JP2000095780A

JP2000095780A - カーバメート体類結晶の製造方法

Info

Publication number: JP2000095780A
Application number: JP10268667A
Authority: JP
Inventors: Jiro Nishino; 次朗西野; Marika Sumiki; 雅理香隅木; Kazuhiro Okura; 和弘大藏; Masahiro Urushibara; 正浩漆原; Jiyoshiyou Ou; 舒鐘王
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 2000-04-04

Abstract

(57)【要約】【課題】少ない操作数かつ容易な操作で純度の高いカー
バメート体類［式（１）］の結晶を得る。【解決手段】カーバメート体類を極性溶媒溶液とし、次
に極性溶媒量を実質的に変化させずに該極性溶媒溶液か
らカーバメート体類を晶析させる。ただし、Ｒ¹は、低
級アルキル基、アリール基等。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、精製されたカーバ
メート体類結晶の製造方法に関する。本発明におけるカ
ーバメート体類は、鬱病等の治療薬として有用なパロキ
セチン等の中間体として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】下式（２）で表される（３Ｓ，４Ｒ）−
３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチ
ル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンは、一
般にパロキセチンと呼ばれ、５−ヒドロキシトリプタミ
ン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン
病等の多種の疾病の治療薬として有効な化合物である。

【０００３】

【化３】

【０００４】これまで、パロキセチンの製造方法として
は（Ａ）Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらの方法（ＵＳ４００
７１９６）、（Ｂ）Ｓｕｇｉらの方法（ＥＰ０８１２８
２７Ａ）、（Ｃ）王らの方法（特開平９−３１６０７
２）等が報告されている。

【０００５】（Ａ）の方法では、Ｎ−メチルピペリジン
誘導体［式（３）におけるＲ² がメチル基である化合
物］にクロロギ酸フェニルを塩化メチレン溶媒中で反応
させフェニルカーバメート体［式（１）のＲ¹ がフェニ
ル基である化合物］を含む反応粗液を得て、該反応粗液
を水酸化ナトリウムで洗浄し、次に塩酸で洗浄し、乾燥
させて、次に塩化メチレン溶媒を留去して固体混合物を
得ている。さらに該固体混合物をベンゼンに溶解し、ろ
過した後にベンゼンを留去し残渣を得て、該残渣と水酸
化カリウムとメチルセロソルブとを還流して減圧下に還
流し、水を加えてベンゼンで抽出し、ベンゼンを留去す
ることによりフェニルカーバメート体を精製している。

【０００６】（Ｂ）の方法では、式（１）のＲ¹ がベン
ジル基であるベンジルカーバメート体、または、式
（１）のＲ¹ がｔ−ブチル基であるｔ−ブチルカーバメ
ート体を含む反応粗液を得て、該反応粗液を、水とトル
エンに入れ、トルエン層を分離し、再び水層をトルエン
で抽出し、トルエン層をあわせ、水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより
オイル状のベンジルカーバメート体を得ている。

【０００７】（Ｃ）の方法では、式（１）のＲ¹ がメチ
ル基であるメチルカーバメート体や式（１）のＲ¹ がエ
チル基であるエチルカーバメート体を生成させ、反応生
成物を濃縮することにより固体状またはオイル状のカー
バメート体を得ている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の方法に
は、以下の問題点が認められた。（Ａ）、（Ｂ）の方法
では、反応粗生成物中に含まれる不純物を除くために種
々の操作をしているが、該操作は多工程を要することか
ら煩雑であり、結果として得られるフェニルカーバメー
ト体は必ずしも高純度にはならない問題があった。ま
た、多くの工程を経るために収率が低下する問題があっ
た。また、（Ｂ）の方法で得られたベンジルカーバメー
ト体は、オイル状であり、取り扱いや製品管理上の不都
合があった。

