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DE102008039082A1 - Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung - Google Patents

Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung Download PDF

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DE102008039082A1
DE102008039082A1 DE102008039082A DE102008039082A DE102008039082A1 DE 102008039082 A1 DE102008039082 A1 DE 102008039082A1 DE 102008039082 A DE102008039082 A DE 102008039082A DE 102008039082 A DE102008039082 A DE 102008039082A DE 102008039082 A1 DE102008039082 A1 DE 102008039082A1
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methyl
fluorine
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Withdrawn
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DE102008039082A
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English (en)
Inventor
Lars Dr. Bärfacker
Raimund Dr. Kast
Nils Dr. Griebenow
Heinrich Dr. Meier
Peter Dr. Kolkhof
Barbara Dr. Albrecht-Küpper
Adam Nitsche
Johannes-Peter Dr. Stasch
Dirk Schneider
Nicole Dr. Teusch
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
  • Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein und kann über Transporter oder nach Zellschädigung aus der Zelle freigesetzt werden. Extrazelluläres Adenosin kann auch über Nukletidase-katalysierten Abbau von Adeninnukleotiden entstehen. Freigesetztes Adenosin übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Allerdings schwankt die Konzentration an extrazellulärem Adenosin beträchtlich und ist abhängig vom Organ und Ausmaß des Stresses auf das jeweilige Gewebe. So erhöht sich die extrazelluläre Konzentration von Adenosin dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. Dann hat Adenosin im allgemeinen zytoprotektive Funktionen, wie z. B. Steigerung des Sauerstoffangebotes bzw. Drosselung des Stoffwechsels des betroffenen Organes.
  • Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt, die in die vier bisher bekannten Subtypen, den A1, A2a, A2b und A3, untergliedert werden. Diese Rezeptoren gehören zu der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Während die A1 und A3 Rezeptoren an Gi-Proteine gekoppelt sind, die die Adenylatzyklase inhibieren und damit zu einer Abnahme des intrazellulären cAMP Gehaltes führt, aktivieren die A2a und A2b Rezeptoren die Adenylatzyklase über Gs-Proteine, was in einer Zunahme des intrazelluären cAMP resultiert. Adenosinrezeptoren können auch an andere Signalübertagungssysteme gekoppelt sein, wie z. B. Phospholipase C. So kann die Aktivierung der A1 Rezeptoren auch zur Stimulation von Kaliumkanäle bzw. Inhibition von Kalziumkanälen führen.
  • Als ”Adenosinrezeptor-selektive Liganden” werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten).
  • Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (Olah M. E. Ren H., Ostrowski J., Jacobson K. A. and Stiles G. L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764–10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
  • Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (Klotz N., Hessling J., Regler J., Owman C., Kull B., Fredholm B. B. and Lohse J. M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes – characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1–9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
  • Selektive Interaktion mit den Adenosin Rezeptor Subtypen bietet ein breites Spektrum an therapeutischem Potential, wie z. B. Regulation von Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Blutdruck im Herzkreislaufsystem, Regulation der Nierenfunktion und des Atmungssystem, des Immunsystems sowie die Beeinflussung einiger Funktionen des zentralen Nervensystems und des Zellwachstums (Jacobson K. A and Gao Z., Adenosin receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247–264).
  • Adenosin A1 Rezeptoren sind stark im Gehirn (e. g. Cortex, Hippocampus), aber auch in peripheren Organen und Geweben wie Herz, Niere, Lunge oder Adipozyten exprimiert.
  • In der Niere sind Adenosin A1 Rezeptoren maßgeblich an der Steuerung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes beteiligt. A1 Rezeptoren werden in der präglomerulären Mikrozirkulation, im Glomerulus, im juxtaglomerulärem Apparat, sowie im Sammelrohr und der Henle-Schleife exprimiert. Aktivierung der A1 Rezeptoren in der Niere bewirkt eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen Blutflußes. Diese Effekte werden durch die Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen und durch Suppression des tubuloglomerulären Feedbackmechanismus (TGF), der vor allem für die Autoregulation des glomerulären Gefäßwiderstandes verantwortlich ist, bewirkt (Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165–170).
  • In verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Studien am Menschen konnte gezeigt werden, daß die Hemmung der A1-Rezeptoren durch selektive A1-Antagonisten urikosurisch, natriuretisch sowie Kalium sparend und diuretisch ist. Darüberhinaus wurde die glomerulären Filtrationsrate durch Adenosin A1 Rezeptor Antagonisten nicht beeinflusst (Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosin and kidney function: potential implications in patients with heart failure., Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176–187). Die nierenprotektive Wirkung der A1 Antagonisten durch Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen Plasmaflusses konnte auch in verschiedenen Tiermodellen des akuten und chronischen Nierenversagens gezeigt werden (Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165–170; Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine A1-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349–357; Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G. W. and Hocher B.: The adenosine A1 receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025–1032).
  • Die Abnahme der Nierenfunktion wird häufig in Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet. Die Behandlung erfogt mit Schleifendiuretika wie z. B. Furosemid, was allerdings zu eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate führt, und dadurch eine unerwünschte Komplizierung des Zustandes von Patienten mit Herzinsuffizienz zur Folge hat. Darüberhinaus ist Diuretika-Resistenz ein weiterer Indikator für eine schlechte Prognose für Patienten mit Herzinsuffizienz.
