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WO2013015046A1 - 中空糸膜型血液浄化装置 - Google Patents

中空糸膜型血液浄化装置 Download PDF

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WO2013015046A1
WO2013015046A1 PCT/JP2012/065737 JP2012065737W WO2013015046A1 WO 2013015046 A1 WO2013015046 A1 WO 2013015046A1 JP 2012065737 W JP2012065737 W JP 2012065737W WO 2013015046 A1 WO2013015046 A1 WO 2013015046A1
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WO
WIPO (PCT)
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hollow fiber
fiber membrane
mass
fat
abs
Prior art date
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Application number
PCT/JP2012/065737
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English (en)
French (fr)
Inventor
佐藤　淳也
久美子 関根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Medical Co Ltd
Original Assignee
Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2013525630A priority patent/JP5638138B2/ja
Priority to CA2842784A priority patent/CA2842784C/en
Priority to US14/233,239 priority patent/US20140158611A1/en
Priority to CN201280032333.1A priority patent/CN103619371B/zh
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    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
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    • B01D2325/30—Chemical resistance

Definitions

  • the present invention relates to a hollow fiber membrane blood purification device.
  • hollow fiber membrane blood processing apparatuses using a selective permeable membrane have been widely used in the field of extracorporeal blood circulation, such as hemodialysis, oxygenation to blood during open-heart surgery, or plasma separation.
  • hollow fiber membranes for blood treatment comprising a polysulfone resin (hereinafter sometimes referred to as polysulfone) as a constituent material. (Hereinafter simply referred to as a hollow fiber membrane) is widely used.
  • the hollow fiber membrane When only a highly hydrophobic polysulfone is used as a constituent material of the hollow fiber membrane, a sufficient blood compatibility cannot be obtained, and therefore a complex with a hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidone is generally used. .
  • a hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidone
  • attempts have been made to make the hollow fiber membrane not only play a role as a separation membrane, but also play a role in relieving oxidative stress that is manifested in long-term dialysis patients.
  • the use of a hollow fiber membrane can eliminate peroxide that is a causative substance of oxidative stress, or can restore the antioxidant effect of a living body.
  • a hollow comprising a hollow fiber membrane in which vitamin E is coated on the surface of a dialysis membrane as a fat-soluble vitamin having various physiological functions such as in vivo antioxidant action, biological membrane stabilization action, and platelet aggregation inhibition action
  • a thread membrane blood purification device has been proposed (see, for example, Patent Document 1).
  • a hollow fiber membrane blood purification device equipped with a hollow fiber membrane to which fat-soluble vitamins are fixed has the function of preventing the entry of pyrogens (endotoxins) that may be mixed from the dialysate.
  • pyrogens endotoxins
  • Patent Document 2 The characteristics of the hollow fiber membrane in which the fat-soluble vitamin is fixed are considered to be extremely useful in dialysis treatment with a dialysate having low cleanability, which is expected in an area where blood purification therapy has not been performed conventionally.
  • the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus as described above is roughly classified into a wet type in which the hollow interior of the hollow fiber membrane and the gap with the container are filled with an aqueous medium, and a dry type that is not filled with the aqueous medium.
  • the dry type can be further classified into a type in which the moisture content of the hollow fiber membrane is several percent or less (a dry type in a narrow sense), and a type in which the hollow fiber membrane is appropriately wetted by moisture, a moisturizing agent, or the like. it can.
  • the latter is sometimes referred to as a semi-dry type as distinguished from a dry type in a narrow sense, but since the characteristics are almost the same, in the present specification, both are collectively referred to as a dry type.
  • the dry type has the characteristics that the product weight is lighter than the wet type, the internal liquid does not shake vigorously even when an impact is applied, so that the hollow fiber membrane is not easily damaged, and it is difficult to freeze at low temperatures. It is excellent in terms of distribution such as transportation and storage. This characteristic is extremely useful from the viewpoint of expansion to a region where no blood purification therapy has been performed so far and the delicate aspects of the distribution of hollow fiber membrane blood purification devices are not understood.
  • the hollow fiber membrane type blood purification apparatus provided with a hollow fiber membrane for blood treatment in which fat-soluble vitamins that have been conventionally fixed are only wet type, and there is no dry type.
  • the hollow fiber membrane blood purification device used in such a variety of countries has various management conditions as a medical device, and is currently under ordinary temperature and humidity conditions that are recognized as a general storage form. It is not enough to guarantee annual storage stability. For example, it is fully conceivable that the internal temperature rises to 60 ° C. or higher when a cargo container containing a hollow fiber membrane blood purification device is exposed to direct sunlight in a container yard.
  • the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus comprising a hollow fiber membrane in which dry type fat-soluble vitamins are fixed is advantageous in terms of distribution such as transportation and storage because of its excellent antioxidant performance and light weight.
  • the antioxidant performance may be deteriorated.
  • the present invention exhibits excellent antioxidant performance, is light in weight, excellent in terms of distribution such as transportation and storage, and stable in practically sufficient antioxidant performance even when placed in a harsh environment for a long time. It is an object of the present invention to provide a dry-type hollow fiber membrane blood purification device that can be demonstrated.
  • the inventors of the present invention contain a polysulfone resin and polyvinylpyrrolidone, a specific amount of a fat-soluble vitamin is fixed on the surface, and the hollow fiber membrane is treated with ethanol.
  • the dry type hollow fiber membrane blood purification device in which the ratio of the absorbance of two peaks or shoulders existing in a predetermined wave number region shows a predetermined value is effective. I found it.
  • it has succeeded in obtaining a hollow fiber membrane blood purification device that exhibits excellent antioxidant performance, is lightweight, excellent in terms of distribution such as transportation and storage, and has excellent antioxidant performance in harsh environments.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • a hollow fiber membrane blood purification device comprising a hollow fiber membrane containing a polysulfone resin, polyvinylpyrrolidone, a fat-soluble vitamin, and a polymer having an ester group,
  • the amount of the fat-soluble vitamin on the entire surface of the hollow fiber membrane is 2 mg or more and 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane
  • the ratio (Abs (A) / Abs (B)) to the absorbance (Abs (B)) of peak B near ⁇ 1 is 0.01 or more and 0.3 or less,
  • a hollow fiber membrane blood purification apparatus wherein the moisture content of the hollow fiber membrane is 0% by mass or more and 600% by mass or less.
  • the polymer having the ester group is a polymer including any one selected from the group consisting of a methacrylic acid ester monomer, an acrylic acid ester monomer, and a monomer that is an ester of vinyl alcohol and carboxylic acid. Hollow fiber membrane blood purification device.
  • the abundance ratio of polyvinyl pyrrolidone which is the mass of polyvinyl pyrrolidone relative to the total mass of the polysulfone-based resin and polyvinyl pyrrolidone, is 20% by mass or more and 90% by mass or less, [1] or [2]
  • the hollow fiber membrane blood purification apparatus according to [2].
  • a hollow fiber membrane blood purification device having a high level of blood compatibility, excellent antioxidant performance, and excellent antioxidant performance in a harsh environment can be obtained.
  • the present embodiment a mode for carrying out the present invention (hereinafter referred to as “the present embodiment”) will be described in detail.
  • the following embodiments are examples for explaining the present invention, and are not intended to limit the present invention to the following contents.
  • the present invention can be implemented with appropriate modifications within the scope of the gist thereof.
  • the hollow fiber membrane blood purification device of this embodiment is a hollow fiber membrane blood purification device comprising a hollow fiber membrane containing a polysulfone resin, polyvinyl pyrrolidone, a fat-soluble vitamin, and a polymer having an ester group.
  • the amount of the fat-soluble vitamin on the entire surface of the hollow fiber membrane is 2 mg or more and 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane.
  • the absorbance at peak A (Abs (A)) near 1720 to 1730 cm ⁇ 1 and 1660 to 1670 cm ⁇
  • the ratio (Abs (A) / Abs (B)) of absorbance (Abs (B)) of peak B near 1 is 0.01 or more and 0.3 or less.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane is 0% by mass or more and 600% by mass or less.
  • the “peak A” and “peak B” include the case of a bent portion or a shoulder portion in the curve of the infrared absorption spectrum.
  • the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of the present embodiment contains a polysulfone resin, polyvinyl pyrrolidone, a fat-soluble vitamin, and a polymer having an ester group.
  • the polysulfone resin (hereinafter sometimes referred to as PSf) is a general term for polymer compounds having a sulfone bond, and is not particularly limited.
  • the repeating unit is represented by the following formula (1).
  • n is preferably an integer of 2 to 200, more preferably 80 to 140, and still more preferably 92 to 136.
  • the bisphenol-type polysulfone polymer of the following formula (1) is commercially available from Solvay Advanced Polymers under the trade name “Udel” and from BASF Corporation under the trade name “Ultrazone”. There are several types depending on the degree of polymerization, but there is no particular limitation.
  • the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane blood purification apparatus of the present embodiment may be described as polyvinyl pyrrolidone (hereinafter referred to as PVP) from the viewpoint of spinning stability of the hollow fiber membrane and affinity with PSf described above. Contain).
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • PVP existing on the inner surface of the hollow fiber membrane forms a so-called diffuse layer in an aqueous medium such as blood to enhance the blood compatibility of the hollow fiber membrane.
  • the diffuse layer means a highly hydrated PVP layer, which covers the polysulfone on the inner surface of the hollow fiber membrane, thereby enhancing the blood compatibility.
  • PVP has a weight average molecular weight of a magnitude
  • a method of measuring the weight average molecular weight of PVP by immersing the yarn membrane in a solvent and extracting PVP is inappropriate.
  • the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of this embodiment when ethanol (purity 99.5% or more) is used as a solvent to be circulated in the blood flow path and extraction is performed at 25 ° C. for 1 hour, extraction is performed.
  • the weight average molecular weight of the prepared PVP is preferably 60000 or more from the viewpoint of easily forming a diffuse layer on the inner surface of the hollow fiber membrane and improving blood compatibility, and more preferably 100000 or more.
  • the weight average molecular weight of the extracted PVP is a value used for relative comparison, and it is considered that the average molecular weight of PVP on the inner surface of the actual hollow fiber membrane is higher. This is because the higher the weight average molecular weight of PVP, the higher the frequency of entanglement, which makes it difficult to extract completely by the above method.
  • the fat-soluble vitamin is generally a vitamin that is hardly soluble in water and soluble in alcohol and fats and oils.
  • fat-soluble vitamins include, but are not limited to, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, ubiquinone, and the like, and vitamin E is particularly preferable.
  • vitamin E include ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol acetate, ⁇ -tocopherol nicotinate, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol and the like.
  • ⁇ -tocopherol is preferably used because it has various physiological actions such as in vivo antioxidant action, biological membrane stabilizing action, and platelet aggregation inhibitory action.
  • Fat-soluble vitamins play a role in relieving oxidative stress that manifests in long-term dialysis patients. Specifically, they play a role in erasing peroxides that cause oxidative stress and restoring the antioxidant effect of living bodies.
  • the entire surface of the hollow fiber membrane includes not only the inner surface of the hollow fiber membrane in direct contact with blood but also the surface in the pores of the porous portion of the outer surface and the film thickness portion.
  • the amount of the fat-soluble vitamin on the entire surface of the hollow fiber membrane is 2 mg or more and 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane.
  • the amount of fat-soluble vitamins present on the entire surface of the hollow fiber membrane is defined. If the amount of fat-soluble vitamins is defined based on the hollow fiber membrane area (generally referring to the inner surface area), the total surface area will be greatly different if the film thickness is different even with the same membrane area, and the total amount of fat-soluble vitamins will be Since it changes greatly, it is difficult to define the amount of the fat-soluble vitamin per membrane area for ensuring the predetermined effect.
