LU81299A1 - Nouveaux derives d'isoquinoleine,procede pour leur preparation et application comme medicaments exercant une activite sur le systeme nerveux central - Google Patents

Description

EL-2640/EM/mg

--I GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N· Ç j } Q

du ......................tieÆÂe Monsieur le Ministre ; de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré î .................................. ^ \g, kJ? i&Lßg Service de la Propriété Industrielle

I LUXEMBOURG

ftcjUjH- ^ —-Ά——Demande de Brevet d’invention ΜΛ ?0 ..........................................................................................................................................................

I. Requête

La soc.dit3:LILLY iNLnïSïklLS LIMITED,Henrietta House^Henrietta^lac Londres W. I, GrAa~e brecagrie représentée par - i-l.L.Heyars et £.T.Freylinger,ing.cons.en propifr,lnd ’4'6,rue;'ëreLüxe^ourg^ä^sänt en qualÎté’^¥"’ââSlatâÎres dépose PAvingt-deux mal mil neuf cent soixante-dix-neuf (3) , à..........heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 4 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : NOUVEAUX DE JH VL S 1= 1 ISOQUI-iOLIIKT; Ll- ROCEDE POUR LEUR PREPARATION(ST 'IbrPLÏCATÏôïT'CQ^^.....LLSRiiAIiT.....ûjfg NE^uxHciaiRÄL ..................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : 1.David 'Chris frc·.Lv::.....YLXVvlXrlC I;;.».....Piacla-ysfPamai 11.....RoaafCç>yaßf ara berough, Raiiipsairs ..lÄ..£ayM....Itarä...Tu£oe^ 2. la délégation de pouvoir, datée de _ jKiStîÈ 4t'.SASJ3__ le 2.3.....4 *.iil.7..3...........................

S. la description en langue........*£iLTiCâ LS8................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4....../........................ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, j sept Fiai mil neuf osnc ?ci>:as”6-cix-ûe'af revendique pour la susdite demande de brevet la priorité tzAl (des) demande(s) de (6)...................................................................dégosée(s) en (7)..................____________________________ 1o vingt-trois nai 2.11 π eut ceiit soisan τ s-Gix-aurt sous jls «o_21355/ reipX'âôûsë ~ävrXI^X^äüf" nsauar^r-iSo~-?9'/®9 7 0 au nom de ....... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

46..,......ru3.....üu....CiLi3tiérs............................... ao/ sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées. — avec ajournement de cette délivrance à ..............lj§......................... mois.

X *ΰϊί£4§":.33_ΐΙι&3ώ&Τ-3.1ΙΓ*3Η _,''i.:riî£3t KsyadfS Π· Proc£s-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Sei vice de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du: 22.5.1979

Pr. le Ministre à........IO....Q.Q. heures /»’’' * âe l’Économie Nationale ef des Classes Movennes, (Φ fm$i t

'·ΐΐ··"-' Υ3···' ,'ï / Ll^'Z

a / . », A 98087 XL·__éSH ç?/ /Τ') / I Revendication de la priorité des demandes de brevet déposées en Grande Bretagne le Ίί? 23.5.1978 sous le No 21355/78 resp. le ' 12.4.1979 sous le No 79/2970 5

, BREVET D' INVENTION

La soc.dite: LILLY INDUSTRIES LIMITED Henrietta House Henrietta Place

Londres W.l Grande Bretagne

NOUVEAUX DERIVES D*ISOQUINOLEINE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET APPLICATION COMME MEDICAMENTS EXERÇANT UNE ACTIVITE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTR

Si 1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques exerçant une large variété d’effets pharmacologiques$ l’invention concerne également des formulations pharmaceutiques contenant ces nouveaux dérivés, leurs 5 procédés de préparation, ainsi que des méthodes de traitement ou de prévention de troubles du système nerveux central chez , les animaux, ainsi que les êtres humains, par traitement avec ces dérivés.

Des composés basés sur le système cyclique de 10 1’ergoline : [9^7]

6 N-H

ir jTÎi 15

Il 2|[ H-N-* 20 exercent une variété surprenante d’activités pharmaceutiques.

t

Par exemple, les amides de l’acide lysergique possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et exceptionnelles j et ils englobent les alcaloïdes peptidiques d’origine naturelle, j 1’ergocornine, 1’ergocryptine, 1’ergonovine, 1’ergocristine, , 25 l'ergosine et 11 ergot amine, les alcaloïdes oxytociques synthétiques tels j que la méthergine, de meme que le diéthylamide d’acide lys er-» gique hallucinogène synthétique ou LSD. L’ergotamïne, qui est un 9~erg°lène comportant une chaîne latérale peptidique a été utilisée dans le traitement de la migraine et, récemment, il j 30 a été démontré que 1’ergocornine et la 2-bromo-a-ergocryptine i „ ^ j étaient des inhibiteurs des tumeurs provoquées chez les rats i * par le diméths'lbenzanthracène et la prolactine (voir Nagasawa j et Mettes, ”Proc. » Soc, Exp ’tl, Bip. Med.” 135 > 4^9 (1970) et Heuson et al., ”Europ. J. Cancer·’1, 353 (l970) et également 35 les Brevets des Etats-Unis d’Amérique n° 3.752.888 et 3.752.814. j Les dérivés d’ergot non peptidiques, à la fois d’origine natu- | relie et totalement ou partiellement synthétiques, pax'tagent : ces propriétés pharmacologiques multiples avec les dérivés de j peptides. Par exemple, la D-ô-méthyl-S-cyanomét-hylergoline a j 40 été préparée par Semonsky et ses collaborateurs, ”Coll. Czech. ; , ! 2 «

Chem. Commun.", .33, 577 (1968) et on a trouvé qu'elle était * utile pour empêcher les rats de devenir gravides (“Nature”, 221, 666 (1969) et également le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.732,231) en entravant la sécrétion de l’hormone leutéotropique 5 hypophysaires et les gonadotropines hypophysaires ou en inhibant la sécrétion de la prolactine (voir Seda et al., "Reprod. Fert.", 24, 263 (197I) et Mantle et Finn., id. 44l)· Semonsky et ses collaborateurs ("Coll. Czech. Chem» Coitmu, 36, 220 (1971)) ont également préparé le D~6-méthyl-8-ergolinylacétamide et il est 10 stipulé que ce composé exerce des effets inhibiteurs de fertilité et de lactation chez les rats. Les 2-halo-dérivés de la D-6-méthyl-8-cyanométhylergoline et du D-6-méthyl-8-ergolinyl-acétamide ont été préparés et soumis à des essais concernant leur activité inhibitrice de prolactine (M.J. Sweeney, J.Al 15 Clemens, E.C. Kornfeld et G.A. Poore, 64th Annual Meeting "Amer. Assoc. Cancer Research11, avril 1973)· Toutefois, jusqu’à présent, aucun essai n'a été entrepris pour préparer les analogues 7-aza ou 8-aza des dérivés d'ergot 6-aza d'origine naturelle qui ont été décrits ci-dessus.

20 Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés d'isoquinoléine possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes.

En conséquence, sous un de ses aspects, la présente invention fournit une ïsoquinoléine de formule (I) : 25 R1 *>fA>

R'J

30

hn-^ X

dans laquelle la fraction A-B représente un groupe de formule : -CH9-NR3- ou -NR3-CEL- 3 , Δ ^ 35 où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C. £, un groupe cycloalkyle en C- /, tin groupe cvcloalkyl (en x—0 ο~"β C^^-alkyle (en C^_^), un gx-oupe benzyle éventuellement substitué, un groupe alcényle en C„ / ou un groupe aleanovle en

o—o C

1-4 ’ 40 -k 3 · « R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C, A, l-o j un groupe cycloalkyle en ou mi groupe benzyle éventuel lement substitué 5 1 2 R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou, pris 5 ensemble, ils représentent une liaison chimique, tandis que X représente un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène 5 l'invention fournit également un sel d’addition d’acide de cette isoquinoléine.