  • Selektive A1-Antagonisten sind somit unter anderem zur Behandlung von akut dekompensierter Herzinsuffizienz und chronischer Herzinsuffizienz geeignet. Desweiteren können sie zur Nierenprotektion bei Nephropathie und anderen Nierenerkrankungen wie z. B. von akutem und chronischem Nierenversagen sowie von chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt werden.
  • In WO 2004/050651 , WO 2005/086656 , WO 2005/112923 und WO 2007/027842 werden verschiedenartig substituierte 5-Aminopyrazole zur Behandlung von Diabetes offenbart. WO 93/19054 beschreibt Arylaminopyrazole als Fungizide. In JP 07-285962 werden Pyridyloxypyrazole als Herbizide beansprucht. WO 2008/008286 offenbart substituierte Pyrazole als Grehlin-Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Fettsucht.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und selektive Antagonisten des Adenosin A1-Rezeptors wirken und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
    R1 für Wasserstoff, Cyano, (C1-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazolyl steht,
    wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht,
    worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
    der Ring V2 für einen an den Ring U am annelierten, 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält,
    worin der Heterocyclus mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Oxo, Thiooxo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sein kann,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kalium salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
  • Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer in 1-Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
  • Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
  • Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
  • Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
  • Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino und tert.-Butylsulfonylamino.
  • Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen an den Ring U annelierten monocyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring-Stickstoffatome enthält sowie ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O oder S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isooxazolidinyl, Isothiazolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Tetrahydropyridazinyl, Hexahydropyridazinyl, Tetrahydrotriazinyl, Triazinanyl, Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiadiazinanyl, Diazepanyl, Dihydrodiazepinyl und Tetrahydrodiazepinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
  • Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • In den Formeln der Gruppe, für die R6 bzw. Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R6 bzw. die Aminogruppe gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Q für Phenyl steht,
    R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    K1 für CR33 oder N steht,
    worin
    R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    K2 für CR34 oder N steht,
    worin
    R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    K3 für CR35AR35B, NR36 oder O steht,
    worin
    R35A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    R35B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    oder
    R35A und R35B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
    R36 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    K4 für CR37AR37B oder NR38 steht,
    worin
    R37A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    R37B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    oder
    R37A und R37B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
    R38 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    K5 für CR39 oder N steht,
    worin
    R39 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R31 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R32A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    R32B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
    oder
    R32A und R32B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Q für eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
    R3 für Hydroxycarbonyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110001
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    K1 für CR33 oder N steht,
    worin
    R33 für Wasserstoff steht,
    K5 für CR39 oder N steht,
    worin
    R39 für Wasserstoff steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1), in welcher R3 für Hydroxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • [A] eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00120001
      in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (III-A)
      Figure 00120002
      in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht, überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00120003
      in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V-A)
      Figure 00130001
      in welcher R1, R2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
      Figure 00130002
      in welcher Q, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (C1-C4)-Alkyl steht, X2 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00130003
      in welcher Q, T2, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • [B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (III-B)
      Figure 00140001
      in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
      Figure 00140002
      in welcher Q, T2, X1, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt, oder
    • [C] eine Verbindung der Formel (VIII) R6-X3 (VIII),in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (IX)
      Figure 00150001
      in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
      Figure 00150002
      in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und T3 für (C1-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00150003
      in welcher R1 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht, umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XII)
      Figure 00150004
      in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (V-A) überführt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt, und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VII) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I-1)
      Figure 00160001
      in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Als Halogenierungsmittel in den Verfahrensschritten (II) → (III-A) bzw. (III-B) → (V-B) eignen sich elementares Brom mit Essigsäure, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (NBS), N-Iodsuccinimid (NIS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.
  • Die Halogenierung in den Verfahrensschritten (II) → (III-A) bzw. (III-B) → (V-B) wird beim Einsatz von NBS oder NIS vorzugsweise in Acetonitril in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführtm und bei der Verwendung von 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin vorzugsweise in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von –20°C bis +30°C durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser.
  • Als Basen für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
  • Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) [”Suzuki-Kupplung”] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z. B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)].
  • Die Reaktionen (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol eingesetzt.
  • Als Übergangsmetallkatalysatoren für die Kupplungsreaktionen (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) eignen sich Kupferkatalysatoren wie Kupfer(I)iodid, und Palladiumkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle, Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Palladium(II)acetat, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid, Bis(acetonitril)-palladium(II)chlorid or [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-palladium(II)chlorid, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [siehe auch, z. B., Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002); Farins V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998].
  • Die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, vorzugsweise von +80°C bis +180°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Der Verfahrensschritt (VIII) → (IX) wird unter den in Hartwig J. F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824–15832, beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
  • Bei der Umsetzung (IX) + (X) → (XI) inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
  • Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt wird Natrimhydrid eingesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (IX) + (X) → (XI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +100°C, vorzugsweise von –20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Umsetzung (XI) + (XII) → (V-A) erfolgt beispielsweise unter den in Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937–942 genannten Bedingungen.
  • Die Hydrolyse der Ester der Verbindungen (VII) zu Verbindungen der Formel (I-1) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
  • Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
  • Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
  • Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z. B. WO 2004/050651 S. 18–19; Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937–942].
