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DE102008039083A1 - Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung Download PDF

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DE102008039083A1
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DE102008039083A
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English (en)
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Lars Dr. Bärfacker
Raimund Dr. Kast
Nils Dr. Griebenow
Heinrich Dr. Meier
Peter Dr. Kolkhof
Barbara Dr. Albrecht-Küpper
Adam Nitsche
Johannes-Peter Dr. Stasch
Dirk Schneider
Nicole Dr. Teusch
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 5-Aminopyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  • Adenosin, ein Purin-Nuldeosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein und kann über Transporter oder nach Zellschädigung aus der Zelle freigesetzt werden. Extrazelluläres Adenosin kann auch über Nukletidase-katalysierten Abbau von Adeninnukleotiden entstehen. Freigesetztes Adenosin übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Allerdings schwankt die Konzentration an extrazellulärem Adenosin beträchtlich und ist abhängig vom Organ und Ausmaß des Stresses auf das jeweilige Gewebe. So erhöht sich die extrazelluläre Konzentration von Adenosin dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. Dann hat Adenosin im allgemeinen zytoprotektive Funktionen, wie z. B. Steigerung des Sauerstoffangebotes bzw. Drosselung des Stoffwechsels des betroffenen Organes.
  • Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt, die in die vier bisher bekannten Subtypen, den A1, A2a, A2b und A3, untergliedert werden. Diese Rezeptoren gehören zu der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Während die A1 und A3 Rezeptoren an Gi-Proteine gekoppelt sind, die die Adenylatzyklase inhibieren und damit zu einer Abnahme des intrazellulären cAMP Gehaltes führt, aktivieren die A2a und A2b Rezeptoren die Adenylatzyklase über Gs-Proteine, was in einer Zunahme des intrazelluären cAMP resultiert. Adenosinrezeptoren können auch an andere Signalübertagungssysteme gekoppelt sein, wie z. B. Phospholipase C. So kann die Aktivierung der A1 Rezeptoren auch zur Stimulation von Kaliumkanäle bzw Inhibition von Kalziumkanälen führen.
  • Als ”Adenosinrezeptor-selektive Liganden” werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten).
  • Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (Olah M. E. Ren H., Ostrowski J., Jacobson K. A. and Stiles G. L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies an the ligand binding site by site-directed mutagenesis., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
  • Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (Klotz N., Hessling J., Regler J., Owman C., Kull B., Fredholm B. B. and Lohse J. M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes – characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
  • Selektive Interaktion mit den Adenosin Rezeptor Subtypen bietet ein breites Spektrum an therapeutischem Potential, wie z. B. Regulation von Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Blutdruck im Herzkreislaufsystem, Regulation der Nierenfunktion und des Atmungssystem, des Immunsystems sowie die Beeinflussung einiger Funktionen des zentralen Nervensystems und des Zellwachstums (Jacobson K. A and Gao Z., Adenosin receptors as therapeutic targets., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247-264).
  • Adenosin A1 Rezeptoren sind stark im Gehirn (e. g. Cortex, Hippocampus), aber auch in peripheren Organen und Geweben wie Herz, Niere, Lunge oder Adipozyten exprimiert.
  • In der Niere sind Adenosin A1 Rezeptoren maßgeblich an der Steuerung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes beteiligt. A1 Rezeptoren werden in der präglomerulären Mikrozirkulation, im Glomerulus, im juxtaglomerulärem Apparat, sowie im Sammelrohr und der Henle-Schleife exprimiert. Aktivierung der A1 Rezeptoren in der Niere bewirkt eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen Blutflußes. Diese Effekte werden durch die Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen und durch Suppression des tubuloglomerulären Feedbackmechanismus (TGF), der vor allem für die Autoregulation des glomerulären Gefäßwiderstandes verantwortlich ist, bewirkt (Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170).
  • In verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Studien am Menschen konnte gezeigt werden, daß die Hemmung der A1-Rezeptoren durch selektive A1-Antagonisten urikosurisch, natriuretisch sowie Kalium sparend und diuretisch ist. Darüberhinaus wurde die glomerulären Filtrationsrate durch Adenosin A1 Rezeptor Antagonisten nicht beeinflusst (Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosine and kidney function: potential implications in patients with heart failure., Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176-187). Die nierenprotektive Wirkung der A1 Antagonisten durch Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen Plasmaflusses konnte auch in verschiedenen Tiermodellen des akuten und chronischen Nierenversagens gezeigt werden (Welch J. W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170; Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine A1-receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349-357; Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G. W. and Hocher B.: The adenosine A1 receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blond Pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025-1032).
  • Die Abnahme der Nierenfunktion wird häufig in Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet. Die Behandlung erfogt mit Schleifendiuretika wie z. B. Furosemid, was allerdings zu eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate führt, und dadurch eine unerwünschte Komplizierung des Zustandes von Patienten mit Herzinsuffizienz zur Folge hat. Darüberhinaus ist Diuretika-Resistenz ein weiterer Indikator für eine schlechte Prognose für Patienten mit Herzinsuffizienz.
  • Selektive A1-Antagonisten sind somit unter anderem zur Behandlung von akut dekompensierter Herzinsuffizienz und chronischer Herzinsuffizienz geeignet. Desweiteren können sie zur Nierenprotektion bei Nephropathie und anderen Nierenerkrankungen wie z. B. von akutem und chronischem Nierenversagen sowie von chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt werden.
  • In WO 2004/050651 , WO 2005/086656 , WO 2005/112923 und WO 2007/027842 werden verschiedenartig substituierte 5-Aminopyrazole zur Behandlung von Diabetes offenbart. WO 93/19054 beschreibt Arylaminopyrazole als Fungizide. In JP 07-285962 werden Pyridyloxypyrazole als Herbizide beansprucht. WO 2008/008286 offenbart substituierte Pyrazole als Grehlin-Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Fettsucht.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und selektive Antagonisten des Adenosin A1-Rezeptors wirken und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    Q für Phenyl oder Pyridyl steht,
    R1 für Wasserstoff, Cyano, (C1-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazol-5-yl steht,
    wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht,
    worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
    und
    der Ring V1 für einen an den Ring U annelierten Phenyl-Ring oder einen an den Ring U annelierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring steht,
    worin der Phenyl-Ring und der 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
    Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer in 1-Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
    Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
    Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
    Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino
    Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino und tert.-Butylsulfonylamino.
    Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen an den Ring U annelierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
    Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • In den Formeln der Gruppe, für die R6 bzw. Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R6 bzw. die Aminogruppe gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Q für Phenyl steht,
    R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    A1 für CR10 oder N steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    A2 für CR11 oder N steht,
    worin
    R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    A3 für CR12 oder N steht,
    worin
    R12 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    A4 für CR13 oder N steht,
    worin
    R13 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    D1 für CR15 oder N steht,
    worin
    R15 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    D2 für CR16 oder N steht,
    worin
    R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    D3 für CR17 oder N steht,
    worin
    R17 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    D4 für CR18 oder N steht,
    worin
    R18 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    D5 für NR19, O oder S steht,
    worin
    R19 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    mit der Maßgabe, dass mindestens eine der Gruppen D1, D2, D3, D4 und D5 für N bzw.
    NR19 steht,
    E1 für CR21 oder N steht,
    worin
    R21 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    E2 für CR22 oder N steht,
    worin
    R22 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    E3 für CR23 oder N steht,
    worin
    R23 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    E4 für CR24 oder N steht,
    worin
    R24 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    mit der Maßgabe, dass maximal 2 der Gruppen E2, E3 und E4 für N stehen,
    G1 für CR26 oder N steht,
    worin
    R26 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    G2 für CR27 oder N steht,
    worin
    R27 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    G3 für CR28 oder N steht,
    worin
    R28 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    G4 für CR29 oder N steht,
    worin
    R29 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    mit der Maßgabe, dass maximal 2 der Gruppen G2, G3 und G4 für N stehen,
    R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R20 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    und
    R25 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    Q für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht, wobei
    # die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet,
    R3 für Hydroxycarbonyl steht,
    R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    R2 für Phenyl steht,
    wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
    R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120002
    steht, wobei
    * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet,
    A1 für CR10 oder N steht,
    worin
    R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-1), in welcher R3 für Hydroxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • [A] eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00130001
      in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (III-A)
      Figure 00130002
      in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht, überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00140001
      in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V-A)
      Figure 00140002
      in welcher R1, R2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
      Figure 00140003
      in welcher Q, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (C1-C4)-Alkyl steht, X2 für Halogen, vorzugsweise Brom, steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00150001
      in welcher Q, T2, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • [B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (III-B)
      Figure 00150002
      in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
      Figure 00150003
      in welcher Q, T2, X1, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt, oder
    • [C] eine Verbindung der Formel (VIII) R6-X3 (VIII),in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (IX)
      Figure 00160001
      in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
      Figure 00160002
      in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und T3 für (C1-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00160003
      in welcher R1 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht, umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XII)
      Figure 00170001
      in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (V-A) überführt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt, und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VII) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I-1)
      Figure 00170002
      in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Als Halogenierungsmittel in den Verfahrensschritten (II) → (III-A) bzw. (III-B) → (V-B) eignen sich elementares Brom mit Essigsäure, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (NBS), N-Iodsuccinimid (NIS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.
