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TWI614038B - 中空絲膜型血液淨化裝置 - Google Patents

中空絲膜型血液淨化裝置 Download PDF

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TWI614038B
TWI614038B TW104132339A TW104132339A TWI614038B TW I614038 B TWI614038 B TW I614038B TW 104132339 A TW104132339 A TW 104132339A TW 104132339 A TW104132339 A TW 104132339A TW I614038 B TWI614038 B TW I614038B
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TW
Taiwan
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hollow fiber
fiber membrane
blood purification
purification device
fat
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Application number
TW104132339A
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English (en)
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TW201613656A (en
Inventor
Yosuke Hata
Chiharu Kawano
Ryoko Hori
Original Assignee
Asahi Kasei Medical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Asahi Kasei Medical Co Ltd filed Critical Asahi Kasei Medical Co Ltd
Publication of TW201613656A publication Critical patent/TW201613656A/zh
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Description

中空絲膜型血液淨化裝置
本發明係關於一種中空絲膜型血液淨化裝置。
於體外循環療法中，廣泛使用將中空絲膜用作選擇性分離膜之中空絲膜型血液淨化裝置。例如於作為對慢性腎功能衰竭患者之維持療法之血液透析等中，於作為對急性及慢性腎功能衰竭患者之急性血液淨化療法或維持療法之血液過濾及血液過濾透析等中，於作為對急性腎功能衰竭及敗血症等嚴重病態之患者之急性血液淨化療法之持續式血液透析、持續式血液過濾及持續式血液過濾透析等中，又，於開心手術中之對血液之氧賦予及血漿分離等中，使用中空絲膜型血液淨化裝置。
近年來，就機械強度、化學穩定性及透過性能之控制性之觀點而言，包含聚碸系樹脂或乙酸纖維素系樹脂之選擇性分離膜迅速普及。由於聚碸系樹脂及乙酸纖維素系樹脂為疏水性高分子，故而僅由聚碸系樹脂或乙酸纖維素系樹脂所構成之選擇性分離膜具有如下缺點：膜表面之親水性顯著不足，血液相容性較差，容易因與血液成分之相互作用而亦引起血液之凝固等，進而，容易因蛋白成分之吸附而導致透過性能劣化。
為了彌補該等缺點，業界研究除了疏水性高分子以外，亦使選擇性分離膜中含有聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇及聚乙二醇等親水性高分子，藉此對選擇性分離膜賦予血液相容性。例如已知有如下 方法等：使用摻合有疏水性高分子與親水性高分子之製膜紡絲原液進行製膜，藉此提高膜之親水性，而提高血液相容性；或於乾濕式製膜之步驟中，使用包含親水性高分子之中空內液進行製膜並乾燥，或使所製造之膜與包含親水性高分子之溶液接觸後進行乾燥，藉此使親水性高分子被覆，而賦予血液相容性。
此外，近年來，為了緩和於長期透析患者中顯在化之氧化應力而不斷開發賦予有顯示抗氧化性能之脂溶性物質之透析器。例如嘗試利用中空絲膜而去除作為氧化應力之原因物質之過氧化物，或使生物體之抗氧化效果恢復。
專利文獻1及2中揭示有具有生物體內抗氧化作用、生物體膜穩定化作用、血小板凝聚抑制作用等各種生理作用之導入有維生素E等脂溶性維生素之血液淨化裝置。已知於疏水性高分子中聚碸系樹脂與對於抑制伴隨血液之體外循環所引起之氧化應力而有效之脂溶性維生素的親和性較高，而容易實現於中空絲膜表面之脂溶性維生素之固定化。
又，血液淨化裝置由於為醫療設備，故而必須進行殺菌。作為殺菌方法，γ射線或電子束等放射線殺菌逐漸成為主流，但利用該等放射線進行殺菌後之中空絲膜型血液淨化裝置存在如下問題：因藉由殺菌所產生之過氧化物質而產生脂溶性物質之分解、劣化等，從而導致抗氧化性能或血液相容性降低。
作為防止中空絲膜之性能降低之方法，專利文獻3及4中揭示有如下方法：藉由對殺菌時中空絲膜型血液淨化裝置內之殺菌時氧濃度與中空絲膜之水分率進行控制，而防止因殺菌所導致之中空絲膜之氧化劣化。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2013-9761號公報
[專利文獻2]日本專利特開2013-94525號公報
[專利文獻3]國際公開第2006/016573號
[專利文獻4]國際公開第2006/016575號
然而，於專利文獻3及4中所揭示之方法中，若殺菌時氧濃度或中空絲膜之水分率發生變化，則中空絲膜之透水性亦發生變化，因此必須精確地控制殺菌時氧濃度及中空絲膜之水分率，而生產性較低。進而，根據本發明者等人之研究結果得知，因中空絲膜中含有脂溶性物質而透水性之控制寬度進一步變窄。
因此，對於除疏水性高分子、親水性高分子以外亦含有脂溶性物質之中空絲膜型血液淨化裝置，期待可於不精確地控制水分率或透水性之情況下抑制因殺菌所導致之抗氧化性能降低，而具有較高之抗氧化性能及血液相容性之中空絲膜型血液淨化裝置。
又，已知脂溶性物質因光而發生劣化。例如已知於在螢光燈下保管血液淨化裝置時，抗氧化性能隨時間經過而降低。因此，期待於螢光燈下等曝露於光下之環境中亦具有較高之抗氧化性能及血液相容性之中空絲膜型血液淨化裝置。
本發明所欲解決之問題在於提供一種具有良好之血液相容性及穩定之抗氧化性能之中空絲膜型血液淨化裝置。
本發明者等人為了解決上述問題進行了努力研究，結果發現：藉由製成將中空絲膜之內表面之脂溶性物質量及容器之透氧係數設為特定範圍之中空絲膜型血液淨化裝置，可解決上述問題，從而完成本發明。
即，本發明如下所述。
[1]
一種中空絲膜型血液淨化裝置，其係於容器中填充有中空絲膜者，並且該中空絲膜包含疏水性高分子、親水性高分子及脂溶性物質，該中空絲膜之內表面之脂溶性物質量為10mg/m2以上且300mg/m2以下，且該容器之透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