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI-A) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
    Figure 00200001
    • [a) für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N-Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; b) Pd(PPh3)4, Na2CO3 (aq), DMF, 110°C; c) Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur].
    Schema 2
    Figure 00200002
    • [a): Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; b): für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N-Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; c) Pd(PPh3)4, Na2CO3 (aq), DMF, 110°C; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur].
    Schema 3
    Figure 00210001
    • [a) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Xantphos, Zinkfluorid, DMF, 90°C [für X3 = Br, I: siehe: Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824–15832.]; b) Natriumhydrid, THF, 0°C → RT, dann Addition des korrespondierenden Esters; RT → 60°C; c) 1 N Salzsäure, Rückflusstemperatur].
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl steht, können hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I-1) nach dem den Fachmann bekannten Methoden umsetzt, vgl. z. B. Kwon C.-H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677–1682; McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101–3112.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)on-5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII) zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00210002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
  • Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1,2,4-Oxadiazol-5(2H)on-3-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B)
    Figure 00220001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00220002
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG1 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XV)
    Figure 00230001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    PG1 für eine Schutzgruppe steht,
    nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XV)
    Figure 00230002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I-2)
    Figure 00230003
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Umsetzung (VI-B) → (XIV) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z. B. Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689–698].
  • Als Schutzgruppen PG1 bei der Umsetzung (XIV) → (XV) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z. B. Weller H. N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027–1038]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XV) → (I-2) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Tetrazol-5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B) nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XVI)
    Figure 00240001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG2 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XVII-A) bzw. (XVII-B)
    Figure 00250001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    PG2 für eine Schutzgruppe steht,
    nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XVIII-A) bzw. (XVIII-B)
    Figure 00250002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I-3)
    Figure 00250003
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Umsetzung (VI-B) → (XVI) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z. B. Kivrakidou O., Bräse S., Hülshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143; Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139.].
  • Als Schutzgruppen PG2 bei der Umsetzung (XVI) → (XVII-A) bzw. (XVII-B) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z. B. Kerdesky F. A. J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007–1013]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XVIII-A) bzw. (XVIII-B) → (I-3) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999].
  • Die Verbindungen der Formel (VI-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um potente, selektive Adenosin A1 Rezeptor-Antagonisten, die die Adenosin-Aktivität in vitro und in vivo inhibieren.
  • Als ”selektive Liganden an den Adenosin A1-Rezeptor” werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung am A1-Adenosinrezeptor und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a-, A2b- und A3-Adenosinrezeptor-Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-1. beschriebenen Tests.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet. In diesem Zusammenhang seien als Zielindikationen beispielhaft und vorzugsweise genannt: akute und chronische Herzinsuffizienz, akut dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum für die Behandlung von Ödemen und bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei der hypervolämischen und euvolämischen Hyponaträmie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, obstruktive Uropathie, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten und Nephrosklerose, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z. B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Leberzirrhose, des Aszites, von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen, wie z. B. Neuropathie verwendet werden.
  • Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung zentralnervöser Störungen wie Angstzuständen und Depressionen, von Glaukom sowie von Krebs, insbesondere von Lungentumoren.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktiver Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn und Diarrhoe, oder von Menstruationsstörungen wie zum Beispiel Dysmenorrhöen eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
    • • Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
    • • positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), betaadrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
    • • natriuretische Peptide, wie z. B. ”atrial natriuretic peptide” (ANP, Anaritide), ”B-type natriuretic peptide” oder ”brain natriuretic peptide” (BNP, Nesiritide), ”C-type natriuretic peptide” (CNP) sowie Urodilatin;
    • • Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • Antagonisten der Vasopressin-Rezeptoren, wie beispielsweise Conivaptan, Tolvaptan, RWJ-676070 oder RWJ-351647;
    • • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
    • • den Energiestoffwechsel beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Perhexilin, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidin;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Rho-Kinase-Inhibitoren; und/oder
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Prostanoid IP-Rezeptor-Agonisten sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopeptidase-Inhibitor bzw. Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), wie beispielhaft und vorzugsweise Omapatrilat oder AVE-7688, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SAR407899, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Prostanoid IP Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost oder NS-304, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme:
    Ac Acetyl
    AcOH Essigsäure
    aq. wässrig
    DC Dünnschichtchromatographie
    DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DMF Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
    eq. Äquivalent(e)
    ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    h Stunde(n)
    Hal Halogen
    HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
    min Minute(n)
    MPLC Mitteldruckchromatographie
    MS Massenspektrometrie
    mz Multiplett, zentriert (bei NMR)
    NMR Kernresonanzspektrometrie
    Pd(PPh3)4 Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
    RP reverse phase (bei HPLC)
    RT Raumtemperatur
    Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    sbr Singulett, breit (bei NMR)
    THF Tetrahydrofuran
    UV Ultraviolett-Spektrometrie
    v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
  • LC-MS-, GC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (LC-MS):
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.00 min 100% A Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LC-MS):
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS):
    • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (GC-MS):
    • Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Methode 7 (präparative HPLC):
    • Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm × 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 8 (präparative HPLC):
    • Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm × 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.075% Ameisensäure, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 9 (LC-MS):
    • Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 10 (LC-MS):
    • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A 5-Brom-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
    Figure 00400001
