une matière pure qui est l'ester diméthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin -2-ylidènepropanedioique, P.F 135-138°C.

Exemple 89

25 On chauffe à reflux sous azote pendant 3 heures un mélange de 9 g (23,4 mmoles) d'ester diméthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-yli-dènepropanedioïque, 6,6 g (0,117 mole) d'hydroxyde de potassium et 300 ml de méthanol. On élimine la majeure partie 30 du solvant sous pression réduite et on partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sépare, on sèche et on évapore la phase organique pour ne laisser que l'ester méthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ylidène-acétique huileux. On dissout 35 cette matière dans 50 ml d'acide acétique glacial et on

°t

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traite la solution avec 1,96 g (28 mmoles) de nitrite de sodium. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, on dilue le mélange avec de l'eau, on filtre le produit précipité, on lave à l'eau et on aspire à siccité. La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol donne l'ester méthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique sous forme de cristaux jaunes, P.F 246-248°C.

Exemple 9 0

On hydrogène sous pression atmosphérique pendant 2 heures un mélange de 8 g d'ester méthylique d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzodiazépine-2-acétique, 200 ml de tétrahydrofuranne, 80 ml de méthanol, 14 g de nickel Raney et 2 ml d'une solution à 20% d'ammoniac en volume dans le méthanol. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on chauffe avec 20 ml d'une solution de diméthylamine dans le tétrahydrofuranne à 20 % en volume et 4 ml d'acroléine. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 14 g de bioxyde de manganèse activé et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On sépare le bioxyde de manganèse par filtration sur la Célite et on évapore le filtrat. La cristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle et d'éther donne l'ester méthylique d1acide 6-(2-chlorophényl)-l-[(2-diméthylamino)éthyl]-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique qu'on recristallise dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle/éther pour donner des cristaux incolores, P.F 170-172°C.

Exemple 91

On chauffe dans une bombe d'acier à 100°C pendant 18 heures un mélange de 3 g d'ester méthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-4H-imidazo[1,5-a]-[ 1, 4 ]benzodiazépineJ-3-carboxylique, 3 g de chlorure d'ammo

68

nium et 75 ml de méthanol contenant 20% en volume d'ammoniac. On évapore partiellement le solvant et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et l'ammoniac aqueux. On sèche et on évapore la phase organique. On cristallise 5 le résidu dans un mélange méthanol/acétal d'éthyle pour laisser le 6-(2-chlorophényl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-

^-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide. On recristallise l'échantillon analytique dans les mêmes solvants ce qui donne des cristaux d'un blanc cassé, P.F 257-10 260 °C.

Exemple 9 2

On chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange de 1,9 g d'ester l-éthyl-3-(1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6- ( 2-chlorophényl) -4H-imidazo [l,5-a][l,4 ]benzodiazépine^-l, 3-15 di'carboxylique, 100 ml d'éthanol et 1 g de borohydrure de sodium. On évapore partiellement le solvant' >et on partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche et on évapore la phase organique. La cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et 20 d'acétate d'éthyle donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d1 acide 6-(2-chlorophényl)-1-(hydroxyméthyl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique. Pour analyse, on le recristàllise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et on obtient des cristaux incolores, P.F 25 253-254°C (déc).

Exemple 93

On ajoute 6 g d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6- (2-chlorophényl)-1-(hydroxyméthyl)-4H-imidazo[1,5-â][1,4]-benzodiazépine-3-carboxylique à 30 ml de chlorure de thio-30 nyle. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure on évapore le réactif et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium contenant de la glace. On sèche et on évapore la phase organique. On cristallise le résidu dans 35 le mélange de chlorure de méthylène et d'éther et on obtient

Of

l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 1-(chlorométhyl)-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 190-194°C (déc). On purifie l'échantillon analytique par chromatographie sur une quantité de 30 fois supérieure de gel de silice en utilisant pour 1'élution 10% en volume d'acétate d'éthyle dans : le chlorure de méthylène et on cristallise dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir des cristaux incolores, P.F 194-195°C (déc) .

Exemple 94

On chauffe dans une bombe d'acier à 100°C pendant 3 heures, un mélange de 3 g d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 1-(chlorométhyl)-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique et 40 ml de tétrahydrofuranne contenant 20% en volume de diméthylamine. On évapore le solvant et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On sèche et on évapore la couche organique. La cristallisation du résidu dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'éther donne l'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acidè 6-(2-chlorophényl)-1-[(diméthylamino)méthyl]-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, P.F 192-195°C. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et on obtient des cristaux incolores, P.F 198-200°C.

