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WO2007125988A1 - 新規アミロイド親和性化合物 - Google Patents

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WO2007125988A1
WO2007125988A1 PCT/JP2007/059048 JP2007059048W WO2007125988A1 WO 2007125988 A1 WO2007125988 A1 WO 2007125988A1 JP 2007059048 W JP2007059048 W JP 2007059048W WO 2007125988 A1 WO2007125988 A1 WO 2007125988A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
carbon
substituent
amyloid
hydroxyphenol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/059048
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeyuki Tanifuji
Daisaku Nakamura
Shinya Takasaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Priority to JP2008513252A priority patent/JP5048655B2/ja
Priority to AT07742483T priority patent/ATE493410T1/de
Priority to DE602007011601T priority patent/DE602007011601D1/de
Priority to NZ572741A priority patent/NZ572741A/en
Priority to EP07742483A priority patent/EP2022792B1/en
Priority to AU2007244313A priority patent/AU2007244313B2/en
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Priority to NO20084897A priority patent/NO20084897L/no
Priority to US13/096,159 priority patent/US20110201808A1/en
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/22—Tin compounds
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen

Definitions

  • the present invention relates to a compound used for diagnosis of head degenerative diseases. More specifically, the present invention relates to a compound useful for detection of amyloid at a lesion site in the diagnosis of diseases in which amyloid accumulates such as Alzheimer's disease.
  • amyloidosis Diseases that develop when fibrous proteins called amyloid are deposited in various organs or tissues in the body are collectively called amyloidosis.
  • a common feature of amyloidosis is that fibrillar protein called amyloid rich in ⁇ -sheet structure is deposited in various organs or regions throughout the body, causing functional abnormalities in the organs and tissues.
  • AD Alzheimer's disease
  • AD which is a typical disease of amyloidosis
  • AD is known as a disease causing dementia. Since this disease is a disease in which amyloid gradually deposits in the brain and causes death, it can be said that this disease has a higher social interest than other amyloidosis.
  • AD patients In recent years, in advanced countries, the number of AD patients has increased rapidly with the aging of society, which has become a social problem.
  • AD is characterized by three brain pathological findings: the appearance of senile plaques, neurofibrillary tangles, and extensive neuronal loss.
  • Senile plaques are structures that contain amyloid as the main component, and are considered to be pathological findings in the brain that appear more than 10 years before the onset of AD, that is, clinical symptoms.
  • Diagnosis of AD is carried out by performing various cognitive function evaluations (for example, Hasegawa scale, ADAS-JCog, MMSE, etc.) after supplementarily combining image diagnosis such as CT and MRI.
  • various cognitive function evaluations for example, Hasegawa scale, ADAS-JCog, MMSE, etc.
  • image diagnosis such as CT and MRI.
  • amyloid composing senile plaques is an aggregate of amyloid j8 protein (hereinafter referred to as A
  • 8 amyloid j8 protein
  • Many studies have reported cell toxicity. Based on these findings, V, the so-called “amyloid cascade hypothesis” was proposed, in which A
  • TZDM 6--2- [4 '-(N, N-dimethylamino) phenol] benzothiazole
  • 6-hydroxy-2- [4,1- (N-methylamino) phenol 6-hydroxy-2- [4,1- (N-methylamino) phenol.
  • Various thioflavine derivatives including benzothiazole (hereinafter referred to as 6-OH-BTA 1) (Patent Document 1, Non-Patent Document 3), (E) -4-methylamino-1,4-hydroxystilbene (hereinafter referred to as SB) -13) and (E) -4 dimethylamino 4,-odostilbene (hereinafter referred to as m-I-SB) (Patent Document 2, Non-Patent Document 4, Non-Patent Document 5) 6 6- [4 '(N, N-dimethylamino) phenol] benzoxazole (hereinafter referred to as IBOX), 6— [2— (Fluoro) ethoxy] —2— [2— (2 Dimethyl Aminothiazole-5-yl) etul] Benzoxazole and other Ben Oxazole derivatives (Non-patent document 6, Non-patent document 7), 2- (1— ⁇ 6— [(2 Fluoroethyl
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2004—506723
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2005-504055
  • Patent Document 3 Special Table 2005-512945
  • Patent Document 4 Japanese Translation of Special Publication 2002-523383
  • Non-Patent Document 2 G. McKhann et al., Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS— ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. ", Neurology , 1984, 34, p.9 39-944
  • Non-Patent Document 3 Z.- P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”, J. Med. Chem., 2001, 44, p.1905- 1914
  • Non-Patent Document 4 Masahiro Ono et al., "11C-labeled stilbene derivatives as A ⁇ -aggre gate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease.”, Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571
  • Non-Patent Document 5 H. F. Kung et al., "Novel Stnbenes as Probes for amyloid plaques.”, J. American Chemical Society, 2001, 123, p.12740—12741
  • Non-Patent Document 6 Zhi- Ping Zhuang et al., "IBOX (2- (4, -dimethylaminophenyl) -6-iodob ensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain., Nuclear Medicine a nd Biology, 2001, 28, p.887-894
  • Non-Patent Document 7 Furumoto Y et al., "[11C] BF-227: A New 11C- Labeled 2- Ethenylbe nzoxazole Derivative for Amyloid- ⁇ Plaques Imaging., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32 , Sup. L, P759
  • Non-Patent Document 8 Eric D. Agdeppa et al., "2- Dialkylamino- 6- Acylmalononitrile Substitu ted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzh eimer 's Disease.”, Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404- 417
  • Non-Patent Document 9 Zhi— Ping Zhuang et al., "Structure-Activity Relationship of Imidazo [l , 2- a] pyridines as Ligands for Detecting ⁇ -Amyloid Plaques in the Brain. ", J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243
  • Non-Patent Document 10 W. E. Klunk et al., “Imaging brain amyloid in Alzheumer's disease w ith Pittsburgh Compound— B.,, Ann. Neurol, 2004, 55, p.306—319
  • Non-Patent Document 11 Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "In- Vivo Imaging of Alzheimer Dis ease ⁇ -Amyloid With [11C] SB- 13 PET., American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p.584-595
  • IMPY imidazopyridine skeleton
  • compounds having an imidazopyridine skeleton have properties when transferred into the brain after administration and accumulate in amyloid, and unlike normal compounds described above, It has been shown that it has excellent properties such as fast clearance of [ 12 3 ⁇ 4 labeling compound as a result of experiments.
  • IMPY is a compound that shows a positive result in a reverse mutation test, and in order to use this compound as an imaging diagnostic probe, it is necessary to pay sufficient attention to its dosage and dosage form.
  • FDDNP has also been reported to be positive in the reverse mutation test. (International Publication No. 03Z106439 Pamphlet)
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, has affinity for amyloid, sufficiently clears the clearance from normal tissue, and suppresses toxicity such as mutagenicity.
  • the purpose was to obtain a compound and a diagnostic agent for Aruno and Imah's disease.
  • the inventor has found that a compound group satisfying the above conditions can be obtained by using a compound in which a hydroxyl group is bonded to carbon of an imidazopyridine phenyl skeleton, and has completed the present invention. This.
  • a salt thereof, and a low toxicity Alzheimer's disease diagnostic agent comprising the compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
  • R 3 is a formula
  • R 1 is a radioactive halogen substituent
  • m is an integer from 0 to 4
  • n is 0 or 1.
  • various elements can be used, preferably a halogen selected from the group consisting of 18 F, 76 Br, 123 I, 124 I, 125 I and 131 I force, more preferably 18 F, 123 1 and 125 Halogens selected from the group of 1 force can be used.
  • a ⁇ A 2 , A 3 and A 4 are each independently carbon or nitrogen, but at least one of them needs to be carbon. It is preferred that three or more of A ⁇ A 2 , A 3 and A 4 are carbon. More preferably, all are carbon.
  • R 3 is any combination of AA 2 , A 3 and A 4 which are carbon. Each of A ⁇ A 2 , A 3 and A 4 is such that when R 3 is bonded to carbon, the hydrogen atom bonded to it is substituted.
  • the hydroxyl group represented by the formula (1) may be bonded to any carbon constituting the phenyl skeleton, but may be bonded to four carbons of the file skeleton. Is preferred ⁇ .
  • the binding site of R 3 is not particularly limited as long as it is AA 2 , A 3 or A 4 which is carbon, but is preferably A 3 which is carbon, that is, the 6-position carbon.
  • R 4 is a formula
  • n is an integer from 0 to 4
  • n is 0 or 1
  • halogen that can be a target in a nucleophilic substitution reaction using radioactive fluorine or a halogen that can be a target of an isotope exchange reaction with radioactive iodine can be used, preferably iodine. Bromine or chlorine can be used.
  • Various substituents can be used as the trialkylstar substituent, and a trimethylstannyl substituent and a tryptylstar substituent can be preferably used.
  • a 5 , A 6 , A 7 and A 8 are each independently carbon or nitrogen, but at least one of them must be carbon. It is preferred that three or more of A 5 , A 6 , A 7 and A 8 are carbon. More preferably, all are carbon.
  • R 4 is bonded to any one of A 5 , A 6 , A 7 and A 8 which are carbon. Each of A 5 , A 6 , A 7 and A 8 is such that when R 4 is bonded to carbon, the hydrogen atom bonded to it is substituted.
  • the hydroxyl group represented by the formula (2) may be bonded to any carbon constituting the phenyl skeleton, but may be bonded to four carbons of the file skeleton. Is preferred ⁇ .
  • the binding site of R 4 is not particularly limited as long as it is A 5 , A 6 , A 7 or A 8 which is carbon, but is preferably A 7 which is carbon, that is, the 6-position carbon.
  • a compound and a low-toxicity Alzheimer's disease diagnostic agent having affinity for amyloid, sufficiently high clearance from normal tissues, and suppressed toxicity such as mutagenicity. Can be obtained.
  • the amount of solvent used is sufficient if it is sufficient for the reaction. However, if it is too much, it is not possible to obtain a precipitate of the reactant, so care must be taken. For example, when the reaction is carried out using 2 bromo-4, -hydroxyacetophenone equivalent to 10 mmol, about 40-50 mL of solvent may be used.
  • the reaction solution is filtered to separate the precipitate, and then the white precipitate is suspended in a methanol Z water mixture (1: 1), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the precipitate. If the amount is excessive, 6 bromo 2- (4,1-hydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyridine is liberated and precipitation occurs. By filtering this newly formed precipitate, 6-bromo 2- (4,1hydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyridine, which is the object of this step, can be obtained. ( Figure 1, step 2).
  • the amount of the methanol / water mixture is not particularly limited as long as it is sufficient for the reaction. However, if the amount is too large, precipitation of the product will be hindered.
  • the amount of sodium bicarbonate is in a large excess with respect to the precipitate as the reaction substrate. For example, if the reaction is performed under the above conditions, about 25 mL of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate may be added to the reaction solution.
  • the amount of bistributinoresin is not limited as long as it satisfies the condition that it is in excess with respect to the reaction substrate.
  • the reaction substrate is 6 bromo-1- (4, 1-hydroxyphenol) imidazo. It may be about 1.5 times as much as the molar ratio to [1, 2—a] pyridine.
  • the compound obtained in Step 2 can be used as it is for a compound whose halogen substituent is bromine.
  • the halogen substituent at position 6 is fluorine, chlorine and iodine
  • step 2 instead of 2-amino-5-bromopyridine, 2-amino-5-fluoropyridine, 2-amino-5-chloropyridine and 2-amino-5-iodopyridine
  • 2-amino-5-bromopyridine 2-amino-5-fluoropyridine, 2-amino-5-chloropyridine
  • 2-amino-5-iodopyridine instead of 2-amino-5-bromopyridine, 2-amino-5-fluoropyridine, 2-amino-5-chloropyridine and 2-amino-5-iodopyridine
  • the same reaction as in step 2 may be performed.
  • step 2 To obtain a compound having a substituent bonded to the 6-position through an oxygen atom, in step 2,
  • 2-amino (4-hydroxyphenol) 6-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine was synthesized by reacting 2-amino-5-hydroxypyridine instead of -amino-5-bromopyridine, and in the presence of a base, A bromide of a substituent to be introduced may be reacted.
  • 2-amino-4-hydroxyphenol) 6-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine was synthesized by reacting 2-amino-5-hydroxypyridine instead of -amino-5-bromopyridine, and in the presence of a base, A bromide of a substituent to be introduced may be reacted.
  • 2-amino-4-hydroxyphenol) 6-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine was synthesized by reacting 2-amino-5-hydroxypyridine instead of -amino-5-bromopyridine, and in the presence of a base, A bromide of a substituent to be introduced may be reacted.
  • the formula (1) in AA 2, A 3 and I ⁇ prepared by the A 1 and the nitrogen of A 4, and, A 5 out of A 5, A 6, A 7 and A 8 in the above formula (2) 1 can be produced according to the above method except that 2-amino-5-bromopyrimidine is used instead of 2-amino-5-bromopyridine in step 2 of FIG. .
  • radiohalogen label according to another aspect of the present invention will be described by taking 2— [4, monohydroxyphenol] — 6— [ 123 1] pseudoimidazo [1, 2—a] pyridine as an example.
  • the method for producing the compound will be described.
  • a labeling precursor 6 Toribuchirusuta - Lou 2- [4,-hydroxy Hue - le] Imida zone [1, 2-a] were dissolved pyridine in an inert organic solvent, the [1231] iodide Sodium fluoride solution, Is reacted by addition of acid and oxidizing agent, the desired product 2- [4,-hydroxy Hue - le] obtained over 6- [123 1] Yodoimidazo [1, 2-a] pyridine.
  • the inert organic solvent for dissolving the precursor various solvents having no reactivity between the labeling precursor and [ 1231 ] sodium iodide can be used, and preferably methanol can be used. .
  • hydrochloric acid can be preferably used.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can acidify iodine in the reaction solution, and hydrogen peroxide or peracetic acid can be preferably used.