  • Die Halogenierung in den Verfahrensschritten (II) → (III-A) bzw. (III-B) → (V-B) wird beim Einsatz von NBS oder NIS vorzugsweise in Acetonitril in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C durchgeführtm und bei der Verwendung von 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin vorzugsweise in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von –20°C bis +30°C durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl sulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser.
  • Als Basen für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
  • Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) [”Suzuki-Kupplung”] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z. B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • Die Reaktionen (III-A) + (IV) → (V-A) und (V-B) + (IV) → (VII) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol eingesetzt.
  • Als Übergangsmetallkatalysatoren für die Kupplungsreaktionen (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) eignen sich Kupferkatalysatoren wie Kupfer(I)iodid, und Palladiumkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle, Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Palladium(II)acetat, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid, Bis(acetonitril)-palladium(II)chlorid or [1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II) chlorid, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris-(1-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [siehe auch, z. B., Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); Farins V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998].
  • Die Verfahrensschritte (V-A) + (VI-A) → (VII) und (II) + (VI-A) → (III-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +200°C, vorzugsweise von +80°C bis +180°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Der Verfahrensschritt (VIII) → (IX) wird unter den in Hartwig J. F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832, beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
  • Bei der Umsetzung (IX) + (X) → (XI) inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran eingesetzt.
  • Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt wird Natrimhydrid eingesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (IX) + (X) → (XI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +100°C, vorzugsweise von –20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Umsetzung (XI) + (XII) → (V-A) erfolgt beispielsweise unter den in Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Corp. 2003, 39, 937-942 genannten Bedingungen.
  • Die Hydrolyse der Ester der Verbindungen (VII) zu Verbindungen der Formel (I-1) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
  • Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
  • Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
  • Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
  • Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z. B. WO 2004/050651 S. 18-19; Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Corp. 2003, 39, 937-942].
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI-A) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
    Figure 00210001
    [a) für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N-Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; b) Pd(PPh3)4, Na2CO3 (aq), DMF, 110°C; c) Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur]. Schema 2
    Figure 00210002
    [a): Pd(OAc)2, K3PO4, (2-Biphenyl)di-tert-butylphosphin, Toluol, Rückflusstemperatur; b): für X1 = Brom, AcOH oder N-Bromsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; für X1 = I: N-Iodsuccinimid, Acetonitril, RT bis Rückflusstemperatur; c) Pd(PPh3)4, Na1CO3 (aq), DMF, 110°C; d) NaOH (aq), Dioxan/Wasser, RT bis Rückflusstemperatur]. Schema 3
    Figure 00220001
    [a) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Xantphos, Zinkfluorid, DMF, 90°C [für X3 = Br, I: siehe: Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824-15832.]; b) Natriumhydrid, THF, 0°C → RT, dann Addition des korrespondierenden Esters; RT → 60°C; c) 1 N Salzsäure, Rückflusstemperatur].
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl steht, können hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I-1) nach dem den Fachmann bekannten Methoden umsetzt, vgl. z. B. Kwon C. -H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677-1682; McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101-3112.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1,3,4-Oxadiazol-2(3H)on-5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII) zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00220002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
  • Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1,2,4-Oxadiazol-5(2H)on-3-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B)
    Figure 00230001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00230002
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG1 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XV)
    Figure 00240001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    PG1 für eine Schutzgruppe steht,
    nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XV)
    Figure 00240002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I-2)
    Figure 00240003
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Umsetzung (VI-B) → (XIV) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z. B. Iwan M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689-698].
  • Als Schutzgruppen PG1 bei der Umsetzung (XIV) → (XV) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z. B. Weller H. N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027-1038]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XV) → (I-2) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons ,1999].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Tetrazol-5-yl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI-B) nach literaturbekannten Methoden in eine Verbindung der Formel (XVI)
    Figure 00250001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    überführt, diese anschliessend mit einer geeigneten Schutzgruppe PG2 versieht und die so erhaltene Verbindung der Formel (XVII-A) bzw. (XVII-B)
    Figure 00260001
    in welcher Q, X2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    PG2 für eine Schutzgruppe steht,
    nach den oben beschriebenen Verfahren [A] oder [B] weiter zu einer Verbindungen der Formel (XVIII-A) bzw. (XVIII-B)
    Figure 00260002
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5, R6 und PG2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe nach Standardmethoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I-3)
    Figure 00260003
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Umsetzung (VI-B) → (XVI) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. z. B. Kivrakidou O., Bräse S., Hülshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143; Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139.].
  • Als Schutzgruppen PG2 bei der Umsetzung (XVI) → (XVII-A) bzw. (XVII-B) eignen sich beispielsweise Allyl, Trityl, 2-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), 2-Cyanoethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl und Trimethoxybenzyl [vgl. z. B. Kerdesky F. A. J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007-1013]. Die Abspaltung der Schutzgruppen in der Umsetzung (XVIII-A) bzw. (XVIII-B) → (I-3) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden [vgl. Green T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons ,1999].
  • Die Verbindungen der Formel (VI-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um potente, selektive Adenosin A1 Rezeptor-Antagonisten, die die Adenosin-Aktivität in vitro und in vivo inhibieren.
  • Als ”selektive Liganden an den Adenosin A1-Rezeptor” werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung am A1-Adenosinrezeptor und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a-, A2b- und A3-Adenosinrezeptor-Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-1. beschriebenen Tests.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet. In diesem Zusammenhang seien als Zielindikationen beispielhaft und vorzugsweise genannt: akute und chronische Herzinsuffizienz, akut dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum für die Behandlung von Ödemen und bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei der hypervolämischen und euvolämischen Hyponaträmie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADN-Sekretion (SIADH).
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, obstruktive Uropathie, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten und Nephrosklerose, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z. B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindiungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Leberzirrhose, des Aszites, von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen, wie z. B. Neuropathie verwendet werden.
  • Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung zentralnervöser Störungen wie Angstzuständen und Depressionen, von Glaukom sowie von Krebs, insbesondere von Lungentumoren.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktiver Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn und Diarrhoe, oder von Menstruationsstörungen wie zum Beispiel Dysmenorrhöen eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
    • • Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
    • • positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), betaadrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
    • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
    • • natriuretische Peptide, wie z. B. ”atrial natriuretic peptide” (ANP, Anaritide), ”B-type natriuretic peptide” oder ”brain natriuretic peptide” (BNP, Nesiritide), ”C-type natriuretic peptide” (CNP) sowie Urodilatin;
    • • Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
    • • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
    • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
    • • Antagonisten der Vasopressin-Rezeptoren, wie beispielsweise Conivaptan, Tolvaptan, RWJ-676070 oder RWJ-351647;
    • • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
    • • die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
    • • den Energiestoffwechsel beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Perhexilin, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidin;
    • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
    • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Rho-Kinase-Inhibitoren; und/oder
    • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
  • Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
  • Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Prostanoid IP-Rezeptor-Agonisten sowie der Diuretika verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopeptidase-Inhibitor bzw. Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), wie beispielhaft und vorzugsweise Omapatrilat oder AVE-7688, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SAR407899, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Prostanoid IP Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost oder NS-304, verabreicht.
  • Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • Ac
      Acetyl
      AcOH
      Essigsäure
      aq.
      wässrig
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      h
      Stunde(n)
      Hal
      Halogen
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      min
      Minute(n)
      MPLC
      Mitteldruckchromatographie
      MS
      Massenspektrometrie
      mz
      Multiplett, zentriert (bei NMR)
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Pd(PPh3)4
      Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
      RP
      reverse Phase (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      sbr
      Singulett, breit (bei NMR)
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
  • LC-MS-, GC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2 (LC-MS):
  • Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml) → 5.00 min 100% A Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
  • Methode 3 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LC-MS):
  • Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 5 (LC-MS):
  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A 45.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 6 (GC-MS):
  • Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Methode 7 (präparative HPLC):
  • Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm × 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 8 (präparative HPLC):
  • Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm × 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.075% Ameisensäure, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 5 min 10% B → 27 min 98% B → 35 min 98% B → 35.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 9 (LC-MS):
  • Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% Fluss: 2.5 ml/min, Ofen: 55°C; Fluss 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 10 (LC-MS):
  • Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • 4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00410001
  • 1.00 g (3.75 mmol) 4-Brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin [Michaelis, Kappert, Justus Liebigs Ann. Chem. 1913, 397, 157] und 1.58 g (7.51 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäurehydrochlorid wurden in 15 ml DMF gelöst. Nach Addition von 4 ml (8.00 mmol) 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde mit Argon ausgegast. Es wurden 261 mg (3.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzugefügt und 4 h bei 110°C temperiert. Nachdem mittels DC-Kontrolle kompletter Umsatz detektiert wurde, wurde mit 100 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Die resultierende Lösung wurde mit 100 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC aufgereinigt (Puriflash AnaLogix: 40 M: Isohexan/Ethylacetat = 1/1). Man erhielt so 344 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.69 min; MS (EIpos): m/z = 316 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H). 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H).