Lorsque A-B représente un groupe de formule

O

10 -CH^—NR -, les composés de formule (i) peuvent être représentés • * par la structure (il) : R1 r3 I (il) 15 Cij ΊΧ H \x 20

Lorsque A-B représente un groupe de formule O ! -NR -CH0-, les composés de formule (i) peuvent être représentés Δ j par la structure (ill) : , R3 '

.25 * I

(iix) R* w 30 Tl ! i t

Pour ces composés, il est préférable que R* et - 2 ^ ; 35 R représentent chacun un atome d’hydrogène. j L’expression "groupe alkyle en englobe des i groupes à chaîne droite et ramifiée tels que, par exemple, le ;

groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le J

t groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe sec-butyle, j 40 le groupe t-butyle, le gi’oupe n-pentyle et le groupe n-hexyle.

t 4 L’expression "groupe cycloalkyle en désigne un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle ou un groupe cyclohexyle et, parmi les groupes cycloalkyl (en -alkyle (en ^), il y a des groupes tels que ceux 5 définis pour les groupes cycloalkyle en reliés à un groupe alkyle tel que ceux définis ci-dessus et contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le groupe benzyle n’est pas substitué mais, comme substitution, on mentionnera, par exemple, un à trois substituants tels que les atomes 10 d’halogènes, les groupes alkyle, en particulier, le groupe méthyle, les groupes alcoxy, en particulier, le groupe méthoxy, de même que le groupe nitro. L’expression "groupe alcényle en englobe, par exemple, les radicaux allyle et 3?3- diméthylpropén-2-yle, tandis que l’expression "groupe alcanoyle 15 en englobe, par exemple, les groupes acétyle et propa- noyle. Parmi les atomes d’halogènes, il y a le fluor, le chlore, le brome et l’iode, le chlore et le brome étant de loin préférés.

Dans le cas des deux formules II et III ci-dessus,

O

20 il est préférable que R et/ou R° représentent des groupes alkyle en C^_^, en particulier, le groupe méthyle, tandis que X est un atome d ’ hydx’ogène. Un groupe davantage préféré est celui dans lequel X est un atome de chlore ou un atome de brome.

On donnera ci-après, à titre d’illustration, des 25 exemples de nouvelles isoquinolé-ines suivant l’invention ; la l,4j5i6,7J8-hexahydroizidolo[4^3-fg]-isoquinoléine ; la 7-mêthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine ; la 7p9-diméthyl-l,4p5p6,7p8-hexahydroindolo[4,3~f g]-isoquinoléine ; 30 la 7-n-propyl-9-méthyl-l,4p5p6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine ; 1 la 7-n-hexyl-9-méthyl-lp4p5p6p7,S-hexahydroindolo\k,3~fg]- isoquinoléine ÿ la 7~isopropyl-9-méthyl-l,4p5p6,7p8-hexahydroindolo[4,3-fg]-35 isoquinoléine ; la 7~cycl°ProPyi"9~raébhyl-l ,4 p5 y 6,7.8-hexahydx''oindolo[4p3_fg]“ isoquinoléine j la 7-eyclopropylméthyl-9-méthyl-l ,4 «5 p 6,/p 8-hexahydroindolo-[4p3-fg]-isoquinoléine ; 40 5 la 7-benzy 1-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-f g] “isoquinoléine > la 7-allyl-9-mé-fchyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3~f g]-iso-quinoléine 5 la 7~(3,3“diméthylpropén-2-yl)-9-méthyl-l ,4,5 , 6, 7, 8-hexahydro-5 indolo[4,3~fg]-isoquinoléine 5 la 7-acétyl-9-méthyl~l,4,5,6,758-hexahydroindolo[4,3-fg]-iso-quinoléine ; la 9-méthyl-l, 4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-f g]-isoquinoléine 5 la 9-éthyl-l, 4,5,6,7,8-hexahydroindolo [4,3-f g]-isoquinoléine ·, 10 la 9-ôthyl-7-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-iso- quinoléine 1 la 9“benzyl-7-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3~fg]-iso-quinoléine ; la 9~méthyl~l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4“gh]-isoqui-15 noléine $ la 8,9-diméthyl-l ,4* 5, 6,7, 8,9, 10-octahydroindolo[3 ,4-gh]-iso-quinoléine j la 8-n-propyl-9~méthyl-l ,4,5,6,7,8,9, 10-octahydroindolo[3,4~gh]-isoquinoléine ; 20 la 8-n-hexyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh ]- isoquinoléine ; la 8-isopropyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo- [3j4~gh]-isoquinoléine ; la 8-cyclopropy1-9-méthyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo-25 [3j4~gh]-isoquinoléine ; la S-cyclopropylmêthyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-indolo[3,4-gh]-isoquinoléine ; la -8-benzyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-oetahydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine ; 30 la 8-allyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]- ! isoquinoléine ; ; la 8-(3,3-diméthylpropén-2-yl)-9-méthyl-l,4,5,6,7,9,10-octa- hydroi.ndolo[ 3,4~gh]-isoquinoléine, : la 8-acétyl-9-méthyl-l,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]- ! 35 = isoquinoléine ; la 2-bromo-7,9-diméthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine ; la 2-chloro-7-méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]-isoquinoléine ÿ ! ; 40 1 j

, I

i ' la 2-brojno-7-cyclopropyliaéthyl-9-niéthyl-l ,4*5* 6,7,8-hexahydro-indolo[4i3-fg]“isoquinoléine 5 la 2-bromo-8,9-diméthyl-l,4*5*6,758,951O-octahydroindolo-[3*4-gh]-isoquinoléine ; 5 la 2 -chloro-9-niéthyl-l ,4,5*6,758,9*1O~octahydroindolo [ 3 * 4-gh] - isoquinoléine ; la 2-broiîio-8-cyclopropylraêthyl“9-méthyl-l,4*5*6*7*8*9*10-octa- hydroindolo[3,4-gh]-isoquinoléine.

Les nouvelles isoquinoléines de l’invention sont 10 utiles à la fois sous forme de leurs bases libres et de leurs sels d’addition d’acide. De préférence, les sels d’addition ; d’acide sont les sels d’addition non toxiques et pharmaceuti- quement acceptables avec des acides appropriés tels que les acides inorganiques, par exemple, l’acide chlorhydrique, J 15 l’acide bromhydrique, l’acide nitrique* l’acide sulfurique ou l’acide phosphorique, ou encore des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple, l’acide I glycolique, l’acide maléique, l’acide hydroxymaléique, l’acide il I fumarique, l’acide malïque, l’acide tartrique, l’acide citrique, K 20 l’acide salicylique, l’acide o-acêtoxybenzoïque, l'acide nico- ! tinique ou l’acide isonicotinique, ou encore des acides sulfo- p niques organiques, par exemple, l’acide méthane-sulfonique, I l’acide éthane-sulfonique, l’acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, « l’acide toluène-p-sulfonique ou l’acide naphtalène-2-sul5onique.

25 Hormis les sels d'addition d’acide pharmaceutiquement accep- ] I tables, d’autres sels rentrent également dans le cadre des sels d’addition d’acide, par exemple, ceux obtenus avec l'acide .picrique ou l’acide oxalique 5 ils peuvent servir de produits i intermédiaires dans la purification des composés ou dans la 30 préparation d'autres sels, par exemple, d’autres sels d’addi tion d’acide phax’maceutiquement acceptables, ou encore ils sont utiles pour l’identification, la caractérisation ou la 1 purification des bases.