  • the degree of pore opening of a hollow fiber membrane based on a polysulfone-based resin is almost constant even when the film thickness changes, so by using the volume and weight as a reference, an abundance of an excellent effect can be obtained.
  • a range can be defined. Therefore, in the present embodiment, importance is placed on the reproducibility of measurement, and the abundance of fat-soluble vitamins on the entire surface of the hollow fiber membrane is defined based on the weight of the hollow fiber membrane.
  • the abundance of fat-soluble vitamins on the entire surface of the hollow fiber membrane is 2 mg or more and 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane.
  • they are 3 mg or more and 16 mg or less, More preferably, they are 4 mg or more and 15 mg or less.
  • the amount is 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane.
  • the abundance of the fat-soluble vitamin present on the entire surface of the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane blood purification device of the present embodiment is the same as the aqueous solution of the fat-soluble vitamin in the hollow fiber membrane of the hollow fiber membrane blood purification device. Or after extraction with an aqueous solution of a predetermined surfactant, it can be evaluated by quantitative determination by liquid chromatography.
  • the extraction solvent must have a sufficiently high ability to dissolve fat-soluble vitamins.
  • the polysulfone-based resin that is the hollow fiber membrane base material is swollen, the fat-soluble vitamin embedded in the hollow fiber membrane base material may be extracted.
  • the extraction solvent a surfactant aqueous solution that does not have the ability to swell the hollow fiber membrane substrate and has the ability to sufficiently dissolve the fat-soluble vitamin.
  • the method for measuring the abundance of fat-soluble vitamins is not limited to the following example, but the amount to be collected, the concentration and amount of the extraction solution, the temperature, the time, the flow rate, the measuring device within the range that satisfies the above purpose Etc. can be adjusted as appropriate.
  • the hollow fiber membrane blood purification device is disassembled, the hollow fiber membrane is collected, washed with water, and then dried.
  • the dried hollow fiber membrane is weighed, for example, in a 4 g glass bottle, and 80 mL of a 1% by mass polyethylene glycol-t-octylphenyl ether aqueous solution, which is an aqueous solution of a surfactant, is added thereto for 60 minutes at room temperature. Extract fat-soluble vitamins while applying sonic vibration. The quantitative operation is performed by liquid chromatography, and the amount of fat-soluble vitamin in the extract is obtained using a calibration curve obtained from the peak area of the fat-soluble vitamin standard solution.
  • a high-performance liquid chromatograph (pump: JASCO PU-1580, detector: Shimadzu RID-6A, autoinjector: Shimadzu SIL-6B, data processing: Tosoh GPC-8020, column oven: GL Sciences 556), column (Shodex Asahipak) (ODP-506E packed column for PLC) manufactured by the same company, and methanol for high performance liquid chromatography, which is a mobile phase, at a column temperature of 40 ° C., for example, at a flow rate of 1 mL / min.
  • the fat-soluble vitamin is partially inactivated by storing the hollow fiber membrane in a harsh environment such as a high temperature for a long time.
  • the amount of fat-soluble vitamins present on the entire surface of the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane blood purification apparatus of the present embodiment is the amount of the surface of the hollow fiber membrane including those deactivated by storage in a harsh environment. It is the amount of fat-soluble vitamins.
  • the “antioxidation ability” described later corresponds to the fat-soluble vitamin abundance that has not been deactivated due to storage in a severe environment among the fat-soluble vitamin abundance on the surface of the hollow fiber membrane.
  • the method of adding fat-soluble vitamins to the hollow fiber membrane is the method of adding fat-soluble vitamins to the stock solution at the time of film formation so that the entire hollow fiber membrane contains fat-soluble vitamins.
  • Fat comprising a fat-soluble vitamin and a fat-soluble vitamin after assembly of the hollow fiber membrane-type blood purification device after adding an activator and incorporating a fat-soluble vitamin into the hollow fiber membrane inner surface
  • Patent No. 4038583 Various methods have been disclosed such as a method in which a fat-soluble vitamin is adhered to the inner surface of a hollow fiber membrane by flowing a soluble vitamin solution into the hollow portion of the hollow fiber membrane.
  • any method including other methods may be used.
  • the hollow fiber membrane blood purification apparatus of this embodiment contains a polymer having an ester group.
  • the monomer constituting the polymer having an ester group is not limited to the following, and examples thereof include methacrylic acid esters, acrylic acid esters or vinyl alcohol and carboxylic acid esters.
  • methacrylic acid esters and acrylic acid esters include, but are not limited to, esters of aliphatic alcohols such as methyl methacrylate, ethyl methacrylate, and lauryl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, and the like.
  • the ester of the aliphatic alcohol which has the following hydroxyl group is mentioned, Furthermore, you may have various functional groups, such as an amino group, a carboxylic acid group, and a sulfonic acid group.
  • the ester of vinyl alcohol and carboxylic acid is not limited to the following, and examples thereof include vinyl acetate and vinyl butyrate.
  • any one of the above-described monomers may be selected and a homopolymer constituted by a single monomer may be used, or a copolymer may be formed using a plurality of monomers.
  • the polymer having an ester group imparts a stable antioxidant performance in a harsh environment to a hollow fiber membrane containing PSf, PVP, and a fat-soluble vitamin.
  • the polymer having an ester group can be applied to the hollow fiber membrane by dissolving in a predetermined solvent to prepare a solution and passing the solution through the hollow fiber membrane. Moreover, it can also provide to a hollow fiber membrane by melt
  • the polymer having an ester group is preferably soluble in a solvent that does not dissolve PSf, and has an affinity for PVP present on the surface of the hollow fiber membrane, so that it has stable antioxidant performance in a harsh environment. It is preferable in order to bring out the effect of obtaining.
  • it is soluble in a solvent that does not dissolve PSf by selecting the structure of the residue bonded to the main chain via an ester bond or the monomer unit itself to be copolymerized, and has an affinity for PVP. Is obtained.
  • Examples of the solvent that dissolves the polymer having an ester group but does not dissolve PSf include, but are not limited to, for example, water, alcohols, hydrocarbons such as hexane and toluene, simple substances such as freon, or mixtures, Alternatively, a mixture of a PSf good solvent such as dimethylacetamide and a non-solvent such as water can be used.
  • an acrylic acid ester may be copolymerized at an appropriate ratio.
  • the polymer having an ester group is preferably dissolved in water or an alcohol having up to 3 carbon atoms, or a mixture thereof, or an aqueous solution of dimethylacetamide (0% by mass or more) It is preferable to dissolve in any of the range up to 70% by mass.
  • the amount (existence) of the polymer having an ester group to the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane blood purification device of the present embodiment is defined by the relative ratio of the ester group and PVP in the extract of the hollow fiber membrane. it can.
  • An example of a specific measurement method is shown below. First, the hollow fiber membrane blood purification device is disassembled, the hollow fiber membrane is collected, and vacuum-dried at 40 ° C. or lower until a constant weight is obtained. Subsequently, the dried hollow fiber membrane is weighed into a glass bottle, ethanol (99.5%) is added, and extraction is performed while applying ultrasonic vibration at room temperature to 50 ° C. for 60 minutes.
  • the bath ratio at this time is adjusted so that the extract is 20 mL with respect to 1 g of the hollow fiber membrane.
  • the extract is filtered and ethanol is distilled off to obtain a dry solid.
  • the relative ratio between the ester group and PVP is determined by the ratio of the absorbance (Abs) of the peak derived from the ester group and the peak derived from PVP from the spectrum obtained by the infrared absorption spectrum (IR).
  • IR infrared absorption spectrum
  • Example of relative ratio measurement by IR As an IR measurement apparatus, for example, Perkin Elmer Spotlight 200 / Spectrum 100 can be used.
  • the dried sample is placed on, for example, a barium fluoride plate, further pressed and spread thinly, and measured by a transmission method.
  • the absorbance at peak A near 1720 to 1730 cm ⁇ 1 (Abs (A)) derived from the ester group and the absorbance at peak B near 1660 to 1670 cm ⁇ 1 derived from polyvinylpyrrolidone (Abs (B)) Read.
  • the absorbance at 1725 cm ⁇ 1 is Abs (A)
  • the absorbance at 1665 cm ⁇ 1 is Abs (B).
  • the above (Abs (A) / Abs (B)) in the hollow fiber membrane of the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of the present embodiment from the viewpoint of obtaining a stable antioxidant capacity in a harsh environment. It is 0.01 or more and 0.3 or less. Preferably they are 0.02 or more and 0.3 or less, More preferably, they are 0.03 or more and 0.2 or less.
  • the hollow fiber membrane blood purification device of this embodiment is a dry type.
  • the dry type can be further classified into a type in which the moisture content of the membrane is several percent or less (a dry type in a narrow sense) and a type in which the membrane is appropriately moistened with moisture, a humectant, or the like.
  • the latter is sometimes referred to as a semi-dry type as distinguished from a dry type in a narrow sense, but since the characteristics are almost the same, in the present specification, both are collectively referred to as a dry type.
  • the dry type has the characteristics that the product weight is lighter than the wet type, the internal liquid does not shake vigorously even when an impact is applied, so that the hollow fiber membrane is not easily damaged, and it is difficult to freeze at low temperatures. It is excellent in terms of distribution such as transportation and storage.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane blood purification apparatus of the present embodiment is 0% by mass or more and 600% by mass or less, preferably 0% by mass or more and 500% by mass or less, and more preferably 0% by mass or more. 400 mass% or less is more preferable.
  • the moisture content of the entire hollow fiber membrane can be calculated from the weight before and after vacuum drying the hollow fiber membrane until a constant weight is obtained by the following equation. In reality, since the hollow fiber membrane in an absolutely dry state contains a small amount of water, the lower limit of the moisture content is often 0.01% by mass or more, more specifically 0.1% by mass or more.
  • the abundance of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane is preferably 20% by mass or more and 90% by mass or less.
  • the abundance ratio of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane refers to the total mass of PSf and PVP in the outermost layer portion inside the hollow fiber membrane (that is, the surface where blood contacts the hollow fiber membrane). It is a ratio of the mass of PVP with respect to.
  • Examples of the method for measuring the abundance of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane include a method using X-ray photoelectron spectroscopy (XPS). That is, the inner surface of the hollow fiber membrane is measured by XPS, the ratio of the number of each atom on the surface is determined from the peak intensity of each atom peculiar to PSf and PVP, and the weight ratio of both compounds obtained based on the ratio The abundance ratio can be calculated. Specifically, it is determined from the number of nitrogen atoms (derived from PVP) and the number of sulfur atoms (derived from PSf) at the inner surface of the hollow fiber membrane.
  • XPS X-ray photoelectron spectroscopy
  • the presence of the polymer which has a fat-soluble vitamin and an ester group is disregarded.
  • PSf is composed of the structural unit represented by the above formula (1)
  • the abundance of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane can be determined by the following formula.
  • 111 is the formula weight of the repeating unit of PVP
  • 442 is the formula weight of the repeating unit of PSf.
  • PSf other than PSf represented by the above formula (1), it can be similarly determined by using the formula weight of the repeating unit of the resin skeleton.
  • the presence of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane can improve blood compatibility.
  • the abundance of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane is 20% by mass as described above. It is preferable that it is 90 mass% or less. When the abundance of PVP is 20% by mass or more, practically sufficient blood compatibility can be obtained. 27 mass% or more is more preferable, and 35 mass% or more is more preferable.