Exemple 95

On laisse au repos à température ambiante pendant 24 heures un mélange d'ester (1,1-diméthyl)éthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-1-[(diméthylamino)méthyl]-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, 40 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique concentré. On partage entre le chlorure de méthylène et l'ammoniac dilué sous glace. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore. On fait passer le résidu sur un tampon de

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gel de silice en utilisant 5% d'éthanol dans le chlorure de méthylène. L1évaporation et la cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther donne en deux récoltes l'ester méthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-[(dimé-5 thylamino)méthyl]-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylique. On recristallise l'échantillon analytique dans 11éther et son P.F est 184-185°C. On constate également une variante à plus bas point de fusion (166-169°C) .

10 Exemple 96

On chauffe dans une bombe d'acier à 100°C pendant 18 heures un mélange de 2,5 g d'ester méthylique d'acide 6-(2-chlorophényl)-l-[(diméthylamino)méthyl]-4H-imidazo[1,5-a" [1,4]benzodiazépine-3-carboxylique, 2,5 g de chlorure 15 d'ammonium et 40 ml de méthanol contenant 20 % en volume d'ammoniac. On évapore partiellement le solvant et on partage le résidu entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sèche et on évapore la phase organique. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice en utilisant 5% en 20 volume d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour 1'élution. La cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle d'éther donne le 6-(2-chlorophényl)-1-[(diméthylamino)rtié-: thyl]-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxamide sous forme de cristaux incolores, P.F 228-230°C.

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Exemple 97

On hydrogène sous pression atmosphérique, jusqu'à l'arrêt-de la consommation d'hydrogène (2 heures), un mélange de 4 g (10 mmoles) d'ester (1,1-diméthyl)éthylique 30 d'acide 5-(2-chlorophényl)-a-(hydroxyimino)-3H-1,4-benzo-diazépine-2-acétique, 50 ml de tétrahydrofuranne, 20 ml d'éthanol, 1 ml de méthanol contenant 20 % en volume d'ammoniac et 5 g de nickel Raney. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on dissout le résidu dans 100 ml 35 de chlorure de méthylène, on traite avec 2,5 g de glyoxa-

71

late d'éthyle et on agite dans un ballon ouvert pendant 18 heures à température ambiante. On filtre le mélange sur un tampon de gel de silice utilisant 5% en volume d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène pour lavage. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans 1'éther pour obtenir l'ester l-éthyl-3-(1,1-diméthyl)éthylique d1 acide 6- ( 2-^chlorophényl) -4H-imidazo [l, 5-a ] [l, 4 ]benzodia-zépine-1,3-dicarboxylique. On recristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétate d'éthyle dt d'hexane pour obtenir des cristaux incolores, P.F 185-187°C.

Exemple A

On peut utiliser le 6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazotl,5-a 1 tl,43benzodiazépine-3-carboxamide (réduit à une granulométrie de l'ordre du micron) comme ingrédient actif dans les compositions survantes :

a)Composition des comprimés (Compression Directe)

N"

Ingrédients

mq/comprimé

1.

Ingrédient actif

0,1

0,5

5,0

10,0

25, 0

2.

Lactose

85,4

85, 5

81,0

103,0

112, 5

3.

Avicel

30,0

30 ,0

30,0

45,0

60,0

4.

Amidon modifié

8

7,5

7,5

10,0

15, 0

5.

Stéarate de Magnésium

1,5

1,5

1,5

2,0

2,5

Total

125

125

125

170

"215

Procédé :

1. Mélanger les numéros 1 à 4 dans un mélangeur approprié pendânt 10 à 15 minutes.

2.' Ajouter le stéarate de'magnésium (n°5) au mélange préalable et mélanger pendant 4 minutes. Comprimer dans une presse appropriée.

72

b) Composition de comprimés (Comp ression

Directe)

N°

Ingrédients

mg/comprimé

1.

Ingrédient actif

10,0

20, 0

40,0

2.

Lactose

182, 0

172,0

216 , 0

3.

Cellulose Miûmcristalline

60,0

60,0

80,0

4.

Amidon modifié

15,0

15,0

20,0

5.

Amidon de maïs

30,0

30, 0

40,0

6 .

Stéarate de Magnésium

3,0

3,0

4,0

Total

300

300

400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 5 dans un mélangeur approprié pen dant 1 à 15 minutes.