【０００９】（Ｃ）の方法では、濃縮するだけで次の工
程に進むため、前の工程から混入する不純物が、次の工
程においても残留したり、悪影響を及ぼす可能性があ
る。このような中間体を用いて製造された目的化合物を
医薬品として用いる場合には、実際には目的化合物の精
製に必要以上の労力とコストを要することになり、大き
な不利益につながるおそれがあった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は上記の問題点を
解決すべくなされたものであり、短工程かつ効率的な手
段で、カーバメート体類の精製を可能にする下記方法を
提供する。すなわち本発明は、下式（１）で表されるカ
ーバメート体類を極性溶媒溶液とし、次に極性溶媒量を
実質的に変化させずに極性溶媒溶液から該カーバメート
体類を晶析させることを特徴とするカーバメート体類結
晶の製造方法を提供する。ただし、式（１）中のＲ¹
は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アルアルキル基、アリール基、１価ヘテロ環
基で置換されたアルキル基、または炭素数１〜６のペル
フルオロアルキル基を示す。

【００１１】

【化４】

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明における式（１）で表され
るカーバメート体類［以下、化合物（１）と記載する。
他の化合物においても同様である。］は、公知の化合物
である。化合物（１）におけるＲ¹ は、低級アルキル
基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルア
ルキル基、アリール基、１価ヘテロ環基で置換されたア
ルキル基、または炭素数１〜６のペルフルオロアルキル
基を示す。

【００１３】なお、本明細書において、有機基が「低
級」とは、炭素数が１〜８であることをいう。「低級ア
ルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基など
が挙げられる。

【００１４】「低級アルケニル基」の適当な例として
は、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基などが挙げ
られ、ビニル基が好ましい。「低級シクロアルキル基」
とは環の炭素数が３〜６個のシクロアルキル基をいい、
その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。

【００１５】「アリール基」とは、１価芳香族炭化水素
基をいい、アリール基の適当な例としては、フェニル
基、トリル基が挙げられる。アリール基は、置換基を有
するアリール基であってもよい。置換基を有するアリー
ル基の適当な例としては、ｐ−ハロフェニル基、（ｏ
−、ｍ−、またはｐ−）メルカプトフェニル基などが挙
げられる。

【００１６】「アルアルキル基」とはアリール基置換ア
ルキル基をいう。アルアルキル基は、アルキル基部分の
炭素数が４以下である基が好ましく、その適当な例とし
ては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ま
たはフェネチル基などが挙げられる。またアルアルキル
基は、アリール基部分が置換基を有するアリール基であ
ってもよい。該置換基を有するアリール基の適当な例と
しては、上記と同様の基が挙げられる。

【００１７】「１価ヘテロ環基で置換されたアルキル
基」としては、炭素数が４以下であるアルキル基が１価
ヘテロ環基で置換された基が好ましい。１価ヘテロ環基
としては、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子等を含
む５または６員環の環基が好ましい。１価ヘテロ環基の
適当な例としては、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリ
ジル基、インドリル基などが挙げられる。

【００１８】本発明における化合物（１）は、公知の方
法で入手したものであれば特に限定されず、化合物
（１）のＲ¹ としては、低級アルキル基またはアルアル
キル基が好ましい。さらに化合物（１）は、特開平９−
３１６０７２、ＵＳ４００７１９６、ＥＰ０８１２８２
７Ａ、特公平６−４７５８７等に記載の方法で製造され
た化合物（１）が好ましく、特に特開平９−３１６０７
２の方法で入手したものが好ましい。

【００１９】これらのうち本発明における化合物（１）
は、下式（３）で表されるＮ−置換ピペリジン類に、下
式（４）で表されるハロギ酸エステル類を、溶媒中で、
塩基の存在下または不存在下に反応させて得られた化合
物（１）が好ましい。

【００２０】

【化５】

【００２１】ただし、式中のＲ¹ およびＲ² は、それぞ
れ独立に、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低
級アルケニル基、アルアルキル基、アリール基、１価ヘ
テロ環基で置換されたアルキル基、または炭素数１〜６
のペルフルオロアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を
示す。化合物（３）のＲ² はメチル基、エチル基、また
はｔ−ブチル基が好ましい。化合物（４）のＸは、塩素
原子または臭素原子が好ましい。

【００２２】化合物（３）の具体例としては、次の化合
物が挙げられる。（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（１，３
−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−１−メチルピペリジン、（３Ｒ，４
Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキ
シメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エチ
ルピペリジン、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−
ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フル
オロフェニル）−１−（ｔ−ブチル）ピペリジン。

