MC1730A1 - Derives de l'imidazodiazepine - Google Patents

Description

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-1-

La présente invention concerne des dérivés de l'imidazodiazépine. Elle concerne spécialement des dérivés de l'imidazodiazépine répondant à la formule générale

10

15

(CH2)n

0

dans laquelle A forme avec les atomes de carbone marqués a et (3 l'un des groupes

20

25

R

4^

et a

oo

12,

l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluoro-3 4-

30 méthyle, R et R représentent chacun l'hydrogène ou un halogène et n est égal à 2 ou 3, les composés possédant la configuration (S) ou (R,S) par rapport à l'atome de carbone marqué V ,

et leurs sels formés par addition avec des acides accep-35 tables pour l'usage pharmaceutique.

C

-2-

Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques précieuses.

La présente invention a pour objets les composés de formule I ci-dessus et leurs sels formés par addi-5 tion avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et sels, des médicaments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un 10 acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, la préparation de ces médicaments et l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de maladies (en particu— 15 lier des convulsions, des états d'angoisse, des tensions musculaires, des états de tension et de l'insomnie) ou pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments possédant des activités anticonvulsives, anxiolytiques, myorelaxantes et sédative-hypnotiques. 20 L'expression "inférieur" s'applique à des restes et composés contenant au maximum 7» de préférence au maximum 4 atomes de carbone. L'expression "alkyle" s'applique à des restes hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, 25 isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle et analogues. L'expression "aryle" s'applique à des restes hydrocarbonés aromatiques monocycliques qui peuvent être substitués par des groupes alkyle inférieurs, alco-xy inférieurs, des halogènes, etc. L'expression "aralkyle" 30 s'applique à un reste alkyle substitué par un reste aryle au sens des définitions données ci-dessus. L'expression "alcoxy" s'applique à des groupes alkyle reliés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, tels que méthoxy, étho-xy et analogues. Les expressions "alkylthio" et "aralkyl-35 thio" désignent des groupes alkyle et aralkyle respectic

w e*

-3-

vement reliés par l'intermédiaire d'un atome de soufre.

Lorsque, dans la formule I, le symbole A représente le groupe (a), R? représente de préférence un halogène (en particulier le chlore ou le brome) et R^ 5 l'hydrogène, R représente de préférence un halogène (en particulier le fluor, le chlore ou le brome) ou un groupe trifluorométhyle, et R représente de préférence l'hydrogène. L'atome de carbone marqué Y dans la formule I est de préférence en configuration (S). 10 Parmi les composés de la classe de substances définies par la formule générale I, on préfère, dans le cadre de la présente invention, les composés suivants : (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro 9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1 ,4-Jbenzodiazépine-9-15 one,

(S)-8-chlo ro-1-(m-fluorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro 9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazépine-9-one, et

(S)-8-bromo-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro-20 9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-9-one.

Parmi les autres composés représentatifs répondant à la formule I, on citera :

la (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-1-phényl-9H-25 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4 ibenzodiazépine-9-one, la (S)-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one, la (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-7-fluoro-11,12,13, 13a-tétrahydro-9H-imidazoLl ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]-30 benzodiazépine-9-one,

la (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-1-(a,a,a-tri-fluoro-m-tolyl)-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]-benzodiazépine-9-one,

la (S)-1-(m-chlorophényl)-7-fluoro-11,12,13,1Ja-tétra-35 hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazé-

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—4-

pine-9-one,

la (S)-1-(m-bromophényl)-8-chloro-11,12,13,13a-tétra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazé-pine-9-one,

5 la (S)-1-(m-bromophényl)-10,11,12,12a-tétrahydro-8H-imidazo[5,1-c]pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e][l,4]diazépine-8-one,

la (S)-8-chloro-1-(m-chlorophé nyl)-12,12a-dihydro-9H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-9-one, et 10 la (£)-8-chloro-1-(o-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazé-pine-9-one.

