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WO2010020366A1 - Azabicyclisch-substituierte 5-aminopyrazole und ihre verwendung - Google Patents

Azabicyclisch-substituierte 5-aminopyrazole und ihre verwendung Download PDF

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Publication number
WO2010020366A1
WO2010020366A1 PCT/EP2009/005839 EP2009005839W WO2010020366A1 WO 2010020366 A1 WO2010020366 A1 WO 2010020366A1 EP 2009005839 W EP2009005839 W EP 2009005839W WO 2010020366 A1 WO2010020366 A1 WO 2010020366A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
methyl
hydrogen
compound
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/005839
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lars BÄRFACKER
Raimund Kast
Nils Griebenow
Heinrich Meier
Peter Kolkhof
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Adam Nitsche
Johannes-Peter Stasch
Dirk Schneider
Nicole Teusch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of WO2010020366A1 publication Critical patent/WO2010020366A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present application relates to novel 4-azabicyclic-substituted 5-aminopyrazoles, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases ,
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine and can be released from the cell via transporters or after cell damage.
  • Extracellular adenosine may also be produced by nuclothidase-catalyzed degradation of adenine nucleotides. Released adenosine then exerts functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • the concentration of extracellular adenosine varies considerably and is dependent on the organ and extent of stress on the particular tissue. Thus, the extracellular concentration of adenosine increases dramatically under ischemic or hypoxic conditions. Then, adenosine generally has cytoprotective functions, e.g. Increase of the supply of oxygen or
  • adenosine is mediated by specific receptors, which are subdivided into the four previously known subtypes, Al, A2a, A2b and A3. These receptors belong to the family of G-protein coupled receptors characterized by seven transmembrane domains. While the Al and A3 receptors are coupled to Gi proteins that inhibit adenylate cyclase, resulting in a decrease in intracellular cAMP content, the A2a and A2b receptors activate adenylate cyclase via Gs proteins, resulting in an increase in intracellular cAMP. Adenosine receptors may also be coupled to other signal transmission systems, e.g. Phospholipase C. Thus, the activation of Al receptors may also lead to the stimulation of potassium channels or the inhibition of calcium channels.
  • adenosine receptor-selective ligands are those substances which bind selectively to one or more subtypes of adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
  • the aforementioned receptor selectivity can be determined by the effect of the substances on cell lines which after stable transfection with the corresponding cDNA, the respective - -
  • adenosine receptor subtypes offers a broad spectrum of therapeutic potential, such as e.g. Regulation of heart rate, contraction force and blood pressure in the cardiovascular system, regulation of renal function and respiratory system, immune system and influence on some functions of the central nervous system and cell growth (Jacobson KA and Gao Z., Adenosine receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006 , 5, 247-264).
  • Adenosine A1 receptors are strongly expressed in the brain (e.g., cortex, hippocampus), but also in peripheral organs and tissues such as the heart, kidney, lung or adipocyte.
  • adenosine A1 receptors play a key role in controlling the fluid and electrolyte balance.
  • Al receptors are used in the preglomerular microcirculation, in the
  • Glomerulus expressed in juxtaglomerular apparatus, as well as in the collecting tube and the Henle loop. Activation of Al receptors in the kidney causes a decrease in glomerular
  • TGF tubuloglomerular feedback mechanism
  • Plasma flux has also been demonstrated in various animal models of acute and chronic renal failure (Welch JW, Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170; Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, on adenosine Al-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats, Jpn. J.
  • Selective Al antagonists are thus suitable, inter alia, for the treatment of acutely decompensated heart failure and chronic heart failure. Furthermore, they may be used for kidney protection in nephropathy and other kidney diseases such as e.g. acute and chronic renal failure and chronic renal insufficiency.
  • WO 2004/050651, WO 2005/086656, WO 2005/112923 and WO 2007/027842 disclose variously substituted 5-aminopyrazoles for the treatment of diabetes.
  • WO 93/19054 describes arylaminopyrazoles as fungicides.
  • JP 07-285962 claims pyridyloxypyrazoles as herbicides.
  • WO 2008/008286 discloses substituted pyrazoles as Grehlin receptor antagonists for the treatment of obesity.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as potent and selective antagonists of the adenosine A1 receptor and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Q is phenyl or pyridyl
  • R 1 is hydrogen, cyano, (C r C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy or trifluoromethoxy,
  • R 2 is phenyl, naphthyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl, naphthyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano, (Ci-C4) -alkyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C] -C4) - Alkoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
  • R 3 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, cyanoaminocarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonylaminocarbonyl, oxadiazolonyl or tetrazol-5-yl,
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 6 is a group of the formula
  • the ring U is phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl,
  • ring V 2 is a 5- to 7-membered heterocycle fused to ring U and containing at least one nitrogen atom
  • heterocycle may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, oxo, thiooxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be used both in pure form and as mixtures of various possible isomeric forms, in particular of stereoisomers, such as E and Z, threo and erythro, as well as optical isomers, such as R and S isomers or atropisomers, but optionally also of tautomers.
  • stereoisomers such as E and Z, threo and erythro
  • optical isomers such as R and S isomers or atropisomers
  • tautomers such as R and S isomers or atropisomers
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention. - -
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also comprises prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylthio in the context of the invention is a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and preferred The following may be mentioned: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio and tert-butylthio.
  • Heterocycle is in the context of the invention for a fused to the ring U monocyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms containing 1 to 3 ring nitrogen atoms and may contain another heteroatom from the series O or S.
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl,
  • Tetrahydrotriazinyl triazinanyl, oxazinanyl, monochlorinyl, thiomorpholinyl, thiadiazinanyl, diazepanyl, dihydrodiazepinyl and tetrahydrodiazepinyl.
  • Tetrahydropyridazinyl Tetrahydropyridazinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl and tetrahydrotriazinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine or chlorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly - - is. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen, cyano, methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl having 1 or 2 substituents independently of one another may be substituted from the group fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • R 3 is hydroxycarbonyl or methylsulfonylaminocarbonyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 6 is a group of the formula
  • K 1 is CR 33 or N, wherein R 33 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
  • K 2 is CR 34 or N, in which
  • R 34 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • K 3 is CR 35A R 35B , NR 36 or O, wherein
  • R 35A is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 35B is hydrogen, fluorine or methyl, or
  • R 35A and R 35B together form an oxo or thiooxo group
  • R 36 is hydrogen or methyl
  • K 4 is CR 37A R 37B or NR 38 wherein
  • R 37A is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 37B is hydrogen, fluorine or methyl, or
  • R 37A and R 37B together form an oxo or thiooxo group
  • R 38 is hydrogen or methyl
  • K 5 is CR 39 or N, - - in which
  • R 39 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 30 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 3 ' is hydrogen or methyl
  • R 32A is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 32B is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 32A and R 32B together form an oxo or thiooxo group
  • R 3 is hydroxycarbonyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • R 1 is methyl
  • R 2 is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • K 1 is CR 33 or N
  • R 33 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • K 2 is CR 34 or N
  • R 34 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • K 5 is CR 39A or N
  • R 39A represents hydrogen, (C r C4) alkyl or (C, -C 4) alkoxy;
  • R 30 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 31 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 36 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 38 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 39 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy,
  • R 3 is hydroxycarbonyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is phenyl
  • Group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethoxy may be substituted, - -
  • R is a group of the formula
  • K 1 is CR 33 or N
  • R 33 is hydrogen
  • K 5 is CR 39 or N
  • R 39 is hydrogen
  • R 3 is hydroxycarbonyl, - -
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy,
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • R 1 is methyl
  • R 2 is a group of the formula
  • R 40 represents hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 6 is a group of the formula
  • R 33 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • K 5 is CR 39A or N
  • R 39A is hydrogen or methyl
  • R 38 is hydrogen or methyl
  • R 2 is a group of the formula
  • R 40 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • R 2 is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethoxy.
  • R 6 is a group of the formula
  • R 33 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • K 5 is CR 39A or N
  • R> 3 j 9 y A A is hydrogen or methyl
  • R 38 is hydrogen or methyl.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I-1) according to the invention, in which R 3 is hydroxycarbonyl, characterized in that
  • X 1 is halogen, in particular bromine or iodine
  • T 1 is hydrogen or both radicals T 1 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - or -CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 bridge,
  • T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • X 2 is halogen, preferably bromine or iodine
  • X 3 is halogen, preferably bromine or iodine, in an inert solvent in the presence of a suitable palladium catalyst with trimethylsilylacetonitrile to give a compound of the formula (DC)
  • T 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 6 each have the meanings given above, and
  • Ak + represents an alkali ion, preferably sodium
  • Suitable halogenating agents in process steps (II) ⁇ (HI-A) or (HI-B) ⁇ (VB) are elemental bromine with acetic acid, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS ), N-iodosuccinimide ( ⁇ IS), optionally with the addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AIB ⁇ ) as an initiator.
  • ⁇ BS N-bromosuccinimide
  • ⁇ IS N-iodosuccinimide
  • AIB ⁇ isobutyronitrile
  • halogenation in process steps (II) -> (III-A) or (DI-B) -> (VB) is in the use of ⁇ BS or ⁇ IS preferably in acetonitrile in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C Practitionerm and in the use of l, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin preferably in dichloromethane in a temperature range of -20 0 C to +30 0 C.
  • Inert solvents for process steps (DI-A) + (IV) ⁇ (VA) and (VB) + (IV) ⁇ (VD) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Suitable bases for the process steps (DI-A) + (IV) ⁇ (VA) and (VB) + (IV) ⁇ (VD) are customary inorganic bases.
  • These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogencarbonate. phosphate.
  • sodium or potassium carbonate is used.
  • AIs palladium catalyst for the process steps (mA) + (IV) ⁇ (VA) and (VB) + (IV) ⁇ (VE) ["Suzuki coupling”] are, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ) chloride and [1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichlo ⁇ alladium (II) - Dichloromethane complex suitable [cf. e.g. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • the reactions (UI-A) + (IV) ⁇ (VA) and (VB) + (IV) ⁇ (VII) are generally in a temperature range from +20 0 C to +150 0 C, preferably at +50 0 C. carried out to +100 0 C.
  • Inert solvents for process steps (VA) + (VI-A) ⁇ (VII) and (II) + (VI-A) ⁇ (EI-B) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as Benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • DMPU N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • transition metal catalysts for the coupling reactions are copper catalysts such as copper (I) iodide, and palladium catalysts such as palladium on activated charcoal, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) -palladium (II) chloride or [1, l'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) chloride, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-ter /
  • XPHOS (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine
  • DPEphos bis (2-phenylphosphinophenyl) ether
  • xanthphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • the process steps (VA) + (VI-A) ⁇ (VII) and (EQ + (VI-A) ⁇ (UI-B) are generally in a temperature range of +20 0 C to +200 0 C, preferably + 80 0 C to +180 0 C, optionally carried out in a microwave.
  • the reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). in general, one operates at atmospheric pressure.
  • inert solvents are for example ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran.
  • Suitable bases for this reaction are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis - (Trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium. Natrimhydrid is preferably used.
  • the process step (DX) + (X) - »(XI) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 100 0 C, preferably from -20 0 C to + 80 0 C, optionally in a microwave performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (XI) + (Xu) -> (V-A) is carried out, for example, under the conditions described in Sorokin V.I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942.
  • the hydrolysis of the esters of the compounds (VIT) to compounds of formula (I-1) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, the salts formed in the latter by treatment with acid in the free Carboxylic acids are transferred.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (II) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature [cf. e.g. WO 2004/050651 p. 18-19; Sorokin V.I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942].
  • the compounds of the formula (I) according to the invention in which R 3 is 1, 3,4-oxadiazol-2 (3H) on-5-yl can be prepared by first reacting a compound of the formula (VII) in an inert Solvent with hydrazine in a compound of formula (XIH)
  • phosgene or a phosgene equivalent such as N, N'-carbonyldiimidazole.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step is preferably carried out in an ether, in particular in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • PG 1 stands for a protective group
  • reaction (VI-B) ⁇ (XTV) is carried out according to the methods known to the person skilled in the art [cf. e.g. Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689-698].
  • Suitable protective groups PG 1 in the reaction (XIV) -> (XV) are, for example, allyl, trityl, 2-nitrobenzyl, 2-trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-cyanoethyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl and trimethoxybenzyl [cf. eg Weller HN et al., Heterocycles 1993, 36, 1027-1038].
  • SEM 2-trimethylsilylethoxymethyl
  • 2-cyanoethyl methoxybenzyl, dimethoxybenzyl and trimethoxybenzyl
  • the cleavage of the protective groups in the reaction (XV) ⁇ (1-2) takes place according to the methods known to the skilled person [cf. Green TW, Wuts PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999].