  • Beispiel 2A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-fluorbenzol-carboxylat
    Figure 00420001
  • 84.0 mg (0.266 mmol) Beispiel 1A, 74.4 mg (0.320 mmol) Methyl-2-brom-5-fluorbenzoat [Gerard, et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4123] und 79.2 mg (0.373 mmol) Kaliumphosphat wurden in 2.1 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 5.4 mg (0.024 mmol) Palladium(II)acetat und 10.7 mg (0.036 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde 72 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Nachdem mittels DC-Kontrolle kompletter Umsatz detektiert wurde, wurde mit 50 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Die resultierende Lösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und dann mit 50 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 10 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.41 min; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (mz, 1H), 7.25 (m, 1H). 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
  • Beispiel 3A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-chlorbenzol-carboxylat
    Figure 00430001
  • 80.0 mg (0.254 mmol) Beispiel 1A, 75.9 mg (0.304 mmol) Methyl-2-brom-5-chlorbenzoat [Pan, Fletcher, J. Med. Chem. 1970, 13, 567] und 75.4 mg (0.355 mmol) Kaliumphosphat wurden in 2.0 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 5.1 mg (0.023 mmol) Palladium(II)acetat und 10.2 mg (0.034 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde 72 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 50 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Das resultierende Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 59 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.56 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.21 (s, 1H).
  • Beispiel 4A
  • Ethyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-55-yl]amino}-5-methylbenzoat
    Figure 00440001
  • 84.0 mg (0.266 mmol) Beispiel 1A, 77.7 mg (0.320 mmol) Ethyl-2-brom-5-methylbenzoat und 79.2 mg (0.373 mmol) Kaliumphosphat wurden in 2.0 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 5.4 mg (0.024 mmol) Palladium(II)acetat und 10.7 mg (0.036 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde 72 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Dann wurde mit 50 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Das resultierende Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 18 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.45 min; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
  • Beispiel 5A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-l]amino}benzoat
    Figure 00440002
  • 84.0 mg (0.266 mmol) Beispiel 1A, 68.7 mg (0.320 mmol) Methyl-2-brombenzoat und 79.2 mg (0.373 mmol) Kaliumphosphat wurden in 2.0 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 5.4 mg (0.024 mmol) Palladium(II)acetat und 10.7 mg (0.036 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde 48 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 50 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Das resultierende Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 27 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.18 min; MS (EIpos): m/z = 450 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.48 (dd, 1H), 6.59 (mz, 1H), 7.14 (mz, 1H), 7.24 (mz, 1H), 7.28-7-34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
  • Beispiel 6A
  • Methyl-2-{[1-(2-chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00450001
  • 1.00 g (4.185 mmol) 1-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-amin [Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1098], 1.46 g (5.779 mmol) Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat und 1.43 g (6.741 mmol) Kaliumphosphat wurden in 50 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 97 mg (0.433 mmol) Palladium(II)acetat und 194 mg (0.650 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde 72 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und mittels MPLC aufgereinigt (Puriflash AnaLogix: 40 M: Isohexan/Ethylacetat = 7/1). Man erhielt so 211 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.17 min; MS (EIpos): m/z = 372 [M+H]+.
  • Beispiel 7A
  • Methyl-2-{[4-brom-1-(2-chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00460001
  • 208 mg (0.560 mmol) Beispiel 6A wurden in 3 ml Acetonitril gelöst und mit 105 mg (0.588 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Es wurde 10 min bei 50°C temperiert und die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationverdampfer abgetrennt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 95 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.45 min; MS (EIpos): m/z = 450 [M]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41-7-52 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
  • Beispiel 8A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00460002
  • 95.0 mg (0.211 mmol) Beispiel 7A und 88.7 mg (0.422 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäurehydrochlorid wurden in 15 ml DMF gelöst. Nach Addition von 200 μl (0.400 mmol) 2 M Natriumcarbonat-Lösung wurde mit Argon ausgegast. Es wurden 14.6 mg (0.013 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzugefügt und 1 h bei 110°C temperiert. Nachdem mittels LC-MS kompletter Umsatz detektiert wurde, wurde mit 20 ml Ethylacetat versetzt und der feste Rückstand durch Filtration über Kieselgur abgetrennt. Die resultierende Lösung wurde mit 20 ml Wasser und mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 50 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.47 min; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+.
  • Beispiel 9A
  • 1-(2-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00470001
  • 5.00 g (31.5 mmol) (2-Methylphenyl)hydrazin-Hydrochlorid wurden in 30 ml 1 N Salzsäure aufgenommen und mit 4.55 g (33.4 mmol) 3-Amino-4,4,4-trifluorbut-2-enonitril [Synthese analog Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42] versetzt. Es wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt, und anschließend mit 1 N Natronlauge basisch eingestellt. Nach der Extraktion mit Ethylacetat (2 × 200 ml), wurden die organischen Phasen vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt und das resultierende Öl am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 6.85 g (90% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 242 [M]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 5.47 (sbr, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H).
  • Beispiel 10A
  • Methyl-5-chlor-2-{[1-(2-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00480001
  • 1.50 g (6.22 mmol) Beispiel 9A, 1.86 g (7.46 mmol) Methyl-2-brom-5-chlorbenzoat und 1.84 g (8.71 mmol) Kaliumphosphat wurden in 75 ml absolutem Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Argon ausgegast. Anschließend wurden 126 mg (0.560 mmol) Palladium(II)acetat und 251 mg (0.839 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin addiert. Es wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wurde nochmals 1.86 g (7.46 mmol) Methyl-2-brom-5-chlorbenzoat, als auch 126 mg (0.560 mmol) Palladium(II)acetat und 251 mg (0.839 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin nachgelegt. Es wurde erneut über Nacht bei Rückflusstemperatur temperiert. Der Ansatz wurde eingeengt und mittels MPLC aufgereinigt (Puriflash AnaLogix: 40 M: Isohexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhielt so 379 mg (12% d. Th.) der Zielverbindung in 80%-iger Reinheit (LC-MS-Anteil).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.15 min; MS (EIpos): m/z = 410 [M+H]+.
  • Beispiel 11A
  • Methyl-5-chlor-2-{[4-iod-1-(2-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzolcarboxylat
    Figure 00490001
  • 379 mg (0.925 mmol) Beispiel 10A wurden in 8 ml Acetonitril gelöst und mit 218 mg (0.971 mmol) N-Iodsuccinimid versetzt. Es wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur temperiert. Eine LC/MS-Kontrolle zeigt unvollständigen Umsatz. Daher wurden 208 mg (0.925 mmol) N-Iodsuccinimid zugegeben und über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Es wurde mit verdünnter Natriumsulfat-Lösung (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationverdampfer abgetrennt und anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 277 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.89 min; MS (EIpos): m/z = 536 [M+H]+.
  • Beispiel 12A
  • 1-(2-Ethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00490002
  • 2.000 g (11.584 mmol) 2-Ethylphenylhydrazin-Hydrochlorid wurden in 10 ml 1 N Salzsäure vorgelegt und mit 1.008 g (12.279 mmol) 3-Aminocrotonsäurenitril versetzt. Das Gemisch wurde für 18 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N Natronlauge der pH-Wert des Gemisches auf pH > 12 eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.354 g (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 202 [M+H]+.
  • Beispiel 13A
  • Methyl-2-{[1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00500001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 1.260 g (6.260 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 12 ml Toluol gelöst und mit 1.279 g (5.217 mmol) Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat, 1.551 g (7.303 mmol) Kaliumphosphat, 0.210 g (0.704 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin sowie 0.105 g (0.470 mmol) Palladium(II)acetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 675 mg (30% d. Th.) erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.30 min; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.71 (s, 6H), 6.10 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.42-7-48 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
  • Beispiel 14A
  • Methyl-2-{[4-brom-1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00510001
  • 675 mg (1.847 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei 0–5°C mit 264 mg (0.924 mmol) 1,3-Dibrom-5-5dimethylhydantoin versetzt. Nach 20 min Rühren ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Dichlormethan addiert und die organische Phase zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 814 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.70 min; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H]+.
  • Beispiel 15A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00510002
  • Unter Argonatmophäre wurden 340 mg (0.765 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 1.7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 484 mg (2.299 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid sowie mit 1.9 ml einer 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Es wurden 53 mg (0.046 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 15 min auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 494 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.28 min; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 8.91 (s, 1H).