  • the upper limit of the abundance ratio of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane is preferably 90% by mass. If it exceeds 90% by mass, the so-called remaining amount of air tends to increase rapidly because the air in the hollow portion does not escape even when priming of the hollow fiber membrane blood purification device is performed.
  • the abundance ratio of PVP on the inner surface of the hollow fiber membrane is preferably 90% by mass or less, more preferably 80% by mass or less, and further preferably 50% by mass or less.
  • the antioxidant ability of the hollow fiber membrane blood purification apparatus in the present embodiment is obtained by the fact that the hollow fiber membrane contains a fat-soluble vitamin. Antioxidation ability is based on the ability to reduce ions by bringing hollow fiber membranes into contact with aqueous solutions of transition metal ions such as iron (III) and copper (II), and the ability to reduce ions of pure ⁇ -tocopherol.
  • transition metal ions such as iron (III) and copper (II)
  • the antioxidant ability per unit weight of the hollow fiber membrane is based on the antioxidant ability of ⁇ -tocopherol pure product.
  • 4 mg / g HF means that it has an antioxidant capacity corresponding to 4 mg of ⁇ -tocopherol per 1 g of the hollow fiber membrane.
  • formula blood purification apparatus which does not have a fat-soluble vitamin is 0 mg / gHF.
  • the feature of being difficult to freeze and freezing even under low temperature conditions can be obtained by controlling the moisture content of the hollow fiber membrane to a specific amount.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of the present embodiment may be 0% by mass, that is, it may be in a completely dry state, but normally it absorbs moisture in the air and absorbs some moisture. This does not hinder the effects of the present invention.
  • the moisture content of a hollow fiber membrane shall be 600 mass% or less, 500 mass% or less is preferable, and 400 mass% or less is more preferable.
  • the moisture content with respect to the whole hollow fiber membrane is more preferably 50% by mass or less, and further preferably 30% by mass or less.
  • the reduction rate of the antioxidant capacity after storage in a harsh environment is preferably less than 50% compared to before storage, and is 25% or less. More preferably.
  • the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of the present embodiment contains a polysulfone resin, polyvinyl pyrrolidone, a fat-soluble vitamin, and a polymer having an ester group.
  • the ester group has the effect of protecting fat-soluble vitamins. If the abundance of the fat-soluble vitamin is less than a certain amount, the effect of obtaining a stable antioxidant ability in the harsh environment cannot be obtained, so there is some mutual relationship between the polymer having an ester group and the fat-soluble vitamin.
  • the antioxidant performance of the hollow fiber membrane is not practically sufficient unless the abundance of the fat-soluble vitamin on the entire surface of the hollow fiber membrane is less than a certain amount.
  • the amount of vitamin present needs to be 2 mg or more per 1 g of the hollow fiber membrane, preferably 3 mg or more, and more preferably 4 mg or more.
  • the abundance of fat-soluble vitamins is too large, the range (0.01 to 0. 0) of the value (Abs (A) / Abs (B)), which is an index of the abundance of the ester group-containing polymer of the present embodiment.
  • the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of this embodiment first produces a hollow fiber membrane, produces a module using the hollow fiber membrane, immobilizes a polymer having a fat-soluble vitamin and an ester group, and performs sterilization treatment. It is obtained by applying.
  • the immobilization of the fat-soluble vitamin and the polymer having an ester group may be performed independently as described later or simultaneously. Furthermore, it is possible to fix at the hollow fiber stage before modularization.
  • the hollow fiber membrane can be produced by utilizing a known dry / wet film forming technique.
  • PSf and PVP are dissolved in a common solvent to prepare a spinning dope.
  • the common solvent include, but are not limited to, solvents such as dimethylacetamide (hereinafter referred to as DMAC), dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylformamide, sulfolane, dioxane, or the like.
  • DMAC dimethylacetamide
  • dimethyl sulfoxide N-methyl-2-pyrrolidone
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • sulfolane dioxane
  • an additive such as water may be added to the spinning dope for controlling the pore diameter of the target hollow fiber membrane.
  • the PSf concentration in the spinning dope is not particularly limited as long as it is in a concentration range in which membrane formation is possible and the obtained hollow fiber membrane has performance as a permeable membrane, and is, for example, 5 to 35% by mass. It is preferably 10 to 30% by mass. In order to achieve high water permeability, the polymer concentration should be low, and more preferably 10 to 25% by mass.
  • the PVP concentration is adjusted so that the mixing ratio of PVP to PSf is preferably 27% by mass or less, more preferably 18 to 27% by mass, and still more preferably 20 to 27% by mass.
  • the mixing ratio of PVP to PSf exceeds 27% by mass, the amount of elution tends to increase, and when it is less than 18% by mass, the PVP concentration on the membrane surface decreases and the leukopenia concentration in the patient's blood decreases rapidly. Is not preferable.
  • a tube-in-orifice type spinneret is used, and the spinning stock solution is discharged from the tube into the air simultaneously with the hollow inner solution for coagulating the spinning stock solution.
  • the hollow inner liquid water or a coagulating liquid mainly composed of water can be used, and its composition or the like may be determined according to the permeation performance of the target hollow fiber membrane.
  • a mixed solution of a solvent and water used for the spinning dope is preferably used.
  • a 0 to 65 mass% DMAC aqueous solution or the like is used.
  • the amount of PVP present on the inner surface of the hollow fiber membrane can be adjusted by adding PVP to the hollow inner liquid so as to be 0 to 2% by mass.
  • the spinning dope discharged from the spinneret together with the hollow inner liquid travels through the idle running part, is introduced into a coagulation bath mainly composed of water installed at the bottom of the spinneret, and is immersed to complete the coagulation, washing process, etc.
  • the mass of polyvinyl pyrrolidone relative to the total mass of the polysulfone resin and polyvinyl pyrrolidone on the inner surface of the hollow fiber membrane is 20% by mass or more and 90% by mass or less. It is preferable that it is excellent in antithrombogenicity and biocompatibility, and the film surface adhesion of proteins, platelets and the like is slight.
  • the hollow fiber membrane blood purification apparatus of the present embodiment inserts the above-described bundle of hollow fiber membranes into a cylindrical container having a predetermined fluid inlet / outlet as a liquid to be treated, and a potting agent such as polyurethane at both ends of the bundle.
  • a potting agent such as polyurethane
  • the process of immobilizing fat-soluble vitamins on hollow fiber membranes is a method of adding fat-soluble vitamins to the stock solution at the time of film formation, so that the entire membrane contains fat-soluble vitamins.
  • a fat-soluble vitamin and fat-soluble vitamin after assembling the hollow fiber membrane blood purification device for example, Patent No. 4038583 and Patent Document 2
  • Various methods such as a method of adhering a fat-soluble vitamin to the inner surface of a hollow fiber membrane by flowing a fat-soluble vitamin solution comprising the above solvent into the hollow portion of the hollow fiber membrane (for example, JP-A-2006-296931)
  • any method including other methods may be used.
  • the method of controlling the abundance of fat-soluble vitamins on the entire surface of the hollow fiber membrane to 2 mg or more and 18 mg or less per 1 g of the hollow fiber membrane is any method including the method disclosed in the above-mentioned patent literature and other methods. May be used.
  • the concentration of the fat-soluble vitamin is preferably 0.4% by mass to 2% by mass, more preferably 0.8% by mass to 1%. Adjust to 5% by mass.
  • the concentration of the fat-soluble vitamin is lower than 0.4% by mass, the surface-exposed amount of the fat-soluble vitamin in the hollow fiber membrane tends to be insufficient and the antioxidant capacity tends to be insufficient.
  • the concentration of the fat-soluble vitamin is preferably 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 5% by mass, and the surfactant is fat-soluble. It is preferable to add 1/10 to 2 times the amount of vitamin.
  • a coating solution in which 0.1 to 2.0% by weight of the fat-soluble vitamin is dissolved in an alcohol aqueous solution such as 50 to 80% by weight of propanol. The solution may be passed for a predetermined time, for example, 30 seconds to 60 minutes, preferably 1 to 10 minutes, and then the excess coating solution may be blown off by air blowing, and then the solvent may be removed by drying.
  • the immobilization process of the polymer having an ester group on the hollow fiber membrane can be carried out by using the same method as the immobilization of the fat-soluble vitamin. Moreover, you may perform in the next process of fixation of a fat-soluble vitamin, and you may carry out as a pre-process of fixation of a fat-soluble vitamin.
  • a method of preparing a mixed solution of a fat-soluble vitamin and a polymer having an ester group and simultaneously immobilizing the solution by coating on a hollow fiber membrane is also preferable in terms of production rationality.
  • the solvent can be dried and removed by passing a gas such as air or nitrogen or vacuum drying, and the method is not particularly limited. Also, the temperature at that time is not particularly limited.
  • the above-described (Abs (A) / Abs (B)) can be controlled to be 0.01 or more and 0.3 or less by adjusting the polymer having an ester group by the same method as that for the fat-soluble vitamin described above. .
  • a polymer having an ester group is added to the hollow inner liquid, it is preferably dissolved in the hollow inner liquid in advance at a concentration of preferably 50 to 20000 ppm, more preferably 500 to 2000 ppm.
  • a coating solution is preferably prepared at a concentration of 50 to 20000 ppm, more preferably 500 to 2000 ppm, and after the passage, a predetermined time, for example, 30 seconds to 60 minutes, Preferably, the solution is allowed to adjust for 1 to 10 minutes, and then the excess coating solution is blown off by air blowing, and then the solvent is removed by drying.
  • the hollow fiber membrane blood purification device described above is sterilized.
  • a radiation sterilization method either a radiation sterilization method or a steam sterilization method can be selected. Since a hollow fiber membrane containing a large amount of fat-soluble vitamins has a risk of causing breakage of the hollow fiber due to extreme heating, a radiation sterilization method is preferable.
  • an electron beam, a gamma ray, an X-ray or the like can be used, and any of them may be used.
  • the irradiation dose of radiation is usually 5 to 50 kGy in the case of ⁇ rays and electron beams, but is preferably irradiated in a dose range of 20 to 40 kGy.
  • the abundance of fat-soluble vitamins on the entire surface of the hollow fiber membrane was measured as follows.
  • the hollow fiber membrane blood purification device was disassembled to collect the hollow fiber membrane, washed with water, and then vacuum dried at 40 ° C. 4 g of the dried hollow fiber membrane was weighed into a glass bottle, added with 80 mL of 1% by weight of Triton X-100 (Kishida Chemical, Chemical) aqueous solution, and subjected to ultrasonic vibration for 60 minutes at room temperature. Extraction was performed. The quantitative operation was performed by liquid chromatography, and the amount of fat-soluble vitamin in the extract was determined using a calibration curve obtained from the peak area of the fat-soluble vitamin standard solution.
  • a high-performance liquid chromatograph (pump: JASCO PU-1580, detector: Shimadzu RID-6A, auto injector: Shimadzu SIL-6B, data processing: Tosoh GPC-8020, column oven: GL Sciences 556), column ( Attach Shodex Asahipak ODP-506E packed column for HPLC) at a column temperature of 40 ° C. and pass high-performance liquid chromatography methanol as the mobile phase at a flow rate of 1 mL / min.
  • the soluble vitamin concentration was determined. From this concentration, the mass (mg / g) of the fat-soluble vitamin present on the entire surface of the hollow fiber membrane was determined with an extraction efficiency of 100%.
  • the mass of the fat-soluble vitamin present on the entire surface of the hollow fiber membrane is the mass of the fat-soluble vitamin extracted from the entire surface of the hollow fiber membrane.