Les composés de l’invention peuvent être préparés 35 = à partir de la cétone de formule (IV) : 1 (IV)

; Y Y

; 40 . | ί /h 7 ' décrite, par exemple, par Kornfeld et al* dans 11 Journal of j

the American Chemical Society", 3087 (1956) en adoptant S

les schémas réactionnels suivants : 5 V ; 0 ° ji j —-—> Γ . || |uv) T_/

Ph - CO ^ Ph-c6 (h) 0

" Cîj " r-P

laj C O<v)

20 ' H' ' .Î' Z

<-> o “3 (d) 0 ; vAj« : 3 J ^Xj i w 59 OY αξ 30 - . (h> R iY r3 H 3 ΚνΛ,Η Y^pV^f *

:= oYrfV

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j, / ^ ÎJ

! /'·- I ! 1 ~ % J- 40 1 .1 8 ! 00 R3 <i) ’ !Vf vy 5 χγΥ ^ Y) YY — \ \*·i) Hi_—I Y>- 10 k—^

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p h . IL / 15 ΤΛ (v) <-> , Γ^Λτ

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Ψΐ/\ I

* · ! fl) ! V/

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25 On peut effectuer la réaction (a) en formant \ l’énolate correspondant avec le diisopropylamide de lithium ! dans n’importe quel solvant organique inerte approprié tel j que le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre ; -70 et 0°C, pour effectuer ensuite une alkylation avec n’im- ! 30 porte quel agent d’acétonylation approprié tel qu’un 2-nitro-alcène, par exemple, le 2-nitropropène, alkylation après laquelle l’hydrolyse avec un acide fort tel que l’acide per-chlorique dorme la dicétone.

R R

0 î-wr-ü ï ?Li /CH9R 0 /.NO, 0 / o

35 . I) nN(xPr)2 Γ CH J ! I V 2 II A

rrii—* AlrA A^y kjy) ÜU^ Uy^ÜCJ ; • Ph-CO Ph-CO Ph-CO Ph-CO ! 40 ; 1 10 L’étape de cyclisation (b) est une condensation d'aldol pouvant être effectuée en chauffant la dicétone à reflux avec une base forte telle que 1'hydroxyde de potassium dans un solvant alcanoxque tel que l'éthanol. Au cours de 5 l’étape de cyclisation, le groupe protecteur N-benzoyle est clivé. Après traitement partiel, on fait réagir llindoline brute avec de l'anhydride acétique ou un agent d'acétylation semblable afin de protéger l'atome d'azote en position 1 du système, 10 La réaction (c) comporte une condensation d'aldol analogue à celle de la réaction (b) pour former la structure cyclique d'indoline mais,dans cette étape, l'atome d'azote en position 1 n'est pas protégé. En lieu et place de cette protection, le fragment indol est formé par aromatisation avec 15 du dioxyde de manganèse actif ou n'importe quel autre agent de déshydrogénation approprié en utilisant un solvant organique tel que l'acétone.

Les réactions (d), ( e) et (p) peuvent être effectuées de deux manières. La première comporte la réaction bien 20 connue de Schmidt dans laquelle on fait réagir la cétone avec de l'acide hydrazoxque en présence d'un acide approprié tel que l'acide sulfurique. En variante, la cétone peut être transformée en oxime correspondante que l'on soumet ensuite à une transposition de Beckmann.

25 Les réactions (f), (i) et (q) comportent la dé protection séquentielle de l'atome d'azote en position 1 en utilisant une base forte telle que 1'hydroxyde de potassium, pour effectuer ensuite une aromatisation en adoptant des conditions semblables à celles spécifiées pour la réaction (c) 30 ci-dessus.

On peut effectuer les réactions de N-alkylation (g) et (r) en formant l'anion avec une base forte telle que l'hydrure de sodium à une température de 60 à 65°C, pour effectuer ensuite une alkylation avec n'importe quel agent 35 d'alkylation approprié. On effectue la réaction (l) à une température légèrement supérieure, par exemple, à une température comprise entre 70 et 75°C, pendant- une période d'environ , 3 heures.

? r v 'v,______ 11

Les réactions (h), (j) et (s) comportent la réduction de l'amide en utilisant un agent réducteur chimique, par exemple, le dihydrido-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium ou l’hydrure de lithium-aluminium dans un solvant inerte tel 5 que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une tempé rature comprise, par exemple, entre 0 et 50°C.

La réaction (k) comporte une réaction d'alkylation ou d'acylation classique pouvant être effectuée en utilisant des réactifs tels qu'un chlorure ou un anhydride d'acide, ou IG encore un tosylate ou un halogénure d'alkyle approprié. L'ordre des réactions (h) et (k) peut être inversé.

La réaction (n) comporte la réduction de la cétone de formule (il) par hydrogénation catalytique en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'Adam, tandis que l'on 15 effectue la réaction (m) par le même procédé.

La réaction (o) peut être effectuée par n'importe quel procédé approprié d'oxydation en utilisant, par exemple, un réactif de Jones ou du chlorochromate de pyridïnium.

Afin d'obtenir les composés de formule (I) dans 2C laquelle X est vin atome d'halogène, on fait réagir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle X est un atome d'hydrogène, avec un agent d'halogénation, de préférence, dans un solvant organique. Par exemple, dans le cas des composés chlorés, on fait réagir le composé approprié avec une source 25 adéquate de chlore positif, par exemple, le N-chlorosuccinimide, le chlorure de sulfuryle ou le N-chlorobenzotriazole, de préférence, en suivant le procédé décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4-098.790. Dans le cas des composés bromes, on fait réagir la matière de départ appropriée avec une source 3C adéquate de brome positif telle que le N-bromosuccinimide, le bromure-perbromure de pyridinium et, en particulier, le tribro-mure de phényl-triméthyl-ammonium.

Les amides répondant aux formules (VI) et (VII) sont de nouveaux composés. En conséquence, sous un deuxième 35 aspect, l'invention fournit un composé de formule (VXIl) : i i ! 12 ί "> (VIII) rr \ xr ίο dans laquelle la fraction D—E représente un groupe de formule : 0

« Q

-C - NRJ - OU

15 0

2 II

; - NR'5 - Ο ι 12 3 | où R, R , R et RJ ont les significations définies ci-dessus.

| Sous un autre aspect encore, l1invention fournit | 20 un procédé de préparation d'un composé de formule (I), ce procédé comprenant les étapes consistant à : (a) réduire un :J composé de formule (VIIl), (b) dans le cas de composés dans I lesquels X est un atome d'halogène, halogéner un composé de pj formule (i) dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou (c) il 25 alkyler ou acyler un composé de formule (l) dans laquelle !est un atome d'hydrogène.

Les composés de l'invention exercent une activité utile sur le système nerveux central. Ils ont une faible | i toxicité. Cette activité a été démontrée dans des essais pous- 30 sés sur des sujets animaux en adoptant des procédés bien connus, par exemple, la provocation de la catalepsie, le blocage de la jj réponse d'évitement conditionné et l'inversion du comporte- i j: ment stéréotypé provoqué par l'amphétamine chez les rats. Spé- i cifiquement, les composés de formule (ï) et leurs sels d'addi- jj 35 ! tion d'acide pharmaceutiquement acceptables sont des composés : exerçant une puissante activité centrale et ayant des proprié- | tés neuroleptiques, sédatives, relaxantes ou anti-émétiques.

i ^

Ces propriétés, conjointement avec un haut indice thérapeutique rendent ces composés utiles dans le traitement d'états d'an-I 40 : xiêté modérée et certains types d'états psychotiques tels que 13 la schizophrénie et la manie aiguë.

Les composés de l’invention sont efficaces dans une large gamme de dosages, la dose réelle administrée dépendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, 5 l’état à traiter, ainsi que le type et la taille du mammifère à traiter. Toutefois, le dosage requis se situe normalement dans l’intervalle de 0,05 à 10 mg/kg/jourj par exemple , pour le traitement d’êtres humains adultes, on peut adopter des doses se situant entre 0,2 et 5 mg/kg.

10 Les composés et les sels de la présente invention sont normalement administrés par voie orale ou par injection et, à cet effet, ces composés et ces sels sont habituellement utilisés sous forme d’une composition pharmaceutique. On prépare des compositions de ce type de façon bien connue dans 15 la technique pharmaceutique et ces compositions comprennent normalement au moins un composé actif ou un sel pharmaceuti-quement acceptable de l’invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Lors de la préparation des compositions de la présente invention, on mélange habituel-20 lement l’ingrédient actif avec un support ou on le dilue par un support ou encore on l’enferme dans un support pouvant être sous forme d’une capsule, d’un sachet, d’un papier ou d’un autre récipient. Lorsque le support sert de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide agissant cojnme 25 véhicule, excipient ou milieu pour l’ingrédient actif. Parmi les supports appropriés, on mentionnera, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d’acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl—cellulose, 30 1’hydroxÿbenzoate de méthyle, 1‘hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l’huile minérale. Les compositions de l’invention peuvent être formulées de façon bien connue dans la technique de façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée de l’ingrédient actif après 35 administration au patient.