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage 15 pharmaceutique peuvent être préparés conformément à

l'invention en faisant réagir un composé de formule générale

20

25

30

II

0

dans laquelle A et n ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe éliminable, en présence d'une base, avec un isonitrile de formule générale

CN-CH~—\\ /) III

A2

35

\\ //

-5-

12

dans laquelle H et R ont les significations indiquées ci-dessus,

après quoi, si on le désire, on convertit un composé obtenu répondant à la formule générale I en un sel for-5 mé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

Par conséquent, conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I à partir des composés de formule générale II et d'esters iso-10 cyanacétiques de formule générale III. Le groupe élimi-nable représenté par le symbole X dans la formule II est par exemple un groupe phosphinyle facile à éliminer, par exemple un groupe de formule

15 -0p(0)(0r5)2 ou -op(o)(nr6r7)2

5

dans laquelle R représente un groupe alkyle infé-rieur ou aryle (tel que phényle) et R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur, allyle, aryle (tel que phényle) ou forment ensemble et avec 20 l'atome d'azote un noyau hétérocyclique non substitué ou substitué de 3 à 8 chaînons (par exemple un noyau morpholine),

un atome d'halogène, un groupe alkylthio inférieur, un groupe aralkylthio inférieur, un groupe N-nitrosoalkyl-25 amino inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe mercapto ou un groupe analogue (lorsque X représente un groupe mercapto, le composé correspondant de formule II est la forme iminothiol du thiolactame correspondant). La réaction entre les composés de formule II et les com-30 posés de formule III est effectuée dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, 1"hexaméthylphosphorô-triamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un autre solvant organique quelconque approprié et en présence d'une base suffisamment forte pour former l'a-35 nion de l'ester isocyanacétique de formule III. Parmi c

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les bases qui conviennent, on citera les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amidures de métaux alca-5 lins comme l'amidure de lithium ou 1'isopropylamidure de lithium, des aminés tertiaires comme la triéthyl-amine et les bases analogues. La température de réaction se situe avantageusement entre -40°C environ et le voisinage de la température ambiante.

10 Si on le désire, on peut convertir les composés de formule générale I conformément à l'invention en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceu-15 tique sont préparés par des modes opératoires généraux usuels. On peut préparer aussi bien des sels d'acides minéraux que des sels d'acides organiques, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des méthane-sulfonates, des p-toluène-sulfonates, des oxa-20 lates et des sels analogues.

Les composés de formules II et III utilisés comme produits de départ sont connus ou' peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour les représentants connus de ces classes de substances. 25 En général, on n'isole pas les composés de formule II: on les fait réagir in situ avec les composés de formule III.

Comme on l'a signalé en introduction, les composés de formule I sont nouyeaux; ils possèdent des pro-30 priétés pharmacodynamiques extrêmement intéressantes et n'ont qu'une faible toxicité. Ils ont tous, en tant que caractéristique commune, une affinité marquée pour les récepteurs centraux des benzodiazépines et ont des propriétés anxiolytiques, anticonvulsives, myorelaxantes et 35 sédatives-hypnotiques marquées.

'Il '■*

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' -7-

L'affinité des composés de formule générale I pour les récepteurs centraux des benzodiazépines a été mise en évidence par le mode opératoire décrit dans Life Science 20, 2101-2110 (1977) et Science 198, 5 84-9-851 (1977)» Ce mode opératoire permet de déterminer l'inhibition de la fixation du Diazepam tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral par la substance particulière soumise aux essais. On désigne sous le nom de (concentration 10 inhibitrice à 50 %) la concentration de la substance soumise airs essais qui provoque une inhibition de 50 % de la fixation spécifique du Diazepam tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral.

15 Les propriétés centrales des composés de formule

I selon l'invention peuvent être mises en évidence par exemple dans le test anti-pentétrazole décrit ci-après et reconnu généralement pour la mise en évidence de propriétés anticonvulsives.