[2]
如[1]所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述容器之主體部於波長350nm下之吸光度為0.35以上且2.00以下。
[3]
如[1]或[2]所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度為10ppm以下。
[4]
如[1]至[3]中任一項所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其收容於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。
[5]
如[1]至[4]中任一項所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
[6]
如[1]至[5]中任一項所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述疏水性高分子之溶解度參數δ(cal/cm3)1/2為13以下。
[7]
如[1]至[6]中任一項所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述疏水性高分子係選自由聚碸、聚醚碸及三乙酸纖維素所組成之群中 之至少一種。
[8]
如[1]至[7]中任一項所記載之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
本發明可提供一種具有良好之血液相容性及穩定之抗氧化性能之中空絲膜型血液淨化裝置。
1‧‧‧血液處理用中空絲膜
1a‧‧‧第一流路
2‧‧‧筒狀容器
2a、2b‧‧‧埠口
3a、3b‧‧‧密封樹脂
6a、6b‧‧‧噴嘴
7a‧‧‧集管蓋
8‧‧‧集管內空間
10‧‧‧中空絲膜型血液淨化器
11‧‧‧第2流路
Fa‧‧‧處理液1(作為例子為透析液)之流動方向
Fb‧‧‧處理液2(作為例子為血液)之流動方向
圖1表示典型之中空絲膜型血液淨化裝置。
圖2表示典型之中空絲膜型血液淨化裝置之主體部。
圖3表示測定容器之主體部於波長350nm下之吸光度時之a部、b部及c部。
以下，對於用以實施本發明之形態(以下稱為本實施形態)進行以下詳細說明。再者，本發明並不限定於以下之實施形態，可於其主旨之範圍內進行各種變化而實施。
<中空絲膜型血液淨化裝置>
本實施形態之中空絲膜型血液淨化裝置係於容器中填充有中空絲膜者，並且該中空絲膜包含疏水性高分子、親水性高分子及脂溶性物質，該中空絲膜之內表面之脂溶性物質量為10mg/m2以上且300mg/m2以下，且該容器之透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
本實施形態之中空絲膜型血液淨化裝置可較佳地用於血液透析器、血液過濾器及血液過濾透析器等，更佳為用作作為該等之持續性用途之持續式血液透析器、持續式血液過濾器及持續式血液過濾透析器。
將典型之中空絲膜型血液淨化裝置示於圖1，但亦可於本實施形 態之目標範圍內對設計進行適當變更。
對於組入至中空絲膜型血液淨化裝置之中空絲膜，就透過性能之觀點而言亦可對其賦予捲曲。
<中空絲膜>
於本實施形態中，「中空絲膜」係血液處理用之中空絲膜。
中空絲膜之內徑、膜厚及長度等形態可任意調整，例如內徑可為100μm以上且300μm以下，膜厚可為10μm以上且100μm以下，長度可為10cm以上且40cm以下。
為了同時實現較高之分子量區分性與高透水性，較佳為具有較薄之緻密層(活性分離層)與承擔中空絲膜強度之多孔質層(支持層)之所謂非對稱膜。
於本實施形態中，中空絲膜係填充至容器中，且以將複數條中空絲膜捆成中空絲膜束之形式填充。
於本實施形態中，中空絲膜包含疏水性高分子、親水性高分子及脂溶性物質。
<疏水性高分子>
於本實施形態中，「疏水性高分子」係不溶解於水或不對水顯示親和性之合成高分子或天然高分子。
作為疏水性高分子，例如可列舉：聚碸、聚醚碸及聚醚碸-聚芳酯之聚合物合金等聚碸系樹脂；聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯及其等之共聚物等甲基丙烯酸酯系樹脂；三乙酸纖維素及二乙酸纖維素等乙酸纖維素系樹脂；聚丙烯腈；聚醯胺；聚芳酯；聚碳酸酯；聚醚醚酮；聚烯丙基醚酮等。
作為疏水性高分子，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
<溶解度參數δ>
疏水性高分子若溶解度參數(cal/cm3)1/2為13以下，則與脂溶性維 生素等脂溶性物質之親和性變得良好，容易於中空絲膜中保持脂溶性物質，故而較佳。疏水性高分子之溶解度參數δ較佳為9.50以上且12以下。
所謂溶解度參數δ，例如為「高分子資料手冊基礎篇」社團法人高分子學會編、培風館股份有限公司、1986年1月30日初版發行、591~593頁中所記載之指標，表示於溶解度參數較高之情形時親水性較強，於溶解度參數較低之情形時疏水性較強。
若記載疏水性高分子之溶解度參數δ作為一例，則聚甲基丙烯酸甲酯(δ=9.10)、聚碸(δ=9.90)、聚甲基丙烯酸羥基乙酯(δ=10.00)、二乙酸纖維素(δ=11.35)及聚丙烯腈(δ=12.35)。
作為疏水性高分子，於該等中，就組成之均一性而言較佳為合成高分子，聚碸、聚醚碸、三乙酸纖維素由於有大量血液淨化用途中之較佳之臨床實績，且作為原料之穩定供給性優異，故而更佳。
於本實施形態中，「聚碸系樹脂」中亦包含於聚碸或聚醚碸中芳香環之一部分經化學修飾者等。
作為聚碸系樹脂，例如可列舉重複單元以化學式(1)~(5)表示之樹脂等。n為聚合度，可為任意值。
[化1]
Figure TWI614038BD00001
化學式(1)所表示之聚碸係由Solvay Advanced Polymers公司以「Udel」之商品名進行市售，又，由BASF公司以「Ultrason」之商品名進行市售。於各商品中，根據聚合度而存在複數種，但並無特別限定。
化學式(2)之聚醚碸係由住友化學公司以「Sumikaexcel PES」之商品名進行市售，又，由BASF公司以「Ultrason」之商品名進行市售。就操作性或容易獲取之觀點而言，利用1 W/V%之聚醚碸之二甲基甲醯胺溶液所測得之還原黏度較佳為0.30~0.60，更佳為0.36~0.50。
<親水性高分子>
於本實施形態中，「親水性高分子」係溶解於水或對水顯示親和性之合成高分子或天然高分子。
作為親水性高分子，例如可列舉：聚乙烯吡咯啶酮(以下有時記載為「PVP」)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇及乙烯-乙烯醇共聚 物等。就紡絲之穩定性或與聚碸系樹脂之親和性之觀點而言，可較佳地使用PVP。
作為親水性高分子，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
PVP根據聚合度而存在複數種，例如由BASF公司以「Plasdone」之商品名存在K-15、30及90等分子量不同者，任一者均可使用。
<脂溶性物質>
於本實施形態中，「脂溶性物質」係一般難溶於水而溶於醇、石油、動植物油或其他有機溶劑之物質。