2. Ajouter le n° 6 et mélanger pendant 5 minutes. Compri mer dans une presse appropriée.

c) Composition des gélules

N°

Ingrédients

mg/gélule

1.

Ingrédient actif

0,1

0,5

5,0

o o

1—l o m

CM

2.

Lactose

183,9

183, 5

179,0

218,0

257, 0

3.

Amidon

30,0

30,0

30,0

50,0

o o

4.

Talc

5,0

5,0

5,0

o o i—i

15,0

5 .

Stéarate de Magnésium

1,0

1,0

1,0

2,0

3,0

Total

220

220

220

290

370

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

2. Mélanger avec les n° 4et 5 et remplir la machine à gélules.

73

d) Composition des gélules

N°

Ingrédients

mg/gélule

1.

Ingrédient actif

10,0

20,0

40,0

2.

Lactose

215,0

205, 0

260, 0

3.

Amidon de fnaïs

60,0

60,0

80,0

4 .

Stéarate de magnésium

3,0

3,0

4,0

5.

Talc

12,0

12,0

16,0

Total

300

300

400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

2. Mélanger avec les n° 4 et 5 et remplir la machine à gélules.

Exemple B

On peut utiliser le 6-(2_chorophényl)-4H-imidazo[1,5-[1,4]benzodiazépine-3-carboxamide (réduit à une granulomé-trie de l'ordre du micron) à titre d'ingrédient actif dans les compositions suivantes :

a) Composition de comprimé (Compression Directe)

N?

Ingrédients

mg/comprimé

1.

Ingrédient actif

0,1

0,5

5,0

10,0

25,0

2.

Lactose

85,4

85, 5

81,0

103,0

112, 5

3.

Avicel

30,0

30, 0

o o m

45,0

o o

ÏO

4.

Amidon modifié

8

7,5

7,5

10, 0

15,0

5.

Stéarate-.de Magnésium

1,5

1,5

1,5

2,0

2,5

Total 125 125 125 170 215

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 4 dans un mélangeur approprié pen

74

dant 10 à 15 minutes.

2. Ajouter le stéarate de magnésium (n° 5) au mélange préalable et mélanger pendant 4 minutes. Comprimer dans une presse appropriée.

b) Composition de comprimé (Compression Directe)

10

15

20

N ° Ingrédients mg/comprimé

1. Ingrédient actif 10,0 20,0 40,0

2. Lactose 182,0 172,0 216,0

3. Cellulose Microcristalline 60,0 60,0 80,0

4. Amidon modifié 15,0 15,0 20,0

5. Amidon de maïs 30,0 30,0 40,0

6. Stéarate de Magnésium 3,0 3,0 4,0

Total 300 300 400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 5 dans un mélangeur approprié pendant 1 à 15 minutes.

2. Ajouter le: n° 6 et mélanger pendant 5 minutes. Comprimer dans une presse appropriée.

c) Composition de gélule

N°

Ingrédients

mg/gélul e

1.

Ingrédient actif

0,1

0,5

5,

0

10, 0

25,0

2 .

Lactose

183, 9

183, 5

179,

0

218,0

257 , 0

3.

Amidon

30,0

o o m

30,

0

50 , 0

o o

4.

Talc

5,0

5,0

5,

0

10,0

15 , 0

5 .

Stéarate de IV&gnésium

1,0

1,0

1,

0

2,0

3,0

Total

220

220

220

290

370

75

Procédé :

1.. Mélanger les n° 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

21 Mélanger avec les n° 4 et 5 et remplir la machine à 5 gélules.

d) Composition de cjélule

N°

Ingrédients

ma/aélule

1.

Ingrédient actif

10 , 0

20, 0

o o

2.

Lactose

215,0

205 , 0

260,0

3.

Amidon de maïs

60 , 0

O

o

80,0

4.

Stéarate de magnésium

3,0

3,0

4,0

5.

Talc

12, 0

12,0

16 ,0

Total

300

300

400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

2. Mélanger avec les n° 4 et 5 et remplir la machine à gélules.

Exemple C

On peut utiliser le 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazotl,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide (réduit à une granulométrie de l'ordre du micron) à titre d'ingrédient actif dans les compositions suivantes :

<=fr

76

a) Composition de comprimé (Compression Directe)

N°

Ingrédients

mg/comprimé

1.

Ingrédient actif

0,1

0,5

5,0

10 , 0

25,0

2.