  • 100.0 g (0.535 mol) 4-Brombenzol-1,2-diamin wurden in 3 l Methanol/Wasser (v/v = 2:1) vorgelegt und mit 49.4 g (0.588 mol) versetzt. Zur Suspension wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 73.7 ml (92.1 g, 0.588 mol) Phenylchlorocarbonat zugetropft. Nach 3.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 598.8 ml einer 1 N Natronlauge addiert und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 71.5 g (63% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.72 min; MS (EIpos): m/z = 214 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.87 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 10.75 (sbr, 2H). Beispiel 2A 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
    Figure 00400002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 516 mg (0.563 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 379 mg (1.352 mmol) Tricyclohexylphosphin in 50 ml Dioxan gelöst. Es wurden 2622 mg (10.327 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 2000 mg (9.388 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A sowie 1382 mg (14.082 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit tert.- Butylmethylether verrührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1172 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.75 min; MS (EIpos): m/z = 261 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (s, 12H), 6.91 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 10.82 (sbr, 2H). Beispiel 3A Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00410001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 636 mg (2.444 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 8.7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 21 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.13 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+. Beispiel 4A Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00420001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 257 mg (0.280 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 189 mg (0.673 mmol) Tricyclohexylphosphin in 30 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1305 mg (5.140 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 1000 mg (4.672 mmol) 6-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (beschrieben in WO 2004/035549 , S. 200) sowie 688 mg (7.008 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2500 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • 1355 mg des Rohprodukts und 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) wurden unter Argonatmosphäre in 18 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml wässriger 2 N Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 13 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+. Beispiel 5A 6-Iod-3-methylchinazolin-4(3H)-on
    Figure 00430001
  • 1.00 g (3.46 mmol) 6-Iod-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion [Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136–2145] und 0.326 g (3.46 mmol) Methanamin-Lösung (33 Gew.-% in Ethanol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurden 10 ml Ameisensäure addiert, dann wurde 2 h bei 120°C Ölbadtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Anschließend wurde in 50 ml halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (3 × 50 ml). Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Das anfallende Produkt hatte eine Reinheit > 95% (LC-MS) und wurde ohne weitere Aufreinigungsschritte umgesetzt. So wurden 890 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 287 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.49 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.42 (d, 1H). Beispiel 6A 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinazolin-4(3H)-on
    Figure 00430002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 850 mg (2.97 mmol) Beispiel 5A in 15 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 525 mg (5.35 mmol) Kaliumacetat, 194 mg (0.238 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 830 mg (3.7 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über Nacht bei 130°C Ölbadtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert. Nach dem Waschen des Kieselgurs mit Essigsäureethylester wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels MPLC aufgereinigt (Analogix 40S: iso-Hexan/Essigsäureethylester 1:1 → 1:4). Es wurden 179 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 287 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 12H), 3.51 (s, 3H), 7.65 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (d, 1H). Beispiel 7A Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00440001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg (0.233 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 100 mg (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.233 ml (0.466 mmol) 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 24 mg (0.021 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 47 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 510 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). Beispiel 8A Methyl-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00450001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 6.53 g (34.9 mmol) 3-Methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin (beschrieben in WO 2004/050650 , S. 30) in 100 ml abs. Toluol gelöst. Es wurde mit Argon gespült, mit 261 mg (1.16 mmol) Palladium(II)acetat und mit 1.25 g (2.33 mmol) Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) versetzt. Dann wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5.00 g (23.3 mmol) 2-Brombenzoesäuremethylester und 5.00 g (23.3 mmol) Cäsiumcarbonat zugesetzt und dann über Nacht bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand per Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Es wurden 7.37 g (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (EIpos): m/z = 322 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (mz, 1H), 7.83 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H). Beispiel 9A Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00450002
  • 7.35 g (22.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 3.27 g (11.5 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 10-minütiger Reaktionszeit wurde mit 150 ml Dichlormethan verdünnt und mit je 150 ml Wasser, gesättigter Natriumhyrogencarbonat-Lösung und mit 10%-iger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Anschließend wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurden 8.28 g (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 1.33 min; MS (EIpos): m/z = 400 [M]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H). Beispiel 10A Methyl-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00460001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 134 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.250 ml (0.500 mmol) 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 26 mg (0.022 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 110 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). Beispiel 11A 2-Amino-5-iod-N-methylbenzolcarboxamid
    Figure 00470001
  • 4.00 g (13.8 mmol) 6-Iod-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion [Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136–2145] und 1.30 g (13.8 mmol) Methanamin-Lösung (33 Gew.-% in Ethanol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. So wurden 3.80 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; MS (EIpos): m/z = 277 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.70 (d, 3H), 6.50-6.60 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.28 (d, 1H). Beispiel 12A 6-Iod-3-methyl-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
    Figure 00470002
  • 1.00 g (13.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A wurden in 10 ml 10%-iger Salzsäure suspendiert. Anschließend wurden unter Eiskühlung 274 mg (3.98 mmol) Natriumnitrit als Lösung in 5 ml Wasser addiert. Nach 30-minütiger Reaktionszeit wurde unter Eiskühlung mit 5 ml 10 N Natriumhydroxid-Lösung basisch und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. So wurden 996 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 0.90 min; MS (EIpos): m/z = 288 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (d, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H). Beispiel 13A Methyl-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00480001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 980 mg (3.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 20 ml abs. Dioxan gelöst. Es wurden 603 mg (6.14 mmol) Kaliumacetat, 223 mg (0.273 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethan-Komplex und 953 mg (3.76 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan addiert. Dann wurde über Nacht bei 130°C Ölbadtemperatur gerührt. Es wurde nahezu kompletter Umsatz detektiert, allerdings konnte eine partielle Hydrolyse des Boronsäureesters zur Boronsäure festgestellt werden (LC-MS). Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert, dann wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Die so gewonnene Rohsubstanz wurde ohne weitere Aufarbeitung, wie im Folgenden beschrieben, umgesetzt. Dabei wurde für die Suzuki-Kupplung eine 50%-ige Reinheit an 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on angenommen.