作為脂溶性物質，例如可列舉：膽固醇；蓖麻油、檸檬油及乳油木果油等植物油；魚油等動物油；蔗糖脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯等脂肪酸酯；維生素A、維生素D、維生素E、維生素K及泛醌等脂溶性維生素；多酚；類異戊二烯；碳數較大之烴等。
作為脂溶性物質，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
作為脂溶性物質，亦可為為了調整抗氧化能力或與疏水性高分子或親水性高分子之親和性而對所例示之化合物適當進行化學修飾而成者。
於該等中，為了降低血液體外循環所伴隨之氧化應力，較佳為脂溶性維生素或多酚等脂溶性抗氧化劑，就即便過量攝取亦不會誘發障礙之觀點而言，較佳為脂溶性維生素。
作為脂溶性維生素，例如可列舉：維生素A、維生素D、維生素E、維生素K及泛醌等。
於該等中，就即便過量攝取亦不會誘發障礙之觀點而言，較佳為維生素E。
作為維生素E，可使用α-生育酚、α-乙酸生育酚酯、α-菸鹼酸生育酚酯、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等及該等之混合物。
於該等中，由於生物體內抗氧化作用、生物體膜穩定化作用及 血小板凝聚抑制作用等各種生理作用優異，且抑制氧化應力之效果較高，故而較佳為α-生育酚。
作為多酚，例如可列舉：兒茶素、花青苷、單寧、芸香苷、異黃酮等類黃酮及綠原酸等酚酸、土耳其鞣酸、木聚糖、薑黃素以及香豆素等。
<中空絲膜之內表面之脂溶性物質量>
關於本實施形態之中空絲膜，中空絲膜之內表面之脂溶性物質量相對於中空絲膜之內表面1m2為10mg以上且300mg以下。
藉由該脂溶性物質量為10mg/m2以上，可製成具有穩定之抗氧化性能之中空絲膜型血液淨化裝置，藉由為300mg/m2以下，可製成具有良好之血液相容性之中空絲膜型血液淨化裝置，又，製造成本優異。
中空絲膜之內表面之脂溶性物質量較佳為10mg/m2以上且250mg/m2以下，更佳為10mg/m2以上且200mg/m2以下。
於將中空絲膜整體之脂溶性物質之含量設為100質量%之情形時，中空絲膜之內表面之脂溶性物質量可為40~95質量%。
於本實施形態中，「中空絲膜之內表面之脂溶性物質量」係以中空絲膜之膜面積(1m2)換算而附著、吸附或被覆於中空絲膜之內表面之脂溶性物質之含量。
中空絲膜之內表面之脂溶性物質量例如可藉由不將中空絲膜破壞或溶解而利用溶劑進行萃取之脂溶性物質之含量而測定。
於本實施形態中，「中空絲膜之內表面」係中空絲膜之內腔部側表面。
於本實施形態中，「中空絲膜之膜面積」係參與過濾或透析之中空絲膜之有效總表面積，具體而言為中空絲膜之內表面積，且根據中空絲膜之平均內徑(直徑)、圓周率、條數及有效長度之積而算出。
對中空絲膜之內表面之脂溶性物質量之測定方法進行說明。首先，將中空絲膜型血液淨化裝置分解，採取中空絲膜並進行水洗後，實施乾燥處理。繼而，對準確稱量之乾燥後之中空絲膜添加使脂溶性物質溶解之有機溶劑或界面活性劑之水溶液、例如75 v/v%之乙醇水溶液或聚乙二醇-第三辛基苯基醚水溶液並進行攪拌、萃取。繼而，藉由液相層析法進行，使用由脂溶性物質標準溶液之峰面積所獲得之校準曲線，算出萃取液中之脂溶性物質之濃度。根據所獲得之濃度及用於萃取之中空絲膜之內表面積將萃取效率設為100%進行計算，將所求出之值設為中空絲膜之內表面之脂溶性物質量(mg/m2)。
<容器>
於本實施形態中，「容器」係具有可內置中空絲膜之形狀、例如筒狀之形狀之器具。
容器之材質並無特別限定，例如可列舉：氯乙烯系樹脂、聚碳酸酯樹脂、ABS樹脂、丙烯酸系樹脂、聚酯系樹脂、聚烯烴系樹脂、聚碸系樹脂、聚苯醚系樹脂及聚縮醛系樹脂等，一般使用聚丙烯系樹脂。
<容器之透氧係數>
於本實施形態中，容器之透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
藉由透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，可防止放射線殺菌時之中空絲膜之劣化。
透氧係數較佳為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，更佳為1.4×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，進而較佳為1.3×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
於本實施形態中，容器之透氧係數可藉由「JIS-K7126-2」中所記載之等壓法而測定。
<容器之主體部於波長350nm下之吸光度>
於本實施形態中，容器之主體部於波長350nm下之吸光度較佳為0.35以上且2.00以下。
藉由該吸光度為0.35以上，可防止因螢光燈等之光而導致脂溶性物質劣化。藉由該吸光度為2.00以下，可於治療中視認中空絲膜之狀態。
該吸光度更佳為0.50以上且1.50以下，進而較佳為0.50以上且1.00以下。
於本實施形態中，所謂主體部係指圖2所示之部分。將與相對於主體部之長度方向大致四等分之直線對應之3個部位(圖3之a部、b部、c部)切取大致1cm見方，利用分光光度計測定a部、b部、c部各者之波長350nm下之吸光度(Abs)。將對3處之值進行平均所獲得之值設為「容器之主體部於波長350nm下之吸光度」。
於在容器之環繞方向上之剖面容器之厚度不均勻之情形時，對於容器之厚度最大之部分以通過該部分之方式畫用以於長度方向上大致四等分之直線。
<通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度>
於本實施形態中，通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度較佳為10ppm以下。
若過氧化氫濃度較高，則會引起中空絲膜之劣化，於用於血液處理時，溶出物釋出至血中之可能性變高，於長期使用時有導致副作用或併發症之可能性。較佳為不僅於中空絲膜型血液淨化裝置之出貨時，於將中空絲膜型血液淨化裝置之包裝袋開封而用於治療之時點，亦將初期排出液100mL中之過氧化氫濃度維持為10ppm以下。
該過氧化氫濃度更佳為9ppm以下，進而較佳為8ppm以下。
於本實施形態中，關於過氧化氫濃度，可作為所謂引發處理(包括手動、自動)，將於中空絲膜型血液淨化裝置之血液流路中通入生理鹽水之情形時之最初之排出液作為初期排出液並採取100mL，藉由實施例中所記載之方法而測定。
為了將過氧化氫濃度設為10ppm以下，較佳為預先測定用於製造中空絲膜之原料(疏水性高分子、親水性高分子及脂溶性物質、溶劑以及各溶液等)之過氧化氫濃度並加以控制。例如若為聚乙烯吡咯啶酮，則只要原料中之過氧化氫濃度為250ppm以下，則可於本實施形態中將通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度設為10ppm以下。
<殺菌袋>
於本實施形態中，「殺菌袋」係具有可內置中空絲膜型血液淨化裝置之形狀且可保持內部之無菌狀態之袋。