  • the compounds of the formula (I) according to the invention in which R 3 is tetrazol-5-yl can be prepared by converting a compound of the formula (VI-B) into a compound of the formula (XVI) by methods known from the literature.
  • PG 2 stands for a protective group
  • Suitable protective groups PG 2 in the reaction (XVI) ⁇ (XVII-A) or (XVII-B) are, for example, allyl, trityl, 2-nitrobenzyl, 2-trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-cyanoethyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl and trimethoxybenzyl [see. eg Kerdesky FAJ, Synth. Commun. 1996, 26, 1007-1013].
  • SEM 2-trimethylsilylethoxymethyl
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and / or treatment of various diseases and disease-related conditions in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent, selective adenosine A1 receptor antagonists which inhibit adenosine activity in vitro and in vivo.
  • adenosine A1 receptor selective ligands refers to those adenosine receptor ligands in which, on the one hand, a marked effect on the Al adenosine receptor and, on the other hand, no or a significantly weaker effect (factor 10 or higher) on A2a , A2b and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity referred to in the section BI. described tests.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases.
  • the target indications are exemplified and preferably named: acute and chronic heart failure, acutely decompensated heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks , Stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, and restenosis such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations
  • cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency.
  • - - Ciency ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic Myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure.
  • the compounds of the invention are suitable for use as a diuretic for the treatment of edema and in electrolyte disorders, especially in the hypervolemic and euvolämischen hyponatremia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and of the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH).
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • kidney diseases in particular renal insufficiency, as well as acute and chronic kidney failure.
  • renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, obstructive uropathy, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis toxic substances induced nephropathy, diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts and nephrosclerosis, which are diagnostically characterized by, for example, abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally increased blood concentrations of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamyls
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention may be useful for the prophylaxis and / or treatment of cirrhosis of the liver, ascites, diabetes mellitus, and diabetic sequelae, e.g. Neuropathy can be used.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of central nervous disorders such as anxiety and depression, glaucoma and cancer, in particular lung tumors.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of acutely decompensated and chronic heart failure, hypervolemic and euphermal hyponatremia, liver cirrhosis, ascites, edema, nephropathy, acute and chronic renal failure, renal insufficiency and the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH).
  • SIADH inadequate ADH secretion
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned: - -
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as amrinone and milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators such as, in particular, the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Antagonists of vasopressin receptors such as Conivaptan, Tolvaptan, RWJ-676070 or RWJ-351647;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, Gef ⁇ tinib and erlotinib;
  • Compounds affecting the energy metabolism such as, for example and preferably, etomoxir, perhexiline, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Anti-hypertensive agents by way of example and with preference from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, inhibitors of neutral endopeptidase, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-
  • Receptor blockers beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and rho-kinase inhibitors; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP
  • Inhibitors MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlo ⁇ henamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, t
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab. - -
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor such as, by way of example and preferably, roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • roxaban BAY 59-7939
  • DU-176b apixaban
  • otamixaban otamixaban
  • fidexaban fidexaban
  • razaxaban fondaparinux
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, inhibitors of neutral endopeptidase, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta Receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, Rho kinase inhibitors, prostanoid IP receptor agonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin Aü antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopeptidase inhibitor or inhibitor of neutral endopeptidase (NEP), such as by way of example and preferably omapatrilate or AVE-7688.
  • NEP neutral endopeptidase
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone, eplerenone, canrenone or potassium canrenoate.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone, eplerenone, canrenone or potassium canrenoate.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Faslyil, Y-27632, SAR407899, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Faslyil, Y-27632, SAR407899, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the prostanoid IP receptor, such as, for example and preferably, iloprost, treprostinil, beraprost or NS-304.
  • an agonist of the prostanoid IP receptor such as, for example and preferably, iloprost, treprostinil, beraprost or NS-304.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine ( Avant).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine ( Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume-to-volume ratio (of a mixture) - -
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 5O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A - »3.0 min 5% A -» 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min -> 310 0 C (hold for 3 min).
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • UV detection 210 nm.
  • Example 5A Under an argon atmosphere 850 mg (2.97 mmol) of Example 5A in 15 ml of abs. Dioxane solved. There were 525 mg (5.35 mmol) of potassium acetate, 194 mg (0.238 mmol) of l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium ( ⁇ ) chloride-dichloromethane complex and 830 mg (3.7 mmol) of 4,4,4 ', 4' , 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-l, 3 > 2-dioxaborolane added. Then it was over - -
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) The mixture was reacted at 110 ° C. overnight. After cooling, it was poured onto water and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic phases were dried with magnesium sulfate. It was then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). There were obtained 110 mg (92% of theory) of the target compound.
  • the reaction was diluted with dichloromethane and filtered through a bed of diatomaceous earth and silica gel. It was then washed with ethyl acetate. The volatile components were dried under high vacuum. There was obtained 600 mg of raw material. The material thus obtained was used without further work-up steps. The following reactions were based on a 70% content of target compound.
  • Example 25A Under an argon atmosphere, 110 mg (0.46 mmol) Example 25A was dissolved in 8 ml dioxane. Then, 135 mg (1.38 mmol) of potassium acetate, 30 mg (0.037 mmol) of 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium ( ⁇ ) chloride-dichloromethane complex and 129 mg
  • Cells of the permanent line CHOKl (Chinese hamster ovary) are stably transfected with a reporter construct (CRE-luciferase) and the cDNA for the adenosine receptor subtypes A2a or A2b.
  • A2a and A2b receptors are coupled to the adenylate cyclase via G ⁇ s proteins. Receptor activation activates adenylate cyclase, thereby increasing the cAMP level in the cell.
  • a cAMP-dependent promoter the change of the cAMP level is coupled to the luciferase expression.
  • CHO Kl cells are also stably transfected, this time with a Ca 2+ -sensitive reporter construct (NFAT-TA-Luc, Clontech) and an Al-G ⁇ l6 fusion construct.
  • This receptor chimera is coupled to the phospholipase C in contrast to the native Al receptor (G ⁇ i coupling).
  • the luciferase is expressed here as a function of the cytosolic Ca 2+ concentration.
  • the permanent cell lines are cultured in DMEM / F12 (Cat. No BE04-687Q, BioWhittaker) with 10% FCS (Fetal Calf Serum) and various additives (20 ml / liter IM HEPES (Cat. No 15630, Gibco), 20 ml / Liter of GlutaMAX (Cat. No. 35050-038, Gibco), 14 ml / liter MEM sodium pyruvate (Cat. No 11360-039; Gibco), 10 ml / liter PenStrep (Cat. No 15070-063, Gibco) Cultured at 37 ° C under 5% carbon dioxide and split twice a week.
  • FCS Fetal Calf Serum
  • the cells are seeded at 2000 and 5000 cells / well in 25 and 50 .mu.l / well sowing medium and until substance testing at 37 ° C. - 1 - cultured under 5% carbon dioxide.
  • the A2a and A2b cells are seeded 24 h prior to substance testing in medium supplemented with 5% FCS, using the A2a cells as the basic medium DMEM / F12 and for the A2b cells OptiMEM (Cat. No 31985-047; Gibco) is used.
  • the Al-G ⁇ l6 cells are seeded 48 hours before substance testing in OptiMEM with 2.5% dialysed or activated carbon-treated FCS and additives.
  • the substances are added to a final concentration of 1 x 10 "5 M to 1 x 10 ⁇ u M to the test cultures, the DMSO content not exceeding on the cells 0.5%.
  • the agonist is for the A2a and A2b cells NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosine) in a final concentration of 30 nM, which corresponds approximately to the EC 50.
  • NECA 5-N-Ethylcarboxamido-adenosine
  • NECA N-Ethylcarboxamido-adenosine
  • Al-G ⁇ l6 cells 25 nM CPA (N6-cyclopentyl-adenosine) is used as an agonist
  • the cell plates are incubated for 3-4 h at 37 ° C.
  • a solution consisting of 50% lysis reagent directly before the measurement 30 mM disodium hydrogen phosphate, 10% glycerol, 3% Triton X-100, 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM Coenzyme A, 10 mM Tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT, pH 7.8) t is detected by a luminescence reader.
  • IC 5 o values ie the concentration at which the luciferase response caused by the respective agonist is inhibited to 50%.
  • the reference antagonist used is ZM241385 for the A2a and A2b cells and DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) for the Al-G ⁇ l6 cells.
  • the permanent cell lines are transfected into DMEM / F12 Glutamax (Cat. No 31331-028; Gibco) with 10% FCS (Fetal Calf Serum) and various additives (10 ml / liter IM HEPES (Cat. No 15630, Gibco), 14 ml / liter of MEM sodium pyruvate (Cat. No. 11360-039; Gibco) at 37 ° C under 5% carbon dioxide and split twice a week.
  • FCS Fetal Calf Serum
  • the cells are seeded at 2000 and 5000 cells / well in 25 and 50 .mu.l / well test medium (OptiMEM Glutamax with 2.5% charcoal-treated FCS, Hyclone) and up to substance testing at 37 ° C below 5% - -
  • the A2a and A2b cells are seeded 24 hours prior to substance testing in OptiMEM with 2.5% charcoal-treated FCS (Hyclone).
  • the Al-G ⁇ l6 cells are seeded 48 hours before substance testing in OptiMEM glutamax with 2.5% charcoal-treated FCS and additives.
  • the substances are added to a final concentration of 1 x 10 -5 M to 1 x 10 '11 M to the test cultures, the DMSO content not exceeding 0.5% of the cells.
  • the agonist used for the A2a and A2b cells is NECA (5-N-ethylcarboxamidoadenosine) in a final concentration of 30 nM, which corresponds approximately to the ECso concentration.
  • CPA N6-cyclopentyl-adenosine
  • agonist N6-cyclopentyl-adenosine
  • the cell plates are incubated for 3-4 h at 37 ° C. under 5% carbon dioxide.
  • the cells are then immediately before the measurement with 50 .mu.l of a solution consisting of 50% lysis reagent (Triton buffer, PAA Cat.No T21-160) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1mM coenzyme A, 10mM tricine, 1.35mM magnesium sulfate, 15mM DTT, pH 7.8).
  • 50% lysis reagent Triton buffer, PAA Cat.No T21-160
  • luciferase substrate solution 2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1mM coenzyme A, 10mM tricine, 1.35mM magnesium sulfate, 15mM DTT,
  • the luciferase activity is detected with a luminescence reader.
  • the IC 50 values are determined, ie the concentration at which the luciferase response caused by the respective agonist is inhibited to 50%.
  • the IC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the reference antagonist used is ZM241385 for the A2a and A2b cells and DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) for the Al-G ⁇ l6 cells.
  • the plates are washed with binding buffer mixed with 0.1% bovine serum albumin and then dried at 40 0 C overnight. Thereafter, liquid scintillator (Ultima Gold, Perkin Elmer) is added and the radioactivity remaining in the plates is measured in liquid scintillation counter (Microbeta, Wallac).
  • Non-specific binding is defined as radioactivity in the presence of 1 ⁇ M DPCPX (Sigma) and is typically ⁇ 25% of the total bound radioactivity.
  • the binding data (IC50 and dissociation constant Ki) are determined by means of the program GraphPad Prism Version 1 4.0.
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable Transmitter Physiotel® Telemetry Transmitter
  • Receiver Physiotel® Receiver
  • multiplexer DSI Data Exchange Matrix
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in Makrolon cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-I) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed to be 2 hours before the application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the test day to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • Wistar rats (200-400 g body weight) are kept with free access to food (Altromin) and drinking water. During the experiment, the animals are kept individually for 4 hours in metabolic cages suitable for rats of this weight class (Tecniplast GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to drinking water.
  • the substance to be tested is administered in a volume of 1 to 2 ml / kg body weight of a suitable solvent orally by gavage into the stomach, or administered intravenously. Animals serving as control receive only solvents via the corresponding route of administration. Controls and substance testing are done in parallel on the same day. Control groups and substance dose groups each consist of 4 to 8 animals.
  • the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage.
  • the urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by means of standard flame photometric methods.
  • a defined amount of water is supplied to the animals at the beginning of the experiment by gavage (typically 10 ml per kg of body weight).
  • gavage typically 10 ml per kg of body weight.
  • Wistar rats (200-320 g body weight) are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water.
  • feed Altromin
  • drinking water In each experiment in age-matched rats in mild ether anesthesia by intramuscular injection of a glycerol-water mixture (volume mixing ratio - -
  • a control collective of rats of the same age is examined simultaneously, which at the same time receive ether anesthesia and solvents but no intramuscular glycerol injection.