  • the addition amount of the oxidizing agent may be an amount sufficient to oxidize iodine in the reaction solution.
  • a radiohalogen-labeled substance other than iodine can be synthesized by labeling a labeling precursor according to the purpose of synthesis with a radiohalogen according to the purpose.
  • a labeling precursor for example, when synthesizing 6- [ 18 F] fluoropropoxy 2- (4, monohydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyridine, the labeling precursor 2- (4, -hydroxyphenol- ) -6- (3,1-para-toluenesulfonyloxypropoxy) imidazo [1, 2-a] pyridine is reacted with [ 18 F] fluoride ion in the presence of phase transfer catalyst and potassium carbonate good.
  • the diagnostic agent according to the present invention is water or physiological saline or Ringer's solution in which the radiohalogen-labeled compound according to the present invention is adjusted to an appropriate pH as required. It can be prepared as a liquid blended with the above. In this case, the concentration of the present compound must be less than the concentration at which the stability of the blended present compound is obtained.
  • the dose of the compound is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to image the distribution of the administered drug. For example, in the case of iodine-123 labeled compound and fluorine-18-labeled compound, about 50 to 600 MBq per adult with a body weight of 60 kg can be administered intravenously or locally.
  • the distribution of the administered drug can be imaged by a known method.
  • a known method for example, in the case of iodine-123 labeled compound, a SPECT device, and in the case of fluorine-18-labeled compound, PET. Images can be displayed using the device.
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • UV-visible spectrophotometer detection wavelength: 282 nm
  • radiation detector model: STEFFI type, manufactured by raytest
  • a solution obtained by adding 10 mL of water to the fraction was mixed with a reverse phase column (trade name: Sep-Pak (registered trademark, Waters' Investment Ltd.) Light C18 Cartridges, Waters, packed with packing material.
  • ( 125 : 1) -2- (4, -hydroxyphenol) -6-phoidimidazo [1,2-a] pyridine was adsorbed and collected on the column.
  • the column was washed with 1 mL of water, and then 1 mL of ethanol was passed through to elute [ 125 1] -2- (4, 1-hydroxyphenol) 6-idoimidazo [1, 2-a] pyridine.
  • the amount of radioactivity obtained was 37.5 MBq immediately after synthesis. When measured by TLC analysis under the following conditions, the radiochemical purity was 96.5%.
  • Detector Bioimaging analyzer, BAS-2500 (Type: BAS-2500, Fuji Photo Film Co., Ltd.)
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • Example 1-7 (3, monofluoropropoxy) -2- (4, hydroxyhydroxy) imidazo
  • NMR apparatus used JNM—GSX—270 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • N MR measurement results (internal standard substance: dimethyl sulfoxide) of the obtained 6-bromo-2- (4-hydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyrimidine were as follows.
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • N MR measurement results (internal standard substance: dimethyl sulfoxide) of the obtained 6-fluoro-2- (4, -hydroxyphenol) imidazo [1,2a] pyridine were as follows.
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • Cupric bromide 40 Og (equivalent to 179 mmol) was suspended in 70 mL of ethyl acetate. A solution prepared by dissolving 11.6 g (corresponding to 85.3 mmol) of 4,1hydroxyacetophenone in a mixed solution of 70 mL of ethyl acetate and 70 mL of chloroform was added and heated to reflux. 5. After 5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and decolorized by adding activated carbon, and then the solution was filtered and concentrated.
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • the obtained crude crystals were suspended in a mixture of 10 mL of water and 15 mL of methanol, about 10 mL of a saturated sodium bicarbonate solution was added thereto, and the mixture was shaken for 5 minutes with an ultrasonic cleaner. The precipitate was filtered off from the resulting mixture, washed well with water, and dried under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from DMF to obtain 6-bromo-2- (4, monohydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyrimidine (289 mg, equivalent to l. 00 mmol) (Fig. 10, Step 2).
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • Cuprous bromide 28.17g (equivalent to 126mmol) was suspended in 50mL of ethyl acetate.
  • a mixture of 4.18 g (corresponding to 60. Ommol) of 4,1-hydroxyacetophenone in 50 mL of ethyl acetate 50 mL chloroform was prepared and heated to reflux. After 5 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, decolorized by adding activated carbon, and then the solution was filtered and concentrated.
  • NMR apparatus used JNM— ECP— 500 (manufactured by JEOL Ltd.)
  • the column was washed with 1 mL of water, and then passed through lm L of jetyl ether to elute [2- (4, -hydroxyphenol) -6 pseudoimidazo [1,2-a] pyrimidine.
  • the amount of radioactivity obtained was 67 MBq immediately after synthesis.
  • TLC analysis was conducted under the following conditions, the radiochemical purity was 92.5%. It was.
  • TLC plate TLC plate: Silica Gel 60 F (Product name, Merck)
  • a solution obtained by adding 10 mL of water to the relevant fraction was mixed with a reversed-phase column (trade name: Sep-Pak (registered trademark, Waters' Investment Ltd.) Light C18 Cartridges, Waters, packed with packing material.
  • the amount of the solution was passed through a column (130 mg), and [2- (4, -hydroxyphenol) 8-hydromidazo [1,2-a] pyridine was adsorbed and collected on the column.
  • the column was washed with 1 mL of water, and then 1 mL of jetyl ether was passed through to elute [2- (4, -hydroxyphenol) -8-hydroimidazo [1,2-a] pyridine.
  • the amount of radioactivity obtained was 185 MBq immediately after synthesis. Further, TLC analysis was carried out under the same conditions as in Example II-5, and as a result, the radiochemical purity was 91.7%.
  • a solution obtained by adding 10 mL of water to the relevant fraction was reversed-phase column (trade name: Sep-Pak (registered trademark, Waters' Investment Limited) Light C18 Cartridges, Waters, packed with packing material. (IMPY was collected on the column by adsorption). The column was washed with 1 mL of water, and then 1 mL of ethanol was passed through to elute [ 12 3 ⁇ 4-IMPY. The amount of radioactivity obtained was 2.6 MBq immediately after synthesis. Further, TLC analysis was carried out under the same conditions as in Example 2, and as a result, the radiochemical purity was 98.0%.
  • amyloid affinity of the compound of the present invention was evaluated by the following in vitro binding test.
  • 6-Me-BTA-2 6-Methyl 2- [4,1- (N, N-dimethylamino) phenol] benzothiazole
  • a solution containing L was prepared, and the amount of radioactivity was measured by the same operation as in the above (6) and (7).
  • the obtained radioactivity was used as the background radioactivity and used for calculating the inhibition rate (hereinafter referred to as BG).
  • the inhibition rate was determined from the above.
  • a graph was prepared by plotting the value obtained by probit conversion of the obtained inhibition rate against the logarithm of the concentration of the evaluation compound, and an approximate straight line was prepared by the method of least squares. Using this straight line, the concentration of each evaluation compound was determined so that the amount of radioactivity was half of the value in the sample to which no evaluation compound was added, and the 50% inhibitory concentration (hereinafter referred to as IC value) of each compound was determined.
  • IC value 50% inhibitory concentration
  • Table 3 shows the IC value of each evaluation compound.
  • Compounds 1-4 are all less than 100 IC
  • the partition coefficient (hereinafter referred to as logP t) was measured using the octanol extraction method, which is generally known as an indicator of the permeability of the compound to the blood-brain barrier (hereinafter referred to as ⁇ ).
  • Jetyl ether solution of Compound 5 prepared in Example 1-2 (Example 1-15), Compound 9 solution prepared in Example V-5 (Example V) -8), a jetyl ether solution of compound 10 prepared in Example ⁇ -6 (Example ⁇ -9), and a jetyl ether solution of compound 11 prepared in Example ⁇ -7 (Example 11- 10) and [ 12 3 ⁇ 4 YPY in ether solution (Comparative Example 1-6) prepared in Reference Example 1 were diluted with lOmgZmL ascorbic acid-containing physiological saline, respectively, to give a radioactivity concentration of 20-30 MBqZmL. Adjusted as follows.
  • Table 4 shows the results.
  • the logP value for Compound 5 is 1.6, and IMPY
  • gP values are known to be between 1 and 3 (Douglas D. Dischino et al octanol
  • Radioactivity concentration 20-30 MBq / mL 0.05 mL and the solution prepared in [Reference Example 2]
  • 12- IMPY Comparative Example 1-7) dissolved in lOmgZmL ascorbic acid-containing physiological saline (Radioactivity concentration 20 ( ⁇ 30MBqZmL) 0.05 mL was administered to individual Wistar rats (7 weeks old) via tail vein under thiopental anesthesia. Blood was collected from the abdominal aorta at 2 minutes, 5 minutes, 30 minutes, and 60 minutes after administration, and the brain was collected, and the radioactivity of the brain was measured using the Autol 'gamma system (form: ARC-301B, manufactured by Aloka).
  • the brain mass was further measured. Further, the radioactivity of 0.05 mL of a solution obtained by diluting the administration solution 1000 times was measured in the same manner (hereinafter referred to as “B” in this example). Using these measurement results, From the following formula (5), the amount of radioactivity accumulated per unit weight (% 1 DZg) in the brain at each dissection time point was calculated.
  • amyloid suspension in this example.
  • the brain was removed 60 minutes after administration, and a 10 m thick brain section was prepared using a microtome (form: CM3050S, manufactured by LEICA).
  • the brain sections were exposed on an imaging plate for 20 hours, and image analysis was performed using a neuroimaging analyzer (form: BAS-2500, manufactured by Fuji Photo Film Co., Ltd.).
  • Fig. 9 shows an image of autoradiogram and thioflavin T staining in a brain section of a rat injected with amyloid brain. As shown in this figure, clear accumulation of radioactivity was observed in the amygdala on the side where the amyloid suspension was injected. The results of thioflavin T staining at the site where radioactivity was accumulated confirmed that amyloid was present at the site. On the other hand, in the amygdaloid nucleus on the side injected with physiological saline, significant radioactivity accumulation compared to other sites was not confirmed.
  • Compound 6 has the ability to accumulate in brain amyloid and has the ability to visualize brain amyloid.
  • test substance and test strain (TA98 or TA100) or test substance After mixing S9mix and the test strain, they were layered on the medium on the test plate using soft agar and cultured at 37 ° C for 48 hours. Judgment is made by counting the number of back mutation colonies in the plate after culture. The number of back mutation colonies is more than twice that of the negative control. did.
  • the experiment was performed using three animals at each time point.
  • amyloid suspension The mixture was shaken to obtain lmgZmL aggregate ⁇
  • Brains were removed 60 minutes after administration, and 10 m thick brain sections were prepared using a microtome (form: CM3050S, manufactured by LEICA). The brain sections were exposed on an imaging plate for 20 hours, and image analysis was performed using a neuroimaging analyzer (form: BAS-2500, manufactured by Fuji Photo Film Co., Ltd.).
  • Fig. 14 shows an image of autoradiogram and thioflavin T staining in a brain section of a rat injected with amyloid in the brain.
  • clear accumulation of radioactivity was observed in the amygdala on the side where the amyloid suspension was injected.
  • significant radioactivity accumulation was not confirmed in the amygdaloid nucleus on the side where physiological saline was injected, compared with other sites.
  • thioflavin T staining it was confirmed that amyloid was present at the radioactivity accumulation site! / (FIG. 14b). From these results, it was suggested that Compound 10 has the ability to accumulate in brain amyloid and has the ability to visualize brain amyloid.
  • Example 11-13 The same operation as in Example 11-13 was performed, except that a solution obtained by dissolving Compound 11 in lOmgZmL ascorbic acid solution (radioactivity concentration of 30 MBqZmL in the sample solution) was used as the sample solution.
  • Fig. 15 shows an image of autoradiogram and thioflavin T staining in a brain section of a rat injected with amyloid in the brain.
  • a brain section of a rat injected with amyloid in the brain As shown in this figure, clear accumulation of radioactivity was observed in the amygdala on the side where the amyloid suspension was injected. Results of thioflavin T staining More amyloid is present at the radioactive accumulation site! / It was confirmed that ( Figure 15b). On the other hand, significant accumulation of radioactivity was not confirmed in the amygdaloid nucleus on the side injected with physiological saline, compared with other sites. From the above results, it was suggested that Compound 11 has the ability to accumulate in brain amyloid and has the ability to visualize brain amyloid.
  • the amount of compound 8 added to the test plate was 7 (common ratio 3) with a maximum dose of 5000 / z gZ plate.
  • Compound 8 and the test strain (TA98 or TA100), or compound 8 and S9mix and the test strain were mixed, then overlaid on the medium on the test plate using soft agar, and cultured at 37 ° C for 48 hours. Judgment is made by counting the number of back mutation colonies on the plate after culture. The number of back mutation colonies is more than twice that of the negative control. did.
  • the compounds and diagnostic agents according to the present invention can be used in the field of diagnostic agents.
  • FIG. 1 Synthesis scheme of 6-tributylstar 2- (4, monohydroxyphenol) imidazo [1,2-a] pyridin.
  • FIG. 9 (a) Autoradiogram in brain section after administration of Compound 6 and (b) Fluorescent microscopic image of thioflavin T-stained sample (enlarged display of amyloid suspension administration site.).
  • FIG. 14 (a) Autoradiogram in brain section after administration of Compound 10 and (b) Fluorescent micrograph of thioflavine T-stained sample (enlarged display of amyloid suspension administration site.)
  • FIG. 15 (a) Autoradiogram in brain section after administration of Compound 11 and (b) Fluorescent microscopic image of thioflavine T-stained sample (enlarged display of amyloid suspension administration site.)