殺菌袋之材質並無特別限定，例如可列舉：聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物、尼龍及賽璐凡等膜素材、或鋁箔；鋁蒸鍍膜；二氧化矽及氧化鋁等無機氧化物蒸鍍膜；或作為該等之複合膜之氧氣與水蒸氣之兩者之不透過性素材等。
較佳為將具有密封性之膜素材與不透過性素材複合而成之構成之複合素材。其中，較佳為應用以可高效率地阻斷氧氣與水蒸氣之鋁箔作為構成層之外層包含聚酯膜、中間層包含鋁箔、內層包含聚乙烯膜之具有不透過性與熱密封性之兩者之功能的層壓片材。
於將容器收容於殺菌袋中時，較佳為藉由熱密封法、脈衝密封法、熔斷密封法、火焰密封法、超音波密封法及高頻密封法等密封方法進行收容。
雖然亦取決於殺菌方法，但若除容器以外亦進而採用氧氣與水蒸氣之不透過性包裝袋，則即便於保存期間相對較長之情形時，亦容易以初期排出液之過氧化氫濃度成為10ppm以下之方式保持中空絲膜型血液淨化裝置。
<殺菌袋之透氧係數>
殺菌袋之透氧係數較佳為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，更佳為1.45×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，進而較佳為1.4×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
藉由透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下，可防止放射線殺菌時之中空絲膜之劣化。
於本實施形態中，殺菌袋之透氧係數可藉由「JIS-K7126-2」中所記載之等壓法而測定。
<中空絲膜之製造方法>
於本實施形態之中空絲膜之製造方法中，使用至少包含疏水性高分子及親水性高分子之製膜紡絲原液進行先前公知之製膜步驟。
作為製膜紡絲原液，可藉由將疏水性高分子與親水性高分子溶解於溶劑中而製備。
作為該溶劑，可列舉：二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、環丁碸及二
Figure TWI614038BD00002
烷等。
作為溶劑，可單獨使用該等，或以組合2種以上而成之混合溶劑之形式使用。
製膜紡絲原液中之疏水性高分子之濃度只要為可製膜且所獲得之中空絲膜具有作為透過膜之性能之濃度範圍，則無特別限定，較佳為5質量%以上且50質量%以下，更佳為10質量%以上且40質量%以下。製膜紡絲原液中之疏水性高分子之濃度由於疏水性高分子之濃度較低可達成較高之透水性能，故而進而較佳為10質量%以上且35質量 %以下。
製膜紡絲原液中之親水性高分子濃度係以親水性高分子相對於疏水性高分子之混合比率成為較佳為30質量%以下、更佳為5質量%以上且30質量%以下、進而較佳為10質量%以上且30質量%以下之方式進行調整。
藉由將親水性高分子相對於疏水性高分子之混合比率設為30質量%以下，可抑制親水性高分子之溶出量。又，較佳為藉由將親水性高分子相對於疏水性高分子之混合比率設為10質量%以上，可將分離功能表面之親水性高分子濃度控制為較佳範圍內，提高抑制蛋白質吸附之效果，而血液相容性優異。
作為通常之製膜步驟並無特別限定，首先，使用管中孔口型紡絲頭，將製膜紡絲原液自該紡絲頭之孔口與用以使該製膜紡絲原液凝固之中空內液自管同時噴出至空中。
中空內液可使用水、或以水為主體之液體，一般而言較佳地使用製膜紡絲原液中所使用之溶劑與水之混合溶液。
作為中空內液，例如可列舉20質量%以上且70質量%以下之二甲基乙醯胺水溶液等。
可藉由調整製膜紡絲原液噴出量與中空內液噴出量而將中空絲膜之內徑與膜厚調整為所需值。
關於中空絲膜之內徑，於血液處理用途中一般為170μm以上且250μm以下即可，較佳為180μm以上且220μm以下。
關於中空絲膜之膜厚，就利用作為透過膜之質傳阻力的低分子量物之擴散去除之效率之觀點而言，較佳為50μm以下，就強度之觀點而言，較佳為10μm以上。
自紡絲頭與中空內液一併噴出之製膜紡絲原液係於氣隙部移行，被導入至設置於紡絲頭下部之以水為主體之凝固浴中，然後，浸 漬一定時間而完成凝固。
所謂氣隙，意指紡絲頭與凝固浴之間之空間，製膜紡絲原液係藉由自紡絲頭同時噴出之中空內液中之水等不良溶劑成分而自內表面側開始凝固。
於凝固開始時，為了形成平滑之中空絲膜表面而使中空絲膜結構變得穩定，牽伸比較佳為1以下，更佳為0.95以下。此處，所謂牽伸比，係製膜紡絲原液噴出線速度與牽引速度之比。
繼而，藉由利用熱水等之清洗而去除殘留於中空絲膜上之溶劑後，將中空絲膜於濕狀態下進行捲取，其後，以成為所需之膜面積之方式捆成已調整長度及條數之束並包裝於聚乙烯等之膜中，將中空絲膜束放入至乾燥室中，向乾燥室中導入加熱水蒸氣而進行乾燥。
關於清洗，為了除了去除溶劑以外亦去除不需要之親水性高分子，較佳為利用60℃以上之熱水實施120秒以上，更佳為利用70℃以上之熱水實施150秒以上。
加熱水蒸氣可於乾燥室為常壓下導入，亦可使乾燥室成為減壓而導入。就乾燥時間之短時間化、抑制熱分解之觀點而言，較佳為導入反轉溫度(與濕度無關而蒸發速度變得相等之點)以上且200℃以下之水蒸氣。
<中空絲膜型血液淨化裝置之組裝步驟>
使用藉由中空絲膜之製造方法所獲得之中空絲膜而組裝中空絲膜型血液淨化裝置。
將中空絲膜填充至容器中，例如將中空絲膜填充至在側面之兩端部附近具有2根噴嘴之筒狀容器中，並將其兩端部利用胺基甲酸酯樹脂包埋。其次，將硬化後之胺基甲酸酯部分切斷而以形成中空絲膜開口之端部之方式實施加工。於該兩端部裝填具有血液或透析液等液體導入(導出)用之噴嘴之集管蓋而組裝成血液淨化裝置之形狀。
<脂溶性物質之固定化步驟>
將脂溶性物質固定化於中空絲膜表面之方法基本上可使用公知之方法。
作為將脂溶性物質固定化於中空絲膜表面之方法，例如可列舉如下方法等：於製膜時於製膜紡絲原液中添加脂溶性物質，而使中空絲膜整體含有脂溶性物質(例如日本專利特開平9-66225號公報)；於中空內液中添加脂溶性物質、及視需要之界面活性劑，而使中空絲膜表面含有脂溶性物質(例如日本專利第4038583號公報)；作為塗佈法，使脂溶性物質溶液流入至中空絲膜之內腔部，藉此使脂溶性物質附著於中空絲膜表面(例如日本專利特開2006-296931號公報)。作為添加方法，亦可使用除上述公知之方法以外之任一方法。
其中，塗佈法可利用現有之設備或製品陣容而實現具有各種透過性能之中空絲膜之生產。
於在製膜紡絲原液及中空內液中添加脂溶性物質之方法中，於對中空絲膜進行紡絲之階段將脂溶性物質固定化於中空絲膜。
於塗佈法中，可使用固定化有脂溶性物質之中空絲膜而組裝血液淨化裝置，亦可藉由於作為血液淨化裝置組裝後或組裝中途之階段通入塗佈液，而將脂溶性物質固定化。
於本實施形態中，為了將中空絲膜之內表面之脂溶性物質量設為10mg/m2以上且300mg/m2以下，例如於塗佈法中，將塗佈液中之脂溶性物質之濃度設為較佳為0.1質量%以上且30質量%以下、更佳為0.1質量%以上且20質量%以下、進而較佳為0.1質量%以上且10質量%以下。
<中空絲膜型血液淨化裝置之殺菌處理步驟>
對中空絲膜型血液淨化裝置實施放射線殺菌處理步驟。放射線殺菌法可使用電子束、γ射線、X射線等。關於放射線之照射劑量， 於γ射線或電子束之情形時，較佳為5kGy以上且50kGy以下，更佳為20kGy以上且40kGy以下。