【００２３】化合物（４）の具体例としては、次の化合
物が挙げられる。クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸ｔ−ブチル、クロロギ酸フェニル、クロ
ロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリフルオロメチル、クロ
ロギ酸シクロヘキシル。

【００２４】化合物（３）と化合物（４）との反応に用
いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタン、石油エーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドが好ましく、特にトルエンまたはテトラ
ヒドロフランが好ましい。

【００２５】化合物（３）と化合物（４）との反応にお
いて塩基を用いる場合の塩基としては、有機アミン類、
アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金
属水素化物、または炭酸塩等が好ましい。

【００２６】本発明における化合物（１）としては、種
々の反応で得られた化合物（１）が用いられ、式（３）
で表されるＮ−置換ピペリジン類に、式（４）で表され
るハロギ酸エステル類を、溶媒中で、塩基の存在下また
は不存在下に反応させて得られた反応粗生成物を、系内
に固体がある場合にはろ過し、または、そのまま濃縮し
たものを用いるのが好ましい。濃縮後の化合物（１）は
固体であってもオイル状であってもよい。

【００２７】さらに、本発明の方法を効率的に行うため
には、化合物（１）は、高速液体クロマトグラフィ（Ｈ
ＰＬＣ）における面積％で表現した場合の不純物量が５
面積％未満であるものを用いるのが好ましい。該化合物
（１）中の不純物量が５面積％以上である場合には、本
発明の方法を２回以上繰り返すか、簡単な精製を行い、
純度を９５面積％以上とするのが好ましい。

【００２８】本発明における化合物（１）は、Ｒ¹ が低
級アルキル基である化合物（１）が好ましく、特に、Ｒ
¹ がメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である化合物
（１）が好ましい。

【００２９】本発明においては、まず、化合物（１）を
極性溶媒溶液にする。極性溶媒としては双極子モーメン
トが１．５〜１．８であるものが好ましく、特に双極子
モーメントが１．６〜１．７であるものが好ましい。さ
らに極性溶媒溶液の沸点は１０℃超であるのが好まし
い。

【００３０】さらに、極性溶媒としては、Ｒ³ ＯＨ（た
だし、Ｒ³ は低級アルキル基を示す。）で表されるヒド
ロキシ化合物、または、該ヒドロキシ化合物と水との混
合溶媒が好ましい。Ｒ³ ＯＨで表されるヒドロキシ化合
物のＲ³ は、メチル基、エチル基、またはイソプロピル
基が特に好ましい。混合溶媒である場合には、ヒドロキ
シ化合物に対する水の量を０超〜１倍重量とするのが好
ましく、特に０超〜０．５倍重量とするのが好ましい。
極性溶媒量は、化合物（１）に対して４倍重量以上が好
ましく、特に５〜１６倍重量が好ましい。

【００３１】化合物（１）の極性溶媒溶液の調製方法と
しては、たとえば、化合物（１）を極性溶媒に添加し、
または、極性溶媒に化合物（１）を添加し、これを適当
な温度にし、必要に応じて撹拌して化合物（１）を溶解
する方法が挙げられる。極性溶媒溶液とする際の適当な
温度としては、１０℃以上かつ極性溶媒の沸点未満が好
ましく、２０〜６０℃が特に好ましい。

【００３２】さらに、本発明においては、極性溶媒溶液
から化合物（１）を晶析させる。晶析の方法としては、
いわゆる冷却法により実施するのが好ましく、極性溶媒
溶液を、化合物（１）の溶解時の温度以下、好ましくは
溶解時の温度よりも５０℃低い温度まで冷却し、放置す
ることにより結晶を析出させる方法が好ましい。冷却時
の温度は、−２０℃〜＋２０℃が好ましく、−１０℃〜
＋１０℃が特に好ましい。また、放置時間は１２〜７２
時間が好ましく、特に２４〜４８時間が好ましい。

【００３３】極性溶媒溶液には、目的とする化合物
（１）に応じた化合物（１）の結晶を種結晶として加え
てもよい。種結晶を加えることにより、結晶化に必要な
時間を短縮できる。種結晶の量は、特に限定されない。

