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WO2007111328A1 - カルバペネム化合物の改良された製造方法 - Google Patents

カルバペネム化合物の改良された製造方法 Download PDF

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WO2007111328A1
WO2007111328A1 PCT/JP2007/056345 JP2007056345W WO2007111328A1 WO 2007111328 A1 WO2007111328 A1 WO 2007111328A1 JP 2007056345 W JP2007056345 W JP 2007056345W WO 2007111328 A1 WO2007111328 A1 WO 2007111328A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
production method
group
organic solvent
compound represented
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/056345
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keita Nishino
Teruyoshi Koga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
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Priority to JP2008507505A priority patent/JP5373390B2/ja
Priority to US12/294,665 priority patent/US20100240886A1/en
Publication of WO2007111328A1 publication Critical patent/WO2007111328A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a general formula (4):
  • the compound (3) represented by the formula (3) is synthesized, subjected to post-treatment such as extraction / washing / concentration, and the compound (3) is isolated by chromatography (1) and then deprotected (Patent Document 1) Then, compound (1) and compound (2) are reacted in the presence of a base to synthesize compound (3), followed by post-treatment such as extraction 'washing' concentration, and crystallization / filtration.
  • Patent Document 2 A method of deprotecting after isolation (Patent Document 2) is known.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-104088
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z118586
  • the compound (2) which is a thiol compound, often remains in the force reaction solution synthesized by the reaction of the compound (1) and the compound (2).
  • the compound (3) in order to subject the compound (3) to a hydrogenation reaction, it is necessary to separate the compound (3) and the compound (2), and isolation of the compound (3) is considered to be an effective means. It was. Therefore, in Patent Document 1 and Patent Document 2 described above, compound (3), which is a synthetic intermediate, is isolated.
  • Patent Document 1 it is difficult to use the force column chromatography to isolate the compound (3) by column chromatography for production on an industrial scale.
  • Patent Document 2 describes a method for isolating compound (3) by crystallization. However, the crystallization process takes 72 hours or more, and is required for production on an industrial scale. Is the power of productivity I could't add enough power.
  • the problem to be solved by the present invention is to find a production method of the compound (4) that can be carried out on an industrial scale with high productivity.
  • the present invention relates to a method for producing a powerful rubapenem compound represented by the above formula (4), wherein the steps (A) and (B) are carried out without isolating the compound represented by the above formula (3).
  • an organic solvent solution of compound (3) means a liquid containing compound (3) and an organic solvent as components, and includes a slurry or suspension of only a uniform solution. Including.
  • step (A) will be described.
  • step (A) is represented by the general formula (1):
  • R 1 is an acyl group.
  • the “acyl group” means a group formed by removing one or more hydroxy groups from oxoacid. Therefore, the “acyl group” is not limited to a sacyl group (RCO—) in which the carboxylic acid power in a narrow sense is also derived, but carbonic acid, sulfonic acid, phosphoric acid and power rubamic acid, or their derivative powers. It means all groups generated by removing hydroxy group.
  • the Ashiru group R 1 substituted aliphatic group substituted Ashiru group, an alicyclic group substituted Ashiru group, an aromatic group substituted Ashiru group, a heterocyclic group substituted Ashiru group and an aromatic group, or a heterocyclic group Carboxylic acid such as an acyl group having an aliphatic group, carbonic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, and a rubasic acid-derived acyl group.
  • acyl group examples include alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, etc .; mesyl, ethylsulfol , Propinoles Norehoninore, Isopropinoles Norehoninore, Butinoles Norehoninore, Isobutinoles Nore Honinole, Pentinoles Norehoninore, Hexinores Norehoninore etc.
  • alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, etc .
  • mesyl, ethylsulfol Propinoles Norehoninore, Isopropinoles No
  • N-alkyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc .
  • alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbol, butoxycarbon, tertiary butoxycarbol, etc.
  • Alkenyloxycarbonyl groups such as buroxycarbonyl and aryloxycarbonyl; alkenyl groups such as attalyloyl, methacryloyl and crotonol; cycloalkanecarbocycles such as cyclopropanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl and cyclohexanecarbol; Group; diethoxyphosphoryl group Such UNA dialkoxy phosphoryl group.
  • aromatic substituted acyl group for example, an aryl group such as benzoyl, toluoyl, and xyloyl; N-such as N-phenylcarbamoyl, N-tolyl carbamoyl, N-naphthylcarbamoyl, etc.
  • heterocyclic group-substituted acyl group examples include heterocyclic group-substituted carbonyl groups such as furoyl, tenol, nicotinol, isonicotinoyl, thiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl, and the like.
  • acyl group having an aliphatic group substituted with an aromatic group examples include aralkanol groups such as phenylacetyl, phenylpropiol, and phenolhexanol; benzyloxyball, phenol Examples thereof include aralkoxycarbol groups such as netoxycarbol; and aryloxyalkanoyl groups such as phenoxyacetyl and phenoxypropiol.
  • Examples of the acyl group having an aliphatic group substituted with a heterocyclic group include ceryl acetyl, imidazolyl acetyl, furyl acetyl, tetrazolyl acetyl, thiazolyl acetyl, thiadialylacetyl, chelpropio- And heterocyclic substituted alkanoyl groups such as thiadiazolylpropiol.
  • acyl groups further include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl and hexyl; halogens such as chlorine, bromine, iodine and fluorine; methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy It may be substituted with one or more suitable substituents such as a lower alkoxy group such as methyl; a lower alkylthio group such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio; Preferred acyl groups having such substituents include mono (or di or tri) haloalkanol groups such as chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl; chlorome
  • acyl groups a diallyoxyphosphoryl group or a dialkoxyphosphoryl group is preferred, and a diphenyloxyphosphoryl group is particularly preferred! /.
  • reaction of the compound (1) and the thiol compound of the compound (2) can generally be performed in the presence of an organic base or an organic base.
  • Examples of the organic base or inorganic base used include alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium; alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkaline earths such as calcium hydride Metal hydrides; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Hydrogen salts; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkanoic acid alkali metal salts such as sodium acetate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; Min, Triethylamine, N, N-Disopropylethylamine Di- or trialkylamines such as N, N-diisopropylamine; pyridine compounds such as N, N-dialkylamino
  • amines that are preferable to organic bases are more preferable.
  • the amines are preferably trialkylamines, particularly triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is not critical, but is usually 1.0 to 5.0 monole, preferably 1.0 to 4.0 monole per 1 mol of the compound of the formula (1). It can be used in harm ij!
  • the amount of compound (2) to be used is generally 0.9 to 3.0 mol, preferably 0.95 to 2.0 monole, more preferably 0, relative to 1 mol of the compound of formula (1). 99 ⁇ : L5 monole damage ij can be used!
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the lower limit is preferably -40 ° C or higher, more preferably -30 ° C or higher.
  • the upper limit is preferably 30 ° C or lower, more preferably 20 ° C or lower.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 30 hours, preferably 10 minutes to 20 hours.
  • the reaction pressure is not particularly limited, and can usually be carried out at 1 atm (1.013 ⁇ 10 5 Pa).
  • reaction may be performed using an inert organic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, n- pentanol, and the like; tetrahydrofuran, jetyl ether.
  • an inert organic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, n- pentanol, and the like; tetrahydrofuran, jetyl ether.
  • Ethers such as dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n -propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, sec-butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate; dichloromethane, chloroform, tetra Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride; Aromatic hydrocarbons such as toluene; Acetone, 2-butanone, 3-methyl-2-butanone, 2-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, 2-hexanone, etc.