Suivant le mode d’administration, les compositions ci-dessus peuvent être formulées sous forme de comprimés, de capsules ou de suspensions pour une utilisation orale, ainsi / que sous forme de solutions pour injections en vue d’une utïli-40 i( sation parentérale. De préférence, les compositions sont for- ' 14 Îmulées sous une forme de dosage unitaire, chaque dosage contenant 1 à 200 mg, plus couramment 5 à 100 mg de l'ingrédient ’ actif.

Les exemples non limitatifs ci-après illustrent 5 davantage 1'invention.

EXEMPLE 1 l-henzoyl-4-acétonyl-l,2?2a,3-tétrahydrobenzr cdl-indol-5(4H)-one On refroidit, à -25°C, 4 ml de méthyl-lithium (solution 1,3M, 0,0052 m) dans 20 ml de tétrahydrofuranne 10 (distillé à partir d'hydrure de lithium-aluminium)· On ajoute 10,8 ml (0,006 m) de diisopropylamine et on agite jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On refroidit la solution à -70°C et on ajoute, en une portion, 1,4 g (0,004 m) de 1-benzoyl-1-,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one, on chauffe 15 à -20°C et on agite jusqu'à ce qu'il se forme une solution brune claire (45 minutes). On refroidit à -70°C et on ajoute goutte à goutte 0,5 g (0,006 m) de 2-nitropropène, on chauffe à -30°C et on agite pendant 2 heures. On ajoute 1 ml d'acide : perchlorique et on agite le mélange réactionnel pendant 18 20 heures. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l'évapore jusqu'à siccité. Par chromatographie sur du gel de silice "Sorbsil U 3( (hexane/EtoAc à 50%) et par cristallisation dans du inéthanol, 25 on obtient le composé sous rubrique $ rendement : 0,6 g (45%) S point de fusion : 117-H9°C.

EXEMPLE 2

De la même manière, on prépare la l-benzoyl-4-(2-oxobutyl)-l ,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5 (4H)-one à 30 partir de 1-benzoyl-l,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one et de 2-nitrobutène ; huile non cristallisable ; rendement : 66% } point d'ébullition : 120°C/0,05 mm ; Kugelrohr.

EXEMPLE 3

De la meme manière qu'à l'exemple 2, on prépare 35 . la l-benzôyl-4-(2-oxopentyl)-l,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]indol-5(4H) -one, sous forme d'une huile.

EXEMPLE 4 l-acétyl-2 ,3,4,5-tétrahydi"0-lH-indolof3,4-fglindan-7(6H)-one / Sous une atmosphère d'azote, on traite 1,3 g 40 (0,004 m) de l-benzoyl~4-acétonyl~i,2,2a,3-tétrahydrobenz[cd]- 15 “ indol-5(4H)-one dans 100 ml d'éthanol avec 2 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur un bain de glace et d'eau, on l'extrait avec du chloroforme et on le sèche sur du MgSO,.

4 5 Aux extraits séchés, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique et on agite pendant une heure. Par évaporation jusqu'à siccité et par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’hexane, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 0,6 g (64$) 5 point de fusion ; 180-182°C.

10 EXEMPLE 5

De la même manière, on prépare la l-acétyl-8-mêthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4~f g]indan-7(6h)-one à partir de la l-benzoyl-4-(2-oxobutyl)-l,2,2a,3-tétrahydro-benz[cd]indol-5(6h)-one } rendement : 57$ 1 point de fusion : 15 223-225°C.

EXEMPLE 6

De la même manière, on prépare la l-acétyl-8-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6h)-one à partir de la l-benzoyl-4~(2-oxopentyl)-l,2,2a,3-tétrahydro-20 benz[cd]—indol-5(6n)-one 5 rendement : 38$ 5 point de fusion : 168-169°C.

EXEMPLE 7

Oxime de la l-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolor3*4~fg~lindan-7(6H)-one 25 Pendant 2 heures, on chauffe à reflux 200 mg de 1-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6h)-one, 100 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 50 mg d'acétate de sodium dans 10 ml de mêthanol. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on récupère le produit sous rubrique par filtra-30 tion et on le lave avec de l'eau 5 rendement : 200 mg (95$).

Les résultats du spectre de masse et du spectre de résonance magnétique nucléaire confirment la structure.

EXEMPLE 8

De la même manière, on prépare 1'oxime de 1-35 a c éty1-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan- 7(6h)-one à partir- de la l-acétyl-8-méthyl~2,3,4,5“tétrahydro-lH-indûlo[3,4~fg]indan-7(6H)~one ; rendement : 95$ J point de ; fusion : supérieur à 320°C (décomposition).

! » - *V, v t , ·* 16 EXEMPLE 9 1 -acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo Γ4,3~f g]-isoquinolin-8- ’ (7H)-one

On agite 200 mg d’oxime de 1-acéty1-2,3,4,5-5 tétrahydro-lH-indolo[3,4~fg]indan-7(6H)-one dans 2 ml d'acide polyphosphorique et on chauffe à 60°C pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l’eau froide, on l'extrait avec du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. Par cristalli-10 sation dans du inéthanol, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 1Ö0 mg (90%) j point de fusion : 300-305°C (décomposition).

N

EXEMPLE 10

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-méthyl-15 1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de l’oxime de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one 5 rendement : 180 mg (90%) ; point de fusion : 2l4-2l6°C.

EXEMPLE 11 20 1-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo F4,3-fg]isoquinolin-8(7H)- one

On agite 2,2 g (0,0087 m) de 1-acétyl-2,3,4,5-têtrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one dans 20 ml d’acide acétique glacial et on chauffe à 60°C. On ajoute 0,6 g 25 (0,0087 m) d’azide de sodium, puis on ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide sulfurique concentré pendant 5 minutes. On agite le mélange réactionnel à une température de 60-65°C jusqu'à ce que l'effervescence cesse. On procède à deux additions complémentaires d'azide de sodium et d'acide sulfurique con-30 centré pour achever la transformation de toute la matière de <· départ. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium saturé, on l’extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l'évapore jusqu’à siccité. 35 Par cristallisation dans du inéthanol, on obtient le produit sous rubrique ; rendement : 1,7 g (73%) ; point de fusion : 300~305°C (décomposition).

i j- -f ' ' 17 EXEMPLE 12

De la même manière^ on prépare la l-acétyl-9-• méthyl-1,2,3,4jîr6-hexahydroindolo[4,3~fg]isoquinolin-8 (7H)- one à partir de la l-acétyl-8-méthyl-2,3,4*5-tétrahydro-lH-5 indolo[3 î 4-f g] in fan- 7(6H)-one (75$) \ point de fusion : 214-216°C.

EXEMPLE 13

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-éthyl~l ,2,3,4 , 5 .£-hexahydroindolo [4,3-f g] isoquinolin-8 (7H) -10 one à partir de la l-acétyl-8-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH- indolo[3j4“fg]i^l3n-7(6H)-one (S5$) ; point de fusion : 213-215°C.

EXEMPLE 14 l-acétyl-7-méthyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydroindolof4,3-fglisoqui-15 nolin-8(7H)-one

On ajoute 140 mg (0,0005 m) de l-acétyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4j3-fg·]isoquinolin-8 (7H)-one à une suspension agitée de 30 mg ê:hydrure de sodium (dispersion à 50$, 0,0006 m) dans 10 ml de diasthylformamide à 60°C. On agite le mélange 20 réactionnel pendant 30 minutes, on le refroidit à 10°C et on ajoute 100 mg (C. 3007 ra) d’iodure de méthyle. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires, on dilue le mélange réactionnsl avec de l'eau, on l'extrait avec du chloroforme, on le lave à nouveau avec de l'eau, on le sèche sur du 25 MgSO^ et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristallise le produit sous rubrique dans de l'acétate d'éthyle ; rendement : 60 mg (37$) et sa structure est confirmée par les résultats du spectre de masse.