Lactose

85,4

85 , 5

81,0

103, 0

112, 5

3.

Avicel

30,0

30,0

30,0

45,0

60,0

4.

Amidon modifié

8

7,5

7,5

10,0

15,0

5.

Stéarate de magnésium

1,5

1,5

1,5

2,0

2,5

Total 125 125 125 170 215

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 4 dans un mélangeur approprié pendant 10 à 15 minutes.

2. Ajouter le stéarate de magnésium (n° 5) au mélange préalable et mélanger pendant 4 minutes. Comprimer dans une presse appropriée.

b) Composition de comprimé (Compression Directe)

N" Ingrédients mg/comprimé

1. Ingrédient actif 10,0 20,0 40,0

2. Lactose 182,0 172,0 216,0

3. Cellulose Micro cristalline 60,0 60,0 80,0

4. Amidon modifié 15,0 15,0 20,0

5. Amidon de maïs 30,0 30,0 40,0

6. Stéarate de .

magnésium 3,0 3,0 4,0

Total 300 300 400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 5 dans un mélangeur approprié pendant 1 à 15 minutes *

2. Ajouter le n° 6 et mélanger pendant 5 minutes. Compri

77

mer dans une presse appropriée.

c) Composition de aélule

N°

Ingrédients mg/gélule

1.

Ingrédient actif 0,1

0,5

5,0

10,0

25,0

2.

Lactose 183,9

183, 5

179, 0

218,0

257,0

3.

Amidon 30,0

30,0

30,0

50,0

70,0

4 .

Talc 5,0

5,0

5,0

10 ,0

15,0

5 .

Stéarate de magnésium 1, 0

1,0

1,0

2 , 0

3,0

Total 220

220

220

290

370

Procédé :

1. Mélanger les in0 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

2. Mélanger avec les n° 4 et 5 et remplir la machine à gélules.

d) Composition de gélule

N°

Ingrédients

mg/gélule

1.

Ingrédient actif

10,0

20,0

40,

0

2 .

Lactose

215,0

205, 0

260,

0

3.

Amidon de maïs

O

o vo

60,0

80,

0

4.

Stéarate de magnésium

3,0

3,0

4 ,

0

5 .

Talc

12,0

12,0

16,

0

Total

300

300

400

Procédé :

1. Mélanger les n° 1 à 3 dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié.

2. Mélanger avec les n° 4 et 5 et remplir la machine à gélules.

78

REVENDICATIONS

i >

1. Procédé de fabrication de dérivés d'imidazobenzodia-zépine répondant à la formule générale :

^N^ /CONHR2

R5 • 4—1 H

Y y v

/R4

i II

dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène ou un radical dialkyl(inf)-aminoalkyle inférieur ou

2

alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur ou alkyle inférieur 3

R represente un atome d'hydrogéné ou un radical

[inférieur 4 alcanoyloxy|_ou hydroxy, R représente un atome de chlore, brome ou fluor ou un radical trifluorométhyle et R^ représente un atome d'hydrogène,'de fluor ou de

3

chlore, aux conditions que a) R ne puisse pas repré-

2

senter un radical hydroxy quand R est un radical

3

alcanoyle inférieur et b) R represente un atome d'hy drogène quand R est un radical dialkyl(inf)aminoalkyle inférieur,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste :

a) à soumettre un composé de formule générale

79

< A./coor r5 'J H

W \ / X //

i II x-/ XII

% A x

■9=N4 H

X\/R

I II

\y'

dans laquelle R représente un radical alkyle infé-14 5

rieur et R , R et R ont les memes significations que ci-dessus,

21

a une aminolyse avec un composé amino de formule H„NR

21 >

dans laquelle R représente un atome d1hydrogéné ou un radical alkyle inférieur, ou b) à soumettre un composé de formule générale

/cocl

R5 • il H

W \ / v y

î II XVI

V=H/ XH

. R4 I II

V/'

14 5

dans laquelle R , R et R ont les mêmes significations que ci-dessus,

21

à une aminolyse avec un"compose amino de'formule H„NR .

21

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus,ou c) à'.traiter un composé de formule générale

80

10

15

R\ /conhr21

r5 .. i >3 H

K\/ \./N X XH

I II

N<?—

y'\ /R4

XVII

1 21 4 5

dans laquelle R , R , R et R ont les mêmes signi fications que ci-dessus,

avec un anhydride d'acide carboxylique en ou d) à traiter un composé de formule générale

Rj .N, .CONHR21

\m/

R5 . À_'js OCOR'

i il ).( Ib'

20 XÇ===N/ XH

.• R4

S \7

I II

« '

dans laquelle R' représente un radical alkyle en C.