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Description

明 細 書
新規アミロイド親和性化合物
技術分野
[0001] 本発明は頭部変性疾患の診断に用いる化合物に関する。より詳しくは、アルッハイマ 一病を初めとするアミロイドが蓄積する疾患の診断において、病巣部位におけるアミ ロイドの検出に有用な化合物に関する。
背景技術
[0002] アミロイドと呼ばれる繊維状蛋白質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着すること により発症する疾患は、アミロイド一シスと総称されている。アミロイド一シスに共通し ているのはアミロイドと呼ばれる βシート構造に富んだ繊維状蛋白質が全身の諸臓 器あるいは局所に沈着し、その臓器や組織における機能異常を生じる点である。
[0003] アミロイド一シスの代表的疾患であるアルツハイマー病（以下、 ADと!、う）は、認知症 の原因となる疾患として知られている。この病気は、漸次進行性にアミロイドが脳に沈 着して死に至る疾患であるため、他のアミロイド一シスと比較しても社会的関心の高 い疾患であるといえる。近年、先進各国では社会の高齢ィ匕に伴い AD患者数が急激 に増加しており、社会的な問題となっている。
[0004] 病理組織学的見地によると、 ADは、老人斑 (senile plaques)の出現、神経原繊維変 ィ匕（neurofibrillary tangles)及び広範な神経脱落の 3つの脳内病理所見によって特徴 付けられる。老人斑はアミロイドを主要構成成分とする構造物であり、 AD発症におけ る最初期、すなわち臨床症状が出現する 10年以上前に出現する脳内の病理所見と される。
[0005] ADの診断は、 CT及び MRI等の画像診断を補助的に組み合わせた上で、種々の認 知機能評価 (例えば、長谷川式スケール、 ADAS-JCog、 MMSE等）を行うことにより実 施されている。しかし、このような認知機能評価に基づく方法は、発症初期における 診断感度が低ぐさらに、各個人が生来有する認識機能により診断結果が影響を受 けやすいという欠点がある。また、確定診断には疾患部の生検が不可欠であるため、 患者の存命中に ADの確定診断を行うことは、現状では事実上不可能である（非特 許文献 1)。
[0006] 一方、老人斑を構成するアミロイドはアミロイド j8蛋白質 (以下、 A |8という）の凝集体 であることが報告されており、さらに A βの凝集体が j8シート構造をとることで神経細 胞毒性を示すことが多くの研究より報告されている。これらの知見に基づき、 A |8の脳 内への沈着が引き金となり、その下流の現象として神経原繊維変化の形成及び神経 脱落が起こるとする、 V、わゆる「アミロイドカスケード仮説」が提唱されて 、る（非特許 文献 2)。
[0007] このような事実に基づき、近年、アミロイドに高い親和性を有する化合物をマーカーと して用い、 ADをインビボ (in vivo)で検出する試みがなされて！/、る。
このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が 高ぐかつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば11 C、 18F及び1231等で標識したィ匕合物である。具体例として、 6 ョード—2— [4' - (N , N ジメチルァミノ）フエ-ル]ベンゾチアゾール（以下、 TZDMという）や 6—ヒドロキ シー2— [4，一（N—メチルァミノ）フエ-ル]ベンゾチアゾール（以下、 6— OH— BTA 1という）を始めとする種々のチオフラビン誘導体 (特許文献 1、非特許文献 3)、 (E )—4—メチルァミノ一 4，ーヒドロキシスチルベン（以下、 SB— 13という）や（E)— 4 ジメチルァミノ 4，ーョードスチルベン（以下、 m— I— SBという）を初めとするスチル ベン化合物（特許文献 2、非特許文献 4,非特許文献 5)、 6 ョードー 2— [4'一（N , N—ジメチルァミノ）フエ-ル]ベンゾォキサゾール（以下、 IBOXという）、 6— [2— ( フルォロ）エトキシ]—2— [2— (2 ジメチルァミノチアゾール—5—ィル）ェテュル] ベンゾォキサゾールを初めとするベンゾォキサゾール誘導体 (非特許文献 6,非特許 文献 7)、2— (1— {6— [ (2 フルォロェチル）（メチル)ァミノ] 2 ナフチル }ェチリ デン）マロノ-トリル（以下、 FDDNPと 、う）を初めとする DDNP誘導体 (特許文献 4、 非特許文献 8)及び 6 ョードー 2— [4，一 (N, N ジメチルァミノ）フエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリジン (以下、 IMPYという）を初めとするイミダゾピリジン誘導体 (特許文 献 3、非特許文献 9)等を11 Cや放射性ハロゲンで標識したィ匕合物が報告されて 、る。 さら〖こ、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施 され、 AD患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが 報告されている (非特許文献 10、非特許文献 11)。
特許文献 1 :特表 2004— 506723号公報
特許文献 2：特表 2005 - 504055号公報
特許文献 3：特表 2005— 512945号公報
特許文献 4：特表 2002— 523383号公報
特干文献 1： J. A. Hardy & t^. A. Higgins, Alzheimer s Disease: The Amyloid Ca scade Hypohesis. , Science, 1992, 256, p.184 - 185
非特許文献 2 : G. McKhann et al., Clinical diagnosis of Alzheimer' s disease: Report of the NINCDS— ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health a nd Human Services Task Force on Alzheimer' s Disease.", Neurology, 1984, 34, p.9 39-944
非特許文献 3 : Z.- P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins a s Probes for Amyloid Aggregates.", J. Med. Chem., 2001, 44, p.1905- 1914 非特許文献 4 : Masahiro Ono et al., "11C- labeled stilbene derivatives as A β -aggre gate-specific PET imaging agents for Alzheimer' s disease.", Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565- 571
非特許文献 5 : H. F. Kung et al., "Novel Stnbenes as Probes for amyloid plaques .", J. American Chemical Society, 2001, 123, p.12740— 12741
非特許文献 6 : Zhi- Ping Zhuang et al., "IBOX(2- (4，- dimethylaminophenyl)- 6- iodob ensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain. , Nuclear Medicine a nd Biology, 2001, 28, p.887 - 894
非特許文献 7 : Furumoto Y et al., "[11C]BF- 227: A New 11C- Labeled 2- Ethenylbe nzoxazole Derivative for Amyloid- β Plaques Imaging. , European Journal of Nuclea r Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup. l, P759
非特許文献 8 : Eric D. Agdeppa et al., "2- Dialkylamino- 6- Acylmalononitrile Substitu ted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzh eimer' s Disease.", Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404- 417
非特許文献 9 : Zhi— Ping Zhuang et al., " Structure- Activity Relationship of Imidazo[l ,2- a]pyridines as Ligands for Detecting β -Amyloid Plaques in the Brain.", J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243
非特許文献 10 : W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheumer' s disease w ith Pittsburgh Compound— B.，，， Ann. Neurol, 2004, 55, p.306— 319
非特許文献 11 : Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "in- Vivo Imaging of Alzheimer Dis ease β -Amyloid With [11C]SB- 13 PET. , American Journal of Geriatric Psychiatry , 2004, 12, p.584-595
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 上記の様に、アミロイドを対象とした画像診断プローブとして、種々の化合物が開示さ れ、臨床応用に向けて検討が進められている。
TZDM、 IBOX及び m— I— SBのョードを [1251]で標識した化合物は、正常マウスを 用いた実験の結果、投与後 2分点において、いずれも脳内への移行が認められてい る。し力しこれらの化合物は、正常組織力ものクリアランスが十分ではなぐ投与後の 時間経過に伴い、徐々に脳内に集積する傾向を示している（特表 2005— 512945 号公報、 Zhi- Ping Zhuang et al, Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887- 894 、 H. F. Kung et al.J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, p.12740- 12741)。正常組織から のクリアランスが十分でないと、アミロイド集積部位において十分なコントラストが得ら れないといった問題がある。 SB— 13を で標識したィ匕合物については、ラットを 用いた実験より正常組織力ものクリアランスを有することが示されているが、そのクリア ランス速度は十分に速いとはいえない（Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and B iology, 2003, 30, p.565-571) G
[0010] 一方、 IMPYを初めとするイミダゾピリジン骨格を有する化合物は、投与後脳内へ移 行してアミロイドに集積するといつた性質を有すると共に、上述したィ匕合物とは異なり 正常組織からのクリアランスが早いといった優れた性質を有することが、 [12¾標識ィ匕 合物を用いた実験の結果明ら力とされている。しかし、 IMPYは、復帰突然変異試験 にて陽性を示すィ匕合物であり、この化合物を画像診断プローブとして用いるには、そ の投与量や投与形態につき十分な注意が必要となる。（国際公開第 03Z106439 号ノ
FDDNPについても、復帰突然変異試験にて陽性を示すことが、報告されている。 ( 国際公開第 03Z106439号パンフレット）
[0011] アミロイドを標的とした画像診断プローブとしては、アミロイドへの親和性を有し、正常 組織からのクリアランスが十分に早 、と 、つた IMPYの優れた性能を維持しつつ、変 異原性等の毒性がおさえられた化合物を用いることが好ましいが、現在のところその ような性能を備えた化合物は開示されて 、な 、。
[0012] 本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、アミロイドへの親和性を有し、正常 組織からのクリアランスが十分に早ぐかつ、変異原性等の毒性がおさえられたィ匕合 物およびアルッノ、イマ一病診断剤を得ることを目的とした。
課題を解決するための手段
[0013] 発明者はイミダゾピリジン フ ニル骨格の炭素に水酸基を結合させたィ匕合物を用 いることにより、上記条件を充たし得る化合物群が得られることを見出し、本発明を完 成し 7こ。
[0014] すなわち、本発明は、下記式（1)：
[0015] [化 7]
Figure imgf000007_0001
で表される化合物又はその塩、及び、前記式（1)で表される化合物又はその塩を含 有してなる低毒性アルツハイマー病診断剤である。
[0016] 式（1)中、 R3は式
[化 8]
Figure imgf000007_0002
で表される基であり、
R1は放射性ハロゲン置換基、 mは 0〜4の整数、 nは 0又は 1である。放射性ハロゲン としては種々の元素を用いることができ、好ましくは18 F、 76Br、 123I、 124I、 125I及び131I 力もなる群より選択されるハロゲン、より好ましくは18 F、 1231及び1251力もなる群より選 択されるハロゲンを用いることができる。なお、式（1)中、 n=0の場合、 m=0〜4であ ることが好ましぐ n= lの場合、 m= l〜4であることが好ましい。
[0017] A\ A2、 A3及び A4はそれぞれ独立に炭素又は窒素であるが、少なくとも一つは炭素 である必要がある。 A\ A2、 A3及び A4のうちの 3つ以上が炭素であることが好ましぐ 全てが炭素であることがより好ましい。なお、式（1)において、 R3は炭素である A A2 、 A3又は A4のいずれか〖こ結合する。 A\ A2、 A3及び A4のそれぞれは、 R3が結合し て 、な 、炭素である場合、それに結合して 、る水素原子は置換されて 、な 、ものと する。前記式（1)に示された水酸基は、そのフエニル骨格を構成する何れの炭素に 結合して 、てもよ 、が、該フヱ-ル骨格の 4 立の炭素に結合して 、ることが好まし ヽ 。 R3の結合部位は、炭素である A A2、 A3又は A4である限り特に限定されないが、 炭素である A3、すなわち、 6位の炭素であることが好ましい。
[0018] 本発明の別の一側面によると、下記式 (2)：
[0019] [化 9]
Figure imgf000008_0001
[0020] で表される化合物またはその塩が提供される。
[0021] 式（2)中、 R4は式
[化 10]
Figure imgf000008_0002
で表される基であり、
mは 0〜4の整数、 nは 0又は 1であり、 R2は、 m=n=0のとき、非放射性ハロゲン置 換基、ニトロ置換基、炭素数 3〜12のトリアルキルスタ -ル置換基又はトリフエ-ルス タ-ル置換基、 m≠0及び Z又は n≠0のとき、非放射性ノヽロゲン置換基、メタンスル ホン酸置換基、トリフルォロメタンスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基で ある。非放射性ハロゲン置換基としては、放射性フッ素を用いた求核置換反応にお ける標的となりうるハロゲン又は放射性ヨウ素との間の同位体交換反応の標的となりう るハロゲンを用いることができ、好ましくはヨウ素、臭素又は塩素を用いることができる 。トリアルキルスタ -ル置換基としては種々の置換基を用いることができ、トリメチルス タニル置換基及びトリプチルスタ-ル置換基を好ましく用いることができる。なお、式（
2)中、 n=0の場合、 m=0〜4であることが好ましぐ n= lの場合、 m= l〜4である ことが好ましい。
[0022] A5、 A6、 A7及び A8はそれぞれ独立に炭素又は窒素であるが、少なくとも一つは炭素 である必要がある。 A5、 A6、 A7及び A8のうちの 3つ以上が炭素であることが好ましぐ 全てが炭素であることがより好ましい。なお、式（2)において、 R4は炭素である A5、 A6 、 A7又は A8のいずれか〖こ結合する。 A5、 A6、 A7及び A8のそれぞれは、 R4が結合し て 、な 、炭素である場合、それに結合して 、る水素原子は置換されて 、な 、ものと する。前記式（2)に示された水酸基は、そのフエニル骨格を構成する何れの炭素に 結合して 、てもよ 、が、該フヱ-ル骨格の 4 立の炭素に結合して 、ることが好まし ヽ 。 R4の結合部位は、炭素である A5、 A6、 A7又は A8である限り特に限定されないが、 炭素である A7、すなわち、 6位の炭素であることが好ましい。
発明の効果
[0023] 本発明により、アミロイドへの親和性を有し、正常組織からのクリアランスが十分に早く 、かつ、変異原性等の毒性がおさえられたィ匕合物及び低毒性アルツハイマー病診断 剤を得ることが可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下、 6—トリブチルスタ-ル—2— [4，—ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリ ジンを例にとり、本発明の一つの側面に係る、放射性ハロゲン標識化合物の前駆体 化合物の合成方法を説明する。
[0025] まず、 4，ーヒドロキシァセトフエノンと臭化第二銅とを反応させ、 2 ブロモー 4，ーヒド ロキシァセトフエノンを合成する（図 1、工程 1)。このときの反応は定法、例えば文献（ King L. し arroll & Ostrum G. Kenneth, Journal of Organic Chemistry, 1964, 29(12), p.3459-3461)記載の方法に従って行うことができる。
[0026] 次に、上記で合成した 2 ブロモー 4，ーヒドロキシァセトフエノンを 2 アミノー 5 ブ ロモピリジンと反応させ、 6 ブロモ 2— (4，一ヒドロキシ）フエ-ルイミダゾ [1, 2— a ]ピリジンを合成する（図 1、工程 2)。この工程は、下記の要領にて行うことができる。
[0027] まず、 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノンと 2 アミノー 5 ブロモピリジンとをァ セトニトリル等の不活性溶媒に溶解し、還流温度にて 2〜6時間反応させると、 6 ブ 口モー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの臭化水素酸塩が生 成し、白色沈殿を生じる。このときの溶媒としては、ァセトニトリルの他、メタノールゃァ セトンといった、同様の反応にて通常用いられる溶媒を用いることができる。また、反 応温度は還流することができる温度であればよぐ例えばァセトニトリルを溶媒とした 場合は 90°Cとすることができる。なお、用いる溶媒の量は、反応に十分な量であれば よいが、多過ぎると反応物の沈殿を得ることができないため、注意が必要である。例 えば、 lOmmol相当の 2 ブロモー 4，ーヒドロキシァセトフエノンを用いて反応させる 場合は、約 40〜50mLの溶媒を用いればよい。
[0028] 次に、反応液をろ過して沈殿物をろ別後、この白色沈殿をメタノール Z水混液（1： 1) に懸濁し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を沈殿物に対して大過剰となるよう にカロえると、 6 ブロモ 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンが 遊離して沈殿が生ずる。この新たに生じた沈殿をろ取することによって、本工程の目 的物である 6 -ブロモ 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンを得 ることができる（図 1、工程 2)。メタノール Z水混液の量は、反応させるために十分な 量であれば特に限定する必要はないが、多すぎると生成物の析出の妨げとなるため 注意が必要である。例えば、 lOmmol相当の 2 ブロモー 4，ーヒドロキシァセトフエノ ンを用いた場合であれば、 40〜： LOOmL程度のメタノール Z水混液を用いればょ ヽ 。また、炭酸水素ナトリウムの量は、反応基質である前記沈殿物に対して大過剰であ れば特に限定する必要はなぐ例えば、前記条件にて反応させる場合であれば、 25 mL程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に添加すればよい。
[0029] 次いで、合成した 6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジ ンを十分に乾燥させた後、ジォキサンに溶解し、トリェチルァミンをカ卩えた後、ビストリ ブチルスズ及び触媒量のテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムを添カ卩する。この 反応液を約 90°Cに加熱して約 24時間反応させた後、溶媒を留去し、クロマトグラム 精製を行って、 目的物である 6—トリブチルスタ-ル—2— [4，—ヒドロキシフエ-ル] イミダゾ [1, 2— a]ピリジンを得ることができる（図 1、工程 3)。このとき、ビストリブチノレ スズの量は、反応基質に対して過剰量となる条件を満たす量であればよぐ具体的に は反応基質である 6 ブロモ一 2—（4， 一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジンに対してモル比にして 1. 5倍程度であれば良い。