EXEMPLE 15 30 De la même manière, on prépare la l-acétyl-7,9- diméthyl-1,2,3.1.5,6~hexahydroindolo [4,3-f g] isoquinolin-8 (7H) -one à partir de la l-acétyl-9-mêthyl-l,2,3,4,5j6-hexahydro-indolo[4,3-fg]is: ruinolin-8 (7H)-one (75$) 5 point de fusion : 210-212°C.

35 EXEMPLE 16 1 -acétyl-7-méthvi-l , 2,3.4 ? 5 ; 6-hexahydro indolo f 4,3-f g) -isoqui-nolin-S (7-H) -one

On net 2,7 g (0,01 m) de l-acétvl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo"l,3-fg]isoquinolin-8.(7H)-one et 3, 7 g (0,01 m) 40 de bromure de ciryl-triméthyl-anunonium en suspension dans 50 ml JS.

18 de tétrahydrofuranne et on agite à la température ambiante.

On ajoute 3 g (0,02 m) d’iodure de méthyle et 50 ml d’hydro-‘ xyde de sodium à 50$, puis on agite vigoureusement le mélange pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans un 5 bain de glace et d’eau, on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. Par chromatographie sur du gel de silice ”U30” en éluant avec du méthanol à 1$ dans du chloroforme et par cristallisation dans de l’acétate d’éthyle, on obtient 1,3 g 10 (48$) du composé sous rubrique d’un point de fusion de 250-255°C.

EXEMPLE 17

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7,9-diméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-15 one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-indol[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (58$) ; point de fusion : 210-212°C.

EXEMPLE 18

De la même manière, on prépare la l-acétyl-9-2 0 éthy1-7-méthy 1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-indolo[4,3-fg]isoquinolin- 8(7H)-one à pai’tir de la l-acétyl-9-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro~ indolo[4,3-fg]isoquinolin-S(7H)-one (61$) 5 point de fusion : 179-180°C.

EXEMPLE 19 25 De la même manière, on prépare la l-acétyl-9- méthyl-7-n-propyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3-f g] isoquinolin-8 (7H) -one (91 $) ; point de fusion : 75-7S°C* 30 EXEMPLE 20

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7-n-hexyl-9-méthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroindο1o[4,3-fg]-iso quino1 in -8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méfchyl-l,2,3,4,5,6-hexa-hydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-S(7H)-one (Sl$) ; point de 35 fusion : 82-84°C, EXEMPLE 21

De la même manière, on prépare la l-acétyl~7-allyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3“fg]isoquxnolin-: 8(7H) -one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexa-40 ; hydroindolo [4,3-f g]isoquinolin-8 (7H)-one (94$) 1 point de .... -..X., 19 fusion : 135°C.

EXEMPLE 22 • 11 r '

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7~(3;>3-dimêthylpropén-2-yl)-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo-5 [4,3-fg] iso quinolin-8(7H) -one à partir de la l-acétyl-9-méthyl- 1,2,3,4*5*6-hexahydroindolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (71$) ; point de fusion : 89-90°C· EXEMPLE 23

De la même manière, on prépare la l-acétyl-7-10 cyclopropylméthyl-9-éthyl-l,2,3,4,5* 6-hexahydroindolo[4 >3~fg]- isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-méthyl-l,2,3, 4,5j6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (42$) * point de fusion : 177~lSO°C.

EXEMPLE 24 15 De la même manière, on prépare la l-acétyl-7- benzyl-1,2,3*4*5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la 1-acétyl-9-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo [4,3~fg]isoquinolin-8(7H)-one (39$) 5 point de fusion : 215-218°C.

20 EXEMPLE 25

On prépare la l-acétyl-7,9-diméthyl-l,2,3,4*9*10-hexahydroindolo[4i3-fg]isoquinolin-8(7H)-one comme décrit à l’exemple 14* avec cette exception que l'on agite le mélange réactionnel à 75°C pendant 3 heures 5 point de fusion : 233-25 235°C.

EXEMPLE 26 l-acétyl-7,9-diméthyl-l,2,3,4?5,6,9 *10-octahydroindolor4 *3-fg1- isôquinolin-8(7H)-one

Pendant 4 heures, sous une pression de 4*2 kg/em2, 30 on hydrogène 100 mg de l-acétyl-7*9-diméthyl-l,2,3,4,9,10-hexa- hydroindolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 20 ml d'éthanol sur 10 mg d'oxyde de platine. On élimine le catalyseur par filtration et le solvant, sous vide. Par cristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther diéthylique, on obtient 35 , le composé sous rubrique d'un point de fusion de 204-206°C. EXEMPLE 27 7-méthyl-l,4,5¾6-tétrahydroindolof4,3-fglisoquinolin-8(7H)-one

On traite 100 mg de l-acétyl-7-méthyl-l,2,3,4*5,6- hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-S(7H)~one dans 20 ml d'étha- 40 nol avec 5 ml d'une solution de NaOH à 50$ et on agite à oG°C . ·* 20 h il " 1 pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel sur un . bain de glace et d’eau, on 1*extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. On dissout la 7-méthyl-l,2,3,4,5,6-5 hexahydroindolo [4,3~fg] isoquinolin-8 (7ü)—one brute dans de l’acétone et on agite pendant 18 heures avec du dioxyde de manganèse sur 1 g de charbon actif f"Journal of Organic Chemistry” , 35a 3971 (1970)]» On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on évapore la solution jusqu’à siccité. Par 10 cristallisation dans de l’acétate d’éthyle, on obtient le produit sous rubrique à l’état cristallin ; la structure de ce produit est confirmée par les résultats du spectre de masse. EXEMPLE 28 1 De la même manière, on prépare la 7a9-diméthyl- 15 1,4*5>6-tétrahydroindolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la 1-acétyl-7a9-diméthyl-l,2,3,4*5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]- ! isoquinolin-8(7H)-one ; point de fusion : 237-239°C.

i·' ’i EXEMPLE 29 j?i !ü De la même manière, on préparé la 9-éthyl-7-méthyl- 20 1,455j6-tétrahydroindolo[4j3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-9-éthyl-7-méthyl-l,2,3*4*5*6-hexahydroindolo-[4i 3-fg]isoquinolin-S (7H)-one (53/») l point de fusion : I 246-249°C.

I exemple 30 25 De la même manière, on prépare la 9-raéthyl-7~n~ propyl-1,4*5 *6-tétrahydroindolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la 1-acétyl-9-méthyl-7-n-propyl-l,2,3,4>5,6-hexahydroindolo [4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one (36^) 5 point de !1 fusion : 192-195°C.

30 EXEMPLE 31 |î . De la même manière, on prépare la 7-n-hexyl-9- |5 méthyl-1 ,4,5 , 6-tétrahvdroindolo[4 * 3-f g] isoquinolin-8 (7H)-one I · à partir de la l-acétyl~7-n-hexyl-9-inét.hyl-l,2,3,4,5*6-hexa- I hydroindolo[4i3-fg]isoquinolin-8(7H)~one (.35%) * point de fusion I 35 · 139-141°C.

" EXEMPLE 32

De la même manière, on prépare la 7-allyl-9-méthyl- Ί I l,4i5a6-tétrahydiOindolo[4,3-fg]isoquinolin-S(7H)-one à partir

II

jl de la l-acétyl-7-allyl-9~méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo- Ü 40 [4,3-fg]isoquinolin-S(7H)-one (55%)· » - - -·*·»_ 21 EXEMPLE 33 » De la même manière, on prépare la 7~(3,3-diméthyl- propén-2-yl) -9-méthyl-l ,4,5,6-tétrahydroindolo [4,3-f g] isoqui-nolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl~7~(3,3-diméthylpropén-5 2-yl)-9-méthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3~fg]isoquinolin- 8(7H)-one (48$) ; point de fusion : 225-230°C.