  • Beispiel 16A
  • Methyl-5-ethyl-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00520001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 550 mg (2.936 mmol) 3-Methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin (Darstellung siehe WO 2004/050651 , S. 30) und 1100 mg (3.523 mmol) Methyl-5-ethyl-2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat (Darstellung siehe WO 2004/024081 , S. 120) in 10 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 872 mg (4.110 mmol) Kaliumphosphat sowie 59 mg (0.264 mmol) Palladium(II)acetat und 118 mg (0.396 mmol) (2-Bisbiphenyl)di-tert.-butylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemsich wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel filtriert. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 100:1) gereinigt. Es wurden 636 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min; MS (EIpos): m/z = 350 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.29-7.40 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
  • Beispiel 17A
  • Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-ethylbenzoat
    Figure 00530001
  • 590 mg (1.690 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 9 ml Dichlormethan gelöst und mit einem Eisbad gekühlt, so dass die Temperatur bei 0–5°C lag. Es wurden 242 mg (0.845 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin addiert und für 20 min bei 0–5°C gerührt. Es wurde Dichlormethan zugegeben und die organische Phase zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 708 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.78 min; MS (EIpos): m/z = 428 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
  • Beispiel 18A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-ethylbenzoat
    Figure 00540001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 200 mg (0.467 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 295 mg (1.403 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid sowie 1.2 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Es wurden 32 mg (0.028 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 40 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 110 mg (49% d. Th.) der Zeilverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.48 min; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 9.10 (s, 1H).
  • Beispiel 19A
  • 7-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrido[2,3-b]pyrazin
    Figure 00540002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 52 mg (0.057 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 38 mg (0.137 mmol) Tricyclohexylphosphin in 5.8 ml Dioxan gelöst. Es wurden 266 mg (1.047 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 200 mg (0.952 mmol) 7-Brompyrido[2,3-b]pyrazin (beschrieben in WO 2006/009734 , S. 59) sowie 140 mg (1.428 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Cyclohexan/Ethylacetat (v/v = 1:1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die Cyclohexan/Ethylacetat-Phase wurde verworfen und das Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (v/v = 10:1) gespült. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 178 mg (38% d. Th.) des Rohproduktes erhalten, welches eine Reinheit nach GC-MS von 52% aufwies. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    GC-MS (Methode 8): Rt = 7.29 min; MS (EIpos): m/z = 257 [M]+.
  • Beispiel 20A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00550001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 96 mg (0.223 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 172 mg (0.348 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 3.8 ml Dimethylformamid gelöst und mit 760 μl 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 15 mg (0.013 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 20 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 61 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.22 min; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.28 (d, 1H).
  • Beispiel 21A
  • Methyl-2-{[4-(1H-indazol-5-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5 -yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00560001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 130 mg (0.303 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 313 mg (0.909 mmol) tert.-Butyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat in 3.2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 760 μl 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 21 mg (0.018 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 90:10) gereinigt. Es wurden 20 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
  • Beispiel 22A
  • Methyl-2-{[4-(chinolin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00570001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 130 mg (0.303 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 157 mg (0.909 mmol) Chinolin-6-ylboronsäure in 3.2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 760 μl 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 21 mg (0.018 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 10 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 76 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.96 min; MS (EIpos): m/z = 479 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H).
  • Beispiel 23A
  • Methyl-2-{[4-(1,3-benzothiazol-5-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00580001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 340 mg (0.790 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 620 mg (2.374 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzothiazol in 8.4 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1.975 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 55 mg (0.047 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 60 mg (16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • Beispiel 24A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00590001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 340 mg (0.790 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 408 mg (2.374 mmol) Naphthalen-2-ylboronsäure in 8.4 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1.975 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 55 mg (0.047 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 15 min bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 23 mg (6% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.00 min; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+.
  • Beispiel 25A
  • 4-Brom-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00590002
  • Zu 7.50 g (43.3 mmol) 1-(2-Methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin (C. Alberti, C. Tironi, Farmaco 1967, 22, 58-75) in 30 ml Essigsäure wurden bei RT 6.92 g (43.3 mmol) Brom, gelöst in 5 ml Essigsäure, langsam zugetropft. Nach 30 min Rühren bei RT wurden zur Aufarbeitung 35 ml Wasser zugegeben, und die Mischung unter Kühlung im Eisbad mit Kaliumhydroxidpulver alkalisch gestellt. Es wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat im Verhieltnis 5:1 als Eluens gereinigt. Man erhielt so 9.00 g der Zielverbindung (82% d. Th.).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 252 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.04 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H).
  • Beispiel 26A
  • 4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00600001
  • Unter Argonatmosphäre wurden zu 1.50 g (5.95 mmol) 4-Brom-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin (Beispiel 25A) in 15 ml DMF 1.50 g (7.14 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid, 0.34 g (0.30 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 10 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 110°C gerührt und anschließend zur Aufarbeitung in 150 ml Wasser gegeben. Es wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wurde zweimal an Kieselgel chromatographiert, zunächst mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 gefolgt von reinem Ethylacetat als Eluenten, dann mit Dichlormethan/Methanol 50:1, gefolgt von 20:1 als Laufmittel. Man erhielt nach Einengen der Produktfraktionen so 729 mg der Zielverbindung mit einer Beimengung von Triphenylphospinoxid (78%ig nach LC-MS, entsprechend einer Ausbeute von 32%).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.64 min; MS (EIpos): m/z = 302 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 5.48 (m, 2H), 7.28-7.68 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
  • Beispiel 27A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00610001
  • Zu 720 mg (2.39 mmol) 4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-amin aus Beispiel 26A, 617 mg (2.87 mmol) Methyl-2-brombenzoat, 710 mg (3.35 mmol) Kaliumphosphat und 96 mg (0.32 mmol) 2-(Di-tert.-butylphosphino)-biphenyl in 7 ml Toluol wurden unter Argonatmosphäre 0.09 g (0.22 mmol) Palladium(II)acetat gegeben und die Reaktionsmischung anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von zunächst 10 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat und dann noch einmal 10 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat und 25 mg (0.08 mmol) 2-(Di-tert.-butylphosphino)-biphenyl wurde noch jeweils einmal über Nacht bei Rückfluss gerührt und anschließend aufgearbeitet. Dazu wurde der Ansatz über Celite filtriert und das nach Waschen mit Ethylacetat erhaltene Eluat eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC Methode 7 wurden so 200 mg der Zielverbindung (25% d. Th.) erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.50 min; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
  • Beispiel 28A
  • 4-(Chinoxalin-6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5 -amin
    Figure 00620001
  • Unter Argonatmosphäre wurden zu 800 mg (3.36 mmol) 4-Brom-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amin ( US 5201938 ; Arch. Pharm. 1966, 299, 147) in 8 ml DMF 848 mg (4.03 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid, 78 mg (0.067 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 4 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gegeben. Die Mischung wurde 4 h bei 110°C gerührt und anschließend zur Aufarbeitung in 100 ml Wasser gegeben. Es wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Kieselgur filtriert und eingeengt. Zur Reinigung wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat zunächst im Verhieltnis 5:1, dann 2:1, gefolgt von reinem Ethylacetat als Eluenten chromatographiert. Man erhielt nach Einengen der Produktfraktionen so 349 mg der Zielverbindung mit einer Beimengung von Triphenylphosphinoxid (81%ig nach LC-MS, entsprechend einer Ausbeute von 29%).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 288 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.71 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.90 (d, 1H).
  • Beispiel 29A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00630001
  • Zu 340 mg (1.18 mmol) 4-(Chinoxalin-6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-amin aus Beispiel 28A, 254 mg (1.18 mmol) Methyl-2-brombenzoat, 352 mg (1.66 mmol) Kaliumphosphat und 48 mg (0.16 mmol) 2-(Di-tert.-butylphosphino)-biphenyl in 4 ml Toluol wurden unter Argonatmosphäre 24 mg (0.11 mmol) Palladium(II)acetat gegeben und die Reaktionsmischung anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 10 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat wurde noch zweimal über Nacht bei Rückfluss gerührt und anschließend aufgearbeitet. Dazu wurde der Ansatz auf Wasser gegeben und das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocken der organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit zunächst im Verhältnis 5:1, dann 2:1, gefolgt von reinem Ethylacetat als Eluenten gereinigt. Man erhielt so 100 mg der Zielverbindung (25% d. Th.) erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.11 min; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.47 (s, 1H).
  • Beispiel 30A
  • 6-Brom-7-fluorchinoxalin
    Figure 00630002
  • 3.300 g (16.095 mmol) 4-Brom-5-fluorbenzol-1,2-diamin (beschrieben in WO 2008/021851 , S. 75-76) wurden in 160 ml Ethanol gelöst und mit 1.933 g (16.095 mmol) trans-2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan versetzt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer auf 3/4 eingeengt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.950 g (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 227 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.11 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.98-9.03 (m, 2H).
  • Beispiel 31A
  • 6-Fluor-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin
    Figure 00640001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 714 mg (0.780 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 525 mg (1.871 mmol) Tricyclohexylphosphin in 80 ml Dioxan gelöst. Es wurden 3630 mg (14.293 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 2950 mg (12.993 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A sowie 1913 mg (19.490 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6530 mg des Rohprodukts (Reinheit rund 30% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    GC-MS (Methode 6): Rt = 6.57 min; MS (EIpos): m/z = 274 [M]+.