  • the fat-soluble vitamin partially oxidized by sterilization was also included in the amount of fat-soluble vitamin present on the entire surface of the hollow fiber membrane. Therefore, in order to determine the amount of the partially oxidized fat-soluble vitamin, the absorption peak of the partially oxidized fat-soluble vitamin is determined in advance by applying the fat-soluble vitamin used for preparing the calibration curve to 50 kGy radiation in the air in advance. It was included in the peak group used for and added.
  • the index (Abs (A) / Abs (B)) of the abundance of the polymer having an ester group was measured by the following method.
  • the hollow fiber membrane blood purification apparatus was disassembled to collect a hollow fiber membrane and vacuum dried at 40 ° C. until a constant weight was obtained. 1 g of the hollow fiber membrane after drying and 20 mL of ethanol (99.5%, Wako Pure Chemical Industries) were weighed in a glass bottle.
  • SONICOR DSC-103TH manufactured by SONICOR INSTRUMENT CORPORATION was used, and extraction was performed at room temperature of 25 ° C.
  • FIG. 1 is an example of a spectrum. 1 to 3, the horizontal axis indicates the wave number, and the vertical axis indicates the absorbance.
  • Figure 1 focusing on the range of 1500 ⁇ 1900 cm -1 of the spectrum, by subtracting the baseline connects a low point of highest absorbance most point absorbance is low and 1550cm around -1 around 1800 cm -1 in a straight line ( A broken line 1) in FIG. Based on the baseline thus defined, Abs (B) and Abs (A) were read (one-dot chain line 2 and two-dot chain line 3 respectively).
  • FIG. 1 and FIG. 2 are examples of an infrared spectrum of an extract obtained by extracting the hollow fiber membrane of the hollow fiber membrane-type blood purification apparatus of this embodiment with ethanol, both of which are derived from ester groups. A peak or shoulder near 1720 to 1730 cm ⁇ 1 is observed.
  • FIG. 3 is an example of an infrared absorption spectrum of an extract obtained by extracting the hollow fiber membrane of a hollow fiber membrane-type blood purification apparatus not containing a polymer having an ester group, which is a conventional technique, with ethanol. No peak in the vicinity of 1720 to 1730 cm ⁇ 1 originating from the above was observed.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane was measured as follows.
  • the hollow fiber membrane blood purification device was disassembled, the hollow fiber membrane was taken out, the hollow fiber membrane was vacuum-dried to a constant weight, and the weight before and after drying was calculated by the following formula.
  • the hollow fiber membrane was dismantled and the hollow fiber membrane was taken out.
  • the hollow fiber membrane was tied with a string to make a bundle of about 50 ⁇ 20 cm, and immersed in a vat filled with distilled water overnight.
  • the distilled water in the vat was always replenished with fresh distilled water and overflowed.
  • the bundle of hollow fiber membranes was taken out, cut into 5 cm, and frozen in a ⁇ 40 ° C. freezer. Lyophilization was performed overnight at a vacuum of about 0.3 to 0.4 torr.
  • the dried hollow fiber membrane was cut open in the longitudinal direction to expose the inner surface, and several samples were arranged on a double-sided tape.
  • the measurement was performed under the following conditions using an X-ray photoelectron spectrometer (manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd., ESCALAB250). Measurement conditions Excitation source: mono. AlK ⁇ 15kV ⁇ 10mA Capture area Survey scan: 0 to 1,100 eV Narrow scan: C1s, O1s, N1s, S2p PassEnergy: 100eV The element concentration was determined from the area intensity of the obtained Scan Scan spectrum using the library relative sensitivity coefficient of the apparatus, and quantitatively calculated. The relative sensitivity coefficients used are C1s: 0.296, O1s: 0.711, S2p: 0.666, and N1s: 0.477.
  • the abundance ratio of polyvinyl pyrrolidone on the inner surface of the hollow fiber membrane was 20% by mass or more and 90% by mass or less.
  • the antioxidant ability of the hollow fiber membrane blood purification apparatus immediately after production was measured by the following method. First, ferric chloride hexahydrate was dissolved in pure water to prepare a 0.3 w / v% (solute amount (g) in 100 mL of solution) aqueous solution. The hollow fiber membrane blood purification device was disassembled to collect the hollow fiber membrane, washed with water, and then vacuum dried at 40 ° C. 1 g of the hollow fiber membrane after drying and 20 mL of ferric chloride aqueous solution were weighed in a glass bottle, degassed for 10 minutes at 60 mmHg, and then incubated at 30 ° C. for 4 hours under shaking (exists on the surface of the hollow fiber membrane).
  • Fat-soluble vitamins reduce iron (III) ions to produce iron (II).
  • the incubated aqueous solution was mixed with 2.6 mL, ethanol 0.7 mL, and separately prepared 0.5 w / v% 2,2′-bipyridylethanol aqueous solution 0.7 mL, and incubated at 30 ° C. for 30 minutes under shaking ( Iron (II) and bipyridyl form a complex and color).
  • the absorbance at 520 nm of the colored liquid was measured using a spectrometer.
  • the same incubation, color reaction, and absorbance measurement were performed to create a calibration curve, and the antioxidant ability expressed by 1 g of the hollow fiber membrane was determined as the weight equivalent value of the fat-soluble vitamin (rounded to the first decimal place).
  • the weight equivalent value of the fat-soluble vitamin present on the hollow fiber membrane surface per 1 g of the hollow fiber membrane is 1 mg or more, it is judged that the antioxidant ability is good, and when it is less than 1 mg, the antioxidant ability is good Judged not to be x.
  • the hollow fiber membrane blood purification devices (effective membrane area 1.5 m 2 ) of Examples and Comparative Examples described later are heat-treated by storing them in a thermostatic bath at 60 ° C. for 6 days, and then the above-mentioned [immediately after production Antioxidant ability of the heat-treated product was measured in the same manner as described above. If the antioxidant capacity of the heat-treated product is less than 1 mg or less than half of the antioxidant capacity immediately after production, it is judged that the antioxidant capacity is low in stability x, otherwise stable Was judged to be high.
  • Example 1 PSf (manufactured by Solvay Advanced Polymers, P-1700): 17 parts by mass PVP (manufactured by ISP, K-90): 4 parts by mass Dimethylacetamide (hereinafter referred to as DMAC): 79 parts by mass A stock spinning solution was prepared.
  • PSf represents a polysulfone resin
  • PVP represents polyvinylpyrrolidone.
  • As the hollow inner liquid a 42% by weight aqueous solution of DMAC was used and discharged from the spinneret together with the spinning stock solution.
  • the discharge amounts of the spinning solution and the hollow inner solution were adjusted so that the film thickness after drying was 45 ⁇ m and the inner diameter was 185 ⁇ m.
  • the discharged spinning stock solution is immersed in a 60 ° C. coagulation bath made of water provided 50 cm below, passed through a coagulation step and a water washing step (water washing treatment) at a speed of 30 m / min, and then introduced into a dryer. And dried for 4 minutes, and then crimped to wind up the polysulfone-based hollow fiber membrane.
  • Poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (average molecular weight 20000, Poly, manufactured by SIGMA-ALDRICH) in an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 43 parts by mass of distilled water (Otsuka Pharmaceutical) (2-hydroxyethyl methacrylate), hereinafter abbreviated as p-HEMA) and ⁇ -tocopherol (special grade manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) so that the concentration becomes 0.1 mass% and 0.7 mass%, respectively. Dissolved to obtain a homogeneous solution.
  • 2-propanol special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • distilled water Olethyl methacrylate
  • p-HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • ⁇ -tocopherol special grade manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the hollow fiber membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A ) / Abs (B)) value was 0.1, and water content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 2 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, p-HEMA and ⁇ -tocopherol are dissolved to a concentration of 0.01% by mass and 0.7% by mass, respectively. A solution was obtained. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1. The abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / (Abs (B)) value was 0.01 and water content was 0% by mass. The results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 3 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, p-HEMA and ⁇ -tocopherol are dissolved to a concentration of 0.2% by mass and 0.7% by mass, respectively. A solution was obtained. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1. The abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / (Abs (B)) value was 0.3 and water content was 0% by mass. The results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 4 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, p-HEMA and ⁇ -tocopherol are dissolved to a concentration of 0.1% by mass and 0.3% by mass, respectively. A solution was obtained. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 2 mg per 1 g of the membrane, and was measured by extracting the dried hollow fiber membrane (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0.1, and the moisture content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 5 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, p-HEMA and ⁇ -tocopherol are dissolved to a concentration of 0.1% by mass and 3% by mass, respectively. Obtained. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1. The abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane-type blood purification apparatus was 18 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0.1, and the moisture content was 0% by mass. The results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 6 Poly (2-hydroxypropyl methacrylate) (Poly (2-hydroxypropyl methacrylate) manufactured by SIGMA-ALDRICH, hereinafter abbreviated as p-HPMA) is added to an aqueous solution composed of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water. ⁇ -Tocopherol was dissolved in concentrations of 0.1% by mass and 0.7% by mass, respectively, to obtain uniform solutions. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0.1, and the moisture content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 7 In the same manner as in Example 1, the solution was passed through the hollow fiber membrane, air flushed, and dried for 4 hours by aeration of dry nitrogen at 40 ° C. Then, 120 mL of distilled water was passed through the hollow fiber membrane from the open end. Liquid and flushed with 0.3 MPa air for 10 seconds. Next, header caps were attached to both ends. After plugging the blood inflow / outflow nozzle, ⁇ rays were irradiated at 25 kGy to obtain a hollow fiber membrane blood purification apparatus having an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0.1, and the moisture content was 600% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • Example 8 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, Styler 2000 (manufactured by ISP; copolymer of PVP, lauryl methacrylate and acrylic acid) and ⁇ -tocopherol each had a concentration of 0.7% by mass, It melt
  • Example 9 In an aqueous solution consisting of 57 parts by mass of 2-propanol and 43 parts by mass of distilled water, p-HEMA, ⁇ -tocopherol and nicotinic acid ( ⁇ ) - ⁇ -tocopherol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) each have a concentration of 0.1 mass. %, 0.35% by mass, and 0.35% by mass to obtain a uniform solution. The solution was passed through the hollow fiber membrane. Under other conditions, a hollow fiber membrane blood purification apparatus was obtained by the same operation as in Example 1.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0.1, and the moisture content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 1 below.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the membrane surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A ) / Abs (B)) value was 0, and moisture content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 2 below. The deterioration of the antioxidant capacity after storage in harsh environments was large, and the problems of the present invention could not be achieved.
  • the abundance of fat-soluble vitamin ( ⁇ -tocopherol) on the surface of the hollow fiber membrane in this hollow fiber membrane blood purification apparatus was 5 mg per 1 g of the membrane, and the dry hollow fiber membrane was extracted and measured (Abs (A) / The (Abs (B)) value was 0, and the moisture content was 0% by mass.
  • the results of measuring various performances are shown in Table 2 below. The deterioration of the antioxidant capacity after storage in harsh environments was large, and the problems of the present invention could not be achieved.
  • p-HEMA indicates polyhydroxylethyl methacrylate.
  • P-HPMA refers to hydroxypropyl methacrylate.
  • Stylezer 2000 indicates a copolymer of PVP, lauryl methacrylate, and acrylic acid.
  • PVP refers to polyvinylpyrrolidone.
  • PEG refers to polyethylene glycol.
  • the hollow fiber membrane blood purification devices of Examples 1 to 8 all have practically good antioxidant performance and light weight (low moisture content), and have high antioxidant performance stability in harsh environments. I understood that.