EXEMPLE 34

De la même manière, on prépare la 7~cycl°Propyl-méthyl-9-éthyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-10 8(7H)-one à partir de la Î-acétyl-7~cyclopropylméthyl-9-êthyl- l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one ; point de fusion 213-215°C.

EXEMPLE 35

De la même manière, on prépare la 7-kenzyl~l,4,5,6-15 tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7-benzyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one ; point de fusion : 207-208°C. (47¾).

EXEMPLE 36

De la même manière, on prépare la 7,9—diméthyl-20 1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[4,3-f g]isoquinolin-8(7H)-one à partir de la l-acétyl-7,9-diméthyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octahydro-indolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one ; point de fusion : 217-219°C.

EXEMPLE 37 25 Maléate de 7-méthvl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo(4,3-fglisoqui-noléine

On dissout 200 mg de 7~roéthyl-l,4,5,6-tétrahydro-indolo[4,3~fg]isoquinolin~8(7H)-one dans 10 ml de benzène sec et on agite à la température ambiante. On ajoute 0,5 ml de 30 bis-(2-méthoxy~éthoxy)-aluminium sodique (aluminium rouge) (solution à yo% dans du benzène) et on agite le mélange pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de lleau froide, on l'extrait dans de 1*acétate d'éthyle, on le lave et on le sèche sur du MgSO^· On ajoute 0,1 g d'acide maléique dans 5 ml 35 * d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser le sel. Rendement : i 220 mg (79$) ; point de fusion : 200-202°C.

V

I 22 I EXEMPLE 38 ! * De la même manière, on prépare la 7,9-diméthyl- 1,4,5,6,738-hexahydroindolo[433-fg]isoquinoléine à partir de la 7)9-diméthyl-l*4*5* 6-tétrahydroindolo[43 3-fg]isoquinolin-5 S(7H)-one et on la caractérise de la même manière ; point de fusion : 166-169°C· EXEMPLE 39

De la même manière, on prépare le maléate de 9-! - · éthyl-7-méthyr-l,4i5 J6,7i8-rhexahydroindolo[4i3-fg]isoquin°léine 10 à partir de la 9-éthyl~7-méthyl-l ,4,5 , 6-tétrahydroindolo[4 , 3-fg] I isoquinolin-8(7H)~one {S0%) ; point de fusion : 175t-177°C* ! . EXEMPLE 40

De la même manière, on prépare le maléate de 9-I méthyl-7-n-propyl-1,43536,73 8-hexahydroindolo[4 33-fg]isoquino- 15 léine à partir de la 9-i&éthyl-7-n-propyl-l ,4j536-tétrahydro-1 indolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one {75%) l point de fusion : J 130~132°c.

i EXEMPLE 41 - —----— «

De la même manière, on prépare le maléate de 7-n-1 20 hexyl-9-méthyl-l,43536,738 -hexahydroindolo[4 >3-fg]isoquinoléine à partir de la 7~n-hexyl-9-méthyl-l,435,6-tétrahydroindolo-!| [433-fg]isoquinolin-8 (7H)-one {75%) l point de fusion : 149- 151°C.

jij EXEMPLE 42 \î 25 De la même manière, on prépare le maléate de 7- i 1 allyl-9-méthyl-l ,4,536,73 8-hexahydroindolo [4 , 3-fg] isoquinoléine ,| I": à partir de la 7-allyl-9~méthyl-l,43536-tétrahydroindolo[4,3-fg] i ;i isoquinolin-8(7H)-one (80^) ; point de fusion : 153“155°C.

I EXEMPLE 43 || ' ' ‘ ç 30 De la même manière, on prépare le maléate de 7~ i ' (3,3-diméthylpropén-2-yl)-9-méthyl-l,4,536,738-hexahydro- indolo[433-fg]isoquinoléine à partir de la 7-(333-diméthyl- ί'ΐ * il propén-2-yl)~9-méthyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[433-fg]isoqui- iin ;J nolin-8 (7H)-one (S0^) ; point de fusion : 105-106°C.

<! 35 EXEMPLE 44 I 'il ————————— i(; De la même manière, on prépare le maléate de 7~ i cyclopropylmêthyl-9-éthyl-la 4 > 5 3 6,7 ,8-hexahydroindolo[4 3 3-fg]- ;| . isoquinoléine à partir de la 7-cyclopropylméthyl-9-éthyl- 1 ,435,6-tétr-ahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8 (7H)-one.

40 l'~ 23 EXEMPLE 45 , De la même manière, on prépare le maléate de 7~ benzyl~l,4*5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-1g]isoquinoléine à partir de la 7-benzyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo[4i3-fg]iso-5 quinolin-8(7H)-one (6l$);point de fusion : 206-208°C.

EXEMPLE 46

De la même manière, on prépare le maléate de 7*9“ diméthyl-1,4 * 5*6,7*8,9*10-octahydroindolo[4 * 3-1 g]isoquinoléine à partir de la 7*9“diméthyl-l,4,5*6,9*10-hexahydroindolo-10 [4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one.

EXEMPLE 47 1,4*5 j6-tétrahydroindolor4»3-fg1isoquinolin-8(7H)-one

On traite 100 mg de l-acétyl-l,2,3,4*5*6-hexahydro-indolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 5 ml d’éthanol et 5 ml 15 de dioxanne avec 5 ml d’une solution d’hydroxyde de sodium à 50% et on agite pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d’eau, on l’extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. On dissout la 1,2,3,4*5*6-20 hexahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7H)-one brute dans de l’acétone et on agite pendant l8 heures avec du dioxyde de manganèse sur du charbon actif (l g). On élimine le dioxyde de manganèse par filtration et on évapore la solution jusqu’à siccité.

Par cristallisation dans de l’acétate d’éthvle, on obtient le - 25 produit sous rubrique d’un point de fusion de 142-144°C. La structure est confirmée par une combinaison des résultats des spectres d’absorption des rayons infrarouges, d’absorption des rayons ultraviolets et du spectre de masse.

EXEMPLE 48 30 De 3a même manière, on prépare la 9-méthyl-l,4,5*6- tétrahydroindolo[4*3“fg]lsoquino3-ïn-8(7H)-one à partir de la l-acétyl~9-méthyl-l,2,3,4,5* 6-hexahydroindolo[4 *3-fg]isoquino-lin-8(7H)-one; point de fusion : 19S°C (acétate d’éthyle). EXEMPLE 49 35 . 7-cyclopropylacétamido-9-méthyl-l,4,5,6-tétrahydroindolo-Γ4 > 3-fg]isoquinol.in-8 (7H)-one A une solution de 40 mg de 9-méthyl-l,4,5*6-tétrahydroindolo[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 10 ml de ; chlorure de méthylène-, on ajoute 5 gouttes de triéthylamine 40 1 et 4 gouttes de chlorure d’acide cyclopropane-car-boxylique.

24 - : On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures, on le dilue I * avec une plus grande quantité de chlorure de méthylène, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. Par cristallisation dans de l’acétate d’éthyle 5 on obtient le composé sous rubrique.

EXEMPLE 50 1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo f 4,3-f g)isoquinoléine

On dissout 20 mg de 1,4,5,6-tétrahydroindolo-[4*3-fg]isoquinolin-8(7H)-one dans 10 ml de benzène sec et on 10 agite à la température ambiante. On ajoute 0,1 ml d’aluminium rouge (solution à 70% dans du benzène) et on agite pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l’eau, on l’extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. On dissout 15 l’amide brut dans 5 ml d’acétate d’éthyle et on ajoute 10 mg d’acide maléique dans 1 ml d’acétate d’éthyle. On recueille les cristaux du pi*oduit par filtration.

EXEMPLE 51

De la même manière, on prépare le maléate de 9-20 méthyl-l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4i3-fg]isoquinoléine à partir de la 9-méthyl-l,4, 5 ,6-tétrahydroindolo[4,3~f g]isoquinolin-8(7H) one 5 point de fusion : 19S~200°C.