[0030] なお、 6位の置換基をトリブチルスタニル置換基以外のトリアルキルスタニル置換基と した化合物を得る場合は、工程 3でビストリプチルスズを用いる代わりに、 目的に応じ た種々のビストリアルキルスズを用いればよい。例えば、 6位の置換基をトリメチルスタ -ル置換基としたィ匕合物を合成する場合は、工程 3にお 、てビストリメチルスズを用 Vヽて上記と同様の反応を行えばよ!/、。
[0031] また、 6位の置換基を非放射性ハロゲン置換基とした化合物を得るためには、ハロゲ ン置換基が臭素の化合物については、工程 2で得られたィ匕合物をそのまま用いれば よぐ 6位のハロゲン置換基がフッ素、塩素およびヨウ素の化合物については、工程 2 において、 2 ァミノ 5 ブロモピリジンの代わりに 2 ァミノ 5 フルォロピリジン 、 2 -ァミノ 5 クロ口ピリジンおよび 2 -ァミノ 5—ョードピリジンをそれぞれ用 ヽ、 工程 2と同様の反応を行えばよい。
[0032] 6位に酸素原子を介して、置換基が結合した化合物を得るには、工程 2において、 2
-ァミノ 5 ブロモピリジンの代わりに 2 ァミノ 5 ヒドロキシピリジンを反応させ て 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを合成し、 これに塩基の存在下、導入したい置換基の臭化物などを反応させればよい。例えば 、 6位に 3—フルォロプロポキシ置換基を結合させた化合物を得るためには、炭酸カリ ゥムの存在下、 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a]ピリ ジンと 1 ブロモ 3 フルォロプロパンを反応させればよ!、。
[0033] さらに、 6位にアルキル鎖を介して置換基が結合したィ匕合物を得るためには、次のよ うな操作を行えばよい。例えば 6位の置換基力 3' ブロモプロピル基である化合物 については、工程 2で得られた 2—（4，ーヒドロキシ）フエ-ルー 6 ブロモイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンに、ァリルトリブチルスズを反応させて、 6 ァリル— 2— (4，—ヒドロ キシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンへ変換したのち、ヒドロホウ素化と酸化反応 を行って、 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6— (3，一ヒドロキシプロピル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンへと変換し、さらにトリフエ-ルホスフィンの存在下、四臭化炭素による 水酸基の臭素化を行えばよい。
上記式（1)において A A2、 A3及び A4のうち A1を窒素としたィ匕合物、並びに、上記 式（2)において A5、 A6、 A7及び A8のうち A5を窒素としたィ匕合物は、例えば、図 1の 工程 2にお!/、て 2 ァミノ 5 ブロモピリジンの代わりに 2 ァミノ 5 ブロモピリミ ジンを用いる以外上記の方法に準じて製造することができる。
上記式（1)において A1 A2、 A3及び A4のうち A2及び A4を窒素としたィ匕合物、並び に、上記式（2)において A5、 A6、 A7及び A8のうち A6及び A8を窒素としたィ匕合物は、 例えば、図 1の工程 2にお!/、て 2 ァミノ 5 ブロモピリジンの代わりに 6 ァミノ 3 —プロモー 1, 2, 4 トリアジンを用いる以外上記の方法に準じて製造することができ る。
[0034] 次に、 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]— 6— [1231]ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを 例にとり、本発明の別の一側面に係る、放射性ハロゲン標識化合物の製造方法につ いて説明する。
[0035] 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]— 6— [1231]ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの製造に おいては、まず、標識に供する [123ι]ヨウ化ナトリウム溶液を得る。 [123ι]放射性ヨウ素 は、例えば、キセノンガスをターゲットとしてプロトン照射を行うといった、公知の方法 にて得ることができる。この [123ι]放射性ヨウ素を公知の方法を用いて [123ι]ヨウ化ナト リウム溶液とし、標識に用いる。
[0036] 次に、標識前駆体である 6 トリブチルスタ-ルー 2— [4，ーヒドロキシフエ-ル]イミダ ゾ [1, 2— a]ピリジンを不活性有機溶媒に溶解し、前記 [1231]ヨウ化ナトリウム溶液、 酸及び酸化剤を加えて反応させ、目的物である 2— [4，ーヒドロキシフエ-ル ]ー6— [1231]ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを得る。前駆体を溶解させる不活性有機溶媒 としては標識前駆体及び [1231]ヨウ化ナトリウムとの間で反応性を有さない種々の溶 媒を用いることができ、好ましくはメタノールを用いることができる。
[0037] 酸は種々のものを用いることができ、好ましくは塩酸を用いることができる。
酸化剤は、反応液中のヨウ素を酸ィ匕させることができるものであれば特に限定する必 要はなぐ好ましくは過酸ィ匕水素又は過酢酸を用いることができる。酸化剤の添加量 は、反応溶液中のヨウ素を酸ィ匕させるのに十分な量であれば良い。
[0038] ヨウ素以外の放射性ハロゲン標識体は、合成目的に応じた標識前駆体を、目的に応 じた放射性ハロゲンで標識することによって合成することができる。例えば、 6— [18F] フルォロプロポキシ 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンを合成 する場合は、標識前駆体である 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル）ー6—（3，一パラトルェ ンスルホニルォキシプロボキシ)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンを、相間移動触媒と炭酸 カリウムの存在下で [18F]フッ化物イオンと反応させれば良い。
[0039] 本発明に係る診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に 係る放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当な pHに調整された水又は生理食 塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合に おける本ィ匕合物の濃度は、配合された本ィ匕合物の安定性が得られる濃度以下とする 必要がある。本化合物の投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分 な量であれば特に限定する必要はない。例えば、ヨウ素 123標識ィ匕合物及びフッ 素— 18標識ィ匕合物の場合は、体重 60kgの成人一人当り 50〜600MBq程度、静脈 投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、公知の方 法にて画像ィ匕することができ、例えばヨウ素一 123標識ィ匕合物の場合は SPECT装 置、フッ素一 18標識ィ匕合物の場合は PET装置を用いて画像ィ匕することができる。 実施例
[0040] 以下、実施例、比較例及び参考例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本 発明はこれらの内容に限定されるものではない。
なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を、表 1の様に定義した [0041] [表 1] 表 1 実施例にて用いる評価化合物の化合物名称
Figure imgf000014_0001
[0042] (実施例ト 1) 6 トリブチルスタ-ル—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a ]ピリジンの合成
[0043] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4， 一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ 口ホルム 50mL混液に溶解した液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温ま で冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭 を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム Zメタノール = 20Z1) で精製し、さらに酢酸ェチル一石油エーテル力 再結晶を行い、 2—ブロモ 4'—ヒ ドロキシァセトフエノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 1、工程 1)。
[0044] 2 ブロモ 4， 一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g (10. Ommol相当）と 2 ァミノ一 5 —ブロモピリジン 1. 74g ( 10. Ommol相当）をァセトニトリル 50mLに溶解し、 105°C の油浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物を ろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶を、水 20 mL—メタノール 20mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を 約 25mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ 別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6—ブロモ—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル） イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2. 41g (8. 32mmol相当）を得た（図 1、工程 2)。
[0045] 6 ブロモ 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 138mg (0. 47 6mmol相当）をジォキサン 20mLに溶解し、トリェチルァミン 2mLを加えた後、ピスト リブチルスズ 360 μ L (0. 713mmol相当）とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジゥ ム 20mg (触媒量)を加えた。反応混合物を 90°Cで 22時間攪拌した後、溶媒を減圧 下留去し、残渣をプレパラーティブ TLC (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z4)に て精製した。さらに得られた粗生成物をリサイクル分取 HPLC (HPLC装置: LC— 90 8 (製品名、 日本分析工業社製)、カラム: JAIGEL 2H (製品名、 日本分析工業社 製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製し、 6 トリプチルスタ-ル—2— (4， -ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 47mg (94. 9 μ mol相当）を得 た（図 1、工程 3)。
[0046] 得られた 6 トリブチルスタ-ル 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピ リジンの NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった
[0047] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.01- 7.94 ( m, 1H ), 7.71-7.67 ( m, 2H ), 7.70-7.67 ( m, 1H ), 7.64-7.60 ( m, 1H ), 7.20-7.11 ( m, 1H ) , 6.89-6.85 ( m, 2H ), 1.62—1.46 ( m, 6H ), 1.34 ( sext, J = 7.3 Hz, 6H ), 1.18—1.03 ( m, 6H ), 0.90 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
[0048] 13C— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 125MHz)： δ 157.85, 145.11 , 144 .72, 131.90, 129.93, 127.62, 124.02, 122.59, 116.14, 116.09, 106.19, 28.96, 27.27, 13.62, 9.81。 [0049] (実施例ト 2) [ I] - 2- (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピ リジンの合成
[0050] 6 トリブチルスタニルー 2—（4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンのメ タノール溶液（濃度： lmgZmD SS /z Lに、 ImolZL塩酸 75 L、 136MBqの [12 ヨウ化ナトリウム (容量として、 40 L)、 10% (W/V)過酸化水素 10 μ Lを添加し た。当該混合液を 50°Cにて 10分間静置した後、下記の条件の HPLCに付して [1251 ]— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジン画分を分取 した。
[0051] HPLC条件：
カラム： Phenomenex Luna C18 (商品名、 Phenomenex社製、サイズ： 4. 6 X 150mm)
移動相： 0. 1%トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル =20Z80→0Z100(17分、直線 グラジェント）
流速： 1. 0 mLZ分
検出器：紫外可視吸光光度計 (検出波長： 282nm)及び放射線検出器 （形式： STEFFI型、 raytest社製）
[0052] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [1251]— 2—（4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョード イミダゾ [1, 2— a]ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄 した後、エタノール lmLを通液して [1251]— 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョー ドイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 3 7. 5MBqであった。また、下記の条件による TLC分析にて測定したところ、その放射 化学的純度は 96. 5%であった。
[0053] TLC分析条件：
TLCプレート： RP— 18F254 (製品名、メルク社製）
展開相：メタノール Z水 = 20Zl
検出器：バイオイメージングアナライザー， BAS— 2500 (形式： BAS— 2500、富士 写真フィルム株式会社製）
[0054] (実施例 1-3) [1231] - 2- (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピ リジンの合成
[0055] 6 トリブチルスタニルー 2—（4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンのメ タノール溶液（濃度： lmgZmL) 70 μ Lに、 ImolZL塩酸 75〜： LOO μ L、 236〜4 54MBqの [123I]ヨウ化ナトリウム（容量として、 15〜120 、 lmmol/Lヨウ化ナ トリウム溶液 7. 5〜10 レ 10% (WZV)過酸化水素 10〜15 Lを添カ卩した。当 該混合液を 50°Cで 10分間加熱した後、実施例 1-2と同様の条件の HPLCに付して [ 1231]— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジン画分を分 取し、 [1231]— 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを 得た。
[0056] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [1231]— 2—（4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョード イミダゾ [1, 2— a]ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄 した後、ジェチルエーテル lmLを通液して [1231]— 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 —ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後に おいて 21〜180MBqであった。また、実施例ト 2と同様の条件にて TLC分析を行つ たところ、その放射化学的純度は 99. 5%であった。
[0057] (実施例 1-4) 6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの 合成
[0058] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4， 一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ 口ホルム 50mL混液に溶解した液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温ま で冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭 を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム Zメタノール = 20Z1) で精製し、さらに酢酸ェチル一石油エーテル力 再結晶を行い、 2—ブロモ 4'—ヒ ドロキシァセトフエノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 2、工程 1)。
[0059] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g (10. Ommol相当）と 2 アミノー 5 —ブロモピリジン 1. 74g (10. Ommol相当）をァセトニトリル 50mLに溶解し、 105°C の油浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物を ろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 20 mL—メタノール 20mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を 約 25mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ 別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6—ブロモ—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル） イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 2. 41g (8. 32mmol相当）を得た（図 2、工程 2)。
[0060] 得られた 6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの NM R測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。
[0061] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.54 ( br. s, IH ), 8.83—8.81 ( m, IH ), 8.17 ( s, IH ), 7.79-7.74 ( m, 2H ), 7.51 ( d, J = 9.6 Hz, IH ), 7.30 ( dd, J = 9.6, 1.8 Hz, IH ), 6.86—6.81 ( m, 2H )。
[0062] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.15, 14 6.40, 143.79, 127.82, 127.67, 127.14, 125.01, 117.87, 116.15, 108.60, 106.05。
[0063] (実施例 1-5) 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの 合成