  • Ketones N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Amides such as N- Echirupiroridon; Asetonitoriru etc. - leaving in this transgression performed using a suitably selected solvent or a mixed solvent thereof from tolyl acids.
  • solvents tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, 2 butanone, 4-methyl-2-pentanone, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl are preferred.
  • Pyrrolidone, Nethylpyrrolidone, Acetonitrile or a mixed solvent thereof can be used, and nitriles and Z or amides are more preferable. Specifically, it is acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, Nethylpyrrolidone or a mixed solvent thereof. Of these, particularly preferred are acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methylpyrrolidone.
  • the amount of the solvent used in the above reaction is not particularly limited, but is usually 1 to 30 times, preferably 2 to 20 times the weight ratio of the compound of formula (1) to the weight.
  • the organic solvent solution of the compound (3) obtained in the step (A) can be subjected to a washing step using water in the presence of an organic solvent that separates into two phases with water, if necessary. .
  • the organic solvent solution of the compound (3) obtained in the step (A) is separated into water and two phases, it can be carried out without newly adding an organic solvent, but considering the washing efficiency.
  • the same or different organic solvents can be added.
  • a new organic solvent may be added.
  • the organic solvent to be added is a force that can be appropriately selected depending on the solvent type of the organic solvent solution of the compound (3), the solubility of the compound (3), etc. For example, n-butanol, n-pentanol, 2-butanol, etc.
  • ethers such as Jiokisan
  • n-butanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone or a mixed solvent thereof can be preferably used. More preferred are ethyl acetate, dichloromethane, and 2-butanone.
  • the amount of the organic solvent used for the washing is not particularly limited as long as the organic solvent phase and the aqueous phase are separated into two phases, but usually, the weight ratio to the weight of the compound of the formula (1) is 1 -30 times, preferably 2-20 times.
  • the amount of water to be used in the washing may contain an acid, a base, a salt and the like, but is not particularly limited as long as the aqueous phase and the organic solvent phase are separated into two phases.
  • the weight ratio to the weight of the compound of the formula (1) is 1 to 20 times, preferably 2 to: LO times.
  • cleaning by water is not restrict
  • the washing can be carried out at a temperature ranging from the temperature at which the aqueous phase does not freeze to the boiling point of the organic solvent, but is usually -15 to 30 ° C, preferably -10 to 25 ° C.
  • the organic solvent solution of compound (3) Prior to use in the next step (B), the organic solvent solution of compound (3) requires the above-described washing step, drying, concentration, adsorption treatment (for example, activated carbon treatment), filtration, etc. Please go according to.
  • the organic solvent solution of the compound (3) obtained in the step (A) is subjected to the above-described washing step to carry out other post-treatments. It is preferable to attach the following as it is.
  • the compound obtained in the step (A) in the step (B) may be used as it is, or an organic solvent solution containing water of the compound (3) subjected to the washing step described above may be used, or the solvent may be replaced by concentration or the like.
  • An organic solvent solution of the compound (3) may be used.
  • the organic solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include the same solvents as those used in step (A).
  • methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl Alcohols such as panol, n-butanol, 2-butanol, n-pentanol; ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-acetate Esters such as butyl, sec-butyl acetate, isobutyl acetate and tert-butyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, tetrachlorocarbon; Aromatic hydrocarbons such as toluene; Acetone, 2 — Ketones such as butanone, 3-methyl-2-butanone, 2-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, 2-hexanone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl
  • the organic solvent solution may be an aqueous solution or a water-saturated solution, or water may exist in a state separated into two phases from the organic solvent solution.
  • the organic solvent solution used in the step (B) is preferably a solution containing an alcohol having 3 to 8 carbon atoms, and particularly preferably a solution containing n-butanol. Specific examples include a mixed solvent of n-butanol and ethyl acetate.
  • the concentration of the compound (3) in the organic solvent solution used in the step (3) is not particularly limited, and is usually 1 wt% or more, preferably 3 wt% or more, more preferably 5 to 50 wt%. . At this time, even if the compound (3) is in the form of a slurry precipitated as a solid or a suspension liquid precipitated as an oil, it can be used in the step (B) without isolation.
  • steps (A) and (B) are carried out without isolating compound (3), steps (A) and (B) can be carried out in the same reaction vessel, or deprotection can be carried out.
  • the reaction may be carried out in a reaction vessel different from step (A).
  • the deprotection of the protecting group for the carboxyl group (p--trobenzyl group) and the protecting group for the amino group (P--trobenzyloxycarbonyl group) Hydrogenation can be performed by zinc treatment in the inside, but hydrogenation which is easy to carry out on an industrial scale is particularly preferable.
  • the deprotection reaction by hydrogenation is carried out in a mixed solvent of water and the organic solvent described above.
  • the amount of the organic solvent used for the deprotection reaction is not particularly limited, but is usually 1 to 30 times, preferably 2 to 20 times the weight ratio of the compound of formula (3) to the weight. It is.
  • the organic solvent used in the deprotection reaction includes the same solvents as the inert organic solvent listed in step (A).
  • the alcohol having 3 to 8 carbon atoms is 10 to 90 wt% in the organic solvent, preferably 20 to 80 wt%. It is preferable to include%! /.
  • the amount of water used is not particularly limited, but is usually 5 to: LOO times, preferably 10 to 50 times as a weight ratio with respect to the weight of the compound of formula (3).
  • the water used may contain an acid, a base, a salt and the like.
  • hydrogen source for hydrogenation formic acid or a salt thereof and hydrogen gas can be used, but from the viewpoint of economy, it is preferable to use hydrogen gas.
  • hydrogen gas it is usually preferable to perform hydrogenation in the range of atmospheric pressure (1.013 ⁇ 10 5 Pa) to 0.5 MPa.
  • the hydrogenation catalyst for example, a catalyst containing platinum, palladium or the like can be used, but a catalyst containing noradium is preferred, and in particular, a palladium catalyst supported on activated carbon is preferred. .
  • the deprotection reaction can be suitably performed by treating at a temperature of 0 to 50 ° C, preferably 15 to 40 ° C for 1 minute to 5 hours.
  • the compound (4) obtained by carrying out the step (A) and the step (B) without isolating the compound (3) as described above is subjected to a post-treatment usually performed, for example, filtration, liquid separation. It can be isolated and purified by subjecting it to pH adjustment, extraction, washing, adsorption treatment (for example, activated carbon treatment), concentration, column chromatography, crystallization, recrystallization and the like.
  • a post-treatment usually performed, for example, filtration, liquid separation. It can be isolated and purified by subjecting it to pH adjustment, extraction, washing, adsorption treatment (for example, activated carbon treatment), concentration, column chromatography, crystallization, recrystallization and the like.
  • the fat-soluble impurities generated in the deprotection reaction can be removed from the aqueous phase containing the compound (4).
  • Separation operation after deprotection reaction It is preferable to carry out after removing the hydrogenation catalyst by filtration. Separation operation can be carried out without additional organic solvent renewal if the aqueous phase containing compound (4) and the organic phase are separated into two phases, but the same or different in consideration of washing efficiency.
  • Organic solvent can be added. Needless to say, if the aqueous phase and the organic phase are not separated, a new organic solvent may be added.
  • organic solvent to be added examples include alcohols such as n-butanol, n-pentanol, and 2-butanol; ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, and dioxane; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, and isopropyl acetate.