【００３４】本発明においては、極性溶媒量を実質的に
変化させずに化合物（１）を晶析させる点において、従
来の濃縮による方法とは異なる。極性溶媒量の変化率
は、揮発や吸湿により変化する程度かそれ以下であるの
が好ましく、特に−５重量％（溶解時の極性溶媒重量よ
りも５重量％減少した量）〜＋５重量％（溶解時の極性
溶媒重量よりも５重量％増加した量）が好ましく、とり
わけ−２重量％（溶解時の極性溶媒重量よりも２重量％
減少した量）〜±０重量％が好ましい。

【００３５】得られた化合物（１）の結晶は、桐山ろ過
等のろ過方法により採取し、次に冷却した極性溶媒にて
洗浄するのが好ましい。洗浄液の温度は、−２０℃〜２
０℃が好ましく、−１０℃〜１０℃が特に好ましい。ま
た、洗浄液量は、粗化合物（１）に対して等倍重量以上
が好ましく、特に１．５〜２．０倍重量が好ましい。さ
らに、結晶は乾燥させるのが好ましく、乾燥条件として
は温度２０〜５０℃で２４時間以上とするのが好まし
い。さらに真空条件下で乾燥するのが好ましい。

【００３６】本発明においては、極性溶媒溶液から化合
物（１）を晶析することにより、高純度の化合物（１）
の結晶が得られる。本発明の方法により得られる高純度
の化合物（１）は、ＨＰＬＣにおける面積％で表現した
場合の不純物量が０〜０．０１％であることが好まし
い。該不純物量が０％であるとは、ＨＰＬＣにおいて実
質的に不純物が検出されないこと、すなわち、化合物
（１）がＨＰＬＣで検出可能な不純物を含まないことを
意味する。化合物（１）の結晶の純度が０．０１％超で
ある場合には、目的に応じて本発明の方法を繰り返すの
が好ましい。本発明により得られた化合物（１）の結晶
は、高純度の結晶であることから、特に医薬の原料とし
て最適である。

【００３７】

【実施例】以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、これらによって本発明は限定されない。なお、
実施例中に記載したＨＰＬＣの分析条件は、以下のとお
りである。カラム：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＭＡＭ−３１２１５０
ｍｍ×６．０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．Ｓ−５ＵＭ１２０Ａ。溶出液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニト
リル＝１／４。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。検出器：ＵＶ（２９３ｎｍ）。注入量：化合物（１）を１ｍｇ／ｍＬで含む極性溶媒溶
液を１０ｍＬ。

【００３８】［参考例１］脱水テトラヒドロフラン２０
ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−［５−（１，３−ジオキサイン
ダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−１−メチルピペリジン１ｇを溶かし、クロロギ酸
エチル２．８７ｍＬを氷冷下で徐々に加えた。７０℃の
油浴で一夜加熱した後、炭酸カリウム４．４ｇを加え、
２日間加熱を続けた。反応混合物にエタノールを加えて
ろ過し、ろ液を濃縮して、オイル状のエチルカーバメー
ト体（Ｒ¹ がエチル基である化合物（１））の１．２２
ｇを得た。

【００３９】［参考例２］脱水テトラヒドロフラン２０
ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−［５−（１，３−ジオキサイン
ダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−１−メチルピペリジン１ｇを溶かし、クロロギ酸
フェニル３．７７ｍＬを氷冷下で徐々に加えた。７０℃
の油浴で一夜加熱した後、炭酸カリウム４．４ｇを加
え、２日間加熱を続けた。反応混合物にエタノールを加
えてろ過し、ろ液を濃縮して、オイル状のフェニルカー
バメート体（Ｒ¹ がフェニル基である化合物（１））
１．３６ｇを得た。

【００４０】［実施例１］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（純度９８面積％）をエタノール１００
ｃｃと水２０ｃｃの混合溶媒に加え、撹拌して２５℃で
溶解させた。５℃に保たれた冷蔵庫に３０時間保管した
後、得られた結晶をろ過し、５℃のエタノール２０ｃｃ
でろ滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間乾燥し、白色結
晶１８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１０
０面積％（すなわち、不純物量は０面積％）であった。
また白色結晶の融点は６２℃であった。