  • the rats are kept individually in metabolic cages after substance administration or solvent administration (Tecniplast GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg).
  • the urine is collected on the 1st and 2nd day after glycerol injection over a period of 24 hours.
  • sodium, potassium, uric acid and creatinine are determined.
  • the blood for the determination of urea, creatinine, uric acid and sodium takes place at the end of the urinary period by retroorbital puncture under mild ether anesthesia, or by cardiac puncture (48 hours after glycerol injection).
  • Sodium or potassium ions The determination of the sodium and potassium ions is measured by standard flame photometric methods. Creatinine, urea and uric acid are determined by standard enzymatic and biochemical methods.
  • the detection of the kidney-protective effect of the test substances is carried out in rats with 5/6 nephrectomy (chronic renal failure). These rats are characterized by glomerular hyperfiltration and the development of progressive renal failure leading to end-stage renal disease and hypertension-induced left ventricular hypertrophy and cardiac fibrosis.
  • different groups are compared: a sham-operated control group, a group with 5/6 nephrectomy and groups treated with test substances with 5/6 nephrectomy.
  • the test substances are administered orally. Renal failure due to 5/6 nephrectomy is induced by complete removal of the right kidney and after two more weeks by ligation of the upper and lower third of the remaining kidney.
  • rats develop progressive renal failure (decrease in GFR) with proteinuria and hypertension.
  • the heart is characterized by uremic hypertensive heart disease. Without treatment, rats will die of end-stage or end-stage renal disease between week 19 and 26 - -
  • the serum concentrations of glucose, CrP C-reactive peptide
  • ALAT alanine aminotransferase
  • ASAT aspartate aminotransferase
  • potassium, sodium, calcium, phosphate, urea and creatinine are determined with assay kits in an automatic analyzer.
  • Protein concentrations in urine and serum are determined using a pyrogallol red molybdate complex reagent in an automatic analyzer.
  • the glomerular filtration rate is calculated using creatinine clearance.
  • Systolic blood pressure and heart rate are measured by plethysmography with a tail cuff on awake rats. Body weight is measured weekly. Plasma renin activity and aldosterone in urine are determined by commercially available radioimmunoassays.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. - 1 -
  • the compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.

Description

- -
Azabicvclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein und kann über Transporter oder nach Zellschädigung aus der Zelle freigesetzt werden. Extrazelluläres Adenosin kann auch über Nukletidase-katalysierten Abbau von Adeninnukleotiden entstehen. Freigesetztes Adenosin übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Allerdings schwankt die Konzentration an extrazellulärem Adenosin beträchtlich und ist abhängig vom Organ und Ausmaß des Stresses auf das jeweilige Gewebe. So erhöht sich die extrazelluläre Konzentration von Adenosin dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. Dann hat Adenosin im allgemeinen zytoprotektive Funktionen, wie z.B. Steigerung des Sauerstoffangebotes bzw. Drosselung des Stoffwechsels des betroffenen Organes.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt, die in die vier bisher bekannten Subtypen, den Al, A2a, A2b und A3, untergliedert werden. Diese Rezeptoren gehören zu der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Während die Al und A3 Rezeptoren an Gi-Proteine gekoppelt sind, die die Adenylatzyklase inhibieren und damit zu einer Abnahme des intrazellulären cAMP Gehaltes führt, aktivieren die A2a und A2b Rezeptoren die Adenylatzyklase über Gs-Proteine, was in einer Zunahme des intrazelluären cAMP resultiert. Adenosinrezeptoren können auch an andere Signalübertagungssysteme gekoppelt sein, wie z.B. Phospholipase C. So kann die Aktivierung der Al Rezeptoren auch zur Stimulation von Kaliumkanäle bzw Inhibition von Kalziumkanälen führen.
Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten).
Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen - -
Rezeptorsubtypen exprimieren (Olah M.E, Ren H., Ostrowski J., Jacobson K.A. and Stiles G.L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (Klotz N., Hessling J., Hegler J., Owman C, KuIl B., Fredhohn B.B.and Lohse J.M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Selektive Interaktion mit den Adenosin Rezeptor Subtypen bietet ein breites Spektrum an therapeutischem Potential, wie z.B. Regulation von Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Blutdruck im Herzkreislaufsystem, Regulation der Nierenfunktion und des Atmungssystem, des Immunsystems sowie die Beeinflussung einiger Funktionen des zentralen Nervensystems und des Zellwachstums (Jacobson K.A and Gao Z., Adenosine receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247-264).
Adenosin Al Rezeptoren sind stark im Gehirn (e.g. Cortex, Hippocampus), aber auch in peripheren Organen und Geweben wie Herz, Niere, Lunge oder Adipozyten exprimiert.
In der Niere sind Adenosin Al Rezeptoren maßgeblich an der Steuerung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes beteiligt. Al Rezeptoren werden in der präglomerulären Mikrozirkulation, im
Glomerulus, im juxtaglomerulärem Apparat, sowie im Sammelrohr und der Henle-Schleife exprimiert. Aktivierung der Al Rezeptoren in der Niere bewirkt eine Abnahme der glomerulären
Filtrationsrate sowie des renalen Blutflußes. Diese Effekte werden durch die Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen und durch Suppression des tubuloglomerulären Feedbackmechanismus (TGF), der vor allem für die Autoregulation des glomerulären Gefäßwiderstandes verantwortlich ist, bewirkt (Welch J.W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170).
In verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Studien am Menschen konnte gezeigt werden, daß die Hemmung der Al -Rezeptoren durch selektive Al -Antagonisten urikosurisch, natriuretisch sowie Kalium sparend und diuretisch ist. Darüberhinaus wurde die glomerulären Filtrationsrate durch Adenosin Al Rezeptor Antagonisten nicht beeinflusst (Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosine and kidney function: potential implications in patients with heart failure., Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176-187). Die nierenprotektive Wirkung der Al Antagonisten durch Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen - -
Plasmaflusses konnte auch in verschiedenen Tiermodellen des akuten und chronischen Nierenversagens gezeigt werden (Welch J.W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165- 170; Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine Al-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349-357; Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G.W. and Hocher B.: The adenosine Al receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025-1032).
Die Abnahme der Nierenfunktion wird häufig in Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet. Die Behandlung erfogt mit Schleifendiuretika wie Z.B.Furosemid, was allerdings zu eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate führt, und dadurch eine unerwünschte Komplizierung des Zustandes von Patienten mit Herzinsuffizienz zur Folge hat. Darüberhinaus ist Diuretika-Resistenz ein weiterer Indikator für eine schlechte Prognose für Patienten mit Herzinsuffizienz.
Selektive Al -Antagonisten sind somit unter anderem zur Behandlung von akut dekompensierter Herzinsuffizienz und chronischer Herzinsuffizienz geeignet. Desweiteren können sie zur Nierenprotektion bei Nephropathie und anderen Nierenerkrankungen wie z.B. von akutem und chronischem Nierenversagen sowie von chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt werden.
In WO 2004/050651, WO 2005/086656, WO 2005/112923 und WO 2007/027842 werden verschiedenartig substituierte 5-Aminopyrazole zur Behandlung von Diabetes offenbart. WO 93/19054 beschreibt Arylaminopyrazole als Fungizide. In JP 07-285962 werden Pyridyloxypyrazole als Herbizide beansprucht. WO 2008/008286 offenbart substituierte Pyrazole als Grehlin-Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Fettsucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und selektive Antagonisten des Adenosin Al -Rezeptors wirken und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher - -
Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, (CrC3)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C]-C4)-Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino- carbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazol-5-yl steht,
wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C]-C4)-Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C]-C4)-Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht,
worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, - -
Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
worin (Ci-C4)-Alkyl und (C1-Gt)-AIkOXy ihrerseits mit 1 oder 2 Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein können,
der Ring V2 für einen an den Ring U annelierten, 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält,
worin der Heterocyclus mit 1 bis 5 Substiruenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Oxo, Thiooxo, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylthio substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von ihrer Struktur sowohl in reiner Form als auch als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Stereoisomeren, wie E- und Z-, threo- und erythro-, sowie optischen Isomeren, wie R- und S-Isomeren oder Atropisomeren, gegebenenfalls aber auch von Tautomeren vorliegen. Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, wie auch die threo- und erythro-, sowie die optischen Isomeren, beliebige Mischungen dieser Isomeren, sowie die möglichen tautomeren Formen beansprucht.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. - -
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- düngen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und Vorzugs- - - weise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und tert.- Butylthio.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen an den Ring U annelierten monocyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring-Stickstoffatome enthält sowie ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl,
Thiazolidinyl, Isooxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl,
Tetrahydropyridazinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Hexahydropyrimidinyl,
Tetrahydrotriazinyl, Triazinanyl, Oxazinanyl, Moφholinyl, Thiomorpholinyl, Thiadiazinanyl, Diazepanyl, Dihydrodiazepinyl und Tetrahydrodiazepinyl. Bevorzugt sind: Imidazolidinyl,
Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Hexahydropyrimidinyl und Tetrahydrotriazinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, für die R2, R6 bzw. Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen ##, * bzw. # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R2, R6 bzw. die Aminogruppe gebunden ist.
Wenn Reste in den erfϊndungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander - - ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für Phenyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difiuormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
oder
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
- - steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht, worin R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K2 für CR34 oder N steht, worin
R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, K3 für CR35AR35B, NR36 oder O steht, worin
R35A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R35B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder
R35A und R35B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden, R36 für Wasserstoff oder Methyl steht,
K4 für CR37AR37B oder NR38 steht, worin
R37A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R37B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder
R37A und R37B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
R38 für Wasserstoff oder Methyl steht, K5 für CR39 oder N steht, - - worin
R39 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R3 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R32A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R32B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
oder
R32A und R32B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R3 für Hydroxycarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
steht, wobei
die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht,
woπn
R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K2 für CR34 oder N steht,
woπn
R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K5 für CR39A oder N steht,
woπn - -
R39A für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht,
R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R31 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R36 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R38 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R39 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R3 für Hydroxycarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, - -
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht,
woπn
R33 für Wasserstoff steht,
K5 für CR39 oder N steht,
woπn
R39 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0002
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R3 für Hydroxycarbonyl steht, - -
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an das Pyrazol steht,
R40 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
steht, wobei
die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, - -
R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K5 für CR39A oder N steht,
worin
R39A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R38 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Hydroxycarbonyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Methyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an das Pyrazol steht,
R40 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
steht, wobei
die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K5 für CR39A oder N steht,
woπn
R >3j9yAA für Wasserstoff oder Methyl steht,
R38 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. - -
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I- 1), in welcher R3 für Hydroxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000018_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (EI-A)
Figure imgf000018_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht,
überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (FV)
Figure imgf000018_0003
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat
und - -
T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden,
zu einer Verbindung der Formel (V-A)
Figure imgf000019_0001
(V-A),
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
Figure imgf000019_0002
in welcher Q, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T2 für (C,-C4)-Alkyl steht,
X2 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht,
zu einer Verbindung der Formel (VE)
Figure imgf000019_0003
in welcher Q, T r2 , T R> 1 , T R> 2 , T Rj4 , T R) 5 . und R >6 j;eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 1 - umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (U) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (UI-B)
Figure imgf000020_0001
in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
Figure imgf000020_0002
in welcher Q, T , X , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (VHI)
κ A (vm), in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und
X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (DC)
R6-
CN
(K),
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
Figure imgf000021_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
T3 für (C,-C4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000021_0002
in welcher R1 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht,
umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XII)
2 H R— N
SNH* (XH), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in eine Verbindung der Formel (V-A) überfuhrt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt,
und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VII) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I- 1 ) - -
Figure imgf000022_0001
in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Als Halogenierungsmittel in den Verfahrensschritten (II) → (HI-A) bzw. (HI-B) → (V-B) eignen sich elementares Brom mit Essigsäure, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin sowie insbesondere N- Bromsuccinimid (ΝBS), N-Iodsuccinimid (ΝIS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis- (isobutyronitril) (AIBΝ) als Initiator.
Die Halogenierung in den Verfahrensschritten (II) — » (III-A) bzw. (DI-B) — > (V-B) wird beim Einsatz von ΝBS oder ΝIS vorzugsweise in Acetonitril in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C durchgeführtm und bei der Verwendung von l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin vorzugsweise in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von -200C bis +300C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (DI-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VD) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser.
Als Basen für die Verfahrensschritte (DI-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VD) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogen- phosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet. - -
AIs Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (m-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VE) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis- (acetonitril)-palladium(π)-chlorid und [1,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(II)- Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Reaktionen (UI-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +500C bis +1000C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (EI-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol eingesetzt.