20 Dans cet essai sur animaux d'expérience, on admi nistre le composé soumis aux essais par voie orale à des rats femelles pesant de 60 à 80 g et 30 minutes plus tard, on administre i.p. 120 mg/kg de pentétrazole qui, chez les animaux d'expérience non protégés provoquent, 25 1 à 4- minutes après l'injection, 1'emprosthotonus et des extensions toniques des membres antérieurs et/ou postérieurs. On utilise 10 animaux d'expérience par dose de la substance soumise aux essais. On compte les animaux d'expérience protégés et on détermine la 30 DIS^q par la méthode de Probit. La DE^q est la dose qui protège 50 % des animaux d'expérience contre les attaques du type crampes provoquées par le pentétrazole.

On trouvera dans le tableau ci-après les résultats obtenus avec des composés représentatifs de la 35 classe définie par la formule générale I dans les essais

S "

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décrits ci-dessus. On trouvera également dans le tableau des indications sur la toxicité aiguë de quelques-uns de ces composés (DL^q en mg/kg en administration orale unique à des souris).

Composé

CI50 ' nM/1

Test anti-pentétrazole,

DEen mg/kg p.o.

Toxicité, DL^0 en mg/kg p.o.

A

4,2

2,1

2500-5000

' B

40

4,0

2500-5000

C

2,0

1,0

>5000

10

A : (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-15 tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-

benzodiazépine-9-one B : (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-1-(a,u,u-

trifluoro-m-tolyl)-9H-imida zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] -[1,4]benzodiazépine-9-one 20 C : (S)-8-bromo-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodia-zépine-9-one.

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage 25 pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules 30 de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut aussi procéder à des administrations rectales, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parentéraies, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

35 Pour préparer les compositions pharmaceutiques,

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on peut combiner les produits selon l'invention avec des véhicules minéraux ou organiques pharmaceutiquement inertes. Parmi ces véhicules, on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les 5 capsules de gélatine dure, par exemple du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, 10 des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides et des véhicules analogues; toutefois, selon la nature physique de la substance active, on peut le cas échéant supprimer tout véhicule dans les capsules de gélatine molle. Les véhicules qui conviennent pour la 15 préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, 20_ des huiles végétales et des véhicules analogues. Pour les suppositoires, les véhicules qui conviennent sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des véhicules analogues. 25 Les compositions pharmaceutiques peuvent encore contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la 30 pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant un intérêt thérapeutique.

Comme on l'a signalé en introduction, les médica-35 ments contenant un composé de formule I ou un sel d'un c

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tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique et un excipient inerte du point de vue thérapeutique, constituent également un objet de la présente invention, et il en est de même 5 d'un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous -une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou sels de tels composés formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique 10 et le cas échéant une ou plusieurs autres substances possédant un intérêt thérapeutique avec un ou plusieurs excipients inertes du point de vue thérapeutique.

Comme on l'a également signalé en introduction, les composés de formule I et leurs sels formés par addi-15 tion avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés conformément à l'invention !

pour le traitement ou la prévention de maladies, en particulier pour le traitement des convulsions, des états d'angoisse, des tensions musculaires, des états de ten-20 sion et de l'insomnie. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 1 mg à 100 mg convient. 25 De même, et comme on l'a signalé en introduction,

l'invention a encore pour objet l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique pour la préparation de médicaments, en particulier de 30 médicaments possédant des propriétés anxiolytiques,

anticonvulsives, myorelaxantes et sédatives-hypnotiques.

Les exemples qui suivent illustrent plus complètement la présente invention sans toutefois limiter son cadre. Toutes les températures sont indiquées en degrés 35 Celsius.

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Exemple 1

A une suspension de 9,57 g 08,2 millimoles) de (S)-6-chloro-1,2,3,11 a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 25 ml de N,N-5 diméthylformamide sec, on ajoute à une température de -30 à -20° 1,60 g (36,6 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 24 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 9,75 g (36,3 10 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,N-diméthylformamide sec. On agite pendant 15 minutes au bain d'acétone/glace carbonique et on ajoute à -70° une solution de 5,79 g (38,2 millimoles) d'isocyanure de 3-chlorobenzyle dans 4 ml 15 de N,N-diméthylformamide sec puis, entre -70 et -45°, une solution de 4,28 g (38,2 millimoles) de tert.-buty-late de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par 2 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 20 250 ml d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'é-25 thyle et on recristallise dans le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle. On obtient la (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a] pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 244-245°.