P c 1 21 4 5 -

et R , R ,R et R ont les mêmes significations que ci-dessus,

avec un hydroxyde de métal alcalin, ou e) à soumettre un composé de formule générale

30 <>wC00R

R\.^\ >—'"'v /0C0R'

I II /-x XVIII

x./ V==N/ XH

A R4 / \ /

ï H

'V/'

35

81

15

20

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène

4 5

ou un radical alkyle inférieur et R, R', R et R

ont la même signification que ci-dessus,

». 21

a une aminolyse avec un composé amino de formule H0NR

2i ^

dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, f) à traiter un composé de formule générale y^ONHR21

I _ A

Ib'

R4

^ \ / i il 'V/'

11214 5

dans laquelle R , R , R et R ont les memes significations que ci-dessus,

avec un chlorure ou anhydride d'acide carboxylique en ou g) à traiter un composé de formule générale

R\^N\/C0NH2

R\ À *\ /OCOR'

î • \ /

I II

25 ^ Ni

À X

î II

V/'

le'

11 4 5

30 dans laquelle R', R , R et R ont les memes signi fications . que ci-dessus,

avec un chlorure ou anhydride d'acide carboxylique en et h) éventuellement, à convertir un composé de formule I 35 ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

Oui

82

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rl représente un atome d'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.

4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R^ représente un atome de chlore ou de fluor.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 9-chloro-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazépine-3-carboxamide.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 6-(2-chlorophényl)-l-méthyl-4H-imidazo[1,5 a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'on prépare le 6-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'on prépare le N-acétyl-6-(2-chlorophényl)-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxamide.

11. Procédé de fabrication d'un médicament, en particulier devant servir d'anxiolytique, caractérisé en ce qu'on réunit un ou plusieurs composés de formule I (revendication 1) ou un ou plusieurs sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci et éventuellement un ou plusieurs autres produits thérapeutiquement efficaces, ensemble avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes sous forme de dosages galéniques.

* * *

JOSÉ CURAU

CONSEIL IN PROPRIÉTÉ INOUSTRIBLL* AGREE PAR LB aoUVIRNSMlNT PHtHCiBR

CONSULTATIONS • DÉMARCHES

ÉTUDES ET RECHERCHES DÉPÔT DE MARQUES - BREVETS DESSINS ET MODÈLES

BOJTC POSTACH IO » MONTS-CAHtO AORBSSB TCLCOR, < PR1NOU3 (MONACO) TÉL. BUREAUX « 30.82.3Û TÉLEX 400477

C.C.P. MARSEILLE 700-07

MONTE-CARLO. LE 27 AûUt 1 9 B4

2 0»t», BOULEVARD PRINCESSE-CHARLOTTE

Monsieur le Directeur du SERVICE DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE

V/N Rêf :

RAN 4008/331 Vpt RPM/P

MONACO - VILLE

Objet :

Dépôt des documents de priorité

Titre :

Ve,/iivo.&

d ' imidazo bmzodLa.zo.pln2.

Titulaire :

F. HOFFMANN LA ROCHE é Cl E S.A.

Dépôt :

Monaco, le £3.8 P.V. n° 1721

Monsieur le Directeur,

En date du

21 iq?i ■ nous avons déposé la Demande de Brevet citée en référence, avec revendication de priorité.

Afin de régulariser cette affaire, nous vous remettons sous ce pli, les documents officiels requis par la loi pour justifier notre revendication de priorité, savoir :

POUR REVENVÎCAT10N U.S.A. n° 526 194 du 25 AOUT 1983

- copie. o^ideULo, du. bn&v&t

- traduction dej> sievmdicationà

- c2A&ion peut IzM inve.nt&u/iï à HOFFMANN LA ROCHE U.S.A.

" peut HOFFMANN LA ROCHE USA à HOFFMANN LA ROCHE BALE

- tn.aducJU.on dz6 a.ct&> de. dU&ioYi

Nous vous serions très obligés de vouloir bien nous accuser réception de notre envoi en nous retournant le double de la présente, revêtu de votre accusé de réception.

Nous vous en remercions par avance,

Et vous prions de croire, Monsieur le Directeur, à l'expression de nos sentiments distingués.

Documents remis le 27 août 1984

1 S&utU

v José CURAU