Als Übergangsmetallkatalysatoren für die Kupplungsreaktionen (V-A) + (VI-A) — > (VII) und (II) + (VI-A) — » (HI-B) eignen sich Kupferkatalysatoren wie Kupfer(I)iodid, und Palladiumkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle, Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Palladium(II)acetat, Bis(triphenylphos- phin)-palladium(II) chlorid, Bis(acetonitril)-palladium(II) chlorid or [l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen]-palladium(II) chlorid, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-ter/.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris-
(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [siehe auch, z. B., Hassan J. et al., Chem. Rev. JO2, 1359-1469 (2002); Farina V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998].
Die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (EQ + (VI-A) → (UI-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +2000C, vorzugsweise von +800C bis +1800C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VIII) → (LX) wird unter den in Hartwig J.F. et al, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832, beschriebenen Bedingungen durchgeführt. - -
Bei der Umsetzung (DC) + (X) — > (XI) inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt wird Natrimhydrid eingesetzt.
Der Verfahrensschritt (DX) + (X) — » (XI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1000C, vorzugsweise von -200C bis +800C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (XI) + (Xu) —> (V-A) erfolgt beispielsweise unter den in Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942 genannten Bedingungen.
Die Hydrolyse der Ester der Verbindungen (VIT) zu Verbindungen der Formel (I- 1) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet. - -
AIs Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +00C bis +500C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. WO 2004/050651 S. 18-19; Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942].
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI-A) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
Die zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
- -
Schema 1
Figure imgf000026_0001
[a) für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N-Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; b) Pd(PPh3)4, Na2CO3 (aq), DMF, 1100C; c) Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur].
Schema 2
Figure imgf000026_0002
- -
[a): Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; b):für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N- Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; c) Pd(PPh3)4, Na2CO3 (aq), DMF, 1100C; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur].
Schema 3
Figure imgf000027_0001
[a) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Xantphos, Zinkfluorid, DMF, 900C [für X3 = Br, I: siehe: Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824-15832.]; b) Natriumhydrid, THF, 0 0C -> RT, dann Addition des korrespondierenden Esters; RT-> 600C; c) IN Salzsäure, Rückflusstemperatur].
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl oder (Ci-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl steht, können hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I- 1) nach dem den Fachmann bekannten Methoden umsetzt, vgl. z.B. Kwon C-H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677-1682; McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101-3112.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für l,3,4-Oxadiazol-2(3H)on- 5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII) zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (XIH)
Figure imgf000027_0002
(XUT), - - in welcher Q, R , R >2 , D R4 , D R5 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für l,2,4-Oxadiazol-5(2H)on- 3-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B)
Figure imgf000028_0001
in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000028_0002
in welcher Q, X , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG1 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XV) - -
Figure imgf000029_0001
in welcher Q, X , R imd R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
PG1 für eine Schutzgruppe steht,
nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XV)
Figure imgf000029_0002
in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (1-2)
Figure imgf000029_0003
in welcher Q, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, - - gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Umsetzung (VI-B) → (XTV) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z.B. Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689-698].
Als Schutzgruppen PG1 bei der Umsetzung (XIV) — » (XV) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z.B. Weller H.N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027-1038]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XV) → (1-2) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons ,1999].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Tetrazol-5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B) nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000030_0001
in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG2 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XVH-A) bzw. (XVH-B)
Figure imgf000030_0002
in welcher Q, X , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
PG2 für eine Schutzgruppe steht,
nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XVm-A) bzw. (XVm-B)
Figure imgf000031_0001
in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (1-3)
Figure imgf000031_0002
(1-3),
in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Umsetzung (VI-B) — > (XVI) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z.B. Kivrakidou O., Bräse S., Hülshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143; Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139.]. Als Schutzgruppen PG2 bei der Umsetzung (XVI) → (XVII-A) bzw. (XVII-B) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z.B. Kerdesky F.A.J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007-1013]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XVDI-A) bzw. (XVHI-B) — * (1-3) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons ,1999].
Die Verbindungen der Formel (VI-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Bei den erfϊndungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um potente, selektive Adenosin Al Rezeptor-Antagonisten, die die Adenosin-Aktivität in vitro und in vivo inhibieren.
Als "selektive Liganden an den Adenosin Al -Rezeptor" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung am Al-Adenosinrezeptor und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a-, A2b- und A3-Adenosinrezeptor-Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-I. beschriebenen Tests.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet. In diesem Zusammenhang seien als Zielindikationen beispielhaft und vorzugsweise genannt: akute und chronische Herzinsuffizienz, akut dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffi- - - zienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffϊzienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffϊzienz, kombinierte Herzklappen- fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum für die Behandlung von Ödemen und bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei der hypervolämischen und euvolämischen Hyponaträmie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekre- tion (SIADH).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, obstruktive Uropathie, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten und Nephrosklerose, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. - -
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Leberzirrhose, des Aszites, von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen, wie z.B. Neuropathie verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung zentralnervöser Störungen wie Angstzuständen und Depressionen, von Glaukom sowie von Krebs, insbesondere von Lungentumoren.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasen- entzündung, hyperaktiver Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn und Diarrhoe, oder von Menstruationsstörungen wie zum Beispiel Dysmenorrhöen eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere wei- tere Wirkstoffe enthalten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: - -
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbin- düngen;
• Antagonisten der Vasopressin-Rezeptoren, wie beispielsweise Conivaptan, Tolvaptan, RWJ- 676070 oder RWJ-351647;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib;
• den Energiestoffwechsel beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Perhexilin, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidin; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-
Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Rho-Kinase-Inhibitoren; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-
Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichloφhenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho- Kinase-Inhibitoren, Prostanoid IP-Rezeptor-Agonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopeptidase-Inhibitor bzw. Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), wie beispielhaft und vorzugsweise Omapatrilat oder AVE-7688, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SAR407899, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Prostanoid IP Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost oder NS-304, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. - -
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- -
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Ac Acetyl
AcOH Essigsäure aq. wässrig
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HaI Halogen
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MPLC Mitteldruckchromatographie
MS Massenspektrometrie mz Multiple«, zentriert (bei NMR)
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd(PPh3)4 Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC) sbr Singulett, breit (bei NMR) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Mischung) - -
LC-MS-. GC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule :Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A -» 4.0 min 10% A -» 4.01 min 100% A (Flow 2.5ml)-> 5.00 min 100% A Ofen: 500C; Fluss:2 ml/min; UV-Detektion: 210nm
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -» 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD l,9μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -» 2.2 min 10% A Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A ->5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. - -
Methode 6 (GC-MSV
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min -> 3100C (3 min halten).
Methode 7 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.075% Ameisensäure, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10%A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MSV
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 l,8μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. - -
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
5-Brom-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Figure imgf000046_0001
100.0 g (0.535 mol) 4-Brombenzol-l,2-diamin wurden in 3 1 Methanol/Wasser (v/v = 2:1) vorgelegt und mit 49.4 g (0.588 mol) versetzt. Zur Suspension wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 73.7 ml (92.1 g, 0.588 mol) Phenylchlorocarbonat zugetropft. Nach 3.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 598.8 ml einer IN Natronlauge addiert und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 71.5 g (63% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.72 min; MS (EIpos): m/z = 214 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.87 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.08 (dd, IH), 10.75 (sbr, 2H).
Beispiel 2A
5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Figure imgf000046_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 516 mg (0.563 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(0) und 379 mg (1.352 mmol) Tricyclohexylphosphin in 50 ml Dioxan gelöst. Es wurden 2622 mg (10.327 mmol) 4,4,4',4l,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 2000 mg (9.388 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA sowie 1382 mg (14.082 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit tert.- Butylmethylether verrührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es - - wurden 1172 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.75 min; MS (EIpos): m/z = 261 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.28 (s, 12H), 6.91 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.28 (d, IH), 10.82 (sbr, 2H).
Beispiel 3A
Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-l-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)- 1 H-pyrazol-5-yl]amino }benzoat
Figure imgf000047_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-l-(2- methylphenyl)-lH-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923, S. 18) und 636 mg (2.444 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 8.7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 11O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 21 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.13 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+. - -
Beispiel 4A
Methyl-5-methoxy-2- { [3 -methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-imidazo[4,5- b]pyridin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5 -yl]amino } benzoat
Figure imgf000048_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 257 mg (0.280 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 189 mg (0.673 mmol) Tricyclohexylphosphin in 30 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1305 mg (5.140 mmol) 4,4,4',4t,5,5,5!,5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 1000 mg (4.672 mmol) 6-Brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (beschrieben in WO 2004/035549, S.200) sowie 688 mg (7.008 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit terf.-Butylmethylether verrührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2500 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
1355 mg des Rohprodukts und 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3 -methyl- 1 -(2- methylphenyl)-lH-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923, S.
18) wurden unter Argonatmosphäre in 18 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml wässriger
2N Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 1100C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattions Verdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — >
90: 10) gereinigt. Es wurden 13 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+. - -
Beispiel 5A
6-Iod-3-methylchinazolin-4(3H)-on
Figure imgf000049_0001
1.00 g (3.46 mmol) 6-Iod-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion [Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145] und 0.326 g (3.46 mmol) Methanamin-Lösung (33-Gew % in Ethanol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Dann wurde Ih bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurden 10 ml Ameisensäure addiert, dann wurde 2h bei 1200C Ölbadtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Anschließend wurde in 50 ml halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert (3x 50 ml). Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Das anfallende Produkt hatte eine Reinheit >95% (LC-MS) und wurde ohne weitere Aufreinigungsschritte umgesetzt. So wurden 890 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 287 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.49 (s, 3H), 7.47 (d, IH), 8.10 (dd, IH), 8.41 (s, IH), 8.42 (d, IH).
Beispiel 6A
3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(3H)-on
Figure imgf000049_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 850 mg (2.97 mmol) Beispiel 5A in 15 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 525 mg (5.35 mmol) Kaliumacetat, 194 mg (0.238 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(π)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 830 mg (3.7 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3>2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über - -
Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert. Nach dem Waschen des Kieseigurs mit Ethylacetat wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels MPLC aufgereinigt (Analogix 4OS: iso-Hexan/ Ethylacetat 1 :1 -> 1:4). Es wurden 179 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 287 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33 (s, 12H), 3.51 (s, 3H), 7.65 (d, IH), 8.02 (dd, IH), 8.42 (s, IH), 8.49 (d, IH).
Beispiel 7A
Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-l-(2- methylphenyl)-lH-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
Figure imgf000050_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg (0.233 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-l-(2- methylphenyl)-lH-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923, S. 18) und 100 mg (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.233 ml (0.466 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 24 mg (0.021 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 1100C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — » 90:10) gereinigt. Es wurden 47 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 10): R, = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 510 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 7.13 (d, IH), 7.23 (m, IH), 7.31 (s, 2H), 7.38 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.87 (dd, IH), 8.18 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.84 (s, IH).
Beispiel 8A
Methyl-2- { [3 -methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5 -yl] amino } benzoat
Figure imgf000051_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 6.53 g (34.9 mmol) 3-Methyl-l -(2-methylphenyl)- IH- pyrazol-5-amin (beschrieben in WO 2004/050650, S. 30) in 100 ml abs. Toluol gelöst. Es wurde mit Argon gespült, mit 261 mg (1.16 mmol) Palladium(II)acetat und mit 1.25 g (2.33 mmol) Bis(2- diphenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) versetzt. Dann wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5.00 g (23.3 mmol) 2-Brombenzoesäuremethylester und 5.00 g (23.3 mmol) Cäsiumcarbonat zugesetzt und dann über Nacht bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand per Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/Ethylacetat = 7/3). Es wurden 7.37 g (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (EIpos): m/z = 322 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.21 (s, IH), 6.83 (t, IH), 7.24 (d, IH), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (mz, IH), 7.83 (dd, IH), 9.27 (s, IH).
Beispiel 9A
Methyl-2- { [4-brom-3 -methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5 -yl] amino } benzoat - -
Figure imgf000052_0001
7.35 g (22.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 3.27 g (11.5 mmol) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 10- minütiger Reaktionszeit wurde mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und mit je 150 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit 10%-iger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Anschließend wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurden 8.28 g (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.33 min; MS (EIpos): m/z = 400 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.55 (d, IH), 6.79 (t, IH), 7.23 (m, IH), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.39 (t, IH), 7.79 (dd, IH), 8.99 (s, IH).