[0064] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ 口ホルム 50mL混液に溶解した液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温ま で冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭 を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム Zメタノール = 20Z1) で精製し、さらに酢酸ェチル一石油エーテル力 再結晶を行い、 2—ブロモ 4'—ヒ ドロキシァセトフエノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 3、工程 1)。
[0065] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 441mg (2. Ommol相当）と 2 アミノー 5— ョードピリジン 449mg (2. Ommol相当）をァセトニトリル 15mLに溶解し、 110°Cの油 浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別 したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10mL —メタノール 10mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 10 mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して 水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2— (4，—ヒドロキシフエニル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 526mg (l. 56mmol相当）を得た（図 3、工程 2)。
[0066] 得られた 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル）ー6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの NM R測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。
[0067] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.86-8.84 ( m, 1H ), 8.14 ( s, 1H ), 7.78-7.74 ( m, 2H ), 7.40-7.35 ( m, 2H ), 6.86—6.82 ( m, 2 H )。
[0068] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.08, 14 5.87, 143.87, 132.48, 131.72, 127.67, 124.99, 118.14, 116.14, 108.02, 75.85。
[0069] (実施例 1-6) 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリミジン の合成
[0070] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ 口ホルム 50mL混液に溶解させた液を加え、加熱還流した。 5時間後、反応混合物を 室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 ZDで精製し、さらに酢酸ェチルー石油エーテル力 再結晶を行い、 2—プロモー 4 ，一ヒドロキシァセトフエノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 4、工程 1)。
[0071] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 646mg (3. Ommol相当）と 2 アミノー 5— ョードピリミジン 668mg (3. Ommol相当）をァセトニトリル 20mLに溶解し、 110°Cの 油浴にて 8時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ 別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10m L—メタノール 10mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 1 5mL加え、超音波洗浄器で 3分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別し て水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2- (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョードイミダ ゾ [1, 2— a]ピリミジン 737mg (2. 19mmol相当）を得た（図 4、工程 2)。
[0072] 得られた 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル）ー6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリミジンの N MR測定結果（内部標準物質:ジメチルホルムアミド）は、以下の通りであった。
[0073] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.80 ( br. s, 1H ), 9.35 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 8.60 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 8.23 ( s, 1H ), 7.94-7.9 0 ( m, 2H ), 6.98-6.94 ( m, 2H )。
[0074] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.87, 154 .00, 147.18, 146.77, 139.07, 127.68, 124.50, 115.85, 106.10, 73.46。
[0075] (実施例 1-7) 6—（3，一フルォロプロポキシ）ー2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ
[1, 2— a]ピリジンの合成
[0076] 2 ブロモ 3 ヒドロキシピリジン 31. l lg (178. 88mmol相当）をジメチルスルホ キシド 95. 8mLに溶解し、これに ImolZLナトリウムメトキシド一メタノール溶液 89. 9 mL (89. 9mmol相当）をカ卩えた後、反応液を 90°Cに加温しメタノールを留去した。 反応液を 5°C以下まで冷却後、ヨウィ匕メチル 29. 2g (205. 62mmol相当）を加え、室 温で 17時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎクロ口ホルムで 2回抽出し た。合わせたクロ口ホルム層は ImolZL水酸ィ匕ナトリウムで洗浄したのち、飽和食塩 水で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、 2—プロモー 3—メトキシピリジン 20. 74g (110. 31mmol相当）を得た（図 5、工程 1)。
[0077] 濃硫酸 83mLを 5°Cまで冷却し、これに 90%硝酸 83mLを注意深く加えた後、 2— ブロモー 3—メトキシピリジン 20. 69g (110. 04mmol相当）を注意深く加えた。反応 混合物を氷浴下 5分攪拌後、室温で 10分攪拌し、さらに 55°Cまで昇温して 1時間攪 拌した。反応液を室温まで冷却後、少量ずつ氷中に注いで沈殿物を生成させ、この 沈殿物をろ取して水で洗浄した。これを五酸化二リンの存在下で減圧乾燥させ、 2- ブロモー 3—メトキシー6 -トロピリジン 17. 41g (74. 71mmol相当）を得た（図 5、 工程 2)。
[0078] 2 ブロモー 3—メトキシー6 -トロピリジン 17. 36g (74. 50mmol相当）をエタノー ル 520mLに溶解し、アルゴン気流下 10%パラジウム炭素（50%wet) 11. 63gを添 加後、ヒドラジン 1水和物 88. 4mLを滴下した。この混合物を 45分間加熱還流後、室 温まで冷却してパラジウム炭素をろ過し、さらにろ過物をエタノールで洗浄して洗浄 液をろ液と合わせた。この液を減圧濃縮後、水 402mLと濃アンモニア水 38mLを加 え、クロ口ホルムで 8回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後減圧濃縮し、次いで減圧蒸留して、 2 ァミノ 5—メトキシピリジン 8. 14g (65. 57mmol相当）を得た（図 5、工程 3)。
[0079] 4，一ベンゾィルォキシァセトフエノン 13. 50g (59. 66mmol相当）をメタノール 1100 mLに溶解し、テトラ— n—ブチルアンモ-ゥムトリブロミド 34. 52g (71. 59mmol相 当）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解 し、これを水で 2回洗浄したのち、飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶離液:へキサン/塩化メチレン = 1/1)で精製して、 4'—ベンゾィルォキシ —2 ブロモアセトフエノン 13. 38g (43. 84mmol相当）を得た（図 5、工程 4)。
[0080] 4，一ベンゾィルォキシ 2 ブロモアセトフエノン 13. 33g (43. 68mmol相当）と 2 —アミノー 5—メトキシピリジン 5. 67g (45. 67mmol相当）をエタノール 481mLに溶 解し、 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム 6. 64g (79. 09m mol相当）を加え、反応混合物をさらに 4時間加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧 濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、水で洗浄した。クロ口ホルム層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させた後に溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶離液:クロ口ホルム Z酢酸ェチル =20Zl)で精製して、 2— (4， - ベンゾィルォキシフエ-ル）一 6—メトキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 10. 20g (30. 8 7mmol相当）を得た（図 5、工程 5)。
[0081] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 2—（4'一べンゾィルォキシフヱ-ル） 6—メトキ シイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 4. 90g (14. 83mmol相当）をクロ口ホルム 245mLに溶 解し、 15°Cまで冷却した。これに三臭化ホウ素 12. 62mL (133. 48mmol相当） をジクロロメタン 134mLに溶解した液を滴下し、室温に昇温後 17時間攪拌した。反 応終了後、反応液を氷冷してメタノール 668mLをカ卩え、さらに室温にて 3時間攪拌し たのち、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物にクロ口ホルム 290mLとメタ ノール 29mLをカ卩えてリパルプ後、沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物をクロ口ホルム で洗浄した後、減圧下乾燥を行い、 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ヒドロキシイミ ダゾ [1, 2— a]ピリジン 3. OOg (13. 28mmol相当）を得た（図 5、工程 6)。
[0082] 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 560mg (2.
48mmol相当）をジメチルホルムアミド 21mLに溶解し、炭酸カリウム 1. 37g (9. 90 mmol相当）と 1 ブロモ 3 フルォロプロパン 349mg (2. 48mmol相当 )を加え， 室温にて 24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、これにクロ口ホルム 10mLと メタノール 10mLをカ卩えてリパルプし、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム Zメタノール = 20： 1)で精 製して、 6— (3，一フルォロプロポキシ） 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2 — a]ピリジン 151mg (0. mol相当）を得た（図 5、工程 7)。
[0083] 得られた 6—（3，一フルォロプロポキシ） 2—（4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの NMR測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の 通りであった。
[0084] 使用 NMR装置: JNM— GSX— 270 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 270MHz)： δ 9.52 ( s, 1H ), 8.22 ( d, J = 2.2 Hz, 1H ), 8.08 ( s, 1H ), 7.75-7.65 ( m, 2H ), 7.44 ( d, J = 9.6 H z, 1H ), 6.99 ( dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H ), 6.85—6.75 ( m, 2H ), 4.62 ( dt, 2J = 47.0
HF
Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.05 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.13 ( dquint, 3J = 25.9 Hz, J = 6.
HF
0 Hz, 2H )。
[0085] (実施例 I- 8) 6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミジン の合成
[0086] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ 口ホルム 50mL混液に溶解させた液を加え、加熱還流した。 5時間後、反応混合物を 室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 ZDで精製し、さらに酢酸ェチル—石油エーテル力 再結晶を行い、 2 ブロモ—4 ，一ヒドロキシァセトフエノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 6、工程 1)。
[0087] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 748mg (3. 5mmol相当）と 2 アミノー 5— ブロモピリミジン 605mg (3. 5mmol相当）をァセトニトリル 30mLに溶解し、 110°Cの 油浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ 別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10m L—メタノール 15mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 1 OmL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別し て水でよく洗浄し、減圧下乾燥したのち、得られた粗生成物を N, N ジメチルホル ムアミドから再結晶して、 6 ブロモ 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2-a ]ピリミジン 289mg (0. 997mmol相当）を得た（図 6、工程 2)。
[0088] 得られた 6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリミジンの N MR測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。
[0089] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.56 ( br. s, 1H ), 9.21 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 8.46 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 8.09 ( s, 1H ), 7.79-7.7 5 ( m, 2H ), 6.83-6.79 ( m, 2H )。
[0090] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.63, 14 9.99, 147.68, 146.88, 134.78, 127.93, 124.52, 116.23, 106.83, 103.94。
[0091] (実施例 1-9) 6 フルオロー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジン の合成
[0092] 臭化第二銅 40. Og (179mmol相当）に酢酸ェチル 70mLをカ卩えて懸濁させ、これに 4，一ヒドロキシァセトフエノン 11. 6g (85. 3mmol相当）を酢酸ェチル 70mL クロ口 ホルム 70mL混液に溶解させた液を加え、加熱還流した。 5. 5時間後、反応混合物 を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 Z1)で精製し、さらに酢酸ェチル—石油エーテル力 再結晶を行い、 2 ブロモ—4 ，一ヒドロキシァセトフエノン 10. 2g (47. 3mmol相当）を得た（図 7、工程 1)。
[0093] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 439mg (2. Ommol相当）と 2 アミノー 5— フルォロピリジン 224mg (2. Ommol相当）をァセトニトリル 20mLに溶解し、 110°Cの 油浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ 別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 8mL —メタノール 8mL混液に溶解したのち、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 10m L加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。混合物から、生成した沈殿物をろ別して水 でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6 フルオロー 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 302mg (l. 32mmol相当）を得た（図 7、工程 2)。
[0094] 得られた 6 フルオロー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2 a]ピリジンの N MR測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。
[0095] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.45 ( br. s, 1H ), 8.65 ( ddd, 3J = 4.6 Hz, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H ), 8.16—8.15 ( m, 1H ), 7.75-7.
HF
69 ( m, 2H ), 7.56-7.51 ( m, 1H ), 7.23 ( ddd, 3J = 8.4 Hz, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H ), 6
HF
.82-6.76 ( m, 2H )。
[0096] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 157.82, 15 2.81 ( d, = 232.3 Hz ), 146.58, 142.92, 127.35, 124.99, 117.19 ( d, 3J = 9.6 H
CF CF
z ), 116.40 ( d, 2 J = 25.9 Hz ), 115.89, 113.66 ( d, 2J = 41.8 Hz ), 109.48。
CF CF
[0097] 19F— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 470MHz)： δ 141.93 ( br.