EXEMPLE 52

De la même manière, on prépare le maléate de 7~ 25 cyclopropylméthy1-9-méthy1-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg]- isoquinoléine à partir de la 7-cyclopropylacétamido-9-méthyl- 1,4,5,6-tétrahydroindolo[4,3-fg]isoquinolin-8(7*0 -one.

EXEMPLE 53 4 ^5-dihydro-lIl-indolor3,4-fgllndan-7(ôH)-one V. 30 Sous une atmosphère d’azote, on traite 1,3 g (0,004 m) de l-benzoyl-4-acétonyl-l,2,3,4-tétrahydrobenz[cd] * indol-5(4H)-one dans 100 ml d’éthanol avec 2 g d’hydroxyde de potassium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d’eau, on 35 ' l’extrait dans du chloroforme, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. On dissout la 2,3,4,5-tétrahydro-lH-indolo[4,3-ef]indan-7(6H)-one brute dans 50 ml d’acétone et on agite avec du dioxyde de manganèse sur du charbon actif pendant 36 heures. On élimine le dioxyde de manganèse par filtra-40 ; t-ion et on évapore la solution jusqu’à siccité# Par cristallisa- 25 t tion dans un mélange de chloroforme et d1acétate d1éthyle, on obtient le produit sous rubrique sous forme d’un solide cristallin .

EXEMPLE 54 5 De la même manière, on prépare la 8-méthyl-4,5- dihydro-lH“indolo[3,4~fg']in<ian-7 (6H)-one à partir de la 1-benzoyl-4-(2-oxobutyl)-1,2,2a,3-bétrahydrobenz[cd]indol-5(4H)-one (30$) 1 point de fusion : 257“259°C.

EXEMPLE 55 10 Qxime de . 4,5-dihydro -1Η-ίηάο1οΓ3,4-fglindan-7(6H)-one

Pendant 18 heures, on chauffe à reflux 200 mg de 4,5-dihydro-lH-indolo[3,4-fg]indan—7(6H)-one, 100 mg de chlorhydrate d’hydroxylamine et 50 mg d1acétate de sodium dans 10 ml de n-propanol. On dilue le mélange réactionnel avec du chloro- 15 forme, on le filtre à travers un tampon d’alumine et on l’évapore jusqu’à siccité. Par cristallisation dans du tétrachlorure de carbone, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 150 mg (75%), EXEMPLE 56 20 De la même manière, on prépare l’oxime de 8-méthyl— 4,5“dihydro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-one à partir de la 8-méthyl-4,5-dihydro-lH-indolo[3 ,4-fg]indan-7(6h) -one 5 point de fusion : 190-200°C.

EXEMPLE 57 25 l-acétyl-7-hydroxy-8-méthyl-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-lH-indolo- Γ3,4-fglindane

Sous une pression de 4*2 kg/cm2, on hydrogène 100 mg de l-acétyl-8-méthyl-2i3J4?5-Létrahydro-lH-indolo[3i,4“fgl-indan-7(6ü)-one dans 100 ml d’éthanol avec 10 mg d’oxyde de 30 platine jusqu’à ce que l’absorption d’hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore la solution jusqu’à siccité. Par cristallisation dans de l’éthanol, on obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 80 mg (80%) ; point de fusion : 223-224°C.

35 EXEMPLE 58 l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5,8,9-hexahydro-lH-indolor 3,4—fglindan-7(ôH)-one

On agite 50 mg de l-acétyl~7~hydroxy-8-méthyl-‘ 2,3,4,5j6,7i8,9-octahydro-lH-indolo[3,4-fg]fndane dans 10 ml

1 Λ · · ^ . , ». j T , * . · f> . _ T

26 jj * ! suit l’agitation, pendant 18 heures, puis on ajoute du inéthanol • en excès pour détruire le réactif en excès. Ensuite, on éva pore le mélange réactionnel jusqu’à siccité et on le partage entre l’eau et le chloroforme, on sépare le solvant, on lave 5 avec de l'eau, on sèche sur du MgSO^ et on évapore jusqu’à siccité pour obtenir le produit sous rubrique. On cristallise ce produit dans de l’acétate d’éthyle (68^) j point de fusion : 171-172°C.

EXEMPLE 59 10 l-acétyl-9-méthyl~l, 2,3 ,4,5 s 6 9,10-octahydroindolo f 3 ,.4-ghl -isoquinolin-7(8h)-one

On agite 100 mg de l-acétyl-8-méthyl-2,3,4,5,8,9-hexahydro-lH-indolo[3j4-fg]indan-7(6H)-one dans 5 ml d’acide acétique glacial et on chauffe à 50°C. Ensuite, on ajoute 40 15 mg d’azide de sodium, puis 0,1 ml d’acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation à 50-55°C jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On procède à une addition complémentaire d'azide de sodium et d'acide sulfurique concentré pour assurer la transformation complète de la matière de départ. 0h verse le 20 mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium saturé, on l'extrait dans du chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité. Par cristallisation dans de l’acétate d’éthyle, on obtient le produit sous rubrique d’un point 25 de fusion de 224-226°C.

EXEMPLE 60 9-méthyl-l,4,5^6,9^lO-hexahydroindolof3,4~ghlisoquinolin-7(SH)-one

On agite 100 mg de l-aeétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6, 30 9)10-octahydroindolo[3,4~gh]isoquinolin-7(SH)-one dans 10 ml d’éthanol à la température ambiante. Au mélange agité, on ajoute 5 ml d’une solution de NaOH à 50% et on poursuit l’agitation pendant 18 heures. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d’eau, on l’extrait dans du 35 ‘ chloroforme, on le lave avec de l’eau, on le sèche sur du

MgSO^ et on l’évapore jusqu’à siccité pour obtenir le produit sous rubrique dont la structure est confirmée par les résultats du spectre de résonance magnétique nucléaire et du spectre de j masse.

40 · / 27 EXEMPLE 61 l-acétyl-8,9~diméthyl-l,2,3,4,5,6,9tlO -octahydroindolof3,4-ghl-isoquinolin-7(8h)-one

Sous une atmosphère d’azote, on agite une solu-5 tion de 100 mg de l-acétyl-9-méthyl-l,2,3,4,5,6,9,10 -octahydro- indolo[3^4-gh]isoquinolin-7(SH)-one et de 20 mg d’hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide sec, puis on chauffe à 60°C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10°C et on ajoute 0,1 ml d’iodure de méthyle. On agite le 10 mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le dilue avec de 7 l’eau. Par extraction avec du chloroforme, lavage avec de l’eau, séchage sur du MgSO^ et évaporation jusqu’à siccité, on obtient le composé sous rubrique que l’on cristallise dans de l’acétate d’éthyle ; point de fusion : l84-l86°C.

3.5 EXEMPLE 62 8.9- dimé-fchyl-l,4,5,6,9,lO-hexahydroindolof 3,4-ghlisoquinolin-7(8H)-one

Pendant 5 heures, on chauffe à reflux 0,3 g de l-acétyl-8,9-diméthyl-l,2,3*4*5 * 6,9*10-octahydroindolo[3*4~gh] 20 isoquinolin-7(δΗ)-one dans 10 ml d’acide acétique et 10 ml d’acide chlorhydrique concentré. On verse le mélange réactionnel dans un bain de glace et d’eau, on le rend basique avec du NaOH, on l’extrait dans du chloroforme, on le lave, on le sèche sur du MgSO. et on l’évapore jusqu’à siccité. On re- j .4 ^ ^ i 25 dissout le solide blanc dans 20 ml d’acétone et on ajoute 3 g j de Mn02/C. On agite le mélange pendant 10 heures, on sépare ! le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous vide et, par cristallisation dans de l’acétate d’éthyle* on obtient le composé sous rubrique d’un point de fusion de 250-252°C. j 30 EXEMPLE 63 ! k*. ! 8.9- dimé-bhyi-l *4*5*6,7 » 8,9,10-octahydroindolor3 «4-gh1isoqui- j noléine J » ...........