Beispiel IQA
Methyl-2- { [3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H- pyrazol-5-yl]amino}benzoat
Figure imgf000052_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 134 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.250 ml (0.500 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 26 mg (0.022 mmol) - -
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 1100C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 -> 90:10) gereinigt. Es wurden 110 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, IH), 6.60 (t, IH), 7.15 (d, IH), 7.23 (m, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.66 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 8.32 (s, IH), 9.17 (s, IH).
Beispiel IIA
2-Amino-5-iod-N-methylbenzolcarboxamid
Figure imgf000053_0001
4.00 g (13.8 mmol) 6-Iod-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion [Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145] und 1.30 g (13.8 mmol) Methanamin-Lösung (33-Gew % in Ethanol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Dann wurde Ih bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. So wurden 3.80 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.55 min; MS (EIpos): m/z = 277 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 2.70 (d, 3H), 6.50-6.60 (m, 3H), 7.37 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 8.28 (d, IH).
Beispiel 12A
6-Iod-3-methyl-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
Figure imgf000054_0001
1.00 g (13.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 10 ml 10%-iger Salzsäure suspendiert. Anschließend wurden unter Eiskühlung 274 mg (3.98 mmol) Natriumnitrit als Lösung in 5 ml Wasser addiert. Nach 30-minütiger Reaktionszeit wurde unter Eiskühlung mit 5 ml ION Natronlauge basisch und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Produkt wurde abfϊltriert und mit wenig Wasser gewaschen. So wurden 996 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.90 min; MS (EIpos): m/z = 288 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (d, 3H), 7.95 (d, IH), 8.39 (dd, IH), 8.53 (d, IH).
Beispiel 13A
Methyl-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-6-yl)-l-(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5-yl]amino} benzoat
Figure imgf000054_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 980 mg (3.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 20 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 603 mg (6.14 mmol) Kaliumacetat, 223 mg (0.273 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 953 mg (3.76 mmol) 4,4,4',4l,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über Nacht bei 130°C Ölbadtemperatur gerührt. Es wurde nahezu kompletter Umsatz detektiert, allerdings konnte eine partielle Hydrolyse des Boronsäureesters zur Boronsäure festgestellt werden - -
(LC-MS). Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert, dann wurde mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Die so gewonnene Rohsubstanz wurde ohne weitere Aufarbeitung, wie im Folgenden beschrieben, umgesetzt. Dabei wurde für die Suzuki-Kupplung eine 50%-ige Reinheit an 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on angenommen.
253 mg (0.618 mmol, ca. 50%-ig) 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,2,3- benzotriazin-4(3H)-on und 165 mg (0.412 mg) der Verbindung aus Beispiel 9A wurden in 5.5 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurde mit Argon gespült. Es wurden 0.412 ml (0.824 mmol) 2N Natriumcarbonat-Lösung und 43 mg (0.037 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) addiert. Das Gemisch wurde über Nacht bei 1100C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10) gereinigt. Es wurden 43 mg ( 17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+.
Beispiel 14A
7-Brom-2-methyl-4H-3 , 1 -benzoxazin-4-on
Figure imgf000055_0001
1500 mg (6.94 mmol) 2-Amino-4-brombenzoesäure [Lawson W. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5918-5923] und 10 ml (106 mmol) Essigsäureanhydrid wurden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 2h wurde das auskristallisierte Produkt abfϊltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1027 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 (s, 3H), 7.76 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 8.00 (d, IH).
Beispiel 15A
7-Brom-2-methylchinazolin-4(3H)-on
Figure imgf000056_0001
500 mg (2.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 6 ml (40.5 mmol) 26%-ige wässrige Ammoniak-Lösung wurden 2h bei 80 0C in einem geschlossenem Druckgefäß umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der anfallende Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 387 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 239 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.35 (s, 3H), 7.61 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.98 (d, IH), 12.28 (s, IH).
Beispiel 16A
2-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(3H)-on
Figure imgf000056_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 387 mg (1.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 15 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 286 mg (2.91 mmol) Kaliumacetat, 106 mg (0.129 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 452 mg (1.78 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,21-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und über ein Bett aus Kieselgur und Kieselgel filtriert. Dann wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Die flüchtigen Komponenten wurden am Hochvakuum getrocknet. Es wurde 600 mg Rohmaterial erhalten. Das so gewonnene Material wurde ohne weitere Aufarbeitungsschritte eingesetzt. Für die nachfolgenden Umsetzungen wurde mit einem 70%-igen Gehalt an Zielverbindung ausgegangen.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 287 [M+H]+ - 5 -
Beispiel 17A
Methyl-2-{[3-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-yl)-l-(2-methylphenyl)-lH- pyrazol-5-yl]amino}benzoat
Figure imgf000057_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 300 mg (0.749 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 459 mg (ca. 1.12 mmol, ca. 70%-ig) der Verbindung aus Beispiel 16A in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.749 ml (1.499 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 78 mg (0.067 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 1100C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2x) und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 139 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, IH), 6.62 (t, IH), 7.17 (t, IH), 7.23 (m, IH), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.61 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 9.17 (s, IH), 12.12 (sbr, IH).
Beispiel 18A
7-Brom-2,3-dimethylchinazolin-4(3H)-on - -
Figure imgf000058_0001
500 mg (2.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 0.310 ml (2.50 mmol) 33%-ige Methanamin-Lösung in Ethanol wurden über Nacht in einem geschlossenem Druckgefäß bei Raumtemperatur umgesetzt. Der anfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 365 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.82 min; MS (EIpos): m/z = 253[M]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.62 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 7.54 (d, IH), 7.79 (s, IH), 8.10 (d, IH).
Beispiel 19A
2,3-Dimethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(3H)-on,
Figure imgf000058_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 365 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 15 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 255 mg (2.60 mmol) Kaliumacetat, 94 mg (0.115 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 403 mg (1.59 mmol) 4,4,4',4I,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und über ein Bett aus Kieselgur und Kieselgel filtriert. Dann wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Die flüchtigen Komponenten wurden am Hochvakuum getrocknet. Es wurde 680 mg Rohmaterial erhalten. Das so gewonnene Material wurde ohne weitere Aufarbeitungsschritte eingesetzt. Für die nachfolgenden Umsetzungen wurde von einem 83%-igen Gehalt an kupplungsfähigem Startmaterial ausgegangen (bestehend aus der Zielverbindung und korrespondierender Boronsäure, welche durch partielle Verseifung entstanden ist). - -
LC-MS (Methode 10): R, = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 301 [M+H]+ (Ziel Verbindung).
LC-MS (Methode 10): R, = 0.40 min; MS (EIpos): m/z = 219 [M+H]+ (Boronsäure).
Beispiel 2OA
Methyl-2-{[4-(2,3-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-yl)-3-methyl-l-(2-methylphenyl)-lH- pyrazol-5-yl]amino}benzoat
Figure imgf000059_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 300 mg (0.749 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 482 mg (ca. 1.12 mmol, ca. 83%-ig) der Mischung aus Beispiel 16A in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.749 ml (1.499 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 78 mg (0.067 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 1100C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2x) und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 186 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.14 min; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, IH), 6.61 (t, IH), 7.16 (mz, IH), 7.23 (m, IH), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.62 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.99 (d, IH), 9.18 (s, IH).
Beispiel 21A
Methyl-2-[(3-methyl-l-phenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]benzoat
Figure imgf000060_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 8.000 g (46.184 mmol) 5-Amino-3-methyl-l-phenylpyrazol in 130 ml Toluol gelöst und mit 0.346 g (1.539 mmol) Palladium(II)acetat sowie 1.658 g (3.079 mmol) Bis-[2-diphenylphosphino)-phenyl]-ether versetzt. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 6.621 g (30.789 mmol) 2-
Brombenzoesäuremethylester und 14.045 g (43.105 mmol) Cäsiumcarbonat addiert und der Ansatz über Nacht bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde über Kieselgel filtriert, der Nutschkuchen mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer
HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90:10) gereinigt. Es wurden 9.36 g (66% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.18 min; MS (EIpos): m/z = 308 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.23 (s, IH), 6.82 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.86 (d, IH), 9.38 (s, IH).
Beispiel 22A
Methyl-2-[(4-brom-3 -methyl- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-5 -yl)amino]benzoat
Figure imgf000060_0002
9.370 g (30.486 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A wurden in 160 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 4.358 g (15.243 mmol) l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin versetzt. Reaktionskontrolle mittels HPLC zeigte nach 20 min vollständigen Umsatz. Es wurde Dichlormethan addiert und die organische Phase mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 11.441 g (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.32 min; MS (EIpos): m/z = 386 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.36 (d, IH), 6.79 (t, IH), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.84 (d, IH), 9.14 (s, IH).
Beispiel 23A
Methyl-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-6-yl)-l-phenyl-lH-pyrazol-5- yl]amino}benzoat
Figure imgf000061_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 500 mg (2.22 mmol) 7-Bromchinoxalin-2(lH)-on [Lumma et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 93] in 30 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 654 mg (6.67 mmol) Kaliumacetat, 145 mg (0.178 mmol) l,r-Bis-(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid- Dichlormethan-Komplex und 620 mg (2.44 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2- dioxaborolan addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. So wurden 599 mg 7-(4,4,5,5- Tetramethyl-1, 3 ,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2( lH)-on als Rohprodukt [ca. 75%-ig (LC-MS)] erhalten. Dieses wurde im folgenden ohne weitere Reinigung umgesetzt. 299 mg des so gewonnenen 7-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-ons wurden zusammen mit 283 mg (0.733 mmol) Beispiel 22A, 25 mg (0.088 mmol) Tricyclohexylphosphin, 34 mg (0.037 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 1.25 ml (1.25 mmol) IM wässriger Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 5 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei 1000C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der - -
Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90: 10) gereinigt. Es wurden 212 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ [ppm] = 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.27 (d, IH), 6.63 (t, IH), 7.15 (t, IH), 7.29 (t, IH), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (d, IH), 7.74 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.34 (sbr, IH).
Beispiel 24A
Methyl-2- { [3 -methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(3 -oxo-3 ,4-dihydrochinoxalin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5- yl]amino}benzoat
Figure imgf000062_0001
299 mg (ca. 0.825 mmol, ca. 75%ig) 7-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin- 2(lH)-on (siehe Beispiel 23A) wurden zusammen mit 293 mg (0.733 mmol) Beispiel 9A, 25 mg (0.088 mmol) Tricyclohexylphosphin, 34 mg (0.037 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 1.25 ml (1.25 mmol) IM Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 5 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei 1000C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90: 10) gereinigt. Es wurden 86 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, IH), 6.63 (t, IH), 7.17 (t, IH), 7.23 (mz, IH), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.68 (d, IH), 7.70 (d, IH), 8.09 (s, IH), 9.18 (s, IH), 12.40 (s, IH).
Beispiel 25A
7-Brom- 1 -methylchinoxalin-2( 1 H)-on
Figure imgf000063_0001
600 mg (2.67 mmol) 7-Bromchinoxalin-2(lH)-on [Lumma et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 93] und 1.73 ml (3.47 mmol) Trimethylsilyldiazomethan wurden in 5.25 ml Methanol/ Aceto- nitril/Dichlormethan (1/10/10) aufgenommen. Dann wurden 0.483 ml (3.47 mmol) Triethylamin addiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per MPLC (Puriflash AnaLogix: 4OM: Isohexan / Ethylacetat = 9 / 1 → Isohexan / Ethylacetat = 3 / 1) aufgereinigt. Es wurden neben 140 mg (22% d. Th.) 7-Brom-2- methoxychinoxalin auch 110 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.80 min; MS (EIpos): m/z = 240 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 3.59 (s, 3H), 7.56 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.82 (d, IH), 8.26 (s, IH).
Beispiel 26A
Methyl-2- { [3-methyl-4-(4-methyl-3-oxo-3 ,4-dihydrochinoxalin-6-yl)- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-5- yl]amino } benzoat
Figure imgf000063_0002
- -
Unter einer Argonatmosphäre wurden 110 mg (0.46 mmol) Beipiel 25A in 8 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 135 mg (1.38 mmol) Kaliumacetat, 30 mg (0.037 mmol) 1,1 -Bis- (diphenylphosphino)ferrocenpalladium(π)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 129 mg
(0.506 mmol) 4,4,4',4l,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. So wurden 129 mg l-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-on als Rohprodukt [ca. 90%-ig (LC-MS)] erhalten. Dieses wurde im folgenden ohne weitere Reinigung umgesetzt.
