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CN102603745A - β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法 - Google Patents

β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法 Download PDF

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CN102603745A
CN102603745A CN2011100424467A CN201110042446A CN102603745A CN 102603745 A CN102603745 A CN 102603745A CN 2011100424467 A CN2011100424467 A CN 2011100424467A CN 201110042446 A CN201110042446 A CN 201110042446A CN 102603745 A CN102603745 A CN 102603745A
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CN
China
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compound shown
compound
acid
alcohol
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Pending
Application number
CN2011100424467A
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English (en)
Inventor
任鹏
赵鹏
陈崇洪
傅秀强
徐银峰
田伟豹
欧鹏
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SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明提供一种β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法，其包括以下步骤：将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下于有机溶剂中反应生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗涤反应产物并分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层；向含有式(II)所示化合物的有机溶液中加入碱、催化剂和氢气进行反应后结晶生成式(I)所示化合物。本发明的制备方法在从式(III)所示化合物制备含有式(II)所示化合物的反应液中，仅需用含酸的水溶液洗涤一到两次，无需进行另外的后处理即可以用于下一步的反应。

Description

β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种β-甲基碳青霉烯化合物的制备方法，具体来说，涉及(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸三水合物的制备方法。
背景技术
通式(I)所示化合物，即(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸三水合物是制药工业中抗生素生产的重要原料。中国发明专利申请CN101410398A公开了式(I)所示化合物的制备方法：在碱存在下，式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应，合成式(II)所示化合物。
Figure BSA00000437737500011
将含有式(II)所示化合物的反应液进行萃取/食盐水洗涤/水洗涤，得到含有式(II)所示化合物的水饱和乙酸乙酯溶液。向含有式(II)所示化合物的水饱和乙酸乙酯溶液中加入钯碳催化剂，进行加氢脱保护反应，反应完毕后过滤除去钯碳，将含有式(I)所示化合物的反应液用酸调节pH/减压浓缩/加入活性炭搅拌/过滤/加入溶剂结晶。在上述制备方法中，中间体式(II)所示化合物的反应液需要进行萃取、食盐水洗涤、水洗涤等一系列后处理过程；得到的含有式(I)所示化合物的反应液同样需要用酸调节pH、减压浓缩、加入活性炭搅拌和过滤等一系列后处理过程，导致该制备方法步骤繁琐、成本增加、原料损耗增加和环境污染加剧，不利于制药行业的工业化生产和日益重视的环保要求。
发明内容
因此，本发明的目的是寻找一种操作简洁、环保且可大规模工业化制备式(I)所示化合物的方法。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一种式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(A)将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下于有机溶剂中反应生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗涤反应产物并分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层；
(B)向含有式(II)所示化合物的有机溶液中加入碱、催化剂和氢气进行反应后结晶生成式(I)所示化合物。
Figure BSA00000437737500031
其中，R1为酰基。
具体来说R1可以为未取代或取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基；
优选地，取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基的取代基为脂肪烃基、脂环烃基、芳香基、杂环基、氨基、脂肪烃氧基、芳香氧基、被芳香基或杂环基取代的脂肪烃基或者被芳香基或杂环基取代的氨基；