S )0
[0098] (実施例 I- 10) 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル） 6 -トロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの 合成
[0099] 臭化第二銅 40. Og (179mmol相当）に酢酸ェチル 70mLをカ卩えて懸濁させ、これに 4，一ヒドロキシァセトフエノン 11. 6g (85. 3mmol相当）を酢酸ェチル 70mL クロ口 ホルム 70mL混液に溶解させた液を加え、加熱還流した。 5. 5時間後、反応混合物 を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 ZDで精製し、さらに酢酸ェチルー石油エーテル力 再結晶を行い、 2—プロモー 4 ，一ヒドロキシァセトフエノン 10. 2g (47. 3mmol相当）を得た（図 8、工程 1)。
[0100] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 432mg (2. Ommol相当）と 2 アミノー 5— ニトロピリジン 279mg (2. Ommol相当）をァセトニトリル 20mLに溶解し、 110°Cの油 浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別 したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 8mL— メタノール 8mL混液に懸濁し、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 8mLカ卩え、超 音波洗浄器で 3分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗 浄し、減圧下乾燥して、 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6— -トロイミダゾ [1, 2— a] ピリジン 148mg (0. 580mmol相当）を得た（図 8、工程 2)。
[0101] 得られた 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル）一 6 -トロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの NM R測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。
[0102] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.74-9.72 ( m, IH ), 9.59 ( br. s, IH ), 8.39 ( s, IH ), 7.87 ( dd, J = 9.9, 2.3 Hz, IH ), 7.79-7.7 4 ( m, 2H ), 7.65-7.61 ( m, IH ), 6.84—6.80 ( m, 2H )。
[0103] 13C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.47, 14 8.51, 145.25, 136.63, 127.93, 127.81, 124.06, 118.92, 116.09, 115.92, 110.37。
[0104] (実施例 II- 1) 6 トリブチルスタ-ル—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミジンの合成
[0105] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）の酢酸ェチル 50mL ク ロロホルム 50mL混液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却して ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱 色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶離液:クロ口ホルム Zメタノール = 20/1)で精製し、さ らに酢酸ェチル一石油エーテル力も再結晶を行い、 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセ トフェノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 10、工程 1)。
[0106] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 748mg (3. 48mmol相当）と 5 ブロモー 2 アミノビリミジン 605mg (3. 48mmol相当）をァセトニトリル 30mLに溶解し、 110 °Cの油浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物 をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10mL—メタノール 15mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液 を約 10mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物を ろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体を DMFから再結晶して、 6 —ブロモー 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミジン 289mg (l. 00 mmol相当）を得た（図 10、工程 2)。
[0107] 6 ブロモ 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリミジン 75. 4mg (0. 2 60mmol相当）をジォキサン 10. OmLに溶解し、トリエチルァミン 2. OmLをカ卩えた後 、ビストリブチルスズ 0. 20mL (0. 39mmol相当）とテトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム 20. lmg (触媒量)を加えた。反応混合物を 90°Cで 10時間攪拌した後、溶 媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へ キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製を行ない、 6 トリブチルスタ-ル—2— [4， - ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリミジン 24. Omg (0. 048mmol相当）を得 た（図 10、工程 3)。
[0108] 得られた 6 トリブチルスタ-ル 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピ リミジンの NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであつ た。
[0109] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.41 ( s, 1H ), 8.23 ( s, 1H ), 7.80 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.63 ( s, 1H ), 6.93 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 1.57— 1.51 ( m, 6H ), 1.37-1.23 ( m, 6H ), 1.16—1.12 ( m, 6H ), 0.88 ( d, J = 7.3 Hz, 9H )
[0110] (実施例 II- 2) 6 トリブチルスタ-ル—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ビラジンの合成
[0111] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）の酢酸ェチル 50mL ク ロロホルム 50mL混液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却して ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱 色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶離液:クロ口ホルム Zメタノール = 20/1)で精製し、さ らに酢酸ェチル一石油エーテル力も再結晶を行い、 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセ トフェノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 11、工程 1)。
[0112] 2 ブロモー 4，ーヒドロキシァセトフエノン 4. 66g (21. 6mmol相当）と 5 ブロモー 2 —アミノビラジン 2. 53g (14. 5mmol相当）をァセトニトリル lOOmLに溶解し、 110°C の油浴にて 3. 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物 をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10mL—メタノール 10mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液 を約 20mL加え、超音波洗浄器で 10分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物を ろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6—ブロモ—2— (4'—ヒドロキシフエ-ル )イミダゾ [1, 2— a]ピラジン 1. 32g (4. 55mmol相当）を得た（図 11、工程 2)。
[0113] 6 ブロモ 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピラジン 1. OOg (3. 45 mmol相当）をジォキサン 50. OmLに溶解し、トリェチルァミン 20mLをカ卩えた後、ビ ストリブチルスズ 4. 5mL (5. 18mmol相当）とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジ ゥム 239mg (触媒量)を加えた。反応混合物を 90°Cで 24時間攪拌した後、溶媒を減 圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製を行ない、 6 トリブチルスタ-ル—2— [4，—ヒドロ キシフエ-ル]イミダゾ [1, 2 &]ピラジン3141118 (0. 628mmol相当）を得た（図 11 、工程 3)。 [0114] 得られた 6 トリブチルスタ-ル 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピ ラジンの NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった
[0115] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.21 ( s, 1H ), 7.95 ( s, 1H ), 7.79 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.77 ( s, 1H ), 6.91 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 1.70— 1.55 ( m, 6H ), 1.38—1.31 ( m, 6H ), 1.18—1.15 ( m, 6H ), 0.89 ( d, J = 7.3 Hz, 9H )
[0116] 13C— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数 500MHz)： δ 157.3, 146.4, 143.5, 140.3, 128.0, 124.9, 123.6, 116.1, 106.9, 29.0, 27.3, 13.7, 10.0。
[0117] (実施例 II- 3) 2- (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピラジンの 合成
[0118] 実施例 II- 2で得られた、 6 トリブチルスタ-ル—2— [4'—ヒドロキシフエ-ル]イミダ ゾ [1, 2— a]ピラジン 314mg (0. 628mmol相当）をジクロロメタン 5. OmLに溶解し 、同じくジクロロメタン 5. OmLに溶解したヨウ素 114mg (0. 942mmol相当）を加えた 。反応混合物を 0°Cで 10分、室温で 30時間攪拌を行った後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及び飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、沈殿物をろ別したのち、水，酢 酸ェチルの順で洗浄し、減圧下乾燥させ， 2—（4'ーヒドロキシフエ-ル） 6 ョード イミダゾ [1, 2— a]ピラジン 131mg (0. 389mmol相当）を得た（図 12、工程 1)。
[0119] 得られた 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル）ー6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピラジンの NM R測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。
[0120] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数： 500MHz)： δ 9.89 ( s, 1H ), 9.01 ( s, 1H ), 8.82, ( s, 1H ), 8.42 ( s, 1H ), 7.92 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 6.93 ( d, J = 8.7 Hz, 2H )。
[0121] (実施例 II- 4) 8 トリブチルスタ-ル—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成
[0122] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLをカ卩えて懸濁させ、これ に 4，一ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）の酢酸ェチル 50mL ク ロロホルム 50mL混液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却して ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱 色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶離液:クロ口ホルム Zメタノール = 20/1)で精製し、さ らに酢酸ェチル一石油エーテル力も再結晶を行い、 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセ トフェノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 13、工程 1)。
[0123] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 432mg (2. Olmmol相当）と 3 ブロモー 2 アミノビリジン 348mg (2. Olmmol相当）をァセトニトリル 20mLに溶解し、 110°C の油浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物を ろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 8 mL—メタノール 8mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 8mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別し て水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 8—ブロモ—2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダ ゾ [1, 2— a]ピリジン 368mg (l. 27mmol相当）を得た（図 13、工程 2)。
[0124] 8 ブロモー 2— [4，ーヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 75. 2mg (0. 2 60mmol相当）をジォキサン 10. OmLに溶解し、トリエチルァミン 2. OmLをカ卩えた後 、ビストリブチルスズ 0. 20mL (0. 39mmol相当）とテトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム 20. lmg (触媒量)を加えた。反応混合物を 90°Cで 11時間攪拌した後、溶 媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:へ キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)にて精製を行ない、 8—トリプチルスタ-ル 2 [4， - ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 62. 5mg (0. 125mmol相当）を得た（ 図 13、工程 3)。
[0125] 得られた 8 トリブチルスタ-ル 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [1, 2— a]ピ リジンの NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった
[0126] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！ NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.01( d, J = 6.4 Hz, 1H ), 7.87 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.70 ( s, 1H ), 7.17 ( d, J = 6.4 Hz, 1H ), 6.87 ( d,
J = 8.7 Hz, 2H ), 6.68-6.66 ( m, 1H ), 1.69—1.56 ( m, 6H ), 1.38—1.30 ( m, 6H ), 1.2
8-1.16 ( m, 6H ), 0.88 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )0
[0127] 13C—NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数 500MHz)： δ 145.2, 141.0, 139.2,
132.4, 131.8, 127.7, 127.3, 125.0, 115.4, 112.2, 106.4, 29.2, 27.4, 13.7, 10.2。
[0128] (実施例 II- 5) [12¾— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピ リミジンの合成