<殺菌時之容器內之氧濃度>
中空絲膜型血液淨化裝置較佳為於容器內之氧濃度為10%以下之狀態下進行放射線殺菌，較佳為8%以下，更佳為5%以下。
放射線殺菌具有作為醫療用具製造上不可缺少之製程之殺菌處理及用於利用親水性高分子之交聯之不溶化之處理之兩者之作用。藉由將氧濃度設為10%以下，可抑製膜材質之氧化分解之進行，而減少來自中空絲膜之溶出物。
於將容器內之氧濃度設為10%以下而進行放射線殺菌之情形時，雖然亦取決於保存期間之長短，但容易以初期排出液之過氧化氫濃度成為10ppm以下之方式保持中空絲膜型血液淨化裝置。
以下說明將容器內之氧濃度設為10%以下之方法。
<惰性氣體之置換>
使手套箱等密閉空間內充滿惰性氣體後，導入中空絲膜型血液淨化裝置，使中空絲膜型血液淨化裝置內之空氣置換為惰性氣體後，將中空絲膜型血液淨化裝置塞緊或放入至透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。作為惰性氣體為缺乏反應性之氣體，例如可列舉：二氧化碳、氮、氬、及氦等。
<脫氧劑之導入>
將中空絲膜型血液淨化裝置與脫氧劑一併包裝於包裝袋(亦可為殺菌袋)內，放置一定時間而去除包裝袋內之氧氣。由於藉由脫氧劑自包裝袋內之空氣選擇性地去除氧氣，故而中空絲膜型血液淨化裝置內成為惰性氣體氛圍。
雖然亦根據所使用之脫氧劑或包裝袋之大小而異，但一般藉由於包裝袋內放入脫氧劑進行密封並放置48小時左右，而使包裝袋內之 氧濃度成為0.1%以下。
作為脫氧劑，例如可列舉：亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、二亞硫磺酸鹽、對苯二酚、鄰苯二酚、間苯二酚、鄰苯三酚、沒食子酸、雕白粉、抗壞血酸及其等之鹽、山梨糖、葡萄糖、木質素、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基苯甲醚以及亞鐵鹽及鐵粉等金屬粉等。
作為脫氧劑，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
作為金屬粉主劑之脫氧劑，亦可視需要添加氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞鐵、氯化鐵、溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂、溴化鈣、溴化鐵、溴化鎳、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鈣及碘化鐵等金屬鹵素化合物作為氧化觸媒。
作為氧化觸媒，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
作為賦予釋出水分之功能之方法，例如可列舉將水分釋出型脫氧劑(例如三菱瓦斯化學公司製造之AGELESS(註冊商標)Z-200PT)、或含浸有水分之沸石粉末等多孔質載體一併捆包之方法等。
脫氧劑之形狀並無特別限定，例如可列舉粉狀、粒狀、塊狀及片狀等，亦可為使各種氧吸收劑組成物分散於熱塑性樹脂中而成之片狀或膜狀脫氧劑。
亦可添加脫臭劑、除臭劑及其他功能性填料。
<使殺菌袋內成為減壓>
將中空絲膜血液淨化裝置配置於殺菌袋內後，利用脫氣裝置將殺菌袋內部之空氣進行脫氣，其後，將殺菌袋夾緊。無需藉由脫氣使容器內成為真空，只要脫氣至成為氧濃度為10%以下之狀態之程度即可，較佳為脫氣至氧濃度為更低之濃度。
<中空絲膜之濕潤化或填充液之導入>
固定化有脂溶性物質之中空絲膜型血液淨化裝置可於殺菌前利用水系溶液使中空絲膜濕潤化。藉由利用水系溶液使中空絲膜濕潤而 使中空絲膜穩定，引起透水性能、透析性能、過濾性能等性能之變化之情況減少。關於利用水系溶液使中空絲膜濕潤化之方法，可列舉：於填充有中空絲膜之容器中填充水系溶液之方法、於容器中填充水系溶液後進行排液之方法等。
中空絲膜之濕潤化步驟亦可兼作以下所述之殺菌保護劑之添加步驟。
<阻隔材料塗佈>
對容器或殺菌袋塗佈透氧率較低之阻隔材料。阻隔材料可藉由噴霧或浸漬等方法而獲得。作為阻隔材料，例如可列舉：聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、尼龍、聚偏二氯乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、偏二氯乙烯-丙烯酸甲酯共聚物、氧化鋁、二氧化矽及奈米複合材料等，亦可使用該等之衍生物或複合體。
作為阻隔材料，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。又，亦可塗佈複數層阻隔材料。
<殺菌保護劑之添加步驟>
所謂殺菌保護劑，係用於以中空絲膜之親水性高分子不因殺菌處理步驟中所照射之放射線能量而明顯受到改性之方式進行保護者，且係於一分子中具有複數個羥基或芳香環之自由基捕捉劑。
作為殺菌保護劑，例如可列舉：甘油及丙二醇等(多元)醇類、寡糖及多糖等水溶性糖類以及亞硫酸鹽等具有抗氧化作用之無機鹽類等。
作為殺菌保護劑，可單獨使用該等，或組合2種以上而使用。
關於使殺菌保護劑含浸於中空絲膜中之方法，可使用使殺菌保護劑溶解於適當之溶劑中並導入至中空絲膜型血液淨化裝置中之方法，例如使殺菌保護劑溶解於水或生理鹽溶液中並填充至中空絲膜型血液淨化裝置內部之空間或僅含浸於中空絲膜中之方法等。亦可於濕 潤化步驟中，作為水系溶液利用包含殺菌保護劑之水系溶液進行濕潤化。
若於中空絲膜型血液淨化裝置內存在殺菌保護劑，則可抑制中空絲膜型血液淨化裝置、尤其是中空絲膜因放射線殺菌處理而受到變化。
於使殺菌保護劑成為溶液狀態而使用之情形時，殺菌保護劑之濃度只要根據中空絲膜型血液淨化裝置之材質、親水性高分子之種類及殺菌條件而確定最佳之濃度即可，較佳為0.001質量%以上且1質量%以下，更佳為0.005質量%以上且0.5質量%以下。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不受該等實施例任何限定。本實施例中之測定方法如下所述。
<中空絲膜之內表面之脂溶性物質量之測定方法>
將中空絲膜型血液淨化裝置分解，採取中空絲膜並進行水洗後，進行乾燥處理。
繼而，稱取乾燥後之中空絲膜4g置於玻璃瓶中，添加75 v/v%乙醇水溶液80mL，於室溫下一面施加超音波振動一面進行脂溶性物質之萃取60分鐘。
定量操作係使用以下裝置藉由液相層析法進行，使用由脂溶性物質標準溶液之峰面積所獲得之校準曲線，求出萃取液之脂溶性物質量。
對高速液相層析裝置(泵：日本分光PU-1580，檢測器：島津RID-6A，自動注射器：島津SIL-6B，資料處理：Tosoh GPC-8020，管柱烘箱：GL Sciences556)安裝管柱(Shodex Asahipak公司製造之ODP-506E packed column for H-PLC)，於管柱溫度40℃下以流量1mL/min通入作為流動相之高速液相層析用甲醇，根據紫外部之吸收 峰之面積而求出脂溶性物質濃度。根據所求出之脂溶性物質濃度，將萃取效率設為100%，求出中空絲膜之內表面之脂溶性物質量(mg/m2)。
<容器之透氧係數之測定方法>
容器之透氧係數係藉由「JIS-K7126-2」中所記載之等壓法而測定。