【００４１】［実施例２］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソプロ
ピルアルコール１７０ｃｃと水５０ｃｃの混合溶媒に加
え、撹拌して２５℃で溶解させた。５℃に保たれた冷蔵
庫に３０時間保管した後、得られた結晶をろ過し、５℃
のイソプロピルアルコール２０ｃｃでろ滓を洗浄し、ろ
滓を真空で２４時間乾燥し、白色結晶１７．０ｇを得
た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１００面積％（す
なわち、不純物量は０面積％）であった。また白色結晶
の融点は６２℃であった。

【００４２】［実施例３］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソプロ
ピルアルコール１００ｃｃに加え、撹拌して２５℃で溶
解させた。５℃に保たれた冷蔵庫に３０時間保管した
後、得られた結晶をろ過し、５℃の冷イソプロピルアル
コール２０ｃｃでろ滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間
乾燥し、白色結晶１６．０ｇを得た。ＨＰＬＣで分析し
た結果、純度は１００面積％（すなわち、不純物量は０
面積％）であった。また白色結晶の融点は６２℃であっ
た。

【００４３】［実施例４］化合物（１）におけるＲ¹ が
ｔ−ブチル基である化合物２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９５面
積％）をイソプロピルアルコール１８０ｃｃと水６０ｃ
ｃの混合溶媒に加え、撹拌して３０℃で溶解させた。５
℃に保たれた冷蔵庫に３０時間保管した後、得られた結
晶をろ過し、５℃のイソプロピルアルコール２０ｃｃで
ろ滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間乾燥し、白色結晶
１６．４ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１
００面積％（すなわち、不純物量は０面積％）であっ
た。また白色結晶の融点は７６℃であった。

【００４４】［実施例５］参考例２で得たフェニルカー
バメート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソプ
ロピルアルコール２００ｃｃに加え撹拌しながら７５℃
まで昇温し溶解させた。昇温を止め、２４時間自然放冷
した後、得られた結晶をろ過し、５℃のイソプロピルア
ルコール２０ｃｃでろ滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時
間乾燥し、白色結晶１９．９ｇを得た。ＨＰＬＣで分析
した結果、純度は１００面積％（すなわち、不純物量は
０面積％）であった。また白色結晶の融点は１０７℃で
あった。

【００４５】［実施例６］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（純度９８面積％）をエタノール１００
ｃｃと水２０ｃｃの混合溶媒に加え、撹拌して２５℃で
溶解させた。実施例１で得られた結晶の一部を種結晶と
して加え５℃に保たれた冷蔵庫に２４時間保管した後、
得られた結晶をろ過し、５℃のエタノール２０ｃｃでろ
滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間乾燥し、白色結晶１
８ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１００面
積％（すなわち、不純物量は０面積％）であった。また
白色結晶の融点は６２℃であった。

【００４６】［実施例７］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソプロ
ピルアルコール１７０ｃｃと水５０ｃｃの混合溶媒に加
え、撹拌して室温下で溶解させた。実施例２で得られた
結晶の一部を種結晶として加え、５℃に保たれた冷蔵庫
に２４時間保管した後、得られた結晶をろ過し、５℃の
イソプロピルアルコール２０ｃｃでろ滓を洗浄し、ろ滓
を真空で２４時間乾燥し、白色結晶１７．０ｇを得た。
ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１００面積％（すなわ
ち、不純物量は０面積％）であった。また白色結晶の融
点は６２℃であった。

【００４７】［実施例８］参考例１で得たエチルカーバ
メート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソプロ
ピルアルコール１００ｃｃに加え、撹拌して室温下で溶
解させた。実施例３で得られた結晶の一部を種結晶とし
て加え５℃に保たれた冷蔵庫に２４時間保管した後、得
られた結晶をろ過し、５℃のイソプロピルアルコール２
０ｃｃでろ滓を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間乾燥し、
白色結晶１６．０ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、
純度は１００面積％（すなわち、不純物量は０面積％）
であった。また白色結晶の融点は６２℃であった。