  • Esters such as n-butyl acetate, sec butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate, etc .; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, tetrasalt-carbon, etc .; aromatic hydrocarbons such as toluene And ketones such as 2-butanone, 3-methyl-2-butanone, 2-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, and 2-hexanone.
  • alcohols, esters, halogenated hydrocarbons, ketones, or a mixed solvent thereof can be preferably used.
  • Preferred are alcohols, esters, and halogenic hydrocarbons, and more preferred are alcohols.
  • alcohols alcohols with 3 to 8 carbon atoms such as n-butanol, n-pentanol, and 2-butanol are preferred! /.
  • the organic solvent can be removed from the aqueous phase containing the compound (4), and the concentration of the compound (4) can be reduced by removing water appropriately. Can be increased.
  • Increasing the concentration of compound (4) is an effective post-treatment method because it leads to an improvement in the crystal recovery rate in the crystallization operation described below.
  • the stability of the compound (4) in an aqueous solution is not always good, so that the yield decreases when the concentration operation requires a high temperature and a long time. For this reason, it is preferable to concentrate using a thin film evaporator that can reduce the thermal history or a reverse osmosis membrane concentrator that does not require heating. U, more preferred to concentrate.
  • the aqueous solution of the compound (4) can be decolorized.
  • the activated carbon treatment is carried out after carrying out the above-described concentration operation and removing the organic solvent, the decolorizing effect of the aqueous solution is enhanced. Therefore, it is preferable to carry out the activated carbon treatment after the concentration operation.
  • the salt or high polarity in the crystal obtained by the crystallization operation described later is used. Impurities may be mixed. In such a case, these salts can be reduced by removing salts and highly polar impurities by hydrophobic resin column chromatography. In addition, after performing hydrophobic rosin column chromatography, a concentration operation may be performed to increase the concentration of compound (4).
  • the aqueous solution containing) is further subjected to a crystallization step, whereby the general formula (5):
  • the aqueous solution used is usually an aqueous solution containing the compound (4) obtained in the step (ii). If necessary, the post-processing may be performed.
  • the concentration of the aqueous solution is preferably 1 to 10 wt% of the compound (4), more preferably 2 to 6 wt%.
  • a crystallization method As a crystallization method, a conventional crystallization method, a concentrated crystallization method, a cooling crystallization method, and a crystallization method mixed with a poor solvent can be carried out alone or in combination.
  • the crystallization method is preferably mixed with a poor solvent for the compound represented by the general formula (5), and the crystallization method mixed with the poor solvent will be described below.
  • the method of mixing with the poor solvent is usually performed by adding the poor solvent to the aqueous solution.
  • An aqueous solution may be added.
  • Examples of the poor solvent include alcohols, ketones, ethers, and nitriles. Specific examples include ethanol, isopropyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile. Acetone is preferred.
  • the amount of the poor solvent to be used is preferably 0.5 to: LOvZv double amount, particularly preferably 1 to 5 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ double amount with respect to the aqueous solution.
  • the crystallization temperature is not particularly limited, and is preferably 20 to 20 ° C, and particularly preferably 10 to 10 ° C. However, when crystallization is performed by adding a poor solvent to the aqueous solution, it is necessary to raise the temperature so that the aqueous solution does not freeze.
  • seed crystals may be added as necessary.
  • the present invention can be carried out continuously without particularly isolating and purifying the compound (3) which is an intermediate product of the above reaction. Therefore, it is particularly advantageous for production on an industrial scale for producing a large amount of the compound (4).
  • the present invention also has an advantage that each step of the above reaction can be carried out in the same reaction vessel (that is, in a one-pot).
  • N, N diisopropylethylamine (10.5 g) was added over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • 240 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added at 0 to 7 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • the organic layer obtained by separating the aqueous layer was washed twice with 200 ml of 10% brine and once with 200 ml of water at 0 to 0 ° C. to obtain a water-saturated ethyl acetate solution of compound (3).
  • the concentration of compound (3) was 17 wt%.
  • the aqueous solution of Compound (4) obtained in Example 2 was adjusted to pH 5.5 with a 10% phosphoric acid aqueous solution under ice cooling, and then concentrated to 75 g under reduced pressure. 0.5 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, and then filtered. The obtained aqueous solution was ice-cooled, seed crystals were added with stirring, and then 317 ml of acetone was added over 2.5 hours. After further stirring for 1 hour, the precipitated crystals were separated by filtration and washed with 55 ml of acetonitrile. The obtained crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain 2.4 g of trihydrate crystals of compound (4).
  • N, N Isopropylethylamine 6.9 g was added over 15 minutes and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • 120 ml of ethyl acetate and 85 ml of water were added at ⁇ 10 to ⁇ 5 ° C. and stirred for 10 minutes.
  • the organic layer obtained by separating the aqueous layer was washed twice with an aqueous solution of 36 ml of 5% brine and 9 ml of 2N hydrochloric acid at 0 to 0 ° C, and once with 45 ml of water. Of water saturated ethyl acetate solution.
  • the concentration of compound (3) was 12 wt%.
  • N, N— Diisopropyl etheramine 6.5 g was added over 10 minutes and stirred at the same temperature for 3 hours.
  • 175 ml of ethyl acetate and 125 ml of water were added at ⁇ 10 to ⁇ 5 ° C. and stirred for 10 minutes.
  • the organic layer obtained by separating the aqueous layer was washed twice with 125 ml of 5% brine and once with 125 ml of water at 0 to 10 ° C. to obtain a water-saturated ethyl acetate solution of compound (3).
  • the concentration of compound (3) was 18 wt%.
  • the compound (4) can be obtained without isolating and purifying the compound (3) which is an intermediate product of the reaction. Therefore, it is particularly advantageous for production on an industrial scale for producing a large amount of the compound (4).
  • the obtained compound is particularly useful as an antibacterial agent or the like.