进一步优选地，所述R1选自具有1至6个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基；丙烯酰基；具有1至6个碳原子的烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基；具有1至5个碳原子的烷氧酰基，例如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、丁氧酰基和戊样酰基；丙烯氧基羰基；具有1至5个碳原子的烷氧磷酰基，例如二乙氧基磷酰基；苯酰基；苯磺酰基，例如对甲苯磺酰基；苯磷酰基；苯氧磷酰基，例如二苯氧磷酰基；苯基氨基酰基，N-苯基氨基甲酰基；呋喃甲酰基；噻唑基羰基；苯基乙酰基；苯基丙酰基；苄氧羰基；咪唑基乙酰基；
更优选地，R1为二芳氧基磷酰基；
最优选地，R1为二苯氧基磷酰基。
在所述步骤(A)中，所述碱可以为有机碱，例如三烷基胺，三甲基胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺和N，N-二异丙基乙基胺；二烷基胺，N，N-二异丙基胺；吡啶；吡啶环上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；喹啉；N-烷基吗啉；以及四甲基胍中的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基胺或四甲基胍；
所述有机溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；芳香烃，例如甲苯；酮，丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种；
所述酸的水溶液选自无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢钾和磷酸二氢钠；有机酸，例如甲酸、乙酸、磺酸和三氟乙酸中的一种或多种的水溶液。优选磷酸二氢钠。
在所述步骤(A)中，所述式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶0.8～3.0，优选为1∶1.0～1.5摩尔；所述碱与式(III)所示化合物的摩尔比为1∶0.8～5.0摩尔，优选为1∶1.0～3.0摩尔；所述反应的温度为-50℃～50℃，优选为-30℃～30℃；所述有机溶剂与所述式(III)所示化合物的质量比为1～40∶1，优选为2～20∶1；所述酸的水溶液与反应产物的体积比为1∶0.1～20，优选为1∶0.5～10；所述酸的水溶液的浓度为0.01摩尔/升～10摩尔/升，优选为0.01摩尔/升～5摩尔/升；所述洗涤的温度为0℃～40℃，优选为20℃～40℃，更优选为34℃。
在所述步骤(A)中，在分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层时加入与水不混溶的有机溶剂，优选为卤代烃，例如二氯甲烷和三氯甲烷；酯，例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；烃，例如石油醚和正戊烷；芳香烃，例如甲苯；醇，例如正丁醇和正戊醇；酮，例如2-丁酮和2-戊酮；醚，例如乙醚中的一种或多种。
在所述步骤(B)中，反应前将含有式(II)所示化合物的有机溶液浓缩，或者反应前向含有式(II)所示化合物的有机溶液加入水和/或一种或多种选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；芳香烃，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种的有机溶剂。
在所述步骤(B)中，所述碱选自有机碱，例如吡啶；吡啶环上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；吗啉；喹啉；嘧啶；4-二甲氨基吡啶；三乙胺、二乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和二异丙基胺；无机碱，例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾；碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述催化剂为含钯和/或铂的催化剂，优选为含钯的催化剂，更优选负载于活性炭上的钯催化剂；所述结晶的溶剂选自腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷；芳香烃，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲醇中的一种或多种。
在所述步骤(B)中，氢气的压力为0.05～6.0MPa，优选为0.1～4.0MPa；所述反应的温度为0～70℃，优选为15～50℃；所述结晶的溶剂与反应产物的体积比为0.2～50∶1，优选为1～10∶1。
在所述步骤(B)中，所述结晶时添加晶种；所述结晶过程中搅拌或不搅拌。
本发明人通过大量研究发现，式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应获得的含有式(II)所示化合物的反应液仅需用含酸的水溶液洗涤一到十次，优选为五次，无需进行另外的后处理即可以用于下一步的反应，否则会影响到后续反应产品，即式(I)所示化合物的产品质量和收率。而将经过该种处理的含有式(II)所示化合物的反应液浓缩，加入水、有机溶剂、碱、贵金属催化剂，在高压釜中通入氢气脱保护得到含有式(I)所示化合物的反应液，过滤除去催化剂，此时的反应液无需进行其它后处理，直接加入结晶溶剂结晶，即可以得到收率良好、高品质的式(I)所示化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
起始化合物IIIa是按照中国专利ZL200610057578.6公开的方法制备获得。如无特别说明，其它试验材料均为市售。
化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(II)的制备
Figure BSA00000437737500061
将33.0g的化合物(4R，5R，6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(IIIa)加入到反应瓶中，加入200.0g乙腈、10.0g二异丙基乙胺，19.0g式IV所示化合物，在-10℃下反应。反应完毕，向反应液中补加500g乙酸乙酯，用500毫升的6％(g/mL)磷酸二氢钠水溶液洗涤两次，洗涤温度为34℃，分相，得到含有式II所示化合物的有机溶液。