<容器之主體部於波長350nm下之吸光度之測定方法>
將與相對於容器之主體部之長度方向大致四等分之線對應之3個部位(圖3之a部、b部、c部)切取大致1cm見方，利用分光光度計(V-650，日本分光公司製造)測定a部、b部、c部各者之波長350nm下之吸光度(Abs)，並算出3處之數值之平均值。
<殺菌袋之透氧係數之測定方法>
殺菌袋之透氧係數係藉由「JIS-K7126-2」中所記載之等壓法而測定。
<容器內及殺菌袋內之氧濃度之測定方法>
將氧濃度計(RO-103，飯島電子工業股份有限公司製造)之針直接紮入至藉由塞堵而密閉之中空絲膜型血液淨化裝置之橡膠材質部分、例如設置於塞中央之橡膠部分而進行測定。對於殺菌袋，將氧濃度計(RO-103，飯島電子工業股份有限公司製造)之針直接紮入至中空絲膜型血液淨化裝置之殺菌袋內而進行測定。
<過氧化氫濃度之測定方法>
於中空絲膜型血液淨化裝置之血液流路中以流速200mL/分鐘使生理鹽水流通，並對最初之100mL之排出液進行取樣。自該液體取樣3mL，使用Pack Test WAK-H2O2(共立理化學研究所股份有限公司製造)進行顯色。其後，使用Digital Pack Test(共立理化學研究所股份有限公司製造)而測定過氧化氫濃度。
<乳酸脫氫酶(LDH)活性之測定>
將中空絲膜型血液淨化裝置分解並採取中空絲膜，以有效長度15cm、中空絲膜之內表面積成為50mm2之方式將兩端利用環氧接著劑接著而製作小型血液淨化裝置。對於該小型血液淨化裝置，使生理鹽水(大塚製藥，大塚生食注)3mL以流速0.6mL/min於中空絲膜之內腔部流通而進行清洗。
其後，將肝素加人血15mL調溫至37℃，以1.2mL/min之流速於小型血液淨化裝置內循環4hr。於循環後，藉由生理鹽水以10mL清洗小型血液淨化裝置之內腔部，以10mL清洗外側。
自清洗後之小型血液淨化裝置採取中空絲膜後，將其切碎並放入至LDH活性測定用Spitz管中，將所得者設為測定用試樣。
其次，將使TritonX-100(Nacalai Tesque)溶解於磷酸緩衝溶液(PBS)(和光純藥工業)中而獲得之0.5體積%之TritonX-100/PBS溶液0.5mL添加至LDH活性測定用Spitz管中後，進行離心(2700rpm×5min)而使中空絲膜沉入液體中，進行60分鐘振盪萃取而將附著於中空絲膜上之細胞(主要為血小板)破壞，並萃取細胞中之LDH。分取該萃取液0.05mL，進而添加0.6mM之丙酮酸鈉溶液2.7mL、1.277mg/mL之菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NADH)溶液0.3mL進行反應，進而於37℃下反應1小時後，測定340nm之吸光度。
同樣地亦對未與血液反應之中空絲膜(空白樣品)測定吸光度，根據下述計算式(1)而算出吸光度之差。進而將下述計算式(1)所獲得之值除以中空絲膜之內表面積之下述計算式(2)所獲得之值作為LDH活性進行測定。
△340nm=樣品之60分鐘後吸光度-空白樣品之60分鐘後吸光度‧‧‧(1)
LDH活性=△340nm/中空絲膜之內表面積‧‧‧(2)
設為上述計算式(2)所獲得之值越大意指於中空絲膜之內表面之血小板之附著量越多者進行評價，以如下方式評價中空絲膜型血液淨化裝置之LDH活性。
LDH活性為10(△abs/hr‧m2)以下‧‧‧◎
LDH活性大於10(△abs/hr‧m2)且為50(△abs/hr‧m2)以下‧‧‧○
LDH活性大於50(△abs/hr‧m2)‧‧‧×
<抗氧化能力測定>
使氯化鐵六水合物溶解於純水中，而製備0.3 w/v%(溶液100mL中之溶質量(g))水溶液。將中空絲膜型血液淨化裝置分解，採取中空絲膜並進行水洗後，於40℃下進行真空乾燥。稱取乾燥後之中空絲膜1g及氯化鐵水溶液20mL置於玻璃瓶中，於60mmHg下消泡10分鐘後，於振盪下於30℃下培養4小時(存在於中空絲膜表面之脂溶性維生素將鐵(III)離子還原而產生鐵(II))。將培養後之水溶液2.6mL、乙醇0.7mL、及另外製備之0.5 w/v%之2,2'-聯吡啶乙醇水溶液0.7mL進行混合，並於振盪下於30℃下培養30分鐘(鐵(II)與聯吡啶形成錯合物而呈色)。
使用分光計而測定呈色之液體於520nm下之吸光度。使用濃度已知之脂溶性維生素乙醇溶液代替中空絲膜，進行相同之培養、呈色反應、吸光度之測定，而製作校準曲線，將中空絲膜1g所表現出之抗氧化能力作為相當於脂溶性維生素之重量之值而求出。
以如下方式評價相對於相當於中空絲膜之內表面每1m2之脂溶性維生素之重量之值的抗氧化能力。
抗氧化能力大於15(mg/m2)‧‧‧○
抗氧化能力為15(mg/m2)以下‧‧‧×
<曝露於螢光燈之光下時之抗氧化能力測定>
將中空絲膜型血液淨化裝置於螢光燈(40形FLR40S-N/M-X.36， Panasonic公司製造)下曝露300小時。螢光燈至血液淨化裝置表面之距離為120cm，照度為500(lx)(照度計LUX Hi TESTER3421，HIOKI公司製造)。採取曝露於光下後之中空絲膜並進行水洗後，於40℃下進行真空乾燥。稱取乾燥後之中空絲膜1g及0.3 w/v%之氯化鐵水溶液20mL置於玻璃瓶中，於60mmHg下消泡10分鐘後，於振盪下於30℃下培養4小時(存在於中空絲膜表面之脂溶性維生素將鐵(III)離子還原而產生鐵(II))。將培養後之水溶液2.6mL、乙醇0.7mL、及另外製備之0.5 w/v%之2,2'-聯吡啶乙醇水溶液0.7mL進行混合，並於振盪下於30℃下培養30分鐘(鐵(II)與聯吡啶形成錯合物而呈色)。
使用分光計而測定呈色之液體於520nm下之吸光度。使用濃度已知之脂溶性維生素乙醇溶液代替中空絲膜，進行相同之培養、呈色反應、吸光度之測定，而製作校準曲線，將中空絲膜1g所表現出之抗氧化能力作為相當於脂溶性維生素之重量之值而求出。
對於曝露於螢光燈之光下時之抗氧化能力，以如下方式進行評價。
曝露於螢光燈之光下時之抗氧化能力大於15(mg/m2)‧‧‧○
曝露於螢光燈之光下時之抗氧化能力為15(mg/m2)以下‧‧‧×
[實施例1]
使聚碸(Solvay Advanced Polymers P-1700，溶解度參數δ 9.90)17.5質量%、聚乙烯吡咯啶酮(BASF K90)3.5質量%溶解於N,N-二甲基乙醯胺79.0質量%中而製成均勻之溶液，作為製膜紡絲原液。製膜紡絲原液中之聚乙烯吡咯啶酮相對於聚碸之混合比率為17質量%。將所獲得之製膜紡絲原液保持於60℃，使其與包含N,N-二甲基乙醯胺58.1質量%與水41.9質量%之混合溶液的中空內液一併自雙環狀紡絲嘴噴出，通過0.96m之氣隙而浸漬於包含75℃之水之凝固浴中，以80m/分鐘進行捲取。將所捲取之絲束切斷後，藉由自絲束之切斷面上方 噴淋80℃之熱水2小時進行清洗，而去除膜中之殘留溶劑，將該膜進而放入至乾燥室中，並導入180℃之加熱水蒸氣進行乾燥，藉此獲得含水量未達1%之乾燥膜。
關於乾燥膜，以膜厚成為35μm、內徑成為185μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