30 Exemple 2

A une suspension de 9,57 S (38,2 millimoles) de (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 35 ml de N,N-dimé-thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,60 g 35 (36,6 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 %

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dans l'huile), on agite pendant encore 4-5 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 9,75 g (36,3 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de

-12-

dans l'huile), on agite pendant encore 45 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 9,75 g (36,3 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de 5 N,N-diméthylformamide sec. On agite pendant encore 4-5 minutes au bain d'acétone/glace carbonique puis on ajoute goutte à goutte, entre -70 et -60°, une solution de 4,44- g (37,9 millimoles) d'isocyanure de benzyle dans 5 ml de N,N-diméthylformamide sec puis une solu-10 tion de 4,28 g (38,2 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 12 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par addition de 2 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 250 ml d'eau et on extrait à cinq reprises par le 15 chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle 20 donne la (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-1-phényl-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 233-234°.

Exemple 3

A une suspension de 12,53 g (50 millimoles) de 25 (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 40 ml de N,N-diméthylformamide sec on ajoute entre -30 et -20° 2,18 g (50 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 45 minutes 30 à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 13,43 g (50 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,N-diméthylformamide sec. On agite pendant 20 minutes au bain d'acétone/glace carbonique puis on 35 ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 6,80 g

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(50 millimoles) d'isocyanure de 3-fluorobenzyle dans 4 ml de N,N-diméthylformamide sec puis, entre -70 et -45°, une solution de 5,60 g (50 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylforma-5 mide sec. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute 2,5 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 300 ml d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate 10 de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la (S)-8-chloro-1-(m-fluorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzo-15 diazépine-9-one fondant à 239-240°.

Exemple 4

A une suspension de 6,49 g (30 millimoles) de (S)—1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzo-diazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de N,N-diméthyl-20 formamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,31 g

(30 millimoles)' d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 35 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 8,06 g (30 millimoles) de chlorure-25 ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 6 ml de N,N-diméthylfoi?mamide sec. On laisse revenir à -40°, on refroidit à nouveau et on ajoute à -70° une solution de 4,55 g (30 millimoles) d1isocyanure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de N,N-diméthylformamide sec puis, entre -70 30 et -40°, une solution de 3,37 g (30 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 6 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par addition d'1 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 250 ml d'eau et on extrait à cinq reprises 35 par le chlorure de méthylène. On lave les extraits orga

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niques combinés à l'eau à trois reprises, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle.

5 On obtient la (S)-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 242-243°.

Exemple 5

A une suspension de 9,40 g (35 millimoles) de 10 (S)-6-chloro-7-fluoro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 40 ml de N,F-diméthylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,53 g (35 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 40 mi-15 nutes à la même température puis on ajoute goutte à

goutte, à -65°, une solution de 9,40 g (35 millimoles) de chlorure -ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à -40°, on refroidit à nouveau et on ajoute goutte 20 à goutte, à -65°, une solution de 5,03 g (35 millimoles) d'isocyanure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de N,N-dimé-thylformamide sec puis, entre -60 et -40°, une solution de 3,92 g (35 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse reve-25 nir à température ambiante et on neutralise par 2 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 300 ml d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. 30 On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la (S)-8-chloro-1-(m-chloro-phé nyl)-7-fluor0-11,12,13,13a-t é t rahydro-9H-imid a z o-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant 35 à 238-239°.

-15-

Exemple 6

A une suspension de 8,85 S (30 millimoles) de (S)-6-bromo-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de N,N-dimé-5 thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,31 S (30 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile"!, on agite pendant encore 35 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 8,06 g (30 millimoles) de chlorure-10 ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,H-diméthylformamide sec. On laisse revenir à -40°, on refroidit à nouveau et on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 4,55 g (30 millimoles) d'isocya-nure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de N,N-diméthylforma-15 mide sec puis, entre -60 et -40°, une solution de

3,37 S (30 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 7 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par addition de 2 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 250 ml 20 d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle et on 25 recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la

(S)-8-bromo-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-9-one fondant à 238-239°.