  • the hollow fiber membrane blood purification apparatus of the present invention is placed in an unexpected high temperature environment for a long time by long-term truck transportation in a wide land area or ship transportation navigating the tropics (equator), etc. Hollow fiber membranes that can withstand extracorporeal blood circulation therapy in various regions, as well as being stored in harsh environments, as well as in common storage forms in Japan, the Western countries, and other major current use sites Industrial applicability as a type blood purification device.

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Abstract

（課題）血液適合性、抗酸化性能に優れ、過酷環境下においても抗酸化性能の安定性が高い中空糸膜型血液浄化装置を得る。 （解決手段）ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、　前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下であり、　前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））との比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下であり、　前記中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である中空糸膜型血液浄化装置。

Description

中空糸膜型血液浄化装置
　本発明は、中空糸膜型血液浄化装置に関する。
　従来から、体外血液循環の分野、例えば血液透析、開心手術中の血液への酸素付与、あるいは血漿分離等に、選択的透過膜を用いた中空糸膜型血液処理装置が広く使用されている。
　近年、特に透析膜、ガス交換膜、及び血液成分分離膜等の血液処理膜分野においては、ポリスルホン系樹脂（以下、ポリスルホンと記載する場合がある。）を構成材料とする血液処理用中空糸膜（以下、単に、中空糸膜と記載する場合がある。）が広く利用されている。
　前記中空糸膜の構成材料として、疎水性の高いポリスルホンのみを用いると、十分な血液適合性が得られないため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子との複合体が一般的に用いられている。
　また、中空糸膜が、単に分離膜としての役割を担うだけでなく、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割も担うものとするための試みもなされている。例えば、中空糸膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復することが挙げられる。具体的には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有する脂溶性ビタミンとしてビタミンＥを透析膜の表面に被覆した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
　また、臨床研究からは、ビタミンＥを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置を用いることで、透析治療に不可欠であると同時に非常に高価な造血製剤の投与量を低減できることが報告されている（例えば、非特許文献１、２参照。）。これらの情報は脂溶性ビタミン、具体的にはビタミンＥを固定した中空糸膜型血液浄化装置の普及が医療経済上好ましいことを示唆している。
　さらに、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置は透析治療に用いると、透析液から混入する恐れのある発熱物質（エンドトキシン）の侵入を防止する働きがあることが報告されている（例えば、特許文献２参照。）。かかる脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜の特性は、従来、血液浄化療法の行われていなかった地域で予想される、清浄性が低い透析液での透析治療において極めて有用であると考えられる。
　ところで、上述したような中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされているウェットタイプ、水性媒体で満たされていないドライタイプに大別される。
　前記ドライタイプは、さらに、中空糸膜の含水率が数パーセント以下であるタイプ(狭義のドライタイプ)、中空糸膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
　前記ドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜の破損が生じ難く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で優れている。この特性はこれまで血液浄化療法が行われておらず、中空糸膜型血液浄化装置の流通面でのデリケートな面が理解されていない地域への拡大の観点から、極めて有用である。
特開平７－１７８１６６号公報 特開２００９－２２６３５号公報
Ａｎｄｒｕｌｌｉ　Ｓ　ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ．　２０１０，１１５：ｃ８２－８９ Ｐａｎｉｃｈｉ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．　２０１１　３２：７－１４
　しかしながら、従来から存在する脂溶性ビタミンを固定した血液処理用中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置はウェットタイプのみであり、ドライタイプは存在していない。
　ところで、近年、血液浄化療法は全世界に広まりつつあり、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国のみならず、中国、インド、ロシア、中東諸国、中南米諸国、東南アジア等々、様々な地域で使用されるようになりつつある。このような多種多様な国々で使用される中空糸膜型血液浄化装置は、医療機器としての管理状態も様々であり、現在、一般的な保管形態として認識されている常温常湿環境下で３年間の保管安定性が保証されるだけでは不十分である。
　例えば、中空糸膜型血液浄化装置が収容された貨物コンテナがコンテナヤードで直射日光に当たると内部温度は６０℃ないしそれ以上に上昇することは十分に考えられる。あるいはアメリカ等広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合も考えられる。
　上述したような、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置が、そのような従来想定外の過酷環境下に晒されると、種々の特性の劣化、特に抗酸化性能の劣化を招来するおそれがある。
　上述したように、ドライタイプの脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置は、抗酸化性能に優れ、かつ軽量であることから運搬や保管等の流通面において有利であるが、上述したような過酷環境下に晒された場合、抗酸化性能が劣化するおそれがあるという問題を有している。
　そこで本発明においては、優れた抗酸化性能を示し、軽量で運搬や保管等の流通面で優れ、かつ過酷環境下に長期に亘り置かれた場合においても実用上十分な抗酸化性能を安定して発揮し得るドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとを含有し、表面に特定量の脂溶性ビタミンが固定され、かつ当該中空糸膜をエタノールで抽出したとき、抽出液の赤外線スペクトルにおいて、所定の波数領域に存在する二つのピーク又はショルダーの吸光度の比が所定の値を示すドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置が有効であることを見出した。
　これにより、優れた抗酸化性能を示し、軽量で運搬や保管等の流通面で優れ、過酷環境下における安定性に優れた抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕
　ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
　前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下であり、
　前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））との比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下であり、
　前記中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である中空糸膜型血液浄化装置。
〔２〕
　前記エステル基を有するポリマーが、メタクリル酸エステルモノマー、アクリル酸エステルモノマー、及びビニルアルコールとカルボン酸のエステルであるモノマーからなる群より選ばれるいずれかを含むポリマーである、前記〔１〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔３〕
　前記中空糸膜の内表面における、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量である、ポリビニルピロリドンの存在率が、２０質量％以上９０質量％以下である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
　本発明によれば、高いレベルの血液適合性を有し、かつ優れた抗酸化性能を示し、過酷環境下における安定性に優れた抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置が得られる。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例である。 本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの他の一例である。 従来技術である、エステル基を有するポリマーを含有しない中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例である。
　以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」と言う。）について、詳細に説明する。
　以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜に変形して実施できる。
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置である。
　前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量は、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。
　前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））の比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下である。
　中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である。
　なお、本明細書において、前記「ピークＡ」、「ピークＢ」とは、赤外線吸収スペクトルの曲線における屈曲部すなわちショルダー部である場合も含む。
（中空糸膜）
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する。
　＜ポリスルホン系樹脂＞
　ポリスルホン系樹脂（以下、ＰＳｆと記載する場合がある。）とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に限定されるものではないが、例えば、繰り返し単位が、下記式（１）～（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。各式中、ｎは２～２００の整数であることが好ましく、８０～１４０であることがより好ましく、９２～１３６であることがさらに好ましい。
　下記式（１）のビスフェノール型ポリスルホン高分子は、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
＜ポリビニルピロリドン＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜には、中空糸膜の紡糸の安定性、上述したＰＳｆとの親和性の観点からポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと記載する場合がある。）を含有する。
　ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、アイ・エス・ピー社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ－１５、３０、９０等の分子量が異なるものが存在するが、いずれも用いることができる。
　なお、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰは、血液等の水系媒体中でいわゆる散漫層を形成して中空糸膜の血液適合性を高めている。前記散漫層とは高度に水和したＰＶＰ層を意味し、これが中空糸膜の内表面のポリスルホンを覆いつくすことにより上記血液適合性が高められている。このようにＰＶＰは、中空糸膜の内表面において散漫層を形成し、ポリスルホンを覆いつくすことができる程度の大きさの重量平均分子量を有していることが好ましい。
　中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの重量平均分子量を厳密に特定することは困難であるが、血液流路にエタノール等のＰＳｆを溶解はしないが膨潤させる溶媒を循環して、溶出するＰＶＰの重量平均分子量をＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）により求めることにより、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの分子量を相対比較することができる。
　なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、透析膜を通過しない高分子量のＰＶＰが内表面に偏在するために、一般によく行われている細かく切断した中空糸膜を溶媒に浸漬してＰＶＰを抽出する方法によりＰＶＰの重量平均分子量を測定する方法は不適当である。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、血液流路に循環させる溶媒としてエタノール（純度９９．５％以上）を用い、２５℃で１時間抽出した場合、抽出されたＰＶＰの重量平均分子量は６００００以上であることが、中空糸膜の内表面に散漫層を形成しやすくし、血液適合性を向上させる観点から好ましく、１０００００以上であることがより好ましい。なお、上記抽出されたＰＶＰの重量平均分子量は、相対比較のために用いる値であり、実際の中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの平均分子量はより高くなっていると考えられる。これは、ＰＶＰの重量平均分子量が高いほど絡み合う頻度が高くなるため、上記方法によっては完全に抽出することが困難だからである。
＜脂溶性ビタミン＞
　脂溶性ビタミンとは、一般に、水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶けるビタミンである。脂溶性ビタミンとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノン等が挙げられるが、特にビタミンＥが好ましい。
　ビタミンＥとしては、α－トコフェロール、α－酢酸トコフェロール、α－ニコチン酸トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール等が挙げられる。
　特に、α－トコフェロールは、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するため、好ましく用いられる。
　脂溶性ビタミンは、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割、具体的には、酸化ストレスの原因物質である過酸化物の消去や、生体の抗酸化効果を回復する役割を担う。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜においては、中空糸膜の全表面に脂溶性ビタミンが存在することによって、上述した効果が発現されるものと考えられる。
　ここで「中空糸膜の全表面」とは、血液と直接接する中空糸膜の内表面のみではなく、外表面や膜厚部の多孔質部分の孔内の表面も含む。血液成分のうち血球は内表面のみとしか接しないが、蛋白などの液性成分や活性酸素などの過酸化物質は拡散により膜厚部を行き来するため、多孔質部分や外表面に至る全ての膜表面が抗酸化作用に寄与する。
　さらにプロセス液（例えばリーク検査時の湿潤剤、保存液、透析液など）やドライ製品であれば包装袋内の気体は外表面を含む全ての表面と接触している。このため、中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの総量が問題となる。言い換えれば、膜基材に埋没して液体と接触しえない脂溶性ビタミンは本実施形態で定義する「中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量」の対象外である。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。
　前記中空糸膜の全表面（多孔質からなる膜厚部や外表面）に存在する脂溶性ビタミンの量を定義するために、中空糸膜の重量あたりの脂溶性ビタミン量を規定する。仮に、脂溶性ビタミンの量を、中空糸膜面積（一般的に内表面積を指す）を基準にして定義すると、同じ膜面積でも膜厚が異なれば全表面積が大きく異なり、脂溶性ビタミンの総量が大きく変わるため、所定の効果を確実に得るための脂溶性ビタミンの膜面積あたりの量を規定するのは困難である。
　一方、ポリスルホン系樹脂を基材とする中空糸膜の開孔度合いは、膜厚が変わってもほぼ一定であるので、体積や重量を基準とすることで、優れた効果が得られる存在量の範囲を規定することができる。