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Abstract

本発明は優れた抗菌活性を持つ（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）－３－ピロリジニル］チオ］－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチル－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸の、簡便な製造方法を提供する。本発明は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）－３－ピロリジニル］チオ］－６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－メチル－７－オキソ－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－２－カルボン酸の製造を、中間生成物を単離・精製せずに連続的に行う方法に関する。

Description

力ルバぺネム化合物の改良された製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、一般式 (4) :
[0002] [化 1]
Figure imgf000002_0001
で表される力ルバぺネム化合物 (4)の工業的に有利な製造方法に関する。 背景技術
[0004] 従来、化合物 (4)の製造方法としては、一般式（1)
[0005] [化 2]
Figure imgf000002_0002
[0006] で表される化合物（1)と一般式 (2)
[0007] [化 3]
Figure imgf000002_0003
[0008] で表される化合物（2)とを塩基存在下で反応させて一般式 (3)
[0009] [化 4]
Figure imgf000003_0001
[0010] で表される化合物（3)を合成し、抽出 ·洗浄 '濃縮などの後処理を行い、クロマトダラ フィ一で化合物 (3)を単離した後に脱保護する方法 (特許文献 1)や、化合物（1)と化 合物 (2)とを塩基存在下反応させて化合物 (3)を合成し、抽出 '洗浄'濃縮などの後 処理を行い、晶析 ·濾過で化合物 (3)を単離した後に脱保護する方法 (特許文献 2) が知られている。
特許文献 1：特開昭 60— 104088号公報
特許文献 2：国際公開第 2005Z118586号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 化合物（3)から化合物 (4)を合成する際には、通常パラジウム—活性炭（以下 PdZ Cと記す場合もある）のような不均一触媒を用いた水素添カ卩による脱保護が行われる 。一般的に、 PdZCのような貴金属触媒は、チオール (SH)基を持つ化合物による 触媒毒を受け易いため、触媒活性が著しく低下するなどの問題が生じ易い。
[0012] 化合物（3)は、化合物（1)と化合物（2)の反応により合成される力 反応溶液中にチ オールィ匕合物である化合物（2)が残留する場合が多い。このような場合、化合物（3) を水素添加反応に付すためには、化合物（3)と化合物（2)とを分離する必要があり、 化合物（3)の単離は有効な手段と考えられていた。そのため、上記の特許文献 1、特 許文献 2では、合成中間体である化合物（3)を単離している。
[0013] 上記特許文献 1ではカラムクロマトグラフィーでィ匕合物（3)を単離している力 カラムク 口マトグラフィ一は工業規模での製造に用いることは困難である。一方、上記特許文 献 2には化合物（3)を晶析により単離する方法が記載されているが、晶析工程は、 7 2時間以上もの長時間を要し、工業規模での製造においては、生産性の観点力 満 足できるものではな力 た。
[0014] 本発明が解決しょうとする課題は、生産性が高ぐ工業規模で実施可能な化合物 (4 )の製造方法を見出すことである。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは鋭意検討した結果、化合物 (3)を単離することなぐ有機溶媒溶液とし て水素添加反応に用いることで、良好な収率、品質でィ匕合物 (4)が得られることを見 出し、本発明を完成するに至った。
[0016] すなわち、本発明は
工程 (A)：上記式（1)で表される化合物と、上記式 (2)で表される化合物とを、有機 溶媒中、塩基存在下に反応させて上記式 (3)で表される化合物を得る工程と、 工程 ）：上記式 (3)で表される化合物を脱保護することにより、上記式 (4)で表され る化合物を得る工程と、
を含む力ルバぺネム化合物の製造方法にお!、て、
上記式 (3)で表される化合物を単離することなく工程 (A)及び (B)を行うことを特徴と する上記式 (4)で表される力ルバぺネム化合物の製造方法に関する。
[0017] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0018] 本明細書中で、「低級」とは、炭素原子数力^〜 7個、好ましくは 1〜4個であることを 意味する。また、本明細書中で、「化合物 (3)の有機溶媒溶液」とは、化合物 (3)と有 機溶媒を成分として含む液体を意味し、均一な溶液だけでなぐスラリーや懸濁液も 含む。
[0019] まず、工程 (A)につ 、て説明する。
[0020] 工程 (A)は、一般式（1) :
[0021] [化 5]
Figure imgf000004_0001
[0022] (式中、 R1はァシル基を意味する）で表される化合物と、一般式 (2)：
[0023] [化 6]
Figure imgf000005_0001
[0024] で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基存在下に反応させ、一般式 (3)：
[0025] [化 7]
Figure imgf000005_0002
[0026] で表される化合物を得る工程である。
[0027] 本工程で使用する化合物（1)において、 R1はァシル基である。本明細書において、「 ァシル基」とは、ォキソ酸から一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される 基を意味する。したがって、「ァシル基」とは、狭義の意味であるカルボン酸力も誘導 されるァシル基 (RCO—）に限定されず、炭酸、スルホン酸、燐酸および力ルバミン酸 、又はそれらの誘導体力 一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される基 全般を意味する。
[0028] R1のァシル基としては、脂肪族基置換ァシル基、脂環式基置換ァシル基、芳香族基 置換ァシル基、複素環基置換ァシル基および芳香族基または複素環基で置換され た脂肪族基を有するァシル基のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸、燐酸および力 ルバミン酸力 誘導されるァシル基が挙げられる。
[0029] 力かるァシル基の具体例を以下に示す。脂肪族基又は脂環式基置換ァシル基とし ては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ィ ソバレリル、ピバロィル、へキサノィル等のアルカノィル基；メシル、ェチルスルホ -ル 、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレ ホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ等のァノレキノレスノレホニノレ基；メチ ルカルバモイル、ェチルカルバモイル等の N—アルキル力ルバモイル基；メトキシカ ルボニル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ-ル、第三級 ブトキシカルボ-ル等のアルコキシカルボ-ル基；ビュルォキシカルボ-ル、ァリルォ キシカルボニル等のアルケニルォキシカルボニル基；アタリロイル、メタクリロイル、クロ トノィル等のアルケノィル基；シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボ-ル等のシクロアルカンカルボ-ル基；ジエトキシホスホリル基 のようなジアルコキシホスホリル基などが挙げられる。
[0030] 芳香族基置換ァシル基としては、例えばべンゾィル、トルオイル、キシロイル等のァロ ィル基； N—フエ-ルカルバモイル、 N—トリル力ルバモイル、 N—ナフチルカルバモ ィル等の N -ァリ一ルカルバモイル基；ベンゼンスルホ -ル、トシル等のアレーンスル ホニル基；ジフエニルォキシホスホリル基等のジァリールォキシホスホリル基などが挙 げられる。
[0031] 複素環基置換ァシル基としては、例えばフロイル、テノィル、ニコチノィル、イソニコチ ノィル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル等 の複素環基置換カルボニル基などが挙げられる。
[0032] 芳香族基で置換された脂肪族基を有するァシル基としては、フヱ-ルァセチル、フエ -ルプロピオ-ル、フエ-ルへキサノィル等のァラルカノィル基；ベンジルォキシカル ボ -ル、フエネチルォキシカルボ-ル等のァラルコキシカルボ-ル基；フエノキシァセ チル、フエノキシプロピオ-ル等のァリールォキシアルカノィル基などが挙げられる。
[0033] 複素環基で置換された脂肪族基を有するァシル基としては、チェ二ルァセチル、イミ ダゾリルァセチル、フリルァセチル、テトラゾリルァセチル、チアゾリルァセチル、チア ジァゾリルァセチル、チェ-ルプロピオ-ル、チアジアゾリルプロピオ-ル等の複素 環基置換アルカノィル基などが挙げられる。