实施例2
(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸三水合物(I)的制备
Figure BSA00000437737500071
将实施例1中获得的含有化合物(II)(即(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(对硝基苄氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯)的有机溶液浓缩，浓缩液导入到高压釜中，补加600g的四氢呋喃，加入20g的钯碳催化剂3.5g的二甲基吡啶，导入氢气，压力至0.5MPa左右，温度控制在0～50℃反应，反应完毕，过滤除去钯碳等催化剂，滤液转入到结晶瓶中，加入1000g的丙酮，于0℃左右搅拌结晶。过滤，得到18.2g的化合物(I)。
化合物(I)的物理性质测定结果：
UVmax H2Onm：297
IRmax KBrcm-1：1755，1627，1393，1252，1130。
NMRδ(D2O)：1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.81-1.96(1H，m)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.14-3.20(3H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.63(1H，t，J＝8.5Hz)。
实施例3
本实施例用来研究从式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液的后处理中采用不同处理方法对制备反应的影响。
采用与实施例1和实施例2类似的方法制备式(I)所示化合物，所不同的是在中间体式(II)所示化合物后处理中分别采用如下两种方法进行处理：
方法①：使用水洗一次，使用食盐水洗涤两次，然后使用水洗一次；
方法②：使用磷酸二氢钾(KH2PO4)水溶液洗涤五次。
按照上述两种处理方法得到以下结果：
(1)使用方法①处理，处理过程中出现易乳化，分相难，需要较长时间分相；使用方法②则易分相，处理反应速度快；
(2)从液相图谱上看，在后处理后，使用方法①处理，有小的杂质峰变大的现象，即杂质明显增加，容易造成严重药品不良反应；使用方法②处理则无此现象；
(3)使用方法①和方法②处理得到的产物产率明显不同。
采用与实施例1和实施例2类似的方法制备式(I)所示化合物，所不同的是在中间体式(II)所示化合物后处理中分别采用方法①和方法②进行处理，按照方法①进行了两批实验，按照方法②进行了一批实验进行对比，结果如表1。
表1不同处理方法对产物产率的影响
从表1可以看出使用方法②进行处理，得到的产物产率明显较高。
结论：在式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液中使用方法②可以使得到的含有式(II)所示化合物的有机溶液体系较纯，因而使式(II)所示化合物制备式(I)所示化合物中反应体系在反应完全后可以通过直接析晶得到产品，且纯度和收率较高；而如果在式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液中使用方法②，即食盐水洗涤，一方面，后处理过程中容易出现乳化现象，会造成产品溶液中式(II)所示化合物收率损失和纯度上的降低；另一方面，如果在式(II)所示化合物制备式(I)所示化合物中按照本发明的直接析晶法，得到的式(I)所示化合物的产品纯度会受影响，因而必须采用繁琐的后处理方法来得到纯度较高的产品，其收率大大降低。
实施例4
本实施例用来研究在式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液的后处理中采用不同种类的洗涤溶液对产物产量和收率的影响。
采用与实施例1和实施例2类似的方法制备式(I)所示化合物，所不同的是在中间体式(II)所示化合物后处理中分别采用表2所示的溶液进行洗涤，结果如表2所示。
表2不同种类的洗涤溶液对产物产量和收率的影响
Figure BSA00000437737500101
由上表2可知，在式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液的后处理中，选择洗涤溶液非常关键，不同的洗涤溶液对最终产品的纯度和收率影响很大，使用酸性水溶液，例如磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的水溶液，与其他各类溶液相比，可以使得到的式(II)所示化合物的有机溶液体系较纯，大大提高了式(I)所示化合物粗品产量的纯度和收率。由表2还可以看出，使用磷酸二氢钾的水溶液作为洗涤溶液效果更好。
实施例5
本实施例用来研究在式(III)所示化合物制备式(II)所示化合物的反应液的后处理中采用不同的洗涤温度对产物产量的影响。
采用与实施例1类似的方法制备式(II)所示化合物，所不同的是在后处理中分别采用表3所示的洗涤温度进行洗涤，结果如表3所示。
表3不同洗涤温度对产物产量的影响
Figure BSA00000437737500102
由表3可知，在将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下于有机溶剂中反应生成式(II)所示化合物的反应液中，使用酸的水溶液洗涤反应产物并分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层中，洗涤温度对式(II)所示化合物的产量有很大影响，考虑到最终产量，洗涤温度可以为0℃～40℃，优选为20℃～40℃，最佳为34℃。

Claims (9)

1.一种式(I)所示化合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(A)将式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物在碱存在下于有机溶剂中反应生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗涤反应产物并分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层；
(B)向含有式(II)所示化合物的有机溶液中加入碱、催化剂和氢气进行反应后结晶生成式(I)所示化合物。