127 mg des so gewonnenen l-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin- 2( lH)-ons wurden zusammen mit 118 mg (0.444 mmol) Beispiel 22A, 10 mg (0.036 mmol) Tricyclohexylphosphin, 14 mg (0.015 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 0.503 ml (0.503 mmol) IM Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 8 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei 1000C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90:10) gereinigt. Es wurden 20 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.18 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
Beispiel 27A
Methyl-2- { [3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(2-oxo- 1 ,2-dihydrochinoxalin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino } benzoat
Figure imgf000064_0001
- -
Unter einer Argonatmosphäre wurden 500 mg (2.22 mmol) 6-Bromchinoxalin-2(lH)-on [Lumma et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 93] in 15 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 392 mg (4.00 mmol) Kaliumacetat, 145 mg (0.178 mmol) l,r-Bis-(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(lI)chlorid- Dichlormethan-Komplex und 620 mg (2.444 mmol) 4,4,4',4',5,5,51,51-Octamethyl-2,21-bi-l,3,2- dioxaborolan addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1100C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. So wurden 1013 mg 6-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-on als Rohprodukt [ca. 40%-ig (LC-MS)] erhalten. Dieses wurde im folgenden ohne weitere Reinigung umgesetzt.
621 mg des so gewonnenen 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-ons wurden zusammen mit 300 mg (0.749 mmol) Beispiel 9A, 25 mg (0.090 mmol) Tricyclohexylphosphin, 34 mg (0.037 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 1.274 ml (1.274 mmol) IM Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 10 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90:10) gereinigt. Es wurden 63 mg (18% d. Th., bezogen auf Beispiel 9A) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.26 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.44 (d, IH), 6.61 (t, IH), 7.14-7.35 (m, 5H), 7.39 (d, IH), 7.65 (t, 2H), 7.81 (s, IH), 8.13 (s, IH), 9.13 (s, IH), 12.40 (sbr, IH).
Beispiel 28A
Methyl-2- { [4-(2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-5- yl]amino } benzoat
Figure imgf000066_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 750 mg (3.11 mmol) 6-Bromchinazolin-2,4-(lH,3H)-dion [Feng et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 2297] in 10 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 550 mg (5.60 mmol) Kaliumacetat, 102 mg (0.124 mmol) 1 , l'-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocenpalladium(π)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 790 mg (3.11 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. So wurden 740 mg 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-2,4(lH,3H)-dion als Rohprodukt [ca. 30%-ig (LC-MS)] erhalten. Dieses wurde im folgenden ohne weitere Reinigung umgesetzt.
370 mg des so gewonnenen 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-ons wurden zusammen mit 397 mg (1.03 mmol) Beispiel 22A, 35 mg (0.123 mmol) Tricyclohexylphosphin, 47 mg (0.051 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 1.75 ml (1.75 mmol) IM Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 10 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90: 10) gereinigt. Es wurden 18 mg (4% d. Th., bezogen auf Beispiel 22A) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.24 (d, IH), 6.62 (t, IH), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.27 (t, IH), 7.39 (t, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.93 (s, IH), 9.28 (s, IH), l l.l l (s, IH), 11.24 (s, IH). - -
Beispiel 29A
Methyl-2- { [4-(2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H- pyrazol-5-yl]amino}benzoat
Figure imgf000067_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 750 mg (3.11 mmol) 6-Bromchinazolin-2,4(lH,3H)-dion [Feng et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 2297] in 10 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 550 mg (5.60 mmol) Kaliumacetat, 102 mg (0.124 mmol) l,l'-Bis-(diphenylphosphino)- feπOcenpalladium(π)chlorid-Dichlormetlian-Komplex und 790 mg (3.11 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1300C Ölbadtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. So wurden 740 mg 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-2,4(lH,3H)-dion als Rohprodukt [ca. 30%-ig (LC-MS)] erhalten. Dieses wurde im folgenden ohne weitere Reinigung umgesetzt.
370 mg des so gewonnenen 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin-2(lH)-ons wurden zusammen mit 411 mg (1.03 mmol) Beispiel 9A, 35 mg (0.123 mmol) Tricyclohexylphosphin, 47 mg (0.051 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 1.75 ml (1.75 mmol) IM Kaliumphosphat-Lösung unter einer Argonatmosphäre in 10 ml Dioxan aufgenommen. Dann wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand per HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 20:80 → 90: 10) gereinigt. Es wurden 26 mg (5% d. Th. bezogen auf Beispiel 9A) der Zielverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 4): R, = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 482 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.40 (d, IH), 6.61 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.22 (m, IH), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 9.11 (s, IH), 11.11 (s, IH), 11.24 (s, IH).
Beispiel 3OA
6-(4,4,5 ,5 -tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4( 1 H)-on
Figure imgf000068_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 232 mg (0.253 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 170 mg (0.608 mmol) Tricyclohexylphosphin in 25 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1.179 g (4.643 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 1000 mg (4.221 mmol) 6-Bromchinazolin-4(lH)-on sowie 621 mg (6.332 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.7676 mg des Rohprodukts (Reinheit 52% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS (Methode 6): R, = 8.60 min; MS (EIpos): m/z = 272 [M]+.
Beispiel 31A
Methyl-2-{[3-methyl-l-(2-methylphenyl)-4-(4-oxo-l,4-dihydrochinazolin-6-yl)-lH-pyrazol-5- yl]amino } benzoat - -
Figure imgf000069_0001
Es wurden 1.530 g des Rohprodukts aus Beispiel 30A mit 51 mg (0.056 mmol) Tris-
(dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) und 37 mg (0.135 mmol) Tricyclohexylphosphin versetzt. Es wurde 5 mal evakuiert und mit Argon belüftet. Anschließend wurden 3 ml Dioxan 450 mg (1.124 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A sowie 1.50 ml einer 1.27 M Kaliumphosphat-Lösung addiert. Es wurde über Nacht bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer
HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 97.3 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.44 (d, IH), 6.58-6.62 (m, IH), 7.13-7.17 (m, IH), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.40 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.15 (d, IH), 9.16 (s, IH), 12.18 (d br, IH).
Beispiel 32A
7-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(lH)-on
Figure imgf000069_0002
- -
Unter einer Argonatmosphäre wurden 232 mg (0.253 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 170 mg (0.608 mmol) Tricyclohexylphosphin in 25 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1.179 g (4.643 mmol) 4,4,4l,4t,5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 1000 mg (4.221 mmol) 7-Bromchmazolin-4(lH)-on sowie 621 mg (6.332 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.370 mg des Rohprodukts (Reinheit 33% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS (Methode 6): R, = 8.68 min; MS (EIpos): m/z = 272 [M]+.
Beispiel 33A
Methyl-2- { [3 -methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(4-oxo- 1 ,4-dihydrochinazolin-7-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoat
Figure imgf000070_0001
Es wurden 2.370 g des Rohprodukts aus Beispiel 32A mit 66 mg (0.072 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) und 48 mg (0.172 mmol) Tricyclohexylphosphin versetzt. Es wurde 5 mal evakuiert und mit Argon belüftet. Anschließend wurden 4 ml Dioxan 575 mg (1.437 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A sowie 1.92 ml einer 1.27 M Kaliumphosphat-Lösung addiert. Es wurde über Nacht bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 79 mg (12% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+. - -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, IH), 6.62 (t, IH), 7.15-7.31 (m, 4H), 7.41 (d, IH), 7.61 (dd, IH), 7.67 (dd, IH), 7.69 (d, IH), 8.02-8.04 (m, 2H), 9.18 (s, IH), 12.16 (s br, IH).
Beispiel 34A
2-Amino-5 -brom-3 -fluorbenzonitril
Figure imgf000071_0001
360 mg (2.645 mmol) 2-Amino-3 -fluorbenzonitril [Darstellung siehe: P. A. Renhowe et al. J. Med. Chem., 2009, 52 (2), 278-292.] wurden in 5 ml DMF gelöst und bei einer Temperatur zwischen - 34°C und -23°C mit einer Lösung von l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in 5 ml DMF tropfenweise versetzt. Es wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10) gereinigt. Es wurden 308 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 6): R, = 4.66 min; MS (EIpos): m/z = 214 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 6.41 (s br, 2H), 7.53 (s, IH), 7.61 (dd, IH).
Beispiel 35A
6-Brom-8-fluorchinazolin-4( 1 H)-on
Figure imgf000071_0002
Es wurden 3 ml Ameisensäure und mit 350 μl Wasser sowie 100 mg konz. Schwefelsäure versetzt und auf 1100C erwärmt. 308 mg (1.432 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurde innerhalb einer Stunde portionsweise addiert. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugegeben und der enstandene Festoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 297 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 6): Rt = 7.42 min; MS (EIpos): m/z = 242 [M]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 8.03-8.05 (m, 2H), 8.19 (d, IH), 12.64 (s br, IH).
Beispiel 36A
8-Fluor-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(lH)-on
Figure imgf000072_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 60 mg (0.065 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(0) und 44 mg (0.157 mmol) Tricyclohexylphosphin in 7 ml Dioxan gelöst. Es wurden 305 mg (1.199 mmol) 4,4,4',4',5,5,51,5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 265 mg (1.090 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153A sowie 160 mg (1.636 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 851 mg des Rohprodukts (Reinheit 23% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
GC-MS (Methode 6): R, = 8.88 min; MS (EIpos): m/z = 290 [M]+.
Beispiel 37A
Methyl-2- { [4-(8-fluor-4-oxo- 1 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H- pyrazol-5-yl]amino}benzoat - -
Figure imgf000073_0001
Es wurden 851 mg des Rohprodukts aus Beispiel 36A mit 40 mg (0.044 mmol) Tris-
(dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) und 29 mg (0.105 mmol) Tricyclohexylphosphin versetzt. Es wurde 5 mal evakuiert und mit Argon belüftet. Anschließend wurden 3 ml Dioxan 350 mg (0.874 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A sowie 1.17 ml einer 1.27 M Kaliumphosphat-Lösung addiert. Es wurde 2 h bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent:
Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 47 mg (11% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+.
Beispiel 38A
6-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
Figure imgf000073_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 243 mg (0.265 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 179 mg (0.637 mmol) Tricyclohexylphosphin in 27 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1.236 g (4.866 mmol) 4,4,4l,4',5,5,5',5I-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan, 1.000 g (4.424 mmol) 6-Brom-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on sowie 651 mg (6.636 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am - -
Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.950 g des Rohprodukts (Reinheit 19% nach LC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.97 min; MS (EIpos): m/z = 274 [M+H]+.
Beispiel 39A
Methyl-2- { [3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(4-oxo-3 ,4-dihydro- 1,2,3 -benzotriazin-6-yl)- 1 H- pyrazol-5 -yljamino } benzoat
Figure imgf000074_0001
Es wurden 2.950 g des Rohprodukts aus Beispiel 38A mit 81 mg (0.089 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) und 60 mg (0.214 mmol) Tricyclohexylphosphin versetzt. Es wurde 5 mal evakuiert und mit Argon belüftet. Anschließend wurden 5 ml Dioxan 713 mg (1.782 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A sowie 2.39 ml einer 1.27 M Kaliumphosphat-Lösung addiert. Es wurde über Nacht bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer
HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 81 mg (10% d.
Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H]+. - -
Ausführungsbeispiele;
Beispiel 1
5-Methoxy-2- { [3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-benzimidazol-5-yl)- 1 H- pyrazol-5 -yl]amino } benzoesäure
Figure imgf000075_0001
20 mg (0.006 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 1 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 65 μl IN Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit IN Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 9 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.93 min; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.38 (d, IH), 6.82 (dd, IH), 6.87 (d, IH), 6.93 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.17-7.22 (m, IH), 7.27-7.30 (m, 3H), 9.06 (sbr, IH), 10.53 (s, IH), 10.56 (s, IH), 13.05 (sbr, IH).
Beispiel 2
5-Methoxy-2-{[3-methyl-l-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-6- yl)- 1 H-pyrazol-5-yl]amino} benzoesäure - -
Figure imgf000076_0001
13 mg (0.006 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 640 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 40 μl IN Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit IN Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90: 10) gereinigt. Es wurden 10 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.42 min; MS (EIpos): m/z = 471 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.38 (d, IH), 6.82 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.89 (s, IH), 9.03 (sbr, IH), 10.77 (s, IH), 11.27 (s, IH), 13.06 (sbr, IH).
Beispiel 3
5-Methoxy-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-l-(2-methylphenyl)-lH- pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
- -
Figure imgf000077_0001
47 mg (0.092 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.184 ml (0.184 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R1 = 1.95 min; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ [ppm] = 2.13 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.38 (d, IH), 6.79 (dd, IH), 7.15 (d, IH), 7.22 (m, IH), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.61 (d, IH), 7.86 (dd, IH), 8.17 (d, IH), 8.32 (s, IH), 9.14 (s, IH), 13.09 (sbr, IH).