  • Beispiel 32A
  • Methyl-2-{[4-(7-fluorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00650001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 3000 mg (ca. 3.283 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A in 9.000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 3 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 164 mg (Reinheit 40%, 16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (EIpos): m/z = 498 [M+H]+.
  • Beispiel 33A
  • 4-Brom-5-chlor-2-nitroanilin
    Figure 00650002
  • 6.00 g (34.768 mmol) 5-Chlor-2-nitroanilin und 6.06 g (34.073 mmol) N-Bromsuccinimid wurden in 240 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wurde für 45 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 1.5 l Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 6.75 g (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (EImin): m/z = 249 [M-H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.29 (s, 1H), 7.62 (sbr, 2H), 8.24 (s, 1H).
  • Beispiel 34A
  • 4-Brom-5-chlorbenzol-1,2-diamin
    Figure 00660001
  • 5.00 g (19.883 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A wurden in 120 ml Ethanol gelöst und mit 17.95 g (79.531 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.25 g (Reinheit 77%, 74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.36 min; MS (EIpos): m/z = 221 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.85 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).
  • Beispiel 35A
  • 6-Brom-7-chlorchinoxalin
    Figure 00660002
  • 4.25 g (ca. 14.775 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 2.30 g (19.188 mmol) trans-2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan versetzt. Es wurde über Nacht Raumtemperatur gerührt und der Ansatz über das Wochenende stehen gelassen. Das auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.33 g (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.77 min; MS (EIpos): m/z = 243 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.03 (d, 1H).
  • Beispiel 36A
  • 6-Chlor-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin
    Figure 00670001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 741 mg (0.809 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 545 mg (1.943 mmol) Tricyclohexylphosphin in 80 ml Dioxan gelöst. Es wurden 3769 mg (14.840 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 3285 mg (13.491 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A sowie 1986 mg (20.236 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7300 mg des Rohprodukts (Reinheit rund 18% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    GC-MS (Methode 6): Rt = 7.22 min; MS (EIpos): m/z = 290 [M]+.
  • Beispiel 37A
  • Methyl-2-{[4-(7-chlorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino} -5-methoxybenzoat
    Figure 00680001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 4000 mg (ca. 2.478 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 11.000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 3 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 36 mg (Reinheit 81%, 7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.66 min; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 38A
  • 4-Brom-5-methyl-2-nitroanilin
    Figure 00680002
  • 5.00 g (32.861 mmol) 5-Methyl-2-nitroanilin und 5.73 g (32.204 mmol) N-Bromsuccinimid wurden in 225 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wurde für 90 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 1.5 l Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.65 g (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.23 min; MS (EIpos): m/z = 231 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.48 (sbr, 2H), 8.09 (s, 1H).
  • Beispiel 39A
  • 4-Brom-5-methylbenzol-1,2-diamin
    Figure 00690001
  • 4.00 g (17.312 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A wurden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 15.63 g (69.248 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.23 g (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 201 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (s, 1H).
  • Beispiel 40A
  • 6-Brom-7-methylchinoxalin
    Figure 00690002
  • 1.00 g (4.973 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 0.59 g (4.973 mmol) trans-2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und über Kieselgel gereinigt. Es wurden 994 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; MS (EIpos): m/z = 224 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
  • Beispiel 41A
  • 6-Methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin
    Figure 00700001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 243 mg (0.265 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 179 mg (0.637 mmol) Tricyclohexylphosphin in 30 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1236 mg (4.865 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 987 mg (4.423 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A sowie 651 mg (6.635 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2321 mg des Rohprodukts (Reinheit 42% nach LC-MS, 82% d. Th.) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    GC-MS (Methode 6): Rt = 7.01 min; MS (EIpos): m/z = 270 [M]+.
  • Beispiel 42A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-4-(7-methylchinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00710001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 2321 mg (ca. 3.608 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A in 20.000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 3 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 36 mg (Reinheit 88%, 31% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.18 min; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+.
  • Beispiel 43A
  • 4-Brom-3-chlor-2-nitroanilin
    Figure 00710002
  • 5.00 g (28.973 mmol) 3-Chlor-2-nitroanilin und 5.05 g (28.394 mmol) N-Bromsuccinimid wurden in 250 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wurde für 45 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 1.5 l Wasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.25 g (72% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 2.16 min; MS (EImin): m/z = 251 [M-H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.40 (sbr, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).
  • Beispiel 44A
  • 4-Brom-3-chlorbenzol-1,2-diamin
    Figure 00720001
  • 5.25 g (20.877 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A wurden in 120 ml Ethanol gelöst und mit 18.84 g (83.508 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.40 g (Reinheit 74%, 70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.42 min; MS (EIpos): m/z = 221 [M+H]+.
  • Beispiel 45A
  • 6-Brom-5-chlorchinoxalin
    Figure 00720002
  • 4.40 g (ca. 14.700 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A wurden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 2.39 g (19.865 mmol) trans-2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan versetzt. Es wurde über Nacht Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2/3 eingeengt, das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.33 g (89% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 243 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.10 (d, 1H).
  • Beispiel 46A
  • 5-Chlor-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)chinoxalin
    Figure 00730001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 722 mg (0.789 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 531 mg (1.892 mmol) Tricyclohexylphosphin in 80 ml Dioxan gelöst. Es wurden 3671 mg (14.456 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 3200 mg (13.142 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A sowie 1935 mg (19.713 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7520 mg des Rohprodukts (Reinheit 57% nach GC-MS) erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
    GC-MS (Methode 6): Rt = 7.54 min; MS (EIpos): m/z = 290 [M]+.
  • Beispiel 47A
  • Methyl-2-{[4-(5-chlorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00740001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 3000 mg (ca. 5.885 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 10.000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml 2 N wässriger Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 3 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roattionsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 172 mg (Reinheit 50%, 21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.19 min; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 48A
  • N-(5-Brompyridin-2-yl)-N'-hydroxyimidoformamid
    Figure 00740002
  • 10.00 g (57.797 mmol) 2-Amino-5-brompyridin wurden in 20 ml Isopropanol suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 10.05 ml (75.137 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal versetzt. Das Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluss gekocht. Es wurde auf 50°C abgekühlt, 5.221 g (75.137 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden addiert und bei 50°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 10.20 g (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (EIpos): m/z = 216 [M+H]+.
  • Beispiel 49A
  • 6-Brom[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin
    Figure 00750001
  • 6.00 g (27.772 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A wurden in 60 ml THF suspendiert und mittels eines Eisbads gekühlt. 6.42 g (30.549 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurde innerhald von 5–10 min tropfenweise addiert, so dass die Innentemperatur 20°C nicht überschritt. Das Eisbad wurde entfernt und 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 150 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und dreimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wenig 5%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 4.60 g (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): R = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 198 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.82 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.41 (m, 1H).
  • Beispiel 50A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00760001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 277 mg (0.303 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 224 mg (0.727 mmol) Tricyclohexylphosphin in 30 ml Dioxan gelöst. Es wurden 1410 mg (5.555 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan, 1000 mg (5.050 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A sowie 743 mg (7.575 mmol) Kaliumacetat addiert und das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Dioxan versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2520 mg 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 350 mg (0.813 mmol) Methyl-2-{[4-brom-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat (beschrieben in WO 2005/112923 , S. 18) und 2279 mg 6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin (Rohprodukt) in 13.000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2.033 ml wässriger 2 N Natriumcarbonat-Lösung sowie 56 mg (0.049 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.5% TFA, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 198 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (EIpos): m/z = 469 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (sbr, 1H).
  • Beispiel 51A
  • 1-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00770001
  • 2.000 g (11.453 mmol) 2-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid wurden in 10 ml 1 N Salzsäure vorgelegt und mit 0.997 g (12.140 mmol) 3-Aminocrotonsäurenitril versetzt. Das Gemisch wurde für 18 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N Natronlauge der pH-Wert des Gemisches auf pH > 12 eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.430 g (Reinheit nach LC-MS 91%, 95% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.31 min; MS (EIpos): m/z = 204 [M+H]+.
  • Beispiel 52A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00770002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 2.300 g (ca. 10.298 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 20 ml Toluol gelöst und mit 2.103 g (8.585 mmol) Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat, 2.551 g (12.014 mmol) Kaliumphosphat, 0.346 g (1.159 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin sowie 0.173 g (0.772 mmol) Palladium(II)acetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 135 mg (4% d. Th.) erhalten.
    LC-MS (Methode 4): R, = 1.28 min; MS (EIpos): m/z = 368 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 9.14 (sbr, 1H).
  • Beispiel 53A
  • Methyl-2-{[4-brom-1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00780001
  • 132 mg (0.359 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0–5°C mit 51 mg (0.180 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 20 min Rühren ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Dichlormethan addiert und die organische Phase zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 148 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.41 min; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.23 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 8.88 (sbr, 1H).
  • Beispiel 54A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoat
    Figure 00790001
  • Unter Argonatmophäre wurden 145 mg (0.325 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A in 3.5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 205 mg (0.976 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid sowie mit 0.8 ml einer 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt. Es wurden 23 mg (0.019 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 15 min auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 94 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.10 (sbr, 1H).