[0034] これらのァシル基はさらに、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ ル、へキシル等の低級アルキル基;塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハロゲン;メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキ シ等の低級アルコキシ基;メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等の低級アルキルチオ基;ニトロ基等の ような適当な置換基 1個以上で置換されていてもよい。そのような置換基を有する好 ましいァシル基としては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフル ォロアセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノィル基；クロロメトキシカルボ ニル、ジクロロメトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル等のモノ（ま たはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基；ニトロべンジルォキシカルボニル、ク ロロべンジノレォキシカノレボニノレ、メトキシペンジノレオキシカノレボニノレ等のニトロ、ノヽロ または低級アルコキシァラルコキシカルボ-ル基；フルォロメチルスルホ -ル、ジフル ォロメチノレスノレホニノレ、トリフノレオロメチノレスノレホニノレ、トリクロロメチノレスノレホニノレ等の モノ (またはジまたはトリ）ハロアルキルスルホニル基等が挙げられる。
[0035] 上記のァシル基の中で、ジァリールォキシホスホリル基またはジアルコキシホスホリル 基が好ましぐ特にジフヱニルォキシホスホリル基が好まし!/、。
[0036] 化合物（1)と化合物（2)のチオール化合物との反応は、一般に、有機塩基または無 機塩基の存在下に行うことができる。
[0037] 使用する有機塩基または無機塩基としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の アルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属 水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金 属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アル コキシド;酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩;炭酸マグネシウム、炭酸カル シゥム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルアミン等のジまたはトリアルキルアミン ；ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジンのような N, N ージアルキルアミノビリジン等のピリジン化合物；キノリン； N—メチルモルホリン等の N —アルキルモルホリン； N, N—ジメチルベンジルァミン等の N, N—ジアルキルベン ジルァミン； 1, 1, 3, 3—テトラメチルダァ-ジン； 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— ゥンデシ一 7—ェン（DBU) ; 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]—ノン一 5—ェン（DBN ) ; 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)等を挙げることができる。
[0038] 上記の塩基の中で、有機塩基が好ましぐアミン類がより好ましい。アミン類としては、 トリアルキルァミンが好ましぐ特にトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ンが好ましい。
[0039] 上記塩基の使用量は臨界的なものではないが、通常、式（1)の化合物 1モルに対し て 1. 0〜5. 0モノレ、好ましくは 1. 0〜4. 0モノレの害 ij合で用!/、ること力できる。
[0040] 化合物（2)の使用量は、通常、式（1)の化合物 1モルに対して 0. 9〜3. 0モル、好ま しくは 0. 95〜2. 0モノレ、更に好ましくは 0. 99〜： L 5モノレの害 ij合で用!/、ること力でき る。
[0041] 反応温度は特に制限されないが、下限値は、好ましくは— 40°C以上、さらに好ましく は— 30°C以上である。上限は好ましくは 30°C以下であり、さらに好ましくは 20°C以 下である。
[0042] 反応時間については特に制限されないが、通常 5分〜 30時間、好ましくは 10分〜 2 0時間である。
[0043] 反応圧力についても特に限定はなぐ通常は 1気圧（1. 013 X 105Pa)で行うことが できる。
[0044] また、上記反応は、不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、 n—プロパノー ル、イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—ブタノール、 n—ペンタノール等のアルコ ール類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチ ル、酢酸ェチル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 sec— ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tert—ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ァ セトン、 2—ブタノン、 3—メチルー 2—ブタノン、 2—ペンタノン、 4ーメチルー 2—ペン タノン、 2—へキサノンなどのケトン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N—ェチルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル等 の-トリル類の中から適当に選択された溶媒またはそれらの混合溶媒を用いて行うこ とがでさる。 [0045] 上記の溶媒の中で、好適にはテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、ァセト ン、 2 ブタノン、 4—メチル 2 ペンタノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N ェチルピロリドン、ァセトニトリルまた はそれらの混合溶媒を用いることができ、二トリル類及び Z又はアミド類がさらに好適 である。具体的には、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミド、 N—メチルピロリドン、 N ェチルピロリドンまたはそれらの混合溶媒であ る。中でもとりわけ好ましくはァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド、 N メチルピロリドンである。
[0046] 上記反応に用いる溶媒の量は、特に制限されないが、通常、式（1)の化合物の重量 に対する重量比率として、 1〜30倍量、好ましくは 2〜20倍量である。
[0047] 上記反応により化合物（3)の有機溶媒溶液が得られる。
[0048] 工程 (A)で得られた化合物（3)の有機溶媒溶液は、必要に応じ、水と二相に分離す る有機溶媒存在下で、水を用いた洗浄工程に付すことができる。
[0049] 工程 (A)で得られた化合物 (3)の有機溶媒溶液が水と二相に分離すれば新たに有 機溶媒を追加することなく実施することもできるが、洗浄効率を考慮して、同じ又は異 なる有機溶媒を追加することができる。言うまでもなく工程 (A)で得られたィ匕合物（3) の有機溶媒溶液が水と分離しなければ、新たに有機溶媒を追加すればよい。追加す る有機溶媒としては、化合物（3)の有機溶媒溶液の溶媒種、化合物（3)の溶解度な どにより適宜選択することができる力 たとえば n—ブタノール、 n ペンタノール、 2 —ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等 のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 sec ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tert ブチル等のエステル類 ；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の 芳香族炭化水素類； 2 ブタノン、 3—メチルー 2 ブタノン、 2 ペンタノン、 4ーメチ ルー 2—ペンタノン、 2—へキサノンなどのケトン類等を挙げることができる。上記の溶 媒の中で、好適には n—ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸イソプロピ ル、ジクロロメタン、 2 ブタノン、 4ーメチルー 2 ペンタノンまたはそれらの混合溶媒 を用いることができる。より好ましくは酢酸ェチル、ジクロロメタン、 2—ブタノンである。 [0050] 上記洗浄に用いる有機溶媒の量は、有機溶媒相と水相が二相に分離する量であれ ば特に制限されないが、通常、式（1)の化合物の重量に対する重量比率として、 1〜 30倍量、好ましくは 2〜20倍量である。