[0129] 6 トリブチルスタ-ルー 2—（4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミジンの メタノール溶液（濃度： lmgZmL) 100 μ Lに、 2molZL塩酸 100 μ L、 621MBq の [123I]ヨウ化ナトリウム (容量として、 150 L)、 lmmol/Lヨウ化ナトリウム溶液 2 0 L、 10% (W/V)過酸化水素 20 μ Lを添加した。当該混合液を 50°Cで 10分間 加熱した後、実施例 1-2と同様の条件の HPLCに付して [ 2—（4，ーヒドロキシ フエ-ル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリミジン画分を分取し、 [1231] - 2- (4，—ヒ ドロキシフエ-ル） 6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリミジンを得た。
[0130] 前項同様の操作をおこない [12¾— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6—ョードイミダゾ
[1, 2— a]ピリミジンを得た（試薬添カ卩量： 6 トリブチルスタ-ル—2— (4，ーヒドロキ シフヱ-ル）ー6 ョードイミダゾ [1, 2 a]ピリミジンのメタノール溶液 (濃度： lmgZ mD lSO /z Lゝ 2molZL塩酸 L、 487MBqの [12 ヨウ化ナトリウム（容量とし て、 150 、 lmmol/Lヨウ化ナトリウム溶液 20 /z L、 10% (WZV)過酸化水素 30 ^ υ ο
[0131] 前項並びに前々項の操作によって得た 2つの画分を混合し、これに水 lOmLを添カロ した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥオターズ'インヴエストメンッ 'リ ミテッド） Light C8 Cartridges, Waters社製、充填剤の充填量： 130mg)に通液し 、 [1231]— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリミジンを当 該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄した後、ジェチルエーテル lm Lを通液して [ 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリ ミジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 67MBqであった。また 、下記の条件による TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 92. 5%であつ た。
[0132] TLC分析条件：
TLCプレート： TLCプレート： Silica Gel 60 F (製品名、メルク社製）
254
展開相：クロ口ホルム Zメタノール Zトリェチルアミン= 100/1/2
検出器： Rita Star (製品名、 raytest社製）
[0133] (実施例 II- 6) [12¾— 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードイミダゾ [ 1 , 3]ピラジ ンの合成
[0134] 6 トリブチルスタ-ル 2— (4， 一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピラジンの メタノール溶液（濃度： lmgZmL) 100 μ Lに、 2molZL塩酸 75 μ L、 469MBqの [123I]ヨウ化ナトリウム (容量として、 100 L)、 lmmol/Lヨウ化ナトリウム溶液 20 μ 、 10% (WZV)過酸ィ匕水素 20 Lを添加した。当該混合液を 50°Cで 10分間加 熱した後、実施例 1-2と同様の条件の HPLCに付して [ 2—（4，ーヒドロキシフエ -ル）—6 ョードイミダゾ [ 1 , 3]ピラジン画分を分取し、 [1231]— 2—（4，—ヒドロキシ フエニル） 6 ョードイミダゾ [ 1 , 3]ピラジンを得た。
[0135] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C8 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [ 2—（4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードィ ミダゾ [ 1 , 3]ピラジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄した 後、ジェチルエーテル lmLを通液して [ 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル） 6 ョ ードイミダゾ [ 1 , 3]ピラジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 1 33MBqであった。また、実施例 Π-5と同様の条件にて TLC分析を行ったところ、そ の放射化学的純度 99. 0%であった。
[0136] (実施例 Π-7)
[1231]— 2—（4，一ヒドロキシフエ-ル） 8 ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの合成
[0137] 8 トリブチルスタ-ル 2— [4，一ヒドロキシフエ-ル]イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンのメ タノール溶液（濃度： lmgZmL) 70 μ Lに、 2molZL塩酸 50 μ L、 454MBqの [12 3I]ヨウ化ナトリウム（容量として、 100 L)、 lmmol/Lヨウ化ナトリウム溶液 20 μ L· 、 10% (WZV)過酸ィ匕水素 20 Lを添加した。当該混合液を 50°Cで 10分間加熱し た後、実施例 1-2と同様の条件の HPLCに付して [12¾— 2— (4，—ヒドロキシフエ- ル）—8 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジン画分を分取し、 [ 2—（4，—ヒドロキシ フエニル） 8 ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンを得た。
[0138] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [ 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル） 8 ョードィ ミダゾ [1, 2— a]ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄し た後、ジェチルエーテル lmLを通液して [ 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル）ー8— ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後におい て 185MBqであった。また、実施例 II-5と同様の条件にて TLC分析を行ったところ、 その放射化学的純度は 91. 7%であった。
[0139] (参考例 1) [1251] IMPYの合成
[0140] logP の検討における比較例（比較例ト 6)に用いるため、下記の工程に従い、 1
octanol
251]— IMPYを合成した。
[0141] 文献（Zhi- Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237- 243)記載の方法に従 い、 6 トリブチルスタ-ルー 2— [4， - (N, N ジメチルァミノ）フエ-ル]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンを合成し、メタノールに溶解した (濃度： lmgZmL)。当該溶液 53 Lに、 lmol/L塩酸 75 L、 13. 5MBqの [12¾ヨウ化ナトリウム 20 L、 10% (W ZV)過酸ィ匕水素 10 /z Lを添加した。当該混合液を 50°Cにて 10分間静置した後、実 施例卜 2と同様の条件の HPLCに付して [12¾— IMPY画分を分取した。
[0142] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [ IMPYを当該カラムに吸着捕集した。この カラムを水 lmLで洗浄した後、エタノール lmLを通液して [12¾—IMPYを溶出させ た。得られた放射能量は合成直後において 2. 6MBqであった。また、実施例ト 2と同 様の条件にて TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 98. 0%であった。
[0143] (参考例2) [1231] IMPYの合成
[0144] 脳集積性の検討における比較例（比較例 1-7)に用いるため、下記の工程に従い、 [' 231]— IMPYを合成した。
[0145] 文献（Zhi- Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237- 243)記載の方法に従 い、 6—トリブチルスタ-ルー 2— [4， - (N, N—ジメチルァミノ）フエ-ル]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンを合成し、メタノールに溶解した (濃度： lmgZmL)。当該溶液 53 Lに、 lmol/L塩酸 100 L、 190〜240MBqの [1231]ヨウィ匕ナトリウム 20〜50 /ζ L、 lmmol/Lヨウ化ナトリウム溶液 10 /z L、 10% (WZV)過酸化水素 10 Lを添 カロした。当該混合液を 50°Cにて 10分間静置した後、実施例ト 2と同様の条件の HP LCに付して [123I]—IMPY画分を分取した。
[0146] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標、ゥ オターズ 'インヴエストメンッ 'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填 剤の充填量： 130mg)に通液し、 [12¾— IMPYを当該カラムに吸着捕集した。この カラムを水 lmLで洗浄した後、エタノール lmLを通液して [123I]—IMPYを溶出させ た。得られた放射能量は合成直後において 47〜56MBqであった。また、実施例ト 2 と同様の条件にて TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 98. 0%であつ た。
[0147] (実施例 I- 11〜1- 14、比較例 I- 1〜1- 5)アミロイド親和性の測定
本発明化合物のアミロイド親和性を、以下の in vitro結合試験により評価した。
[0148] (1) Α β (ペプチド研究所）をリン酸緩衝液 (ρΗ7. 4)で溶解して 37°Cで 62〜72
1-40
時間振盪させ、凝集 Α |8懸濁液 (濃度： lmgZmL相当、以下、本実施例にてアミ口 イド懸濁液という）を得た。
[0149] (2)上記アミロイド懸濁液につき、文献（Naiki, H.ら、 Laboratory Investigation.!^ P.3 74-383(1996))記載の方法に従ってチオフラビン T (Fluka社製)を用いた蛍光光度 測定による定性実験を行い、（1)で得た凝集化 A がァミロイドであることを確認した (測定条件:励起波長 446nm、蛍光波長 490nm)。
[0150] (3)文献（Wang, Y.ら、 J. Labelled Compounds Radiopharmaceut.44, S239(2001))記 載の方法に従い、 2—（4'ーァミノフエニル)ベンゾチアゾールを標識前駆体として [12 ¾ 2- (3，一ョードー 4，一ァミノフエ-ル）ベンゾチアゾール（以下、 [1251] 3，一 I— B TA— 0という）を調製し、エタノールに溶解した。製造には 12〜71MBqの [12¾ヨウ 化ナトリウム (容量として、 10〜30 μ L)を使用し、合成直後にお 、て l〜22MBqの [ 1251] 3，一 I— BTA— 0を得た。コンゴ一レッド、チオフラビン T及び 6—メチル 2— [ 4，一（N, N ジメチルァミノ）フエ-ル]ベンゾチアゾール（以下、 6— Me— BTA—2 という）は、市販の試薬をそのまま秤量して用いた。
[0151] (4) 2— (3，一ョードー 4，一ァミノフエ-ル）ベンゾチアゾール（以下、 3，一 I— BTA— 0という）及び IMPYを、それぞれ文献（Wang, Y.ら、 J. Labelled Compounds Radioph armaceut.44, S239(2001))及び文献（Zhuang, Z.P.ら、 J.Med. Chem.4g,237(2003))記 載の方法に従って合成した。
[0152] (5) [1251] 3 '— I— BTA— 0、各評価化合物及びアミロイドの最終濃度が表 2記載の 濃度となるように 0. 1 %牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液 (pH 7. 4)に溶解した試 料を調製し、 96穴マイクロプレートの各ゥエル (容量約 0. 3mL)に充填した。
[0153] [表 2] 表 2 試料溶液中における各化合物の最終濃度
Figure imgf000034_0001
[0154] (6)試料溶液を充填したマイクロプレートを、 22°Cで 3時間、一定速度 (400回転 Z 分)で振盪した後、各試料溶液をグラスファイバーフィルター（商品名： Mulutiscree n™— FC、ミリポア社製）にて濾過することにより、アミロイドに結合した [12¾ 3 '— I— BTA— 0と結合して 、な 、 [1251] 3，一 I— BTA— 0とを分離した。
[0155] (7)各試料溶液の濾過に用いたグラスファイバーフィルターを、 0. 1 %牛血清アルブ ミン含有リン酸緩衝液 (pH 7. 4)で洗浄 (0. 5mL X 5回）し、グラスファイバーフィル ターの放射能をオートゥエル ·ガンマシステム（形式： ARC— 301B、 Aloka社製）で 測定し、アミロイドに結合した各試料溶液の放射能量として阻害率の計算に用いた（ 以下、各評価化合物濃度が 0の試料における放射能量を A、評価化合物濃度が 0. OO lnmolZL以上の試料における放射能量を Bとする）。
[0156] (8)別に、 0. 1 %牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液 (pH 7. 4)に、 6— Me— BTA — 2を 15 molZL、 [1251] 3， 一 I— BTA— 0を 400pmol/L、 A j8 を: mol/
1-40
L配合させた液を調製し、上記 (6)及び (7)と同様の操作を行って放射能量を測定し た。求めた放射能量をバックグランド放射能量とし、阻害率の計算に用いた (以下、 B Gとする)。
[0157] (9)上記（7)及び (8)において測定した放射能量を用い、下記式（1)：
[0158] [数 1] 阻害率 = ^l^ x l00 ( % ) ( 1 )
A - BG
[0159] より阻害率を求めた。得られた阻害率をプロビット変換した値を評価化合物の濃度の 対数に対してプロットしたグラフを作成し、最小二乗法にて近似直線を作成した。この 直線を用い、放射能量が各評価化合物無添加試料における値の半分となるような各 評価化合物濃度を求め、各化合物の 50%阻害濃度 (以下、 IC 値という）とした。こ
50%
の値を指標として用い、各評価化合物のアミロイド (凝集化 A β )親和性を評価し
1-40
た。
[0160] 各評価化合物における IC 値を表 3に示す。化合物 1〜4は、何れも 100未満の IC
50%
値を示し、コンゴ一レッド及びチオフラビン Τよりも高 、アミロイド (凝集化 Α β )
50% 1-40 親和性を有していた。この結果より、化合物 1〜4は、良好なアミロイド (凝集化 Α |8
40 )親和性を有する化合物であることが示された。特に、化合物 1においては、 3 ' -I
- BTA— 0及び 6— Me— BTA - 2よりも高く IMPYと同等のアミロイド（凝集化 A β
-40 )親和性を有していた。
[0161] [表 3] 表 3 本発明化合物の I C 5。 ¾値
Figure imgf000036_0001
[0162] (実施例卜 15、実施例 Π-8〜Π-10、比較例卜 6)ォクタノール抽出法を用いた分配係 数の測定
[0163] 化合物の血液脳関門（以下、 ΒΒΒという）透過性の指標として一般に知られているォ クタノール抽出法を用いた分配係数 (以下、 logP t 、う）を測定した。
octanol
[0164] 実施例 1-2にて調製した化合物 5のジェチルエーテル溶液 (実施例 1-15)、実施例 Π- 5にて調製したィ匕合物 9のジェチルエーテル溶液 (実施例 Π-8)、実施例 Π-6にて調 製した化合物 10のジェチルエーテル溶液 (実施例 Π-9)、実施例 Π-7にて調製した 化合物 11のジェチルエーテル溶液 (実施例 11-10)及び参考例 1にて調製した [12¾ IMPYのジェチルエーテル溶液（比較例 1-6)を、それぞれ lOmgZmLァスコルビ ン酸含有生理食塩液にて希釈し、放射能濃度 20〜30MBqZmLとなるように調整 した。調製した試料溶液各 10 Lをそれぞれオタタノール 2mLに添加し、さら〖こ、 10 mmolZLリン酸緩衝液 (pH7. 4) 2mLを添加して、 30秒間攪拌した。この混合液を 低速遠心機で遠心分離 (2000回転 Z分 X 60分間）した後、ォクタノール層及び水 層を各 lmL分取し、それぞれの放射能カウントをオートゥエル ·ガンマシステム（形式 ： ARC— 301B、 Aloka社製）にて計測した。得られた放射能カウントを用い、式（2) を用いて logP 値を算出した。
octanol
[0165] [数 2] ォクタノール層の放！^力ゥン卜
log尸…, = log， ( 2 )
水層の放射能カウン卜
[0166] 結果を表 4に示す。化合物 5における logP の値は、 1. 6であり、 IMPY
octanol
における logP の値は、 2. 1であった。 BBBを透過可能な化合物においては、 lo
octanol
gP 値は 1〜3の間の値の値であることが知られている（Douglas D. Dischino et al octanol
., J.Nucl.Med., (1983), 24, p.1030- 1038)。以上の結果より、両化合物は、 IMPY同 様に BBB透過性を有するものと示唆された。
[0167] [表 4] 表 4 本発明化合物の 1 o g P 値
Figure imgf000037_0001
[0168] (実施例 1-16、比較例 1-7)脳内移行性及びクリアランスの測定
[0169] 化合物 6を用い、雄性の Wistar系ラット（7週齢）における脳への放射能集積の経時 的変化を測定した。
[0170] 化合物 6 (実施例 1-16)を lOmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液
(放射能濃度 20〜30MBq/mL) 0. 05mL及び上記参考例 2にて調製した [12 -IMPY (比較例 1-7)を lOmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液 ( 放射能濃度 20〜30MBqZmL) 0. 05mLを、別々の Wistar系ラット（7週齢）にチ ォペンタール麻酔下で尾静脈より投与した。投与後 2分、 5分、 30分、 60分に腹部大 動脈より脱血した上で脳を採取し、脳の放射能をオートゥエル'ガンマシステム (形式 ： ARC— 301B、 Aloka社製)を用いて計測し (以下、本実施例にて Aとする）、さらに 脳の質量を測定した。また、投与液を 1000倍希釈した溶液 0. 05mLについての放 射能量を同様に測定した (以下、本実施例にて Bとする)。これらの測定結果を用い、 下記式 (5)より、各解剖時間点における脳への単位重量当たりの放射能集積量(％1 DZg)を算出した。
各時間点において、実施例ト 16及び比較例ト 7ともに 2匹の動物を用いて実験を行 つた o
[0171] [数 3]