Exemple 7

30 A une suspension de 12,53 g (50 millimoles) de

(S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 40 ml de N,N-dimé-thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 2,18 g (50 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % 35 dans l'huile), on agite pendant encore 40 minutes à la

-16-

même température puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 13,4-3 g (50 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,N-diméthylformamide sec. On agite pendant 20 minutes 5 au "bain d'acétone/glace carbonique puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 9,26 g (50 millimoles) d'isocyanure de 3-trifluorométhylbenzyle dans 7 ml de N^N-diméthylformamide sec puis, entre -70 et -50°, une solution de 5,60 g (50 millimoles) de tert.-butylate de 10 potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par 2,5 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 300 ml d'eau et on extrait à 5 reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés 15 à trois reprises à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-1-(a,a,a-tri-20 fluoro-m-tolyl)-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4-]-benzodiazépine-9-one fondant à 202-204-°.

Exemple 8

A une suspension de 8,20 g (35 millimoles) de (S)-7-fluoro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4-] 25 benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 40 ml de N,N-dimé-thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,53 g (35 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 35 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -60°, 30 7,25 ml (35 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 7 ml de N,N-diméthylformamide sec. On iaisse la température remonter à -35°, on refroidit à nouveau à -70° et on ajoute une solution de 5,03 g (35 millimoles) d'isocyanure de 3-chlorobenzyle 35 dans 5 ml de N,N-diméthylformamide sec puis une solun

-17-

tion de 3»92 g (35 millimoles) de tert-butylate de potassium dans 7 ml de N,N-diméthylformamide sec. Lorsque l'addition est terminée, on laisse revenir à 20°, on neutralise par addition de 1,5 ml d'acide acétique gla-5 cial et on coule dans 250 ml d'eau. On extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore.On chromato graphie le résidu sur gel de silice en éluant par l'a-10 cétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane. On obtient la (S)-1-(m-chlorophényl )-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 182-183°.

15 Exemple 9

On met en suspension 10,03 g (40 millimoles) de (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 35 ml de N,N-diméthylformamide sec et on ajoute entre -30 et -20° 20 1,75 g (40 millimoles) d'hydrure de spdium (dispersion à 55 % dans l'huile). On agite pendant encore 35 minutes entre -30 et -20°, on ajoute ensuite goutte à goutte, à -60°, une solution de 8,3 ml (40 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 25 8 ml de N,N-diméthylformamide sec et on laisse réchauffer à -35°• On refroidit à nouveau à -70° et on ajoute une solution de 7,80 g (40 millimoles) d'isocyanure de 3-bromobenzyle dans 4 ml de N,N-diméthylformamide sec puis une solution de 4,50 g (40 millimoles) de tert.-30 butylate de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. Lorsque l'addition est terminée, on laisse réchauffer à 20°, on neutralise par 1 ml d'acide acétique glacial et on coule dans 250 ml d'eau. On extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène, on lave 35 les extraits organiques combinés à trois reprises à

C

-18-

l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient la (5)-1-(m-bromophényl)-5 8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyr-rolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 247-248°.

Exemple 10

A une suspension de 8,17 g (36,8 millimoles) de (S)-5a,6,7,8a-tétrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]-10 [1,4]diazépine-5,10(4H)-dione dans 35 ml de N,N-dimé-thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 1,60 g (36,8 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant 45 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, 15 une solution de 9,90 g (36,8 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 7 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à -40°, on refroidit à nouveau et on ajoute à -70° une solution de 7,21 g (36,8 millimoles) d'isocyanure de 3-bromobenzyle 20 dans 4 ml de N,N-diméthylformamide sec puis, entre -70 et -40°, une solution de 4,13 g (36,8 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse réchauffer à température ambiante et on neutralise par addition de 2 ml d'acide 25 acétique glacial. On coule dans 400 ml d'eau et on extrait à quatre reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à quatre reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice 30 en éluant par l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétate d'éthyle et l'hexane. On obtient la (S)-1-(m-bromophényl)-10,11,12,12a-tétrahydro-8H-imida zo-[5,1-c]pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e][l,4jdiazépine-8-one fondant à 169-170°.