Beispiel 4
2- { [3 -Methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoesäure - -
Figure imgf000078_0001
100 mg (0.209 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA wurden in 7.5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.417 ml (0.417 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfϊltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 —> 90:10) gereinigt. Es wurden 52 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.58 (t, IH), 7.12 (t, IH), 7.18-7.39 (m, 4H), 7.61 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 8.18 (d, IH), 8.31 (s, IH), 9.49 (s, IH), 12.98 (sbr, IH).
Beispiel 5
2- { [3 -Methyl-4-(3 -methyl-4-oxo-3 ,4-dihydro- 1 ,2,3 -benzotriazin-6-yl)- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H- pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure - -
Figure imgf000079_0001
43 mg (0.089 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.179 ml (0.179 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfϊltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10) gereinigt. Es wurden 23 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.40 (d, IH), 6.59 (t, IH), 7.12 (t, IH), 7.23 (m, IH), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 8.14 (s, 2H), 8.27 (s, IH), 9.58 (s, IH), 13.04 (sbr, IH).
Beispiel 6
2- { [3 -Methyl-4-(2-methyl-4-oxo-3 ,4-dihydrochinazolin-7-yl)- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000080_0001
135 mg (0.282 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in einer Mischung aus 15 ml
Dioxan und 4 ml Wasser aufgenommen. Nach der Addition von 0.563 ml (0.563 mmol) IN
Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere 0.141 ml (0.141 mmol) IN Natronlauge zugesetzt und 2h bei 800C gerührt. Dann wurden die flüchtigen
Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 109 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.60 (t, IH), 7.14 (mz, IH), 7.22 (m, IH), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.98 (d, IH), 9.50 (s, IH), 12.13 (s, IH), 13.03 (sbr, IH).
Beispiel 7
2-{[4-(2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-7-yl)-3-methyl-l-(2-methylphenyl)-lH-pyrazol- 5-yl]amino}benzoesäure - 0 -
Figure imgf000081_0001
180 mg (0.365 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA wurden in einer Mischung aus 15 ml Dioxan und 5 ml Wasser aufgenommen. Nach der Addition von 0.729 ml (0.729 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde abfϊltriert, mit wenig Wasser gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 167 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.59 (t, IH), 7.13 (mz, IH), 7.23 (m, IH), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 9.51 (s, IH), 13.04 (sbr, IH).
Beispiel 8
2-{[3-Methyl-4-(3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-6-yl)-l-phenyl-lH-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000081_0002
- 1 -
212 mg (0.470 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 15 ml Dioxan aufgenommen. Nach der Addition von 4.70 ml (4.70 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x) und die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 438 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 2.42 (s, 3H), 6.27 (d, IH), 6.62 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.29 (t, IH), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.64 (sbr, IH), 12.41 (s, IH), 13.05 (sbr, IH).
Beispiel 9
2- { [3 -Methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(3 -oxo-3 ,4-dihydrochinoxalin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000082_0001
86 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 15 ml Dioxan aufgenommen. Nach der Addition von 1.85 ml (1.85 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über 48 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x) und die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. - -
LC-MS (Methode 10): Rt = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 452 [M+H]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.13 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.61 (t, IH), 7.14 (t, IH), 7.23 (raz, IH), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.69 (mz, 2H), 8.09 (s, IH), 9.52 (s, IH), 12.39 (s, IH), 13.02 (sbr, IH).
Beispiel 10
2-{[3-Methyl-4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-6-yl)-l-phenyl-lH-pyrazol-5- yl]amino} benzoesäure
Figure imgf000083_0001
20 mg (0.042 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden in 4 ml Dioxan aufgenommen. Nach der Addition von 1.85 ml (1.85 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über 48 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x) und die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 21 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung in 91 %-iger Reinheit (LC-MS) erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.41 (d, IH), 6.60 (t, IH), 7.15(t, IH), 7.24 (mz, IH), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.78 (d, IH), 8.16 (s, IH), 9.53 (sbr, IH), 13.06 (sbr, IH).
Beispiel 11
2-{[3-Methyl-l-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-l,2-dihydrochinoxalin-6-yl)-lH-pyrazol-5- yl] amino } benzoesäure - -
Figure imgf000084_0001
80 mg (0.172 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 5.5 ml Dioxan aufgenommen. Nach der Addition von 0.430 ml (0.430 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x) und die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 77 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung in 94 %-iger Reinheit (LC-MS) erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.42 (d, IH), 6.59 (t, IH), 7.15 (t, IH), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.36 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.79 (s, IH), 8.13 (s, IH), 9.44 (s, IH), 12.40 (sbr, IH), 13.00 (sbr, IH).
Beispiel 12
2- { [4-(2,4-Dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-5- yl]amino}benzoesäure
- 4 -
Figure imgf000085_0001
18 mg (0.039 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A wurden in 1.2 ml Dioxan/Wasser (5/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.077 ml (0.077 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Verseifung war unvollständig, daher wurde nochmals bei 600C über Nacht umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am
Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde durch Filtration isoliert und mit ein wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 16 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 6.25 (d, IH), 6.61 (t, IH), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.27 (t, IH), 7.39 (t, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.90 (s, IH), 9.53 (s, IH), 11.08 (s, IH), 11.20 (s, IH), 12.99 (sbr, IH).
Beispiel 13
2- { [4-(2,4-Dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5- yl]amino}benzoesäure - 5 -
Figure imgf000086_0001
26 mg (0.054 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in 1.2 ml Dioxan/Wasser (5/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.108 ml (0.108 mmol) IN Natronlauge wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Verseifung war unvollständig, daher wurde nochmals bei 600C über Nacht umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am
Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure schwach angesäuert. Die ausfallende Zielverbindung wurde durch Filtration isoliert und mit ein wenig Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde abschließend am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 15 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit (LC-MS) erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.39 (d, IH), 6.59 (t, IH), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.21 (m, IH), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.90 (s, IH), 9.40 (s, IH), 11.08 (s, IH), 11.20 (s, IH), 12.94 (sbr, IH).
Beispiel 14
2- { [3 -Methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(4-oxo- 1 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino } benzoesäure - -
Figure imgf000087_0001
67 mg (0.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A wurden in 4 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 290 μl IN Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 66 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.91 min; MS (EIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 6.42 (d, IH), 6.56-6.60 (m, IH), 7.10-7.14 (m, IH), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.36 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.66 (dd, IH), 7.86 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.14 (d, IH), 9.48 (s, IH), 12.18 (d br, IH), 12.99 (s br, IH).
Beispiel 15
2- { [3 -Methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(4-oxo- 1 ,4-dihydrochinazolin-7-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoesäure
- -
Figure imgf000088_0001
72 mg (0.155 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A wurden in 4 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3: 1) gelöst und mit 310 μl IN Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 71 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.91 min; MS (EIpos): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.42 (d, IH), 6.60 (t, IH), 7.12-7.16 (m, IH), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.66-7.68 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 2H), 9.51 (s, IH), 12.16 (s br, IH), 13.03 (s br, IH).
Beispiel 16
2- { [4-(8-Fluor-4-oxo- 1 ,4-dihydrochinazolin-6-yl)-3-methyl- 1 -(2-methylphenyl)- 1 H-pyrazol-5- yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000089_0001
45 mg (0.093 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in 9 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 190 μl IN Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 29 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 6.40 (d, IH), 6.58-6.61 (m, IH), 7.11-7.16 (m, IH), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.37 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 7.96 (d, IH), 8.08 (d, IH), 9.51 (s br, IH), 12.41 (d br, IH), 13.03 (s br, IH).
Beispiel 17
2- { [3 -Methyl- 1 -(2-methylphenyl)-4-(4-oxo-3 ,4-dihydro- 1,2,3 -benzotriazin-6-yl)- 1 H-pyrazol-5 - yl]amino}benzoesäure
Figure imgf000090_0001
78 mg (0.166 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A wurden in 3 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 330 μl IN Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 39 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R, = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 453 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.40 (d, IH), 6.56-6.60 (m, IH), 7.08-7.12 (m, IH), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.23 (d, IH), 9.65 (s br, IH), 13.06 (s br, IH), 14.86 (s, IH).
- -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Abkürzungen;
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fötales Kälberserum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinethansulfonsäure
SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media
Tris-HCl 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-l ,3-propandiol-Hydrochlorid
UtSMC Uterine Smooth Muscle Cells
B-I. Indirekte Bestimmung des Adenosin- Antagonismus über Genexpression
Zellen der permanenten Linie CHO Kl (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit einem Reporterkonstrukt (CRE-Luciferase) und der cDNA für die Adenosin-Rezeptorsubtypen A2a oder A2b transfiziert. A2a- bzw. A2b-Rezeptoren sind über Gαs-Proteine an die Adenylatcyclase gekoppelt. Durch Rezeptoraktivierung wird die Adenylatcyclase aktiviert und damit das cAMP- Level in der Zelle erhöht. Über das Reporterkonstrukt, einem cAMP-abhängigen Promotor, ist die Änderung des cAMP-Levels an die Luciferase-Expression gekoppelt.
Für die Bestimmung von Adenosin- Antagonismus am Adenosin-Rezeptorsubtyp Al werden ebenfalls CHO Kl -Zellen stabil transfiziert, diesmal allerdings mit einem Ca2+-sensitiven Reporterkonstrukt (NFAT-TA-Luc; Clontech) und einem Al-Gαl6 Fusionskonstrukt. Diese Rezeptorchimäre ist im Gegensatz zum nativen Al -Rezeptor (Gαi-Kopplung) an die Phospholipase C gekoppelt. Die Luciferase wird hier in Abhängigkeit von der cytosolischen Ca2+-Konzentration exprimiert.
Die permanenten Zelllinien werden in DMEM/F12 (Cat.-No BE04-687Q; BioWhittaker) mit 10% FCS (Fetales Kälberserum) und diversen Zusätzen (20 ml/Liter IM HEPES (Cat.-No 15630; Gibco), 20 ml/Liter GlutaMAX (Cat.-No 35050-038, Gibco), 14 ml/Liter MEM Natriumpyruvat (Cat.-No 11360-039; Gibco), 10 ml/Liter PenStrep (Cat.-No 15070-063; Gibco)) bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert und zweimal pro Woche gesplittet.
Für die Testung im 384- bzw. 96-well Plattenformat werden die Zellen mit 2000 bzw. 5000 Zellen/Well in 25 bzw. 50 μl/Well Aussaatmedium ausgesät und bis zur Substanztestung bei 37°C - 1 - unter 5% Kohlendioxid kultiviert. Die A2a- und A2b-Zellen werden 24 h vor der Substanztestung in Medium mit Zusätzen und 5% FCS ausgesät, wobei für die A2a-Zellen als Basismedium DMEM/F12 und für die A2b-Zellen OptiMEM (Cat.-No 31985-047; Gibco) verwendet wird. Die Al-Gαl6-Zellen werden 48 h vor Substanztestung in OptiMEM mit 2.5% dialysiertem bzw. Aktivkohle-behandeltem FCS und Zusätzen ausgesät. Die Substanzen werden in einer Endkonzentration von 1 x 10"5 M bis 1 x 10~u M zu den Testkulturen pipettiert, wobei der DMSO- Gehalt auf den Zellen 0.5% nicht überschreitet. Als Agonist wird für die A2a- und A2b-Zellen NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin) in einer Endkonzentration von 30 nM, was etwa der EC50-Konzentration entspricht, eingesetzt. Für die Al-Gαl6-Zellen wird 25 nM CPA (N6- cyclopentyl-adenosine) als Agonist eingesetzt, was etwa der ECγs-Konzentration entspricht. Nach der Substanzzugabe werden die Zellplatten 3-4 h bei 37°C unter 5% Kohlendioxid inkubiert. Anschließend werden die Zellen direkt vor der Messung mit 25 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% Triton X-100, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) versetzt. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Lumineszenz-Reader detektiert. Bestimmt werden die IC5o-Werte, d.h. die Konzentration, bei denen die Luciferase-Antwort, hervorgerufen durch den jeweiligen Agonisten zu 50% inhibiert wird. Als Referenz- Antagonist wird für die A2a- und A2b-Zellen ZM241385 und für die Al-Gαl6-Zellen DPCPX (1,3-dipropyl- 8-cyclopentylxanthine) verwendet.
Figure imgf000092_0001
Alternative Versuchsdurchführung
Die permanenten Zelllinien werden in DMEM/F12-Glutamax (Cat.-No 31331-028; Gibco) mit 10% FCS (Fetales Kälberserum) und diversen Zusätzen (10 ml/Liter IM HEPES (Cat.-No 15630; Gibco), 14 ml/Liter MEM Natriumpyruvat (Cat.-No 11360-039; Gibco) bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert und zweimal pro Woche gesplittet.