  • Beispiel 55A
  • 1-(2-Ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00800001
  • 2.000 g (10.601 mmol) 2-Ethoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid wurden in 10 ml 1 N Salzsäure vorgelegt und mit 0.923 g (11.237 mmol) 3-Aminocrotonsäurenitril versetzt. Das Gemisch wurde für 18 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N Natronlauge der pH-Wert des Gemisches auf pH > 12 eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.100 g (Reinheit nach LC-MS 91%, 83% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 0.57 min; MS (EIpos): m/z = 218 [M+H]+.
  • Beispiel 56A
  • Methyl-5-methoxy-2-{[1-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat
    Figure 00800002
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 2.000 g (ca. 8.377 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 16 ml Toluol gelöst und mit 1.711 g (6.980 mmol) Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat, 2.075 g (9.773 mmol) Kaliumphosphat, 0.281 g (0.942 mmol) (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin sowie 0.141 g (0.628 mmol) Palladium(II)acetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 1.323 mg (41% d. Th.) erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (EIpos): m/z = 382 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 9.13 (sbr, 1H).
  • Beispiel 57A
  • Methyl-2-{[4-brom-1-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzolcarboxylat
    Figure 00810001
  • 1280 mg (3.356 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A wurden in 18 ml Dichlormethan gelöst und bei 0–5°C mit 478 mg (1.678 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 20 min Rühren ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Dichlormethan addiert und die organische Phase zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1423 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.48 min; MS (EIpos): m/z = 460 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.87 (sbr, 1H).
  • Beispiel 58A
  • Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxbenzoat
    Figure 00820001
  • Unter Argonatmophäre wurden 350 mg (0.760 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A in 8 ml Dimethylformamid gelöst und mit 481 mg (2.285 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid sowie mit 1.9 ml einer 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Es wurden 53 mg (0.046 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und das Gemisch für 45 min auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 215 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (EIpos): m/z = 510 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.13 (sbr, 1H).
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-fluorbenzoesäure
    Figure 00830001
  • 10 mg (0.021 mmol) Beispiel 2A wurden in 1.25 ml Dioxan/Wasser (4/1) gelöst und mit 43 μl (0.043 mmol) 2 M Natronlauge versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem mittels analytischer HPLC vollständiger Umsatz nachgewiesen wurde, wurden die flüchtigen Komponenten bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumhydrochlorid-Lösung neutralisiert. Anschließend wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert (2×). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Produkt abschließend am Hochvakuum getrocknet. So erhielt man 9.0 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.89 min; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 7.03 (mz, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.31-7.34 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.37 (sbr, 1H), 13.39 (sbr, 1H).
  • Beispiel 2
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-chlorbenzoesäure
    Figure 00840001
  • 57 mg (0.118 mmol) Beispiel 3A wurden in 2.5 ml Dioxan/Wasser (4/1) gelöst und mit 236 μl (0.236 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem mittels analytischer HPLC vollständiger Umsatz nachgewiesen wurde, wurden die flüchtigen Komponenten bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumhydrochlorid-Lösung neutralisiert. Anschließend wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert (2×). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Produkt abschließend am Hochvakuum getrocknet. So erhielt man 45 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.45 min; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.28-7.40 (m, 3H), 7.64 (sbr, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
  • Beispiel 3
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methylbenzoesäure
    Figure 00850001
  • 18 mg (0.038 mmol) Beispiel 4A wurden in 1.25 ml Dioxan/Wasser (4/1) gelöst und mit 75 μl (0.075 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem mittels analytischer HPLC vollständiger Umsatz nachgewiesen wurde, wurden die flüchtigen Komponenten bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumhydrochlorid-Lösung neutralisiert. Anschließend wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert (2×). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Produkt abschließend am Hochvakuum getrocknet. So erhielt man 10 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.19 min; MS (EIpos): m/z = 450 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.97 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-benzoesäure
    Figure 00860001
  • 27 mg (0.060 mmol) Beispiel 5A wurden in 1.5 ml Dioxan/Wasser (4/1) gelöst und mit 120 μl (0.120 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem mittels analytischer HPLC vollständiger Umsatz nachgewiesen wurde, wurden die flüchtigen Komponenten bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumhydrochlorid-Lösung neutralisiert. Anschließend wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert (2×). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 15 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.21 min; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.10 (mz, 1H), 7.24 (mz, 1H), 7.29-7-35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.58 (sbr, 1H), 13.04 (sbr, 1H).
  • Beispiel 5
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00870001
  • 50 mg (0.100 mmol) Beispiel 8A wurden in 4.0 ml Dioxan/Wasser (4/1) gelöst und mit 200 μl (0.200 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem mittels analytischer HPLC vollständiger Umsatz nachgewiesen wurde, wurden die flüchtigen Komponenten bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser aufgenommen und die resultierende Lösung mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Anschließend wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert (2×). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Produkt wurde am Hochvakuum gerocknet. Man erhielt so 48 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.20 min; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (mz, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.31 (sbr, 1H), 13.20 (sbr, 1H).
  • Beispiel 6
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-chlorbenzoesäure
    Figure 00880001
  • 138 mg (0.209 mmol) Beispiel 11A und 1.58 g (7.51 mmol) Chinoxalin-6-ylboronsäure-Hydrochlorid wurden in 1.5 ml DMF gelöst. Nach Addition von 0.420 ml (8.00 mmol) 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde mit Argon ausgegast. Es wurden 21.7 mg (0.019 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzugefügt. Dann wurde 4 h bei 110°C temperiert. Mittels LC-MS-Kontrolle kann neben dem erwarteten Methylester bereits ein signifikanter Anteil der korrespondierenden Säure detektiert wurden. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert. Es wurde mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das resultierende Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 50 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.79 min; MS (EIpos): m/z = 524 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (mz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.94-8.96 (mz, 2H), 9.57 (sbr, 1H), 13.47 (sbr, 1H).
  • Beispiel 7
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00890001
  • 225 mg (0.456 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 20 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 685 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 220 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.93 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.23 (sbr, 1H), 13.15 (sbr, 1H).
  • Beispiel 8
  • 5-Methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(pyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00900001
  • 57 mg (0.119 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 180 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.00 min; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.25 (sbr, 1H), 9.26 (d, 1H), 13.18 (sbr, 1H).
  • Beispiel 9
  • 2-{[4-(1H-Indazol-5-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00910001
  • 16 mg (0.034 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A wurden in 1.25 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 50 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.13 min; MS (EIpos): m/z = 4454 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.09 (sbr, 1H) 13.02 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H).
  • Beispiel 10
  • 2-{[4-(Chinolin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00920001
  • 70 mg (0.146 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 220 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 13.14 (sbr, 1H).
  • Beispiel 11
  • 2-{[4-(1‚3-Benzothiazol-5-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00930001
  • 55 mg (0.114 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A wurden in 2.7 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 170 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (EIpos): m/z = 471 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.12 (sbr, 1H), 9.36 (s, 1H), 13.08 (sbr, 1H).
  • Beispiel 12
  • 5-Methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00940001
  • 23 mg (0.048 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 2.2 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 70 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 28 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.51 min; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 9.15 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H).
  • Beispiel 13
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-ethylbenzoesäure
    Figure 00950001
  • 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A wurden in 8 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 250 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 250 μl 1 N Natronlauge addiert und das Gemisch bei 40°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 58 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.06 min; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.99 (sbr, 1H).
  • Beispiel 14
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00960001
  • Zu 200 mg (0.42 mmol) Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoat aus Beispiel 27A in 8 ml Dioxan/Wasser (3:1) wurden 845 μl 1 N wässrige Natronlauge gegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde die Reaktionsmischung wird mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) aufgetrennt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden so 163 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.20 – 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.63 (sbr, 1H), 13.13 (sbr, 1H).
  • Beispiel 15
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00960002
  • Nach Reaktionsführung, Aufarbeitung und Reinigung analog zu Beispiel 17 wurden ausgehend von 90 mg (0.21 mmol) Methyl-2-{[4-(chinoxalin-6-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-benzoat aus Beispiel 29A 80 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.78 min; MS (EIpos): m/z = 408 [M+H]+.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.29 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.77 (sbr, 1H), 13.25 (sbr, 1H).
  • Beispiel 16
  • 2-{[4-(7-Fluorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino} -5-methoxybenzoesäure
    Figure 00970001
  • 164 mg (ca. 0.132 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden in 2000 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 200 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 39 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.29 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.90-8.93 (m, 2H) 9.16 (sbr, 1H), 13.12 (sbr, 1H).
  • Beispiel 17
  • 2-{[4-(7-Chlorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 00980001
  • 36 mg (ca. 0.069 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in 3000 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 100 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 26 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.10 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H).
  • Beispiel 18
  • 5-Methoxy-2-{[3-methyl-4-(7-methylchinoxalin-6-yl)-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 00990001
  • 138 mg (Reinheit 88%, 0.280 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A wurden in 4000 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 370 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 96 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.84 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.02 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H).