  • 253 mg (0.618 mmol, ca. 50%-ig) 3-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on und 165 mg (0.412 mg) der Verbindung aus Beispiel 9A wurden in 5.5 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird mit Argon gespült. Es wurden 0.412 ml (0.824 mmol) 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 43 mg (0.037 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 43 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+. Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 5-Methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00500001
  • 20 mg (0.006 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 1 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 65 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 9 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.93 min; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 9.06 (sbr, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.05 (sbr, 1H). Beispiel 2 5-Methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00500002
  • 13 mg (0.006 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 640 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 40 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 10 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (EIpos): m/z = 471 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 9.03 (sbr, 1H), 10.77 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 13.06 (sbr, 1H). Beispiel 3 5-Methoxy-2-{[3-methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarbonsäure
    Figure 00510001
  • 47 mg (0.092 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.184 ml (0.184 mmol) 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.95 min; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.13 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 13.09 (sbr, 1H). Beispiel 4 2-{[3-Methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarbonsäure
    Figure 00520001
  • 100 mg (0.209 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A wurden in 7.5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.417 ml (0.417 mmol) 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 52 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 10): Rt = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.18-7.39 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.98 (sbr, 1H). Beispiel 5 2-{[3-Methyl-4-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarbonsäure
    Figure 00530001
  • 43 mg (0.089 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 4/1) aufgenommen. Nach der Addition von 0.179 ml (0.179 mmol) 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer weitestgehend abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 23 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 13.04 (sbr, 1H).
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: Abkürzungen:
    EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
    DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
    FCS Fötales Kälberserum
    HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
    SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media
    Tris-HCl 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-Hydrochlorid
    UtSMC Uterine Smooth Muscle Cells
  • B-1. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Antagonismus über Genexpression
  • Zellen der permanenten Linie CHO K1 (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit einem Reporterkonstrukt (CRE-Luciferase) und der cDNA für die Adenosin-Rezeptorsubtypen A2a oder A2b transfiziert. A2a- bzw. A2b-Rezeptoren sind über Gas-Proteine an die Adenylatcyclase gekoppelt. Durch Rezeptoraktivierung wird die Adenylatcyclase aktiviert und damit das cAMP-Level in der Zelle erhöht. Über das Reporterkonstrukt, einem cAMP-abhängigen Promotor, ist die Änderung des cAMP-Levels an die Luciferase-Expression gekoppelt.
  • Für die Bestimmung von Adenosin-Antagonismus am Adenosin-Rezeptorsubtyp A1 werden ebenfalls CHO K1-Zellen stabil transfiziert, diesmal allerdings mit einem Ca2+-sensitiven Reporterkonstrukt (NFAT-TA-Luc; Clontech) und einem A1-Gα16 Fusionskonstrukt. Diese Rezeptorchimäre ist im Gegensatz zum nativen A1-Rezeptor (Gαi-Kopplung) an die Phospholipase C gekoppelt. Die Luciferase wird hier in Abhängigkeit von der cytosolischen Ca2+-Konzentration exprimiert.
  • Die permanenten Zelllinien werden in DMEM/F12 (Cat.-No BE04-687Q; BioWhittaker) mit 10% FCS (Fetales Kälberserum) und diversen Zusätzen (20 ml/Liter 1M HEPES (Cat.-No 15630; Gibco), 20 ml/Liter GlutaMAX (Cat.-No 35050-038, Gibco), 14 ml/Liter MEM Natriumpyruvat (Cat.-No 11360-039; Gibco), 10 ml/Liter PenStrep (Cat.-No 15070-063; Gibco)) bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert und zweimal pro Woche gesplittet.
  • Für die Testung im 384- bzw. 96-well Plattenformat werden die Zellen mit 2000 bzw. 5000 Zellen/Well in 25 bzw. 50 μl/Well Aussaatmedium ausgesät und bis zur Substanztestung bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert. Die A2a- und A2b-Zellen werden 24 h vor der Substanztestung in Medium mit Zusätzen und 5% FCS ausgesät, wobei für die A2a-Zellen als Basismedium DMEM/F12 und für die A2b-Zellen OptiMEM (Cat.-No 31985-047; Gibco) verwendet wird. Die A1-Gα16-Zellen werden 48 h vor Substanztestung in OptiMEM mit 2.5% dialysiertem bzw. Aktivkohle-behandeltem FCS und Zusätzen ausgesät. Die Substanzen werden in einer Endkonzentration von 1 × 10–5 M bis 1 × 10–11 M zu den Testkulturen pipettiert, wobei der DMSO-Gehalt auf den Zellen 0.5% nicht überschreitet. Als Agonist wird für die A2a- und A2b-Zellen NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin) in einer Endkonzentration von 30 nM, was etwa der EC50-Konzentration entspricht, eingesetzt. Für die A1-Gα16-Zellen wird 25 nM CPA (N6-cyclopentyl-adenosine) als Agonist eingesetzt, was etwa der EC75-Konzentration entspricht. Nach der Substanzzugabe werden die Zellplatten 3–4 h bei 37°C unter 5% Kohlendioxid inkubiert. Anschließend werden die Zellen direkt vor der Messung mit 25 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% Triton X-100, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) versetzt. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Lumineszenz-Reader detektiert. Bestimmt werden die IC50-Werte, d. h. die Konzentration, bei denen die Luciferase-Antwort, hervorgerufen durch den jeweiligen Agonisten zu 50% inhibiert wird. Als Referenz-Antagonist wird für die A2a- und A2b-Zellen ZM241385 und für die A1-Gα16-Zellen DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) verwendet.