On agite 50 g de 8,9-diméthyl-l,4*5*6,9*10-hexa- hydroindolo[3*4“gh]isoquinolin-7(8h)-one dans 10 ml de benzène 35 , sec à la température ambiante et on ajoute 0,1 ml d’”aluminium rouge”. On agite la solution pendant 2 heures, on la verse dans ' de l’eau froide, on l’extrait avec du chloroforme, on la lave avec de l’eau, on la sèche sur du MgSO^ et on l’évapore jusqu’à ! siccité pour obtenir le produit sous· rubrique dont la structure 40 . / est confirmée par une combinaison des résultats du spectre de i y j ii I 28 résonance magnétique nucléaire et du spectre de masse.

, EXEMPLE 64 ! On dissout 700 mg de 7j9-diméthyl-li4j5J6i7j8_ hexahydroindolo[4i3-fg]isoquinoléine dans 50 ml de tétrahydro-I 5 furanne et on ajoute 1,1 g de tribromure de phényl-triméthyl- ammonium. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, on le rend basique avec une solution d1hydroxyde de sodium, on lrextrait avec de l'acétate d'éthyle, on le lave, on le sèche et on l'évapore 10 jusqu'à siccité. On soumet le produit brut à une chromatographie sur de l’alumine basique avec du chloroforme pour obtenir, après évaporation, 500 mg d’un solide blanc-que l’on dissout 1 dans de l’éthanol ; on ajoute ensuite 0,3 g d'acide maléique.

On fait bouillir la solution avec de l’éther jusqu'à ce que 15 des cristaux apparaissent. Par filtration, on sépare le sel maléate de la 2-bromo-7i9-diméthyl-l,4i5i6,7j8“hexahydroindolo-3 [4,3~fg]isoquinoléine d'un point de fusion de 194-196°C.

i Les exemples suivants illustrent des formulations :j pharmaceutiques contenant les composés actifs de l’invention.

20 L’ingrédient actif utilisé est la 7i9-diméthyl-l,4j5^6,7^8- hexahydroindolo[4i3~fg]isoquinoléine ; toutefois, on comprendra I que ce composé peut être remplacé par d’autres composés solides I actifs de l'invention.

I EXEMPLE 65 1 - 25 On prépare des comprimés contenant chacun 10 mg de l’ingrédient actif de la manière suivante :

Ingrédient actif 10 mg ! Amidon de pomme de terre 45 mg ! Lactose 35 mg I- * 30 Polyvinylpyrrolidone (sous forme d'une solution aqueuse à 10^) 4 mg ^ Glycolate d’amidon sodique 455 mg , Stéarate de magnésium 0,5 mg I i w ‘ Talc 1 mg ! 35 , Total 100 mg i On fait passer l'ingrédient actif, l’amidon et le ! lactose à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on les mé langé convenablement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec les poudres obtenues que l’on fait ensuite 40 passer à travers un tamis (Britannique) n° 12. On sèche les 29 granules ainsi formés à 50-6o°C et on les fait passer à travers t un tamis (Britannique) n° l6. Ensuite, aux granules, on ajoute le glycolate d1amidon sodique, le stéarate de magnésium et le talc (que l'on a préalablement fait passer à travers un tamis 5 (Britannique) n° 60) et, après mélange, on comprime les granules dans une machine afin de former des comprimés pesant chacun 100 mg.

EXEMPLE 66

On prépare des capsules contenant chacune 20 mg 10 de médicament de la manière suivante : • Ingrédient actif 20 mg

Amidon 89 mg c

Lactose 89 mg

Stéarate de magnésium 2 mg 15 _

Total 200 mg

On fait passer 1 ingrédient actif, le lactose, l’amidon et le stéarate de magnésium à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on en remplit des capsules de gélatine dure 20 (gélules) en quantités de 200 mg* EXEMPLE 67

On prépare des suppositoires contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante : Médicament 25 mg , 25 Glycérides d'acides gras saturés, pour ;· compléter à 2.000 mg

On fait passer l’ingrédient actif à travers un tamis (Britannique) n° 60 et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait 30 fondre en utilisant le moins de chaleur possible. Ensuite, on verse le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on le laisse refroidir.

EXEMPLE 68

On prépare des suspensions contenant chacune 5 mg 35 . de médicament par dose de 5 ml de la manière suivante : Médicament 5 mg

Car-boxy méfchyl-cellulose de sodium 50 50 mg

Sirop 1,25 ml

Solution d'acide benzoïque - 0,10 ml 40 É Arôme quantité suffisante 30 t

Colorant quantité suffisante k Chloroforme-eau, pour compléter à 5 ml.

On fait passer le médicament à travers un tamis (Britannique) n° 44 et on le mélange avec la carboxyméthyl- |1 5 cellulose de sodium 50 et le sirop pour former une pâte lisse.

|

On dilue la solution d’acide benzoïque, 1Tarôme et le colorant I avec une certaine quantité du mélange de chloroforme et d’eau ; et on les ajoute tout en agitant constamment. Ensuite, on ajoute une quantité suffisante de chloroforme-eau pour atteindre 10 le volume requis.

r-: 1

V

i ( \ t-' <9

Claims (10)

31 . REVENDICATIONS

1. Composé d’isoquinoléine répondant à la * formule (i) : R1 s Y'' „N_ H \χ dans laquelle la fraction A-B représente un groupe de formule : 15 -CH2-NR3- ou -NR3-CH2- 3 où R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en ^1-65 1111 SrouPe cycloalkyle en C^-, 1111 Sroupe cycloalkyl (en 20 C^^-alkyle (en Cj _^) » un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe alcényle en ^ ou un groupe alcanoyle en Cl-4 ; R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en C^_^, un groupe cycloalkyle en ou un groupe benzyle éventuellement 25 substitué ·, 12, R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou, pris ensemble, ils représentent une liaison chimique, tandis que X représente un atome d’hydrogène ou d’halogène, ou encore un sel d’addition d’acide de ce composé.

2. Composé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que X est un atome d’hydrogène,

3· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de chlore ou un atome de brome.

4. Composé suivant l’une quelconque des revendi- 3 35 cations 1 à 3; caractérisé en ce que A-B représente -NR -CH„-, 12, . tandis que R et R représentent chacun un atome d’hydrogene

5. Composé suivant l’une quelconque des revendi- n I cations 1 à 3, caractérisé en ce que A-B représente -CH2~NR 40-< " 32

, 6. Composé suivant l’une quelconque des reven- O dications 1 à 5, caractérisé en ce que R et R° représentent * chacun un groupe alkyle en C^_^.

7- Formulation pharmaceutique comprenant un 5 composé répondant à la formule (i) suivant l'une quelconque des revendications X à 6 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour cette formulation.

8. Procédé de pi’éparation d’une isoquinoléine ; 10 de formule (l) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à (a) réduire un composé de formule (VIIl) : • rv^d'N ; 15 7 E k. Jv J (vin) !; 2o | \!-1 ; H il Il dans laquelle la fraction D-E représente un groupe de formule : il 25 0 0 H il O O II |i -C ~ NR ~ ou - C - E '· % 112 2 où R, R , R et R ont les significations définies dans la j revendication 1, °u (b) dan,s le cas de composés dans lesquels j; X est un atome d’halogène, halogéner un composé de formule (i) fi 30 dans laquelle X est un atome d’hydrogène. j

9. Composé répondant à la formule (VTXl) : ? j J \ 35 Ÿ—>. I fi r ! 40 :!v^ 33 (VÏII) U«

10. H où la fraction D-E représente un groupe de formule :

0. H *5 Q II - C - NRJ ou NRJ - C - 15 12 3 où R, R , R et R° ont les significations définies dans la revendication 1.

10. Procédé en vue de traiter un animal souffrant ou susceptible de souffrir d’un trouble du système nerveux 20 centralj caractérisé en ce qu’il consiste à administrer, à cet animal, une quantité chimiothérapeutiquement efficace dIun composé de formule (i) suivant la revendication 1 ou d’un de ses sels d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. V"' / /