  • Beispiel 19
  • 2-{[4-(5-Chlorchinoxalin-6-yl)-3-methyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 01000001
  • 172 mg (ca. 0.167 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A wurden in 2500 μl Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 250 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 66 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.87 min; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 1h), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.04 (d, 2H), 9.12 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H).
  • Beispiel 20
  • 5-Methoxy-2-{[3-methyl-1-(2-methylphenyl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}benzoesäure
    Figure 01010001
  • 152 mg (0.324 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A wurden in 4.8 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 0.8 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 116 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 455 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.11 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H).
  • Beispiel 21
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 01020001
  • 60 mg (0.121 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A wurden in 1.8 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 180 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 57 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.13 min; MS (EIpos): m/z = 482 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.37 (sbr, 1H), 13.22 (sbr, 1H).
  • Beispiel 22
  • 2-{[4-(Chinoxalin-6-yl)-1-(2-ethoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl]amino}-5-methoxybenzoesäure
    Figure 01030001
  • 125 mg (0.343 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A wurden in 5 ml Dioxan/Wasser (v/v = 3:1) gelöst und mit 515 μl 1 N Natronlauge versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Es wurden 25 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.14 min; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) 9.39 (sbr, 1H), 13.22 (sbr, 1H).
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • Abkürzungen:
    • EDTA
      Ethylendiamintetraessigsäure
      DMEM
      Dulbecco's Modified Eagle Medium
      FCS
      Fötales Kälberserum
      HEPES
      4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
      SmGM
      Smooth Muscle Cell Growth Media
      Tris-HCl
      2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-Hydrochlorid
      UtSMC
      Uterine Smooth Muscle Cells
  • B-1. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Antagonismus über Genexpression
  • Zellen der permanenten Linie CHO K1 (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit einem Reporterkonstrukt (CRE-Luciferase) und der cDNA für die Adenosin-Rezeptorsubtypen A2a oder Alb transfiziert. A2a- bzw. A2b-Rezeptoren sind über Gαs-Proteine an die Adenylatcyclase gekoppelt. Durch Rezeptoraktivierung wird die Adenylatcyclase aktiviert und damit das cAMP-Level in der Zelle erhöht. Über das Reporterkonstrukt, einem cAMP-abhängigen Promotor, ist die Änderung des cAMP-Levels an die Luciferase-Expression gekoppelt.
  • Für die Bestimmung von Adenosin-Antagonismus am Adenosin-Rezeptorsubtyp A1 werden ebenfalls CHO K1-Zellen stabil transfiziert, diesmal allerdings mit einem Ca2+-sensitiven Reporterkonstrukt (NFAT-TA-Luc; Clontech) und einem A1-Gα16 Fusionskonstrukt. Diese Rezeptorchimäre ist im Gegensatz zum nativen A1-Rezeptor (Gαi-Kopplung) an die Phospholipase C gekoppelt. Die Luciferase wird hier in Abhängigkeit von der cytosolischen Ca2+-Konzentration exprimiert.
  • Die permanenten Zelllinien werden in DMEM/F12 (Cat.-No BE04-687Q; BioWhittaker) mit 10% FCS (Fetales Kälberserum) und diversen Zusätzen (20 ml/Liter 1 M HEPES (Cat.-No 15630; Gibco), 20 ml/Liter GlutaMAX (Cat.-No 35050-038, Gibco), 14 ml/Liter MEM Natriumpyruvat (Cat.-No 11360-039; Gibco), 10 ml/Liter PenStrep (Cat.-No 15070-063; Gibco)) bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert und zweimal pro Woche gesplittet.
  • Für die Testung im 384- bzw. 96-well Plattenformat werden die Zellen mit 2000 bzw. 5000 Zellen/Well in 25 bzw. 50 μl/Well Aussaatmedium ausgesät und bis zur Substanztestung bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert. Die A2a- und A2b-Zellen werden 24 h vor der Substanztestung in Medium mit Zusätzen und 5% FCS ausgesät, wobei für die A2a-Zellen als Basismedium DMEM/F12 und für die A2b-Zellen OptiMEM (Cat.-No 31985-047; Gibco) verwendet wird. Die A1-Gα16-Zellen werden 48 h vor Substanztestung in OptiMEM mit 2.5% dialysiertem bzw. Aktivkohle-behandeltem FCS und Zusätzen ausgesät. Die Substanzen werden in einer Endkonzentration von 1 × 10–5 M bis 1 × 10–11 M zu den Testkulturen pipettiert, wobei der DMSO-Gehalt auf den Zellen 0.5% nicht überschreitet. Als Agonist wird für die A2a- und A2b-Zellen NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin) in einer Endkonzentration von 30 nM, was etwa der EC50-Konzentration entspricht, eingesetzt. Für die A1-Gα16-Zellen wird 25 nM CPA (N6-cyclopentyl-adenosin) als Agonist eingesetzt, was etwa der EC75-Konzentration entspricht. Nach der Substanzzugabe werden die Zellplatten 3–4 h bei 37°C unter 5% Kohlendioxid inkubiert.
  • Anschließend werden die Zellen direkt vor der Messung mit 25 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% Triton X-100, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) versetzt. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Lumineszenz-Reader detektiert. Bestimmt werden die IC50-Werte, d. h. die Konzentration, bei denen die Luciferase-Antwort, hervorgerufen durch den jeweiligen Agonisten zu 50% inhibiert wird. Als Referenz-Antagonist wird für die A2a- und A2b-Zellen ZM241385 und für die A1-Gα16-Zellen DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) verwendet.
    Beispiel Nr. IC50 A1 [nM] IC50 A2a [nM] IC50 A2b [nM]
    2 10 > 10000 > 10000
    6 129 6600 > 10000
    9 36 > 10000 > 10000
    11 139 > 10000 > 10000
    13 7 > 10000 > 10000
    16 1 > 10000 3000
    20 1 > 10000 > 10000
    22 1 > 10000 > 10000
  • B-2. Bindungsstudien an Membranpräparationen von Zellen mit Adenosin A1 Rezeptoren
  • Zur Herstellung von Zellmembranen mit humanen Adenosin A1-Rezeptoren, wurden A1-Rezeptor stabil überexprimierenden CHO Zellen (siehe B1) lysiert und anschließend differentiell zentrifugiert. Nach der Lyse in Bindungspuffer ((50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/1 N Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7,4 mit einem Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), wird das Homogenat mit 1000 g bei 4°C für 10 min abzentrifugiert. Das resultierende Sediment wird verworfen und der Überstand wird mit 20000 g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Sediment in Bindungspuffer resuspendiert und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.
  • Für den Bindungsversuch werden 1 nM 3H-DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine) (4.44 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 30–300 μg/ml humanen Zellmembranen in Bindungspuffer versetzt mit 0.2 Units/ml Adenosin Deaminase (Sigma) (Testgesamtvolumen 0,2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei 30°C in 96-Loch Filterplatten (FCB Glasfaser, Multiscreen Millipore) inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation durch Absaugen der nichtgebundenen Radioaktivität, werden die Platten mit Bindungspuffer versetzt mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen und anschließend bei 40°C über Nacht getrocknet. Danach wird Flüssigkeitsszintillator (Ultima Gold, PerkinElmer) hinzugefügt und die auf den Platten verblieben Radioaktivität in Flüssigkeitsszintillationszähler (Microbeta, Wallac) gemessen. Die nichtspezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM DPCPX (Sigma) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamtradioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50 und Dissoziationskonstante Ki) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 4.0 bestimmt.
  • B-3. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
  • Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
  • B-4. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessungen an wachen spontan hypertensiven Ratten
  • Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
  • Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
    • 1. Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
    • 2. Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem
    • 3. Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
  • Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
  • Tiermaterial
  • Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U. S. National Institutes of Health abgegeben.
  • Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standartfutter und Wasser.
  • Der Tag-Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
  • Senderimplantation
  • Die eingesetzten Telemetriesender TA11 PA-C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
  • Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i. p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3 M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
  • Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s. c.)
  • Substanzen und Lösungen
  • Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 m/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0,5%iger Tylose suspendiert.
  • Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
  • Versuchsablauf
  • Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
  • Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
  • Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A. R. T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
  • Im Standartablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
    • • Systolischer Blutdruck (SBP)
    • • Diastolischer Blutdruck (DBP)
    • • Arterieller Mitteldruck (MAP)
    • • Herzfrequenz (HR)
    • • Aktivität (ACT)
  • Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
  • Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
  • Auswertung
  • Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R. T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so das der selectierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
  • Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
  • B-5. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
  • Wistar-Ratten (200–400 g Körpergesicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Während des Versuchs werden die Tiere für 4 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Trinkwasser gehalten. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 4 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Um eine ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt (typischerweise 10 ml pro kg Körpergewicht). Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende wird das Körpergewicht der einzelnen Tiere bestimmt.