    Beispiel Nr. IC50 A1 [nM]
    1 261
    3 2.4
  • B-2. Bindungsstudien an Membranpräparationen von Zellen mit Adenosin A1 Rezeptoren
  • Zur Herstellung von Zellmembranen mit humanen Adenosin A1-Rezeptoren, wurden A1-Rezeptor stabil überexprimierenden CHO Zellen (siehe B1) lysiert und anschließend differentiell zentrifugiert. Nach der Lyse in Bindungspuffer ((50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/1 N Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7,4 mit einem Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), wird das Homogenat mit 1000 g bei 4°C für 10 min abzentrifugiert. Das resultierende Sediment wird verworfen und der Überstand wird mit 20000 g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Sediment in Bindungspuffer resuspendiert und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.
  • Für den Bindungsversuch werden 1 nM 3H-DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) (4.44 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 30–300 μg/ml humanen Zellmembranen in Bindungspuffer versetzt mit 0.2 Units/ml Adenosin Deaminase (Sigma) (Testgesamtvolumen 0,2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei 30°C in 96-Loch Filterplatten (FC/B Glasfaser, Multiscreen Millipore) inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation durch Absaugen der nichtgebundenen Radioaktivität, werden die Platten mit Bindungspuffer versetzt mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen und anschließend bei 40°C über Nacht getrocknet. Danach wird Flüssigkeitsszintillator (Ultima Gold, PerkinElmer) hinzugefügt und die auf den Platten verblieben Radioaktivität in Flüssigkeitsszintillationszähler (Microbeta, Wallac) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM DPCPX (Sigma) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamtradioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50 und Dissoziationskonstante Ki) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 4.0 bestimmt.
  • B-3. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
  • Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344–355).
  • B-4. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessungen an wachen spontan hypertensiven Ratten
  • Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
  • Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
    • 1. Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
    • 2. Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem
    • 3. Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
  • Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
  • Tiermaterial
  • Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. SHR/NCr1 von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U. S. National Institutes of Health abgegeben.
  • Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standartfutter und Wasser.
  • Der Tag-Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
  • Senderimplantation
  • Die eingesetzten Telemetriesender TA11 PA-C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
  • Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i. p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
  • Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s. c.)
  • Substanzen und Lösungen
  • Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0,5%iger Tylose suspendiert.
  • Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
  • Versuchsablauf
  • Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
  • Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
  • Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A. R. T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
  • Im Standartablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
    • • Systolischer Blutdruck (SBP)
    • • Diastolischer Blutdruck (DBP)
    • • Arterieller Mitteldruck (MAP)
    • • Herzfrequenz (HR)
    • • Aktivität (ACT)
  • Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
  • Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
  • Auswertung
  • Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R. T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so das der selectierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
  • Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
  • B-5. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
  • Wistar-Ratten (200–400 g Körpergesicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Während des Versuchs werden die Tiere für 4 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Trinkwasser gehalten. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 4 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Um eine ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt (typischerweise 10 ml pro kg Körpergewicht). Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende wird das Körpergewicht der einzelnen Tiere bestimmt.
  • B-6. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Wirkung von Testsubstanzen beim glycerininduzierten akuten Nierenversagen)
  • Wistar-Ratten (200–320 g Körpergesicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. In jedem Versuch wird bei gleichaltrigen Ratten in leichter Ethernarkose durch intramuskuläre Injektion eines Glycerol-Wassergemisches (Volumen-Mischungsverhältnis 1:1, Injektionsvolumen 10 ml/kg), in beide Hinterschenkel ein akutes Nierenversagen ausgelöst. Der Schweregrad des Nierenversagens kann durch den Zeitpunkt (typischerweise 14 bis 24 Stunden) des Absetzen der Trinkwasserzufuhr vor der Glycerol-Injektion zusätzlich beeinflusst werden. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 8 bis 12 Tieren. In einem Versuch wird gleichzeitig noch ein Kontrollkollektiv von gleichaltrigen Ratten untersucht, die zur gleichen Zeit Ethernarkose und Lösungsmittel, aber keine intramuskuläre Glycerin-Injektion erhalten. Die Ratten werden nach Substanzgabe bzw. Lösungsmittelgabe einzeln in Stoffwechselkäfigen gehalten (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg). Der Harn wird am 1. und am 2. Tag nach Glycerin-Injektion über eine Periode von 24 Stunden gesammelt. Im Harn werden Natrium, Kalium, Harnsäure und Creatinin bestimmt. Die Blutabnahme zur Bestimmung von Harnstoff, Creatinin, Harnsäure und Natrium erfolgt jeweils am Ende der Harnsammelperiode durch retroorbitale Punktion unter leichter Ethernarkose, bzw. durch Herzpunktion (48 Stunden nach Glycerin-Injektion). Natrium- bzw. Kalium-Ionen. Die Bestimmung der Natrium- und Kalium-Ionen wird mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Creatinin, Harnstoff und Harnsäure werden mit enzymatischen und biochemischen Standardmethoden bestimmt.