　そこで、本実施形態においては、測定の再現性を重視して、中空糸膜の重量を基準として、中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量を規定する。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、上述したように、脂溶性ビタミンの前記中空糸膜全表面における存在量が前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下である。好ましくは３ｍｇ以上１６ｍｇ以下であり、より好ましくは４ｍｇ以上１５ｍｇ以下である。
　前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上とすることにより、中空糸膜において実用上十分な抗酸化性能が得られる。一方において、抗酸化性能の保持と、中空糸膜における過剰な疎水化を防止し、実用上十分な血液適合性を得る観点から、中空糸膜１ｇあたり１８ｍｇ以下とする。
　なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜全表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量は、中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜の脂溶性ビタミンをアルコール水溶液や所定の界面活性剤の水溶液で抽出した後、液体クロマトグラフィーで定量することで評価できる。
　この際、中空糸膜全表面に存在する全ての脂溶性ビタミンを抽出する必要があり、抽出溶媒の脂溶性ビタミン溶解能力は十分に高い必要がある。一方で、中空糸膜基材であるポリスルホン系樹脂を膨潤させてしまうと、中空糸膜基材に埋没していた脂溶性ビタミンをも抽出してしまう可能性がある。このため、中空糸膜基材を膨潤させる能力を有さず、脂溶性ビタミンを十分に溶解させる能力を有する界面活性剤水溶液を抽出溶媒として用いることが好ましい。
　中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法の例を下記に示す。なお、脂溶性ビタミンの存在量の測定方法は、下記の例に限定されるものではなく、上記目的を満たす範囲で採取量、抽出溶液の濃度や量、温度、時間、通液流量、測定装置等、適宜調整することができる。
　先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。
　続いて、乾燥後の中空糸膜を、例えば、４ｇガラス瓶に秤取し、界面活性剤の水溶液である１質量％のポリエチレングリコール－ｔ－オクチルフェニルエーテル水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら脂溶性ビタミンの抽出を行う。
　定量操作は液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求める。
　前記液体クロマトグラフ法による定量方法の一例を下記に示す。
　高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ－１５８０、検出器：島津ＲＩＤ－６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ－６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ－８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ－５０６Ｅ　ｐａｃｋｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ　Ｈ ＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃ において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求める。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜に含有される表面の脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求める。
　なお、中空糸膜を、高温等の過酷環境化に長期間保管することにより、脂溶性ビタミンは一部失活する。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミン量とは、過酷環境化に保管したことにより失活したものを含めた中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量である。
　これに対し、後述する「抗酸化能力」とは、中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量のうち過酷環境化で保管したことにより失活していない脂溶性ビタミン存在量に相当する。
　中空糸膜への脂溶性ビタミンの添加方法は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、中空糸膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（特許第４０３８５８３号）、中空糸膜型血液浄化装置の組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６－２９６９３１号公報）等、様々な方法が開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
＜エステル基を有するポリマー＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、エステル基を有するポリマーを含有する。
　エステル基を有するポリマーを構成するモノマーとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、メタクリル酸エステル、アクリル酸エステルあるいはビニルアルコールとカルボン酸のエステルが挙げられる。
　メタクリル酸エステル、アクリル酸のエステルとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、メタクリル酸メチルやメタクリル酸エチル、メタクリル酸ラウリル等の脂肪族アルコールのエステル、ヒドロキシエチルメタクリレートやヒドロキシプロピルメタクリレート等の水酸基を有する脂肪族アルコールのエステルが挙げられ、さらにアミノ基やカルボン酸基、スルホン酸基等の各種の官能基を有していてもよい。
　また、前記ビニルアルコールとカルボン酸のエステルとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、酢酸ビニル、酪酸ビニル等が挙げられる。
　前記エステル基を有するポリマーとしては、上述したモノマーのいずれかを選択し、単独のモノマーにより構成されるホモポリマーとしてもよいし、複数のモノマーを用いてコポリマーとしてもよい。
　前記エステル基を有するポリマーは、ＰＳｆとＰＶＰと脂溶性ビタミンとを含有する中空糸膜に対して、過酷環境下における安定した抗酸化性能を付与する。
　前記エステル基を有するポリマーは、所定の溶媒に溶解して溶液を調製し、当該溶液を中空糸膜に通液することにより中空糸膜に付与することができる。また、中空糸膜の製造工程で用いる中空内液（中空糸膜の内部凝固液）にあらかじめ溶解することでも中空糸膜に付与することができる。さらに中空糸膜の製造工程で用いる紡糸原液に溶解しても中空糸膜に付与することができる。かかる理由から前記エステル基を有するポリマーはＰＳｆを溶解しない溶媒に可溶であることが好ましく、また中空糸膜表面に存在するＰＶＰと親和性があることが、過酷環境下における安定した抗酸化性能を得るという効果を引き出す上で好ましい。特に、主鎖とエステル結合を介して結合している残基の構造や、あるいは共重合させるモノマー単位そのものを適切に選択することによりＰＳｆを溶解しない溶媒に可溶で、かつＰＶＰとの親和性が得る、という効果が得られる。
　前記エステル基を有するポリマーを溶解するがＰＳｆを溶解しない溶媒としては、以下に限定されるものではないが、例えば、水、アルコール類、ヘキサン、トルエン等の炭化水素、フロン等の単体あるいは混合物、あるいはジメチルアセトアミド等のＰＳｆ良溶媒と水等の非溶媒との混合物等が挙げられる。
　上述した溶媒への溶解性を調整するために、例えばアルコールやイオン性官能基等の親水性基を有するメタクリル酸エステルあるいはアクリル酸エステルと、脂肪族や芳香族からなる疎水性の高いメタクリル酸エステルあるいはアクリル酸エステルとを適度な割合で共重合させてもよい。
　さらに、前記エステル基を有するポリマーに、ビニルピロリドンやエチレングリコールを共重合させることも、上述した溶媒への溶解性を制御する観点から好ましい。
　上述した溶媒への溶解性の制御の観点から、エステル基を有するポリマーは、水若しくは炭素数３までのアルコール、又はそれらの混合物に溶解することが好ましく、あるいはジメチルアセトアミドの水溶液（０質量％以上７０質量％以下までの範囲のいずれか）に溶解することが好ましい。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜に対する前記エステル基を有するポリマーの付与量（存在量）は、中空糸膜の抽出物におけるエステル基とＰＶＰとの相対比率により規定できる。
　その具体的な測定方法の一例を下記に示す。
　先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、恒量となるまで４０℃以下で真空乾燥処理を施す。続いて、乾燥後の中空糸膜をガラス瓶に秤取し、エタノール（９９．５％）を加え、室温～５０℃以下で６０分間、超音波振動を加えながら抽出を行う。この時の浴比は中空糸膜１ｇに対して抽出液が２０ｍＬとなるように調整する。抽出液をろ過し、エタノールを留去して乾固物を得る。
　エステル基とＰＶＰとの相対比率は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）により得られたスペクトルより、エステル基に由来するピーク及びＰＶＰに由来するピークの吸光度（Ａｂｓ）の比により求める。
　ＩＲによる相対比率測定の一例：ＩＲ測定装置として、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ２００／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いることができる。乾固したサンプルを、例えばフッ化バリウム板の上に載せ、さらにプレスして薄く広げ、透過法で測定する。得られたスペクトルからエステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））とポリビニルピロリドンに由来する１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））を読み取る。
　なお、ピーク位置が明瞭でないときは１７２５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ａ）、１６６５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ｂ）とする。それらの比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））を算出することにより、エステル基とＰＶＰとの相対比率が得られる。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜における上記（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、後述するように、過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという観点から、０．０１以上０．３以下である。好ましくは０．０２以上０．３以下であり、より好ましくは０．０３以上０．２以下である。
〔中空糸膜型血液浄化装置の物性〕
　＜中空糸膜の水分率＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置はドライタイプである。ドライタイプは、さらに、膜の含水率が数パーセント以下であるタイプ(狭義のドライタイプ)、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
　前記ドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜の破損が生じ難く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で優れている。この観点から本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の水分率は０質量％以上６００質量％以下であり、０質量％以上５００質量％以下が好ましく、０質量％以上４００質量％以下がより好ましい。
　なお、中空糸膜全体の水分率は中空糸膜を恒量になるまで真空乾燥した前後の重量から、以下の式により算出できる。現実には絶乾状態の中空糸膜でも微量ながら水分を含むため、水分率の下限値は０．０１質量％以上、より具体的には０．１質量％以上となることが多い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　＜中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率＞
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、当該中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率が２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましい。
　ここで、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率とは、中空糸膜の内側の最表層部（すなわち、血液が中空糸膜と接触する表面）における、ＰＳｆとＰＶＰとの質量の合計量に対する、ＰＶＰの質量の割合である。
　中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率の測定方法としては、例えば、Ｘ線光量子スペクトル（Ｘ－ｒａｙ　ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ：ＸＰＳ）による測定方法が挙げられる。
　すなわち、中空糸膜の内側の表面をＸＰＳにより測定し、ＰＳｆとＰＶＰにそれぞれ特有な原子のピーク強度から当該表面における各原子の数の比を求め、それに基づいて得られる両化合物の重量比率から上記の存在率を算出することができる。
　具体的には、中空糸膜の内側の表面部での窒素原子数（ＰＶＰ由来）と硫黄原子数（ＰＳｆ由来）とから求められる。なお、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜については脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの存在を測定上無視している。
　例えば、ＰＳｆが上記（１）式で表わされる構造単位からなるときには、下記式により、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率を求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　ここで、前記式中、１１１はＰＶＰの繰り返し単位の式量であり、４４２はＰＳｆの繰り返し単位の式量である。上記（１）式で表されるＰＳｆ以外の他のＰＳｆの場合にも、樹脂の骨格の繰り返し単位の式量を用いて、同様に求めることができる。
　中空糸膜内表面にＰＶＰが存在していることにより血液適合性の向上を図ることができ、かかる観点から、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率は、上述したように、２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましい。
　このＰＶＰの存在率が２０質量％以上であることにより実用上十分な血液適合性が得られる。２７質量％以上あればより好ましく、３５質量％以上であればさらに好ましい。
　一方で、中空糸膜内表面におけるＰＶＰの存在率の上限は９０質量％であることが好ましい。９０質量％を超えると、中空糸膜型血液浄化装置のプライミングを行っても中空部のエアーが抜けない、いわゆるエアー残量が急激に増大する傾向がある。エアー残量が極端に高いと血液チャンバーを超えて患者の体内にエアーを送り込んでしまう危険がある。
　従って、中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率は、９０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下である。
〔中空糸膜型血液浄化装置の特性〕
　（中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力）
　本実施形態における中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は、中空糸膜が脂溶性ビタミンを含有していることにより得られる。
　抗酸化能力は、例えば、中空糸膜を鉄（III）や銅（II）等の遷移金属イオン水溶液と接触させてイオンを還元する能力を、α－トコフェロール純品のイオンを還元する能力を基準にとり、数値化することにより表現できる。
　例えば、脂溶性ビタミンの一例として、α－トコフェロールを使用した場合には、α－トコフェロール純品の抗酸化能力を基準にとり、中空糸膜の単位重量当たりの抗酸化能力が、α－トコフェロール何ｍｇの抗酸化能力に相当するかを、単位（ｍｇ／ｇＨＦ）で表現することができる。例えば４ｍｇ／ｇＨＦであれば、中空糸膜１ｇあたりα－トコフェロール４ｍｇに相当する抗酸化能力を有することを意味する。
　血液浄化療法時に抗酸化効果を得るためには抗酸化能力は高いほど好ましいが、少なくとも１ｍｇ／ｇＨＦ以上あれば効果が得られる。なお、脂溶性ビタミンを有さない通常のポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は０ｍｇ／ｇＨＦである。
（中空糸膜型血液浄化装置の取り扱い性）
　本実施形態における中空糸膜型血液浄化装置のドライタイプとしての特性、すなわちウェットタイプに比べて製品重量が軽く、衝撃を加えても内部の液体が激しく動揺することが無いために中空糸膜が破損しにくく、しかも低温条件下でも凍結しにくいという特徴は、中空糸膜の水分率を特定量に制御することにより得られる。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の水分率は、０質量％、すなわち完全に乾燥した状態でもよいが、通常、空気中の水分を吸湿してある程度の水分を有し、これは、本発明の効果を得る上で支障にはならない。
　一方、水分率が高すぎて容器内に自由に動き回ることのできる水が多量に存在すると、重くなって取り扱いが不利になり、さらに振動や衝撃により液体が中空糸膜にダメージを与えるリスクが生じるため、好ましくない。
　このため、中空糸膜の水分率は６００質量％以下とし、５００質量％以下が好ましく、４００質量％以下がより好ましい。