[0051] 上記洗浄で使用する水は、酸、塩基、塩などを含んでいてもよぐ用いる水の量は、 水相と有機溶媒相が二相に分離する量であれば特に制限されないが、通常、式（1) の化合物の重量に対する重量比率として、 1〜20倍量、好ましくは 2〜： LO倍量である 。なお、水による洗浄回数は特に制限されず、複数回行ってもよい。
[0052] 上記洗浄は、水相が凍結しない温度〜有機溶媒の沸点の範囲で実施できるが、通 常、— 15〜30°C、好ましくは— 10〜25°Cで行うことができる。
[0053] 化合物（3)の有機溶媒溶液に対し、次の工程 (B)に用いる前に、上述の洗浄工程や 、乾燥、濃縮、吸着処理 (例えば、活性炭処理など）、濾過などを、必要に応じ行って ちょい。
[0054] 工業的規模で実施する場合、生産性の観点から、工程 (A)で得られた化合物（3)の 有機溶媒溶液を、上述の洗浄工程に付し、他の後処理を実施せずにそのまま次ェ 程に付すことが好ましい。
[0055] 工程 ）は、上記式 (3)で表される化合物を脱保護することにより、一般式 (4)：
[0056] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0057] で表される力ルバぺネム化合物を得る工程である。
[0058] 本発明によれば、化合物（3)を単離することなく工程 (A)及び (B)を実施するため、 工程 (B)にお ヽて、工程 (A)で得られた化合物（3)の有機溶媒溶液をそのまま用い ても良いし、上述の洗浄工程に付した化合物（3)の水を含有する有機溶媒溶液を用 いても良いし、濃縮などにより溶媒を置換したィ匕合物（3)の有機溶媒溶液を用いても 良い。用いる有機溶媒としては特に制限されず、工程 (A)で使用される溶媒と同様な ものが挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロ パノール、 n—ブタノール、 2—ブタノール、 n—ペンタノール等のアルコール類；テト ラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェ チル、酢酸 n—プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 sec—ブチル、酢 酸イソブチル、酢酸 tert—ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩 化炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、 2— ブタノン、 3—メチルー 2—ブタノン、 2—ペンタノン、 4ーメチルー 2—ペンタノン、 2— へキサノンなどのケトン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド 、 N—メチルピロリドン、 N—ェチルピロリドン等のアミド類；ァセトニトリル等の-トリル 類の中から適当に選択された溶媒またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。また、 新たに有機溶媒や水を追加しても良い。言うまでもなぐ有機溶媒溶液は含水溶液 や水飽和溶液であってもよ 、し、水が有機溶媒溶液と二相に分離した状態で存在し てもよい。
[0059] 工程 (B)に用いる有機溶媒溶液として、好ましくは炭素数 3〜8のアルコールを含む 溶液であり、とりわけ好ましくは n—ブタノールを含む溶液である。具体的には n—ブ タノールと酢酸ェチルの混合溶媒が挙げられる。
[0060] 工程 ）に用いる際の有機溶媒溶液中の化合物（3)の濃度は、特に制限されず、通 常 lwt%以上、好ましくは 3wt%以上である力 更に好ましくは 5〜50wt%である。 この時、化合物（3)が固体として析出したスラリー状態や油状物として析出した懸濁 液となっていても、単離することなく工程 (B)に用いることができる。
[0061] 化合物（3)を単離することなく工程 (A)及び (B)を実施するため、工程 (A)及び (B) は同一反応容器内で実施することもできるし、また脱保護反応を工程 (A)とは異なる 反応容器内で実施しても良い。
[0062] 化合物（3)におけるカルボキシル基の保護基 (p— -トロベンジル基)及びアミノ基の 保護基 (P— -トロべンジルォキシカルボ-ル基)の脱保護は、水素添加や緩衝液中 での亜鉛処理などにより行うことができるが、工業的規模で実施しやすい水素添加が 特に好ましい。
[0063] 以下に水素添カ卩による脱保護方法について詳細に説明する。
[0064] 水素添加による脱保護反応は水と前述した有機溶媒の混合溶媒中で実施される。 [0065] 脱保護反応に用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されないが、通常、式 (3)の化 合物の重量に対する重量比率として、 1〜30倍量、好ましくは 2〜20倍量である。脱 保護反応に用いる有機溶媒としては工程 (A)で挙げた不活性有機溶媒と同様の溶 媒が挙げられる力 炭素数 3〜8のアルコールを有機溶媒中 10〜90wt%、好ましく は 20〜80wt%含むことが好まし!/、。
[0066] 水の使用量は、特に制限されないが、通常、式（3)の化合物の重量に対する重量比 率として、 5〜： LOO倍量、好ましくは 10〜50倍量である。なお、使用する水は、酸、塩 基、塩などを含んでいてもよい。
[0067] 水素添加の水素源としては、蟻酸またはその塩や水素ガスを用いることができるが、 経済性の観点力 水素ガスを用いることが好ましい。水素ガスを用いる場合、通常、 水素圧は大気圧（1. 013 X 105Pa)〜0. 5MPaの範囲で水素添カ卩を行うことが好ま しい。
[0068] 水素添加用触媒としては、例えば、白金、パラジウムなどを含有する触媒を用いるこ とができるが、ノ ラジウムを含有する触媒が好ましぐ特に活性炭に担持させたパラジ ゥム触媒が好ましい。
[0069] 脱保護反応は、 0〜50°C、好ましくは 15〜40°Cの温度で、 1分間〜 5時間処理する ことにより好適に脱保護を行うことができる。
[0070] 上記の水素添加では、水相の pHが 7よりも高 、か、 4よりも低 、場合は、生成する化 合物 (4)の分解物が増加する傾向があるため、水相の pHを 4〜7に調整して行うこと が望ましい。 pH4〜7の酢酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸一水酸化ナトリウ ム緩衝液もしくはリン酸塩緩衝液などのような緩衝液を用いてもよいし、水相に酸、塩 基を添カ卩して pH4〜7に調整してもよ 、。
[0071] 上記のように化合物（3)を単離することなく工程 (A)及び工程 (B)を行うことにより得 られる化合物 (4)は、通常行われる後処理、例えば、濾過、分液、 pH調整、抽出、洗 浄、吸着処理 (例えば、活性炭処理など）、濃縮、カラムクロマトグラフィー、晶析、再 結晶等に付すことにより単離精製することができる。
[0072] 後処理として分液操作を実施することにより、脱保護反応で生じる脂溶性の不純物を 、化合物 (4)を含む水相から除去することができる。分液操作は、脱保護反応終了後 に水素添加用触媒を濾過操作により除去した後に実施するのが好ましい。分液操作 では、化合物 (4)を含む水相と有機相が二相に分離すれば新たに有機溶媒を追カロ することなく実施することもできるが、洗浄効率を考慮して、同じ又は異なる有機溶媒 を追加することができる。言うまでもなく水相と有機相が分離しなければ、新たに有機 溶媒を追加すればよい。追加する有機溶媒としては、たとえば、 n—ブタノール、 n— ペンタノール、 2—ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ル、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n プロピル、酢酸ィ ソプロピル、酢酸 n—ブチル、酢酸 sec ブチル、酢酸イソブチル、酢酸 tert—ブチ ル等のエステル類;ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水 素類；トルエン等の芳香族炭化水素類； 2 ブタノン、 3—メチルー 2 ブタノン、 2- ペンタノン、 4—メチル 2 ペンタノン、 2 へキサノンなどのケトン類等を挙げること ができる。上記の溶媒の中で、好適にはアルコール類、エステル類、ハロゲンィ匕炭化 水素類、ケトン類、またはそれらの混合溶媒を用いることができる。好ましくはアルコ ール類、エステル類、ハロゲンィヒ炭化水素類であり、更に好ましくはアルコール類で ある。アルコール類としては、 n—ブタノール、 n—ペンタノール、 2—ブタノールなど の炭素数 3〜8のアルコールが好まし!/、。
[0073] 後処理として濃縮操作を実施することにより、化合物 (4)を含む水相から有機溶媒を 除去することができると共に、水を適度に除去することでィ匕合物 (4)の濃度を高めるこ とができる。化合物 (4)の濃度を高めることは、後述する晶析操作での結晶の回収率 を向上させることにつながるため、有効な後処理方法である。しかし、化合物 (4)は水 溶液中での安定性が必ずしも良くないため、濃縮操作に高温かつ長時間を要する場 合には、収率が低下してしまう。そのため、熱履歴を少なくすることができる薄膜蒸発 機や加熱を必要としない逆浸透膜濃縮機などを使用して濃縮するのが好ましぐ有 機溶媒除去の観点力もは、薄膜蒸発機での濃縮がより好ま U、。