Figure FSA00000437737400011
其中，R1为酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为未取代或取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基；
优选地，取代的碳酰基、磺酰基或磷酰基的取代基为脂肪烃基、脂环烃基、芳香基、杂环基、氨基、脂肪烃氧基、芳香氧基、被芳香基或杂环基取代的脂肪烃基或者被芳香基或杂环基取代的氨基；
进一步优选地，所述R1选自具有1至6个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基；丙烯酰基；具有1至6个碳原子的烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基；具有1至5个碳原子的烷氧酰基，例如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、丁氧酰基和戊样酰基；丙烯氧基羰基；具有1至5个碳原子的烷氧磷酰基，例如二乙氧基磷酰基；苯酰基；苯磺酰基，例如对甲苯磺酰基；苯磷酰基；苯氧磷酰基，例如二苯氧磷酰基；苯基氨基酰基，N-苯基氨基甲酰基；呋喃甲酰基；噻唑基羰基；苯基乙酰基；苯基丙酰基；苄氧羰基；咪唑基乙酰基；
更优选地，R1为二芳氧基磷酰基；
最优选地，R1为二苯氧基磷酰基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(A)中，所述碱为有机碱，例如三烷基胺，三甲基胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺和N，N-二异丙基乙基胺；二烷基胺，N，N-二异丙基胺；吡啶；吡啶环上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；喹啉；N-烷基吗啉；以及四甲基胍中的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二异丙基胺或四甲基胍；
所述有机溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；芳香烃，例如甲苯；酮，丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种；
所述酸的水溶液选自无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢钾和磷酸二氢钠；有机酸，例如甲酸、乙酸、磺酸和三氟乙酸中的一种或多种的水溶液；优选为磷酸二氢钾或磷酸二氢钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(A)中，所述式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶0.8～3.0，优选为1∶1.0～1.5摩尔；所述碱与式(III)所示化合物的摩尔比为1∶0.8～5.0摩尔，优选为1∶1.0～3.0摩尔；所述反应的温度为-50℃～50℃，优选为-30℃～30℃；所述有机溶剂与所述式(III)所示化合物的质量比为1～40∶1，优选为2～20∶1；所述酸的水溶液与反应产物的体积比为1∶0.1～20，优选为1∶0.5～10；所述酸的水溶液的浓度为0.01摩尔/升～10摩尔/升，优选为0.01摩尔/升～5摩尔/升；所述洗涤的温度为0℃～40℃，优选为20℃～40℃，更优选为34℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(A)中，在分离出含有式(II)所示化合物的有机溶液层时加入与水不混溶的有机溶剂，优选为卤代烃，例如二氯甲烷和三氯甲烷；酯，例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；烃，例如石油醚和正戊烷；芳香烃，例如甲苯；醇，例如正丁醇和正戊醇；酮，例如2-丁酮和2-戊酮；醚，例如乙醚中的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(B)中，反应前将含有式(II)所示化合物的有机溶液浓缩，或者反应前向含有式(II)所示化合物的有机溶液加入水和/或一种或多种选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；芳香烃，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种的有机溶剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(B)中，所述碱选自有机碱，例如吡啶；吡啶环上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；吗啉；喹啉；嘧啶；4-二甲氨基吡啶；三乙胺、二乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和二异丙基胺；无机碱，例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾；碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述催化剂为含钯和/或铂的催化剂，优选为含钯的催化剂，更优选负载于活性炭上的钯催化剂；所述结晶的溶剂选自腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷；芳香烃，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮；四氢呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(B)中，氢气的压力为0.05～6.0MPa，优选为0.1～4.0MPa；所述反应的温度为0～70℃，优选为15～50℃；所述结晶的溶剂与反应产物的体积比为0.2～50∶1，优选为1～10∶1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(B)中，所述结晶时添加晶种；所述结晶过程中搅拌或不搅拌。
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