　さらに本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を寒冷地で取り扱う場合を想定すると、水分率が高すぎると水分が凍結して中空糸膜の構造変化を伴うダメージを起こしやすくなるため、好ましくない。このため、中空糸膜全体に対する水分率は５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましい。
（中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化性能の過酷環境下での安定性）
　現在市販されている脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は常温常湿における３年間の保管程度では変化（劣化）は認められない。しかしながら、過酷環境下では酸化変性が進行し、結果として中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力が低下する可能性がある。
　過酷環境下における保管による抗酸化能力の経時的安定性の評価は、経時加速試験で評価することができる。
　例えば、６０℃の環境下で６日間加熱処理した後、モジュールの抗酸化能力を測定することにより評価することができる。この方法で評価したところ、脂溶性ビタミンを固定した中空糸膜型血液浄化装置である試作ドライタイプの抗酸化能力は半減してしまうことが分かった（後述する〔実施例〕中の比較例１）。抗酸化能力が大きく低下すると、抗酸化能力により発揮される臨床効果も減ずるため、その低下を抑制することが重要である。
　本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＰＳｆとＰＶＰからなる中空糸膜に特定量の脂溶性ビタミンが固定化された中空糸膜に、エステル基を有するポリマーを共存させると、過酷環境下での抗酸化能力の安定性が著しく高まることを見出した。
　中空糸膜にエステル基を有するポリマーを共存させた場合、過酷環境下での保管後の抗酸化能力の低下率は、保管前と比較して５０％未満であることが好ましく、２５％以下であることがより好ましい。
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する。エステル基には脂溶性ビタミンを保護する効果がある。脂溶性ビタミンの存在量が一定量に満たないと、前記過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという効果が得られないことから、エステル基を有するポリマーと脂溶性ビタミンとの間に何らかの相互作用があると考えられる。いずれにしても、実施例にて例示するようにその効果は明らかである。
　具体的には、中空糸膜の抗酸化性能は、脂溶性ビタミンの前記中空糸膜全表面における存在量が一定量に満たないと実用上十分な値が得られず、かかる観点から、脂溶性ビタミンの存在量は、中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上であることが必要であり、３ｍｇ以上が好ましく、４ｍｇ以上がさらに好ましい。
　一方で脂溶性ビタミンの存在量が多すぎると、本実施形態のエステル基を有するポリマーの存在量の指標である（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値の範囲（０．０１～０．３）では抗酸化能力の保持が困難になり、かつ疎水性が高くなりすぎて血液適合性が低下するリスクが生じるため、１８ｍｇ以下であることが必要であり、１５ｍｇ以下であることがより好ましい。
　また、エステル基を有するポリマーの存在量が少なすぎても過酷環境下において安定した抗酸化能力を得るという効果は得られず、前述した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））の値で０．０１以上であるものとし、０．０２以上がより好ましく、０．０３以上がさらに好ましい。一方、この値が大き過ぎることは、ＰＶＰの相対濃度が不足して血液適合性を悪化させるリスクが生じるため、０．３以下であるものとし、０．２以下がより好ましく、０．１８以下がさらに好ましい。
〔中空糸膜型血液浄化装置の製造方法〕
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、先ず、中空糸膜を製造し、当該中空糸膜を用いてモジュールを作製し、脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーを固定化し、滅菌処理を施すことにより得られる。
　脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの固定化は後述するように独立して行ってもよく、同時に行ってもよい。さらにモジュール化する前の中空糸段階で固定化することも可能である。
（中空糸膜の製造工程）
　中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
　先ず、ＰＳｆとＰＶＰとを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
　共通溶媒としては、以下に限定されるものではないが、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
　なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
　前記紡糸原液中のＰＳｆ濃度は、製膜可能で、かつ得られた中空糸膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、例えば５～３５質量％とすることが好ましく、より好ましくは１０～３０質量％である。高い透水性能を達成するためには、ポリマー濃度は低い方がよく、１０～２５質量％がさらに好ましい。ＰＶＰ濃度は、ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７質量％以下であることが好ましく、より好ましくは１８～２７質量％、さらに好ましくは２０～２７質量％となるように調整する。ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７質量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１８質量％未満では膜表面のＰＶＰ濃度が低下し、患者の血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状が観察されるため好ましくない。
　中空糸膜を製造する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、該紡糸原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる。
　中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０～６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。さらに中空内液にＰＶＰを０～２質量％となるように添加して中空糸膜内表面のＰＶＰの存在量を調整することもできる。
　紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入し、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
　こうして得られた中空糸膜は、中空糸膜の内表面におけるポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量（ポリビニルピロリドンの存在率）が、２０質量％以上９０質量％以下であることが好ましく、これにより、抗血栓性、生体適合性に優れ、蛋白、血小板等の膜面付着も軽微である。
（中空糸膜型血液浄化装置の製造工程）
　本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
（中空糸膜への脂溶性ビタミンの固定化工程）
　中空糸膜への脂溶性ビタミンの固定化工程は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（例えば、特許第４０３８５８３号及び特許文献２）、中空糸膜型血液浄化装置の組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６－２９６９３１号公報）等、様々な方法により実施できることが開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
　脂溶性ビタミンの中空糸膜全表面における存在量を、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下に制御する方法も、上述した特許文献により開示された方法や、その他の方法を含め、いずれの方法を用いてもよい。
　具体的には、製膜原液に脂溶性ビタミンを添加する場合は、脂溶性ビタミンの添加濃度を０．４質量％～２質量％とすることが好ましく、より好ましくは０．８質量％～１．５質量％に調整する。脂溶性ビタミンの添加濃度が０．４質量％よりも低いと中空糸膜における脂溶性ビタミンの表面露出量が少なくて抗酸化能力が不足する傾向があり、一方で２質量％を超えると中空糸膜の強度が急激に低下して中空糸膜の破損を生じるリスクが高まる場合がある。
　さらに形成された中空糸膜を乾燥状態で１００℃～１８０℃、好ましくは１１０～１８０℃の範囲で熱処理を加えることにより、脂溶性ビタミンの含有量が同一の中空糸膜でも、より多くの脂溶性ビタミンを表面に偏在させることが出来る。加熱温度が１００℃を下回ると偏在効果が発生せず、一方で１８０℃を超えると中空糸膜が軟化して透過性能が大きく変化するため好ましくない。
　中空内液に添加する場合は脂溶性ビタミンの濃度を０．０１～１０質量％とすることが好ましく、より好ましくは０．１～５質量％の範囲で調整し、かつ界面活性剤を脂溶性ビタミンに対して１／１０～２倍の量で添加するのが好ましい。
　組み立てられた中空糸膜型血液浄化装置に脂溶性ビタミン溶液をコーティングする場合は５０～８０質量％のプロパノール等のアルコール水溶液に脂溶性ビタミンを０．１～２．０質量％溶解したコーティング液を通液して所定時間、例えば３０秒～６０分間、好ましくは１～１０分間液をなじませ、ついでエアーブローにより過剰なコーティング液を吹き飛ばしてから乾燥により溶媒を除去すればよい。
（中空糸膜へのエステル基を有するポリマーの固定化工程）
　中空糸膜へのエステル基を有するポリマーの固定化工程は、脂溶性ビタミンの固定と同様の方法を使用することにより実施できる。
　また、脂溶性ビタミンの固定の次工程で行ってもよく、脂溶性ビタミンの固定の前工程として行ってもよい。
　脂溶性ビタミンとエステル基を有するポリマーの混合溶液を作製して中空糸膜にコーティングする等して同時に固定化する方法も、生産合理性の上で好ましい。
　溶液にて中空糸膜にコーティングする場合、溶媒の乾燥除去は、エアーや窒素等のガスを通気したり、真空乾燥したりすればよく、特に方法は限定されない。また、その際の温度も特に限定されない。
　上述した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、エステル基を有するポリマーの固定化において、上述した脂溶性ビタミンと同様の方法で調整することにより０．０１以上０．３以下に制御できる。
　例えば中空内液にエステル基を有するポリマーを添加する場合は、好ましくは５０～２００００ｐｐｍ、より好ましくは５００～２０００ｐｐｍの濃度であらかじめ中空内液に溶解しておけばよい。
　中空糸膜の中空部に通液してコーティングする場合は、好ましくは５０～２００００ｐｐｍ、より好ましくは５００～２０００ｐｐｍの濃度でコーティング液を作製し、通液後に所定時間、例えば３０秒～６０分間、好ましくは１～１０分間液をなじませ、ついでエアーブローにより過剰なコーティング液を吹き飛ばしてから乾燥により溶媒を除去すればよい。
（滅菌処理工程）
　上述した中空糸膜型血液浄化装置に対して、滅菌処理を施す。
　滅菌方法には放射線滅菌法、蒸気滅菌法等、いずれでも選択できる。
　脂溶性ビタミンを多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により中空糸破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法が好ましい。
　放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができるが、いずれを用いてもよい。
　放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は通常５～５０ｋＧｙであるが、２０～４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。
　このような条件下で放射線滅菌することにより、中空糸膜を構成するＰＶＰは部分架橋され、良好な血液適合性を維持したままＰＶＰの溶出を抑制することができる。
　以下、具体的な実施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
　先ず、実施例に用いた各種測定方法について説明する。
〔中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量〕
　中空糸膜の全表面における脂溶性ビタミンの存在量を、以下のようにして測定した。
　中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
　乾燥後の中空糸膜４ｇをガラス瓶に秤取し、１質量％のトリトンＸ－１００（キシダ化学、化学用）水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
　定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
　すなわち、高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ－１５８０、検出器：島津ＲＩＤ－６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ－６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ－８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ社製　ＯＤＰ－５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ　ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。
　この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミンの質量（ｍｇ／ｇ）を求めた。中空糸膜全表面に存在する脂溶性ビタミンの質量とは、中空糸膜全表面から抽出された脂溶性ビタミンの質量である。
　なお、滅菌処理により部分酸化した脂溶性ビタミンも中空糸膜の全表面に存在する脂溶性ビタミン量に含めた。このため、部分酸化した脂溶性ビタミン量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性ビタミンを空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、部分酸化した脂溶性ビタミンの吸収ピークを予め定めておき、面積計算に用いるピーク群に含め、加算した。
〔エステル基を有するポリマーの存在率の指標（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））の測定〕
　エステル基を有するポリマーの存在率の指標（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））は、以下の方法により測定した。
　中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、４０℃で恒量になるまで真空乾燥した。
　乾燥後の中空糸膜１ｇとエタノール（９９．５％、和光純薬）２０ｍＬとをガラス瓶に秤取した。
　超音波振とう機として、ＳＯＮＩＣＯＲ　ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製のＳＯＮＩＣＯＲ　ＤＳＣ－１０３ＴＨを用い、超音波振とう下で室温２５℃のもとで１時間抽出した。抽出の間、振とう機の内部温度は約４０℃まで上昇した。
　抽出液をろ過し、真空乾燥によりエタノールを留去し、乾固することにより乾固物を得た。
　ＩＲ測定装置として、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ２００／Ｓｐｅｃｔｒｕｍ１００を用いた。
　前記乾固物のサンプルをフッ化バリウム板の上にのせ、さらにプレスして薄く広げ、透過法で吸光度を測定した。測定範囲は７５０～４０００ｃｍ-1で行い、積算回数は１６回とした。
　得られたスペクトルからエステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、ポリビニルピロリドンに由来する１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））を読み取った。なお、ピーク位置が明瞭でないときは１７２５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ａ）、１６６５ｃｍ-1の吸光度をＡｂｓ（Ｂ）とした。
　具体的なＡｂｓ（Ａ）とＡｂｓ（Ｂ）の読み取り方法を、スペクトルの一例である図１を参照しつつ説明する。
　なお、図１～図３において、横軸は波数を示し、縦軸は、吸光度を示す。
　図１中、スペクトルの１５００～１９００ｃｍ-1の範囲に注目し、１８００ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点と１５５０ｃｍ-1付近の最も吸光度の低い点とを直線で結んでベースラインを引いた（図１中、破線１）。このようにして定めたベースラインを元に、Ａｂｓ（Ｂ）、Ａｂｓ（Ａ）を読み取った（それぞれ一点鎖線２、二点鎖線３）。
　それらの比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））を算出し、エステル基とＰＶＰとの相対比率を算出した。
　なお、図１においては、Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０．３、図２においては、一点鎖線２と二点鎖線４を用いてそれぞれＡｂｓ（Ｂ）、Ａｂｓ（Ａ）を読み取り、Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０．０１、図３においてはＡｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ）＝０の例を示した。すなわち、図１、図２は、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外線スペクトルの一例であり、いずれもエステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピーク又はショルダーが認められる。
　図３は、従来技術であるエステル基を有するポリマーを含有しない中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜をエタノールで抽出して得られた抽出物の赤外吸収スペクトルの一例であり、エステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークが認められなかった。