將乾燥膜以組裝至血液淨化裝置中時之有效膜面積成為1.5m2之方式捆成束，將所得之中空絲膜束包裝於聚乙烯(PE)膜中後，填充至具有液體之導入及導出用之噴嘴的透氧係數為1.3×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚丙烯製筒狀容器(厚度2.1mm)中，並將兩端部利用胺基甲酸酯樹脂包埋，其後，將硬化後之胺基甲酸酯部分切斷而加工成中空絲膜開口之端部。於該兩端部裝填具有血液導入(導出)用噴嘴之集管蓋，而組裝成中空絲膜之內表面面積為1.5m2之血液淨化裝置之形狀。
於24℃之溫度下自血液淨化裝置之血液導入噴嘴向中空絲膜之內表面側通入於異丙醇57質量%之水溶液中溶解有α-生育酚(和光純藥工業 特級)0.54質量%之塗佈液1分鐘而使α-生育酚接觸。其後，進行空氣閃蒸而去除內腔部之殘液後，通入異丙醇氛圍之24℃之乾燥空氣30分鐘而乾燥去除溶劑，藉此將α-生育酚固定化。
作為氮氣置換步驟，於充滿氮氣之手套箱內，將血液淨化裝置內利用氮氣置換，並將所有噴嘴塞緊。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為8%，其後立即對該血液淨化裝置以25kGy之劑量實施γ射線殺菌。
[實施例2]
於透氧係數為1.1×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚碳酸酯製筒狀容器(厚度2.0mm)中填充中空絲膜束，及使用於異丙醇57質量%之水溶液中溶解有α-生育酚(和光純藥工業 特級)3.21質量%之塗佈 液，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為5%。
[實施例3]
於Asahi Kasei Pax製造之殺菌袋NP-5(透氧係數為1.5×10-15cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)，厚度0.78μm)內封入血液淨化裝置，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為2%。
[實施例4]
於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚對苯二甲酸乙二酯製筒狀容器(厚度2.1mm)中填充中空絲膜束，及使用於異丙醇57質量%之水溶液中溶解有α-生育酚(和光純藥工業 特級)0.11質量%之塗佈液，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為10%。
[實施例5]
代替氮氣置換步驟，作為濕潤化步驟，將包含作為殺菌保護劑之焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而包含用以調整pH值之碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充至血液淨化裝置之血液側流路及濾液側流路，並將所有噴嘴塞緊，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於濕潤化後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為1%以下。
[實施例6]
於利用氮氣置換後經過1天後測定容器內之氧濃度，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過1天後測定容器內之氧濃度，結果為1%。
[實施例7]
使聚醚碸(住友化學4800P)17.5質量%、聚乙烯吡咯啶酮(BASF K90)3.5質量%、三乙二醇(TEG)(三菱化學)31.2質量%、水1.0質量%溶解於N,N-二甲基乙醯胺46.8質量%中而製成均勻之溶液，作為製膜紡絲原液。製膜紡絲原液中之聚乙烯吡咯啶酮相對於聚醚碸之混合比率為20質量%。將所獲得之製膜紡絲原液保持於45℃，使其與作為中空內液之水一併自雙環狀紡絲嘴噴出，通過600mm之氣隙而浸漬於70℃之凝固浴(DMAc：TEG：水=6：4：90)中，以60m/分鐘進行捲取。將所捲取之絲束切斷後，藉由自絲束之切斷面上方噴淋80℃之熱水2小時進行清洗，而去除膜中之殘留溶劑，將該膜進而放入至乾燥室中，並導入180℃之加熱水蒸氣進行乾燥，藉此獲得含水量未達1%之乾燥膜。
關於乾燥膜，以膜厚成為35μm、內徑成為185μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
對於所獲得之乾燥膜，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為9%。
[實施例8]
於145℃下使三乙酸纖維素(Daicel化學)16.0質量%、皂化度99%之乙烯-乙烯醇聚合物(Kuraray，EVAL EC-F100A)3質量%、三乙二醇(三井化學公司製造)24.3質量%溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(三菱化學)56.7質量%中而製成均勻之溶液，作為製膜紡絲原液。製膜紡絲原液中之乙烯-乙烯醇聚合物相對於三乙酸纖維素之混合比率為16%。使所獲得之製膜紡絲原液自保持於120℃之雙環狀紡絲嘴噴出，並且供給空氣，而形成中空形狀。中空絲狀之紡絲原液於自雙環狀紡絲嘴噴出後，於空中移行300mm，其後浸漬於包含70℃之水之凝固浴 中，以80m/分鐘進行捲取。將所捲取之絲束切斷後，藉由自絲束之切斷面上方噴淋80℃之熱水2小時進行清洗，而去除膜中之殘留溶劑，將該膜進而放入至乾燥室中，並導入180℃之加熱水蒸氣進行乾燥，藉此獲得含水量未達1%之乾燥膜。
關於乾燥膜，以膜厚成為35μm、內徑成為185μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
將乾燥膜以組裝至血液淨化裝置中時之中空絲膜之內表面面積成為1.5m2之方式捆成束，將所得之中空絲膜束包裝於聚乙烯(PE)膜中後，填充至具有液體之導入及導出用之噴嘴的透氧係數為1.3×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚丙烯製筒狀容器(厚度2.2mm)中並將兩端部利用胺基甲酸酯樹脂包埋，其後，將硬化後之胺基甲酸酯部分切斷而加工成中空絲膜開口之端部。於該兩端部裝填具有血液導入(導出)用噴嘴之集管蓋，而組裝成血液淨化裝置之形狀。
於24℃之溫度下自血液淨化裝置之血液導入噴嘴向中空絲膜之內表面側通入甘油65質量%、丙酮34.45質量%、α-生育酚(和光純藥工業 特級)0.55質量%之塗佈液1分鐘而使α-生育酚接觸。其後，進行空氣閃蒸而去除內腔部之殘液後，通入異丙醇氛圍之24℃之乾燥空氣30分鐘而乾燥去除溶劑，藉此將α-生育酚固定化。
作為濕潤化步驟，將包含作為殺菌保護劑之焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而包含用以調整pH值之碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充至血液淨化裝置之血液側流路及濾液側流路，並將所有噴嘴塞緊。