【００４８】［実施例９］化合物（１）におけるＲ¹ が
ｔ−ブチル基である化合物２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９５面
積％）をイソプロピルアルコール１８０ｃｃと水６０ｃ
ｃの混合溶媒に加え、撹拌して室温下で溶解させた。実
施例４で得られた結晶の一部を種結晶として加え５℃に
保たれた冷蔵庫に２４時間保管した後、得られた結晶を
ろ過し、５℃のイソプロピルアルコール２０ｃｃでろ滓
を洗浄し、ろ滓を真空で２４時間乾燥し、白色結晶１
６．４ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１０
０面積％（すなわち、不純物量は０面積％）であった。
また白色結晶の融点は７６℃であった。

【００４９】［実施例１０］参考例２で得たフェニルカ
ーバメート体２０ｇ（ＨＰＬＣ純度９８面積％）をイソ
プロピルアルコール２００ｃｃに加え撹拌しながら７５
℃まで昇温し溶解させた。昇温を止め５０℃まで冷却し
た後、実施例５で得られた結晶の一部を種結晶として加
え２４時間、２０℃に保ちながら放置した。得られた結
晶をろ過し、５℃のイソプロピルアルコール２０ｃｃで
ろ滓を洗浄し、ろ滓を真空乾燥し、白色結晶１９．９ｇ
を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、純度は１００面積％
（すなわち、不純物量は０面積％）であった。また白色
結晶の融点は１０７℃であった。

【００５０】

【発明の効果】本発明の方法によれば、製造工程で得ら
れた化合物（１）に極性溶媒を加えて放置するだけで、
高純度の化合物（１）の結晶を得ることができる。該方
法により得られる化合物（１）の結晶は、実質的に不純
物を含まない高純度の結晶である。したがって、本発明
の方法により得られた化合物（１）の結晶は、医薬品の
中間体として高品質の化合物である。該化合物（１）の
結晶を用いて反応を行った場合には、効率的に反応が実
施でき、また余分な精製工程を省略できる利点がある。
さらに、本発明の方法で得られた化合物（１）の結晶
は、種々の有用な医薬品の中間体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者漆原正浩神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地旭硝子株式会社内 (72)発明者王舒鐘神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地旭硝子株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 EE05 4C086 AA04 BC21 GA02 GA07 NA06 ZA02 ZA12 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（１）で表されるカーバメート体類を
極性溶媒溶液とし、次に極性溶媒量を実質的に変化させ
ずに極性溶媒溶液から該カーバメート体類を晶析させる
ことを特徴とするカーバメート体類結晶の製造方法。た
だし、式（１）中のＲ¹ は、低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、ア
リール基、１価ヘテロ環基で置換されたアルキル基、ま
たは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル基を示す。【化１】
【請求項２】下式（３）で表されるＮ−置換ピペリジン
類に、下式（４）で表されるハロギ酸エステル類を、溶
媒中で、塩基の存在下または不存在下に反応させること
により得たカーバメート体類を極性溶媒溶液とする請求
項１に記載の製造方法。ただし、式中のＲ¹ およびＲ²
は、それぞれ独立に、低級アルキル基、低級シクロアル
キル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、アリール
基、１価ヘテロ環基で置換されたアルキル基、または炭
素数１〜６のペルフルオロアルキル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。【化２】
【請求項３】極性溶媒溶液にカーバメート体類の種結晶
を加える請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】極性溶媒溶液の沸点が１０℃超である請求
項１、２、または３に記載の製造方法。
【請求項５】極性溶媒溶液とする際の温度が１０℃以上
かつ極性溶媒の沸点未満である請求項３に記載の製造方
法。
【請求項６】Ｒ¹ が、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル
基、またはフェニル基である請求項１〜５のいずれかに
記載の製造方法。
【請求項７】極性溶媒が、Ｒ³ ＯＨ（ただし、Ｒ³ は低
級アルキル基を示す。）で表されるヒドロキシ化合物、
または、該ヒドロキシ化合物と水との混合溶媒である請
求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】カーバメート体類結晶中に含まれる不純物
量が０〜０．０１％（高速液体クロマトグラフィにおけ
る面積％）である請求項１〜７のいずれかに記載の製造
方法。