-19-

Exemple 11

A une suspension de 11,83 g (50 millimoles) de (S)-5-chloro-1,10a-dihydro-azéto[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-4,10(2H,9H)-dione dans 35 ml de N,N-diméthy1forma-5 mide sec, on ajoute entre -30 et -20° 2,18 g (50 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 35 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 13,43 g (50 millimoles) de chlorure-ester 10 diphénylique de l'acide phosphorique dans 8 ml de N,N-diméthylformamide sec. Après 20 minutes d'agitation au "bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute goutte à goutte, à -70°, une solution de 7,58 g (50 millimoles) d'isocyanure de 3-chlorobenzyle dans 4 ml de N,N-dimé-15 thylformamide sec puis, entre -65 et -40°, une solution de 5,61 g (50 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 9 ml de N",N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par addition de 2,5 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 300 ml 20 d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle et on 25 recristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle. On obtient la (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-12,l2a-dihydro-9H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-9-one fondant à 221-223°.

Exemple 12

30 A une suspension de 12,53 g (50 millimoles) de

(S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 50 ml de N,N-dimé-thylformamide sec, on ajoute entre -30 et -20° 2,07 g (47,5 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % 35 dans l'huile), on agite pendant encore 30 minutes à la

-20-

même température puis on ajoute goutte à goutte, à -65°, une solution de 12,89 g (48 millimoles) de chlorure-ester diphénylique de l'acide phosphorique dans 6 ml de N,N-diméthylformamide sec. On agite pendant 5 20 minutes au bain d'acétone/glace carbonique puis on ajoute à -70° une solution de 7,58 g (50 millimoles) d'isocyanure de 2-chlorobenzyle dans 5 ml de N,N-dimé-thylformamide sec puis, entre -70 et -40°, une solution de 5,61 g (50 millimoles) de tert.-butylate de potassium 10 dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse revenir à température ambiante et on neutralise par 2 ml d'acide acétique glacial. On coule dans 300 ml d'eau et on extrait à cinq reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à 15 trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane donne la (S)-8-chloro-1-(o-chlorophényl)-11, 20 12,13,l3a-tétrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-9-one fondant à 246-247°.

Les composés de formule I ci-dessus, par exemple la (S)-8-chloro-1-(m-chlorophényl)-11,12,13,13a-tétra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-25 9-one peuvent être utilisés, comme illustré dans l'exemple A ci-après, en tant que substances actives pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Exemple A

On prépare de la manière habituelle des compri-30 més à la composition suivante :

Claims (1)

1. -21-

   mg pour un comprimé

   substance active 5

   lactose 140

   amidon de maïs 46

   5 polyvinylpyrrolidone 8

   stéarate de magnésium 1

   poids du comprimé 200

   i

   -22-

   - REVENDICATIONS - '

   1 - Procédé de préparation de dérivés de l'imidazodiazépine répondant à la formule générale

   10

   15

   dans laquelle A forme, avec les atomes de carbone marqués (4 et 8, l'un des groupes

   OÉ

   (b)

   1 2

   l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluoro-3 4

   30 méthyle, R et R représentent chacun l'hydrogène ou un halogène et n est égal à 2 ou 3, les composés présentant la configuration (S) ou (R,£) par rapport à l'atome de carbone marqué Y ,

   et de sels de ces composés formés par addition avec des 35 acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caracté

   -23-

   10

   15

   20

   25

   risé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

   X

   dans laquelle A et n ont les significations indiquées ci-dessus, et X représente un groupe éliminable, en présence d'une base, avec un isonitrile de formule générale

   CN-CH.

   III

   1 2

   dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

   et si on le désire, on convertit un composé obtenu répondant à la formule générale I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel A représente le groupe (a), R^ représente un halogène et R^ l'hydrogène.

   3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel R^ représente le chlore ou le brome.

   4- - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel R représente un halogène ou un groupe tri-

   2 r fluorométhyle et R représente l'hydrogène.

   n