  • B-6. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Wirkung von Testsubstanzen beim glycerininduzierten akuten Nierenversagen)
  • Wistar-Ratten (200–320 g Körpergesicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. In jedem Versuch wird bei gleichaltrigen Ratten in leichter Ethernarkose durch intramuskuläre Injektion eines Glycerol-Wassergemisches (Volumen-Mischungsverhältnis 1:1, Injektionsvolumen 10 ml/kg), in beide Hinterschenkel ein akutes Nierenversagen ausgelöst. Der Schweregrad des Nierenversagens kann durch den Zeitpunkt (typischerweise 14 bis 24 Stunden) des Absetzen der Trinkwasserzufuhr vor der Glycerol-Injektion zusätzlich beeinflusst werden. Die zu prüfende Substanz wird in einem Volumen von 1 bis 2 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels oral mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht, bzw. intravenös verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel über die entsprechende Applikationsroute. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 8 bis 12 Tieren. In einem Versuch wird gleichzeitig noch ein Kontrollkollektiv von gleichaltrigen Ratten untersucht, die zur gleichen Zeit Ethernarkose und Lösungsmittel, aber keine intramuskuläre Glycerin-Injektion erhalten. Die Ratten werden nach Substanzgabe bzw. Lösungsmittelgabe einzeln in Stoffwechselkäfigen gehalten (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg). Der Harn wird am 1. und am 2. Tag nach Glycerin-Injektion über eine Periode von 24 Stunden gesammelt. Im Harn werden Natrium, Kalium, Harnsäure und Creatinin bestimmt. Die Blutabnahme zur Bestimmung von Harnstoff, Creatinin, Harnsäure und Natrium erfolgt jeweils am Ende der Harnsammelperiode durch retroorbitale Punktion unter leichter Ethernarkose, bzw durch Herzpunktion (48 Stunden nach Glycerin-Injektion). Natrium- bzw. Kalium-Ionen. Die Bestimmung der Natrium- und Kalium-Ionen wird mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Creatinin, Harnstoff und Harnsäure werden mit enzymatischen und biochemischen Standardmethoden bestimmt.
  • B-7. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Untersuchungen an Ratten mit 5/6 Nephrektomie – induzierten chronischen Nierenversagen
  • Der Nachweis der nierenprotektiven Wirkung der Testsubstanzen wird in Ratten mit 5/6 Nephrektomie (chronisches Nierenversagen) durchgeführt. Diese Ratten sind gekennzeichnet durch glomeruläre Hyperfiltration und durch Entstehung eines progressiven Nierenversagens, das zu Nierenerkrankungen im Endstadium und durch Hypertension induzierte linksventrikuläre Hypertrophie und kardialer Fibrose führt. Im Experiment werden verschiedene Gruppen verglichen: eine sham-operierte Kontrollgruppe, eine Gruppe mit 5/6 Nephrektomie sowie mit Testsubstanzen behandelte Gruppen mit 5/6 Nephrektomie. Die Testsubstanzen werden oral appliziert. Die Niereninsuffizienz über 5/6 Nephrektomie wird durch vollständiges Entfernen der rechten Niere sowie nach zwei weiteren Wochen durch Ligation des oberen und unteren Drittels der verbliebenen Niere induziert. Nach der zweiten Operation entwickeln die Ratten fortschreitendes Nierenversagen (Abnahme der GFR) mit Proteinurie und Hypertension. Das Herz ist gekennzeichnet durch eine urämisch hypertensive Herzerkrankung. Ohne Behandlung sterben die Ratten zwischen Woche 19 und 26 an einer Nierenerkrankung im Endstadium oder an einer Hypertension induzierten Endorganschädigung. (Kalk P, Godes M., Relle K., Rothkege C. I, Hucke A., Stasch J. P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853-859). Zum Sammeln des Urins werden die Tiere 24 Stunden lang in metabolische Käfige gesetzt. Es werden Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat und Protein bestimmt. Die Serumkonzentrationen von Glukose, CrP (C-reaktives Peptid), ALAT (Alanin-Aminotransferase), ASAT (Aspartat-Aminotransferase), Kalium, Natrium, Kalzium, Phosphat, Harnstoff und Kreatinin werden mit Assaykits in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die Proteinkonzentrationen im Urin und Serum werden mithilfe eines Pyrogallolrot-Molybdat-Komplex Reagenz in einem automatischen Analysegerät bestimmt. Die glomeruläre Filtrationsrate wird mithilfe der Kreatinin-Clearance berechnet. Systolischer Blutdruck und Herzfrequenz werden durch Plethysmographie mit einer Schwanzmanschette an wachen Ratten gemessen. Das Körpergewicht wird wöchentlich gemessen. Die Plasma-Rennaktivität und Aldosteron im Urin werden mit kommerziell erhältlichen Radioimmunoassays bestimmt. Am Ende der Studie werden alle Ratten getötet. Es werden Blutproben zur Bestimmung von Glukose, Kreatinin, Harnstoff, Leberenzyme, CrP, Natrium, Serumprotein und Plasma-Reninaktivität genommen. Es werden Körper- und Herzgewicht sowie die Gewichte der Nieren gemessen.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v. Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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    • - WO 2005/112923 [0013, 0156, 0157, 0158, 0159, 0160, 0168, 0173, 0178, 0183, 0187]
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Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01140001
    in welcher Q für Phenyl oder Pyridyl steht, R1 für Wasserstoff, Cyano, (C1-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, R2 für Phenyl, Naphthyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cyanoaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonylaminocarbonyl, Oxadiazolonyl oder Tetrazol-5-yl steht, wobei Oxadiazolonyl mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01150001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, der Ring U für Phenyl, Pyridyl, Pydrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, und der Ring V1 für einen an den Ring U annelierten Phenyl-Ring oder einen an den Ring U annelierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring steht, worin der Phenyl-Ring und der 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher Q für Phenyl steht, R1 für Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, R3 für Hydroxycarbonyl oder Methylsulfonylaminocarbonyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01160001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, A1 für CR10 oder N steht, worin R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, A2 für CR11 oder N steht, worin R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, A3 für CR12 oder N steht, worin R12 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, A4 für CR13 oder N steht, worin R13 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, D1 für CR15 oder N steht, worin R15 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, D2 für CR16 oder N steht, worin R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, D3 für CR17 oder N steht, worin R17 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, D4 für CR18 oder N steht, worin R18 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, D5 für NR19, O oder S steht, worin R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, E1 für CR21 oder N steht, worin R21 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, E2 für CR22 oder N steht, worin R22 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, E3 für CR23 oder N steht, worin R23 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, E4 für CR24 oder N steht, worin R24 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal 2 der Gruppen E2, E3 und E4 für N stehen, G1 für CR26 oder N steht, worin R26 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, G2 für CR27 oder N steht, worin R27 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, G3 für CR28 oder N steht, worin R28 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, G4 für CR29 oder N steht, worin R29 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal 2 der Gruppen G2, G3 und G4 für N stehen, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R20 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und R25 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher Q für eine Gruppe der Formel
    Figure 01190001
    steht, wobei # die Anknüpfstelle an die Aminogruppe bedeutet, R3 für Hydroxycarbonyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, R1 für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, R6 für eine Gruppe der Formel
    Figure 01200001
    steht, wobei * die Anknüpfstelle an das Pyrazol bedeutet, A1 für CR10 oder N steht, worin R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der Formel (11)
    Figure 01200002
    in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (III-A)
    Figure 01210001
    in welcher R1 und R2 jeweils oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Halogen, insbesondere für Brom oder Iod, steht, überführt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01210002
    in welcher R6 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und T1 für Wasserstoff steht oder beide Reste T1 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2CH2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (V-A)
    Figure 01210003
    in welcher R1, R2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A)
    Figure 01220001
    in welcher Q, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (C1-C4)-Alkyl steht, X2 für Halogen, vorzugsweise Brom, steht, zu einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 01220002
    in welcher Q, T2, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI-A) zu einer Verbindung der Formel (III-B)
    Figure 01230001
    in welcher Q, T2, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem inertem Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V-B)
    Figure 01230002
    in welcher Q, T2, X1, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (VII) umsetzt, oder [C] eine Verbindung der Formel (VIII) R6-X3 (VIII),in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X3 für Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators mit Trimethylsilylacetonitril zu einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 01240001
    in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Ester der Formel (X)
    Figure 01240002
    in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und T3 für (C1-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 01240003
    in welcher R1 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ak+ für ein Alkaliion, vorzugsweise Natrium, steht, umsetzt und diese dann mit einem Hydrazin der Formel (XII)
    Figure 01240004
    in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in eine Verbindung der Formel (V-A) überführt, und diese nach dem oben beschriebenen Verfahren [A] zu einer Verbindung der Formel (VII) weiter umsetzt, und die jeweils resultierende Verbindung der Formel (VII) dann durch Hydrolyse des Esters in eine Carbonsäure der Formel (I-1)
    Figure 01250001
    in welcher Q, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-1) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
  5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diuretika, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate, NO-Donatoren, Guanylatcyclase-Stimulatoren, Guanylatcyclase-Aktivatoren, Vasopressin-Antagonisten und positiv-inotrop wirksame Substanzen.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
  11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akut dekompensierter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Nephropathie, akutem und chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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