[0074] 後処理として活性炭処理を行うことにより、化合物 (4)の水溶液を脱色できる。活性 炭処理による脱色を行うと、後述する晶析操作で得られる結晶の着色が低減される。 なお、上記の濃縮操作を実施し有機溶媒を除去した後に、活性炭処理を行うと、水 溶液の脱色効果が高まるので、濃縮操作に次 、で活性炭処理を行うのが好ま 、。 [0075] 後処理として疎水性榭脂を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことにより 、塩類や高極性不純物を除去することができる。脱保護を行う工程 (B)などで緩衝液 のような塩類を含む水を使用した場合や高極性不純物が増力 tlした場合には、後述の 晶析操作で得られる結晶中に塩類や高極性不純物が混入することがある。このような 場合には、疎水性榭脂カラムクロマトグラフィーにより塩類や高極性不純物を除去す ることにより、結晶へのこれらの混入を低減することができる。なお、疎水性榭脂カラ ムクロマトグラフィーを行った後に、化合物 (4)の濃度を高めるために濃縮操作を行 つてもよい。
[0076] 次に上記化合物 (4)の晶析方法にっ 、て説明する。工程 (B)で得られたィ匕合物 (4
)を含む水溶液を、さらに晶析工程に付すことにより、一般式 (5)：
[0077] [化 9]
Figure imgf000014_0001
[0078] で表される (4R, 5S, 6S)— 3— [ [ (3S, 5S)— 5 (ジメチノレアミノカノレボニノレ） - 3 —ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)—1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1ーァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー 2—力ルボン酸 · 3水和物の結晶を 得ることができる。
[0079] 以下に晶析工程について説明する。用いる水溶液としては、通常、工程 (Β)で得ら れた化合物 (4)を含有する水溶液である。必要に応じて上記後処理をしたものであ つてもよい。また、水溶液の濃度としては、化合物 (4)を l〜10wt%含んでいることが 好ましぐ 2〜6wt%含んでいることがさらに好ましい。
[0080] 晶析方法としては、通常実施される、濃縮晶析法、冷却晶析法、貧溶媒と混合する 晶析法を単独または適宜組み合わせて実施することができる。
[0081] 好ましくは一般式 (5)で表される化合物に対する貧溶媒と混合する晶析法であり、以 下に貧溶媒と混合する晶析法について説明する。
[0082] 貧溶媒と混合する方法は、通常、水溶液中に貧溶媒を添加して行うが、貧溶媒中に 水溶液を添加してもよい。
[0083] 上記貧溶媒としては、アルコール類、ケトン類、エーテル類、二トリル類が挙げられ、 具体的には、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、ァセトニトリルなどが挙げられる。好ましくはアセトンである。用いる貧溶媒の 量は、水溶液に対して 0. 5〜： LOvZv倍量が好ましく 1〜5νΖν倍量が特に好ましい 。晶析温度は特に限定されず、— 20〜20°Cが好ましぐ— 10〜10°Cが特に好まし い。ただし、水溶液中に貧溶媒を添加して晶析を行う場合は、水溶液が氷結しない 温度以上にする必要がある。
[0084] なお、晶析工程では、必要に応じ、種晶を添加してもよい。
発明の効果
[0085] 本発明は、上記反応の中間生成物である化合物（3)を特に単離'精製することなく連 続して行うことができる。したがって、化合物 (4)を大量に製造する工業規模での製 造にぉ 、て特に有利である。
[0086] また、本発明は、上記反応の各工程を同一反応容器内で (すなわちワン'ポットで)行 い得るという利点もある。
発明を実施するための最良の形態
[0087] 以下に実施例、参考例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれら に限定されるものではない。
[0088] 以下の実施例、参考例において、化合物（3)の分析は以下の HPLC分析条件 1を 用いて、化合物 (4)の分析は以下の HPLC分析条件 2を用いて行った。
[0089] [HPLC分析条件 1]
機種：（株)島津製作所製 LC 10Aシリーズ
カラム：（株）ジーエルサイエンス製 ODSカラム
Inertsil ODS 2 (4. 6mm X 150mm)
溶離液：ァセトニトリル Z水 =45Z55 (v/v)
流速： 1. Oml/ mm
検出： 267nm (UV検出器）
温度： 25°C [0090] [HPLC分析条件 2]
機種：（株)島津製作所製 LC 10Aシリーズ
カラム： YMC製 ODSカラム
YMC-Pack ODS -A A— 303 (4. 6mm X 250mm)
溶離液:ァセトニトリル Z燐酸緩衝液 (pH5. 0) = 7/100 (v/v)
流速： 1. Oml/ mm
検出： 220nm (UV検出器）
温度： 40°C
[0091] (実施例 1)
P 二卜口べンジル (4R. 5S. 6S)— 3—「「（3S. 5S)— 1— (Ό 二卜口ベンジルォ キシカルボニル）ー5—（ジメチルァミノカルボニル）ー3—ピロリジニル，チォ，ー6—「 (1R)— 1—ヒドロキシェチル Ί— 4 メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ「3. 2. 01 ヘプヒー 2 ェン— 2 カルボキシレート（3)の製诰
[0092] [化 10]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[0093] ρ -トロベンジル （4R, 5R, 6S)—3 ジフエ-ルォキシホスホリルォキシー6— [ ( 1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボキシレート 40. Ogと（2S, 4S)— 2 ジメチノレアミノ力ノレ ボニルー 4 メルカプト 1一（p 二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 25 . Ogをァセトニトリル 120mlに加え、撹拌しながら— 10°Cに冷却した。 N, N ジイソ プロピルェチルァミン 10. 5gを 10分かけて添カ卩し、同温度で 3時間撹拌した。反応 液に、酢酸ェチル 240ml、水 200mlを 0〜7°Cで加えて 10分攪拌した。水層を分離 して得た有機層を 0〜10°Cにて 10%食塩水 200mlで 2回、水 200mlで 1回洗浄して 、化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液を得た。化合物（3)の濃度は 17wt%であつ た。
[0094] (実施例 2)
(4R. 5S. 6S)— 3—「「（3S. 5S)— 5—（ジメチノレアミノカノレポ二ノレ） 3—ピロリジニ ル Ίチォ Ί 6—「（1R)— 1 ヒドロキシェチル 1 4 メチル 7—ォキソ 1 ァザ ビシクロ 3. 2. 01ヘプトー 2 ェンー 2 カルボン酸（4)の製诰
[0095] [化 11]
Figure imgf000017_0001
[0096] 実施例 1で得た化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液 31. 4gに n—ブタノール 27. 5 ml、水 207mlおよび 10%Pd/C (50%含水） 6. 7gを添加し、 33°Cで、大気圧の水 素ガスを用いて水素添加反応を行った。 2. 5時間後 PdZCを濾過し、得られた溶液 を分液し、化合物 (4) 2. 3gを含む水溶液を得た。
[0097] (実施例 3)
丄 4R, 5S^ 6Sl - 3- rH3S._5S)—5— (；ジメチルァミノカルボ-ル_}—3—ピロ ジ- ル Ίチォ Ί—6—「（lR)—l ヒドロキシェチル 1 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザ ビシクロ「_3. 2. 01ヘプトー 2 ェンー 2 カルボン酸（4)の製造
[0098] [化 12]
Figure imgf000018_0001
[0099] 実施例 1で得た化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液 31. 4gに酢酸ェチル 27. 5ml 、水 207mlおよび 10%Pd/C (50%含水） 6. 7gを添加し、 33°Cで、大気圧の水素 ガスを用いて水素添加反応を行った。 2. 5時間後 PdZCを濾過し、得られた溶液に 、 n—ブタノール 55mlをカ卩え、分液し、化合物 (4) 2. lgを含む水溶液を得た。
[0100] (実施例 4)
(4R. 5S. 6S)— 3—「「（3S. 5S)— 5—（ジメチノレアミノカノレボニノレ） 3—ピロリジニ ル Ίチォ Ί—6—「（lR)—l ヒドロキシェチル 1 4 メチル 7 ォキソ 1 ァザ ビシクロ「3. 2. ΟΊヘプトー 2 ェンー 2 力ルボン酸（4)の 3水和物結晶（メロぺネム )の觀告
実施例 2で得たィ匕合物 (4)の水溶液を、氷冷下にて 10%燐酸水溶液で pH5. 5に調 整後、減圧下 75gまで濃縮した。活性炭 0. 5gを添加し、氷冷下で 30分撹拌後、濾 過をした。得られた水溶液を氷冷し、撹拌しながら種晶を添加し、次いでアセトン 317 mlを 2. 5時間で添加した。更に 1時間撹拌した後に、析出した結晶を濾別し、ァセト ン 55mlで洗浄した。得られた結晶を、室温下で減圧乾燥し、化合物 (4)の 3水和物 結晶 2. 4gを得た。