Für die Testung im 384- bzw. 96-well Plattenformat werden die Zellen mit 2000 bzw. 5000 Zellen/Well in 25 bzw. 50 μl/Well Testmedium (OptiMEM-Glutamax mit 2.5% Aktivkohlebehandeltem FCS, Hyclone) ausgesät und bis zur Substanztestung bei 37°C unter 5% - -
Kohlendioxid kultiviert. Die A2a- und A2b-Zellen werden 24 h vor der Substanztestung in OptiMEM mit 2.5% Aktivkohle-behandeltem FCS (Hyclone) ausgesät. Die Al-Gαl6-Zellen werden 48 h vor Substanztestung in OptiMEM-Glutamax mit 2.5% Aktivkohle-behandeltem FCS und Zusätzen ausgesät. Die Substanzen werden in einer Endkonzentration von 1 x 10~5 M bis 1 x 10'11 M zu den Testkulturen pipettiert, wobei der DMSO-Gehalt auf den Zellen 0.5% nicht überschreitet. Als Agonist wird für die A2a- und A2b-Zellen NECA (5-N-Ethyl-carbox-amido- adenosin) in einer Endkonzentration von 30 nM, was etwa der ECso-Konzentration entspricht, eingesetzt. Für die Al-Gal6-Zellen wird 25 nM CPA (N6-cyclopentyl-adenosine) als Agonist eingesetzt, was etwa der EC75-Konzentration entspricht. Nach der Substanzzugabe werden die Zellplatten 3-4 h bei 37°C unter 5% Kohlendioxid inkubiert. Anschließend werden die Zellen direkt vor der Messung mit 50 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (Tritonpuffer, PAA Cat.No T21-160) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) versetzt. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Lumineszenz-Reader detektiert. Bestimmt werden die IC5O- Werte, d.h. die Konzentration, bei denen die Luciferase- Antwort, hervorgerufen durch den jeweiligen Agonisten zu 50% inhibiert wird. Die Berechnung der IC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02). Als Referenz- Antagonist wird für die A2a- und A2b-Zellen ZM241385 und für die Al-Gαl6-Zellen DPCPX (1 ,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) verwendet.
Figure imgf000093_0001
B-2. Bindungsstudien an Membranpräparationen von Zellen mit Adenosin Al Rezeptoren
Zur Herstellung von Zellmembranen mit humanen Adenosin Al - Rezeptoren, wurden Al- Rezeptor stabil überexprimierenden CHO Zellen (siehe Bl) lysiert und anschließend differentiell zentrifugiert. Nach der Lyse in Bindungspuffer ((50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan / I N Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7,4 mit einem Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), wird das Homogenat mit 1000g bei 4°C für 10 min abzentrifugiert. Das resultierende Sediment - - wird verworfen und der Überstand wird mit 20000g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Sediment in Bindungspuffer resuspendiert und bis zum Bindungsversuch bei - 700C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 1 nM 3H-DPCPX (l,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) (4.44 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 30 - 300 μg / ml humanen Zellmembranen in Bindungspuffer versetzt mit 0.2 Units / ml Adenosin Deaminase (Sigma) (Testgesamtvolumen 0,2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei 300C in 96-Loch Filterplatten (FC/B Glasfaser, Multiscreen Millipore) inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation durch Absaugen der nichtgebundenen Radioaktivität, werden die Platten mit Bindungspuffer versetzt mit 0.1 % Rinderserumalbumin gewaschen und anschließend bei 400C über Nacht getrocknet. Danach wird Flüssigkeitsszintillator (Ultima Gold, PerkinElmer) hinzugefügt und die auf den Platten verblieben Radioaktivität in Flüssigkeitsszintillationszähler (Microbeta, Wallac) gemessen. Die nichtspezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM DPCPX (Sigma) definiert und beträgt in der Regel < 25 % der gebundenen Gesamtradioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50 und Dissoziationskonstante Ki) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version1 4.0 bestimmt.
B-3. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-4. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessungen an wachen spontan hvpertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
1. Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
2. Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem 3. Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standartfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen - 5 - von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0,5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standartablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
• Systolischer Blutdruck (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)
• Herzfrequenz (HR)
• Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-I) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung - -
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so das der selectierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
B-5. In vt'vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (200-400 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Während des Versuchs werden die Tiere für 4 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Trinkwasser gehalten. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 4 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Um eine ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt (typischerweise 10 ml pro kg Körpergewicht). Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende wird das Körpergewicht der einzelnen Tiere bestimmt.
B-6. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Wirkung von Testsubstanzen beim glycerininduzierten akuten Nierenversagen)
Wistar-Ratten (200-320 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. In jedem Versuch wird bei gleichaltrigen Ratten in leichter Ethernarkose durch intramuskuläre Injektion eines Glycerol-Wassergemisches (Volumen-Mischungsverhältnis - -
1:1, Injektionsvolumen 10 ml/kg), in beide Hinterschenkel ein akutes Nierenversagen ausgelöst. Der Schweregrad des Nierenversagens kann durch den Zeitpunkt (typischerweise 14 bis 24 Stunden) des Absetzens der Trinkwasserzufuhr vor der Glycerol-Injektion zusätzlich beeinflusst werden. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 8 bis 12 Tieren. In einem Versuch wird gleichzeitig noch ein Kontrollkollektiv von gleichaltrigen Ratten untersucht, die zur gleichen Zeit Ethernarkose und Lösungsmittel, aber keine intramuskuläre Glycerin-Injektion erhalten. Die Ratten werden nach Substanzgabe bzw. Lösungsmittelgabe einzeln in Stoffwechselkäfigen gehalten (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg). Der Harn wird am 1. und am 2. Tag nach Glycerin-Injektion über eine Periode von 24 Stunden gesammelt. Im Harn werden Natrium, Kalium, Harnsäure und Creatinin bestimmt. Die Blutabnahme zur Bestimmung von Harnstoff, Creatinin, Harnsäure und Natrium erfolgt jeweils am Ende der Harnsammeiperiode durch retroorbitale Punktion unter leichter Ethernarkose, bzw durch Herzpunktion (48 Stunden nach Glycerin-Injektion). Natrium- bzw. Kalium-Ionen. Die Bestimmung der Natrium- und Kalium-Ionen wird mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Creatinin, Harnstoff und Harnsäure werden mit enzymatischen und biochemischen Standardmethoden bestimmt.
B-7. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Untersuchungen an Ratten mit 5/6 Nephrektomie - induzierten chronischen Nierenversagen
Der Nachweis der nierenprotektiven Wirkung der Testsubstanzen wird in Ratten mit 5/6 Nephrektomie (chronisches Nierenversagen) durchgeführt. Diese Ratten sind gekennzeichnet durch glomeruläre Hyperfiltration und durch Entstehung eines progressiven Nierenversagens, das zu Nierenerkrankungen im Endstadium und durch Hypertension induzierte linksventrikuläre Hypertrophie und kardialer Fibrose führt. Im Experiment werden verschiedene Gruppen verglichen: eine sham-operierte Kontrollgruppe, eine Gruppe mit 5/6 Nephrektomie sowie mit Testsubstanzen behandelte Gruppen mit 5/6 Nephrektomie. Die Testsubstanzen werden oral appliziert. Die Niereninsuffϊzienz über 5/6 Nephrektomie wird durch vollständiges Entfernen der rechten Niere sowie nach zwei weiteren Wochen durch Ligation des oberen und unteren Drittels der verbliebenen Niere induziert. Nach der zweiten Operation entwickeln die Ratten fortschreitendes Nierenversagen (Abnahme der GFR) mit Proteinurie und Hypertension. Das Herz ist gekennzeichnet durch eine urämisch hypertensive Herzerkrankung. Ohne Behandlung sterben die Ratten zwischen Woche 19 und 26 an einer Nierenerkrankung im Endstadium oder an einer - -
Hypertension induzierten Endorganschädigung. (Kalk P, Godes M., Relle K., Rothkege Cl, Hucke A., Stasch J.P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853-859). Zum Sammeln des Urins werden die Tiere 24 Stunden lang in metabolische Käfige gesetzt. Es werden Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat und Protein bestimmt. Die Serumkonzentrationen von Glukose, CrP (C-reaktives Peptid), ALAT (Alanin-Aminotransferase), ASAT (Aspartat- Aminotransferase), Kalium, Natrium, Kalzium, Phosphat, Harnstoff und Kreatinin werden mit Assaykits in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die Proteinkonzentrationen im Urin und Serum werden mithilfe eines Pyrogallolrot-Molybdat-Komplex Reagenz in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die glomeruläre Filtrationsrate wird mithilfe der Kreatinin-Clearance berechnet. Systolischer Blutdruck und Herzfrequenz werden durch Plethysmographie mit einer Schwanzmanschette an wachen Ratten gemessen. Das Körpergewicht wird wöchentlich gemessen. Die Plasma-Reninaktivität und Aldosteron im Urin werden mit kommerziell erhältlichen Radioimmunoassays bestimmt. Am Ende der Studie werden alle Ratten getötet. Es werden Blutproben zur Bestimmung von Glukose, Kreatinin, Harnstoff, Leberenzyme, CrP, Natrium, Serumprotein und Plasma-Reninaktivität genommen. Es werden Körper- und Herzgewicht sowie die Gewichte der Nieren gemessen.
C. Ausführunesbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. - 1 -
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfϊndungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
(I), 1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000102_0001
in welcher
Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)- Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (Ci-GO-Alkylsulfon- ylaminocarbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazol-5-yl steht,
wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Monofluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Monofluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R6 für eine Gruppe der Formel - -
Figure imgf000103_0001
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht,
worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
worin (C]-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
der Ring V2 für einen an den Ring U annelierten, 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält,
worin der Heterocyclus mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Oxo, Thiooxo, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)- Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylthio substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
Q für Phenyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C,-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R6 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht,
worin
R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K2 für CR34 oder N steht, - - worin
R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, K3 für CR35AR35B, NR36 oder O steht, worin R35A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R35B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder
R35A und R35B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
R36 für Wasserstoff oder Methyl steht, K4 für CR37AR37B oder NR38 steht, worin
R37A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R37B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder R37Λ und R37B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
R38 für Wasserstoff oder Methyl steht, K5 für CR39 oder N steht, worin
R39 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R31 für Wasserstoff oder Methyl steht, R32A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R32B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, - - oder
R und R zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000106_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R3 für Hydroxycarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R6 für eine Gruppe der Formel
oder
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
- - steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht,
worin
R33 für Wasserstoff steht,
K5 für CR39 oder N steht,
worin
R39 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000107_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R3 für Hydroxycarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
K1 für CR33 oder N steht,
worin
R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K2 für CR34 oder N steht,
worin
R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K5 für CR39A oder N steht,
worin - -
R39A für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht,
R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R31 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R36 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R3S für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R^ für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 4, in welcher
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
R für Hydroxycarbonyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für Methyl steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0002
- - steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an das Pyrazol steht,
R40 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
steht, wobei
die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
R >3"3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
K5 für CR39A oder N steht,
wonn
R39A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R ,38 für Wasserstoff oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man - -
[A] eine Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000111_0001
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (IH-A)
Figure imgf000111_0002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht,
überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000111_0003
in welcher R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat
und
T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CHs)2-C(CHj)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V-A)
Figure imgf000112_0001
in welcher R1, R2 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
Figure imgf000112_0002
in welcher Q, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
T2 für (CrC4)-Alkyl steht,
X2 für Halogen, vorzugsweise Brom, steht,
zu einer Verbindung der Formel (VE)
Figure imgf000112_0003
in welcher Q, T2, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben, - - umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (HI-B)
Figure imgf000113_0001
in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
Figure imgf000113_0002
in welcher Q, T2, X1, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (VIII)
R6— X3
(VID), - - in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat
und
X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (IX)
R6-
CN
(K), in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
Figure imgf000114_0001
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat
und
T3 für (CrC4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000114_0002
in welcher R1 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben
und
Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht,
umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XS) - -
2 H R2-Nχ
NH2 (xπ), in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
in eine Verbindung der Formel (V-A) überführt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt,
und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VE) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I- 1)
Figure imgf000115_0001
in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I- 1) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem - -
Nierenversagen, Niereninsuffϊzienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diuretika, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta- Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate, NO- Donatoren, Guanylatcyclase-Stimulatoren, Guanlylatcyclase- Aktivatoren, Vasopressin-
Antagonisten und positiv-inotrop wirksame Substanzen.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffϊzienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion
(SIADH).
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffϊzienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bei
Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.
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