%ID / g = —— x lOO … ( 5 )
B x lOOO x脳の質量
[0172] 結果を表 5に示す。表 5に示すように、化合物 6は、投与後 2分点において、 1231— IM PYと同等の集積が認められ、その後 60分にかけて速やかに消失する傾向を示して いた。この結果より、化合物 6は、 1231— IMPYと同様、高い脳移行性及び速やかな 脳からのクリアランスを有することが示唆された。
[0173] [表 5]
表 5 化合物 6の静脈内投与後の脳への放射能集積 （ラッ ト）
Figure imgf000038_0001
[0174] (実施例 1-17)脳内アミロイドの描出の確認
[0175] 本発明に係る化合物が脳内アミロイドを描出し得るかを評価するため、下記の実験を 行った。
[0176] (1) Α β (ペプチド研究所製)をリン酸緩衝液 (ρΗ7. 4)で溶解して 37°Cで72時
1-40
間振盪させ、凝集 Α |8懸濁液 (Α |8濃度： lmgZmL相当、以下、本実施例にてアミ ロイド懸濁液という）を得た。
[0177] (2)雄性 Wistar系ラット（7週齢)の片側扁桃核へ上記アミロイド懸濁液を 25 μ L (25 g相当）注入し、対照として、反対側の扁桃核にリン酸緩衝生理食塩液 (pH7. 4) を 25 L注入した。アミロイド懸濁液及びリン酸緩衝生理食塩液 (PH7. 4)注入 1日 後のラットを、検体とした。
[0178] (3)化合物 6を lOmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解し、試料溶液とし た (放射能濃度 32MBqZmL)。この溶液を、上記ラットに尾静脈より投与した (投与 量: 0. 5mL、投与した放射能： 16MBq相当）。
[0179] (4)投与 60分後に脳を摘出して、ミクロトーム (形式: CM3050S、 LEICA社製)を用 いて厚さ 10 mの脳切片を作製した。当該脳切片をイメージングプレート上で 20時 間露光させた後、ノィォイメージングアナライザー（形式: BAS— 2500、富士写真フ イルム株式会社製)を用いて画像解析を行った。
[0180] (5)バイオイメージングアナライザーを用いた上記画像解析の終了後、チオフラビン Tによる病理染色を行って蛍光顕微鏡 (形式: TE2000—U型、株式会社ニコン製、 励起波長： 400〜440nm、検出波長： 470nm)を用いたイメージングを行い、当該 切片上にアミロイドが沈着して 、ることを確認した（図 9b)。
[0181] アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるオートラジオグラム及びチオフラビン T染 色のイメージを図 9に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁 桃核において、明らかな放射能集積が認められた。また、放射能集積部位における チオフラビン T染色の結果より、当該部位においてアミロイドが存在していることが確 認された。一方、生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較し た有意な放射能集積は確認されなカゝつた。
この結果より、化合物 6は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描 出能を有することが示唆された。
[0182] (実施例 1-18〜1-20)復帰突然変異試験
[0183] 化合物 化合物 2及び化合物 4の遺伝子突然変異誘発性を調べるため、ネズミチフ ス菌（Salmonella typhimurium)の TA98及び TA100を用いる復帰突然変異試験（以 下、 Ames試験と!/、う）を行った。
[0184] 試験は S9mix無添加と S9mix添カロの場合について実施した。陰性対象はジメチル スルホオキサイドを用い、陽性対象は S9mix無添カ卩の場合は 2— (2—フリル） - 3- (5—二トロ一 2—フリル）アクリルアミドを用い、 S9mix添カ卩の場合は 2—アミノアントラ センを用いた。
[0185] 試験用プレートへの各試料の添カ卩量は、 5000 gZプレートを最高用量として 7用 量 (公比 3)とした。被験物質と試験菌株 (TA98又は TA100)、あるいは被験物質と S9mixと試験菌株を混合後，軟寒天を用いて試験用プレート上の培地へ重層し、 3 7°Cで 48時間培養した。判定は、培養後のプレートにおける復帰突然変異コロニー 数をカウントすることにより行い、復帰突然変異コロニー数が陰性対照の 2倍以上の 値を示し、更に濃度に依存して増カロした場合を陽性とした。
[0186] 結果を表 6に示す。化合物 化合物 2及び化合物 4処理群における復帰変異コロニ 一数は、いずれの菌株とも S9mix添加の有無および被験物質添加量にかかわらず 、陰性対照物質処理群の 2倍未満であった。以上の結果より、化合物 化合物 2及 びィ匕合物 4は Ames陰性と判定され、 、ずれも遺伝子突然変異誘発性は無 、ものと 判断された。
[0187] [表 6]
表 6 A m e s試験の結果
Figure imgf000040_0001
[0188] (実施例 11-11、 11-12、比較例 II-1)脳内移行性及びクリアランスの測定
[0189] 化合物 10及びィ匕合物 11を用い、雄性の Wistar系ラット（7週齢）における脳への放 射能集積の経時的変化を測定した。
[0190] 化合物 10 (実施例 11-11)、化合物 11 (実施例 11-12)及び上記参考例 2にて調製した
[1231]— IMPY (比較例 Π- 1)を、それぞれ lOmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩 液に溶解した液 (放射能濃度 20〜31MBqZmL) 0. 05mLを、別々の Wistar系ラ ット（7週齢）にチォペンタール麻酔下で尾静脈より投与した。投与後 2分、 5分、 30分 、 60分に腹部大動脈より脱血した上で脳を採取し、脳の質量を測定し、さらに脳の放 射能をシングルチャネルアナライザー (検出器型番： SP— 20、応用光研工業株式会 社製)を用いて計測した (以下、本実施例にて Aとする)。また、残り全身の放射能量 を同様に測定した (以下、本実施例にて Bとする)。これらの測定結果を用い、下記式 (6)より、各解剖時間点における、脳への単位質量当たりの放射能集積量(％10/8
)を算出した。
なお、実験は、各時間点において、 3匹の動物を用いて行った。
[0191] 画
%/ /g = X画 … ( 6 )
B x脳の質量
[0192] 結果を表 7に示す。表 7に示すように、化合物 10及びィ匕合物 11は、 123I— IMPY同 様、投与後 2分点において高い放射能集積が認められ、その後 60分にかけて速や かに消失する傾向を示していた。この結果より、化合物 10及びィ匕合物 11は123I -IM PYと同様、高い脳移行性及び速やかな脳力ものクリアランスを有することが示唆され た。
[0193] [表 7] 表 7 本発明化合物の静脈内投与後の脳への放射能集積 （ラッ ト）
Figure imgf000041_0001
[0194] (実施例 II- 13)アミロイド注入モデルラットを用いた化合物 10の ex vivoオートラジオ グラム
[0195] ( 1) Α β (ペプチド研究所製)をリン酸緩衝液 (ρΗ7. 4)で溶解して 37°Cで72時
1-42
間振盪させ、 lmgZmLの凝集 Α |8懸濁液 (以下、本実施例にてアミロイド懸濁液と いう）を得た。
[0196] (2)雄性 Wistar系ラット（7週齢)の片側扁桃核へ上記アミロイド懸濁液を 2. 5 μ L· (2 5 g相当）注入し、対照として、反対側の扁桃核にリン酸緩衝生理食塩液 (pH7. 4) を 2. 5 L注入した。アミロイド懸濁液及びリン酸緩衝生理食塩液 (PH7. 4)注入 1 日後のラットを、検体とした。
[0197] (3)化合物 10を lOmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解し、試料溶液と した (試料溶液中の放射能濃度 31MBqZmL)。この溶液を、上記ラットに、チオペ ンタール麻酔下で尾静脈より投与した (投与量: 0. 5mL、投与した放射能 15MBq 相当)。
[0198] (4)投与 60分後に脳を摘出して、ミクロトーム (形式： CM3050S、 LEICA社製)を用 いて厚さ 10 mの脳切片を作製した。当該脳切片をイメージングプレート上で 20時 間露光させた後、ノィォイメージングアナライザー（形式: BAS— 2500、富士写真フ イルム株式会社製)を用いて画像解析を行った。
[0199] (5)バイオイメージングアナライザーを用いた上記画像解析の終了後、チオフラビン Tによる病理染色を行って蛍光顕微鏡 (株式会社ニコン製、形式: TE2000—U型、 励起波長： 400〜440nm、検出波長： 470nm)を用いたイメージングを行い、当該 切片上にアミロイドが沈着して 、ることを確認した（図 14b)。
[0200] アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるオートラジオグラム及びチオフラビン T染 色のイメージを図 14に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁 桃核において、明らかな放射能集積が認められた。一方、生理食塩液を注入した側 の扁桃核にぉ ヽては、他の部位と比較した有意な放射能集積は確認されなカゝつた。 また、このオートラジオグラム上において、アミロイド注入部位以外における放射能集 積はほとんど見られな力つた。なお、チオフラビン T染色の結果より、放射能集積部 位にぉ 、てアミロイドが存在して!/、ることが確認されて!、る（図 14b)。この結果より、 化合物 10は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有す ることが示唆された。
[0201] (実施例 II- 14)アミロイド注入モデルラットを用いた化合物 11の ex vivoオートラジオ グラム
[0202] 試料溶液として、化合物 11を lOmgZmLァスコルビン酸溶液に溶解した液 (試料溶 液中の放射能濃度 30MBqZmL)を用いた他は、実施例 11-13と同様の操作を行つ た。
[0203] アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるオートラジオグラム及びチオフラビン T染 色のイメージを図 15に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁 桃核において、明らかな放射能集積が認められた。また、チオフラビン T染色の結果 より、放射能集積部位にぉ 、てアミロイドが存在して！/、ることが確認された（図 15b)。 一方、生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較した有意な放 射能集積は確認されな力つた。以上の結果より、化合物 11は、脳内アミロイドに集積 する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有することが示唆された。
[0204] (実施例 11-15)復帰突然変異試験
[0205] 化合物 8の遺伝子突然変異誘発性を調べるため、ネズミチフス菌（Salmonella typhim urium)の TA98及び TA100を用いる復帰突然変異試験（以下、 Ames試験と!/、う） を行った。
[0206] 試験は S9mix無添加と S9mix添カ卩の場合について実施した。陰性対照はジメチル スルホオキサイドを用い、陽性対照は S9mix無添加の場合は 2— (2—フリル） - 3- (5—二トロ一 2—フリル）アクリルアミドを用い、 S9mix添カ卩の場合は 2—アミノアントラ センを用いた。
[0207] 試験用プレートへの化合物 8の添カ卩量は、 5000 /z gZプレートを最高用量として 7用 量 (公比 3)とした。化合物 8と試験菌株 (TA98又は TA100)、あるいは化合物 8と S 9mixと試験菌株を混合後、軟寒天を用いて試験用プレート上の培地へ重層し、 37 °Cで 48時間培養した。判定は、培養後のプレートにおける復帰突然変異コロニー数 をカウントすることにより行い、復帰突然変異コロニー数が陰性対照の 2倍以上の値 を示し、更に濃度に依存して増カロした場合を陽性とした。
[0208] 結果を表 8に示す。化合物 8処理群における復帰変異コロニー数は、いずれの菌株 とも S9mix添加の有無および被験物質添加量にかかわらず、陰性対照物質処理群 の 2倍未満であった。一方、陽性対照物質処理群は、明らかな復帰変異コロニー数 の増加を示していた。以上の結果より、化合物 8は Ames陰性と判定され、遺伝子突 然変異誘発性は無 ヽものと判断された。
[0209] [表 8] 表 8 A m e s試験の結果
変異原性
化合物 S9m i 無添加 S9m i x添加
TA98 TA 100 TA98 TA 1 00 実施例 I I - 1 δ 化合物 8 陰性 陰性 陰性 陰性 産業上の利用可能性
[0210] 本発明に係る化合物及び診断剤は、診断薬分野において利用することができる。
図面の簡単な説明
[0211] [図 1]6 トリブチルスタ-ル 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジ ンの合成スキーム。
[図 2]6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成ス キーム。
[図 3]2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成スキ ーム。
[図 4]2— (4，—ヒドロキシフエ-ル）—6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリミジンの合成ス キーム。
[図 5]6— (3，一フルォロプロポキシ） 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2- a]ピリジンの合成スキーム。
[図 6]6 ブロモー 2—（4，ーヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミジンの合成ス キーム。
[図 7]6 フルオロー 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成 スキーム。
[図 8] 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 -トロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成スキ ーム。
[図 9] (a)化合物 6投与後の脳切片におけるオートラジオグラム及び (b)チオフラビン T染色試料の蛍光顕微鏡像 (アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。 )。
[図 10]6 トリブチルスタ-ル 2— (4，—ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリミ ジンの合成スキーム
[図 11]6 トリブチルスタ-ル 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ビラ ジンの合成スキーム
[図 12]2— (4，一ヒドロキシフエ-ル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピラジンの合成ス キーム
[図 13]8 トリブチルスタ-ル 2— (4，一ヒドロキシフエ-ル)イミダゾ [1, 2— a]ピリ ジンの合成スキーム
[図 14] (a)化合物 10投与後の脳切片におけるオートラジオグラム及び (b)チオフラビ ン T染色試料の蛍光顕微鏡像 (アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。 )
[図 15] (a)化合物 11投与後の脳切片におけるオートラジオグラム及び (b)チオフラビ ン T染色試料の蛍光顕微鏡像 (アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。 )

Claims

請求の範囲 下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000046_0001
(式中、 A\ A2、 A3及び A4はそれぞれ独立に炭素又は窒素、
R3は式
[化 2]
Figure imgf000046_0002
で表される基、
R1は放射性ハロゲン置換基、
mは、 0〜4の整数、
nは、 0又は 1の整数である。
ここで、 A A2、 A3及び A4のうち少なくとも一つは炭素であって、 R3は炭素である A1 、 A2、 A3又は A4に結合する。）で表される化合物又はその塩。
[2] A\ A2、 A3及び A4のうち、少なくとも 3つが炭素である、請求項 1記載の化合物又は その塩。
[3] A\ A2、 A3及び A4が全て炭素である、請求項 2記載の化合物又はその塩。
[4] R1が、 18F、 76Br、 123I、 124I、 125I及び131Iからなる群より選択される、請求項 1〜3のい ずれ力 1項に記載の化合物又はその塩。
[5] 下記式 (2) :
[化 3]
Figure imgf000047_0001
(式中、 A5、 A6、 A7及び A8はそれぞれ独立に炭素又は窒素、
R4は式
[化 4]
Figure imgf000047_0002
で表される基、
mは、 0〜4の整数、
nは、 0又は 1の整数、
R2は m=n=0のとき、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ置換基、炭素数 3〜12のトリ アルキルスタ -ル置換基又はトリフエ-ルスタ-ル置換基、 m≠ 0及び/又は n≠ 0の とき、非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルォロメタンスルホン 酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である。 )で表される化合物又はその塩。 ここで、 A5、 A6、 A7及び A8のうち少なくとも一つは炭素であって、 R4は炭素である A5 、 A6、 A7又は A8に結合する。 )
[6] A5、 A6、 A7及び A8のうち、少なくとも 3つが炭素である、請求項 5記載の化合物又は その塩。
[7] A5、 A6、 A7及び A8が全て炭素である、請求項 6記載の化合物又はその塩。
[8] R2が、ヨウ素、シユウ素、トリメチルスタ-ル置換基、トリプチルスタ-ル置換基、トリフ ルォロメタンスルホン酸置換基及びトリフエニルスタニル置換基カゝらなる群より選択さ れたものである、請求項 5〜7の！、ずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[9] 下記式（1) :
[化 5]
Figure imgf000048_0001
(式中、 A\ A2、 A3及び A4はそれぞれ独立に炭素又は窒素、
R3は式
[化 6]
Figure imgf000048_0002
で表される基、
R1は放射性ハロゲン置換基、
mは、 0〜4の整数、
nは、 0又は 1の整数である。
ここで、 A A2、 A3及び A4のうち少なくとも一つは炭素であって、 R3は炭素である A1
、 A2、 A3又は A4に結合する。）で表される化合物又はその塩を含有してなる、低毒性 アルッノヽイマ一病診断剤。
[10] A\ A2、 A3及び A4のうち、少なくとも 3つが炭素である、請求項 9に記載の低毒性ァ ルツハイマー病診断剤。
[11] A\ A2、 A3及び A4が全て炭素である、請求項 10に記載の低毒性アルツハイマー病 診断剤。
[12] R1が、 18F、 76Br、 123I、 124I、 125I又は131Iからなる群より選択される、請求項 9〜11の いずれか 1項に記載の低毒性アルッノ、イマ一病診断剤。
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