[0101] 'H-NMRCD 0)： σ 1. 22 (d, 3H, J = 7. 1Hz) , 1. 30 (d, 3H, J = 6. 3Hz) , 1 .92-1.99 (m, IH), 3.03— 3. ll(m, IH), 3.00 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.80 (dd, IH, J = 6.3Hz, 12.2Hz), 4.01—4.08 ( m, IH), 4.23-4.28 (m, 2H)
水分 (KF (カール ·フィッシャー）法）： 12.3%
HPLC面積百分率： 99.2%
[0102] (実施例 5)
p—二卜口べンジル (4R.5S.6S)— 3—「「（3S.5S)— 1— (r> 二卜口ベンジルォ キシカルボニル） 5—（ジメチルァミノカルボニル） 3—ピロリジニル Ίチォ Ί 6—「 (1R)— 1ーヒドロキシェチル Ί 4ーメチルー 7 ォキソ 1ーァザビシクロ「3.2.01 ヘプヒー 2 ェン— 2 カルボキシレート（3)の製诰
[0103] [化 13]
Figure imgf000019_0001
[0104] p -トロベンジル （4R, 5R, 6S)— 3 ジフエ-ルォキシホスホリルォキシ 6— [( 1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3.2.0] ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボキシレート 10. Ogと（2S, 4S)— 2 ジメチノレアミノ力ノレ ボニルー 4 メルカプト 1 p 二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 6. 2gをジメチルァセトアミド 40mlに加え、撹拌しながら— 10°Cに冷却した。 N, N ジ イソプロピルェチルァミン 6. 9gを 15分かけて添カ卩し、同温度で 1時間撹拌した。反 応液に、酢酸ェチル 120ml、水 85mlを— 10〜― 5°Cでカ卩えて 10分攪拌した。水層 を分離して得た有機層を 0〜10°Cにて 5%食塩水 36mlと 2規定塩酸水 9mlを混合し た水溶液で 2回、水 45mlで 1回洗浄して、化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液を得 た。化合物（3)の濃度は 12wt%であった。
[0105] (実施例 6)
p— -卜口べンジル (4R. 5S. 6S)— 3—「「（3S. 5S)— 1— (r> -卜口ベンジルォ キシカルボニル） 5—（ジメチルァミノカルボニル） 3—ピロリジニル Ίチォ Ί 6—「 (1R)— 1ーヒドロキシェチル Ί 4ーメチルー 7 ォキソ 1ーァザビシクロ「3. 2. 01 ヘプトー 2 ェンー 2 カルボキシレート（3)の製诰
[0106] [化 14]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[0107] p -トロベンジル (4R, 5R, 6S)— 3—ジフエ-ルォキシホスホリルォキシ 6— [ ( 1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボキシレート 24. 8gと（2S, 4S)— 2 ジメチノレアミノ力ノレ ボニルー 4 メルカプト 1一（p 二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン 15 . 5gをジメチルホルムアミド 75mlに加え、撹拌しながら— 10°Cに冷却した。 N, N— ジイソプロピルェチルァミン 6. 5gを 10分かけて添カ卩し、同温度で 3時間撹拌した。反 応液に、酢酸ェチル 175ml、水 125mlを— 10〜― 5°Cでカ卩えて 10分攪拌した。水 層を分離して得た有機層を 0〜 10°Cにて 5%食塩水 125mlで 2回、水 125mlで 1回 洗浄して、化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液を得た。化合物（3)の濃度は 18wt %であった。
[0108] (実施例 7)
p— -卜口べンジル (4R. 5S. 6S)— 3—「「（3S. 5S)— 1— (r> -卜口ベンジルォ キシカルボニル） 5—（ジメチルァミノカルボニル） 3—ピロリジニル Ίチォ Ί 6—「 (1R)— 1ーヒドロキシェチル Ί 4ーメチルー 7 ォキソ 1ーァザビシクロ「3. 2. 01 ヘプヒー 2 ェン— 2 カルボキシレート（3)の製诰
[0109] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0110] p -トロベンジル （4R, 5R, 6S)— 3 ジフエ-ルォキシホスホリルォキシ 6— [ ( 1R)— 1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 ェン一 2—力ノレボキシレート 10. Ogと（2S, 4S)— 2 ジメチノレアミノ力ノレ ボニルー 4一メルカプト一 1一 （p 二トロべンジルォキシカルボニル）一ピロリジン 6. 2gをァセトニトリル 20mlと酢酸ェチル 10mlの混合溶媒に加え、撹拌しながら— 10 °Cに冷却した。 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 6gを 10分力けて添加し、同温 度で 5時間撹拌した。反応液に、酢酸ェチル 50ml、水 50mlを 0〜7°Cでカ卩えて 10 分攪拌した。水層を分離して得た有機層を 0〜10°Cにて 5%食塩水 50mlで 2回、水 50mlで 1回洗浄して、化合物（3)の水飽和酢酸ェチル溶液を得た。化合物（3)の濃 度は 17wt%であった。
産業上の利用可能性
本発明にかかる方法によれば、反応の中間生成物である化合物（3)を単離 ·精製す ることなく化合物 (4)を得ることができる。したがって、化合物 (4)を大量に製造するェ 業規模での製造にぉ 、て特に有利である。また得られたィ匕合物は抗菌薬等として特 に有用である。

Claims

請求の範囲 工程 (A) :—般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000023_0001
で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基存在下に反応させて一般式 (3)： [化 3]
Figure imgf000023_0002
で表される化合物を得る工程と、
工程 ）：前記式 (3)で表される化合物を脱保護することにより、一般式 (4)： [化 4]
Figure imgf000024_0001
で表される化合物とする工程と、
を含む力ルバぺネム化合物の製造方法にお!、て、
前記式 (3)で表される化合物を単離することなく工程 (A)及び (B)を行うことを特徴と する前記式 (4)で表される力ルバぺネム化合物の製造方法。
[2] 工程 (A)における前記有機溶媒力 アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲ ン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、二トリル類、及びアミド類力 なる群 より選ばれる少なくとも 1種の溶媒である請求項 1に記載の製造方法。
[3] 工程 (A)における前記有機溶媒力 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、及び N—ェチルピロリドンからなる 群力 選ばれる少なくとも 1種の溶媒である請求項 1又は 2に記載の製造方法。
[4] 工程 (B)を、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲンィ匕炭化水素類、芳香 族炭化水素類、ケトン類、二トリル類、及びアミド類力 なる群より選ばれる 1種または 2種以上の有機溶媒を含む溶媒中で行う請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の製造 方法。
[5] 工程 ）における脱保護反応が、ノラジウム触媒存在下における水素添加である請 求項 1〜4のいずれか 1項に記載の製造方法。
[6] 前記脱保護反応を、水相の pH力 〜7の条件下で行う請求項 5に記載の製造方法。
[7] 請求項 1〜6の！ゝずれか 1項で得られる前記式 (4)で表される化合物を含む水溶液 をさらに晶析工程に付すことを特徴とする、下記一般式 (5)：
[化 5]
Figure imgf000025_0001
で表される（4R, 5S, 6S) - 3- [ [ (3S, 5S)—5— (ジメチノレアミノカノレボニノレ）一 3 —ピロリジ -ル]チォ]—6— [ (1R)—1—ヒドロキシェチル]—4—メチル 7—ォキソ 1ーァザビシクロ [3. 2. 0]ヘプトー 2 ェンー 2—力ルボン酸 · 3水和物の製造方 法。
[8] エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、及び ァセトニトリル力もなる群より選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒を水溶液に添加して 晶析する請求項 7に記載の製造方法。
[9] 前記有機溶媒がアセトンである請求項 8に記載の製造方法。
[10] R1がジァリールォキシホスホリル基又はジアルコキシホスホリル基である請求項 1〜9 の！、ずれか 1項に記載の製造方法。
[11] R1がジフエ-ルォキシホスホリル基である請求項 10に記載の製造方法。
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