  • B-7. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Untersuchungen an Ratten mit 5/6 Nephrektomie – induzierten chronischen Nierenversagen
  • Der Nachweis der nierenprotektiven Wirkung der Testsubstanzen wird in Ratten mit 5/6 Nephrektomie (chronisches Nierenversagen) durchgeführt. Diese Ratten sind gekennzeichnet durch glomeruläre Hyperfiltration und durch Entstehung eines progressiven Nierenversagens, das zu Nierenerkrankungen im Endstadium und durch Hypertension induzierte linksventrikuläre Hypertrophie und kardialer Fibrose führt. Im Experiment werden verschiedene Gruppen verglichen: eine sham-operierte Kontrollgruppe, eine Gruppe mit 5/6 Nephrektomie sowie mit Testsubstanzen behandelte Gruppen mit 5/6 Nephrektomie. Die Testsubstanzen werden oral appliziert. Die Niereninsuffizienz über 5/6 Nephrektomie wird durch vollständiges Entfernen der rechten Niere sowie nach zwei weiteren Wochen durch Ligation des oberen und unteren Drittels der verbliebenen Niere induziert. Nach der zweiten Operation entwickeln die Ratten fortschreitendes Nierenversagen (Abnahme der GFR) mit Proteinurie und Hypertension. Das Herz ist gekennzeichnet durch eine urämisch hypertensive Herzerkrankung. Ohne Behandlung sterben die Ratten zwischen Woche 19 und 26 an einer Nierenerkrankung im Endstadium oder an einer Hypertension induzierten Endorganschädigung. (Kalk P, Godes M., Relle K., Rothkege C. I, Hucke A., Stasch J. P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853–859). Zum Sammeln des Urins werden die Tiere 24 Stunden lang in metabolische Käfige gesetzt. Es werden Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat und Protein bestimmt. Die Serumkonzentrationen von Glukose, CrP (C-reaktives Peptid), ALAT (Alanin-Aminotransferase), ASAT (Aspartat-Aminotransferase), Kalium, Natrium, Kalzium, Phosphat, Harnstoff und Kreatinin werden mit Assaykits in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die Proteinkonzentrationen im Urin und Serum werden mithilfe eines Pyrogallolrot-Molybdat-Komplex Reagenz in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die glomeruläre Filtrationsrate wird mithilfe der Kreatinin-Clearance berechnet. Systolischer Blutdruck und Herzfrequenz werden durch Plethysmographie mit einer Schwanzmanschette an wachen Ratten gemessen. Das Körpergewicht wird wöchentlich gemessen. Die Plasma-Reninaktivität und Aldosteron im Urin werden mit kommerziell erhältlichen Radioimmunoassays bestimmt. Am Ende der Studie werden alle Ratten getötet. Es werden Blutproben zur Bestimmung von Glukose, Kreatinin, Harnstoff, Leberenzyme, CrP, Natrium, Serumprotein und Plasma-Reninaktivität genommen. Es werden Körper- und Herzgewicht sowie die Gewichte der Nieren gemessen.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 2004/050651 [0013, 0060]
    • - WO 2005/086656 [0013]
    • - WO 2005/112923 [0013, 0137, 0139, 0142]
    • - WO 2007/027842 [0013]
    • - WO 93/19054 [0013]
    • - JP 07-285962 [0013]
    • - WO 2008/008286 [0013]
    • - WO 01/19355 [0088]
    • - WO 01/19776 [0088]
    • - WO 01/19778 [0088]
    • - WO 01/19780 [0088]
    • - WO 02/070462 [0088]
    • - WO 02/070510 [0088]
    • - WO 00/06568 [0088]
    • - WO 00/06569 [0088]
    • - WO 02/42301 [0088]
    • - WO 03/095451 [0088]
    • - WO 2004/035549 [0138]
    • - WO 2004/050650 [0143]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Olah M. E. Ren H., Ostrowski J., Jacobson K. A. and Stiles G. L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764–10770 [0005]
    • - Klotz N., Hessling J., Regler J., Owman C., Kull B., Fredholm B. B. and Lohse J. M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes – characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1–9 [0006]
    • - Jacobson K. A and Gao Z., Adenosin receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247–264 [0007]
    • - Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165–170 [0009]
    • - Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosin and kidney function: potential implications in patients with heart failure., Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176–187 [0010]
    • - Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165–170 [0010]
    • - Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine A1-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349–357 [0010]
    • - Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G. W. and Hocher B.: The adenosine A1 receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025–1032 [0010]
    • - Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002) [0044]
    • - Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002) [0047]
    • - Farins V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998 [0047]
    • - Hartwig J. F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824–15832 [0049]
    • - Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937–942 [0053]
    • - Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937–942 [0060]
    • - Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824–15832 [0062]
    • - Kwon C.-H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677–1682 [0063]
    • - McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101–3112 [0063]
    • - Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689–698 [0067]
    • - Weller H. N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027–1038 [0068]
    • - Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999 [0068]
    • - Kivrakidou O., Bräse S., Hülshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143 [0070]
    • - Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139 [0070]
    • - Kerdesky F. A. J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007–1013 [0071]
    • - Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999 [0071]
    • - Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136–2145 [0140]
    • - Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136–2145 [0146]
    • - Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344–355 [0162]
    • - Kalk P, Godes M., Relle K., Rothkege C. I, Hucke A., Stasch J. P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853–859 [0184]

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00650001
    in welcher Q für Phenyl oder Pyridyl steht, R1 für Wasserstoff, Cyano, (C1-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00660001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, der Ring V2 für einen an den Ring U annelierten, 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, worin der Heterocyclus mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Oxo, Thiooxo, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher Q für Phenyl steht, R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00670001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, K1 für CR33 oder N steht, worin R33 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, K2 für CR34 oder N steht, worin R34 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, K3 für CR35AR35B, NR36 oder O steht, worin R35A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R35B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder R35A und R35B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden, R36 für Wasserstoff oder Methyl steht, K4 für CR37AR37B oder NR38 steht, worin R37A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R37B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder R37A und R37B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden, R38 für Wasserstoff oder Methyl steht, K5 für CR39 oder N steht, worin R39 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R30 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R31 für Wasserstoff oder Methyl steht, R32A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R32B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, oder R32A und R32B zusammen eine Oxo- oder Thiooxo-Gruppe bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher Q für eine Gruppe der Formel