於濕潤化後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為1%以下，其後立即對該血液淨化裝置以25kGy之劑量實施γ射線殺菌。
[實施例9]
於透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚丙烯製筒狀容器(厚度1.2mm)中填充中空絲膜束，除此以外，實施與實施例1 相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為10%。
[實施例10]
於透氧係數為1.0×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚丙烯製筒狀容器(厚度3.3mm)中填充中空絲膜束，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為6%。
[比較例1]
使用於異丙醇57質量%之水溶液中溶解有α-生育酚(和光純藥工業 特級)3.75質量%之塗佈液，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為8%。
[比較例2]
於透氧係數為2.1×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之苯乙烯-丁二烯製筒狀容器(厚度2.2mm)中填充中空絲膜束，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為15%。
[比較例3]
於透氧係數為2.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)之聚丙烯製筒狀容器(厚度0.65mm)中填充中空絲膜束，除此以外，實施與實施例1相同之方法。
於利用氮氣置換後經過20天後測定容器內之氧濃度，結果為 17%。
Figure TWI614038BD00003
Figure TWI614038BD00004
本申請案係基於2014年9月29日提出申請之日本專利申請案(特願 2014-199266號)者，其內容作為參照而併入本文中。
[產業上之可利用性]
本發明之中空絲膜型血液淨化裝置於血液淨化療法中具有產業上之可利用性。
1‧‧‧血液處理用中空絲膜
1a‧‧‧第一流路
2‧‧‧筒狀容器
2a、2b‧‧‧埠口
3a、3b‧‧‧密封樹脂
6a、6b‧‧‧噴嘴
7a‧‧‧集管蓋
8‧‧‧集管內空間
10‧‧‧中空絲膜型血液淨化器
11‧‧‧第2流路
Fa‧‧‧處理液1(作為例子為透析液)之流動方向
Fb‧‧‧處理液2(作為例子為血液)之流動方向

Claims (23)

  1. 一種中空絲膜型血液淨化裝置，其係於容器中填充有中空絲膜者，並且該中空絲膜包含疏水性高分子、親水性高分子及脂溶性物質，該中空絲膜之內表面之脂溶性物質量為10mg/m2以上且300mg/m2以下，且該容器之透氧係數為1.8×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下。
  2. 如請求項1之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述容器之主體部於波長350nm下之吸光度為0.35以上且2.00以下。
  3. 如請求項1之中空絲膜型血液淨化裝置，其中通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度為10ppm以下。
  4. 如請求項2之中空絲膜型血液淨化裝置，其中通入生理鹽水之情形時之初期排出液100mL中之過氧化氫濃度為10ppm以下。
  5. 如請求項1之中空絲膜型血液淨化裝置，其收容於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。
  6. 如請求項2之中空絲膜型血液淨化裝置，其收容於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。
  7. 如請求項3之中空絲膜型血液淨化裝置，其收容於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。
  8. 如請求項4之中空絲膜型血液淨化裝置，其收容於透氧係數為1.5×10-10cm3‧cm/(cm2‧s‧cmHg)以下之殺菌袋內。
  9. 如請求項1之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  10. 如請求項2之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為 脂溶性維生素。
  11. 如請求項3之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  12. 如請求項4之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  13. 如請求項5之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  14. 如請求項6之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  15. 如請求項7之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  16. 如請求項8之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述脂溶性物質為脂溶性維生素。
  17. 如請求項1至16中任一項之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述疏水性高分子之溶解度參數δ(cal/cm3)1/2為13以下。
  18. 如請求項1至16中任一項之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述疏水性高分子係選自由聚碸、聚醚碸及三乙酸纖維素所組成之群中之至少一種。
  19. 如請求項17之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述疏水性高分子係選自由聚碸、聚醚碸及三乙酸纖維素所組成之群中之至少一種。
  20. 如請求項1至16中任一項之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
  21. 如請求項17之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
  22. 如請求項18之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述親水性高分 子為聚乙烯吡咯啶酮。
  23. 如請求項19之中空絲膜型血液淨化裝置，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯啶酮。
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