〔中空糸膜の水分率の測定〕
　中空糸膜の水分率は、以下のようにして測定した。
　中空糸膜型血液浄化装置を解体して中空糸膜を取り出し、中空糸膜を恒量になるまで真空乾燥し、乾燥前後の重量から、以下の式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
〔中空糸膜の内表面におけるＰＶＰの存在率〕
　中空糸型血液処理装置を解体して中空糸膜を取り出した。
　中空糸膜を紐で縛って５０本×２０ｃｍ程度の束とし、蒸留水を張ったバットに一晩浸漬した。なお、バットの蒸留水は常時新鮮な蒸留水を補給し、オーバーフローさせた。
　中空糸膜の束を取り出し、５ｃｍに切断し、－４０℃のフリーザーに入れて凍結させた。０．３～０．４ｔｏｒｒ程度の真空度にて一晩の間、凍結乾燥を行った。乾燥した中空糸膜を縦方向に切り開いて内面を露出させ、両面テープ上に数本並べたものを試料とした。測定は、Ｘ線光電子分光装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製、ＥＳＣＡＬＡＢ２５０）を用い、以下の条件にて行った。
測定条件
　励起源：ｍｏｎｏ．ＡｌＫα　１５ｋＶ×１０ｍＡ
　取込領域
　　Ｓｕｒｖｅｙ　ｓｃａｎ：０～１，１００ｅＶ
　　Ｎａｒｒｏｗ　ｓｃａｎ：Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐ
　　ＰａｓｓＥｎｅｒｇｙ　：１００ｅＶ
　得られたＮａｒｒｏｗ  Ｓｃａｎスペクトルの面積強度から装置のライブラリ相対感度係数を用いて元素濃度を求め定量計算した。用いた相対感度係数は、Ｃ１ｓ：０．２９６、Ｏ１ｓ：０．７１１、Ｓ２ｐ：０．６６６、Ｎ１ｓ：０．４７７である。
　以下、一例としてポリスルホン系樹脂として上記式（１）に示すポリスルホンを、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた中空糸膜の場合で説明する。
　測定により得られたＳ２ｐはポリスルホンに由来し、Ｎ１ｓはポリビニルピロリドンに由来する。ポリスルホンの繰り返し単位の式量は４４２であり、ポリビニルピロリドンの繰り返し単位の式量は１１１である。Ｓ２ｐの元素濃度をＳ、Ｎ１ｓの元素濃度をＮとしたときに、中空糸膜の内表面におけるポリビニルピロリドンの存在率を、以下の式により求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　後述する実施例において、前記中空糸膜の内表面におけるポリビニルピロリドンの存在率は、いずれも２０質量％以上９０質量％以下であった。
〔製造直後の抗酸化能力〕
　製造直後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力について、以下の方法により測定した。
　先ず、塩化第二鉄６水和物を純水に溶解し、０．３ｗ／ｖ％（溶液１００ｍＬ中の溶質の量（ｇ））水溶液を調製した。
　中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
　乾燥後の中空糸膜１ｇと塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（III）イオンを還元し、鉄（II）が生じる。）。
　インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’－ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートした（鉄（II）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
　分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
　中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた（小数点以下第一位を四捨五入した）。
　中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する、脂溶性ビタミンの重量相当値が１ｍｇ以上の場合を抗酸化能力が良好であると判断し○、１ｍｇ未満である場合を抗酸化能力が良好でないと判断して×とした。
〔過酷環境保管後の抗酸化能力〕
　後述する実施例及び比較例の中空糸膜型血液浄化装置（有効膜面積１．５ｍ2）を６０℃の恒温槽の中で６日間保管することにより加熱処理し、その後、前述した〔製造直後の抗酸化能力〕と同様の方法で加熱処理品の抗酸化能力を測定した。
　加熱処理品の抗酸化能力が１ｍｇ未満であるか、製造直後の抗酸化能力対比で半分以下になっている場合は抗酸化能力の安定性が低いと判断して×、そうでなければ安定性が高いと判断して○とした。
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
（実施例１）
　ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ－１７００）：１７質量部
　ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ－９０）：４質量部
　ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）：７９質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
　ここで、ＰＳｆはポリスルホン系樹脂、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。
　中空内液には、ＤＭＡＣの４２質量％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。
　その際、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
　吐出した紡糸原液を５０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程（水洗処理）を通過させた後に乾燥機に導入し、１２０℃で４分間乾燥後、クリンプを付与してポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
　次に、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
　２－プロパノール（和光純薬工業（株）製　特級）５７質量部と蒸留水（大塚製薬）４３質量部からなる水溶液にポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリラート）（平均分子量２００００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ製　Ｐｏｌｙ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、以下、ｐ－ＨＥＭＡと略す。）とα－トコフェロール（和光純薬工業（株）製　特級）とをそれぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。
　前記溶液を開口端から中空糸膜内に１２０ｍＬ通液し、２分間なじませた後、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュした。次いで４０℃の乾燥窒素を通気しつつ４時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
　血液流出入側ノズルに栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は中空糸膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例２）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．０１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．０１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例３）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．２質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．３であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例４）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．３質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例５）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、３質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１８ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例６）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ポリ（２－ヒドロキシプロピルメタクリラート）（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ製Ｐｏｌｙ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、以下、ｐ－ＨＰＭＡと略す。）とα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例７）
　実施例１と同様にして中空糸膜内に溶液の通液、エアーフラッシュ、４０℃の乾燥窒素の通気による４時間の乾燥を行った後、蒸留水を開口端から中空糸膜内に１２０ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュした。次いで両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
　血液流出入側ノズルに栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は６００質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例８）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にＳｔｙｌｅｚｅｒ２０００（ＩＳＰ製；ＰＶＰとメタクリル酸ラウリルとアクリル酸との共重合体）とα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．７質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．２であり、水分率は０％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（実施例９）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、ｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとニコチン酸（±）－α－トコフェロール（和光純薬製）とを、それぞれ濃度０．１質量％、０．３５質量％、０．３５質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
（比較例１）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液に、α－トコフェロールを濃度０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
　過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。
（比較例２）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとをそれぞれ濃度０．００５質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．００５であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
　過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。
（比較例３）
　２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にｐ－ＨＥＭＡとα－トコフェロールとをそれぞれ濃度０．１質量％、０．１２質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０．１であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
　過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。
（比較例４）
　エステル基を有するポリマーの代わりにエステル基を有さないポリマーとしてＰＶＰを用いた。２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部とからなる水溶液にＰＶＰとα－トコフェロールとをそれぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０であり、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
　過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。
（比較例５）
　エステル基を有するポリマーの代わりにエステル基を有さないポリマーとしてＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　５００、０００（和光純薬；ポリエチレングリコール、以下、ＰＥＧと略す。）を用いた。２－プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にＰＥＧとα－トコフェロールとを、それぞれ濃度０．１質量％、０．７質量％となるように溶解し、均一な溶液を得た。当該溶液を用いて中空糸膜内に通液を行った。その他の条件は、実施例１と同様の操作により中空糸膜型血液浄化装置を得た。
　この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜表面における脂溶性ビタミン（α－トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり５ｍｇであり、乾燥した中空糸膜を抽出して測定した（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））値は０、水分率は０質量％であった。
　諸性能を測定した結果を下記表２に示した。
　過酷環境保管後の抗酸化能力の低下が大きく、本発明の課題を達成できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表１、表２中、「ｐ－ＨＥＭＡ」は、ポリヒドロキシルエチルメタクリレートを示す。
　「ｐ－ＨＰＭＡ」は、ヒドロキシプロピルメタクリレートを示す。
　「Ｓｔｙｌｅｚｅｒ２０００」は、ＰＶＰとメタクリル酸ラウリルとアクリル酸との共重合体を示す。
　「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンを示す。
　「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールを示す。
　実施例１～８の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも実用上良好な抗酸化性能と軽量性（水分率が低い）を有しており、過酷環境下における抗酸化性能安定性の高いことが分かった。
　本出願は、２０１１年７月２７日に日本国特許庁へ出願された、日本特許出願、特願２０１１－１６４７８８に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合等、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国で一般的な保管形態に置かれる場合のみならず、過酷環境下での保管に耐え、様々な地域で血液体外循環療法を施行する中空糸膜型血液浄化装置として産業上の利用可能性を有している。
　１　１８００ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点と１５５０ｃｍ-1付近の最も吸光度が低い点を直線で結んだベースライン（破線）
　２　ポリビニルピロリドンに由来する１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））（一点鎖線）
　３　エステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））（二点鎖線）
　４　エステル基に由来する１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））（二点鎖線の上下の矢印で挟まれた高さ）

Claims (3)

  1. 　ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、脂溶性ビタミン、及びエステル基を有するポリマーを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
    　前記中空糸膜の全表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり２ｍｇ以上１８ｍｇ以下であり、
    　前記中空糸膜をエタノールで抽出し、抽出液を乾固して赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を測定したときに１７２０～１７３０ｃｍ-1付近のピークＡの吸光度（Ａｂｓ（Ａ））と、１６６０～１６７０ｃｍ-1付近のピークＢの吸光度（Ａｂｓ（Ｂ））との比（Ａｂｓ（Ａ）／Ａｂｓ（Ｂ））が０．０１以上０．３以下であり、
    　前記中空糸膜の水分率が０質量％以上６００質量％以下である中空糸膜型血液浄化装置。
  2. 　前記エステル基を有するポリマーが、メタクリル酸エステルモノマー、アクリル酸エステルモノマー、及びビニルアルコールとカルボン酸のエステルであるモノマーからなる群より選ばれるいずれかを含むポリマーである、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
  3. 　前記中空糸膜の内表面における、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンとの全質量に対するポリビニルピロリドンの質量である、ポリビニルピロリドンの存在率が、２０質量％以上９０質量％以下である、請求項１又２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
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