    Figure 00690001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet, R3 für Hydroxycarbonyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00690002
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, K1 für CR33 oder N steht, worin R33 für Wasserstoff steht, K5 für CR39 oder N steht, worin R39 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00700001
    in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (III-A)
    Figure 00700002
    in welcher R1 und R2 jeweils oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht, überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00710001
    in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V-A)
    Figure 00710002
    in welcher R1, R2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
    Figure 00710003
    in welcher Q, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (C1-C4)-Alkyl steht, X2 für Halogen, vorzugsweise Brom, steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00720001
    in welcher Q, T2, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (III-B)
    Figure 00720002
    in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
    Figure 00720003
    in welcher Q, T2, X1, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt, oder [C] eine Verbindung der Formel (VIII) R6-X3 (VIII),in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00730001
    in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
    Figure 00730002
    in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und T3 für (C1-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00740001
    in welcher R1 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht, umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XII)
    Figure 00740002
    in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (V-A) überführt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt, und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VII) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I-1)
    Figure 00740003
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-1) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diuretika, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate, NO-Donatoren, Guanylatcyclase-Stimulatoren, Guanlylatcyclase-Aktivatoren, Vasopressin-Antagonisten und positiv-inotrop wirksame Substanzen.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3173407A1 (de) 2010-06-30 2017-05-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc-stimulatoren
PH12013500084A1 (en) 2010-07-14 2015-09-11 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
RU2016101964A (ru) 2010-11-09 2018-11-21 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
UY34572A (es) 2012-01-13 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor ip
CN105189500A (zh) 2013-02-13 2015-12-23 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
CN105418525B (zh) * 2015-12-16 2017-12-15 郑州轻工业学院 一种n‑取代1,2,3‑苯并三嗪‑4‑酮的制备方法
US11078188B2 (en) 2017-03-08 2021-08-03 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof
TW202440577A (zh) * 2022-12-11 2024-10-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 哌啶酮衍生物、其製備方法及其醫藥用途

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019054A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Dowelanco N-heterocyclic nitro anilines as fungicides
JPH07285962A (ja) 1994-04-20 1995-10-31 Nissan Chem Ind Ltd ピリジンカルボン酸アミド誘導体
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004035549A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2004050651A1 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2005086656A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Heteroarylaminopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2005112923A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2007027842A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Bayer Healthcare Llc Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2008008286A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541213A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019054A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Dowelanco N-heterocyclic nitro anilines as fungicides
JPH07285962A (ja) 1994-04-20 1995-10-31 Nissan Chem Ind Ltd ピリジンカルボン酸アミド誘導体
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004035549A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2004050651A1 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2004050650A1 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2005086656A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Heteroarylaminopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2005112923A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2007027842A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Bayer Healthcare Llc Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2008008286A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Farins V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998
Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999
Hartwig J. F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832
Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)
Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689-698
Jacobson K. A and Gao Z., Adenosin receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247-264
Kalk P, Godes M., Relle K., Rothkege C. I, Hucke A., Stasch J. P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853-859
Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G. W. and Hocher B.: The adenosine A1 receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025-1032
Kerdesky F. A. J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007-1013
Kivrakidou O., Bräse S., Hülshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143
Klotz N., Hessling J., Regler J., Owman C., Kull B., Fredholm B. B. and Lohse J. M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9
Kwon C.-H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677-1682
Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824-15832
McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101-3112
Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine A1-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349-357
Olah M. E. Ren H., Ostrowski J., Jacobson K. A. and Stiles G. L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770
Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942
Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355
Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosin and kidney function: potential implications in patients with heart failure., Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176-187
Venuti M. C. et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145
Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170
Weller H. N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027-1038
Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139

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